JP2020037576A - チロシンキナーゼ阻害剤およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】チロシンキナーゼ阻害剤およびそれを含む医薬組成物の提供。【解決手段】下式に例示される化合物およびそれを含む医薬組成物。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年４月７日に出願された中国特許出願第２０１５１０１６１６７４
．４号の利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に援用される。

発明の分野
本発明は、医薬技術の分野、特に、ある種のチロシンキナーゼ阻害剤またはそれらの薬
学上許容される塩、および上記チロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物に属す。

背景
タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質基質に存在するチロシン残基へ
リン酸基を転移することができる酵素であり、このタンパク質チロシンキナーゼは正常な
細胞増殖に役割を果たす。ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）、ＶＥＧＦＲ（血管内
皮増殖因子受容体）およびＰＤＧＦＲ（血小板由来増殖因子受容体）などの多くの増殖因
子受容体タンパク質がタンパク質チロシンキナーゼを介して働き、このプロセスを介した
シグナルに影響を及ぼし、次いで、細胞増殖を調節する。しかしながら、ある特定の条件
下で、これらの受容体は突然変異または過剰発現して異常となり、それにより、制御を欠
いた細胞増殖を生じて腫瘍増殖を招き、ついには周知の疾患、すなわち、癌に至る。増殖
因子受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、上記のリン酸化プロセスを阻害するこ
とにより、癌および制御を欠いたまたは異常な細胞増殖を特徴とするその他の疾患の処置
に役割を果たす。

制御を欠いた血管新生は癌の徴候である。１９７１年、ジュダ・フォークマン博士は、
腫瘍増殖が血管新生に依存することを提起した（Ｆｏｌｋｍａｎ， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａ
ｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２８５： １１８２−８６ （１９
７１）参照）。ジュダ・フォークマン博士によれば、腫瘍を養う付加的な血管が無ければ
腫瘍はある大きさまでしか増殖できない。彼の最も簡単な表現では、腫瘍がひと度「生残
」すれば、腫瘍細胞集団中でのそれぞれの増加は腫瘍に集中する新たな毛細血管の数の増
加によって行われなければならないことが指摘されている。現在の理解によれば、腫瘍の
「生残」は腫瘍増殖の前相を指し、そこでは数立方ミリメートルの体積を有する腫瘍細胞
およびせいぜい数百万個の細胞が既存の宿主の微小血管系で生きながらえることができる
。

腫瘍は腫瘍細胞自体の増殖を阻害するよりもむしろ血管新生を阻害することにより治療
可能であることが示されている。血管新生は、固形腫瘍および血液由来腫瘍を含む多数の
異なる種類の癌に関連付けられている。血管新生に関連する固形腫瘍としては、限定され
るものではないが、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽腫および骨肉腫
が含まれる。血管新生は乳癌、前立腺癌、肺癌、および結腸癌に関連している。血管新生
はまた、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および種々の任意の急性または慢性骨髄性新
生物などの血液由来腫瘍にも関連し、このような場合、白血球細胞の制御を欠いた増殖の
存在には通常貧血、血液凝固の弱化、ならびにリンパ節、肝臓および脾臓の増大が伴い、
血管新生は骨髄異常に役割を果たし、これらの異常は白血病、リンパ腫および多発性骨髄
腫をもたらすと考えられている。

血管新生は癌の転移に主要な役割を果たし、血管の活性を阻害または排除することが可
能であれば、腫瘍が存在したとしても増殖しない。このような病態では、血管新生の回避
が新たな微小血管系の侵入により引き起こされる傷害を軽減することができる。血管性プ
ロセスに対する制御された療法は、これらの疾患の除去または軽減をもたらし得る。

このような中、ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）、ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因
子受容体）およびＰＤＧＦＲ（血小板由来増殖因子受容体）阻害剤は血管新生を阻害する
という研究がますます成熟している。

発明の概要
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤またはそれらの薬学上許容される塩、およびチロシ
ンキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の技術的解決策は次の通りである。

本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物またはその鏡像異性体、ジアス
テレオマー、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩を提供し、式（Ｉ）の構
造式は次の通りである。

上記式（Ｉ）では、ＹはＯまたはＳであり、Ａ₁はヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキルであり、
Ａ₂およびＡ₃はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（直鎖または分岐鎖Ｃ_1-6アルキル）
、Ｃ_3-6シクロアルキルであるか、またはＡ₂およびＡ₃は３〜６員飽和脂肪族環を形成し
、Ａ₄はハロゲン、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルである。

上記式（Ｉ）の化合物の例は次の通りである。

このような場合、式（ＩＩ）の構造式は次の通りである。

Ｒ₁は、所望により置換されていてもよいＣ_1-7ヘテロアルキルおよび５〜６員ヘテロア
リールから選択され；
好ましくは、Ｒ₁は、所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ヘテロ
アルキル−Ｏ−およびイミダゾリルから選択され；
より好ましくは、Ｒ₁は、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ_1d1および

からなる群から選択され、ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ_1d1はＣ_1-6アルコキシま
たはＮＲ_1d5Ｒ_1d6であり、ここで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ_1-6
アルキル（鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）、Ｒ_1d2、Ｒ_1d3およびＲ_1d4はそ
れぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）または
アリール（例えば、フェニル）であり；
さらに好ましくは、Ｒ₁は、メトキシなどのＣ_1-3アルコキシ；Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ_1d1、こ
こで、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ_1d1はＣ_1-3アルコキシまたはＮＲ_1d5Ｒ_1d6であり、こ
こで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6はそれぞれ独立にＣ_1-3アルキルである；およびイミダゾリルか
ら選択され；
さらに好ましくは、Ｒ₁は、メトキシなどのＣ_1-3アルコキシ；Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ_1d1、こ
こで、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ_1d1はＣ_1-3アルコキシまたはＮＲ_1d5Ｒ_1d6であり、こ
こで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6はそれぞれ独立にＣ_1-3アルキルである；およびイミダゾリルか
ら選択され；
最も好ましくは、Ｒ₁は、

である。

Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ
（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_2d3および所望により置換されていてもよ
いＣ_1-7アルキル（鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）から選択され；
好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ハロＣ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3 ヒドロキシ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2および−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ_2d3から選択され；
より好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ₃、

から選択され、
ここで、Ｒ_2d1、Ｒ_2d2およびＲ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮならびに
所望により置換されていてもよいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロ
アルキルおよび３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはＲ_d1およびＲ_d2は一
緒に４〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンならびに所望に
より置換されていてもよいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキルおよびＣ_3-5シクロアル
キルから選択され；またはＲ_d1およびＲ_d2は一緒に４〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロアルキル、Ｃ_1-6ア
ルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6アルキル）−Ｃ_1-6
アルキルから選択され、Ｒ_2d3はＣ_1-6アルキルであり；またはＲ_d1およびＲ_d2 は一緒に
４〜７員環を形成し；
より好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロアルキル、Ｃ_1-
3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-3アルキル）−Ｃ
_1-3アルキルから選択され、Ｒ_2d3はＣ_1-3アルキルであり；またはＲ_d1およびＲ_d2は一緒
に４〜６員環を形成し；
さらに好ましくは、Ｒ_2d1、Ｒ_2d2およびＲ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、メチル、

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、構造単位−Ｎ（Ｒ_2d1Ｒ_2d2）は、所望により置換さ
れていてもよい

からなる群から選択され；より具体的には、構造単位−Ｎ（Ｒ_2d1Ｒ_2d2）は、

からなる群から選択される。

あるいは、上記式（ＩＩ）において、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素原子
と一緒に４〜７員環を形成し；好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素
原子と一緒に、所望により置換されていてもよい５〜６員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

Ｒ₁₀は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよびハロゲン；好ましくは、Ｈまたはハロゲンから
選択される。

Ａは、所望により置換されていてもよい３〜６員シクロアルキル、３〜６員シクロアル
キル−Ｃ_1-3アルキル、６〜１０員芳香環および６〜１０員複素芳香環から選択される単
環式または多環式環である；
好ましくは、Ａは、所望により置換されていてもよいフェニル、ベンゾフラニル、ベン
ゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、シクロブチル、−シクロブチル−メチレ
ン−および

から選択される単環式または二環式環であり；
より好ましくは、Ａは、所望により置換されていてもよい

から選択される単環式または二環式環であり、
さらに好ましくは、Ａは、

から選択される。

Ｒ₁₁は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ハロゲンならびに所望により置換されていてもよい
Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロ
アルキル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび

（ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈ、ならびに
所望により置換されていてもよいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロ
アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール
、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3ア
ルキル−、５〜６員アリール−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_2-7アルキニルおよび

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換さ
れていてもよいＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６
員ヘテロシクロアルキル、６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアル
キル−Ｃ_1-2アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル−、６員アリー
ル−Ｃ_1-2アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_3-6アルキニルお
よび

から選択され、
より好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置
換されていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-2アルキル−Ｓ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキ
ル−Ｎ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員シクロアル
キル、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル、ピロリドン、５〜６員ラクトン、ピロ
リジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリ
ル、フェニル、ピリジル、モルホリニル−Ｃ_1-2アルキル−、フェニル−Ｃ_1-2アルキル−
、ピリジル−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_0-2アルキル−アルキニル−Ｃ_1-2アルキル−および

から選択され、
さらに好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈまたは所望により置
換されていてもよい、Ｍｅ、

からなる群から選択され、
最も好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４
〜６員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望
により置換されていてもよい５員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択され、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４
〜６員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望
により置換されていてもよい５員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択され、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択され、
あるいは、Ｒ₈は、環Ａ上の２個の隣接する炭素原子とともに４〜７員環を形成しても
よい）、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、−Ｃ_1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_1
1d2）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、−Ｃ_1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、Ｃ_1-7アルキル−Ｎ（Ｒ_11d1）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_11d2）
−、３〜６員アルキル−Ｎ（Ｒ_11d1）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ_11d2）−Ｃ_1-3アルキル−
（ここで、Ｒ_11d1およびＲ_11d2はそれぞれ独立に、Ｈおよび所望により置換されていても
よいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシ
クロアルキル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員アリール−Ｃ_1-3
アルキル−から選択され；または所望により、Ｒ_11d1およびＲ_11d2は一緒に４〜７員環を
形成し；
好ましくは、上記Ｒ_11d1およびＲ_11d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ハ
ロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ヘテロアルキルおよびＣ
_3-5シクロアルキルから選択され、
好ましくは、上記Ｒ_11d1およびＲ_11d2はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ_11d1およびＲ_11d2は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜
５員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位−Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）は、所望に
より置換されていてもよい

から選択され、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位−Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）は、

から選択される）、

（ここで、Ｒ_11d3は、所望により置換されていてもよいＨ、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロ
アルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール
、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル−、５〜６
員アリール−Ｃ_1-3アルキル−および５〜６員ヘテロアリール−Ｃ_1-3アルキル−から選択
される）、
３〜６員ヘテロシクロアルキルアミノ−、５〜６員アリールアミノ−、５〜６員アリール
−Ｃ_1-3アルキルアミノ−
から選択され；
好ましくは、上記Ｒ₁₁は、Ｈ、ＣＮならびに所望により置換されていてもよい

から選択され、
より好ましくは、上記Ｒ₁₁は、Ｈ、ＣＮ、

から選択される。

好ましくは、式（ＩＩ）は、式（ＩＩＩ）：

で表され、
式（ＩＩＩ）において、Ａは、所望により置換されていてもよい３〜６員シクロアルキ
ル、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、６〜１０員芳香環および６〜１０員複素
芳香環から選択される単環式または多環式環であり；
好ましくは、Ａは、所望により置換されていてもよいフェニル、ベンゾフラニル、ベン
ゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、シクロブチル、−シクロブチル− メチ
レン−および

から選択される単環式または二環式環である。

より好ましくは、Ａは、所望により置換されていてもよい

から選択される単環式または二環式環であり、
さらに好ましくは、Ａは、

から選択される。

Ｒ₁₁は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ハロゲンおよび所望により置換されていてもよいＣ_1
-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロア
ルキル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、

（ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所
望により置換されていてもよいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロア
ルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、
３〜６員シクロアルキル −Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3ア
ルキル−、５〜６員アリール−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_2-7アルキニルおよび

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換さ
れていてもよいＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６
員ヘテロシクロアルキル、６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアル
キル−Ｃ_1-2アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル−、６員アリー
ル−Ｃ_1-2アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_3-6アルキニルお
よび

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換さ
れていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-2アルキル−Ｓ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキル−
Ｎ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員シクロアルキル
、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル、ピロリドン、５〜６員ラクトン、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、
フェニル、ピリジル、モルホリニル−Ｃ_1-2アルキル−、フェニル−Ｃ_1-2アルキル−、ピ
リジル−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_0-2アルキル−アルキニル−Ｃ_1-2アルキル−および

から選択され、
さらに好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により
置換されていてもよいＭｅ、

から選択され、
最も好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、

から選択される、
好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４
〜６員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望
により置換されていてもよい５員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択され、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４
〜６員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されて
いてもよい５員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択され、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択され、
あるいは、Ｒ₈は、環Ａ上の２個の隣接する炭素原子とともに４〜７員環を形成しても
よい）、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、−Ｃ_1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_1
1d2）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、−Ｃ_1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、Ｃ_1-7アルキル Ｎ（Ｒ_11d1）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_11d2）
−、３〜６員シクロアルキル−Ｎ（Ｒ_11d1）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ_11d2）−Ｃ_1-3アルキル
−
（ここで、Ｒ_11d1およびＲ_11d2はそれぞれ独立に、Ｈおよび所望により置換されていても
よいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシ
クロアルキル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員アリール−Ｃ_1-3
アルキル−から選択され；または所望により、Ｒ_11d1およびＲ_11d2は一緒に４〜７員環を
形成し；
好ましくは、上記Ｒ_11d1およびＲ_11d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ハ
ロゲンおよび所望により置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ヘテロアルキルおよ
びＣ_3-5シクロアルキルから選択され、
好ましくは、上記Ｒ_11d1およびＲ_11d2はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ_11d1およびＲ_11d2は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜
５員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位−Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）は、所望に
より置換されていてもよい

から選択され、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位−Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）は、

から選択される）、

（ここで、Ｒ_11d3は、所望により置換されていてもよいＨ、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロ
アルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール
、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル−、５〜６
員アリール−Ｃ_1-3アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ_1-3アルキル−から選択され
る）、
３〜６員ヘテロシクロアルキルアミノ−、５〜６員アリールアミノ−、５〜６員アリール
−Ｃ_1-3アルキルアミノ−
から選択され；
好ましくは、上記Ｒ₁₁は、Ｈ、ＣＮおよび所望により置換されていてもよい

から選択され、
より好ましくは、上記Ｒ₁₁は、Ｈ、ＣＮ、

から選択される。

好ましくは、式（ＩＩ）は、式（ＩＶ）：

で表され、
式（ＩＶ）において、Ａは、所望により置換されていてもよい３〜６員シクロアルキル
、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、６〜１０員芳香環または６〜１０員複素芳
香環から選択される単環式または多環式環であり；
好ましくは、Ａは、所望により置換されていてもよいフェニル、ベンゾフラニル、ベン
ゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、シクロブチル、−シクロブチル− メチ
レン−および

から選択される単環式または二環式環である。

より好ましくは、Ａは、所望により置換されていてもよい

から選択される単環式または二環式環である。

さらに好ましくは、Ａは、

から選択される。

Ｒ₁₁は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ハロゲンならびに所望により置換されていてもよい
Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロ
アルキル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび

（ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈ、ならびに
所望により置換されていてもよいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロ
アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール
、３〜６員シクロａｌｋｙ−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3ア
ルキル−、５〜６員アリール−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_2-7アルキニルおよび

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換さ
れていてもよいＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６
員ヘテロシクロアルキル、６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアル
キル−Ｃ_1-2アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル−、６員アリー
ル−Ｃ_1-2アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_3-6アルキニルお
よび

から選択され、
より好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置
換されていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-2アルキル−Ｓ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキ
ル−Ｎ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員シクロアル
キル、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル、ピロリドン、５〜６員ラクトン、ピロ
リジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリ
ル、フェニル、ピリジル、モルホリニル−Ｃ_1-2アルキル−、フェニル−Ｃ_1-2アルキル−
、ピリジル−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_0-2アルキル−アルキニル−Ｃ_1-2アルキル−および

から選択され、
さらに好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により
置換されていてもよいＭｅ、

から選択され、
最も好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４
〜６員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望
により置換されていてもよい５員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択され、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜６
員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望によ
り置換されていてもよい５員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択され、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択され、
あるいは、Ｒ₈は、環Ａ上の２個の隣接する炭素原子とともに４〜７員環を形成しても
よい）、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、−Ｃ_1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_1
1d2）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、−Ｃ_1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、Ｃ_1-7アルキル−Ｎ（Ｒ_11d1）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_11d2）
−、３〜６員シクロアルキル−Ｎ（Ｒ_11d1）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ_11d2）−Ｃ_1-3アルキル
−
（ここで、Ｒ_11d1およびＲ_11d2はそれぞれ独立に、Ｈおよび所望により置換されていても
よいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシ
クロアルキル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員アリール−Ｃ_1-3
アルキル−から選択され；または所望により、Ｒ_11d1およびＲ_11d2は一緒に４〜７員環を
形成し；
好ましくは、上記Ｒ_11d1およびＲ_11d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ハ
ロゲンおよび所望により置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ヘテロアルキルおよ
びＣ_3-5シクロアルキルから選択され、
好ましくは、上記Ｒ_11d1およびＲ_11d2はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、

から選択され、
好ましくは、上記Ｒ_11d1およびＲ_11d2は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜
５員環を形成し、

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位−Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）は、所望に
より置換されていてもよい

から選択され、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位−Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）は、

から選択される）、

（ここで、Ｒ_11d3は、所望により置換されていてもよいＨ、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロ
アルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール
、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル−、５〜６
員アリール−Ｃ_1-3アルキル−および５〜６員ヘテロアリール−Ｃ_1-3アルキル−から選択
される）、
３〜６員ヘテロシクロアルキルアミノ−、５〜６員アリールアミノ−、５〜６員アリール
−Ｃ_1-3アルキルアミノ−
から選択され；
好ましくは、上記Ｒ₁₁は、Ｈ、ＣＮならびに所望により置換されていてもよい

から選択され、
より好ましくは、上記Ｒ₁₁は、Ｈ、ＣＮ、

から選択される。

Ｒ₁₂およびＲ₁₃はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよび所望により置換され
ていてもよいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員
ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリールおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、上記Ｒ₁₂およびＲ₁₃はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、イソプロピルおよび
フェニルから選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記

は、

から選択され、構造単位

は、

から選択される。

上記式（ＩＩ）は次の一般式：

で示される化合物であり得、
式（Ｖ）において、ＹはＯまたはＳであり；
Ｔは、ＮおよびＣ（Ｒ₆）から選択され；
Ｒ₁は、所望により置換されていてもよいＣ_1-7ヘテロアルキルおよび５〜６員ヘテロア
リールから選択され；
好ましくは、Ｒ₁は、所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ヘテロ
アルキル−Ｏ−およびイミダゾリルから選択され；
より好ましくは、Ｒ₁は、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ_1d1および

から選択され、ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ_1d1はＣ_1-6アルコキシまたはＮＲ_1d
5Ｒ_1d6であり、ここで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ_1-6アルキル（
鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）であり、Ｒ_1d2、Ｒ_1d3およびＲ_1d4はそれぞ
れ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）またはアリ
ール（例えば、フェニル）であり；
さらに好ましくは、Ｒ₁は、メトキシなどのＣ_1-3アルコキシ；Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ_1d1、こ
こで、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ_1d1はＣ_1-3アルコキシまたはＮＲ_1d5Ｒ_1d6であり、こ
こで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6は独立にＣ_1-3アルキルである；およびイミダゾリルから選択さ
れ；
最も好ましくは、Ｒ₁は、

である。

Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ
（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_2d3および所望により置換されていてもよ
いＣ_1-7アルキル（鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）から選択され；
好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ハロＣ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3ヒドロキシ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ_2d3から選択され；
より好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ₃、

から選択され、
ここで、Ｒ_2d1、Ｒ_2d2およびＲ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよび所
望により置換されていてもよいＣ_1-7鎖状アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シク
ロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはＲ_d1およびＲ_d2は一緒
に４〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンならびに所望に
より置換されていてもよいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキルおよびＣ_3-5シクロアル
キルから選択され；またはＲ_d1およびＲ_d2は一緒に４〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロアルキル、Ｃ_1-6ア
ルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6アルキル）−
Ｃ_1-6アルキルから選択され、Ｒ_2d3はＣ_1-6アルキルであり；またはＲ_d1およびＲ_d2は一
緒に４〜７員環を形成し；
より好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロアルキル、Ｃ_1-
3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-3アルキル）
−Ｃ_1-3アルキルから選択され、Ｒ_2d3はＣ_1-3アルキルであり；またはＲ_d1およびＲ_d2は
一緒に４〜６員環を形成し；
さらに好ましくは、Ｒ_2d1、Ｒ_2d2、Ｒ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、メチル、

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、構造単位−Ｎ（Ｒ_2d1Ｒ_2d2）は、所望により置換さ
れていてもよい

から選択され；より具体的には、構造単位−Ｎ（Ｒ_2d1Ｒ_2d2）は、

から選択される。

あるいは、上記式（ＩＩ）において、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素原子
と一緒に４〜７員環を形成し；好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素
原子と一緒に、所望により置換されていてもよい５〜６員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ハロゲンならびに所
望により置換されていてもよいＣ_1-7アルキルおよびＣ_1-7ヘテロアルキルから選択され；
好ましくは、上記Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ハ
ロゲンならびに所望により置換されていてもよいＣ_1-3アルキルおよびＣ_1-3アルコキシか
ら選択され；
より好ましくは、上記Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、

から選択される。

Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換されていてもよいＣ_1-7ア
ルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキ
ル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-3アル
キル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアル
キル−Ｃ_1-3アルキル−、５〜６員アリール−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_2-7アルキニルおよび

から選択される。

好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換さ
れていてもよいＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６
員ヘテロシクロアルキル、６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアル
キル−Ｃ_1-2アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル−、６員アリー
ル−Ｃ_1-2アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_3-6アルキニルお
よび

から選択される。

より好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置
換されていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-2アルキル−Ｓ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキ
ル−Ｎ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員シクロアル
キル、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル、ピロリドン、５〜６員ラクトン、ピロ
リジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリ
ル、フェニル、ピリジル、モルホリニル−Ｃ_1-2アルキル−、フェニル−Ｃ_1-2アルキル−
、ピリジル−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_0-2アルキル−アルキニル−Ｃ_1-2アルキル−および

から選択される。

さらに好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により
置換されていてもよいＭｅ、

から選択される。

最も好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、

から選択される。

好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４
〜６員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望
により置換されていてもよい５員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。
好ましくは、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜６
員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望によ
り置換されていてもよい５員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

あるいは、Ｒ₅およびＲ₇は一緒に４〜７員環を形成し；好ましくは、Ｒ₅およびＲ₇は一
緒に、所望により置換されていてもよい５〜６員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

Ｒ₁₀は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよびハロゲン；好ましくは、Ｈまたはハロゲンから
選択される。

好ましくは、式（ＩＩ）は、下式（ＶＩ）：

で表される一般構造を有し、
上記式（ＶＩ）において、Ｔは、ＮおよびＣ（Ｒ₆）から選択され；
Ｒ₁は、所望により置換されていてもよいＣ_1-7ヘテロアルキルおよび５〜６員ヘテロア
リールから選択され；
好ましくは、Ｒ₁は、所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ヘテロ
アルキル−Ｏ−およびイミダゾリルから選択され；
より好ましくは、Ｒ₁は、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ_1d1および

から選択され、
ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ_1d1はＣ_1-6アルコキシまたはＮＲ_1d5Ｒ_1d6であり
、ここで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ_1-6アルキル（鎖状アルキル
およびシクロアルキルを含む）であり、Ｒ_1d2、Ｒ_1d3およびＲ_1d4はそれぞれ独立に、Ｈ
、Ｃ_1-6アルキル（鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）またはアリール （例え
ば、フェニル）であり；
さらに好ましくは、Ｒ₁は、メトキシなどのＣ_1-3アルコキシ；Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ_1d1、こ
こで、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ_1d1はＣ_1-3アルコキシまたはＮＲ_1d5Ｒ_1d6であり、こ
こで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6は独立にＣ_1-3アルキルである；およびイミダゾリルから選択さ
れ；
最も好ましくは、Ｒ₁は、

である。

Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ
（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_2d3および所望により置換されていてもよ
いＣ_1-7アルキル（鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）から選択され；
好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ハロＣ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3 ヒドロキシ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2および−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ_2d3から選択され；
より好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ₃、

から選択され、
ここで、Ｒ_2d1、Ｒ_2d2およびＲ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよび所
望により置換されていてもよいＣ_1-7鎖状アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シク
ロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはＲ_d1およびＲ_d2は一緒
に４〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンおよび所望によ
り置換されていてもよいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキルおよびＣ_3-5シクロアルキ
ルから選択され；またはＲ_d1およびＲ_d2は一緒に４〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロアルキル、Ｃ_1-6ア
ルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6アルキル）−
Ｃ_1-6アルキルから選択され、Ｒ_2d3はＣ_1-6アルキルであり；またはＲ_d1およびＲ_d2は一
緒に４〜７員環を形成し；
より好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロアルキル、Ｃ_1-
3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-3アルキル）
−Ｃ_1-3アルキルから選択され、Ｒ_2d3はＣ_1-3アルキルであり；またはＲ_d1およびＲ_d2は
一緒に４〜６員環を形成し；
さらに好ましくは、Ｒ_2d1、Ｒ_2d2、Ｒ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、メチル、

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、構造単位−Ｎ（Ｒ_2d1Ｒ_2d2）は、所望により置換さ
れていてもよい

から選択され；より具体的には、構造単位−Ｎ（Ｒ_2d1Ｒ_2d2）は、

から選択される。

あるいは、上記式（ＩＩ）において、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素原子
と一緒に４〜７員環を形成し；好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素
原子と一緒に、所望により置換されていてもよい５〜６員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ハロゲンならびに所
望により置換されていてもよいＣ_1-7アルキルおよびＣ_1-7ヘテロアルキルから選択される
；
好ましくは、上記Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ハ
ロゲンならびに所望により置換されていてもよいＣ_1-3アルキルおよびＣ_1-3アルコキシか
ら選択され；
より好ましくは、上記Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、

から選択される。

Ｒ₁₀は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよびハロゲン；好ましくは、Ｈまたはハロゲンから
選択される。

Ｒ_11d3は、所望により置換されていてもよいＨ、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル
、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール、５〜６
員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル−、５〜６員アリー
ル−Ｃ_1-3アルキル−および５〜６員ヘテロアリール−Ｃ_1-3アルキル−から選択される。

好ましくは、上記式（ＩＩ）は、式（ＶＩＩ）：

で表される一般式を有し、
上記式（ＶＩＩ）において、ＭはＯまたはＮであり、
Ｒ₁は、所望により置換されていてもよいＣ_1-7ヘテロアルキルおよび５〜６員ヘテロア
リールから選択され；
好ましくは、Ｒ₁は、所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ヘテロ
アルキル−Ｏ−およびイミダゾリルから選択され；
より好ましくは、Ｒ₁は、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ_1d1および

から選択され、ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ_1d1はＣ_1-6アルコキシまたはＮＲ_1d
5Ｒ_1d6であり、ここで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ_1-6アルキル（
鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）であり、Ｒ_1d2、Ｒ_1d3およびＲ_1d4はそれぞ
れ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）またはアリ
ール（例えば、フェニル）であり；
さらに好ましくは、Ｒ₁は、メトキシなどのＣ_1-3アルコキシ；Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ_1d1、こ
こで、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ_1d1はＣ_1-3アルコキシまたはＮＲ_1d5Ｒ_1d6であり、こ
こで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6は独立にＣ_1-3アルキルである；およびイミダゾリルから選択さ
れ；
最も好ましくは、Ｒ₁は、

である。

Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ
（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_2d3、所望により置換されていてもよいＣ_1
-7アルキル（鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）から選択され；
好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ハロＣ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3ヒドロキシ、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ_2d3から選択され；
より好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ₃、

から選択され、
ここで、Ｒ_2d1、Ｒ_2d2およびＲ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよび所
望により置換されていてもよいＣ_1-7鎖状アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シク
ロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはＲ_d1およびＲ_d2は一緒
に４〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンならびに所望に
より置換されていてもよいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキルおよびＣ_3-5シクロアル
キルから選択され；またはＲ_d1およびＲ_d2は一緒に４〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロアルキル、Ｃ_1-6ア
ルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6アルキル）−
Ｃ_1-6アルキルから選択され、Ｒ_2d3はＣ_1-6アルキルであり；またはＲ_d1およびＲ_d2は一
緒に４〜７員環を形成し；
より好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロアルキル、Ｃ_1-
3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-3アルキル）
−Ｃ_1-3アルキルから選択され、Ｒ_2d3はＣ_1-3アルキルであり；またはＲ_d1およびＲ_d2は
一緒に４〜６員環を形成し；
さらに好ましくは、Ｒ_2d1、Ｒ_2d2、Ｒ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、メチル、

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、構造単位−Ｎ（Ｒ_2d1Ｒ_2d2）は、所望により置換さ
れていてもよい

から選択され；より具体的には、構造単位−Ｎ（Ｒ_2d1Ｒ_2d2）は、

から選択される。

あるいは、上記式（ＩＩ）において、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素原子
と一緒に４〜７員環を形成し；好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素
原子と一緒に、所望により置換されていてもよい５〜６員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

Ｒ₁₀は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよびハロゲン；好ましくは、Ｈまたはハロゲンから
選択される。

Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはハ
ロアルキルであり、またはＲ₁₄およびＲ₁₅は４〜７員環、好ましくは、３〜６員環を形成
してもよく、環はハロゲンなどの基により置換されてもよく；
Ｒ₁₆およびＲ₁₇はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲンである。

好ましくは、上記式（ＩＩ）は、式（ＶＩＩＩ）：

で表される一般式を有し、
上記式（ＶＩＩＩ）において、ＬおよびＷはそれぞれ独立にＳまたはＮであり、
Ｒ₁は、所望により置換されていてもよいＣ_1-7ヘテロアルキルおよび５〜６員ヘテロア
リールから選択され；
好ましくは、Ｒ₁は、所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ヘテロ
アルキル−Ｏ−およびイミダゾリルから選択され；
より好ましくは、Ｒ₁は、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｏ（ＣＨ₂）ｎＲ_1d1および

から選択され、ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ_1d1はＣ_1-6アルコキシまたはＮＲ_1d
5Ｒ_1d6であり、ここで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ_1-6アルキル（
鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）であり、Ｒ_1d2、Ｒ_1d3およびＲ_1d4はそれぞ
れ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）またはアリ
ール（例えば、フェニル）であり；
さらに好ましくは、Ｒ₁は、メトキシなどのＣ_1-3アルコキシ；Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ_1d1、こ
こで、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ_1d1はＣ_1-3アルコキシまたはＮＲ_1d5Ｒ_1d6であり、こ
こで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6は独立にＣ_1-3アルキルである；およびイミダゾリルから選択さ
れ；
最も好ましくは、Ｒ₁は、

である。

Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ
（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_2d3、所望により置換されていてもよいＣ_1
-7アルキル（鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む）から選択され；
好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ハロＣ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3 ヒドロキシ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2および−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ_2d3から選択され；
より好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ₃、

から選択され、
ここで、Ｒ_2d1、Ｒ_2d2およびＲ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよび所
望により置換されていてもよいＣ_1-7鎖状アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シク
ロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはＲ_d1およびＲ_d2は一緒
に４〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、所望により置
換されていてもよいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキルおよびＣ_3-5シクロアルキルか
ら選択され；またはＲ_d1およびＲ_d2は一緒に４〜７員環を形成し；
好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロアルキル、Ｃ_1-6ア
ルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-6アルキル）−
Ｃ_1-6アルキルから選択され、Ｒ_2d3はＣ_1-6アルキルであり；またはＲ_d1およびＲ_d2は一
緒に４〜７員環を形成し；
より好ましくは、Ｒ_2d1およびＲ_2d2はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロアルキル、Ｃ_1-
3アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-3アルキル）
−Ｃ_1-3アルキルから選択され、Ｒ_2d3はＣ_1-3アルキルであり；またはＲ_d1およびＲ_d2は
一緒に４〜６員環を形成し；
さらに好ましくは、Ｒ_2d1、Ｒ_2d2、Ｒ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、メチル、

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、構造単位−Ｎ（Ｒ_2d1Ｒ_2d2）は、所望により置換さ
れていてもよい

から選択され；より具体的には、構造単位−Ｎ（Ｒ_2d1Ｒ_2d2）は、

から選択される。

あるいは、上記式（ＩＩ）において、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素原子
と一緒に４〜７員環を形成し；好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素
原子と一緒に、所望により置換されていてもよい５〜６員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

Ｒ₁₀は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよびハロゲン；好ましくは、Ｈまたはハロゲンから
選択され；
Ｒ₁₄およびＲ₁₅はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ハロア
ルキルであり、またはＲ₁₄およびＲ₁₅は、４〜７員環、好ましくは、３〜６員環を形成し
てもよく、環はハロゲンなどの基により置換されてもよく；
Ｒ₁₆およびＲ₁₇はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはハロゲンである。

上記式（ＩＩ）は、次の一般式：

で表される化合物であり得、
上記式（ＩＸ）において、ＹはＯまたはＳであり；
Ｔは、ＮおよびＣ（Ｒ₆）から選択され；
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ハロゲンならびに所
望により置換されていてもよいＣ_1-7アルキルおよびＣ_1-7ヘテロアルキルから選択され；
好ましくは、上記Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ハ
ロゲンならびに所望により置換されていてもよいＣ_1-3アルキルおよびＣ_1-3アルコキシか
ら選択され；
より好ましくは、上記Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、

から選択される。

Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換されていてもよいＣ_1-7ア
ルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキ
ル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-3アル
キル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアル
キル−Ｃ_1-3アルキル−、５〜６員アリール−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_2-7アルキニルおよび

から選択される。

好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換さ
れていてもよいＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６
員ヘテロシクロアルキル、６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアル
キル−Ｃ_1-2アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル−、６員アリー
ル−Ｃ_1-2アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_3-6アルキニルお
よび

から選択される。

より好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置
換されていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-2アルキル−Ｓ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキ
ル−Ｎ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員シクロアル
キル、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル、ピロリドン、５〜６員ラクトン、ピロ
リジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリ
ル、フェニル、ピリジル、モルホリニル−Ｃ_1-2アルキル−、フェニル−Ｃ_1-2アルキル−
、ピリジル−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_0-2アルキル−アルキニル−Ｃ_1-2アルキル−および

から選択される。

さらに好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により
置換されていてもよいＭｅ、

から選択される。

最も好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、

から選択される。

好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４
〜６員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望
により置換されていてもよい５員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

好ましくは、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜６
員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望によ
り置換されていてもよい５員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

あるいは、Ｒ₅およびＲ₇は一緒に４〜７員環を形成し；好ましくは、Ｒ₅およびＲ₇は一
緒に、所望により置換されていてもよい５〜６員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

上記式（ＩＩ）は、次の一般式：

で表される化合物であり得、
、上記式（Ｘ）において、ＹはＯまたはＳであり；
Ｔは、ＮおよびＣ（Ｒ₆）から選択され；
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ハロゲンならびに所
望により置換されていてもよいＣ_1-7アルキルおよびＣ_1-7ヘテロアルキルから選択され；
好ましくは、上記Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ハ
ロゲンならびに所望により置換されていてもよいＣ_1-3アルキルおよびＣ_1-3アルコキシか
ら選択され；
より好ましくは、上記Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、

から選択される。

Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換されていてもよいＣ_1-7ア
ルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキ
ル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-3アル
キル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアル
キル−Ｃ_1-3アルキル−、５〜６員アリール−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_2-7アルキニルおよび

から選択される。

好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換さ
れていてもよいＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、４〜６
員ヘテロシクロアルカン、６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアル
キル−Ｃ_1-2アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル−、６員アリー
ル−Ｃ_1-2アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_3-6アルキニルお
よび

から選択される。

より好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置
換されていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-2アルキル−Ｓ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキ
ル−Ｎ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員シクロアル
キル、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル、ピロリドン、５〜６員ラクトン、ピロ
リジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリ
ル、フェニル、ピリジル、モルホリニル−Ｃ_1-2アルキル−、フェニル−Ｃ_1-2アルキル−
、ピリジル−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_0-2アルキル−アルキニル−Ｃ_1-2アルキル−および

から選択される。

さらに好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により
置換されていてもよいＭｅ、

から選択される。

最も好ましくは、上記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、

から選択される。

好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４
〜６員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望
により置換されていてもよい５員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

好ましくは、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環
を形成し、好ましくは、Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜６
員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望によ
り置換されていてもよい５員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、所望により置換されていてもよい

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

あるいは、Ｒ₅およびＲ₇は一緒に４〜７員環を形成し；好ましくは、Ｒ₅およびＲ₇は一
緒に、所望により置換されていてもよい５〜６員環を形成する。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位

は、

から選択される。

Ｒ₁₂およびＲ₁₃はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮならびに所望により置換さ
れていてもよいＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６員シクロアルキル、３〜６
員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリールおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され
；
好ましくは、上記Ｒ₁₂、Ｒ₁₃はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、イソプロピルおよびフェ
ニルから選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記

は、

から選択され、構造単位

は、

から選択される。

本明細書で使用する「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を意味し、これは−
Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）
−および−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選択され；
ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２、３または４である。

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7ヘテロアルキル、３〜６
員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロ
アリール、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員ヘテロシクロアルキル
−Ｃ_1-3アルキル−、５〜６員アリール− Ｃ_1-3アルキル−、５〜６員ヘテロアリール−
Ｃ_1-3アルキル−、６〜１０員アリール、６〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（
Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_2d3、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、−Ｃ_1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、−
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_11d1）（Ｒ_11d2）、−Ｃ_1-3アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_1
1d1）（Ｒ_11d2）、Ｃ_1-7アルキル−Ｎ（Ｒ_11d1）−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_11d2）−、３〜６
員シクロアルキル−Ｎ（Ｒ_11d1）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ_11d2）−Ｃ_1-3アルキル−、

、５〜６員ヘテロシクロアルキルアミノ−、５〜６員アリールアミノ−、５〜６員アリー
ル−Ｃ_1-3アルキルアミノ−、

、Ｃ_2-7アルキニルおよびイミダゾリルの置換基は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂およびハロゲンか
ら独立に選択されるか、または所望によりハロ置換、ヒドロキシル置換またはアンモニア
置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、
３〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜７員アリールおよび５〜７員ヘテロアリールから選
択され；
置換基の数は０、１、２、３、または４である。

本発明のいくつかの実施形態では、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ
₂、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-5ハロアルキル、Ｃ_1-5アルコキシおよびＣ_1-2アルキル−Ｏ−Ｃ_1
-2アルキル−から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、上記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、
ＮＨ₂、Ｍｅ、−ＣＦ₃、

から選択される。

具体的には、本発明の化合物は、

から選択される。

定義および説明
特に断りのない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の意味を
有するものとする。特定の用語または句は、具体的な定義無く未定義または不明瞭と見な
されるべきではなく、それらの通常の意味で理解されるべきである。商標が本発明に見ら
れる場合には、その相当する製品またはその有効成分を意味することが意図される。

Ｃ_1-7は、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆およびＣ₇から選択され；３〜６員は、３、４
、５および６員から選択される。

本明細書で使用する場合、用語「治療上許容される」とは、合理的利益／リスク比に見
合った信頼性のある医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、アレルギー応答、ま
たは他の問題もしくは合併症無くヒトおよび動物の組織または器官との接触に使用するた
めに好適な化合物、材料、組成物および／または投与形を意味する。

用語「薬学上許容される塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応
じて比較的無毒な酸または塩基とともに調製される本発明の化合物の塩を含むものとする
。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合には、塩基付加塩は、このような化
合物の中性形態を無希釈でまたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させ
ることにより得ることができる。薬学上許容される酸付加塩の例としては、例えば、塩酸
、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、硫酸、重硫酸
、ヨウ化水素酸、および亜リン酸などを含む無機酸塩；酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、
マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸
、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメ
タンスルホン酸などのを含む有機酸塩；アミノ酸（例えば、アルギニン）の塩；ならびに
グルクロン酸などの有機酸の塩が含まれる（Ｂｅｒｇｅら， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ６６： １−１９ （１９７７）参照）。本発明のある特定の化合物は、化
合物の塩基または酸付加塩のいずれかへの変換を可能とする塩基性官能基と酸性官能基の
両方を含有する。

これらの化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させること、およ
び従来の方法で親化合物を単離することにより再生される。化合物の親形態は種々の塩形
態とは極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性が異なる。

本明細書で使用する場合、「薬学上許容される塩」は、酸を伴って酸付加塩を形成する
ことまたは塩基を伴って塩基付加塩を形成することにより親化合物が改変される、本発明
の化合物の誘導体に属す。薬学上許容される塩の例には、限定されるものではないが、ア
ミンなどの塩基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸のアルカリまたは有機塩など
が含まれる。

薬学上許容される塩としては、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩
、例えば、非毒性無機または有機酸により形成される塩が含まれる。従来の非毒性塩には
、限定されるものではないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、
エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グル
コン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシル
、ナフタレノール、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸
、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、
フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸
、ホリナートカルシウム、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、
硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機
酸に由来する塩が含まれる。

本発明の薬学上許容される塩は、従来の化学法によって酸または塩基を含有する親化合
物から合成することができる。一般に、このような塩は、水または有機溶媒または両者の
混合物中で遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の好適な塩基または酸
と反応させることにより作製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソ
プロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。

塩の形態に加え、本発明により提供される化合物はまた、プロドラッグの形態であって
もよい。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学変化を容易に受け
て本発明の化合物を提供する。加えて、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ環境で化学的ま
たは生化学的方法により本発明の化合物に変換され得る。

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得
る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本
発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ化
合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は本発明の範囲内に包含される
。

本明細書で使用されるラセミ的、アンビスケールミック的およびスケールミック的また
は鏡像異性体的に純粋な化合物のグラフィック表示は、Ｍａｅｈｒ， Ｊ． Ｃｈｅｍ．
Ｅｄ． １９８５， ６２： １１４−１２０から採用した。実線および破線のくさび
は、そうではないことが示されない限り、立体中心の絶対的立体配置を表すために使用さ
れる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を
含む場合、そうではないことが明示されない限り、それらの化合物はＥ幾何異性体および
Ｚ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、総ての互変異性体形態が含まれる
。

本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性形で存在し得る。本発明は、シス−およ
びトランス−異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像
異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、
およびそれらの他の混合物、例えば、鏡像異性体的またはジアステレオマー的に濃縮され
た混合物を含む、このような総ての化合物を本発明の範囲内に入ると企図する。さらなる
不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基内に存在できる。このような総ての異性体、な
らびにそれらの混合物は、本明細書に含まれることが意図される。

光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合
成素子もしくはキラル試薬を用いて作製することができ、または従来の技術を用いて分割
することができる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望まれる場合には、そ
れは不斉合成によるか、またはキラル補助基での誘導体化によって作製することができ、
得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望の鏡像異性体を
提供する。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基、またはカルボキシル基などの
酸性官能基を含む場合には、適当な光学的に活性な酸または塩基を伴ってジアステレオマ
ー塩を形成した後、このようにして形成されたジアステレオマーを当技術分野で公知の分
別結晶またはクロマトグラフィー手段により分離し、次いで、純粋な鏡像異性体を回収す
ることができる。加えて、鏡像異性体およびジアステレオマー分割は、多くの場合、所望
により化学誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせたキラル
固定相を用いたクロマトグラフィーによって達成される。

本発明の化合物は、化合物を構成する１以上の原子に自然界にはない割合の原子同位体
を含有してよい。例えば、本化合物は、トリチウム（³Ｈ）、ヨウ素−１２５（¹²⁵Ｉ）ま
たはＣ−１４（¹⁴Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。放射性であれ非放
射性であれ、本発明の化合物の総ての同位体組成が本発明の範囲内に含まれる。

用語「薬学上許容される担体」は、有効物質の生物活性に干渉せず有効量の本発明の有
効物質を送達することができ、宿主または患者に毒性がない、いずれの製剤または担体媒
体も意味する。代表的担体としては、水、油（植物油および鉱油の双方）、クリーム基剤
、ローション基剤、および軟膏基剤などが含まれる。これらの基剤には、沈殿防止剤、増
粘剤、および浸透促進剤などが含まれる。それらの製剤は局所用医薬の当業者に周知であ
る。単体に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ
： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，
２１ｓｔ Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ
（２００５）に見出すことができる。

用語「賦形剤」は一般に、所望の使用のために有効な薬物組成物を調剤する際に使用さ
れる担体、希釈剤および／またはビヒクルを意味する。

薬物または薬理学的に活性な薬剤に関して、用語「有効量」または「治療上有効量」は
、非毒性であるが所望の効果を達成できる薬物または薬剤の量を意味する。本発明の経口
投与形に関して、組成物中の有効物質の「有効量」は、その組成物中の別の有効物質と併
用される際に所望の効果を達成するために必要とされる量を意味する。有効量の量は、受
容者の年齢および健康状態、ならびに具体的な有効物質によって人ごとに異なる。このの
場合の好適な有効量は、関連の試験に従って当業者により決定され得る。

用語「有効成分」「治療薬」「有効物質」または「有効薬剤」は、標的障害、疾患また
は症状の治療に有効な化学実体を意味する。

用語「置換される」とは、特定の原子上の水素原子の１以上が、特定の原子の原子価が
規定のものであり、かつ、置換された化合物が安定である限り、重水素および水素の変種
を含む置換基で置換されることを意味する。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場
合、それは２個の水素原子が置換されていることを意味する。ケトン置換は、芳香族基上
には存在しない。用語「所望により置換されていてもよい」とは、それは置換されていて
も置換されていなくてもよく、特に断りのない限り、置換基の種類と数は、それらが化学
的に達成可能であれば任意であり得ることを意味する。

いずれかの可変部（例えばＲ）が化合物の組成または構造に２回以上出てくる場合、各
場合においてその定義は独立のものである。よって、例えば、ある基が０〜２のＲで置換
されている場合、その基は少なくとも２個までのＲで所望により置換されてもよく、各場
合において、Ｒは独立した選択肢を持つ。加えて、置換基および／またはその変種の組合
せは、そのような組合せが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。

可変部の１つが一重結合から選択される場合、それはそれらが結合されている２つの基
が直接接続していることを示し、例えば、Ａ−Ｌ−ＺにおいてＬが一重結合を表す場合、
その構造は実際にはＡ−Ｚである。

置換基の結合が環上の２個の原子と架橋され得る場合、その置換基はその環状のいずれ
の原子とも結合され得る。列挙された置換基がどちらの原子を介して、具体的に述べられ
ないが一般式に含まれる化合物とするか明示されない場合、このような置換基はそれらの
原子のいずれを介して結合されてもよい。置換基および／またはそれらの変種の組合せは
、そのような組合せが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。

例えば、構造単位

は、それがシクロヘキシル基または環状ジエン上のいずれの位置で置換されてもよいこと
を示す。

アルキルおよびヘテロアルキル原子基の置換基は、一般に「アルキル置換基」と呼称さ
れ、それらは、限定されるものではないが、以下の群の１以上：−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ
、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’
、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ₂Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）₂Ｒ
’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、ＮＲ””Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝Ｎ
Ｒ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ₂Ｒ’
、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−ＣＨ（Ｐｈ）₂およびフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから
選択され得、置換基の数は０−（２ｍ’＋１）であり、ここで、ｍ’は、このような基に
おける炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’はそ
れぞれ独立に、好ましくは、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換
アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、アルキル、アルコキシ
基、チオアルコキシ基もしくはアラルキル基などの置換または非置換基である。本発明の
化合物が２個以上のＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ基は、２個以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’
、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’基が存在する場合のこれら各基と同様に、独立に選択さ
れる。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子と結合される場合、それらはその窒素原子と結合
して５員、６員または７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定される
ものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。置換基に
関する上記の考察によって、当業者には、用語「アルキル」は、炭素原子がハロアルキル
（例えば、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃）およびアシル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、−Ｃ（
Ｏ）ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣＨ₃など）などの非水素基に結合している基を含むこと
が意図されることが理解されるであろう。

アルキルの置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール置換基は、「アリール置換
基」と総称され、それらは、例えば、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハ
ロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ₂Ｒ’、−Ｃ
ＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”
Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）₂Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、
ＮＲ””Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂
ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ₂Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、−ＣＨ（Ｐｈ）₂、フルオロ（
Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルなどから選択され、置換基の
数は０から芳香環上で空いている原子価の総数の間であり；ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’
、Ｒ””およびＲ””’はそれぞれ独立に、好ましくは、水素、置換または非置換アルキ
ル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置
換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が２個以上のＲ基を含む場合、例えば
、各Ｒ基は、２個以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’基が存在す
る場合のこれら各基と同様に、独立に選択される。

アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２個の置換基は、一般式−ＴＣ（
Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑＵ−で表される置換基で所望により置換されていてもよく、ここで
、ＴおよびＵは、−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＲＲ’−および一重結から独立に選択され、ｑは
０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２
個の置換基は、一般式−Ａ（ＣＨ₂）ｒＢ−で表される置換基で所望により置換されてい
てもよく、ここで、ＡおよびＢは、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
）−、Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’−および一重結合から独立に（ｉｎｄｅｐｅｎｄ
ｅｎｔ） 選択され、ｒは、１〜４の整数である。所望により、生じた新たな環上の一重
結合は二重結合で置換可能である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接す
る原子上の２個の置換基は、所望により−Ａ（ＣＨ₂）ｒＢ−で置換されてもよく、ここ
で、ｓおよびｄはそれぞれ独立に０〜３の整数から選択され、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−および−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ
’、Ｒ’’およびＲ’’’はそれぞれ独立に、好ましくは、水素および置換または非置換
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選択される。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、特に断りのない限り、それ自体または別の置換基
の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。加えて、用語「ハロアルキ
ル」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものとする。例えば、用語「ハ
ロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル」は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２
，２−トリフルオロエチル ４−クロロブチルおよび３−ブロモプロピルなどを含むもの
とする。

ハロアルキルの例としては、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、トリク
ロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれる。「アルコキ
シ」は、酸素架橋を介して結合された、明示された数の炭素原子を有する上記アルキルを
表す。Ｃ_1-6アルコキシには、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅およびＣ₆アルコキシが含まれる
。アルコキシの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチ
ルオキシおよびＳ−ペンチルオキシが含まれる。「シクロアルキル」には、シクロプロピ
ル、シクロブチルまたはシクロペンチルなどの飽和環式基が含まれる。３〜７シクロアル
キルには、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆およびＣ₇シクロアルキルが含まれる。「アルケニル」に
は、鎖状炭化水素の直鎖または分岐型配置が含まれ、この場合、ビニルおよびプロペニル
などの１以上の炭素−炭素二重結合はその鎖の安定な任意の位置にある。

用語「ハロゲン」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する
。

特に断りのない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、
ヘテロ原子を含有する原子団）を意味し、これは炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の基、
ならびに例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム
（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）₂−、およ
び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）
−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む所望により置換されていてもよい基などを含むヘ
テロ原子含有原子団を含む。

特に断りのない限り、用語「環」は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシク
ロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表す。いわゆる環には、単環、結合環、
スピロ環式環、縮合環または架橋環が含まれる。環上の原子の数は、通常、環の数字とし
て定義され、例えば、「５〜７員環」は、５〜７個の原子が環に配置されていることを意
味する。特に断りのない限り、環は所望により１〜３個のヘテロ原子を含有する。よって
、用語「５〜７員環」には、例えば、フェニル、ピリジニルおよびピペリジニルが含まれ
；および他方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」には、ピリジルおよびピペリジ
ニルが含まれるが、フェニルは含まれない。用語「環」にはまた、各「環」が独立に上記
の定義を満たす、少なくとも１つの環を含有する環系が含まれる。

特に断りのない限り、用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または
ヘテロ原子団を含有する安定な単環式、二環式または三環式環を意味し、これらは飽和、
部分的不飽和または不飽和（芳香族）であってよく、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立
に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、上記複素環はいずれもベンゼ
ン環と縮合して二環式を形成してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化
されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）_p）。窒素原子は置換または非置換であっ
てよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、Ｈまたは本明細書ですでに定義された
他の置換基である）。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の測基と結合して
安定な構造を形成しもよい。得られる化合物が安定であれば、本明細書に記載の複素環式
環は、炭素または窒素位において置換されてもよい。複素環の窒素原子は、所望により第
四級化されてもよい。好ましい実施形態では、複素環のＳおよびＯ原子の総数が１を超え
る場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。別の好ましい実施形態は、複素環のＳ
およびＯ原子の総数が１を超えないというものである。本明細書で使用する場合、用語「
芳香族複素環式」または「ヘテロアリール」は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立に選
択される１、２、３または４ヘテロ原子を含有する、５、６、７員単環式もしくは二環式
または７、８、９もしくは１０員二環式ヘテロシクリルの安定な芳香環を意味する。窒素
原子は、置換または非置換であってよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、Ｈま
たは本明細書ですでに定義された他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望
により酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）_p）。芳香族複素環上のＳおよ
びＯ原子の総数が１を超えないことは注目に値する。架橋環はまた、複素環の定義に含ま
れる。架橋環は、１以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の非隣接炭素原
子または窒素原子と結合される場合に形成される。好ましい架橋環としては、限定される
ものではないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子お
よび１個の炭素−窒素が含まれる。注目すべきは、架橋は常に単環式環を三環式環に変換
することである。架橋環において、環上の置換基はまた、架橋上に見られてもよい。

複素環式化合物の例としては、限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル
、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズスルファニルフリル、ベンズスルファニ
ルフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリ
アゾリル、ベンゾテトラゾイル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズ
イミダゾリル、テトラゾリル、４ａＨ−テトラゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロ
メン、シンノリニル、デカヒドロキノリル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジ
ヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジ
ニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリニ
ル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニ
ル、ピラン、イソインドリル、イソインドリニル、イソインドリル、インドリル、イソキ
ノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、
ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，
４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキシイン
ドリル、ピリミジニル、フェナントリジル、フェナントロリン、フェナジン、フェノチア
ジニル、ベンゾキサンチン、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、ピペリドン、４−ピペリドン、ピペロニル、プテリジニル、プリン、ピラン、ピラ
ジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドキサゾール
、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピ
ロリニル、２Ｈ−ピリル、ピリル、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、４Ｈ−キノリ
ン、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリ
ル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，
２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル
、イソチエニル、チエノ−オキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエ
ニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，
５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテンが含まれ、また、縮合環
およびスピロ化合物も含まれる。

特に断りのない限り、用語「ヒドロカルビル」またはその下位概念（例えばアルキル、
アルケニル、アルキニル、フェニルなど）はそれ自体または別の置換基の一部として、直
鎖、分岐または環式ヒドロ炭素原子基またはそれらの組合せを表し、それらは完全飽和、
一不飽和または多不飽和であってよく、一置換、二置換または多置換されてもよく、一価
（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メエテニル）であ
ってよく、明示された数の炭素原子を有する二価または多価ラジカル（例えば、Ｃ₁−Ｃ_1
0は１〜１０個の炭素を表す）を含み得る。「ヒドロカルビル」は、限定されるものでは
ないが、脂肪族基および芳香族基を含み、脂肪族基は、鎖状および環式を含み、具体的に
は、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、芳香族基は
、限定されるものではないが、ベンゼン、ナフタレンなどの６〜１２員芳香族基を含む。
いくつかの例では、用語「ヒドロカルビル」は、直鎖または分岐型原子団またはそれらの
組合せを意味し、それらは完全飽和、一不飽和または多不飽和であってよく、二価および
多価ラジカルを含み得る。飽和ヒドロ炭素原子団の例としては、限定されるものではない
が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロ
プロピルメチル、およびｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルおよ
びラジカルの他の同族体または異性体が含まれる。不飽和アルキル基は、１以上の二重結
合または三重結合を有し、それらの例としては、限定されるものではないが、ビニル、２
−プロペニル、ブテニル、ブテニル、クロトニル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエ
ニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−お
よび３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が含まれる。

特に断りのない限り、用語「ヘテロヒドロカルビル」またはその下位概念（例えば、ヘ
テロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）はそれ自体
または別の用語と一緒に、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子からなる、
安定、直鎖、分岐型炭化水素基またはそれらの組合せを表す。いくつかの例において、用
語「ヘテロアルキル」はそれ自体または別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と
少なくとも１つのヘテロ原子からなる、安定、直鎖、分岐型ヒドロ炭素原子団またはそれ
らの組成物を意味する。典型的な例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択
され、この場合、窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は
所望により第四級化されてもよい。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素の
内部のいずれの位置にあってもよい（炭化水素部分が結合している分子の残りの部分の位
置を含む）。例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ
₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₃、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₃および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃
）−ＣＨ₃が含まれる。−ＣＨ₂−ＮＨ−ＯＣＨ₃など、ぜいぜい２個のヘテロ原子を連続
させることができる。

用語「アルコキシ」「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキ
シ）は慣例の表現であり、それぞれ１個の酸素原子、アミノまたは硫黄原子を介して分子
の残りの部分と結合されているアルキルを意味する。

特に断りのない限り、用語「シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」またはその下
位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニ
ルなど）はそれら自体または他の用語と一緒に、それぞれ環式「ヒドロカルビル」「ヘテ
ロヒドロカルビル」を表す。加えて、ヘテロ原子は、複素環がヘテロヒドロカルビルまた
はヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル）と結合して
いる分子の残りの部分の位置を占めてもよい。シクロアルキルの例としては、限定される
ものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロ
ヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクリルの非限定例としては、１−
（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３
−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル
、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テト
ラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニルおよび２−ピペラジニルが含まれる。

特に断りのない限り、用語「アリール」は、多不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、
これは、一置換、二置換または多置換されてもよく、一価、二価または多価であってよく
、単環式または多環式（例えば、１〜３環；ここで、少なくとも１つの環は芳香族である
）であってよく、これらは縮合または共有結合されてよい。用語「ヘテロアリール」は、
１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール（または環）を意味する。１つの例示的実施形
態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここで、窒素および硫黄原子
は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により第四級化されてもよく、ヘテロア
リールは、ヘテロ原子により分子の残りの部分と結合されてもよい。アリールまたはヘテ
ロアリールの限定されない例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビ
フェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾ
リル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェ
ニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル
、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル
、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベン
ズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリニル、２−キノキ
サリニル、５−キノキサリニル、３−キノリニルおよび６−キノリニルが含まれる。アリ
ールおよびヘテロアリール環系のいずれか１つの置換基は、下記の置換基から選択される
。

便宜上、アリールは、他の用語を併用される場合（例えば、アリールオキシ、アリール
チオ、アラルキル）は、上記に定義されるアリールおよびヘテロアリール環を含む。よっ
て、用語「アラルキル」は、炭素原子（例えば、メチレン）が例えば酸素原子により置換
されている、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ
）プロピルなどのアルキルを含め、アリールがアルキルと結合している原子団（例えば、
ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むものとする。

用語「脱離基」は、置換反応（例えば、親和性置換反応）により別の官能基または原子
で置換されてもよい官能基または原子を意味する。例えば、代表的な脱離基としては、ト
リフルオロメタンスルホン酸基；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホン酸基、トシル酸基
、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸基、ｐ−トルエンスルホン酸基（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓ
ｏｌｆｏｎａｔｅ）などのスルホン酸基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのア
シルオキシなどが含まれる。

用語「保護基」としては、限定されるものではないが、「アミノ保護基」「ヒドロキシ
保護基」または「メルカプト保護基」が含まれる。用語「アミノ保護基」は、通常は反応
性のアミノ基が望ましくない化学反応に関与しないようにし、その後、工程段階の中でそ
の反応性のアミノ基の保護がもはや必要でなくなった際に容易に除去可能な化学基を意味
する。代表的なアミノ保護基としては、限定されるものではないが、ホルミル；アルカノ
イル（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）などのアシ
ル基；ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシ
カルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など
のアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ビス−
（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）
およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどが含まれる。用語「ヒドロ
キシ保護基」は、化合物上の他の官能基で反応が行われている間、ヒドロキシ官能基を遮
断または保護するために一般に使用されるヒドロキシ基の置換基を意味する。代表的なヒ
ドロキシ保護基としては、限定されるものではないが、メチル、エチルおよびｔ−ブチル
などのアルキル；アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル；ベンジル（Ｂｎ）、
ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメ
チル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）お
よびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどが含まれる。

本発明の化合物は、以下に挙げられる特定の実施形態、以下に挙げられる特定の実施形
態と他の化学合成法を組み合わせることにより形成される実施形態、および当業者に周知
の等価な代替法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができ、好
ましい実施形態としては、限定されるものではないが、本発明の例が含まれる。

本明細書で使用される溶媒は市販されている。本発明では、以下の略語を使用する：ａ
ｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＥＤＣはＮ−（
３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ｍ−ＣＰＢ
Ａは３−クロロペルオキシベンゼン酸を表し；ｅｑは当量を表し；ＣＤＩはカルボニルジ
イミダゾールを表し；ＤＣＭは塩化メチレンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡ
Ｄはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯ
Ｈはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚは、アミノ保護基であるベ
ンジルオキシカルボニルを表し；ＢＯＣは、アミノ保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボ
ニルを表し；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ₃はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを
表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し
；Ｂｏｃ₂Ｏは二炭酸ジ−ｔ−ブチルを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰ
ＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ₂は塩化チオニルを表し；ＣＳ₂は二
硫化炭素を表し；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し；ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−
Ｎ− （フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し；ＮＣＳは１−クロロピロ
リジン−２，５−ジオンを表し；ｎ−Ｂｕ₄ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを表
し；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；ＬＤＡはリチウムジイソ
プロピルアミドを表す。

本化合物は、手動でまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウエアにより命名し、
市販の化合物は供給者により提供されているカタログの名称を使用する。

詳細な説明
以下、本発明を、具体的な実施形態を参照してさらに詳細に説明する。これらの実施形
態は、単に例として示され、本発明の範囲を限定するものではない。

２−メトキシ−４−アミノ−安息香酸メチル（５００．００ｇ、２．７６ｍｏｌ）、２
，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３９７．７３ｇ、２．７６ｍｏ
ｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２９２．８４ｇ、２．７６ｍｏｌ）をイソプロパノー
ル（５．００Ｌ）に加えた。この反応溶液を９０℃の外部温度まで加熱し、１時間還流を
維持した。反応の完了をＴＬＣにより検出した。この反応溶液を氷浴中で２０℃の外部温
度まで冷却し、次いで、濾過した。固体をＭＴＢＥ（３００ｍｌ^*２）で洗浄し、次いで
、水浴中で濃縮乾固した。化合物１Ａ（８７３．００ｇ、２．４７ｍｏｌ、収率は８９．
６２％であり、純度は９５％であった）を淡赤色粉末として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は
、生成物が適正であったことを示した。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｐｐｍ １．６７ （ｓ， ６
Ｈ） ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ） ７．１９ （ｄｄ
， Ｊ＝８．４１， １．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ （ｄ， Ｊ＝１．２５
Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６９ （
ｄ， Ｊ＝１０．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） １１．２５ （ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ，
１ Ｈ）

化合物１Ａ（２７０．００ｇ、８０５．２３ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（２．７
０Ｌ）に加えた。この系を２２０℃の外部温度まで加熱し、半時間還流を維持した。反応
の完了をＴＬＣにより検出した。この反応溶液を１４０℃まで自然冷却、次いで、メチル
ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）をゆっくり滴下した。この反応溶液を１２時間静置し
、次いで、３０℃まで冷却した。この反応溶液を濾過し、固体をメチルｔｅｒｔ−ブチル
エーテル（３００ｍｌ^*３）で洗浄し、次いで、オイルポンプにより乾燥させた。化合物
１Ｂ（１６０．００ｇ、５８３．１４ｍｍｏｌ、収率は７２．４２％であり、純度は８５
％であった）を灰色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は、生成物が適正であったこ
とを示した。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｐｐｍ ３．８１ （ｓ， ３
Ｈ） ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ） ５．９９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １
Ｈ） ７．０２ （ｓ， １ Ｈ） ７．８４ − ７．９２ （ｍ， １ Ｈ） ８．
４３ （ｓ， １ Ｈ） １１．７２ （ｄ， Ｊ＝３．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）

水酸化ナトリウム（２３３．６０ｇ、５．８４ｍｏｌ）を水道水（１．５０Ｌ）に溶か
し、化合物１Ｂ（６８０．００ｇ、２．９２ｍｏｌ）のメタノール（１．５０Ｌ）溶液に
加えた。この反応溶液を３０℃の外部温度で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより
検出した。この反応溶液を水ポンプにより乾燥させた。残渣に水（１Ｌ）および塩酸（３
当量、１．５Ｌ）をｐＨ値が３となるまで加えた。この溶液を濾過し、得られた固体を
水（３００ｍｌ^*２）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍｌ^*２）で洗浄し
た。次に、この固体をトルエン（３００ｍｌ^*３）で乾燥させた。化合物１Ｃ（６５０．
００ｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は、生成物が適正であっ
たことを示した。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｐｐｍ ３．８９ （ｓ， ３
Ｈ） ６．２２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１４ （ｓ， １
Ｈ） ８．０４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｓ， １ Ｈ
）

化合物１Ｃ（１４０．００ｇ、６３８．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（９．３４ｇ、１２７．７４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５００．００
ｍＬ）に加え、次いで、上記反応系に塩化チオニル（３７９．９４ｇ、３．１９ｍｏｌ）
を加えた。この反応溶液を窒素で保護し、次いで、１１０℃の外部温度まで加熱し、２時
間還流を維持した。この系は灰色の濁った系から黒色の均一な系へ徐々に変化した。反応
の完了をＴＬＣにより検出した。この反応溶液を水ポンプにより乾燥させ、その後、その
まま次の工程で使用した。化合物１Ｄ（１４０．００ｇ、粗生成物）を灰色の固体として
得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ２５２（Ｍ＋１）⁺

化合物１Ｄ（３００．００ｇ、１．１７ｍｏｌ）をジクロロメタン（７５０．００ｍｌ
）に溶かし、アンモニア水（１．０３ｋｇ、５．８５ｍｏｌ）に加え、氷浴を０〜５℃に
制御した。この反応溶液を２５℃で半時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより検出した
。次に、この濁った液体を濾過した。固体を水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ
た。濾液をジクロロメタンとイソプロパノールの混合物（３：１、１００ｍｌ^*３）で抽
出し、乾燥させた。有機相をＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、次いで、水ポンプにより乾燥させた。残渣を塩化メチレンと酢酸エチルの混合物（
１：１、２０ｍｌ）とともに１５時間強く撹拌し、次いで、濾過し、回転乾燥させた。化
合物１Ｅ（１７６．００ｇ、６６９．３４ｍｍｏｌ、収率は５７．２１％であり、純度は
９０％であった）を灰色の固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｐｐｍ ４．０２ （ｓ， ３
Ｈ） ７．５８ （ｓ， １ Ｈ） ７．６４ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １
Ｈ） ７．７７ − ７．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ８．４８ （ｓ， １ Ｈ） ８．
８１ （ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）

３−クロロ−４−ニトロ−フェノール（４．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を、４−クロロ
−６−アミド−７−メトキシ−キノリン（５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のｔｏａトルエン（
１００ｍｌ）溶液に加え、１４０℃で１２時間撹拌した後、薄層分取クロマトグラフィー
により検出を行ったところ、結果は４−クロロ−６−アミド−７−メトキシ−キノリンが
完全に反応していたことを示した。この反応溶液を２２℃まで冷却し、減圧下で濃縮して
残渣を得、この残渣をカラムクロマトグラフィー（まず、酢酸エチル、次にジクロロメタ
ン／メタノール＝２０：１を用いる）により精製し、化合物１Ｆ（淡黄色固体、５ｇ、収
率 は７０％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） ９．０２−９．１１ （ｍ
， １Ｈ）， ８．８９−８．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４−７．７８ （ｍ，
２Ｈ）， ７．５４−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝２．６４
， ８．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １Ｈ），
４．２３ （ｓ， ３Ｈ）

鉄粉（３．８ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）を、化合物１Ｆ（５ｇ、
１３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に加え、８０℃で１６時間撹拌した後
、薄層分取クロマトグラフィーにより検出を行ったところ、結果は反応が完了していたこ
とを示した。この反応溶液を２２℃まで冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得、この残渣を
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０から２０：１）により精
製し、化合物１Ｇ（黄色固体、２．１ｇ、収率は４６％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） ８．９７ （ｓ， １Ｈ）
， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ），
７．２０ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−７．０３ （ｍ，
２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３
Ｈ）

１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（７６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）
を、化合物１Ｇ（１．０３ｇ、３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）溶液に
加えた。反応物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、還流下で１２時間、加熱反応させた。
溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２４
）により単離し、化合物１Ｈ（淡黄色固体、８１０ｍｇ、収率は７０％であった）を得た
。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８５．９ （Ｍ＋１）^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ９．２２ （ｓ， １Ｈ）
， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （
ｄｄ， Ｊ＝２．５１， ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝５．０
２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）

室温で、窒素の保護下、環状プロピルアミン（２２２．６５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を
、化合物１Ｈ（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに一度
に加え、次いで、室温で１６時間撹拌した。３５℃、減圧下で溶媒を留去した。残渣を分
取ＨＰＬＣにより精製し、実施例１の化合物（黄色固体、９０ｍｇ、収率は１５．６３％
であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４３．０ （Ｍ＋１）^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ９．０３ （ｓ， １Ｈ），
８．９３ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ７．５７−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．７８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）
， ２．７３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．５３−１．０９ （ｍ， ４Ｈ）

以下の化合物もまた、上述の実施例１に記載したものと同様の方法を使用することによ
り調製された。

濃硝酸（５５．８３ｍｇ、８８６．０９μｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）中、トリメトキ
シフェノール（１００ｍｇ、８０５．５４μｍｏｌ）の溶液に加え、０℃で３時間撹拌し
た。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ^*２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ溶液（２
０ｍＬ^*２）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、、蒸発させ、残渣
をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７２Ａ（４８ｍｇ、３５．２３％）を
得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ １０．９１４ （ｓ， １
Ｈ）， ７．９０１ - ７．８８７（ｄ， １Ｈ）， ６．６１４−６．６０９ （ｄ
， １Ｈ）， ６．５０− ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７５ （ｓ， ３Ｈ）

化合物１Ｅ（６００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（１０ｍＬ）中、化
合物７２Ａ（４２８．８１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１３０℃で１６時間
撹拌した。真空下での回転乾燥の後、残渣を酢酸エチルエステル（３０ｍｌ）で洗浄し、
化合物７２Ｂ（８２０ｍｇ）を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７０（Ｍ＋１）．

還元鉄粉（１．３６ｇ、２４．４０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．３０ｇ、
２４．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（８．５：１．５、２０ｍＬ）中、化合物７２
Ｃ（９００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１００℃で１時間反応させ、水（２
０ｍＬ）を加え、エタノール／ジクロロメタン溶液（３：１）（５０ｍＬ^*３）で抽出し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて化合物７２Ｃ（７
００ｍｇ）を得、これはそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用できる。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４０ （Ｍ＋１）

１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１１６．８５ｍｇ、５０３．０
９μｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中、化合物７２Ｃ（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍ
ｏｌ）の溶液に加え、１２０℃、窒素の保護下で２時間反応させ、２８℃まで冷却した後
、シクロプロピルアミン（１．１４ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を加え、２８℃で２時間撹
拌し、この溶液を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例７２の化合
物（１２０ｍｇ、収率は２０．５８％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３９ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）
， ８．８８ − ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）
， ７．６８ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．２４ − ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．１５
（ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ - ３．７５（ｓ， ３Ｈ）， １．０２ − ０．６２
（ｍ， ４Ｈ）

シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．７２ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を、酢酸（１２０ｍ
ｌ）中、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加
えた。この反応溶液を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、回転蒸発させて溶媒を除去し、
残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢
酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３）により精製し、化合物２４Ａ
（クリーム状の白色固体、１．３ｇ、３２％）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ＝ ６．６９ （ｓ， １Ｈ
）， ６．５９ − ６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ＝８．３ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ，
１Ｈ）

化合物１Ｅ（１００ｍｇ、４２３μｍｏｌ）、化合物２４Ａ（６３ｍｇ、４６５μｍｏ
ｌ）および炭酸セシウム（３０３ｍｇ、９３０μｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）に加えた
。この反応溶液を１２０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、反応を水でクエンチし、酢
酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルプレート（ジクロロメ
タン／メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２）上でのクロマトグラフィーに付し、精製し
て化合物２４Ｂ（黄色固体、８０ｍｇ、５７％）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３６．１（Ｍ＋１）⁺

化合物２４Ｂ（２５ｍｇ、７５μｍｏｌ）およびシクロプロピルイソチオシアネート（
１５ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に加えた。この反応溶液
を２５℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下での回転蒸留により除去し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣにより単離し、実施例２４の化合物（黄色固体、１８ｍｇ、４９％）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３５．１（Ｍ＋１）^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ９．０６ （ｓ， １Ｈ），
８．８８ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６
（ｄｄ， Ｊ＝２．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝７．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ − ４．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２１ （ｔ，
Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．８８ （
ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７６ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）

６−メトキシキノリン（３．０ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ₂（０．２ｇ
０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、４５℃に加熱し、２４時間撹拌し
た。反応をＴＬＣにより検出した。反応物を室温まで冷却した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により単離し、溶媒を回
転乾燥させた後に化合物２６Ａ（淡黄色オイル、１．２ｇ、収率は３９％であった）を得
た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ｄ ６．５_1-6．６６ （ｍ
， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ
， ３Ｈ）， ３．２０−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６
．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６−１．９８ （ｍ， ２Ｈ）

化合物２６Ａ（３．００ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶か
し、ＢＢｒ₃（１３．８１ｇ、５５．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、１５℃で２
時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、反応を５ｍｌのメタノールによりクエンチした。
飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌し、次いで、２０ｍｌの酢
酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗
生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エ
チルは３：１から１：１であった）により精製し、化合物２６Ｂ（１．９５ｇ、収率は７
１．１１％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） □８．２４ （ｓ， １Ｈ），
６．２２−６．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３
．０２−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２
Ｈ）， １．６７−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）

化合物２６Ｃは、化合物の合成に使用される出発材料を５−ヒドロキシテトラヒドロキ
ノリンにより調製したこと以外は、化合物２４Ｂに記載したものと同様の方法で調製した
。

化合物２６Ｃ（９０ｍｇ、２５７．６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶
かし、室温でシクロプロピルチオシアネート（５１．１ｍｇ、５１５．２μｍｏｌ）を加
え、窒素の保護下、室温で１２時間撹拌した。この反応溶液を真空下で回転乾燥させ、次
いで、ＨＰＬＣ（塩酸）により分離し、凍結乾燥させて実施例２６の化合物（黄色固体、
６５ｍｇ、収率は５６．２％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝
６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｂｒ． ｓ．
， １Ｈ）， ８．０１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ２．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８−３．９８ （ｍ， １Ｈ）
， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ． ｓ．
， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｑ
ｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６６−０．７７ （ｍ， ２Ｈ），
０．５６−０．６６ （ｍ， ２Ｈ）

この実施例の化合物は、実施例２６に記載したものと同様の方法を使用することにより
調製した。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｄ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝
５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）
， ７．９３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ），
７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．３７−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１
０−６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−４．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９３−
４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）

１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中、イソシアノ酢酸エチル（９．０６ｇ、８０．１３
ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１２．２０ｇ、８０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱し
、次いで、この溶液に４０ｍｌのテトラヒドロフラン中のアセトアルデヒドの溶液を３０
分かけて滴下した。得られた混合溶液を５０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸で
中和し、次いで、回転蒸発乾固させた。得られた残渣を３００ｍｌの酢酸エチルに溶かし
、次いで、１ｍｏｌの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発乾固させた。残渣を
カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物２５Ａを淡黄色固体として得た（３．７
ｇ、収率は２０．５％であった）。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ＝ ９．３８ （ｂｒ． ｓ
．， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ，
Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．
３８ − １．３２ （ｍ， ３Ｈ）

６０％水素化ナトリウム（５５０ｍｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフランに懸濁させ、０℃まで冷却した。この懸濁液に化合物２５Ａ（２．２ｇ、
９．７７ｍｍｏｌ）およびＯ−（ジフェニルホスフィン）ヒドロキシルアミン（３．３ｇ
、１４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合
物を２００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、回転蒸発させて化合物２５Ｂ（黄色、３．３８ｇ、粗生成物）を得、こ
れをそのまま次の工程で使用した。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ＝ ７．５０ （ｓ， １Ｈ
）， ５．６５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ，
２Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３
Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝７
．２ Ｈｚ， ３Ｈ）

化合物２５Ｂ（１．５５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をホルムアミド（１６．９８ｇ、３７
７ｍｍｏｌ）に溶かし、マイクロ波管に入れ、次いで、マイクロ波反応器内で、１８０℃
、３０分間反応させた。８０℃まで冷却した後、この混合物を１００ｍｌの水に注ぎ、濾
過し、濾過ケーキを２００ｍｌの水で洗浄し、次いで、乾燥させて灰色の化合物２５Ｃ（
固体、１．３８ｇ、収率は９６．７２％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ＝ １１．６３ （ｂｒ． ｓ．
， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２
（ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｔ
， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）

ドライアイス浴中、窒素の保護下で、２７ｍｌの３Ｍ臭化メチルマグネシウムを、テト
ラヒドロフラン中、化合物２５Ｃ（３．５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ溶液に１
０分かけて滴下し、次いで、この混合物を１８〜２０℃に加熱し、次いで、この温度で６
時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でゆっくりクエンチし、次いで、酢酸エ
チル（５０ｍｌ^*３）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ^*２）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて黄色化合物２５Ｄ（固
体、粗生成物、３．２ｇ）を得、これをそのまま次の工程で使用した。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ＝ １１．２８ （ｂｒ． ｓ．
， １Ｈ）， ７．７１ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）
， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６
Ｈ）

化合物２５Ｄ（７．２ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶
かし、−１５℃まで冷却し、次いで、この混合物に３０％過酸化水素溶液（３９．３８ｇ
、３４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷メタンスルホン酸（３３．３９ｇ、３４７．４ｍ
ｍｏｌ）を１０ｍｌの水で希釈し、−２０〜１５℃の間で前記溶液に滴下した。次に、こ
の混合物を−１５〜１０℃で４時間撹拌した。その後、反応を０℃で冷却した飽和亜硫酸
ナトリウムの添加によりクエンチし、次いで、２８％アンモニアで塩基性とした。この混
合物を酢酸エチル（１００ｍＬ^*３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて８００ｍｇの化合物２
５Ｅ（粗生成物、黄色、半液体および半固体）を得、これをそのまま次の工程で使用した
。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １６５．８ （Ｍ＋１）⁺

化合物２５Ｅ（２．５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（
５５．４９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させ、次
いで、０℃まで冷却し、その後、塩化ピバロイルを約３分かけて加えた。この混合物を１
８℃で１８時間撹拌した。１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、次いで、酢酸
エチル（１００ｍｌ^*３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて黄色化合物２５Ｆ（固体、粗生成
物、３．２ｇ）を得、これをそのまま次の工程で使用した。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ＝ １０．５９ （ｂｒ．
ｓ．， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３
９ （ｓ， ９Ｈ）

化合物２５Ｆ（３．５ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに懸濁させ、次
いで、オキシ塩化リン（１７ｇ、１１０．８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルア
ミン（２．１８ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃に加熱し、１
７時間撹拌し、次いで、１９℃まで冷却し、回転蒸発させた。残渣をリン酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ^*３）で抽出した。有機層を合わせ、飽
和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させた。残渣を
カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色化合物２５Ｇ（固体、３．１ｇ、収率は８
２．４８％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６７．９ ［Ｍ＋１］ ⁺

化合物２５Ｇ（１１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヒドロキシフェノ
ールシクロプロピルチオ尿素（１１７ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）およびトリエチレンジ
アミン（１４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を８ｍｌのアセトニトリルに溶かし、次いで、
窒素の保護下、１８℃で１時間撹拌した。この混合物を１０ｍｌの水および３０ｍｌの酢
酸エチルに分散させ、分離して有機層を得、これを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させた。残渣を薄層クロマトグラフィーにより
精製し、化合物２５Ｈ（淡黄色オイル、１６０ｍｇ、収率は７６．５８％であった）を得
た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ＝ ８．５４ （ｂｒ． ｓ
．， １Ｈ）， ８．３０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ），
７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ２．７６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．４９ − ２．４０ （ｍ， ３Ｈ
）， １．４９ − １．３７ （ｍ， ９Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）

化合物２５Ｈ（１６０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールおよび２ｍｌ
のテトラヒドロフランに溶かし、次いで、１７℃で０．１７ｍｌの４Ｍ水酸化ナトリウム
溶液を加え、次いで、１．５時間撹拌し続けた。この反応溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ値が３と
なるまで処理し、次いで、酢酸エチル（１０ｍｌ^*３）で抽出した。合わせた有機層を飽
和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて化合
物２５Ｉ（黄色固体、粗生成物、１５０ｍｇ）を得、これをそのまま次の工程で使用した
。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８９．９ ［Ｍ＋１］ ⁺

実施例２５Ｉの化合物（８０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、１−ブロモイソプロパノー
ル（３２４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍ
ｏｌ）を５ｍｌのエタノールに溶かし、次いで、５０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで
、１−ブロモイソプロパノール（３２４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（
２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し、次いで、１−ブロモイソ
プロパノール（３２４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．
６１３ｍｍｏｌ）を再び加え、次いで、この混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。
この混合物に５０ｍｌの塩化メチレンおよび１０ｍｌの水を加え、得られた有機層を分離
し、回転蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例２５の化合物（２０．８
ｍｇ、収率は２６．１６％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４８．１ ［Ｍ＋１］ ^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ７．８６ − ７．７８
（ｍ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．４
１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ − ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ − ３
．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （
ｄｄ， Ｊ＝３．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．
４３ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）１．０８ − ０．８３ （ｍ， ４Ｈ）

以下の化合物もまた、上述の実施例２５に記載したものと同様の方法を使用することに
より調製した。

三臭化ホウ素（１５．６ｇ、６２．２７ｍｍｏｌ）を、−６５℃で、２０ｍｌの実施例
１Ｆ（２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）溶液に１０分かけて滴下した。この反応溶液を３０分か
けて２０℃に加熱し、次いで、この温度で１６時間撹拌した。反応を２０ｍｌのメタノー
ルでクエンチし、１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムを加え、この混合物をジクロロメタ
ン／メタノール（５：１）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物３１Ａ（黄色固体、粗生成物、１
．６９ｇ）を得、これをそのまま次の工程で使用した。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ＝ １３．０２ （ｂｒ． ｓ．
， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ，
２Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ． ｓ
．， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ
， Ｊ＝２．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３９ （ｍ， １Ｈ
）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）

炭酸カリウム（１１５．２６ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのＤＭＦ中、化合
物３１Ａ（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）および臭化水素酸２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルエタンアミン（８７．０７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。窒素の保
護下、反応溶液を８０℃に加熱し、１６時間撹拌し、４０ｍｌの水に注ぎ、２０分間撹拌
した。水層をジクロロメタン／メタノール（１０：１）の混合溶媒（３０ｍｌ^*３）で抽
出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮して１２７．５７ｍｇの粗化合物３１Ｂをオイルとして得、これをそのまま
次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５９．０ ［Ｍ＋１］ ⁺

亜鉛粉（１８１．７８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、化合物３１Ｂ（１２７．５７ｍｇ
、０．２７８ｍｍｏｌ）および酢酸（１６６．９４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の５ｍＬエ
タノール溶液に加え、次いで、この反応溶液を窒素下で８０℃に加熱し、１６時間撹拌し
た。この混合物を冷却した後、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、２０ｍｌ
のエタノールで希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、化
合物３１Ｃ（黄色固体、３３．３ｍｇ、収率は２８％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ＝ ９．２９ − ９．２１
（ｍ， １Ｈ）， ８．８２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝
５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝２．
５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ，
Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ − ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４
１ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ − ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２
．７１ − ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．１３ − １．００ （ｍ， ６Ｈ）

１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）ピリドン（２９．５３ｍｇ、０．１２８ｍｍ
ｏｌ）を、化合物３１Ｃ（５０ｍｇ、０．１１６６ｍｍｏｌ）の１．５ｍｌジオキサン溶
液に加えた。この混合物を８０〜１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。回転蒸発により
得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、化合物３１Ｄ（黄色オイル、
４０ｍｇ、収率は７２．８６％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７１．０ ［Ｍ＋１］ ⁺

シクロプロピルアミン（１６４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、化合物３１Ｄ（４０ｍｇ
、０．０８４９３ｍｍｏｌ）の２ｍｌのテトラヒドロフラン溶液に加え、次いで、２０℃
で１６時間撹拌した。最終混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例３１の化合物（白
色オイル、１５ｍｇ、収率は２９．３９％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２８．０ ［Ｍ＋１］ ^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ８．９９ （ｄ， Ｊ＝６
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．
４１ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．８６ − ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ． ｓ．，
２Ｈ）， ３．４９ − ３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ − ２．０３ （
ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９４ （ｂｒ
． ｓ．， ２Ｈ）， ０．７８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）

以下の化合物もまた、上述の実施例３１に記載したものと同様の方法を使用することに
より調製した。

化合物１Ｂ（３．００ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３０．００ｍＬ）に
加えた。次に、この反応系にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９３．９９ｍｇ、１．２９
ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を窒素で保護し、次いで、９０℃の外部温度まで加熱
し、還流下で１時間反応させた。反応の完了をＴＬＣにより検出した。水相を合わせ、濃
縮乾固した。残渣を氷水（５０ｍｌ）に溶かし、酢酸エチル（２０ｍｌ^*２）で抽出した
。水相をジクロロメタン（３０ｍｌ^*５）で抽出した。ジクロロメタン相をＮａＣｌ溶液
（２０ｍｌ^*２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、水ポンプによりポンプ
乾燥させ、化合物３７Ａ（２．６０ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、収率は７６．３２％であり、
純度は９５％であった）を灰色の固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｐｐｍ ３．８７ （ｓ， ３
Ｈ） ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ） ７．６０ （ｓ， １ Ｈ） ７．６６ （ｄ，
Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４１ （ｓ， １ Ｈ） ８．８３ （ｄ，
Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）

化合物３７Ａ（５．００ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−ニトロ−フ
ェノール（３．４５ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（５０ｍＬ）に加えた
。 この反応溶液を１４０℃の外部温度まで加熱し、窒素の保護下、還流下で１５時間反
応させた。反応の完了をＴＬＣにより検出した。この反応溶液を真空下、オイルポンプで
回転乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相は酢酸エチル：メタ
ノール＝１０：１であった）により精製し、化合物３７Ｂ（４．９０ｇ、収率は６３．４
３％であった）を得た。

化合物３７Ｂ（１．６０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、鉄粉（２３０．０８ｍｇ、４．１２
ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２２０．３８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、エタノ
ール（２０ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合溶液に加えた。この反応溶液を９０℃の外部
温度まで加熱し、還流下で２時間反応させた。反応の完了をＴＬＣにより検出した。この
反応溶液をセライトで濾過し、濾液をそのまま回転乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム
でのフラッシュクロマトグラフィー（移動相は酢酸エチル：メタノール＝１０：１であっ
た）により精製し、化合物３７Ｃ（１．２０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率は８１．１８％
であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） □８．７５ （ｓ， １Ｈ）
， ８．６３ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ），
７．２１ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−７．０３ （ｍ，
２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３
Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）

化合物３７Ｃ（１．２０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジ−
２（１Ｈ）−ピリドン（１．１６ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）に
加えた。この反応溶液を２５℃で半時間撹拌し、窒素の保護下、１２０℃で１２時間還流
した。反応の完了をＴＬＣにより検出した。この反応溶液を真空下、水ポンプで回転乾燥
させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相は酢酸エチル：メタノール
＝１０：１であった）により精製し、化合物３７Ｄ（６１０．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏ
ｌ、収率は４５．５６％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ７．１３−７．２０ （ｍ，
２Ｈ）， ５．９５−６．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ＝２．５
１， ８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， １Ｈ）
， ５．０３ （ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｔ， Ｊ＝６．
７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）

化合物３７Ｄ（２８０．００ｍｇ、６９８．５３μｍｏｌ）およびシクロプロピルアミ
ン（３９．８８ｍｇ、６９８．５３μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え
、２５℃の外部温度で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより検出した。この反応溶
液を真空下で回転乾燥させた。残渣をＨＰＬＣにより精製し、化合物３７Ｅ（２３０．０
０ｍｇ、５０２．２６μｍｏｌ、収率は７１．９０％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ８．７６ （ｓ， １Ｈ），
８．６９ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．７
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ，
Ｊ＝２．３８， ８．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９
（ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．９２ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ０．７７ （ｂ
ｒ． ｓ．， ３Ｈ）

化合物３７Ｅ（２３０．００ｍｇ、５０２．２６μｍｏｌ）および水酸化リチウム（１
２０．２９ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）、メタノール（
２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物に加えた。この反応溶液を２５℃で２時間撹拌した
。反応の完了をＴＬＣにより検出した。この反応溶液を飽和クエン酸（５ｍｌ）でｐＨ値
が５となるまで調整し、ジクロロメタとイソプロパノールの混合物（１６ｍｌ、比率は３
：１であった）で抽出した。有機相を回転乾燥させ、化合物３７Ｆ（１９５．００ｍｇ、
４３９．２９μｍｏｌ、収率は８７．４６％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ９．０４ （ｓ， １Ｈ），
８．９８ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １
Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝
６．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ． ｓ．
， １Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｂｒ
． ｓ．， ２Ｈ）

化合物３７Ｆ（２０．００ｍｇ、４５．０６μｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチルア
ミン（６．００ｍｇ、７４．０２μｍｏｌ）、テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート（１７．１３ｍｇ、４５．０６μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（５．８２ｍｇ、４５．０６μｍｏｌ）を、小試験管内でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１ｍｌ）に加えた。この反応溶液を２５℃で１５時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳ
により検出した。この反応溶液を水（４ｍｌ）に加え、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽
出した。有機相を回転乾燥させ、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶か
し、次いで、ＨＰＬＣ（塩酸系）に送り、実施例３７の化合物（４．８０ｍｇ、９．４７
μｍｏｌ、収率は２１．０１％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） □７．３４−７．４５ （ｍ
， ２Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．０２−６．１３ （ｍ，
２Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｂｒ．
ｓ．， １Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ＝３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （
ｔ， Ｊ＝４．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ＝３．７６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ＝３．５１， １５．０
６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， −０．６１ （ｂｒ．
ｓ．， ２Ｈ）， −０．７６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）

以下の化合物もまた、上述の実施例３７に記載したものと同様の方法を使用することに
より調製した。

三臭化ホウ素（１５．６ｇ、６２．２７ｍｍｏｌ）を、化合物１Ｆ（２ｇ、５．３５ｍ
ｍｏｌ）の２０ｍｌ溶液に、−６５℃で１０分かけて滴下し、３０分かけて２０℃に加熱
し、次いで、この温度で１６時間撹拌した。反応を２０ｍｌのメタノールでクエンチし、
次いで、１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムを加えた。この混合物をジクロロメタン／メ
タノール（５：１）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物４５Ａ（黄色固体、粗生成物、１．６９
ｇ）を得、これをそのまま次の工程で使用した。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆ ＝ １３．０２ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ． ｓ．
， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ，
Ｊ＝２．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３９ （ｍ， １Ｈ）
， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）

２０滴の濃硫酸を、化合物４５Ａ（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリオキシ
メチレン（３１３．０３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の１００ｍｌのクロロホルム溶液に滴
下し、６５〜７０℃に加熱し、次いで、この温度で２．５時間撹拌した。この反応溶液を
２５℃まで冷却し、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、次いで、２５ｍｌの
エタノールを加え、この溶液を分離するて有機層を得、次いで、これを濃縮した。残渣を
分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物４５Ｂ（黄色固体、１２０ｍｇ、収率は２３．２２％
であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）
， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝９．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （
ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．
８８ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）

ラネーニッケル（５ｍｇ）を、化合物４５Ｂ（３５ｍｇ ０．０９４ｍｍｏｌ）の２０
ｍｌメタノール溶液に加え、次いで、１５ｐｓｉ水素下、２５〜２８℃で半時間撹拌した
。この反応溶液を濾過し、濃縮して化合物４５Ｃ（黄色オイル、粗生成物、３０ｍｇ）を
得、これをそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４１．９ ［Ｍ＋１］ ⁺

１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）ピリドン（３０ｍｇ、１２９．０４μｍｏｌ
）を、化合物４５Ｃ（３０ｍｇ、０．８７７９ｍｍｏｌ）の３ｍｌジオキサン溶液に加え
、６０〜７０℃に加熱し、次いで、この温度で１時間撹拌し、次いで、２５℃まで冷却し
た。この混合物にシクロプロピルアミン（８２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、２５〜
２８℃で１時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、実
施例４５の化合物（黄色固体、１２ｍｇ、収率は２６．８３％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４０．９ ［Ｍ＋１］ ^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）
， ９．０４ − ８．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）
， ７．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｂ
ｒ． ｓ．， １Ｈ）， ０．９４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．７９ （ｂｒ．
ｓ．， ２Ｈ）

この実施例は化合物３７Ｅと同じ構造を有する。

この実施例は化合物３７Ｅに記載した方法により調製される。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ８．８８−８．９８ （ｍ，
１Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ．
ｓ．， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．０３
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （
ｔ， Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （
ｓ， ３Ｈ）

１−（トリフルオロメチル）シクロプロピルカルボン酸（３００．００ｍｇ、１．９５
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９７．３２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボネートｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（８５１．１８ｍｇ、３．９
０ｍｍｏｌ）を、２５℃で、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍｌ）に加えた。この反応系に［
アジド（フェノキシ）ホスホリル］オキシベンゼン（５９０．３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり加えた。この反応溶液を窒素の保護下、１００℃で１８時間還流した。反
応の完了をＴＬＣにより検出した。この反応溶液を回転乾燥させ、残渣をメチルｔｅｒｔ
−ブチルエーテル（８ｍｌ）に溶かし、水（３ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５
ｍｌ^*３）で抽出した。有機相を合わせ、クエン酸（１Ｎ、３ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウ
ム（３ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（３ｍＬ）で順次洗浄し、次いで、回転乾燥させ
、化合物７６Ａ（３５０．００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率は７９．７０％であった）
を白色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） １．４５ （ｂｒ． ｓ．
， ９Ｈ）， １．２７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．１２ （ｂｒ． ｓ．，
２Ｈ）

化合物７６Ａ（１００．００ｍｇ、４４４．０３μｍｏｌ）および塩酸（５．１０ｇ、
１３９．８８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に加え、窒素で保護した。この反応溶液を１２０
℃で２時間還流し、次いで、２５℃で１２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより検出
した。この反応溶液を回転乾燥させた。アセトン（２ｍｌ^*２）を加えた後、残渣を回転
乾燥させ、化合物７６Ｂ（５０．００ｍｇ、粗生成物）を白色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ２．１７ （ｂｒ． ｓ．，
２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．９５−２．０１ （ｍ， １
Ｈ）， １．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）

実施例３７Ｄの化合物（１００．００ｍｇ、２４９．４８μｍｏｌ）、１−（トリフル
オロメチル）シクロプロピルアミン（５０ｍｇ、粗生成物）およびトリエチルアミン（７
５．７３ｍｇ、７４８．４４μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）の密閉試験管
に加え、２５℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより検出したが、不純物は無かった
。この反応溶液を濃縮乾固し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）およ
びアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かし、分取ＨＬＰＣ（ＴＦＡ）により精製し、化合物７
６Ｃ（７０．００ｍｇ、粗生成物）を白色固体として得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５２６．２ ［Ｍ＋１］ ⁺．

化合物７６Ｃ（５２．６０ｍｇ、１００．０１μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１
．５ｍｌ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に加えた。２５℃で
この反応系に水酸化リチウム（２３．９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、この温度で
２時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより検出した。この反応溶液をクエン酸（１Ｎ
、５ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合物（３：１比、１０ｍ
ｌ^*５）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、回転乾燥させた。残渣を石油エーテルと酢酸エチルの混合物
（５：１、５ｍｌ）で洗浄し、化合物７６Ｄ（１００．００ｍｇ、粗生成物）を黄色固体
として得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５１１．９ ［Ｍ＋１］ ⁺．

化合物７６Ｄ（５０．００ｍｇ、９７．６８μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９．６
５ｍｇ、２９３．０４μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４．５７ｍｇ、１１７．２２μｍｏ
ｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）の密閉試験管に加えた。次いで、この反応系に塩化ア
ンモニウム（７．８４ｍｇ、１４６．５２μｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を２５℃で
１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより検出したが、完全ではなかった。この反応溶液
を回転乾燥させた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）およびアセトニ
トリル（３ｍｌ）に溶かし、ＨＰＬＣ（塩酸）により精製し、実施例７６の化合物（５．
９０ｍｇ、収率は１１．８２％であった）を白色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） □９．０６ （ｓ， １Ｈ）
， ８．９５ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝２．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ，
１Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝２．２６， ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２
３ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３
（ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．４４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）

化合物３７Ｂ（５００．００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液（６
ｍｌ）に溶かし、そこに水酸化リチウム（３０８．９６ｍｇ １２．９０ｍｍｏｌ）を加
え、この反応溶液を２０℃で４時間撹拌したところ、黄色の透明な溶液となった。反応の
完了をＬＣＭＳにより検出した。この反応溶液にｐＨ値が５〜６となるまで調製してクエ
ン酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、次いで、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合物（３
：１、２５ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ^*１）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物８０Ａ（淡黄色固体、３
９０ｍｇ、粗生成物）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７５．０ ［Ｍ＋１］ ⁺

化合物８０Ａ（３５０ｍｇ、９３４．０１μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶
かし、そこにＤＩＥＡ（２１．８４ｍｇ、１６８．９６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２６．
１６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７４．９４ｍｇ、１．４０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応の実質的完了をＬＣＭＳによ
り検出した。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、反応溶液を酢酸エチル（１５ｍｌ^*３）
で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ^*２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、次いで、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＨＣｌ
含有）により精製し、化合物８０Ｂ（黄色固体、１２ｍｇ、収率は４２．５３％であった
）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７４．０ ［Ｍ＋１］ ⁺

化合物８０Ｂ（１００．００ｍｇ、２６７．５６μｍｏｌ）を塩化チオニル溶液（２ｍ
ｌ）に溶かし、反応溶液を２５℃で１０分間撹拌し、次いで、８０℃に加熱し、３時間撹
拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより検出した。この反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を
得、次いで、これを薄層クロマトグラフィーにより精製し、化合物８０Ｃ（黄色固体、８
５ｍｇ、収率は７１．４４％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５５．９ ［Ｍ＋１］ ⁺

化合物８０Ｃ（１００ｍｇ、２８１．１１μｍｏｌ）を、エタノールと水（６ｍｌ）の
混合溶液に溶かし、そこに鉄粉（３６．１１ｍｇ、６４６．５５μｍｏｌ）および塩化ア
ンモニウム（８５．７１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を９０℃で２
時間撹拌した。反応の実質的完了をＬＣＭＳにより検出した。反応をセライトで濾過し、
濾液を減圧下で濃縮し、化合物８０Ｄ（黄色固体、７２．００ｍｇ、粗生成物）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２５．９ ［Ｍ＋１］ ⁺

化合物８０Ｄ（７２．００ｍｇ、２２１．０３μｍｏｌ）をジオキサン溶液（３ｍｌ）
に溶かし、そこに１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）ピリドン（１０２．６７ｍｇ
、４４２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を１０℃で１０分間撹拌した。次に、
この反応溶液を１１０℃に加熱し、１１０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳに
より検出した。反応を水（１０ｍｌ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３０ｍｌ^*３
）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ^*２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物８０Ｅ（淡黄色固体、７２ｍｇ、粗生成物）を得
た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６７．８ ［Ｍ＋１］ ⁺

化合物８０Ｅ（５０．００ｍｇ、１３５．９４μｍｏｌ）をジオキサン溶液（３ｍｌ）
に溶かし、そこにシクロプロピルアミン（１５．５２ｍｇ ２７１．８８μｍｏｌ）を加
えた。この反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより検出した。
この反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得、次いで、これを分取ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣ
ｌ、ｖ／ｖ含有）により精製し、実施例８０の化合物（黄色固体、８ｍｇ、収率は１３．
８５％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２５．１ ［Ｍ＋１］ ₊
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ｐｐｍ ０．６１−１．１０
（ｍ， ３Ｈ） ４．２５ （ｓ， ３ Ｈ） ７．１６ − ７．２３ （ｍ， １
Ｈ） ７．２８ − ７．３５ （ｍ， １ Ｈ） ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝８．０
３， ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）７．６１ （ｓ， １ Ｈ） ７．６６ （ｍ， １
Ｈ） ９．００ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．０１ （ｓ， １
Ｈ） ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３１．９ （Ｍ＋１）

化合物１Ｈ（６０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）に加え
、次いで、そこに２−メチルアミノ酢酸（２７．７１ｍｇ、３１１．０２μｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（４７ｍｇ、４６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液をマイクロ波
にて１２０℃で２０分間反応させ、濃縮して固体粗生成物を得、次いで、これを分取ＨＰ
ＬＣ（０．５％ＨＣｌ、ｖ／ｖ含有）により精製し、実施例８１の化合物（１５ｍｇ、収
率は１９．１６％であった）を黄色粉末として得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５７．１ ［Ｍ＋１］ ^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６
．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−８．０３ （ｍ，
１Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６_2-7．７３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝
６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８−４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ
， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）

化合物（Ｃｏｍｐｏｕｄ）１Ｈ（１００ｍｇ、２４９μｍｏｌ）、エチレングリコール
（５ｍｌ）、炭酸カリウム（８６ｍｇ、６２４μｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（１
１２．７１ｍｇ、９９７．９５μｍｏｌ）を８０℃で１時間撹拌し、この反応溶液を濾過
し、濃縮して粗生成物を得、次いで、これを分取ＨＰＬＣ（０．５％ ＨＣｌ、ｖ／ｖ含
有）により精製し、実施例８２の化合物（１２．００ｍｇ、収率は９．７５％であった）
を黄色粉末として得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７８．９ ［Ｍ＋１］ ^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ８．９０−８．９８ （ｍ，
１Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．
８３−７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ，
１Ｈ）， ７．３７−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．
８５−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ，
３Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）

３，５−ジフルオロｐ−ニトロフェノール（１．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。この反応溶液を窒素で保護し、次いで、０℃で１０分
間撹拌した。この反応系に濃硝酸（５３８．３９ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）をゆっくり加
え、次いで、０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより検出した。この反応物に
氷水（１０ｍｌ）を加え、次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ^*５）で抽出した。有機相を
合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次
いで、回転乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（移
動相は石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１であった）により精製し、化合物８３Ａ（５
８０．００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率は４３．０８％であった）を赤色の油性物質と
して得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ６．６１ （ｓ， １Ｈ），
６．５８ （ｓ， １Ｈ）

化合物８３Ａ（５８０．００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）と水（
１．５ｍｌ）の混合溶液に溶かした。この反応系に２５℃で鉄粉（４２５．１９ｍｇ、７
．６１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．０１ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）を加えた
。この反応溶液を９０℃に加熱し、２時間還流した。反応の完了をＴＬＣにより検出した
。この反応溶液をセライトで濾過し、濾液を回転乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムで
のフラッシュクロマトグラフィー（移動相は石油エーテル：： 酢酸エチル＝５：１であ
った）により精製し、化合物８３Ｂ（４１３．００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率は８１
．６９％であり、純度は９５％であった）を灰色の固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ９．２２ （ｓ， １Ｈ），
６．２８−６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）

化合物８３Ｂ（５３４．００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および実施例１Ｅの化合物（１
．０５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（３ｍｌ）の密閉試験管に加えた
。この反応溶液を５分間撹拌し、炭酸セシウム（２．４０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加え
た。この反応溶液を１４０℃に加熱し、マイクロ波にて２時間反応させた。ＬＣＭＳによ
り反応が完了していたことを検出した。この反応物に水（１５ｍｌ）を加え、次いで、ジ
クロロメタンとイソプロパノールの混合溶液（３：１比、１０ｍｌ^*３）で抽出した。こ
の系は層化することが困難であった。この反応溶液はセライトで濾過した後、完全に分離
された。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、回転乾燥させ、化合物８３Ｃを灰色のオイルとして得、これをそのまま次の工程で
使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４５．９ ［Ｍ＋１］ ⁺

化合物８３Ｃ（１５０．００ｍｇ、４３４．４０μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１
０１．２９ｍｇ、９５５．６８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に加え、０℃
で１０分間撹拌した。この反応系に０℃でチオホスゲン（５４．９４ｍｇ、４７７．８４
μｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより
反応が完了していたことを検出した。この反応系に水を加え、次いで、反応溶液を酢酸エ
チル（５ｍｌ^*３）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（３ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、回転乾燥させ、化合物８３Ｄ（１５０．００ｍｇ、粗生成
物）を黒色油性物質として得た。ＬＣＭＳは、生成物が適正であったことを示した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８８．１ ［Ｍ＋１］ ⁺

実施例８３Ｄ（１５０．００ｍｇ、３８７．２４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３
ｍｌ）に加えた。次に、この反応系にシクロプロピルアミン（６６．３２ｍｇ、１．１６
ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を窒素で保護し、次いで、２０℃で１時間撹拌した。
ＬＣＭＳにより反応が完了していたことを検出した。この反応溶液に水（１０ｍｌ）を加
え、次いで、酢酸エチル（８ｍｌ^*３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転乾燥させ．残渣をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０．２ｍｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かし、次いで、ＨＰＬ
Ｃ（塩酸）に送って精製し、実施例８３の化合物（１９．５０ｍｇ、４３．６４μｍｏｌ
、収率は１１．２７％であり、純度は９９．４７２％であった）を灰色の固体として得た
。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ８．９５−９．１０ （ｍ，
２Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝７．０３
Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ． ｓ
．， １Ｈ）， ０．９４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．７６ （ｂｒ． ｓ．，
２Ｈ）

以下の化合物もまた、上述の実施例８３に記載したものと同様の方法を使用することに
より調製した。

Ｎ−クロロスクシンイミド（９１６．０８ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｂ（
１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の１５ｍｌ酢酸溶液に加え、次いで、２５℃で１２時間撹拌し
、濾過し、濾過ケーキをメタノールとジクロロメタン（３：１）の混合溶媒２０ｍｌで洗
浄し、次いで、２０ｍｌの石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、化合物８４Ａ（８００ｍｇ
、収率は６２．７０％であった）をクリーム状の白色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ＝ １２．２２ （ｂｒ， １Ｈ
）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ
）

化合物８４Ａ（８００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの塩化チオニルに溶かし、
次いで、そこにＤＭＦ（６５．５６ｍｇ、８９７．００μｍｏｌ）を加えた。この反応溶
液を２．５時間１２０℃に加熱し、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精
製し、化合物８４Ｂ（５００ｍｇ、収率は５８．４５％であった）を橙色の固体として得
た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ＝ ９．０２ （ｓ， １Ｈ），
８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ
）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）

３−クロロ−４−ニトロフェノール（２７３．３４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を化合物
８４Ｂ（３００．４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌクロロベンゼン溶液に加えた
。次に、この混合物を１３０〜１４０℃に加熱し、９６時間撹拌し、回転乾燥させた。次
に、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色化合物８４Ｃを固体として得た（２００ｍｇ
、収率は４５．０１％であった）。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ＝ ９．０９ （ｓ， １Ｈ），
８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１
５ （ｄｄ， Ｊ＝２．８， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ），
３．８３ （ｓ， ３Ｈ）

塩化アンモニウム（２５２．７９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）および鉄粉（３９５．９１
ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を化合物８４Ｃ（２００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の４０ｍ
ｌエタノール溶液に加え、この混合物を窒素で保護し、次いで、７０℃に加熱し、１６時
間撹拌し、濾過し、濾液を回転蒸発させて４００ｍｇの化合物８４Ｄ（粗生成物、灰色の
固体）を得、これをそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９３．１ ［Ｍ＋１］ ⁺

化合物８４Ｄ（３６０ｍｇ、４５７．７６ｍｍｏｌ）を７．８６％アンモニアメタノー
ル溶液（９４．２２ｇ、４３４．８７ｍｍｏｌ）に一度に加え、次いで、２０〜２９℃で
１６時間撹拌し、回転蒸発させた。次に、この残渣に塩化メチレンとメタノール（５：１
）の混合溶液１５ｍｌを加え、次いで、４ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過により濃縮して灰白色の化合物８４Ｅを固体として得（１００ｍｇ、収率は５
７．７６％であった）、これをそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７７．９ ［Ｍ＋１］ ⁺

１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）ピリドン（７０．０１ｍｇ ０．３０１ｍｍ
ｏｌ）を、３．８ｍｌのジオキサン中、化合物８４Ｅ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶
液に加え、次いで、６０〜７０℃に加熱し、２時間撹拌した。２０℃に冷却した後、シク
ロプロピルアミン（４１ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２５〜２８℃で１
６時間撹拌した。この混合物を回転蒸発により冷却し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し
、実施例８４の黄色化合物を固体として得た（２０ｍｇ、収率は３５．９５％であった）
。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７７．０ ［Ｍ＋１］ ^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．２４ − ９．０８
（ｍ， １Ｈ）， ８．８７ − ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．４
９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ − ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ − ６
．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ − ４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９ −
２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．５９ （ｍ， ４Ｈ）

以下の化合物もまた、上述の実施例８４に記載したものと同様の方法を使用することに
より調製した。

２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−フェニルアミン（４．８０ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ
）をジオキサン（７５．００ｍＬ）に加えた。水酸化カリウム（６．１９ｇ、１１０．２
８ｍｍｏｌ）を水（２０．００ｍｌ）に溶かし、この反応系に加えた。この反応溶液を１
５時間１００℃に加熱した。反応の完了をＴＬＣにより検出した。この反応溶液に水（２
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ^*３）で抽出した。有機相を水（１０ｍｌ）およ
びＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、回
転乾燥させた。残渣を酢酸エチルと石油エーテルの混合物（５：１比、２０ｍｌ）で再結
晶させ、化合物９５Ａ（３．５０ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ、収率は７３．７６％であった
）を黄色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ７．９４ （ｄｄ， Ｊ＝
１．８８， ９．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４−６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６
．１６ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）

化合物９５Ａ（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．００ｍＬ）に
加えた。次いで、この反応系に塩化銅（８９８．６９ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を加えた
。この系を窒素で保護し、次いで、氷浴中で０℃まで引き下げた。この反応系に０〜１０
℃でｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９８．６９ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え
た。この反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃で５時間撹拌した。反応が基本
的に完了していたことをＴＬＣにより検出した。この反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、次
いで、酢酸エチル（１０ｍｌ^*３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、回転乾燥させた。残渣をシリカゲルカラ
ムでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相は石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で
あった）により精製し、化合物９５Ｂ（３９０．００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率は２
９．７９％であり、純度は８５％であった）を黄色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ７．８６ （ｄｄ， Ｊ＝１
．５１， ９．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １
Ｈ）

化合物９５Ｂ（３５０．００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−メトキ
シ−キノリン−６−カルボキサミド（４７６．３８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をクロロベ
ンゼン（５．００ｍＬ）に加えた。この反応溶液を窒素で保護し、次いで、１４０℃で１
５時間反応させた。反応をＬＣＭＳにより検出したが、完了していなかった。この反応溶
液をそのまま回転乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー
（移動相はジクロロメタン：メタノール＝５：１であった）により精製し、化合物９５Ｃ
（２００．００ｍｇ、３６２．４９μｍｏｌ、収率は１９．８１％であり、純度は７１％
であった）を黄色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ８．９５ （ｓ， １Ｈ），
８．７５−８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５６−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝５．０２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５−４．２１ （ｍ， ３Ｈ）

化合物９５Ｃ（３５０．００ｍｇ、８９３．４５μｍｏｌ）、鉄粉（１１４．７７ｍｇ
、２．０５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２７２．４１ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）
を３０℃でエタノール（５．００ｍｌ）と水（１．５０ｍｌ）の混合物に加えた。この反
応溶液を９０℃に加熱し、５時間還流した。反応の完了をＬＣＭＳにより検出した。反応
物をセライトで濾過し、濾液をそのまま回転乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（移動相は酢酸エチル：石油エーテル＝１：１であった）に
より精製し、化合物９５Ｄ（１９９．００ｍｇ、３９０．５７μｍｏｌ、収率は４３．７
２％であり、純度は７１％であった）を褐色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） □８．９９ （ｓ， １Ｈ）
， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ），
７．１１ （ｔ， Ｊ＝８．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝９．０
３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５
（ｓ， ３Ｈ）

化合物９５Ｄ（２００．００ｍｇ、５５２．８７μｍｏｌ）および１，１’−チオカル
ボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１５４．０９ｍｇ、６６３．４４μｍｏｌ）をジオキ
サン（３．００ｍｌ）に加えた。この反応溶液を２８℃で半時間撹拌し、１００℃で１時
間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより検出したが、完了していなかった。１，１’−チオカ
ルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１５４．０９ｍｇ、６６３．４４μｍｏｌ）を加え
、半時間撹拌したところ、ＬＣＭＳにより残留が検出されたのは少量の材料だけであった
。１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１５４．０９ｍｇ、６６３．４
４μｍｏｌ）を加え、半時間反応させた。反応が基本的に完了していたことをＬＣＭＳに
より検出した。この反応溶液を回転乾燥させて化合物９５Ｅを得、残渣をそのまま次の反
応で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０３．８ ［Ｍ＋１］ ⁺

化合物９５Ｅ（１００．００ｍｇ、２４７．６４μｍｏｌ）、塩酸３，３−ジフルオロ
シクロブタン（６４．１６ｍｇ、４９５．２８μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０
．１２ｍｇ、４９５．２８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に加えた。
この反応溶液を２８℃で１時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより検出した。この反
応物を回転乾燥させ、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）およびアセト
ニトリル（３ｍｌ）に溶かし、次いで、精製のためにＨＰＬＣ（塩酸）に送り、実施例９
５の化合物（１４．００ｍｇ、２８．１８μｍｏｌ、収率は１１．３８％であり、純度は
１００％であった）を白色固体として得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ９．０５ （ｓ， １Ｈ），
８．９５ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ），
７．５_1-7．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １Ｈ
）， ４．６３ （ｔ， Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ
）

以下の化合物もまた、上述の実施例９５に記載したものと同様の方法を使用することに
より調製した。

化合物９５Ｄ（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３１．２０ｍｇ、
１．６６ｍｍｏｌ）を窒素の保護下、２８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）
に加え、次いで、そこにクロロギ酸フェニル（３８９．５３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を
加え、窒素の保護下、２８℃で２時間撹拌した。化合物１１３Ａ（７９９ｍｇ）は蒸発に
より得られ、それ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８２．１ ［Ｍ＋１］ ⁺

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、２７６．４３μｍｏｌ）および塩
酸（３Ｒ）−３−フルオロピロール（２１．８７ｍｇ、２７６．４４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）に加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２ｍｌ）を含有するこの混合物に化合物１１３Ａ（９５．４４ｍｇ、５５２．８６μｍ
ｏｌ）を加え、窒素の保護下、２８℃で１時間撹拌した。この反応溶液を濾過し、液体ク
ロマトグラフィーにより精製し、実施例１１３の化合物（黄色固体、３０ｍｇ、収率は２
２．５３％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７７．２ ［Ｍ＋１］ ^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．００ （ｓ， １Ｈ）
， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１．
８， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ
＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
４６ − ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ −
３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１
（ｓ， ５Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， ３Ｈ）

以下の化合物もまた、上述の実施例１１３に記載したものと同様の方法を使用すること
により調製した。

トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１．５９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、エタノール
（２０ｍＬ）中、化合物１Ｇ（１．５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）および３，４−ジエトキシ
シクロブタン−３−エン−１，２−ジオン（２．３ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加
えた。この混合物を２３℃で３日間撹拌し、その後、黄色固体が沈澱し、次いで、濾過し
、濾過ケーキをエタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、化合物１３０Ａ（黄色固体、１．０２
ｇ、収率は５０％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ｐｐｍ １．２０ （ｔ，
Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５１ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ）
３．６３ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１８ − ４．２８ （ｍ
， ３ Ｈ） ７．１０ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４５ （ｄｄ
， Ｊ＝８．６６， ２．６４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５７ − ７．６１ （ｍ，
１ Ｈ） ７．６６ − ７．７３ （ｍ， ２ Ｈ） ８．９２ − ８．９７ （ｍ
， １ Ｈ） ９．０６ （ｓ， １ Ｈ）

シクロプロピルアミン（５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、２１℃で、イソプロパノー
ル（５ｍｌ）中、化合物１３０Ａ（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次い
で、この反応溶液に１３０℃で４分間マイクロ波を照射し、分取ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣ
ｌ）により精製し、実施例１３０の化合物（黄色固体、５．６ｍｇ、収率は８％であった
）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７９．０ （Ｍ＋１）^+
1Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ₄， Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＭＨｚ）
： δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．０７ − ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５９ （ｍ，
２Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．
２７ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ），
０．８６ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）

以下の化合物もまた、上述の実施例１３０に記載したものと同様の方法を使用すること
により調製した。

６−メトキシベンゾチアゾール−２−アミン（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、アセトニ
トリル（３００ｍＬ）中、亜硝酸ｔ−ブチル（２７．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）と塩化第一
銅（１９．８ｇ ０．２０ｍｏｌ）の混合溶液に少量ずつゆっくり加えた。滴下が完了し
た後、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し続けた。この反応溶液を塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ、６
００ｍｌ）に注ぎ、１０分間撹拌し、濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽
出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、次いで、これをカラムクロマトグラフィー（石油
エーテル／酢酸エチル＝４０：１〜１０：１）により精製し、黄色固体化合物１３１Ａ（
１３．８ｇ、収率は４１．４％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃， ４００ ＭＨｚ） ７．８２ （ｄ， Ｊ＝９．００
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝２．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （
ｄｄ， Ｊ＝２．３５， ９．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ４Ｈ）

化合物１３１Ａ（１３．８ｇ、０．０６９ｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（７．９ｇ
、０．１３８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８．８ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）をＮＭ
Ｐ（１６０ｍｌ）に加えた。窒素の保護下、この混合物を１００℃に加熱し、１８時間撹
拌した。反応が完了したところで、この反応系を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）を加
え、次いで、この反応溶液を酢酸エチル（１２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ
、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して
粗生成物を得、次いで、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝
２０：１〜２：１）により精製し、黄色固体化合物１３１Ｂ（１０．８ｇ、収率は７１％
であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃， ４００ ＭＨｚ） ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．６１
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝２．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３−７
．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔｔ， Ｊ＝３
．４２， ６．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８１−０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．
６８−０．７７ （ｍ， ２Ｈ）

化合物１３１Ｂ（９ｇ、４１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし
、０℃で三臭化ホウ素（１４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、この
反応溶液を１０〜１５℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を氷水でクエンチ
し、１５％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値が中性となるまで調整し、酢酸エチル（１００
ｍｌ×４）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色固体化合物１３１Ｃ（５．３ｇ、６３％）を
得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆ ， Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＭＨｚ）
： δ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ，
Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ），
６．６８ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５
８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ − ０
．４９ （ｍ， ２Ｈ）

化合物１３１Ｃ（１．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、実施例１Ｅの化合物（２．１ｇ、８
．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．７ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＮ
ＭＰに加えた。この混合物を窒素の保護下、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応
系に水（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗
生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより単離し、実施例１３１の化合物を白
色固体として得た（３４０ｍｇ、１１．５％）。

ＳＯＣｌ₂（１．５ｍｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中、２−クロロ−４−ヒドロキ
シ−安息香酸（５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を室温から還流温度まで
ゆっくり温め、反応溶液を１２時間還流し、減圧下で濃縮し、化合物１３２Ａ（赤色固体
、５．４ｇ、収率は１００％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．７１ （ｓ， １
Ｈ）， ７．８４ − ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝２．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．７９ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物１３２Ａ（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、０℃で、１０ｍｌのテトラヒド
ロフラン中、リチウムアルミニウム四水和物（２５５ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）にゆっく
り加えた。この反応溶液を室温で一晩撹拌し、水（０．２６ｍｌ）および１０％水酸化ナ
トリウム（０．２６ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、水（０．７８ｍｌ）を再び
加えた。この混合溶液を室温で３０分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物
１３２Ｂ（４００ｍｇ、収率は９４％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ９．９３ − ９．５５
（ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ −
６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．４４ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．

化合物１３２Ｂ（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリエトキシホスフィン（３００
ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジオキサ
ン（１０ｍＬ）に溶かした。この混合物を８０℃で１４時間撹拌し、水および酢酸エチル
の添加により希釈した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、化合物１３
２Ｃ（１１０ｍｇ、７２％）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） □δ： ９．８２ （ｓ， １
Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ −
６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７ （ｔ
， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）．

１滴のＤＭＦを、塩化チオニル（３ｍｌ）中、化合物１３２Ｃ（１００ｍｇ、０．３６
ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応溶液を加熱し、１２時間還流し、次いで、減圧下
で濃縮し、化合物１３２Ｄの粗生成物を得た。

化合物１３２Ｄ（１００ｍｇ、粗生成物）、トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏ
ｌ）およびシクロプロピルアミン（１００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３
ｍｌ）に溶かした。この混合物を室温で２時間撹拌し、水および塩化メチレンの添加によ
り希釈した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、化
合物１３２Ｅ（５０ｍｇ、収率は４９％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９０ ［Ｍ＋１］ ⁺

化合物１３２Ｅ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、実施例１Ｅの化合物（８１ｍｇ、
０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３１８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４
ｍＬ）に溶かした。この混合物を８０℃で１２時間撹拌し、メタノールに溶かし、分取Ｈ
ＰＬＣにより精製し、実施例１３２の化合物（２０ｍｇ、収率は１２％であった）を得た
。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９０ ［Ｍ＋１］ ^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．７１ （ｄ， Ｊ＝
５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ），
７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ
， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ − ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３
２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， １．２７ − １．１４ （ｍ，
３Ｈ）， ０．５７ − ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４３ − ０．３１ （
ｍ， ２Ｈ）

水酸化リチウム（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）
と水（１ｍＬ）の混合溶液中、実施例１３２の化合物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）
の混合溶液に加え、１２時間５０℃に加熱した。反応が完了した後、反応溶液を水および
酢酸エチルで希釈し、分取ＨＰＬＣにより単離し、層化の後に実施例１３３の化合物（３
０ｍｇ、収率は２１％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６２ ［Ｍ＋１］ ^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ９．０６ − ８．８
９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６
（ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７
．３３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝２．３，
８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１
４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ＝１９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５
− ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ − ０．３８ （ｍ， ４Ｈ）．

３−クロロ−４−ニトロフェノール（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を、２６℃で、エ
タノール（５０ｍｌ）に加え、次いで、そこに鉄粉（９．６ｇ、１７２．９ｍｍｏｌ）お
よび酢酸（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、１５℃に
冷却した。この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１３４Ａ
（淡赤色固体、３．６ｇ、収率は８８％であった）を得た。

化合物１３４Ａ（１５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、１５℃で、エタノール溶液（１５ｍ
Ｌ）に加え、次いで、そこに（２−ニトロ−１，１）−トランス−メチルチオ（３．４ｇ
、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌し、次いで、１２℃まで冷却した。
この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１３４Ｂ（黄色固体
、１．１ｍｇ、収率は４１％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆， Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＭＨｚ）：
δ １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７
４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）

化合物１３４Ｂ（１．１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、１２℃で、エタノール溶液（１５
ｍＬ）に加え、次いで、そこにシクロプロピルアミン（４８１ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）
を加え、８０℃で１６時間撹拌し、次いで、１５℃まで冷却した。溶液を濃縮し、カラム
クロマトグラフィーにより精製し、化合物１３４Ｃ（淡黄色固体、８４５ｍｇ、収率は７
４％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆， Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＭＨｚ）：
δ １０．５７ − ９．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８
２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．５５
（ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．６１ （ｍ， ４Ｈ）

化合物１３４Ｃ（８４５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、１５℃で、ジメチルスルホキシ
ド溶液（５ｍｌ）に加え、次いで、そこに実施例１Ｅの化合物（２４７ｍｇ、１．０４ｍ
ｍｏｌ）および炭酸セシウム（６７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、窒素の保護下、
８０℃で１６時間撹拌した。この溶液をＨＰＬＣにより精製し、化合物１３４（黄色固体
、１１２ｍｇ、収率は２１％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７０（Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （メタノール−ｄ₄， Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ ＭＨｚ）
： δ ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １
Ｈ）， ８．０５ − ７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７４ − ７．５３ （ｍ，
２Ｈ）， ７．２２ − ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ − ２．６０ （
ｍ， １Ｈ）， １．０７ − ０．６７ （ｍ， ４Ｈ）

１３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルイソロイクルススルフェート（
５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および硝酸銀（８５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ Ｎ
−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン（１０ｍｌ／１０ｍＬ）中、実施例１Ｇの化合
物（３４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５００ｍｇ ５．０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に加え、この混合物を１２℃で１２時間撹拌した。濾過後、濾液に酢酸（５
０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、抽出し、分離し、有機層を水（３０ｍｌ×３）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン／メタノール＝５００：１〜２０：１）により精製し、化合物１３
５Ａ（白色固体、３００ｍｇ、収率は５１％であった）を得た。

Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆）： （ｓ， １Ｈ）， （ｓ， １Ｈ）， （ｄ，
Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， （ｓ， １Ｈ）， （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ
）， （ｓ， １Ｈ）， （ｓ， １Ｈ）， （ｓ， １Ｈ）， （ｓ， １Ｈ）， （
ｍ， １Ｈ）， （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， （ｓ， ３Ｈ）， （ｓ，
９Ｈ）， （ｓ， ９Ｈ）．

トリエチルアミン（２ｍｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（２ｍｌ）中、化合物１３５
Ａ（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を１４℃で２時間反応させた。溶
媒を減圧下で蒸発させ、化合物１３５Ｂ（３２０ｍｇ、黒色油性物質）を得、これをそれ
以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８６．１０ （Ｍ＋１）

化合物５（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、化合物１３５Ｂ（２０
０ｍｇ）と炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を１
４０℃で２時間撹拌し、濾過し、濾液に酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を
加え、抽出し、分離した。有機層を水（２０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加物として５‰ＨＣｌ）により精製
し、実施例１３５の化合物（白色固体、１．２ｍｇ）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５２．０ （Ｍ＋１）
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５２．０ （Ｍ＋１）
Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆）： （ｓ， １Ｈ）， （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， （ｓ， １Ｈ）， （ｓ， １Ｈ
）， （ｍ， １Ｈ），□（ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， （ｓ， １Ｈ），
（ｓ， ３Ｈ）， （ｓ， ３Ｈ）．

臭化水素酸（２０８．６０ｇ、１．３ｍｏｌ）を、機械的撹拌装置を備えた２５０ｍｌ
の丸底フラスコに１５分かけて加え、次いで、そこに２−アミノ−５−メトキシベンゾチ
アゾール（１７ｇ、９４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱し、４時間還流し
、次いで、０〜５℃まで、固体が沈澱するまで冷却し、次いで、０〜５℃で半時間撹拌し
、次いで、減圧下で吸引濾過を行った。固体を１Ｌ丸底フラスコに移し、機械的撹拌下で
飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくり加えてｐＨが６．５〜７となるまで調整し、次いで、
室温で０．５時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを３００ｍｌの水で洗浄し、次いで、真空
下、５０℃で乾燥させ、灰色の化合物１６１Ａを固体として得た（１１．７ｇ、収率は７
４．６４％であった）。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ＝ ９．１１ （ｓ， １Ｈ），
７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝
２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ
）

化合物１６１Ａ（１０５．３４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、実施例１Ｅの化合物（１
００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７５．３６ｍｇ、０．８４５ｍｍｏ
ｌ）および２．５ｍｌのＤＭＦを混合し、次いで、１００℃のマイクロ波反応器内に３０
分間置き、室温まで冷却し、そこに２０ｍｌの水を注ぎ、濾過した。次いで、この濾過ケ
ーキを水で洗浄し、最終的に乾燥させて化合物１６１Ｂの黄色粗固体（７０ｍｇ）を得、
これをそのまま次の工程で使用した。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ＝ ８．９２ （ｄ， Ｊ＝６．
３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ − ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ − ８
．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝２．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８
４ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）

化合物１６１Ｂ（３５ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）を２ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶かし、
そこにｍ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２４．９５ｍｇ、１４３．２９μｍｏ
ｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、そこにトリアセチル水素化ホウ素ナ
トリウム（６０．７４ｍｇ、２８６．５９μｍｏｌ）を加え、次いで、室温で一晩撹拌し
、次いで、３時間１００〜１１０℃に加熱した。この混合物にｍ−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒド（２４．９５ｍｇ、１４３．２９μｍｏｌ）およびトリアセチルボロヒド
リド（６０．７４ｍｇ、２８６．５９μｍｏｌ）を加え、次いで、９０〜１１０℃に加熱
し、一晩撹拌した。この混合物を最終的に分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色の実施例１６
１の化合物を固体として得た（５ｍｇ、収率は８．２％であった）。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）
， ８．８４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．６８ （ｍ
， ３Ｈ）， ７．６５ − ７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９
（ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： ５２５ ［Ｍ＋１］

以下の例の化合物は実施例１６１に記載の方法に従って調製される。

ジクロロメタン（２ｍｏｌ／Ｌ、１．９２ｍｌ）中、三臭化ホウ素の溶液を、ジクロロ
メタン（３ｍｌ）中、５−メチル−３−ニトリル−１Ｈ−インドール（２２０ｍｇ、１．
２８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、メタノ
ールの添加によりクエンチした。溶液をメチルｔ−ブチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽
出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾
燥させ、濾過後に溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢
酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３）により分離し、化合物１６２Ａ（灰色の固体、５４４
ｍｇ、４３％）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） ７．８４ （ｓ， １Ｈ）
， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝２．
２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ＝２．２６， ８．７８ Ｈｚ， １
Ｈ）

化合物１６Ａ（６２ｍｇ、３９２ｍｍｏｌ）、化合物１Ｅ（１１１ｍｇ、４７０μｍｏ
ｌ）および炭酸セシウム（３８３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に加えた
。この反応溶液をマイクロ波にて３０分間１１０℃に加熱し、濾過し、次いで、分取ＨＰ
ＬＣにより単離し、実施例１６２の化合物（黄色固体、１８ｍｇ、１３％）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５９．０ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） ９．１２ （ｓ， １Ｈ）
， ８．８４ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ），
７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝２．０
１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ＝２．２
６， ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）

塩化メチルスルホニル（４５μｇ、０．３５μｍｏｌ）を、窒素の保護下、−１０℃で
、２ｍＬのＮ−メチルピロリドン中、化合物１Ｇ（３０ｍｇ、８７．２７μｍｏｌ）およ
びピリジン（４９０．００ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この間、温度を−
５℃未満に維持した。滴下が完了した後、この反応溶液を２０℃に加熱し、次いで、この
温度で１８時間撹拌した。この混合物を最終的にアルカリ性条件下で分取ＨＰＬＣにより
精製し、実施例１６３の化合物（５ｍｇ、１３．１１％）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３７．０ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）
， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝９．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ，
Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝２．８， ９．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）

５−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（５００．００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ
）および２，２−ジフルオロエチルアミン（２２３．７４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（７ｍＬ）に溶かし、この反応溶液を２０℃で２時間撹拌し、次いで、水素
化ホウ素ナトリウム（１１４．８５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応溶液を１
８℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュシリカゲル
カラム（溶出剤は石油エーテル：酢酸エチルであり、エチルエステルの含量は０〜１５％
であった）により単離し、化合物１６６Ａ（やや黄色がかったオイル、１５０．００ｍｇ
、収率は２２．０７％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） ７．５０−７．４５ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．１５−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９−５．７１ （ｍ， １Ｈ），
４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２−２．９３ （
ｍ， ２Ｈ）

化合物１６４Ａ（１５０．００ｍｇ、６０９．２４μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）
に溶かし、ラネーニッケル（３５．７６ｍｇ）を加えた。この反応物を２０℃、１５ｐｓ
ｉの水素雰囲気下で１時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で蒸留し、化合物１６４Ｂ（黄
色オイル、１２０．００ｍｇ、収率は９１．０９％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．
０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６−６．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６−
５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）
， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０_1-2．９１ （ｍ， ２Ｈ）

化合物１６４Ｂ（１００．００ｍｇ、４６２．４７μｍｏｌ）およびカルボニルジイミ
ダゾール（１１２．４８ｍｇ、６９３．７１μｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。
この反応溶液を７０℃で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（
１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶
液（１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留し、化合物１６
４Ｃの粗生成物（黄色オイル、１２０．００ｍｇ）を得、これをそのまま次の工程で使用
した。

化合物１６４Ｃ（１００．００ｍｇ、４１２．８５μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶
かし、−７８℃まで冷却し、三臭化ホウ素（５１７．１４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をゆ
っくり滴下した。滴下が完了した後、この反応溶液を−７８℃で半時間反応させ、次いで
、２０℃に加熱し、５時間反応させた。ドライアイス／アセトン冷却浴中で、この反応溶
液に水を滴下した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧蒸留して化合物１６４Ｄの粗生成物（淡黄色オイル
、１００．００ｍｇ）を得、これをそのまま次の工程で使用した。

化合物１６４Ｄ（４０．００ｍｇ、１７５．２８μｍｏｌ）および実施例１Ｅの化合物
（４１．４８ｍｇ、１７５．２８μｍｏｌ）を窒素−メチルピロリドン（３ｍＬ）に溶か
し、炭酸セシウム（８５．６６ｍｇ、２６２．９２μｍｏｌ）を加えた。この反応物をマ
イクロ波にて１００℃で１．５時間反応させ、次いで、濾過し、そのまま分取クロマトグ
ラフィー（ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ、Ｃ１８、２００^*２５^*５μｍ、トリフルオ
ロ酢酸）により単離し、実施例１６４の化合物（９．００ｍｇ、収率は１１．９９％であ
った）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２９．０ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．
８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．
３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８−６．９６ （ｍ， ２Ｈ
）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６−５．９８ （
ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６
−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）

実施例８４Ｄの化合物（２００．００ｍｇ、５５７．４４μｍｏｌ）をアセトニトリル
（１０ｍＬ）に溶かし、臭化第一銅（１５９．９３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および亜硝
酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４．９７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２
０℃で２時間、次いで、７０℃で１時間撹拌した。この混合物にメタノール（１０ｍｌ）
およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、濾過し、濾液を濃縮し、分取分離プレート（
石油エーテル／酢酸エチルの比率は２：１であった）により精製し、化合物１６Ａ（１１
０．００ｍｇ、粗生成物）を黄色粉末として得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２３．７ （Ｍ＋２）

イミダゾリノン（Ｉｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｏｎｅ）（２０．３７ｍｇ、２３６．６０μ
ｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（２１．６７ｍｇ、２３．６６μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４
４．２０ｍｇ、７０．９８μｍｏｌ）および炭酸セシウム（７７．０９ｍｇ、２３６．６
０μｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中、化合物１６Ａ（５０．００ｍｇ、１１８．３
０μｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。この反応溶液
を冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、分離し、乾燥させ、濃
縮して粗生成物を得、これを分取分離プレート（１回目：ＰＥ／ＥＡ＝１：１、２回目：
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、化合物１６Ｂ（４０．００ｍｇ）を黄色粉
末として得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２８．０ （Ｍ＋１）

メタノールの飽和アンモニア溶液（５ｍｌ）を、１０ｍｌのメタノール中、化合物１６
Ｂ（４０．００ｍｇ、９３．４９μｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を２０℃で２
４時間撹拌し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ系）により精製し、
実施例１６５の化合物（８ｍｇ、収率は１９．０５％であった）を白色粉末として得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１３．２ （Ｍ＋２）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ： ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝
６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｂｒ． ｓ
．， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝
２．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝
８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５１， ９．０３
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９
（ｓ， ３Ｈ）， ３．８_1-3．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ． ｓ．
， ２Ｈ）

２−アミノ酢酸（２３．３５ｍｇ、３１１．０２μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
４７．２１ｍｇ、４６６．５３μｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２ｍｌ）中、実施例１Ｇの化合物
（６０．００ｍｇ、１５５．５１μｍｏｌ）に加え、この混合物をマイクロ波条件下、１
２０℃で１５分間反応させた。この反応混合物を１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの
塩化メチレンで希釈し、濃縮して粗生成物を得、これを分取分離プレート（ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ＝１０：１）により精製して第２の粗生成物を得、次いで、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬ
Ｃ（ＨＣｌ系）により精製し、純粋な実施例１６６の化合物（５．００ｍｇ、収率は６．
７１％であった）を白色粉末として得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４３．１ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） １０．５６−１０．６４ （ｍ
， １Ｈ）， ８．８８−８．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６−８．７３ （ｍ，
１Ｈ）， ７．９０−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９−７．８９ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．５９−７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．５６ （ｍ， １Ｈ），
６．８_1-6．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４−４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．
０３−４．１１ （ｍ， ３Ｈ）

表題化合物は、実施例１６６と同様の手順により調製された白色固体であり、収率は６
．５％であった。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４３．０ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ８．６９−８．７４ （ｍ，
１Ｈ）， ８．６５−８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５−７．９１ （ｍ， １Ｈ
）， ７．７３−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．５９ （ｍ， １Ｈ），
７．５_2-7．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．
１４−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６−６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８
−４．０９ （ｍ， ５Ｈ）

１，１−シクロプロピル二炭酸エチル（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、窒素の保護
下、２５℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に加え、次いで、そこに水酸化ナトリウム／
メタノール（１ｍｏｌ／Ｌ、５．３７ｍｌ）の混合溶液を加え、この混合物を窒素の保護
下、２５℃で１６時間撹拌した。溶液を減圧下、３０℃で濃縮し、次いで、水（２０ｍｌ
）を加えた。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ^*２）で洗浄し、ｐＨを塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）
で２に調整し（２０ｍｌ^*２回）、酢酸エチル（２０ｍｌ^*２）で抽出した。有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１６８Ａ（クリーム状の白色固体、
５００ｍｇ、収率は６４．６％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）
， １．８０−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）

化合物１Ｇ（４００．６８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、２５℃でＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）に加え、そこにＨＡＴＵ（２．１１ｇ、５．
５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４４ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、
そこに化合物１６８Ａ（９５５．６５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２
５℃で１６時間撹拌した。この反応溶液を水（２００ｍｌ）に加え、水相を酢酸エチル（
１００ｍｌ^*３）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ^*２）で洗浄し、次
いで、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍｌ^*２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮し、化合物１６８Ｂ（黄色固体、７１０ｍｇ、収率は５４．３５％であった
）を得た。

ＬＣＭＳ Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７０（Ｍ＋１）

化合物１６８Ｂ（７１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、２５℃で、テトラヒドロフラン
溶液（５ｍＬ）に加え、次いで、水酸化ナトリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、３．７８ｍｌ）
を加え、この溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶液のｐＨを２に調整した。水相を濾過し
、濾過ケーキを水（２０ｍｌ^*２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、化合物１６８Ｃ（白色
固体、６５０ｍｇ、収率は９４．４３％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） １１．７０ （ｓ， １Ｈ），
８．９６ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ），
８．４７ （ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６−８．０６ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４
４ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ＝１０．２９ Ｈｚ
， ４Ｈ）

化合物１６８Ｃ（１００ｍｇ、２１９．３７μｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（
３７．５７ｍｇ、６５８．１１μｍｏｌ）を、窒素の保護下、２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に加え、次いで、ＨＡＴＵ（１６６．８２ｍｇ、４３８．
７４μｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素の保護下、２５℃で３時間撹拌した。溶液を３
０℃にて減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、実施例１６８の化
合物（白色固体、１．２ｍｇ、収率は１．０３％であった）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ９．０５ （ｓ， １Ｈ），
８．９１−８．９０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９−８．４６ （
ｄ， １Ｈ）， ７．６５−７．６４ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６
０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， Ｊ＝９．
２， １Ｈ）， ７．０５−７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３−２．７０ （ｓ，
１Ｈ）， １．７０−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２−１．４９ （ｍ， ２
Ｈ）， ０．７９−０．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．５９−０．５５ （ｍ， ２Ｈ
）

化合物１Ｆ（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびジメチル１，２−ビニレンカーボ
ネート（１５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をポリリン酸（４．６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）
中で撹拌し、この混合物を窒素の保護下で１８０〜１９０℃に加熱し、３０分間撹拌し、
次いで、６０℃まで冷却し、１００ｍｌの水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし
、ジクロロメタン／メタノール（６：１）の混合溶媒（３０ｍｌ^*３）で抽出した。合わ
せた有機層を１０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、回転蒸発させた。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、紫色の化合物
１６９Ａを固体として得た（２０ｍｇ、収率は４．７％であった）。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９８．０ （Ｍ＋１）^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）
， ８．７７ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝９．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ９
．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）

鉄粉（６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２６．８９ｍｇ、５０
２．８０μｍｏｌ）を、８．５ｍｌのエタノールおよび１．５ｍｌの水中、化合物１６９
Ａ（２０ｍｇ、５０．２８μｍｏｌ）の混合溶液に加え、次いで、窒素の保護下で７５〜
８０℃に加熱し、１時間撹拌し、濾過した。この濾液に１００ｍｌの塩化メチレンおよび
１０ｍｌの水を加え、濾液を分離して有機層を得、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮し、１８．４９ｍｇの紫色の化合物１６９Ｂの粗固体を得、これをそのまま次の工
程で使用した。

実施例１６９の化合物は化合物１６９Ｂから実施例４５と同様の手順により調製された
黄色固体であり、収率は１９．５５％であった。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６７．０ （Ｍ＋１）^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）
， ８．９５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ），
８．００ − ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．２４ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．１７ （ｍ，
４Ｈ）， ２．８８ − ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ − ０．６４ （ｍ
， ４Ｈ）

４−クロロ−７−メトキシキノリン（５０８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および３−クロ
ロ−４−ニトロフェノール（６８２．９８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、
２４℃で、クロロベンゼン溶液（２０ｍｌ）に加えた。窒素の保護下、１３０℃で１８時
間撹拌した後、この混合物を２５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをトルエン（１０
ｍｌ）で洗浄し、次いで、石油エーテル（１０ｍｌ）で１回洗浄した。濾過ケーキを４５
℃で蒸発乾固させ、化合物１７１Ａ（黄色固体、５７０ｍｇ、粗生成物）を得た。この生
成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３１（Ｍ＋１）

化合物１７１Ａ（５７０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９２１．９１
ｍｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）および鉄粉（９６２．５８ｍｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の混
合物を、エタノールと水の混合溶液に加え、この溶液を窒素の保護下、１００℃で１時間
撹拌し、２５℃まで冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固させ、化合物１７１Ｂ（黄色固体、
３００ｍｇ、粗生成物）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０１（Ｍ＋１）

化合物１７１Ｂ（１００ｍｇ、３３２．５１μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に加え
、次いで、そこに１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）ピリドン（１１５．８４ｍｇ
、４９８．７７ｍｇ）を加え、この混合物を８０〜１００℃で１８時間撹拌した。この混
合物を液体が滴下しなくなるまで濃縮し、化合物１７１Ｃ（黄色固体、１００ｍｇ、粗生
成物）を得た。この生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋１）⁺

２−フルオロシクロブチルアミン（１５．０７ｍｇ、１６１．９μｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（２２．４４μｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に加え、この混合物を窒素の保
護下、２５℃で５０分間撹拌し、次いで、そこに化合物１７１Ｃ（３７ｍｇ、１０７．９
３μｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素の保護下、２５℃で３０分間撹拌した。この混合
物を濃縮し、固体を高速液体クロマトグラフィー（酸性）により単離し、実施例１７１の
化合物（黄色固体、２０ｍｇ、収率は４１％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３６．０ （Ｍ＋１）^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ８．８９ − ８．８３
（ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ
， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．
５０ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８
．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２
（ｔ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）

化合物１７１Ｃ（１５．０７ｍｇ、１６１．９μｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン
（２２．４４μｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に加え、窒素の保護下、２６℃で３０分間撹
拌した。この混合物を濃縮し、固体を高速液体クロマトグラフィー（酸性）により単離し
、実施例１７０の化合物（黄色固体、２０ｍｇ、収率は３３％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４００ （Ｍ＋１）⁺

ｐ−トルエンスルホン酸（４７．８７ｍｇ、２７７．９９μｍｏｌ）を、２０ｍｌのト
ルエン中、化合物３１Ａ（１００ｍｇ、２７７．９９μｍｏｌ）および２，２−ジメトキ
シプロパン（５ｇ、４８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、加熱し、１４時間還流
した。この混合物を冷却し、回転蒸発させ、残渣に１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムを加
え、次いで、残渣を塩化メチレンおよびメタノールの５：１混合溶液（１０ｍｌ^*３）で
抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の化
合物１７２Ａの固体粗生成物（１１０．１ｍｇ）を得、これをそのまま次の工程で使用し
た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４００ （Ｍ＋１）⁺

化合物１７２Ｂの粗生成物は、実施例１７２Ａの化合物から化合物１７１Ｂと同様の手
順により調製された黄色固体であり、これをそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７０．０ （Ｍ＋１）⁺

化合物１７２Ｃは、実施例１７２Ｂの化合物から化合物１７１と同様の手順により調製
された黄色固体であり、収率は１５．１７％であった。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６９．０ （Ｍ＋１）^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）
， ８．９５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ
）， ７．４５ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．６９
（ｍ， ６Ｈ）， １．０２ − ０．６９ （ｍ， ４Ｈ）

実施例１７３の化合物は、実施例１７２と同様の手順により調製された黄色固体であり
、収率は１２．１８％であった。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９０．９ （Ｍ＋２３）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）
， ８．９９ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．２４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．７６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．１１ − １．９９ （ｍ，
２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ − ０．６
５ （ｍ， ４Ｈ）

実施例４６の化合物（１３０ｍｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下でテトラヒド
ロフラン（１０ｍＬ）に加え、窒素の保護下で−２０℃まで冷却し、次いで、臭化メチル
マグネシウム（３Ｍ、１．８９ｍｌ）をゆっくり加えた。混合溶液を窒素の保護下、２６
℃で１８時間撹拌し、この混合溶液を氷結飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）にゆっくり
導入し、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍｌ^*３）で抽出し、有機相を飽和
ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、高速
液体クロマトグラフィーにより単離し、実施例１７５の化合物（黄色固体、１４ｍｇ、収
率は９．９％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９５ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）
， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ
）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｂ
ｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， １Ｈ），
２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９４ （ｂｒ． ｓ．
， ２Ｈ）， ０．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）

化合物１Ｅ（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびｐ−ヒドロキシフェニル酢酸メチ
ル（５２５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、クロロベンゼン溶液（１５ｍｌ
）に加え、窒素の保護下、１３０℃で１８時間撹拌した。この反応溶液を２５℃まで冷却
し、カラムにより単離し、化合物１７６Ａ（黄色固体、４５０ｍｇ）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６７ （Ｍ＋１）

化合物１７６Ａ（２２０ｍｇ、６００．４９μｍｏｌ）をメタノール溶液（１５ｍｌ）
に加え、次いで、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（７５０．６１μｌ）を加え、この混合
物を２６℃で１８時間撹拌した。この混合物を１００℃で１６時間反応させた。この反応
溶液を液体が滴下しなくなるまで４０℃で蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加えた。水相を酢
酸エチル（５０ｍｌ）で２回洗浄し、水相のｐＨを１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で＝６に調整した
。水相を塩化メチレン（１００ｍｌ）で３回洗浄し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液
（５０ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて化合物
１７６Ｂ（１１０ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５３ （Ｍ＋１）

化合物１７６Ｂ（５０ｍｇ、１４１．９１μｍｏｌ）およびピロール（１２．１１ｍｇ
、１７０．２９μｍｏｌ）を、窒素の保護下、２５℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、次い
で、トリエチルアミン（１７．２３ｍｇ、１７０．２９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４
．７５ｍｇ、１７０．２９μｍｏｌ）を加え、窒素の保護下、２６℃で３時間撹拌した。
この反応溶液を蒸発させ、高速液体クロマトグラフィーにより単離し、実施例１７６の化
合物（黄色固体、１４ｍｇ、収率は１９．６％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０６ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）
， ８．８９ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ），
７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ，
３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．００
（ｍ， ２Ｈ）， １．９９ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）

この実施例は実施例１７６に記載の通りに調製した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２８ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）
， ８．８９ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ），
７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ，
Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）

２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニルボロン酸（１５０ｍｇ、８７０．２２μｍｏｌ
）、２−イソプロピル−５−ブロモイミダゾール（８２．２６ｍｇ、４３５．１１μｍｏ
ｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウムクロリド（３１．
８４ｍｇ、４３５．１１μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９２．２３ｍｇ、８７０．２
２μｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランおよび０．５ｍｌの水中で撹拌し、次いで、
窒素の保護下で１６時間、７０℃に加熱し、冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、次いで、酢
酸エチル（２０ｍｌ^*３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮し、黄色みの強い緑色化合物１７９Ａの粗固体１５０ｍｇを得、これをその
まま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３６．９［Ｍ＋１］ ⁺

実施例１Ｅの化合物（１４９．９７ｍｇ、６３３．７１μｍｏｌ）を、２ｍｌのクロロ
ベンゼン中、化合物１７９Ａ（１５０ｍｇ、６３３．７１μｍｏｌ）の溶液に加え、次い
で、窒素の保護下で１６時間、１３０℃に加熱した。冷却後、この混合物を分取ＨＰＬＣ
により精製し、淡黄色の実施例１７９の化合物を固体として得た（４ｍｇ、収率は１．１
２％であった）。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６．９［Ｍ＋１］ ^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．１９ − ９．０７
（ｍ， １Ｈ）， ８．２８ − ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ − ７．９
０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ − ７
．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９
３ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ），
３．０７ − ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．３４ − １．２６ （ｍ， ３Ｈ）

水酸化リチウム（３．８１ｇ、１５８．９５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／メタ
ノール／水＝３：２：１（８０ｍＬ）中、化合物３７Ａ（８ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）の
溶液に加えた。この混合溶液を２８℃で３時間撹拌し、ｐＨを希塩酸で３〜４に調整した
。水相をイソプロパノール／ジクロロメタン＝３：１（２００ｍＬ^*２）で抽出した。合
わせた有機層をＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ^*２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、蒸発させ、化合物１８０Ａ（８ｇ、粗生成物）を得、これをそれ以上精製せずにそ
のまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３８ （Ｍ＋１）

ＤＰＰＡ（３．４７ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、化合物１８
０Ａ（２．００ｇ ８．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２８ｇ １２．６
２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を窒素の保護下、２８℃で３時間撹拌し、１０
０℃に加熱し、１時間反応させた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ^*３）で抽出した。合わ
せた有機層をＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ^*２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１８０Ｂ（２６
０ｍｇ、収率は１４．８０％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０９ （Ｍ＋１）

無水酢酸（２１４．３９ｍｇ ２．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、化
合物１８０Ｂ（２２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２０．１０
ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を４０℃で１６時間撹拌し、１５
ｍＬの水を加えた。この混合溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて化合物１８０Ｃ（２６７ｍｇ
）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５１ （Ｍ＋１）

３−クロロ−４−ニトロフェノール（２７７．２７ｍｇ １．６０ｍｍｏｌ）を、クロ
ロベンゼン中、化合物１８０Ｃ（２６７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、窒素の
保護下、１３０℃で１６時間撹拌し、次いで、６０℃で回転乾燥させた。残渣を酢酸エチ
ル（１０ｍＬ）で洗浄し、化合物１８０Ｄ（３００ｍｇ）を得た。これをそれ以上精製せ
ずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８８ （Ｍ＋１）

還元鉄粉（４３２．０８ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４１３．
８３ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を、エタノール／水＝８．５：１．５（３０ｍＬ）中、化
合物１８０Ｄ（３００ｍｇ、７７３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を１０
０℃で１時間反応させ、水（２０ｍＬ）を加えた。この混合溶液をエタノール／ジクロロ
メタン＝３：１の溶液（５０ｍＬ^*３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、蒸発させて化合物Ｅ（２６７ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに
そのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５８ （Ｍ＋１）

１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）ピリドン（１１６．８５ｍｇ、５０３．０９
μｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）中、化合物１８０Ｅ（１５０ｍｇ、４１９μｍｏｌ
）の溶液に加え、窒素の保護下、１２０℃で２時間反応させ、反応を終えた後、化合物１
８０Ｅが残り、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）ピリドン（１１６．８５ｍｇ、
５０３．０９μｍｏｌ）を加え、１２０℃で１２時間反応させて化合物８０Ｆを得た。こ
の反応溶液をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４００ （Ｍ＋１）

３，３−ジフルオロシクロブチルアミン（１６１．９９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（１５１．８５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）
中、化合物１８０Ｆ（５０ｍｇ、１２５．０５μｍｏｌ）の溶液に加え、２８℃で１６時
間撹拌した。この溶液を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例１８０の
化合物（１１．７０ｍｇ、１７．５０％）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）
， ８．８２ − ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．６６ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）
， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ，
Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， ４Ｈ），
４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ） ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ
／ｚ： ４９３ （Ｍ＋１）

以下の化合物もまた、上述の実施例１８０に記載したものと同様の方法を使用すること
により調製した。

３−メトキシ−４−トリフルオロメチルアニリン（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１
．００当量）をマロン酸ジエチルエトキシメチリデン（３．３９ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ
、３．００当量）に溶かした。この反応物を１１０℃で１２時間還流した。反応の完了を
ＬＣＭＳにより検出した。この反応溶液を６０℃で濃縮し、化合物１８４Ａ（１．８０ｇ
、黄色固体、粗生成物）を得た。この粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で
使用した。

ＬＣＭＳ−ＥＳＩ： ｍ／ｚ ３６２．１（Ｍ ＋１）⁺

化合物１８４Ａ（１．８０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）をジフェニルエーテ
ル（１０ｍＬ）に溶かし、１．５時間２４０〜２５０℃に加熱した。反応の完了をＬＣＭ
Ｓにより検出し、反応物を３０℃まで冷却し、次いで、ｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）に注ぎ
、１０分間撹拌したところ、多量の固体が沈澱し、濾過して化合物１８４Ｂの粗生成物（
１．５０ｇ、黒色固体）を得、この粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使
用した。

ＬＣＭＳ−ＥＳＩ： ｍ／ｚ ２４４．０ （Ｍ ＋Ｈ）⁺

化合物１８４Ｂ（１．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）をオキシ塩化リン（
１０ｍＬ）に溶かし、反応物を１０６℃で５時間還流した。反応の完了をＬＣＭＳにより
検出した。この反応溶液を濃縮し、オキシ塩化リンを除去した。粗生成物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製し
、化合物１８４Ｃ（２５０．００ｍｇ、５９０．５３μｍｏｌ、収率は９．５７％であり
、純度は６１．８％であった）を得た。

ＬＣＭＳ−ＥＳＩ： ｍ／ｚ ２６２．０ （Ｍ ＋Ｈ）⁺

化合物１８４Ｃ（２５０．００ｍｇ、９５５．５５μｍｏｌ、１．００当量）をクロロ
ベンゼン（５．００ｍＬ）に溶かし、３−クロロ−４−ニトロフェノール（１９９．００
ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この混合物を窒素の保護下、１３１
℃で１２時間還流した。反応の完了をＬＣＭＳにより検出した。この反応溶液を濃縮し、
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤は０〜１０％メタノール／ジク
ロロメタンであった）により精製し、化合物１８４Ｄ（１０．００ｍｇ、１７．８１μｍ
ｏｌ、収率は１．８６％であり、純度は７１％であった）を得た。

ＬＣＭＳ−ＥＳＩ： ｍ／ｚ ３９９．０ （Ｍ ＋Ｈ）⁺

化合物１８４Ｄ（３０．００ｍｇ、７５．２４μｍｏｌ、１．００当量）をメタノール
（３．００ｍＬ）に溶かし、窒素の保護下でラジウムニッケル（１０％、０．００５ｇ）
を加え、この反応溶液を水素で数回置換した。反応を２５℃および１５ｐｓｉの水素圧で
０．５時間行った。反応の完了をＬＣＭＳにより検出した。この反応溶液を濾過し、濃縮
し、化合物１８４Ｅの粗生成物（２５．００ｍｇ、灰色の固体）を得た。

ＬＣＭＳ−ＥＳＩ： ｍ／ｚ ３６９．１（Ｍ ＋Ｈ）⁺

化合物１８４Ｅ（２５．００ｍｇ、６７．８０μｍｏｌ、１．００当量）をジオキサン
（２．００ｍＬ）に溶かし、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）ピリドン（２３．
６２ｍｇ、１０１．７０μｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。反応物を１０１℃で２時間
還流し、反応の完了をＬＣＭＳにより検出した。２０ｍｇの１，１’−チオカルボニルジ
−２（１Ｈ）ピリジンを加え、１時間還流した。ＬＣＭＳにより化合物７の４１％が反応
していなかったことを、およびイソシアン酸硫黄の１０％が生じたことが検出された。反
応を停止し、反応溶液を２５℃まで冷却した。窒素の保護下、３，３−ジフルオロシクロ
ブチルアミン（６．３１ｍｇ、６７．８０μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（８
．７６ｍｇ、６７．８０μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応物を２５℃で１２時間
撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより検出した。この反応溶液を濃縮し、粗生成物を単
離し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、１５０^*２５ｍｍ、１０ｕ ＨＣｌ）により精製し
、実施例１８４の化合物（１．００ｍｇ、１．９８μｍｏｌ、収率は２．９３％であった
）を得た。

ＬＣＭＳ−ＥＳＩ： ｍ／ｚ ５０４．１（Ｍ ＋Ｈ）^+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） □７．４２ （ｄ， Ｊ＝６．
５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ＝８．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ − ６．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９４ − ５．８
１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ − ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｔ，
Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）

２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を、窒素の保護
下、２８℃でジクロロメタン（１００ｍｌ）に加え、次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテル（１．１７ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し
たジアゾ酢酸エチル（３３．０４ｇ、２８９．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この混
合物の温度をガスが放出されなくなるまで３６℃未満に制御し、この溶液を２８℃で３０
分間撹拌し、残存容量２０ｍｌまで濃縮し、硫酸（７．１ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）をゆっ
くり滴下し、この混合物を２８℃で２時間撹拌し続けた。この深紅色の反応溶液をジクロ
ロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、過剰な硫酸を重炭酸ナトリウム固体で中和し、次いで
、濾過し、カラムにより単離し、化合物１８５Ａ（黄色固体、４．３ｇ、収率は２３．０
４％であった）を得た。

化合物１８５Ａ（４．３ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、２２℃で、テト
ラヒドロフラン（２０ｍｌ）に加え、次いで、水酸化ナトリウム（４ｍｏｌ／Ｌ、１５．
６４ｍｌ）を加え、窒素の保護下、２２℃で１６時間撹拌した。この反応溶液を水（１０
０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で１回洗浄した。水相を塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ
）でｐＨが５となるまで調整し、酢酸エチル（６０ｍｌ^*３）で抽出した。有機相を飽和
ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、化合物１８５Ｂ（
１．５ｍｇ）を得た。この生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

化合物１８５Ｂ（１２０ｍｇ、６７３．６３μｍｏｌ）および塩酸シクロプロピルアミ
ン（３８．４６ｍｇ、６７３．６３μｍｏｌ）を、窒素の保護下、２２℃でＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３ｍｌ）に加え、次いで、ＨＡＴＵ（２５６．１３ｍｇ、６７３．６
３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３５．３ｍｇ、３．３７ｍ
ｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素の保護下、２２℃で１．５時間撹拌した。この反応溶
液を水（２０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（５０ｍｌ^*３）で抽出した。有機相を飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、化合物１８５Ｃ（１
４６ｍｇ）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１８（Ｍ＋１）

化合物１Ｅ（１０５．４６ｍｇ、４４５．６３μｍｏｌ）、実施例１８５Ｃの化合物（
１２１ｍｇ、５５７．０４μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．４
８ｍｇ、２３３．９６ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、２２℃でジメチルスルホキシド（２
ｍｌ）に加え、窒素の保護下、１００℃で１６時間反応した。溶液を室温まで冷却し、水
（２０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（８０ｍｌ^*３）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶
液（１００ｍｌ）で１回洗浄し、濃縮し、濾過し、液体クロマトグラフィーにより精製し
、実施例１８５の化合物（黄色固体、３０ｍｇ、収率は１３．７７％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１８ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）
， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ），
８．２２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．５４ （ｍ，
２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９
（ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｍ
， １Ｈ）， ０．８９ − ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ − ０．６６
（ｍ， ２Ｈ）

以下の化合物もまた、実施例１８５に記載したものと同様の方法を用いて調製した。

２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアセトニトリル（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）をメチ
ルヒドラジン（３０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）に溶かした。この反応溶液を１６時間９０℃に
加熱し、減圧下で蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メ
タノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２）により単離し、化合物１９３Ａ（黄色固体、１．１
ｇ、３１％）を得た。

¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８
．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８−６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ，
１Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）

化合物１９３Ａ（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、実施例１Ｅの化合物（２１８ｍｇ
、０．９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８９９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をジメチル
スルホキシド（４ｍＬ）に加えた。この反応溶液を１００℃に加熱し、１４時間反応させ
た。この反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタン／イソプロパノール（３：１）の混合溶
液（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、回転乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィークロム（塩化メ
チレン／メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製し、化合物１９３Ｂ（黄褐色
油性液、１９０ｍｇ、３４％）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６４．１ （Ｍ＋１）

ピリジン（４６ｍｇ、５７５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中、実施例１９３Ｂの化
合物（３１７ｍｇ、５２３μｍｏｌ）およびクロロチオノ炭酸フェニル（１３５ｍｇ、７
８４μｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応溶液を３０℃で２時間撹拌し、次いで、シクロ
プロピルアミン（６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチル
アミン（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に加え、３０分間撹拌し続けた
。この反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタン／イソプロパノール（３：１）の混合溶液
（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、回転乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例１９３の
化合物（赤褐色固体、６ｍｇ、２％）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６３．１ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ９．１１ （ｓ， １Ｈ），
８．９０ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９−８．２６ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６_2-7．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４−４．
２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ０．７３−１．０２ （ｍ，
３Ｈ）

４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびピリジ
ン（４８４．４７ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、２８℃でジクロロメタン
（５０ｍＬ）に加え、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１８ｇ、４．１
７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下し、この混合物を２８℃で２時間撹拌した。この溶液
を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍｌ^*２）で抽出し
、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、化合物２１２
Ａ（３００ｍｇ）を得た。この生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した
。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１２（Ｍ＋１）

化合物２１２Ａ（２００ｍｇ、６４１．７２μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素
（１９５．５５ｍｇ、７７０．０７μｍｏｌ）、フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）
（１４０．８７ｍｇ、１９２．５２μｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８８．９４ｍｇ、
１．９３ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、２８℃で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に加えた
。この溶液を窒素の保護下で８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。この溶液を室温まで冷
却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、水（５０ｍＬ）を加え、分離し、水相
を酢酸エチル（５０ｍＬ^*２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍ
Ｌ）で１回洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、化合物２１２Ｂ（５０ｍｇ）を得た。この
生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０８（Ｍ＋１）

化合物２１２Ｂ（１２０ｍｇ、５７８．５４μｍｏｌ）および４−ヨード−１−メチル
イミダゾール（１４４．４ｍｇ、６９４．２４μｍｏｌ）を、窒素の保護下、２８℃で１
，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に加え、次いで、炭酸セシウム（５６５．５ｍｇ、１．
７４ｍｍｏｌ）およびフェロセンジクロロパラジウム（８４．６６ｍｇ、１１５．７１μ
ｍｏｌ）を加え、窒素の保護下、１００℃で１６時間撹拌した。この反応溶液を濾過し、
蒸発乾固させ、化合物２１２Ｃ（１２０ｍｇ）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに
そのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４４（Ｍ＋１）

化合物２１２Ｃ（２２２．５２ｍｇ、９４０．３μｍｏｌ）および３−クロロ−４−ニ
トロ−フェノール（２１５ｍｇ、９４０．３μｍｏｌ）を、窒素の保護下、２２℃でクロ
ロベンゼン（５ｍＬ）に加え、窒素の保護下、１４０℃で１６時間反応させた。この溶液
を室温まで冷却し、６０℃で蒸発乾固させ、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロ
メタン（５０ｍＬ^*３）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で１回洗浄
し、乾燥させ、次いで、蒸発乾固させ、化合物２１２Ｄ（１５２ｍｇ）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８１（Ｍ＋１）

化合物２１２Ｄ（２２２．５２ｍｇ、９４０．３μｍｏｌ）を、窒素の保護下、２２℃
でエタノール（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に加え、次いで、塩化アンモニウム（
３２３．０９、６．０４ｍｍｏｌ）および鉄粉（３３７．３５ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）
を加えて窒素の保護下、８０℃で２時間反応させた。この溶液を室温まで冷却し、濾過し
、４５℃で蒸発乾固させ、次いで、分離のために水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン
（１００ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ^*２）で抽出し、有機相を
飽和ＮａＣｌ溶液（６０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、化合物２１２Ｅ
（１８０ｍｇ）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５１（Ｍ＋１）

化合物２１２Ｅ（５０ｍｇ、１４２．５３μｍｏｌ）およびピリジン（５６．３７ｍｇ
、７１２．６５ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、２２℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
２ｍＬ）に加え、次いで、ＥＳ８９１−９９（９８．４２ｍｇ、５７０．１２μｍｏｌ）
を加えて窒素の保護下、２４℃で２時間反応させ、次いで、シクロプロピルアミン（３２
．５５ｍｇ、５７０．１２μｍｏｌ）を加えて窒素の保護下、２４℃で０．５時間反応さ
せた。この反応溶液を液体クロマトグラフィーにより単離し、実施例２１２の化合物（黄
色固体、３ｍｇ、収率は４．２％であった）を得た。

ＬＣＭＳ Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５０（Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） □ ＝ ９．２２ （ｓ， １
Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ＝８
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ
）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ − ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５
（ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．７８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）

この実施例の化合物は、実施例２１２に記載される方法により調製した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ８．９６ （ｄ， Ｊ＝６
．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５
（ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９
（ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （
ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ０．７７ （ｓ， １Ｈ）

オキシ塩化リン（１０６．７６ｇ、６９６．２８ｍｍｏｌ）を、３０℃で、ジオキサン
（６６０ｍＬ）中、４−クロロ−７−ブロモ−キノリン（６０ｇ、２６７．８ｍｍｏｌ）
に少量ずつ加えた。１００℃で４０分間撹拌した後、薄層分取クロマトグラフィーは、４
−クロロ−７−ブロモ−キノリンが完全に反応していたことを示し、反応を水（２００ｍ
Ｌ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ^*２）で抽出し、有機相を飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液（１００ｍＬ^*２）で洗浄し、固体硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し
、化合物２１４Ａ（淡黄色固体、５９ｇ、収率は８１．７７％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４３．８ （Ｍ＋１）

クロロベンゼン（２５０ｍＬ）中、化合物２１４Ａ（２５ｇ、１０３．０９ｍｍｏｌ）
および２−フルオロ−３−クロロ−４−ニトロ−フェノール（３９．４９ｇ、２０６．１
９ｍｍｏｌ）の混合溶液を１３０℃で１２時間反応させた。薄層分取クロマトグラフィー
は、化合物２１６Ａが完全に反応していたことを示した。この反応溶液を室温まで冷却し
たところ、黄色固体が生成され、次いで、濾過して化合物２１４Ｂを得、これをそれ以上
精製せずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９６．８ （Ｍ＋１）

塩化アンモニウム（９．６９ｇ、１８１．１０ｍｍｏｌ）および還元鉄粉（７．５９ｇ
、１３５．８２ｍｍｏｌ）を、２０℃で、エタノール（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中
、化合物２１４Ｂ（１８ｇ、４５．２７ｍｍｏｌ）の混合溶液に加えた。９０℃で２時間
撹拌した後、薄層分取クロマトグラフィーは、化合物２１４Ｂが完全に反応していたこと
を示した。この反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。この残
渣に水（１０ｍＬ）を加え、次いで、ジクロロメタン（１５０ｍＬ^*２）で抽出し、有機
相を水酸化ナトリウム（０．５ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ^*２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧により濃縮し、化合物２１４Ｃ（茶赤色固体、６．２０ｇ、収率は２
９．８１％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６８．８ （Ｍ＋１）

酢酸カリウム（４．８１ｇ、４８．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１
．１９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、ジオキサン（６０ｍＬ）中、化合物２
１４Ｃ（６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）に加え、この反応溶液を窒素で３回置換した。７０
℃で４時間撹拌した後、薄層分取クロマトグラフィーは、化合物２１４Ｃが完全に反応し
ていたことを示した。この反応溶液を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、
酢酸エチル（５０ｍＬ^*２）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ^*２）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物２１４Ｄ（淡黄色固体、
６．５０ｇ、収率は８１．６４％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４３．８ （Ｍ＋１）

窒素の保護下、４−ヨード−１−メチルイミダゾール（６５１．６６ｍｇ ３．１３ｍ
ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、Ｎ，Ｎ’−
ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、化合物２１４Ｄ（１ｇ、２．４
１ｍｍｏｌ）の混合溶液に加え、この反応溶液を窒素で３回置換し、マイクロ波にて１１
０℃で３０分間反応させた。薄層分取クロマトグラフィーは、化合物２１４Ｄが完全に反
応していたことを示した。反応を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、酢酸
エチル（２０ｍＬ^*３）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ^*２）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、次いで、これをカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、化合物２１４Ｅ（淡黄色固体、３００ｍｇ、収率は２９
．０３％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６９．０ （Ｍ＋１）．
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆） ｐｐｍ ３．７５ （ｓ， ３
Ｈ） ５．８３ （ｓ， ２ Ｈ） ６．４７ − ６．５６ （ｍ， １ Ｈ） ６．
７３ （ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１１ − ７．２５ （ｍ， １
Ｈ） ７．７５ （ｓ， １ Ｈ） ７．９１ （ｓ， １ Ｈ） ８．０８ （ｄ，
Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２９ （ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １ Ｈ
） ８．３２ − ８．３８ （ｍ， １ Ｈ） ８．６０ − ８．６７ （ｍ， １
Ｈ）

氷浴中で、トリホスゲン（１６０．９３ｍｇ、５４２．３１μｍｏｌ）を、１０分間撹
拌しておいたテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）中、化合物２１４Ｅ（２００．００
ｍｇ、５４２．３１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５０．４
４ｍｇ、２．７１μｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、３時間撹拌した。次に、この反応溶
液にシクロプロピルアミン（６１９．２１ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、
１時間撹拌を維持した。ＬＣ−ＭＳ検出が、反応が完了したことを示したところで、この
反応溶液を水（１５．００ｍＬ）でクエンチしたところ、白色固体が存在し、次いで、濾
過し、化合物２１４Ｆ（２１０．００ｍｇ、４６４．７３μｍｏｌ、収率は８５．６９％
であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５２．１ （Ｍ＋１）．
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ｄ ｐｐｍ ０．５８ （ｂｒ
． ｓ．， ２ Ｈ） ０．８１ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６６
（ｍ， １ Ｈ） ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ） ６．６３ （ｄ， Ｊ＝４．７７
Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３６ （ｔ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７７ （
ｄ， Ｊ＝３．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， ２
Ｈ） ８．３３ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ） ８．３９ − ８．４５ （ｍ，
１ Ｈ） ８．５８ − ８．７３ （ｍ， １ Ｈ）

化合物２１４Ｆ（６４３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（３３ｍＬ）に加え、
次いで、この反応溶液を加熱還流し、この溶液に希塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、３０滴）を滴下
して明澄化した。この反応溶液を室温まで冷却し、溶液を回転蒸発により１０ｍＬまで除
去し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。多量の白色固体が沈澱し、次いで、
濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させ、実施例２１４の化合物（白色固体
、収率は７４．７％であった）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５２．１ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）
， ９．１１ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ＝９．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．
３７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ
＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）
， ０．８１ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５９ （ｂｒ． ｓ．，
２Ｈ）

以下の化合物もまた、実施例２１４に記載したものと同様の方法を使用することにより
調製した。

オキシ塩化リン（３５．６ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を、３０℃で１０分かけて、トルエン
（２２０ｍＬ）中、７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン（２０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）
の溶液に滴下した。この反応溶液を１００℃に加熱し、４０分間反応させた。過剰なオキ
シ塩化リンを回転蒸発により留去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に加え、水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン、Ｒｆ＝０．５）により単離し、化合物２１５Ａ（クリー
ム状の白色固体、１２ｇ、５５％）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４３．８ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ７．５３ （ｄ， Ｊ＝４
．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７６ （ｄｄ， Ｊ＝９．０３， １．７６ Ｈｚ，
１ Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３４ （ｄ， Ｊ
＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８０ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）

化合物２１５Ａ（１２ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（トリフェニルホスフィ
ン） フェロセンジクロロパラジウム（３．６２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコ
ラト）二ホウ素（１８．８５ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４．６ｇ、
１４８．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン溶液（１２０ｍＬ）に加えた。この反応溶
液に窒素を充填して３分間脱気し、次いで、窒素の保護下、３時間７０℃に加熱した。反
応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチし、この反応溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ
）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸
エチル＝１０：１〜５：１、Ｒｆ＝０．５）により単離し、化合物２１５Ｂ（白色固体、
１１ｇ、６９％）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９０．１ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ８．８９ − ８．７７ （
ｍ， １Ｈ）， ８．６７ − ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ − ８．１５
（ｍ， １Ｈ）， ８．０７ − ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．
４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， １０Ｈ）

化合物２１５Ｂ（７１０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１−メチル−イミダ
ゾール（５６１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（トリフェニルホスフィン）フェ
ロセンジクロロパラジウム（３５９ｍｇ、４９０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４
ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合溶
液に加えた。この反応溶液を１００℃に加熱し、窒素の保護下で１６時間反応させた。こ
の反応溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合
わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固さ
せた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１、Ｒｆ
＝０．４）により単離し、化合物２１５Ｃ（黄色固体、３５０ｍｇ、５９％）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４３．９ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ＝ ８．８４ （ｄ， Ｊ＝
４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１
７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ − ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ
． ｓ．， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１
（ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）

化合物２１５Ｃ（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および化合物９５Ｂ（４１４ｍｇ、
２．１６ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（８ｍＬ）に加えた。この反応物を１４０℃に加熱
し、１４時間反応させ、次いで、蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール＝２０：１、Ｒｆ＝０．４）により単離し、化合物２１５Ｄ（
黄色油性物質、１５０ｍｇ、２６％）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９９．１ （Ｍ＋１）

鉄粉（６３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８１ｍｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、化合物２１５Ｄ（１５０ｍ
ｇ、３７６μｍｏｌ）の混合溶液に加えた。この反応溶液を８０℃に加熱し、１５分間反
応させ、濾過し、回転蒸発乾固させて化合物２１５Ｅ（褐色ゼリー状物質、５０ｍｇ、３
６％）を得、この粗生成物をそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６９．０（Ｍ＋１）

化合物２１５Ｅ（５０ｍｇ １３６μｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（２１ｍｇ、１３
６μｍｏｌ）およびピリジン（１１ｍｇ、１３６μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に加
えた。この反応溶液を２５℃で２時間反応させた。反応の完了後、この反応溶液をそのま
ま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８９．１（Ｍ＋１）

シクロプロピルアミン（７ｍｇ、１２３μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（１６ｍｇ、１２３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ中、化合物２１５Ｆ（粗生成物をその
ままこの工程で使用した）の溶液に加えた。この反応溶液を２５℃で１時間反応させた。
この反応溶液を水（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出
した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回
転乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより単離し、実施例２１５の化合物（黄色固体、１
１ｍｇ、１８％）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５２．０（Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ８．７２ （ｄ， Ｊ＝５．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （
ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ − ７
．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （
ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９
１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｔｄ， Ｊ＝３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ），
０．８４ − ０．４９ （ｍ， ４Ｈ）

以下の化合物を実施例２１５に記載したものと同様の方法を使用することにより調製し
た。

４−クロロ−７−ヒドロキシキノリン（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびピリジ
ン（４８４．４７ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、２８℃でジクロロメタン
（５０ｍＬ）に加え、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１８ｇ、４．１７ｍｍｏ
ｌ）を０℃でゆっくり滴下し、２８℃で２時間撹拌した。この溶液を飽和塩化アンモニウ
ム溶液（１００ｍＬ^*２）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ^*２）で抽出した。
有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させて化合物２２２Ａ
（３００ｍｇ）を得、この生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１２ （Ｍ＋１）

化合物２２２Ａ（２００ｍｇ、６４１．７２μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素
（１９５．５５ｍｇ、７７０．０７μｍｏｌ）、フェロセンジクロロパラジウム（１４０
．８７ｍｇ、１９２．５２μｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８８．９４ｍｇ、１．９３
ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下、２８℃で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に加えた。この溶
液を窒素の保護下で８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、酢
酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで、分離のために水（５０ｍＬ）を加えた
。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ^*２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（１
００ｍＬ）で１回洗浄し、蒸発乾固して化合物２２２Ｂ（５０ｍｇ）を得た。この生成物
をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０８ （Ｍ＋１）

化合物２２２Ｂ（１２０ｍｇ、５７８．５４μｍｏｌ）および４−ヨード−１−メチル
−イミダゾール（１４４．４ｍｇ、６９４．２４μｍｏｌ）を、窒素の保護下、２８℃で
、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に加え、次いで、炭酸セシウム（５６５．５ｍｇ、
１．７４ｍｍｏｌ）およびフェロセンジクロロパラジウム（８４．６６ｍｇ、１１５．７
１μｍｏｌ）を加え、窒素の保護下、１００℃で１６時間撹拌した。この反応溶液を濾過
し、蒸発乾固して化合物２２２Ｃ（１２０ｍｇ）を得た。この生成物をそれ以上精製せず
にそのまま次の工程で使用した。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４４ （Ｍ＋１）

化合物１８５Ｂ（１００ｍｇ、５６１．３６μｍｏｌ）および塩酸エチルアミン（４５
．７７ｍｇ、５６１．３６μｍｏｌ）を、窒素の保護下、２２℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２ｍＬ）に加え、次いで、ＨＡＴＵ（２１３．４５ｍｇ、５６１．３６ｍｍ
ｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６２．７５ｍｇ、２．８１ｍｍｏ
ｌ）を加え、窒素の保護下、２２℃で２時間撹拌した。この反応溶液を水（１００ｍＬ）
に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ^*３）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１１５ｍＬ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、化合物２２２Ｄ（２００ｍｇ）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０６ （Ｍ＋１）

化合物２２２Ｃ（１６３．８８ｍｇ、６７２．４８μｍｏｌ）、化合物２２２Ｄ（１３
８ｍｇ、６７２．４８μｍｏｌ）および炭酸セシウム（４３８．２１ｍｇ、１．８８ｍｍ
ｏｌ）を、窒素の保護下、２２℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に加え、
マイクロ波にて１２０℃で１時間反応させた。この溶液を濾過し、液体クロマトグラムに
より精製し、実施例２２２の化合物（黄色固体、４６ｍｇ、収率は１５．９２％であった
）を得た。

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１３ （Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール−ｄ₄） ＝ ８．６１ − ８．５４
（ｍ， １Ｈ）， ８．４０ − ８．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ
＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
７８ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ
， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｑ，
Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ − １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７
（ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）

以下の化合物もまた、上述の実施例２２２に記載したものと同様の方法を使用すること
により調製した。

試験例１：本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性アッセイ
試験目的
酵素活性はＺ’−ＬＹＴＥ（商標）検出キナーゼアッセイにより測定した。化合物のＩ
Ｃ₅₀値を、ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１およびＰＤＧＦＲＢに対する化合物の阻害効果を評
価するための指標として使用した。

試験材料
組換えヒトＶＥＧＦＲ２およびＦＧＦＲ１プロテアーゼはＬｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙｓから購入し、ＰＤＧＦＲＢプロテアーゼはＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。

Ｚ−ＬＹＴＥ（商標）Ｋｉｔ Ｔｙｒ１およびＴｙｒ４はＬｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙから購入した。マルチマイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥ
ｌｍｅｒ） ｒｅａｄ ｂｏａｒｄを使用した。

試験方法
試験化合物を濃度勾配で３倍希釈し、終濃度は１０μＭ〜０．１７ｎＭで、合計１１種
の濃度であり、各濃度は２つの並行孔を持ち、アッセイにおけるＤＭＳＯの含量は１％で
あった。

ＶＥＧＦＲ２酵素反応：
３ｎＭ ＶＥＧＦＲ２タンパク質キナーゼ、２μＭ Ｔｙｒ１ペプチド、１００μＭ
ＡＴＰ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧＴ
Ａ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５。検出器プレートはＢｌａｃｋ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ
３８４−Ｐｌｕｓプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、反応を室温で６０分間行
い、反応系は１０μｌであった。

ＦＧＦＲ１酵素反応：
１ｎＭ ＦＧＦＲ１タンパク質キナーゼ、２μＭ Ｔｙｒ４ペプチド、２５μＭ ＡＴ
Ｐ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧＴＡ、
０．０１％ＢＲＩＪ−３５、２ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１ｍＭ ＤＴＴ。検出器プレートはＢ
ｌａｃｋ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
）であり、反応を室温で６０分間行い、反応系は１０μｌであった。

ＰＤＧＦＲＢ酵素反応：
４０ｎＭ ＰＤＧＦＲＢタンパク質キナーゼ、２μＭ Ｔｙｒ４ペプチド、１００μＭ
ＡＴＰ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧ
ＴＡ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、２ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１ｍＭ ＤＴＴ。検出器プレー
トはＢｌａｃｋ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌ
ｍｅｒ）であり、反応を室温で６０分間行い、反応系は１０μｌであった。

反応検出：
反応をキナーゼ反応溶液に５μｌのＤＶ試薬Ｂ（１：１２８）を加えることにより停止
し、２３℃で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置をプレートの読み取り
に使用した。

データ分析
データをリン酸化率および阻害率に変換し、４パラメーター曲線フィッティング（ＸＬ
ＦＩＴ５のモデル２０５、ｉＤＢＳ）を化合物のＩＣ₅₀データの取得に使用した。

試験結果を表１に示した。

結論：本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１およびＰＤＧ
ＦＲＢに対して優れた阻害活性を有しており、そこでは、
１．実施例１２２と実施例１２３、実施例１１３と実施例１０８、実施例１１５と実施
例１１１、実施例１１７と実施例１０３、実施例１１８と実施例１０６、実施例１１９と
実施例９５、実施例１２０と実施例９８を比較することにより、チオ尿素の構造は尿素の
構造よりもＶＥＧＦＲ２およびＦＧＦＲ１キナーゼに対するその阻害活性を大幅に増強で
きたことが判明し；
２．実施例１と実施例７８、実施例２８と実施例１１２、実施例３２と実施例９８、実
施例５６と実施例１２４、実施例７４と実施例１０６、実施例８７と実施例１２３を比較
することにより、ベンゼン環上のオルト位の塩素へのフッ化物基の付加がそのＦＧＦＲ１
キナーゼの阻害活性を大幅に増強できたことが判明し；
３．実施例７７と実施例７８を比較することにより、同じ側のフッ化物基および塩素が
それらが反対側にある場合よりもＦＧＦＲ１キナーゼに対する阻害活性を有意に増強でき
ることが判明した。

試験例２：本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞学的阻害活性アッセイ
試験目的
細胞内のＡＴＰ変化を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅ
ｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙにより測定した。化合物のＩＣ₅₀値を
ｉｎ ｖｉｔｒｏでＨＵＶＥＣに対する化合物の阻害効果を評価するための指標として使
用した。

試験材料
ＨＵＶＥＣ細胞株（ＡＴＣＣ）、ＥＧＭ−２ ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（Ｌｏｎｚａ）、ｈ
ＶＥＧＦ−１６５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、トリプシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅ
ｎ）、ＤＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、３８４細胞プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）、３８４化
合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）、ＣＯ₂インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ）、遠心機（
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）、Ｖｉ−ｃｅｌｌセルカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅ
ｒ）、Ｂｒａｖｏ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｌｉｑｕｉｄ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ａｇ
ｉｌｅｎｔ）、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）

試験方法
Ａ：細胞の回収と増殖
Ｂ：細胞の播種：ＨＵＶＥＣ細胞を飢餓培地（２％ＦＢＳおよび０．１％ＧＡ−１００
０のみ含有）に再懸濁させ、２０，０００／ｍＬの濃度に希釈した。希釈した細胞をウェ
ル当たり５０μｌで３８４プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に加えた。これらの細胞プレート
を３７℃、５％ＣＯ₂インキュベーターに一晩入れた。
Ｃ：薬物の添加：試験化合物を４倍希釈して、終濃度１０ｕＭ〜０．０３８ｎＭ、２ウ
ェル並行で、合計１０用量を得た。中央のプレートにウェル当たり４７．６ｕＬの飢餓培
地を加えた。２．４μｌの化合物を勾配希釈化合物プレートから中央のプレートに移し、
よく混合した。５μｌの液体を中央のプレートから細胞プレートに移した。３７℃、５％
ＣＯ₂インキュベーター内で１時間インキュベートし、ｈＶＥＧＦ−１６５（終濃度は２
０ｎｇ／ｍｌであった）およびヘパリン（終濃度は１ｎｇ／ｍであった）を含有する５μ
ｌの飢餓培地を加え、３７℃、５％ＣＯ₂インキュベーター内で７２時間インキュベート
した。
Ｄ：７２時間後、３０μｌのアッセイ試薬を加え、室温で１０〜３０分間インキュベー
トし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎをプレートの読み取りに使用した。

データ処理
読み取り値を抑制率（％）（最大サンプル）／（最大−最小）^*１００％に変換した。
パラメーター曲線フィッティング（ＸＬＦＩＴ５のモデル２０５、ｉＤＢＳ）を、ＩＣ₅₀
データを取得するための測定に使用した。

試験結果を表２に示した。

結論：本発明の化合物はＨＵＶＥＣに対して優れた阻害活性を有していた。

試験例３：腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）分析
腫瘍の進行および増殖傾向は、腫瘍体積と時間の間の関係により評価した。皮下腫瘍の
長軸（Ｌ）および短軸（Ｗ）をカリパスで週に２回測定し、腫瘍体積（ＴＶ）を式（（Ｌ
ｘＷ²）／２）により計算した。ＴＧＩは、溶媒対照群の腫瘍体積に対するパーセンテー
ジとして表される、溶媒群のマウスの中央腫瘍体積と薬物群のマウスの中央腫瘍体積の間
の差により計算した。

下式により計算した：
％ＴＧＩ＝（（中間腫瘍体積（対照）−中間腫瘍体積（投与群））／中間腫瘍体積（対照
群））×１００％

原型の統計分析は反復分散分析により行い、次いで、シェッフェのポストホック検定法
を用いて多重比較を行った。個々の溶媒（０．５％メチルセルロース＋０．２％Ｔｗｅｅ
ｎ水溶液）を陰性対照とした。

試験結果を表３に示した。

本発明の化合物は、３種類のキナーゼ、すなわち、ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１およびＰ
ＤＧＦＲＢに対して優れた阻害活性を有し、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＨＵＶＥＣ細胞阻
害活性を有し、小分子ペプチダーゼキナーゼ阻害剤として働くことができ、この阻害剤は
細胞増殖および血管新生に対して阻害効果を有し、優れた抗腫瘍活性を有し、また、種々
の哺乳動物（ヒトを含む）の新生物性疾患の治療に対して優れた効果を有した。

Claims (13)

1. 式（ＩＩ）で表され、式（ＩＩ）の構造式は次の通り：
   

   

   であり、
   Ｒ₁は、所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ_1-6ヘテロアルキル−Ｏ−および所望により置換されていてもよいイミダゾリルであり；
   Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_2d3および所望により置換されていてもよいＣ_1-7アルキルから選択され；
   ここで、Ｒ_2d1、Ｒ_2d2およびＲ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮならびに所望により置換されていてもよいＣ_1-7アルキル、所望により置換されていてもよいＣ_1-7ヘテロアルキル、所望により置換されていてもよい３〜６員シクロアルキルおよび所望により置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはＲ_2d1およびＲ_2d2は一緒に４〜７員環を形成し；
   あるいは、前記式（ＩＩ）では、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素原子と一緒に４〜７員環を形成し；好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は、ベンゼン環上の２個の炭素原子と一緒に、所望により置換されていてもよい５〜６員環を形成し；
   Ｒ₁₀は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮおよびハロゲンから選択され；
   Ａは、所望により置換されていてもよいフェニル；
   Ｒ₁₁は、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員アリール、５〜６員ヘテロアリール、および
   

   

   ここで、ＹはＳであり、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-2アルキル−Ｓ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキル−Ｎ−Ｃ_1-3アルキル−、Ｃ_1-2アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル−、３〜６員シクロアルキル、３〜６員シクロアルキル−Ｃ_1-2アルキル、ピロリドン、５〜６員ラクトン、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、モルホリニル−Ｃ_1-2アルキル−、フェニル−Ｃ_1-2アルキル−、ピリジル−Ｃ_1-2アルキル−、Ｃ_0-2アルキル−アルキニル−Ｃ_1-2アルキル−および
   

   

   、これらは所望により置換されていてもよい、から選択される、
   又は前記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環を形成し、好ましくは、前記Ｒ₈およびＲ₉は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜６員環を形成し、
   又は前記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜７員環を形成し、好ましくは、前記Ｒ₇およびＲ₈は一緒に、所望により置換されていてもよい４〜６員環を形成する、
   化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
2. Ｒ₁は、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ_1d1および
   

   

   からなる群から選択され、ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ_1d1は、Ｃ_1-6アルコキシまたはＮＲ_1d5Ｒ_1d6であり、ここで、Ｒ_1d5およびＲ_1d6はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ_1d2、Ｒ_1d3およびＲ_1d4はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールであり；
   Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ハロＣ_1-3アルキル、ヒドロキシＣ_1-3アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_2d1）（Ｒ_2d2）、−Ｎ（Ｒ_2d1）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_2d2および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_2d3から選択され；
   Ａは、所望により置換されていてもよい
   

   

   であり；
   Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈならびに所望により置換されていてもよいＭｅ、
   

   

   、これらは所望により置換されていても良く、または、前記構造単位
   

   

   は、所望により置換されていてもよい
   

   

   、これらは所望により置換されていてもよい、から選択される、
   請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
3. 前記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、
   

   

   から選択され；
   または、前記構造単位
   

   

   は、
   

   

   から選択され；
   または、前記構造単位
   

   

   は、
   

   

   から選択される、
   請求項２に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
4. Ａは、
   

   

   から選択される、
   請求項２に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
5. Ｒ₁は、
   

   

   である、
   請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
6. Ｒ_2d1、Ｒ_2d2、Ｒ_2d3はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、メチル、
   

   

   から選択され；
   又は構造単位−Ｎ（Ｒ_2d1Ｒ_2d2ー）は、
   

   

   からなるグループから選択される、
   請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
7. 前記Ｒ₂は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ₃、
   

   

   から選択される、
   請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
8. 前記構造は式（ＩＩＩ）で示される、
   

   

   請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
9. 前記構造は式（Ｖ）で示され、
   

   

   ここで式（Ｖ）において、ＹはＳであり；
   ＴはＣ（Ｒ₆）であり；
   Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆はそれぞれ独立してＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ,ＯＨ，ＣＮ，ＮＨ₂,
   

   

   から選択され；
   前記Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｍｅ、
   

   

   から選択される；
   請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
10. 前記構造は式（ＩＸ）で示され、
    

    

    ここで、ＹはＳであり；
    ＴはＣ（Ｒ₆）であり；
    前記Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、
    

    

    から選択され；
    Ｒ₈およびＲ₉はそれぞれ独立に、Ｈ、
    

    

    又は構造単位
    

    

    は、
    

    

    から選択される、
    請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
11. 化合物は、
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される
    化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
12. 請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩と少なくとも１種類の薬学上許容される担体を含む医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、錠剤、坐薬、分散錠、腸溶錠、チュアブル錠、経口崩壊錠、カプセル剤、糖衣錠、顆粒、ドライパウダー、経口液剤、少量注射液、または凍結乾燥粉末注射剤であり；そして／または
    前記薬学上許容される担体は、希釈剤、可溶化剤、崩壊剤、沈殿防止剤、滑沢剤、結合剤、増量剤、香味剤、甘味剤、酸化防止剤、界面活性剤、保存剤、封入剤および色素から選択される１種類以上の物質を含む、医薬組成物。
13. 腫瘍を処置するための使用で、それを必要とする患者に治療上有効量の請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩を投与することを含む使用のための、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩であって、
    前記腫瘍は固形腫瘍および血液由来腫瘍を含み；前記固形腫瘍は、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽腫および骨肉腫を含み；そして／または前記血液由来腫瘍は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および種々の急性または慢性骨髄性新生物を含む、化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。