JP2020505458A - Ａｓｋ１阻害剤、その調製方法および使用 - Google Patents

Ａｓｋ１阻害剤、その調製方法および使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2020505458A
JP2020505458A JP2019560446A JP2019560446A JP2020505458A JP 2020505458 A JP2020505458 A JP 2020505458A JP 2019560446 A JP2019560446 A JP 2019560446A JP 2019560446 A JP2019560446 A JP 2019560446A JP 2020505458 A JP2020505458 A JP 2020505458A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
mmol
added
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2019560446A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6754505B2 (ja
Inventor
ウー，チェンデ
ユ，タオ
リ，ニン
チェン，シュフイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2020505458A publication Critical patent/JP2020505458A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6754505B2 publication Critical patent/JP6754505B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を開示し、且つ、ＡＳＫ１関連障害を治療する医薬の調製における使用を開示する。

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年１月２２日に出願された中国専利出願ＣＮ２０１７１００５４２０８．５に対して、優先権の利益を主張するものであり、その内容を本出願に援用する。
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩に関し、且つ、ＡＳＫ１関連障害を治療する医薬の調製における使用に関する。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ａｐｏｔｏｓｉｓ ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ１、ＡＳＫ１）は、細胞有糸分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ、ＭＡＰ３Ｋ）のファミリーメンバーの１つである。ＡＳＫ１は、酸化ストレス、活性酸素種（ＲＯＳ）、ＬＰＳ、ＴＮＦ−ａ、ＦａｓＬ、小胞体ストレスおよび細胞内カルシウムイオン濃度の増加等のような一連の刺激によって活性化され得る。ＡＳＫ１は、ＪＮＫ（ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ）およびｐ３８ ＭＡＰＫ（ｐ３８ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ）を活性化することで、この一連の刺激に対応し、ミトコンドリア細胞死経路に関するシグナルによって複数種のアポトーシスを誘導する。ＡＳＫ１の活性化およびシグナル伝達は、神経変性疾患、心血管疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患および代謝障害疾患を含む多くの疾患において重要な役割を果たす。そのため、患者が神経変性疾患、心血管疾患、炎症、自己免疫疾患および代謝疾患を有する場合、ＡＳＫ１阻害剤を治療薬として用いることで、患者の生活を改善することができる。
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体であって、
Figure 2020505458
Figure 2020505458
 は、単結合または二重結合から選ばれ、
Ｘは、Ｃ（Ｒ３）、ＣＨ（Ｒ３）、ＮおよびＮ（Ｒ３）から選ばれ、
Ｙは、Ｎ（Ｒ５）およびＯから選ばれ、
環Ａは、フェニル基および５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、１、２もしくは３つのＲで任意に置換される５〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘ
テロシクロアルキル基、フェニル基および５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、
Ｒ４は、Ｈから選ばれ、またはＣ１〜３アルキル基およびＣ１〜３アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈから選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＣ１〜８アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、Ｈから選ばれ、またはＣ１〜６アルキル基から選ばれ、
あるいは、Ｒ５およびＲ６が連結されて５〜６員環を形成し、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−から選ばれ、またはＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１〜３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基およびフェニル基から選ばれ、
前記５〜１０員ヘテロアリール基、Ｃ１〜３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
以上のいずれかの場合、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２または３から選ばれる、式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体を提供する。
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるイミダゾリル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基およびピリジル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、１、２もしくは３つのＲで任意に置換される
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルキルアミノ基、Ｃ１〜３アルコキシ基、モルホリニル基、フェニル基、ピリジル基およびチエニル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５は、Ｈから選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基および５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５は、Ｈから選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ６は、Ｈから選ばれ、またはＣ１〜３アルキル基から選ばれる、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ６は、Ｈ、ＭｅおよびＥｔから選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、フェニル基、ピリジル基、チエニル基およびチアゾリル基から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５およびＲ６が連結されて５〜６員環を形成すると、構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態は、上記変数を任意に組み合わせたものである。
本発明の一部の形態において、上記化合物およびその薬学的に許容される塩は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、
ただし、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物およびその薬学的に許容される塩は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本発明で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物およびその薬学的に許容される塩は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、
ただし、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本発明で定義される通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体であって、
Figure 2020505458
Figure 2020505458
 は、単結合または二重結合から選ばれ、
Ｘは、Ｃ（Ｒ３）、ＣＨ（Ｒ３）、ＮまたはＮ（Ｒ３）から選ばれ、
Ｙは、Ｎ（Ｒ５）またはＯから選ばれ、
Ｒ１は、１、２もしくは３つのＲで任意に置換される５〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、Ｈから選ばれ、またはＣ１〜３アルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、
Ｒ４は、Ｈから選ばれ、またはＣ１〜３アルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈから選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＣ１〜３アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、Ｈから選ばれ、またはＣ１〜６アルキル基から選ばれ、
あるいは、Ｒ５およびＲ６が連結されて５〜６員環を形成し、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌから選ばれ、またはＣ１〜３アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、
前記５〜１０員ヘテロアリール基の「ヘテロ」はそれぞれ独立して−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−から選ばれ、
以上のいずれかの場合、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２または３から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、
Figure 2020505458
 から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるイミダゾリル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、１、２もしくは３つのＲで任意に置換される
Figure 2020505458
 から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、
Figure 2020505458
 から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５は、Ｈから選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＣ１〜３アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2020505458
 から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ６は、Ｈから選ばれ、またはＣ１〜３アルキル基
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５およびＲ６が連結されて５〜６員環を形成すると、構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
 から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
 から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記化合物およびその薬学的に許容される塩において、構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
 から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、
Figure 2020505458
 から選ばれる。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるイミダゾリル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基から選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、１、２もしくは３つのＲで任意に置換される
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５は、Ｈから選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＣ１〜３アルキル基、３〜６シクロアルキル基から選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ６は、Ｈから選ばれ、またはＣ１〜３アルキル基から選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５およびＲ６が連結されて５〜６員環を形成する
と、構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
から選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物およびその薬学的に許容される塩において、構造単位
Figure 2020505458
 は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、他の変数は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態は、上記変数を任意に組み合わせたものである。
本発明の一部の形態において、上記化合物およびその薬学的に許容される塩は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、
ただし、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は上記で定義される通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物およびその薬学的に許容される塩は、
Figure 2020505458
 から選ばれ、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上記で定義される通りである。
本発明は、下式の化合物およびその薬学的に許容される塩を更に提供する。
Figure 2020505458
Figure 2020505458
本発明は、活性成分および薬学的に許容される担体として治療有効量の上記化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を更に提供する。
本発明は、上記化合物またはその薬学的に許容される塩の、ＡＳＫ１関連障害を治療する医薬の調製における使用を更に提供する。
本発明は、上記組成物の、ＡＳＫ１関連障害を治療する医薬の調製における使用を更に提供する。
新規なＡＳＫ１阻害剤として、本発明の化合物のＡＳＫ１に対する抑制作用が顕著である。それと同時に、その溶解性、浸透性等が良好であり、標的性が強く、代謝が安定するため、本発明の化合物は、良好な創薬可能性を有する。
［定義および説明］
特に断りのない限り、本文で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される。１つの特定の用語または語句は、特に定義されていない限り、不確定または不明確であると見なされるべきではなく、一般的な意味で理解されるべきである。本文で商品名が現れる場合、それに対応する商品またはその活性成分を指すことが意図される。ここで使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するものであり、それらの信頼できる医学的判断の範囲内に、ヒトや動物の組織と接触して使用するのに適用し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合っている。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的無毒な酸またはアルカリとから調製される。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適当な不活性溶剤内で、十分な量のアルカリをこのような化合物の中性形態と接触させる方式により、アルカリ付加塩を得ることができる。薬学的に許容されるアルカリ付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアもしくはマグネシウム塩、または類似する塩を含む。本発明の化合物に比較的アルカリ性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適当な不活性溶剤内で、十分な量の酸をこのような化合物の中性形態と接触させる方式により、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実施例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸塩と、酢酸、プロピオン酸、イソブタン酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸等の類似する酸のような有機酸塩とを含み、アミノ酸（例えば、アルギニン等）の塩、およびグルクロン酸等のような有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ６６：１〜１９（１９７７）を参照）を更に含む。本発明の一部の特定の化合物にはアルカリ性および酸性の官能基が含まれ、それにより、任意のアルカリまたは酸付加塩に変換され得る。
好ましくは、通常の方式で塩をアルカリまたは酸と接触させた後、母体化合物を分離することにより、化合物の中性形態を再生する。化合物の母体形態とその各種の塩の形態との違いは、極性溶剤内での溶解度が異なる物理的性質にある。
本文で使用される「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、ここで、酸と塩を形成する方式またはアルカリと塩を形成する方式で、前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実施例は、アミンの無機酸または有機酸塩のような塩基と、カルボン酸のアルカリ金属または有機塩等のような酸基とを含んでもよいが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩は通常の無毒性の塩または母体化合物の第４級アン
モニウム塩を含み、例えば、無毒の無機酸または有機酸で形成される塩である。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸に由来する塩を含んでもよいが、それらに限定されない。前記の無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素塩、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシル基、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、ビスヒドロキシナフタレン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ホリナートカルシウム、コハク酸、スルファミン酸、ｐ‐アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸和ｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物で通常の化学方法によって合成され得る。一般的な場合、このような塩の調製方法としては、水もしくは有機溶剤、または両者の混合物内で、遊離酸またはアルカリの形態のこれらの化合物と化学量論的な適当なアルカリまたは酸とを反応させることによって調製される。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水系媒体が好ましい。
塩の形態のほか、本発明に係る化合物にはプロドラッグ形態も存在する。本文で説明される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化が起こりやすく、本発明の化合物に変換する。また、プロドラッグは、体内環境で化学または生化学的方法により、本発明の化合物に変換され得る。
本発明の一部の化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができ、水和物形態を含む。一般的には、溶媒和形態が非溶媒和の形態に相当し、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単一の異性体は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
特に断りのない限り、くさび形の結合および破線の結合（
Figure 2020505458
 ）で１つの立体中心の絶対配置を表し、波線
Figure 2020505458
 でくさび形の結合または破線の結合（
Figure 2020505458
 ）を表し、
Figure 2020505458
 で立体中心の相対配置を表す。本文に係る化合物にオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心が含まれると、特に断りのない限り、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。それと同様に、全ての互変異性体形態はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物には、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明では、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびエナンチオマーまたは非エナンチオマーの濃縮混合物のような他の混合物を含む全てのこのような化合物を想定し、全てのこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に属する。アルキル基等の置換基には別の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体およびそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
キラル合成またはキラル試薬または他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）−、（Ｓ）−異性体、およびＤとＬ異性体を調製することができる。本発明のある化合物の１つのエナンチオマーを得ようとすると、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導体化によって調製することができ、ここで、得られた非エナンチオマー混合物を分離し、補助基を開裂させて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子にはアルカリ性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれると、適当な光学活性の酸またはアルカリとジアステレオマーの塩を形成した後、本分野で公知の常法によってジアステレオマーの分割を行い、その後、得られた純粋なエナンチオマーを回収する。また、エナンチオマーとジアステレオマーとの分離は、通常、クロマトグラフィーを用いて行われ、前記クロマトグラフィーはキラル固定相を採用し、且つ、化学誘導法と任意に組み合わせる（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）。
本発明の化合物は、該化合物を構成する１つまたは複数の原子に、非天然割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で化合物を標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体の組成の変換は、放射性にかかわらず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
「任意」または「任意に」とは、後に説明する事または状況が可能であるが、必ずしも発生する必要がなく、且つ、該説明に、前記事または状況の発生した場合および前記事または状況の発生しない場合が含まれる。
「置換される」という用語は、特定の原子における任意の１つまたは複数の水素原子が置換基で置換されることを意味し、特定の原子の価数が正常であり、置換された化合物が安定する限り、重水素および水素の変異体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち、＝Ｏ）であると、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は芳香基で起こらない。「任意に置換される」という用語は、置換されても置換されなくてもよいことを意味し、特に断りのない限り、置換基の種類および数は、化学的に実現できる基に、任意であってもよい。
任意の変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成または構造に一回以上現れる場合、それぞれの場合における定義はいずれも独立している。そのため、例えば、１つの基が０〜２個のＲで置換されると、前記基は、最大で２つのＲで任意に置換され得て、且つ、それぞれの場合におけるＲがいずれも独立した選択肢を有する。また、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物を生成できる場合にのみ許容される。
１つの連結基の数が０である場合、例えば、−（ＣＲＲ）０−の場合、該連結基が単結
合であることを表す。
そのうちの１つの変数が単結合から選ばれる場合、それに連結された２つの基が直接連結されていることを表し、例えば、Ａ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表すと、該構造が実際的にＡ−Ｚであることを表す。
１つの置換基が空きである場合、該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ−ＸにおけるＸが空きであると、該構造が実際的にＡであることを表す。１つの置換基が１つの環上の１つ以上の原子に連結できる場合、このような置換基は、この環上の任意の原子と結合でき、例えば、構造単位
Figure 2020505458
 は、置換基Ｒがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエン上の任意１つの位置で置換できることを表す。列挙された置換基のうちのどの原子によって置換された基に連結されるかを明示していない場合、このような置換基は、任意の原子によって結合することができ、例えば、ピリジル基は置換基として、ピリジン環上のいずれかの炭素原子によって置換された基に連結され得る。列挙された連結基がその連結方向を明示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
Figure 2020505458
 における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−であり、この場合、−Ｍ−Ｗ−は、左から右への読み取り順序と同じ方向に従って環Ａおよび環Ｂを連結して
Figure 2020505458
 を構成してもよく、左から右への読み取り順序と逆の方向に従って環Ａおよび環Ｂを連結して
Figure 2020505458
 を構成してもよい。前記連結基、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物を生成できる場合にのみ許容される。
特に断りのない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子、並びにこれらのヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意に置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
特に断りのない限り、「環」は、置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、ジョイント環、スピロ環、融合環または橋かけ環を含む。環上の原子の数は通常、環の員数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が環状に配列されることを意味する。特に断りのない限り、該環は１〜３個のヘテロ原子を任意に含む。そのため、「５〜７員環」は、例えば、フェニル基、ピリジンおよびピペリジニル基を含む。一方、「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」という用語は、ピリジル基およびピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。「環」という用語は、少なくとも１つの環を含む環系を含み、そのうちのそれぞれの「環」はいずれも独立して上記定義に合致する。
特に断りのない限り、「複素環」または「複素環基」という用語は、安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む単環式環、二環式環または三環式環を指し、それらは飽和のもの、部分的に不飽和のものまたは不飽和のもの（芳香族）であってもよく、それらは炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選ばれた１、２、３または４個のシクロヘテロ原子とを含み、ここで、上記任意の複素環は１つのベンゼン環に縮合されて二環式環を形成することができる。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化され得る（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換または無置換（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは本文で既に定義された他の置換基である）であってもよい。該複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に付着して安定した構造を形成することができる。生成された化合物が安定すれば、本文に係る複素環は、炭素位置または窒素位置での置換が発生できる。複素環内の窒素原子は、任意に四級化される。好ましい一態様として、複素環におけるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。別の好ましい態様として、複素環におけるＳおよびＯ原子の総数が１以下である。本文で使用されるように、「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」という用語は、安定した５、６、７員の単環式環もしくは二環式環、または７、８、９もしくは１０員の二環式の複素環基の芳香環を意味し、炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選ばれた１、２、３または４個のシクロヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換または無置換であってもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは本文で既に定義された他の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化され得る（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。なお、芳香族複素環上のＳおよびＯ原子の総数は１以下である。橋かけ環も複素環の定義内に含まれる。１つまたは複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子に連結されると、橋かけ環を形成する。好ましいの橋かけ環は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子および１つの炭素−窒素基を含んでもよいが、それらに限定されない。なお、１つの橋は常に単環式環を三環式環に変換する。橋かけ環において、環上の置換基は橋に現れてもよい。
複素環化合物の実施例は、アクリジニル基、アゾシン基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリン基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル基、フリル基、フラザン基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−イミダゾリル基、インドリルアルケニル基、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基
、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾール基、１，２，３−オキサジアゾール基、１，２，４−オキサジアゾール基、１，２，５−オキサジアゾール基、１，３，４−オキサジアゾール基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル基、フェノオキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノン基、４−ピペリジノン基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ヒドロピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含んでもよいが、それらに限定されない。縮合環およびスピロ環化合物を更に含む。
特に断りのない限り、「炭化水素基」という用語またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等）は、その自体または別の置換基としての一部が、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、完全に飽和のもの（例えば、アルキル基）、一価または多価不飽和のもの（例えば、アルケニル基、アルキニル基、アリール基）であってもよく、一置換または多置換のものであってもよく、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）または多価（例えば、メチン基）であってもよく、二価または多価原子団を含んでもよく、指定された数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２は１〜１２個の炭素を表し、Ｃ１〜１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選ばれ、Ｃ３〜１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選ばれる。）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含んでもよいが、それらに限定されない。前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含んでもよいが、それらに限定されない。前記芳香族炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレン等のような６〜１２員の芳香族炭化水素基を含んでもよいが、それらに限定されない。一部の実施例において、「炭化水素基」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖の原子団またはそれらの組み合わせを表し、完全に飽和のもの、一価または多価不飽和のものであってもよく、二価および多価原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実施例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の原子団の同族体または異性体を含んでもよいが、それらに限定されない。不飽和炭化水素基は、１つまたは複数の二重結合もしくは三重結合を有し、その実施例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）基、エチニル基、１−および３−プロピニル基、３−ブチニル基、およびより高級な同族体および異性体を含んでもよいが、それらに限定されない。
特に断りのない限り、「ヘテロヒドロカルビル基」という用語またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）は、その自体でまたは別の用語と組み合わせて安定した直鎖、分岐鎖、もしくは環状
の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、一定の数の炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。一部の実施例において、「ヘテロアルキル基」という用語は、その自体でまたは別の用語と組み合わせて安定した直鎖、分岐鎖の炭化水素原子団またはその組成物を表し、一定の数の炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。１つの典型的な実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロヒドロカルビルの任意の内部位置に位置してもよく、分子の残りの部分に付着する該炭化水素基の位置を含むが、「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）という用語は、慣用表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子によって分子の残りの部分に連結されるアルキル基を指す。実施例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含んでもよいが、それらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子が連続することができ、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３である。
特に断りのない限り、「環式炭化水素基」、「複素環式炭化水素基」という用語、またはその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等）は、その自体でまた他の用語と組み合わせて環化された「炭化水素基」、「ヘテロヒドロカルビル」をそれぞれ表す。また、ヘテロヒドロカルビルまたは複素環式炭化水素基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の場合、ヘテロ原子は分子の残りの部分に付着した該複素環の位置を占めることができる。環式炭化水素基の実施例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等を含んでもよいが、それらに限定されない。複素環基の非限制的な実施例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル基）、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフロインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル基および２−ピペラジニル基を含む。
特に断りのない限り、「アルキル基」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素基を表すために使用され、一置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）または多置換のもの（例えば、−ＣＦ３）であってもよく、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）または多価のもの（例えば、メチン基）であってもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）等を含む。
特に断りのない限り、「アルケニル基」とは、鎖の任意の部位に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合有するアルキル基を指し、一置換または多置換のものであってもよく、一価、二価または多価のものであってもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基等を含む。
特に断りのない限り、「アルキニル基」とは、鎖の任意の部位に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指し、一置換または多置換のものであってもよく、一価、二価または多価のものであってもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等を含む。
特に断りのない限り、シクロアルキル基は、任意の安定した環状または多環式炭化水素基を含み、任意の炭素原子が飽和のものであり、一置換または多置換のものであってもよく、一価、二価または多価のものであってもよい。これらのシクロアルキル基の実施例は、シクロプロピル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカン等を含んでもよいが、それらに限定されない。
特に断りのない限り、シクロアルケニル基は、任意の安定した環状または多環式炭化水素基を含み、該炭化水素基は環の任意の部位に１つまたは複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含み、一置換または多置換のものであってもよく、一価、二価または多価のものであってもよい。これらのシクロアルケニル基の実施例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等を含んでもよいが、それらに限定されない。
特に断りのない限り、シクロアルキニル基は、任意の安定した環状または多環式炭化水素基を含み、該炭化水素基は環の任意の部位に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含み、一置換または多置換のものであってもよく、一価、二価または多価のものであってもよい。
特に断りのない限り、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、その自体または別の置換基としての一部が、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。また、「ハロアルキル基」という用語は、モノハロアルキル基およびポリハロアルキル基を含むことが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」という用語は、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基等を含むが、それらに限定されないことが意図される。特に断りのない限り、ハロアルキル基の実施例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、およびペンタクロロエチル基を含んでもよいが、それらに限定されない。
「アルコキシ基」は、酸素架橋を介して連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、特に断りのない限り、Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、Ｓ−ペントキシ基を含んでもよいが、それらに限定されない。
特に断りのない限り、「アリール基」という用語は、ポリ不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、一置換または多置換のものであってもよく、一価、二価または多価のものであってもよい。単環または多環（例えば、１〜３つの環であり、そのうちの少なくとも１つの環が芳香族である）であってもよく、それらが縮合または共有結合される。「ヘテロアリール基」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。例示的な一実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結することができる。アリール基またはヘテロアリール基の非限定的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニル−オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キノリニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル基−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イ
ソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリニル基、５−イソキノリニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリニル基および６−キノリニル基を含む。上記いずれかのアリール基およびヘテロアリール環系の置換基は、下記の許容できる置換基から選ばれる。
特に断りのない限り、アリール基を他の用語と組み合わせて使用する場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）は、以上で定義されたアリール基およびヘテロアリール環を含む。そのため、「アラルキル基」という用語は、アルキル基に付着したアリール基の原子団（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル等）を含むことが意図され、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基等のような、そのうちの炭素原子（例えば、メチレン基）が既に、例えば、酸素原子で置き換えられたアルキル基を含む。
「脱離基」という用語は、別の官能基または原子によって置換反応（例えば、アフィニティー置換反応）で置換され得る官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基としては、トリフルオロメタンスルホネート、塩素、臭素、ヨウ素、スルフォネート基（例えば、メシレート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トシレート等）、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基等）を含む。
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシル保護基」または「メルカプト保護基」を含んでもよいが、それらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ基の窒素部位における副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アシル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基のようなアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ‐ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ））、アリールメトキシカルボニル基（例えば、カルボベンジルオキシ基（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ））、アリールメチル基（例えば、ベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル基）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）およびｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ））等を含んでもよいが、それらに限定されない。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシル保護基は、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基）、アシル基（例えば、アセチル基のようなアルカノイル基）、アリールメチル基（例えば、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ‐メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル基（Ｆｍ）およびジフェニルメチル基（ベンズヒドリル基、ＤＰＭ））、シリル基（例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）およびｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ））等を含んでもよいが、それらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者によく知られている様々な合成方法で調製することができ、以下に列挙される具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによる実施形態、および当業者によく知られている均等な置換形態を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含んでもよいが、それに限定されない。
本発明に使用される溶剤は、市販されているものであってもよい。本発明は下記略語を採用する。ａｑが水を表し、ＨＡＴＵがＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、Ｅ
ＤＣがＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ−ＣＰＢＡが３−クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑが当量、等量を表し、ＣＤＩがカルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭがジクロロメタンを表し、ＰＥが石油エーテルを表し、ＤＩＡＤがアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯがジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃが酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨがエタノールを表し、ＭｅＯＨがメタノールを表し、ＣＢｚがアミン保護基であるカルボベンジルオキシ基を表し、ＢＯＣがアミン保護基であるｔ−ブチルカルボニル基を表し、ＨＯＡｃが酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３がシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．が室温を表し、Ｏ／Ｎが一晩を表し、ＴＨＦがテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏがジ−ｔ−ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡがトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡがジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２が塩化チオニルを表し、ＣＳ２が二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨがｐ−トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩがＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し、ＮＣＳが１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦがフッ素化テトラブチルアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨが２−プロパノールを表し、ｍｐが融点を表し、ＬＤＡがリチウムジイソプロピルアミンを表し、ＤＭＰがフタル酸ジメチルを表し、Ｘａｎｔｐｈｏｓが４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテンを表し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３がトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウムを表し、Ｘａｎｔ−Ｐｈｏｓが４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテンを表し、ＥＧＴＡがエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸を表し、ＤＩＥＡがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表し、Ｘａｎｔｐｈｏｓが４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテンを表し、ＡＩＢＮがアゾビスイソブチロニトリルを表し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３がトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウムを表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２が［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを表し、ＢｎＢｒが臭化ベンジルを表し、ＤＭＡＰが４−ジメチルアミノピリジンを表し、ＥＧＴＡがエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸を表す。
化合物は手作業またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで命名され、市販の化合物は、ベンダーのカタログ名を採用する。
以下、実施例を参照しながら、本発明について詳細に説明するが、本発明を制限することを意味するものではない。本文では本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例形態も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に対する様々な変更および改良が当業者にとって明らかである。
フラグメントＷＸＢＢ−１
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−１−２の合成
化合物ＷＸＢＢ−１−１（５０．００ｇ、５９４．３９ｍｍｏｌ、５８．８２ｍＬ、１．００ｅｑ）をメタノール（５００．００ｍＬ）に溶解し、０℃で液体臭素（９４．９９ｇ、５９４．３９ｍｍｏｌ、３０．６４ｍＬ、１．００ｅｑ）を滴下し、混合物を２０℃に昇温して２時間反応させた。反応が終了した後、反応液に水（５００ｍＬ）を添加し、メチルｔ‐ブチルエーテル（５００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。得られた化合物ＷＸＢＢ−１−２（２００．００ｇ、粗品）は無色の油状液体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ３．９６−４．１０（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ）１．０９−１．１７（ｍ，２Ｈ）０．９５−１．０５（ｍ，２Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸＢＢ−１の合成
化合物ＷＸＢＢ−１−２（９６．８９ｇ、５９４．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ホルムアミジン酢酸塩（３０９．４０ｇ、２．９７ｍｏｌ、５．００ｅｑ）を２−メトキシエタノール（１．００Ｌ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気において１３５℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液を濃縮して２−メトキシエタノールを除去し、反応液に水（１０００ｍＬ）を添加し、濃塩酸（５０ｍＬ）でＰＨ＝２〜３となるように調節し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ＊３）で洗浄した。水層に炭酸ナトリウムを添加してＰＨ＝９〜１０となるように調節し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ＊８）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた化合物ＷＸＢＢ−１（５０．００ｇ、４６２．３６ｍｍｏｌ、収率７７．７９％）は褐色の油状液体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．６７−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７４−０．５５（ｍ，２Ｈ）である。
フラグメントＷＸＢＢ−２
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−２−３の合成
化合物ＷＸＢＢ−２−１（１０．００ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ、７．７５ｍＬ、１．００ｅｑ）をトリエチルアミン（１５．１７ｇ、１４９．９４ｍｍｏｌ、２０．７８ｍＬ、３．００ｅｑ）およびジクロロメタン（１５０．００ｍＬ）の混合液に溶解し、その後、
化合物ＷＸＢＢ−２−２（１２．８７ｇ、５９．９８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を滴下し、滴下が終了した後、混合物を０℃で２時間反応させた。反応が終了した後、反応液を濃縮し、水（３００ｍＬ）を混合物に加えた後、ジクロロメタン（３００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮した。得られた粗生成物ＷＸＢＢ−２−３（１５．８０ｇ、粗品）は白色固体であり、ＭＳｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ２：化合物ＷＸＢＢ−２の合成
化合物ＷＸＢＢ−２−３（１３．８０ｇ、３６．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（４００．００ｍＬ）に溶解し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸（５４．７６ｇ、３６４．９０ｍｍｏｌ、３２．２１ｍＬ、１０．００ｅｑ）を添加する。滴下が終了した後、まず、混合物を０℃で２時間反応させ、その後、２０℃で１６時間を反応させた。反応が終了した後、まず、水酸化ナトリウム（１００ｍＬ、０．５Ｎ）で反応液を中和し、その後、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた化合物ＷＸＢＢ−２（１１．２０ｇ、粗品）は紫色の固体である。ＭＳｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋である。
フラグメントＷＸＢＢ−４
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−４−２の合成
化合物ＷＸＢＢ−４−１（１５．００ｇ、６９．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を塩化チオニル（２４８．９６ｇ、２．０９ｍｏｌ、１５１．８１ｍＬ、３０．００ｅｑ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気において９０℃で２時間反応させた。反応液を濃縮して、得られた化合物ＷＸＢＢ−４−２（１７．００ｇ、粗品）は褐色の油状液体である。
ステップ２：化合物ＷＸＢＢ−４−４の合成
化合物ＷＸＢＢ−４−３（７．３４ｇ、６９．７７ｍｍｏｌ、７．５７ｍＬ、１．００ｅｑ）およびトリエチルアミン（２１．１８ｇ、２０９．３１ｍｍｏｌ、２９．０１ｍＬ、３．００ｅｑ）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶解し、その後、化合物ＷＸＢＢ−４−２（１６．２９ｇ、６９．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気において０℃で反応液に滴下し、滴下が終了した後、２０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液に水（３００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、水（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３
００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた化合物ＷＸＢＢ−４−４（２１．００ｇ、６９．５０ｍｍｏｌ、収率９９．６１％）は褐色の油状液体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ２．３６５（ｓ，３Ｈ）３．３０３−３．３６６（ｄ，６Ｈ）３．５１０−３．５３７（ｍ，２Ｈ）４．３９８−４．４２４（ｍ，１Ｈ）６．２２２（ｓ，１Ｈ）７．１９４−７．２０７（ｄ，１Ｈ）７．５２２−７．５４２（ｄ，１Ｈ）７．８７７（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ３：化合物ＷＸＢＢ−４の合成
化合物ＷＸＢＢ−４−４（２１．００ｇ、６９．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を濃硫酸（１００．００ｍＬ、純度：９８％）に溶解し、１００℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、室温まで冷却し、反応液を水（５００ｍＬ）にゆっくりと加え、濾過し、ケーキを集め、乾燥した。得られた化合物ＷＸＢＢ−４（１５．００ｇ、粗品）は赤色の固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３１（ｓ，３Ｈ）２．４８８（ｓ，２Ｈ）６．４６３−６．４８１（ｄ，１Ｈ）６．６９７−６．７１６（ｄ，１Ｈ）７．１７６−７．１９４（ｄ，１Ｈ）７．２８７−７．３０５（ｄ，１Ｈ）７．４２５−７．４４５（ｄ，１Ｈ）７．６１５（ｓ，１Ｈ）８．０７５−８．０９５（ｄ，１Ｈ）８．２４９（ｓ，１Ｈ）８．２９６（ｓ，１Ｈ）１１．３０８−１１．４２４（ｄ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
フラグメントＷＸＢＢ−５
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−５−２の合成
化合物ＷＸＢＢ−５−１（５．００ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ２．２．２オクタンビス（テトラフルオロホウ酸）塩（８．７０ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をアセトニトリル（２００．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で９６時間反応させた。反応液に水（３００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。得られた粗品を酢酸エチル（２０ｍＬ）で、１５℃で０．５時間叩解し、濾過し、ケーキを乾燥した。得られた化合物ＷＸＢ
Ｂ−５−２（３．００ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、収率５１．６８％）は黄色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．１１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．７５−５．９８（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−８．０４（ｍ，３Ｈ）８．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸＢＢ−５の合成
化合物ＷＸＢＢ−５−２（３．００ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびメタンスルホン酸（７．７６ｇ、８０．７５ｍｍｏｌ、５．７５ｍＬ、７．００ｅｑ）をジクロロメタン（５０．００ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液にジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。得られた粗品を酢酸エチル（１０ｍＬ）で、１５℃で０．５時間叩解し、濾過し、ケーキを乾燥した。得られた化合物ＷＸＢＢ−５（２．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、収率８９．５０％）は赤色の固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４６（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）１１．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）である。
フラグメントＷＸＢＢ−６
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−６の合成
化合物ＷＸＢＢ−６−１（２０．００ｇ、１３１．４５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（２００．００ｍＬ）に溶解し、淡黄色の溶液を得て、抱水ヒドラジン（１９．７４ｇ、３９４．３５ｍｍｏｌ、１９．１７ｍＬ、３．００ｅｑ）をゆっくりと入れ、反応系を７５℃で１．５時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）でケーキを洗浄し、ケーキを減圧下で遠心脱水した。得られた化合物ＷＸＢＢ−６（２０．００ｇ、１３１．４５ｍｍｏｌ、収率１００．００％）は白色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．４８（ｂｒｓ，２Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
フラグメントＷＸＢＢ−７
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−７の合成
ＷＸＢＢ−６（４９．００ｇ、３２２．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５００．００ｍＬ）に添加し、系を１１０℃で１８時間撹拌して還流した。反応が終了した後、反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品に酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、常温で２０ｍｉｎ撹拌し、濾過し、ケーキを乾燥し、製品を得た。得られた製品ＷＸＢＢ−７（６５．００ｇ、２４７．８０ｍｍｏｌ、７６．９４％収率）は淡黄色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ２．９５（ｓ，６Ｈ）３．１１（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）９．９５（ｓ，１Ｈ）である。
フラグメントＷＸＢＢ−８
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−８の合成
ＷＸＢＢ−７（６５．００ｇ、２４７．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（４００．００ｍＬ）および酢酸（１００．００ｍＬ）の混合溶液に溶解し、イソプロピルアミン（７３．２４ｇ、１．２４ｍｏｌ、１０６．１４ｍＬ、５．００ｅｑ）を添加し、系を８０℃で２０時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を静置し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、水（２００ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム（２００ｍＬ、１Ｎ）溶液でｐＨを９〜１０に調節し、酢酸エチル（５００ｍＬ＊６）で抽出し、有機相を合わせ、大量の黄色固体が析出するまで減圧下で回転蒸発し、静置し、濾過し、冷たい酢酸エチル（５０ｍＬ）でケーキを洗浄し、ケーキを乾燥し、製品を得た。得られた製品ＷＸＢＢ−８（２１．００ｇ、１０１．３０ｍｍｏｌ、収率４０．８８％、純度９８．０４３％）は淡黄色結晶であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）５．６２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）である。
フラグメントＷＸＢＢ−９
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−９の合成
化合物ＷＸＢＢ−８（１０．００ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ、純度９８．９９％、１．００ｅｑ）を臭化水素（９２．９０ｇ、５３９．７１ｍｍｏｌ、６２．３５ｍＬ、純度４７％、１１．０８ｅｑ）に溶解し、０℃で液体臭素（４６．６２ｇ、２９１．７７ｍｍｏｌ、１５．０４ｍＬ、５．９９ｅｑ）をゆっくりと滴下した後、亜硝酸ナトリウム（１８．７２ｇ、２７１．３１ｍｍｏｌ、１４．７４ｍＬ、５．５７ｅｑ）を水（１２．６０ｍＬ）に溶解してから混合物に加え、系を徐々に２５℃まで昇温して１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、水酸化ナトリウムでｐＨを７〜８に調節し、ジクロロメタン（３００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、水（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をカラムにより精製した。得られた化合物ＷＸＢＢ−９（６．００ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ、収率４１．８８％、純度９０．８１％）は黄色の油状液体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ
）δ＝８．３７０（ｓ，１Ｈ），８．３０６−８．２８７（ｄ，１Ｈ），７．７１８−７．６７９（ｍ，１Ｈ），７．５４５−７．５０９（ｔ，１Ｈ），５．６３４−５．５５０（ｍ，１Ｈ），１．５７７−１．５６１（ｄ，６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
フラグメントＷＸＢＢ−１０
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−１０の合成
化合物ＷＸＢＢ−１０−１（２００ｇ、５０９．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（１５００ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルメチルケトン（４２．８９ｇ、５０９．９３ｍｍｏｌ、５０．４６ｍＬ、１．００ｅｑ）を添加し、反応系を７５℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、合わせて処理し、溶剤を回転により除去し、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。得られた製品をｎ‐へキサン（８００ｍＬ）で、２５℃で２時間叩解し、濾過し、ケーキを乾燥して化合物ＷＸＢＢ−１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２−０．８７（ｍ，２Ｈ）０．９１−０．９６（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）４．９９（ｓ，２Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）である。
フラグメントＷＸＢＢ−１１
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−１１−２の合成
五硫化リン（５２．２４ｇ、２３５．０２ｍｍｏｌ、２４．９９ｍＬ、２．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３００．００ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１２．４５ｇ、１１７．５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をゆっくりと加え、系を２０℃で１時間撹拌し、化合物ＷＸＢＢ−１１−１を系に加え、系を６０℃に昇温して４８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を（０〜６０％のＥＡ／ＰＥ）カラムにより精製した。得られた化合物ＷＸＢＢ−１１−２（６．２０ｇ、６１．２８ｍｍｏｌ、収率５２．１５％）は白色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ２．１６６−２．２４９（ｍ，２Ｈ）２．８９６−２．９３６（ｍ，２Ｈ）３．６６４−３．６９９（ｍ，２Ｈ）８．６７６（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸＢＢ−１１−３の合成
化合物ＷＸＢＢ−１１−２（１０．４７ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および化合物ＷＸＢＢ−６（４００．００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をシクロヘキサノール（１０．００ｍＬ）に溶解し、系を窒素保護の下で、１７０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗品を得た。粗品を（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）カラムにより精製した。得られた化合物ＷＸＢＢ−１１−３（６００．００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率７３．１０％、純度９６．８４％）は黄色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）２．８０−２．８７（ｍ，２Ｈ）４．２６−４．３４（ｍ，２Ｈ）６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，０．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，０．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，０．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｑ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）である。ＭＳｍ／ｚ：２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ３：化合物ＷＸＢＢ−１１の合成
化合物ＷＸＢＢ−１１−３（６００．００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を臭化水素（５．６４ｇ、３２．７８ｍｍｏｌ、純度３．７９ｍＬ、４７％、１１．００ｅｑ）に溶解し、０℃で液体臭素（２．８６ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ、９２２．５８μＬ、６．００ｅｑ）を滴下し、亜硝酸ナトリウム（１．２３ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ、９７１．４３μＬ、６．００ｅｑ）を水（１．００ｍＬ）に溶解して反応系に添加し、系を徐々に２５℃まで昇温して１６時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍＬ）でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をカラムに
より精製した。得られた製品化合物ＷＸＢＢ−１１（２００．００ｍｇ、５７５．８４μｍｏｌ、収率１９．３２％、純度７６．３３％）は黄色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ２．８０−２．８７（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．０９（ｍ，２Ｈ）４．４２−４．４９（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２−８．２７（ｍ，１Ｈ）である。ＭＳｍ／ｚ：６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
フラグメントＷＸＢＢ−１２
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−１２−２の合成
五硫化リン（５６．０６ｇ、２５２．１９ｍｍｏｌ、２６．８２ｍＬ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（５００．００ｍＬ）に加えて懸濁液を形成し、トリエチルアミン（２５．５２ｇ、２５２．１９ｍｍｏｌ、３４．９６ｍＬ、１．００ｅｑ）をゆっくりと添加し、系を室温で１時間撹拌し、ＷＸＢＢ−１２−１（２５．００ｇ、２５２．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、系を６０℃で１９時間撹拌した。反応液を次亜塩素酸ナトリウム（２００ｍＬ）に注ぎ、減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、ジクロロメタン（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、水（４００ｍＬ）および飽和食塩水（４００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）カラムにより精製した。得られた化合物ＷＸＢＢ−１２−２（１０．００ｇ、８６．８１ｍｍｏｌ、収率３４．４２％）は黄色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５３−１．７１（ｍ，４Ｈ）２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）３．１８（ｔｄ，Ｊ＝５．７７，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸＢＢ−１２の合成
化合物ＷＸＢＢ−１２−２（６．００ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および化合物ＷＸＢＢ−６（８．７２ｇ、５７．２９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をシクロヘキサノール（１００．００ｍＬ）に溶解し、系を窒素保護の下で、１７０℃で６時間撹拌し、反応液を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）
でｐＨを５に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水相を水酸化ナトリウム（２Ｎ、１００ｍＬ）でｐＨを９に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗品を得た。粗品を（０〜１０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）カラムにより精製した。得られた化合物ＷＸＢＢ−１２（５．００ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ、収率３３．６０％、純度７５．３２％）は茶色固体である。ＭＳｍ／ｚ：２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
フラグメントＷＸＢＢ−１３
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−１３の合成
化合物ＷＸＢＢ−１２（４．００ｇ、１４．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度７５．３２％）を臭化水素（２６．５０ｇ、１５３．９６ｍｍｏｌ、１７．７９ｍＬ、純度４７％、１１．００ｅｑ）に溶解し、０℃で液体臭素（１３．４２ｇ、８３．９８ｍｍｏｌ、４．３３ｍＬ、６．００ｅｑ）を滴下し、亜硝酸ナトリウム（５．７９ｇ、８３．９８ｍｍｏｌ、４．５６ｍＬ、６．００ｅｑ）を水（８．００ｍＬ）に溶解した後に系に加え、系を徐々に２５℃まで昇温して１６時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、水酸化ナトリウム（２Ｎ、１００ｍＬ）でｐＨを８に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）カラムにより精製した。得られた化合物ＷＸＢＢ−１３（２．５０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、収率６４．００％）は茶色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ）１．９８−２．０４（ｍ，１Ｈ）２．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．０７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．５０−４．５９（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）である。
フラグメントＷＸＢＢ−１４
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸＢＢ−１４−３の合成
ＷＸＢＢ−１４−１（５０．００ｇ、１２７．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（５００．００ｍＬ）に溶解し、その後、ＷＸＢＢ−１４−２（１２．８７ｇ、１５２．９８ｍｍｏｌ、１５．１４ｍＬ、１．２０ｅｑ）を添加し、窒素保護の下で、７０℃で２時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで降温した後、４０℃で水ポンプにより遠心脱水し、続いてジクロロメタン（１５０ｍＬ）で溶解し、水（７５ｍＬ＊２）で洗浄した後、有機相を約９０ｍＬに濃縮した後、ｎ‐へキサン７５ｍＬ＊３（残りのジクロロメタンを除去）を有機相に入れて白色固体を遠心分離により析出した。白色固体を濾過し、ｎ‐へキサン１８０ｍＬでケーキを洗浄し、ケーキを遠心脱水した。白色固体状のＷＸＢＢ−１４−３（２７．００ｇ、１０６．１７ｍｍｏｌ、収率８３．２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７９−０．８６（ｍ，２Ｈ）０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋１）である。
ステップ２．化合物ＷＸＢＢ−１４−４の合成
ＷＸＢＢ−１４−４ａ（２０．００ｇ、９８．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ−メチルピロリドン（１００．００ｍＬ）に溶解し、シアン化第一銅（１７．５６ｇ、１９６．０４ｍｍｏｌ、４２．８３ｍＬ、２．００ｅｑ）を添加し、１８０℃で３時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液に水（３００ｍＬ）およびアンモニア水（３００ｍ
Ｌ）を添加し、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して遠心脱水し、粗品を得て、粗品は黒茶色固体である。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜３：１）し、得られたＷＸＢＢ−１４−４（１２．００ｇ、７９．９２ｍｍｏｌ、収率８１．５３％）は黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸＢＢ−１４−５の合成
ＷＸＢＢ−１４−３（６．００ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＷＸＢＢ−１４−４を一口フラスコに入れ、その後、ジイソプロピルエチルアミン（１０．８５ｇ、８３．９２ｍｍｏｌ、１４．６６ｍＬ、２．１０ｅｑ）を添加し、窒素保護の下で１００℃で１８時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで降温し、５０ｍＬの水を加え、分液した後、有機相を５０ｍＬの塩化アンモニウム溶液（２７％）、５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液（９％）、４５ｍＬの飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、４５℃で３０ｍＬのトルエンが残るまで水ポンプにより遠心脱水し、有機相に６０ｍＬのｎ‐へキサンを入れた後、固体を析出させ、濾過し、６０ｍＬのイソプロパノール（氷浴に１０ｍｉｎ配置する）でケーキを洗浄し、４０℃でケーキ（白色固体）を水ポンプにより遠心脱水し、粗品をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）で精製し、黄色固体状のＷＸＢＢ−１４−５（１．８０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、収率１９．３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８１−０．８６（ｍ，２Ｈ）０．８７−０．９０（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）５．２０−５．２８（ｍ，１Ｈ）５．２３（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ４．化合物ＷＸＢＢ−１４−６の合成
ＷＸＢＢ−１４−５（１．２５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を酢酸（２０．００ｍＬ）が入った１００ｍＬの一口フラスコに入れ、固体チオシアン化カリウム（１．０５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ、２．００ｅｑ）を反応液に加え、窒素ガスを３回置換し、窒素保護の下で、１１０℃で５時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで降温し、オイルポンプにより６０℃で遠心脱水した後、１０ｍＬのジクロロメタンで溶解し、５ｍＬ＊２の水で有機相を洗浄し、１０ｍＬ＊２のジクロロメタンで水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、遠心脱水して茶色固体を得て、５ｍＬの酢酸エチルで溶解し、１５ｍＬのｎ‐へキサンを添加して溶液を層分けし、上層が褐色であり、磁子を入れて撹拌し、固体が析出したことがなく、混合液を遠心脱水して茶色の油状物を得て、粗品をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）で精製し、黄色固体状のＷＸＢＢ−１４−６（３９０．００ｍｇ、７５６．２３μｍｏｌ、収率１４．０６％、純度５３％）を得た。ｍ／ｚ＝２７４．０（Ｍ＋１）である。
ステップ５．化合物ＷＸＢＢ−１４−７の合成
予め乾燥した１００ｍＬの三口フラスコに、酢酸（８．００ｍＬ）、水（１．６０ｍＬ）および過酸化水素水（４８７．９６ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、４１３．５３μＬ、純度３０％、３．０１ｅｑ）を加え、混合液を窒素保護の下で４５℃（内温）に加熱し、ＷＸＢＢ−１４−６（３９０．００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を固体形態（内
温を５５℃以下に保持する）で添加した後、反応液を４５℃で３０ｍｉｎ反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで降温し、２０％の亜硫酸ナトリウム溶液を４ｍＬ加えた後、室温で０．５時間撹拌し、オイルポンプで遠心脱水して白色固体を得た。白色固体中に４ｍＬの水を添加し、更に４Ｎのアンモニア水でｐＨを１０に調節した。水相をジクロロメタン（６ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、遠心脱水し、黄色固体状のＷＸＢＢ−１４−７（２００．００ｍｇ、８２８．９８μｍｏｌ、収率５７．９７％）を得た。ｍ／ｚ＝２４２．２（Ｍ＋１）である。
ステップ６．化合物ＷＸＢＢ−１４の合成
乾燥した１００ｍＬの一口フラスコに、ＷＸＢＢ−１４−７（２００．００ｍｇ、８２８．９８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および塩酸（６．００ｍＬ、純度３８％）を加え、反応液を１００℃で１８時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで降温し、遠心脱水してから、５ｍＬ＊２のトルエンを入れ、遠心脱水して茶色固体状のＷＸＢＢ−１４（２００．００ｍｇ、７６８．４６μｍｏｌ、収率９２．７０％）を得た。ｍ／ｚ＝２６１．１（Ｍ＋１）である。
フラグメントＷＸＢＢ−１５
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸＢＢ−１５−３の合成
化合物ＷＸＢＢ−１５−１（２．００ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、炭酸ナトリウム（３．１４ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をクロロホルム（２０．００ｍＬ）に溶解し、化合物ＷＸＢＢ−１５−２（８．０３ｇ、７３．９５ｍｍｏｌ、７．０４ｍＬ、５．００ｅｑ）を滴下し、混合物を０℃で３時間反応させた。反応が終了した後、反応液を氷水混合物（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、クロロホルムを減圧下で回転により除去した。ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２５ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラムにより精製した。得られた化合物ＷＸＢＢ−１５−３（１．８０ｇ
、８．３３ｍｍｏｌ、収率５６．３２％、純度９５．９１％）は淡黄色の油状液体である。ＭＳｍ／ｚ：２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ２：化合物ＷＸＢＢ−１５−４の合成
化合物ＷＸＢＢ−１５−３（１．８０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をポリリン酸（８．００ｍＬ）に溶解し、混合物を１２０℃で４時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、反応液に水（３５ｍＬ）を添加し、飽和炭酸カリウム（５０ｍＬ）でＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（３５ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をカラムにより精製した。得られた化合物ＷＸＢＢ−１５−４（７３０．００ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率５２．１９％）は白色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）ｄｐｐｍ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，３Ｈ）である。
ステップ３：化合物ＷＸＢＢ−１５−５の合成
化合物ＷＸＢＢ−１５−４（７３０．００ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を濃硫酸（３．００ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（８０５．９９ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、混合物を６０℃で３時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、その後、氷水混合物（１５ｍＬ）にゆっくりと加え、飽和炭酸カリウム（５０ｍＬ）でＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（２５ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した粗品を得た。粗品をカラムにより精製した。得られた化合物ＷＸＢＢ−１５−５（４００．００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率３６．８７％）は白色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）である。ＭＳｍ／ｚ：２３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ４：化合物ＷＸＢＢ−１５の合成
化合物ＷＸＢＢ−１５−５（１３５．１２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−１（２００．００ｍｇ、８３２．９９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ヨウ化第一銅（７９．３２ｍｇ、４１６．４９μｍｏｌ、０．５０ｅｑ）、炭酸カリウム（１４３．９１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）および８−ヒドロキシキノリン（６０．４６ｍｇ、４１６．４９μｍｏｌ、７１．９７μＬ、０．５０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（２．００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換し、その後、混合物を窒素雰囲気において１３０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、その後、水（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥＡ）板により分離精製した。得られた化合物ＷＸＢＢ−１５（８５．００ｍｇ、３１７．９６μｍｏｌ、収率３８．１７％、純度１００％）は淡黄色固体であり、ＭＳｍ／ｚ：２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋である。
フラグメントＷＸＢＢ−１６
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸＢＢ−１６の合成
ＷＸＢＢ−１４（１．９９ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）（純度６５．５０％）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解して懸濁液を形成し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．００ｍｇ、２７３．６４μｍｏｌ、２１．０５μＬ、０．０６ｅｑ）を含まない系を添加し、Ｎ２条件において２５℃で１時間撹拌してから、反応液を粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、粘稠になるまで回転させ、３回繰り返した後、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、ＷＸＢＢ−８（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）ジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、２．０１ｅｑ）を順次添加し、系を２５℃で１時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相： ［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２２％〜５２％により、１０ｍｉｎ）により分離精製した。得られたＷＸＢＢ−１６（３００．００ｍｇ、６７３．４２μｍｏｌ、収率１５．３３％、純度１００％）は白色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８１−０．８７（ｍ，２Ｈ）０．８７−０．９５（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｓ，６Ｈ）１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）５．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９７（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６５，２．１３Ｈｚ，２Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）である。
フラグメントＷＸＢＢ−１７
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸＢＢ−１７−２の合成
予め乾燥した２５０ｍＬの三口フラスコに、ＷＸＢＢ−１７−１（１００．００ｇ、４５５．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＥｔＯＨ（７００．００ｍＬ）を添加し、反応液にＨ２ＳＯ４（２２３．３７ｇ、２．２８ｍｏｌ、１２１．４０ｍＬ、５．００ｅｑ）を滴下し、８０℃で５時間還流した。反応系を室温まで冷却し、２００ｍＬのＥＡを加えて希釈し、分液した後、有機相を集め、水相をＥＡで抽出（２＊１００ｍｌ）した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２＊１００ｍｌ）、水（２＊１００ｍｌ）、飽和食塩水洗浄（２＊１００ｍｌ）、無水硫酸ナトリウムで順次乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ＷＸＢＢ−１７−２を得た。
ステップ２．化合物ＷＸＢＢ−１７−３の合成
予め乾燥した２Ｌの丸底フラスコに、ＷＸＢＢ−１７−２（１１７．００ｇ、４７２．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｆｅ（６５．９８ｇ、１．１８ｍｏｌ、２．５０ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（２７．８０ｇ、５１９．７７ｍｍｏｌ、１８．１７ｍＬ、１．１０ｅｑ）溶剤、Ｈ２Ｏ（３４５．００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．１０Ｌ）を添加し、該反応液を８０℃で６時間還流した。反応液を室温まで冷却し、珪藻土が敷かれたブフナーロートを通させ、ケーキをジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄し、濾液をジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ＷＸＢＢ−１７−３を得た。
ステップ３．化合物ＷＸＢＢ−１７−４の合成
予め乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸＢＢ−１７−３（３７．００ｇ、１７０．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＷＸＢＢ−１０（４７．５６ｇ、１８７．０２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）およびＤＩＥＡ（６５．９２ｇ、５１０．０６ｍｍｏｌ、８９．０８ｍＬ、３．００ｅｑ）を添加し、続いてキシレン（３００．００ｍＬ）を添加し、１４０℃で１０時間撹拌し続けた。反応系を室温まで冷却し、１５０ｍＬの水を加えて希釈し、分液した後、有機相を集め、水相をＥＡ（２＊１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム（２＊１５０ｍｌ）、飽和食塩水（２＊１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してＷＸＢＢ−１７−４を得た。
ステップ４．化合物ＷＸＢＢ−１７−５の合成
予め乾燥した５００ｍＬのフラスコに、ＷＸＢＢ−１７−４（４７．８０ｇ、１５９．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＡｃＯＨ（２５０．００ｍＬ）を添加し、続いてチオシアン酸カリウム（３１．００ｇ、３１８．９６ｍｍｏｌ、３１．００ｍＬ、２．００ｅｑ）を添加し、１１０℃で４時間撹拌し続けた。反応が終了した後、反応液を直接減圧下で遠心脱水し、遠心脱水後の残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に再溶解し、水（１５０ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、吸引濾過して減圧下で遠心脱水した。残留物をＥＡ（１５ｍｌ）により再結晶し、ＷＸＢＢ−１７−５を得た。
ステップ５．化合物ＷＸＢＢ−１７−６の合成
予め乾燥した２５０ｍｌの三口フラスコに、醋酸（５３．１９ｍＬ）、水（１０．００ｍＬ）および過酸化水素水（４．４９ｇ、３９．６１ｍｍｏｌ、３．８１ｍＬ、純度３０％、３．００ｅｑ）を添加し、内部温度計を入れて反応温度を４５℃に制御し、続いてＷＸＢＢ−１７−５（４．５ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を分割して添加し、温度を５５℃以下に制御し、この温度で３０ｍｉｎ反応させた。３０ｍｉｎ反応した後、室温まで冷却し、飽和の亜硫酸ナトリウム溶液を２０ｍＬ添加し、澱粉ヨウ化カリウム試験紙で青にならないように検出し、減圧下で回転蒸発した後、１００ｍＬの水に溶解し、アンモニア水でｐＨを１０に調整した後、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で回転蒸発した。粗品をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：２）により、ＷＸＢＢ−１７−６を得た。
ステップ６．化合物ＷＸＢＢ−１７−７の合成
予め乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸＢＢ−１７−６（３．８５ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化リチウム（８９５．９７ｍｇ、３７．４１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、テトラヒドロフラン（３８．００ｍＬ）、および水（３８．００ｍＬ）を添加し、該清澄溶液を２５℃で２時間撹拌した。２Ｎの塩酸でｐＨを４〜５に調整した後、クロロホルム：イソプロパノール（３：１、５×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、吸引濾過して減圧下で回転蒸発し、ＷＸＢＢ−１７−７を得た。ｍ／ｚ＝２８１．１［Ｍ＋１］である。
ステップ７．化合物ＷＸＢＢ−１７−８の合成
予め乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸＢＢ−１７−７（２．０６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、窒素ガスを３回置換した後、ジクロロメタン（５４．００ｍＬ）を添加し、続いて窒素保護の下で塩化オキサリル（１．８６ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、２．００ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３
．６５ｍｇ、７３４．００μｍｏｌ、５６．４７μＬ、０．１０ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、２５℃で１時間反応させた。直接水ポンプで回転蒸発し、溶液の体積がおよそ３分の１に減少すると、１０ｍＬの無水ジクロロメタンを更に３回連続して加え、得られたＷＸＢＢ−１７−８のジクロロメタンにおける溶液を次の反応に直接使用した。ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋１４］である。
ステップ８．化合物ＷＸＢＢ−１７−９の合成
ＷＸＢＢ−１７−８（２．２０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコを窒素ガスで３回換気し、その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）ジイソプロピルエチルアミン（９５０．５２ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、１．００ｅｑ）を添加し、窒素保護の下でＷＸＢＢ−８（１．４９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、該清澄溶液を２５℃で１時間反応させた。反応液を直接遠心脱水した後、濃黄色固体を得た。ジクロロメタン（２０ｍＬ）で生成物を再溶解し、ｐＨ＝２の水（３×３０ｍＬ）で抽出した後、水相をｐＨ＝１０となるように調製し、その後、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して遠心脱水した後、ＷＸＢＢ−１７−９を得た。ｍ／ｚ＝４６６．３［Ｍ＋１］および２３３．７［Ｍ＋２］／２である。
ステップ９．化合物ＷＸＢＢ−１７−１０の合成
予め乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸＢＢ−１７−９（２．４５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（７．２１ｇ、５２．５９ｍｍｏｌ、６．８１ｍＬ、１０ｅｑ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を添加し、続いて炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、系を１００℃で５時間反応させた。反応液を５０ｍｌの水で希釈し、分液した後、有機相を集めた。水相をジクロロメタン（３＊５０ｍｌ）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３＊３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン：移動相メタノール＝１０：１〜１：１）により分離し、精製してＷＸＢＢ−１７−１０を得た。ｍ／ｚ＝５８３．３［Ｍ＋１］および２９２．２［Ｍ＋２］／２である。
ステップ１０．化合物ＷＸＢＢ−１７の合成
予め乾燥した１００ｍＬのフラスコに、ＷＸＢＢ−１７−１０（３．０７ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加し、系を２５℃で１０時間反応させた。反応液を直接減圧下で濃縮した。残留物を５０ｍｌの水で希釈し、炭酸ナトリウム固体でＰＨ＝１０となるように調節し、３０ｍｌのジクロロメタンを加え、分液した後、有機相を集めた。水相をジクロロメタン（３＊５０ｍｌ）で洗浄し、有機相を合わせ、まず、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液（１＊３０ｍｌ）で洗浄し、次に、飽和食塩水（２＊３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン：移動相メタノール＝０−１５：１）により分離し、精製してＷＸＢＢ−１７を得た。ｍ／ｚ＝４６３．３［Ｍ＋１］および２３２．２［Ｍ＋２］／２である。
実施例００１：ＷＸ００１
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ００１−２の合成
化合物ＷＸＢＢ−２（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−１（７１７．５２ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ヨウ化第一銅（１２６．３７ｍｇ、６６３．００μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、８−ヒドロキシキノリン（９６．３２ｍｇ、６６３．００μｍｏｌ、１１４．６７μＬ、０．１５ｅｑ）、炭酸カリウム（７６４．２０ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１５．００ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気において１３０℃で２４時間反応させた。反応が終了した後、アンモニア水（５０ｍＬ）を反応液に入れ、その後、ジクロロメタン（８０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。化合物ＷＸ００１−１を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８２１−０．８２９（ｍ，２Ｈ）０．８８６−０．９０６（ｍ，２Ｈ）１．９１２（ｓ，１Ｈ）３．０４−３．０７３（ｔ，２Ｈ）３．６０５−３．６３６（ｔ，２Ｈ）７．０９３（ｓ，１Ｈ）７．３２２−７．３４２（ｄ，１Ｈ）７．４４２−７．４６３（ｔ，１Ｈ）７．７８４（ｓ，１Ｈ）８．０７７−８．０８３（ｄ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ２：化合物ＷＸ００１の合成
化合物ＷＸ００１−１（８００．００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−９（６６７．９２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１７．０２ｍｇ、３７５．００μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）およびｐｄ２（ｄｂａ）３（１１４．４８ｍｇ、１２５．００μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をジオキサン（２０．００ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気において１２０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、その後、ジクロロメタン（８０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ １５０＊２０ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水ｒ（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜４５％、１１．５ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ００１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．
８３９（ｍ，２Ｈ）０．９０８−０．９２６（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．５７６（ｍ，６Ｈ）１．９２６（ｍ，１Ｈ）３．２１−３．２６（ｄ，２Ｈ）４．２８６−４．３１４（ｍ，２Ｈ）５．４９７−５．５１４（ｄ，１Ｈ）７．１０８（ｓ，１Ｈ）７．３９７−７．４１７（ｄ，１Ｈ）７．５１５−７．５３４（ｄ，１Ｈ）７．８７７（ｓ，１Ｈ）７．９２８−７．９４７（ｄ，１Ｈ）８．０３５−８．０５５（ｄ，１Ｈ）８．１０５−８．１２４（ｄ，１Ｈ）８．１９７（ｓ，１Ｈ）８．３９７（ｓ，１Ｈ）である。ＭＳｍ／ｚ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
実施例００２：ＷＸ００２
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ００２の合成
化合物ＷＸＢＢ−１５（５０．００ｍｇ、１８７．０３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−９（５９．９５ｍｇ、２２４．４４μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、炭酸セシウム（１８２．８１ｍｇ、５６１．０９μｍｏｌ、３．００ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６．２３ｍｇ、２８．０５μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８．５６ｍｇ、９．３５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換し、混合物を窒素雰囲気において１２０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１５ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ＊４μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜３０％、１２ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ００２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）ｄｐｐｍ１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１−８．１５（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２２７．５［Ｍ／２＋Ｈ］＋である。
実施例００３：ＷＸ００３
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ００３−１の合成
化合物ＷＸＢＢ−５（２．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ２．２．２オクタンビス（テトラフルオロホウ酸）塩（４．３９ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）をアセトニトリル（１５０．００ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液に水（３００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。化合物ＷＸ００３−１を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ５．０６（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．３３（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）９．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸ００３−２の合成
化合物ＷＸ００３−１（２．８０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（３０．００ｍＬ）溶液をメタンスルホン酸（３．８７ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ、２．８７ｍＬ、４．００ｅｑ）およびトリメチルシラン（５．８５ｇ、５０．３５ｍｍｏｌ、８．０１ｍＬ、５．００ｅｑ）の混合液に入れ、混合物を１５℃で３２時間反応させた。反応が終了した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を添加してＰＨ＞７となるように調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をカラムにより精製した。化合物ＷＸ００３−２を得て、１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．９２（ｔｄ，Ｊ＝１３．３０，２．２６Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−８．０３（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）である。
ステップ３：化合物ＷＸ００３−３の合成
化合物ＷＸ００３−２（４００．００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−１（２４８．１８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、炭酸カリウム（６３４．３８ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ヨウ化第一銅（１４５．６９ｍｇ、７６５．００μｍｏｌ、０．５０ｅｑ）および８−ヒドロキシキノリン（１１１．０５ｍｇ、７６５．００μｍｏｌ、１３２．２０μＬ、０．５０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（４．００ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気において１３０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液に水を添加し（３０ｍＬ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ＊３）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより分離精製した。化合物ＷＸ００３−３を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）ｄｐｐｍ０．７６−０．８７（ｍ，４Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，４Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ）４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）。
ステップ４：化合物ＷＸ００３の合成
化合物ＷＸ００３−３（１３０．００ｍｇ、４４９．３９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−９（１８６．２６ｍｇ、５３９．２７μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）（純度７７．３４％）、炭酸セシウム（４３９．２６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３９．００ｍｇ、６７．４１μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０．５８ｍｇ、２２．４７μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を無水ジオキサン（１０．００ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気において１２０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した粗品を得た。粗品をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜４５％、１０ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ００３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）ｄｐｐｍ０．５９−０．７０（ｍ，２Ｈ）０．７６−０．８８（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ）５．３０−５．４３（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８０，７．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．９３−８．０４（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，３Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２２８．７［Ｍ／２＋Ｈ］＋である。
実施例００４：ＷＸ００４
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ００４−２の合成
化合物ＷＸ００４−１（３００．００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−１（２１７．２０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、炭酸カリウム（５５５．１８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ヨウ化第一銅（１２７．５１ｍｇ、６７０．００μｍｏｌ、０．５０ｅｑ）および８−ヒドロキシキノリン（９７．１８ｍｇ、６７０．００μｍｏｌ、１１５．６９μＬ、０．５０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（３．００ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気において１３０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液にジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機相を水（２０ｍＬ＊３）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した粗品を得た。粗品をカラムにより精製した。化合物ＷＸ００４−２を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）ｄｐｐｍ０．７９（ｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，２Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）１．９３（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．７９−８．０３（ｍ，３Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．４１−８．４９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ２：化合物ＷＸ００４の合成
化合物ＷＸ００４−２（１４０．００ｍｇ、３２０．８６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−９（１０２．８５ｍｇ、３８５．０３μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、炭酸セシウム（３１３．６３ｍｇ、９６２．５８μｍｏｌ、３．００ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７．８５ｍｇ、４８．１３μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４．６９ｍｇ、１６．０４μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をジオキサン（１０．００ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気において１２０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｄｕｒａ Ｓｈｅｌｌ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：６％〜３６％、１０ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ００４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）ｄｐｐｍ０．９２−１．００（ｍ，２Ｈ）１．１５−１．２３（ｍ，２Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｓ，１Ｈ）５．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２４，６．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）
８．３０−８．４２（ｍ，２Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ）１０．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２１９．６［Ｍ／２＋Ｈ］＋である。
実施例００５：ＷＸ００５
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ００５−２の合成
化合物ＷＸ００５−１（１０．００ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を四塩化炭素（２００．００ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（７．７７ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＡＩＢＮ（３５８．３９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液に５％のチオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）を加え、濃縮した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。化合物ＷＸ００５−２を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）ｄｐｐｍ８．０８-８
．０９（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．３１-７．３３（ｄ，１Ｈ
）、４．８２-４．９５（ｓ，２Ｈ）、３．９３-３．９４（ｓ，３Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸ００５−３の合成
化合物ＷＸ００５−２（１０．００ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（８０．００ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（９１．０６ｇ、２．６０ｍｏｌ、１００．０７ｍＬ、８０．０１ｅｑ）を滴下し、混合物を７０℃で３時間反応させた。反応が終了した後、新たなスポットが生成された。反応液を０℃に冷却し、濾過した。ケーキをｎ‐へキサン（２０ｍＬ）で洗浄して乾燥した。化合物ＷＸ００５−３を得て、
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ８．７２（ｓ．，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ３：化合物ＷＸ００５−４の合成
化合物ＷＸ００５−３（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−１（１．５３ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ヨウ化第一銅（８９．８２ｍｇ、４７１．６１μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、テトラメチルエチレンジアミン（５４．８１ｍｇ、４７１．６１μｍｏｌ、７１．１８μＬ、０．１０ｅｑ）をトルエン（１０．００ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素ガスで３回置換し、その後、窒素雰囲気において１３０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液にメタノール（１５ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を濃縮した。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：０−３０（１０ｍｉｎ）％〜３０−５５（４ｍｉｎ）％、１４ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ００５−４を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０-７．８３（ｍ，１
Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３８４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．７８（ｍ，２Ｈ）である。ＭＳｍ／ｚ：２３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ４：化合物ＷＸ００５の合成
化合物ＷＸ００５−４（８５．００ｍｇ、３３７．４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度９５％）、化合物ＷＸＢＢ−９（１８０．３０ｍｇ、５０６．２３μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）（純度７５％）、ヨウ化第一銅（６．４３ｍｇ、３３．７５μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、テトラメチルエチレンジアミン（３．９２ｍｇ、３３．７５μｍｏｌ、５．０９μＬ、０．１０ｅｑ）、炭酸カリウム（４６．６４ｍｇ、３３７．４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトルエン（１５．００ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素ガスで３回置換し、その後、窒素雰囲気において１３０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液にメタノール（１５ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を濃縮した。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜４０％、１０ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ００５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．３９（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１１−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８７−１．０１（ｍ，２Ｈ）である。ＭＳｍ／ｚ：２１３．７［Ｍ／２＋Ｈ］＋である。
実施例００６：ＷＸ００６
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ００６−１の合成
化合物ＷＸＢＢ−４（５．００ｇ、２１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−１（４．５４ｇ、４２．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、炭酸カリウム（８．７１ｇ、６３．００ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、ヨウ化第一銅（２．００ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）および８−ヒドロキシキノリン（１．５２ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、０．５０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（５０．００ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気において１３０℃で１６時間反応させた。室温まで冷却し、反応液を水（２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、濾過し、ケーキを集め、乾燥した。得られた粗品をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で２５℃において０．５時間叩解し、濾過し、濾液を濃縮した。粗品をカラム（ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ＝０〜２％〜４％〜１０％）により精製した。化合物ＷＸ００６−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８３８−１．００６（ｍ，４Ｈ）１．７９４（ｓ，１Ｈ）１．９３５（ｓ，１Ｈ）２．３７４（ｓ，３Ｈ）６．５４３−６．５６０（ｄ，１Ｈ）６．９２４（ｓ，１Ｈ）６．９９９（ｓ，１Ｈ）７．１９２−７．２０９（ｄ，１Ｈ）７．５１４（ｓ，１Ｈ）７．５８１（ｓ，１Ｈ）８．２５０（ｓ，１Ｈ）１１．３４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ２：化合物ＷＸ００６の合成
化合物ＷＸ００６−１（７００．００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度９８．１７％）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２４．８１ｍｇ、３８８．５０μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−９（９８２．０８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）（純度８４．５４％）、炭酸セシウム（２．５３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１８．５９ｍｇ、１２９．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をジオキサン（２０．００ｍＬ）に溶解し、混合物を１２０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜４０％、１０ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ００６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８４７−０．８７３（ｍ，２Ｈ）０．９０１−０．９２２（ｍ，２Ｈ）１．５３９−１．５５６（ｄ，６Ｈ）１．９１４−１．９６８（ｍ，１Ｈ）２．３７４（ｓ，３Ｈ）５．４３７−５．５０５（ｍ，１Ｈ）６．６２２−６．６４０（ｄ，１Ｈ）６．８６６（ｓ，１Ｈ）７．５２２（ｓ，２Ｈ）７．７０５−７．７２４（ｄ，１Ｈ）８８．００９−８．０６２（ｍ，２Ｈ）８．３０５−８．３３１（ｍ，３Ｈ）８．３９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２２６．７［Ｍ／２＋Ｈ］＋である。
実施例００７：ＷＸ００７
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ００７−１の合成
化合物ＷＸ００６（５００．００ｍｇ、８８１．０２μｍｏｌ、純度７９．５６％、１．００ｅｑ）、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボレート）（３９９．５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２８ｅｑ）をアセトニトリル（１５．００ｍＬ）およびメタノール（１５．００ｍＬ）に溶解し、混合物を８２℃で１６時間反応させた。反応液を濃縮し、水（３０ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。化合物ＷＸ００７−１を得て、ＭＳｍ／ｚ：２５１．７［Ｍ／２＋Ｈ］＋である。
ステップ２：化合物ＷＸ００７の合成
化合物ＷＸ００７−１（４００．００ｍｇ、１８８．１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度２３．５９％）および塩酸／ジオキサン（４Ｍ、４７０．３４μＬ、１０．００ｅｑ）をアセトニトリル（６．００ｍＬ）に溶解し、混合物を６５℃で１６時間反応させた。反応液を濃縮し、炭酸ナトリウムでＰＨを７〜８に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％〜５０％、１０ｍｉｎ）により分離精製し、化合物ＷＸ００７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４９−５．３５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５１
（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）である。ＭＳｍ／ｚ：２３５．５［Ｍ／２＋Ｈ］＋である。
実施例００８：ＷＸ００８
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ００８の合成
化合物ＷＸＢＢ−１５（２６２．０２ｍｇ、７５４．４０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度７６．３３％）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６５．４８ｍｇ、１１３．１６μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４．５４ｍｇ、３７．７２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、炭酸セシウム（７３７．４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶解して懸濁液を得て、窒素条件で化合物ＷＸＢＢ−１１（２０１．６７ｍｇ、７５４．４０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、系を窒素条件において１２０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液減圧下で濃縮し粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％〜５５％、１１．５ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ００８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，２Ｈ）０．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）１．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）３．１９（ｔ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）４．４１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）である。ＭＳｍ／ｚ：２２６．７［Ｍ／２＋Ｈ］＋である。
実施例００９：ＷＸ００９
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ００９の合成
化合物ＷＸＢＢ−１５（１００．００ｍｇ、３７４．０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３２．４７ｍｇ、５６．１１μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、炭酸セシウム（３６５．６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７．１３ｍｇ、１８．７０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、窒素条件で化合物ＷＸＢＢ−１３（１５６．６３ｍｇ、５６１．１１μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、系を窒素ガスにおいて１２０℃で１６時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜３５％、１１．５ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ００９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７９−０．８５（ｍ，２Ｈ）０．８６−０．９２（ｍ，２Ｈ）１．８７−２．０６（ｍ，５Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．４５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）である。ＭＳｍ／ｚ：２３３．６［Ｍ／２＋Ｈ］＋である。
実施例０１０：ＷＸ０１０
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０１０−２の合成
化合物ＷＸ０１０−１（４．００ｇ、３０．１７ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ、１．００ｅｑ）をホルムアミド（１３．５９ｇ、３０１．６８ｍｍｏｌ、１２．０２ｍＬ、１０．００ｅｑ）にゆっくりと入れ、反応系を１７０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）をゆっくりと加え、（トルエン：シクロヘキサン＝１：１，４０ｍＬ＊２）で洗浄し、その後、炭酸水素ナトリウムを加えてＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で遠心脱水した。化合物ＷＸ０１０−２を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６６−１．７２（ｍ，４Ｈ）２．４１−２．４７（ｍ，４Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸ０１０−３の合成
化合物ＷＸＢＢ−２（２００．００ｍｇ、８８４．６８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸ０１０−２（２００．００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．８５ｅｑ）、８−ヒドロキシキノリン（３０．００ｍｇ、２０６．６７μｍｏｌ、３５．７１μＬ、０．２３ｅｑ）および炭酸カリウム（１６０．００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．３１ｅｑ）をジメチルスルホキシド（２．００ｍＬ）に溶解し、ヨウ化第一銅（４０．００ｍｇ、２１０．０３μｍｏｌ、０．２４ｅｑ）を加え、系を窒素条件において１３０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）板により分離精製した。化合物ＷＸ０１０−３を得て、ＭＳｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ３：化合物ＷＸ０１０の合成
化合物ＷＸ０１０−３（１１０．００ｍｇ、３６０．５４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度８７．６２％）、化合物ＷＸＢＢ−１３（１３０．００ｍｇ、４６５．７２μｍｏｌ、１．２９ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３２．００ｍｇ、５５．３０μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．００ｍｇ、２１．８４μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）、炭酸セシウム（３５０．００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．９８ｅｑ）をジオキサン（２
．００ｍＬ）に入れ、系を窒素条件において１２０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜４０％、１１．５ｍｉｎ）により分離精製し、化合物ＷＸ０１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，４Ｈ）１．９４−２．０９（ｍ，４Ｈ）２．５３−２．６２（ｍ，３Ｈ）２．６６−２．７５（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．３９−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．８４−７．９４（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８−８．１８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２３３．７［Ｍ／２＋Ｈ］＋である。
実施例０１１：ＷＸ０１１
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０１１−２の合成
化合物ＷＸＢＢ−１６（７４０．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度７６．２％）、ベンジルアミン（４２０．００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、４２８．５７μＬ、３．０９ｅｑ）、炭酸カリウム（５５０．００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、３．１３ｅｑ）をアセトニトリル（２０．００ｍＬ）に溶解し、その後、反応系を９０℃で４８時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、その後、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１５ｇ）で乾燥し、無水硫酸ナトリウムで濾過し、濾液を遠心脱水した。粗品をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ
Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％〜５０％、１１．５ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ０１１−１を得た。ＭＳｍ／ｚ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ２：化合物ＷＸ０１１−２の合成
化合物ＷＸ０１１−１（１５０．００ｍｇ、２８１．６２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度１００％）をメタノール（２０．００ｍＬ）に溶解し、その後、乾燥Ｐｄ／Ｃ（５０．００ｍｇ、純度１０％）を加え、その後、水素ガス（１５ｐｓｉ）が通気した条件において２５℃で３２時間反応した。反応液内のＰｄ／Ｃを濾過し、濾液を遠心脱水した。粗品をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜３０％、１１．５ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ０１１−２を得て、ＭＳｍ／ｚ：４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ３：化合物ＷＸ０１１の合成
化合物ＷＸ０１１−２（８０．００ｍｇ、１７４．０２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度９６．２６０％）とオルトギ酸トリメチル（９．２３ｇ、８７．０１ｍｍｏｌ、９．５２ｍＬ、５００．００ｅｑ）とを混合し、反応系を１３０℃で１６時間撹拌した。反応液を遠心脱水し、粗品をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１３％〜３０％、１１．５ｍｉｎ）により分離精製した。化合物ＷＸ０１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：２２７．２［Ｍ／２＋Ｈ］＋である。
実施例０１２：ＷＸ０１２
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０１２−２の合成
二酸化セレン（５５．００ｇ、４９５．７２ｍｍｏｌ、５３．９２ｍＬ、１．３９ｅｑ）、酢酸（１５．００ｇ、２４９．６４ｍｍｏｌ、１４．２９ｍＬ、０．７０ｅｑ）、水（１０．００ｇ、５５４．９４ｍｍｏｌ、１．５６ｅｑ）をジオキサン（５０．００ｍＬ）に溶解し、混合液を９０℃に加熱し、１時間撹拌した後、化合物ＷＸ０１２−１（３０．００ｇ、３５６．６３ｍｍｏｌ、３５．２９ｍＬ、１．００ｅｑ）を加え、系を９０℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液内の固体を濾過し、濾液を遠心脱水した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０／１〜１／１）により分離した。製品ＷＸ０１２−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ２．０９−２．２８（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．９９（ｍ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０１２−３の合成
ＷＸ０１２−２（１．００ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（粗品）、アセトアルデヒド（２．１４ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）（純度４０％）、アンモニア水（７．１５ｇ、５０．９５ｍｍｏｌ、７．８６ｍＬ、純度２５％、５．００ｅｑ）をメタノール（２０．００ｍＬ）に溶解し、系を７５℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を遠心脱水し、油状物に水３０ｍＬを加え、６ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（１５ｍＬ）で反応液のｐＨを１〜２に調節した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、水相を保留し、水相に０．５ｇの水酸化ナトリウムを加え、水相のｐＨを１０〜１１に調節し、その後、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を遠心脱水してＷＸ０１２−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ６．４４−６．５７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．６４（ｍ，２Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０１２−４の合成
ＷＸＢＢ−２（１００．００ｍｇ、４４２．３４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＷＸ０１２−３（１１０．００ｍｇ、９００．３８μｍｏｌ、２．０４ｅｑ）、ヨウ化第一銅（４
３．００ｍｇ、２２５．７８μｍｏｌ、０．５１ｅｑ）、８−ヒドロキシキノリン（３３．００ｍｇ、２２７．３４μｍｏｌ、３９．２９μＬ、０．５１ｅｑ）、炭酸カリウム（９２．００ｍｇ、６６５．６５μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１５．００ｍＬ）に溶解し、その後、窒素ガスで３回置換し、反応系を１３０℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液に水２５ｍＬを添加した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を遠心脱水した。得られた油状物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（酢酸エチル）により分離精製した。製品ＷＸ０１２−４を得た。ＭＳｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ４．化合物ＷＸ０１２の合成
ＷＸ０１２−４（８０．００ｍｇ、２８２．２８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度９４．３２７％）、ＷＸＢＢ−１３（１２０．００ｍｇ、４２９．８９μｍｏｌ、１．５２ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．００ｍｇ、１４．２０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、Ｘａｎｔ−Ｐｈｏｓ（２５．００ｍｇ、４３．２１μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、炭酸セシウム（２８０．００ｍｇ、８５９．３７μｍｏｌ、３．０４ｅｑ）を無水ジオキサン（１５．００ｍＬ）に溶解し、その後、窒素ガスで３回置換し、反応系を１２０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液に水２５ｍＬを添加した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を遠心脱水した。得られた油状物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により分離精製し、茶色油状物を得た後、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜３５％、１１．５ｍｉｎ）により分離精製し、製品ＷＸ０１２を得た。ＭＳｍ／ｚ：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８７（ｍ，２Ｈ）である。
実施例０１３：ＷＸ０１３
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０１３−２の合成
ＷＸ０１３−１（９．００ｇ、４５．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＷＸＢＢ−１（５．８６ｇ、５４．２３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）（粗品）をテトラヒドロフラン（９０．００ｍＬ）に溶解し、系を８０℃で４０時間撹拌還流した。反応が終了した後、反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜６０％のＥＡ／ＰＥカラムにより精製した。製品ＷＸ０１３−２を得た。ＭＳｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ２．化合物ＷＸ０１３−３の合成
ＷＸ０１３−２（４．５０ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（３０．００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ、１２．５３ｍＬ、４．００ｅｑ）を加え、系を２５℃で１時間撹拌し、大量の沈殿が生成され、反応液を濾過し、ケーキを乾燥し、製品ＷＸ０１３−３を得た。ＭＳｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ３．化合物ＷＸ０１３−４の合成
ＷＸ０１３−３（２．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６．７５ｍｇ、３６５．９８μｍｏｌ、２８．１６μＬ、０．０５ｅｑ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２条件で塩化オキサリル（１．８６ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、２．００ｅｑ）を滴下し、系を２５℃で１ｈ撹拌した。その後、反応液を減圧下で遠心脱水し、無水（２０ｍＬ）、ＷＸＢＢ−８（１．５０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８９ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ、２．００ｅｑ）を順次添加し、系を２５℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を濾過し、ケーキを乾燥し、製品ＷＸ０１３−４を得た。ＭＳｍ／ｚ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ４．化合物ＷＸ０１３の合成
ＷＸ０１３−４（２００．００ｍｇ、２８６．５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度６５．６９％）をギ酸（４．００ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１６０．０４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を加え、系を１００℃で２ｈ撹拌還流した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でｐＨ＝８となるように調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をジメチルスル
ホキシド（４ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）で順次洗浄して製品を得た。製品ＷＸ０１３を得た。ＭＳｍ／ｚ：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．７７（ｍ，２Ｈ）０．７９−０．８９（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ，１Ｈ）５．３０−５．４２（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．３３−８．３８（ｍ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０１４：ＷＸ０１４
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０１４−１の合成
ＷＸＢＢ−１４（１００．００ｍｇ、３３７．０２μｍｏｌ、１．２１ｅｑ、ＨＣｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解し、窒素条件で塩化オキサリル（７０．７６ｍｇ、５５７．４９μｍｏｌ、４８．８０μＬ、２．００ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．３７ｍｇ、２７８．７５μｍｏｌ、２１．４５μＬ、１．００ｅｑ）を添加し、系を０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、ジクロロメタン（５．００ｍＬ）、ＷＸＢＢ−１２（６０．００ｍｇ、２７８．７５μｍｏｌ、１．００ｅ
ｑ）およびＤＭＡＰ（１３６．２２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を順次添加した。系を０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し粗品を得て、粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）板により分離してＷＸ０１４−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）ｐｐｍ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，２Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０１４−２の合成
ＷＸ０１４−１（２５０ｍｇ、３１２．１３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（２．００ｍＬ）に溶解し、ｐ−メトキシベンジルアミン（１２８．４５ｍｇ、９３６．３９μｍｏｌ、１２１．１８μＬ、３．００ｅｑ）、炭酸カリウム（１２９．４２ｍｇ、９３６．３９μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加し、系を１００℃で８８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのカラムにより精製した。製品ＷＸ０１４−２を得た。ＭＳｍ／ｚ：５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ３．化合物ＷＸ０１４−３の合成
ＷＸ０１４−２（２８０．００ｍｇ、２８２．６０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度５８．００％）をトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）に溶解し、系を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製した。製品ＷＸ０１４−３を得た。ＭＳｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７８−０．８４（ｍ，２Ｈ）０．８６−０．９２（ｍ，２Ｈ）１．８９−２．０３（ｍ，５Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）３．０１−３．１１（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｔ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）５．８３（ｓ，２Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．７５（ｓ，１Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．７９−７．９０（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０１４の合成
ＷＸ０１４−３（１１９．９８ｍｇ、１９３．８９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）純度（７３．４５％）をオルトギ酸トリメチル（２．００ｍＬ）に溶解し、系を１１０℃で２時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をカラム（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％〜４８％、１０ｍｉｎ）により分離精製した。製品ＷＸ０１４を得た。ＭＳｍ／ｚ：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８２−０．８８（ｍ，２Ｈ）０．８９−０．９６（ｍ，２Ｈ）１．８８−２．０９（ｍ，４Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，
Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０１５：ＷＸ０１５
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０１５−１の合成
予め乾燥した１００ｍＬの一口フラスコに、ＷＸＢＢ−１４（２００．００ｍｇ、７６８．４６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および無水ジクロロメタン（６．００ｍＬ）を添加し、窒素ガスを３回置換し、その後、塩化オキサリル（１６５．８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１１４．３６μＬ、１．７０ｅｑ）を添加してから、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．６２ｍｇ、７６．８５μｍｏｌ、５．９２μＬ、０．１０ｅｑ）を添加し、反応液を窒素保護の下で２５℃で１．５時間反応した。反応が終了した後、反応液に３ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、室温で３ｍＬの無水ジクロロメタンが残るまで水ポンプにより遠心脱水し、この方法に従って３回行った。３ｍＬの無水ジクロロメタン内で茶色のＷＸ０１５−１（２００．００ｍｇ、７１７．５９μｍｏｌ、収率９３．３８％）を得た。ｍ／ｚ＝２７５．１（メチルエステル）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０１５−２の合成
窒素保護の下で、０℃でＷＸ０１５−２ｂ（１．４４ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、１．００ｅｑ）および２，６‐ルチジン（２．１１ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ、１．００ｅｑ）の無水ジクロロメタン（３０．００ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２．５０ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ、１．００ｅｑ）を滴下し、０℃
で１時間反応させた。２５℃でＷＸＢＢ−６（３．００ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を一度に反応液に入れ、反応液が濁ると、無水ジクロロメタン（１０．００ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）を追加した。２５℃で２０時間撹拌し、４０℃で水ポンプにより減圧下で濃縮して黄色固体を得た。黄色固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、白色固体を溶解し、溶液を１００℃で１７時間反応させた。反応液を２５℃に冷却し、７２時間置き、白色沈殿が生成された。反応液を濾過し、濾液を凍結乾燥して茶褐色油状物を得て、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ（２）Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ １０μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ
ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：０％〜１５％、２０ｍｉｎ）により分離し、茶褐色油状物ＷＸ０１５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０１５−３の合成
予め乾燥した４０ｍＬの反応フラスコに、ＷＸ０１５−１（２００．００ｍｇ、７１７．５９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）および無水ジクロロメタン（５．００ｍＬ）を添加し、窒素保護の下でＷＸ０１５−２（１３５．７８ｍｇ、７１７．５９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（９２．７４ｍｇ、７１７．５９μｍｏｌ、１２５．３２μＬ、１．００ｅｑ）を加え、２５℃で１８時間反応させた。反応が終了した後、反応液に１０ｍＬのジクロロメタンを加え、４ｍＬの水を加えて抽出し、水相をジクロロメタン（４ｍＬ＊３）で抽出し、水相がきれいに抽出されず、水相と有機相とを合わせて遠心脱水して黄色固体を得た。粗品をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、黄色油状のＷＸ０１５−３を得た。２１６．７（Ｍ／２＋１）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０１５−４の合成
予め乾燥した親指状フラスコに、ＷＸ０１５−３（１００．００ｍｇ、２３１．７７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（２．００ｍＬ）を添加し、その後、炭酸カリウム（６２．４６ｍｇ、４５１．９５μｍｏｌ、１．９５ｅｑ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（１９０．７７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１７９．９７μＬ、６．００ｅｑ）を添加し、系を１００℃で２０時間反応した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、水（２ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を５ｍＬ＊３の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、黄色油状のＷＸ０１５−４（１．５０ｇ、粗品）を得た。ｍ／ｚ＝５４９．３（Ｍ＋１）である。
ステップ５．化合物ＷＸ０１５−５の合成
予め乾燥した４０ｍＬの反応フラスコに、ＷＸ０１５−４（１２７．００ｍｇ、２３１．４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を添加し、系を２５℃で２４時間反応させ、反応液を減圧下で遠心脱水し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液を加え、有機相を分離し、水（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、黄色油状のＷＸ０１５−５を得た。ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋１］である。
ステップ６．化合物ＷＸ０１５の合成
予め乾燥した親指状フラスコに、ＷＸ０１５−５（１５０．００ｍｇ、３５０．０７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびオルトギ酸トリメチル（２．００ｍＬ）を添加し、窒素保護の下で、１１０℃で１８時間反応させた。反応が終了した後、反応液を遠心脱水し、粗品を得て、粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜４５％、１０．５ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０１５を得て、ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８５−０．８９（ｍ，２Ｈ）０．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）１．９４（ｓ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０１６：ＷＸ０１６
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０１６−１の合成
予め乾燥した親指状フラスコに、ＷＸＢＢ−１４（３００．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および無水ジクロロメタン（３．００ｍＬ）を添加し、窒素ガスを３回置換し、塩化オキサリル（２４８．７３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１７１．５４μＬ、１．７０ｅｑ）を加え、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．４３ｍｇ、１１５．２７μｍｏｌ、８．８７μＬ、０．１０ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護の下で、２５℃で
１時間反応させた。反応液に３ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、室温で約２ｍＬのジクロロメタンが残るまで水ポンプにより遠心脱水し、この方法に従って３回行った。茶色のＷＸ０１６−１が２ｍＬの無水ＤＣＭにある溶液を得た。ｍ／ｚ＝２７５．１（メチルエステルＭＳ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０１６−２の合成
予め乾燥した１００ｍＬの三口フラスコに、ＷＸＢＢ−６（１．９０ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２，６‐ルチジン（２．０１ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ、１．００ｅｑ）および無水ジクロロメタン（４０．００ｍＬ）を添加し、窒素ガスで３回換気した後、反応系を０℃に冷却し、塩化オキサリル（２．３９ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ、１．００ｅｑ）を反応系にゆっくりと添加し、０℃で１時間反応させた。２５℃条件でＷＸ０１６−２ｂ（２．８６ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を一度に反応系に入れ、溶液が濁り、２５℃で２０時間撹拌した。原料が完全に消耗された後、４０℃で水ポンプにより減圧下で濃縮して黄色固体を得て、黄色固体に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０．００ｍＬ）を加え、黄色固体を溶解し、１００℃で１７時間還流反応した。反応が終了した後、反応液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで（２００ｍＬ＊３）抽出し、有機相を合わせ、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水洗浄（２００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで順次乾燥し、４０℃で水ポンプにより減圧下で濃縮して黄色固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、生成物ＷＸ０１６−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．５２（ｓ，３Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）５．３４−５．４４（ｍ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０１６−３の合成
予め乾燥した反応フラスコに、ＷＸ０１６−１（３００．００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および無水ジクロロメタン（３．００ｍＬ）、ＷＸ０１６−２（２３３．８７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（１３９．１１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８７．９９μＬ、１．００ｅｑ）を添加し、窒素ガスをバブリングし、窒素保護の下で、２５℃で１８時間反応させた。反応液を遠心脱水し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、精製してＷＸ０１６−３を得て、ｍ／ｚ＝４６０．０（Ｍ＋１）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０１６−４の合成
予め乾燥した親指状フラスコに、ＷＸ０１６−３（２００．００ｍｇ、４３５．２４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（２．００ｍＬ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１１７．３０ｍｇ、８４８．７１μｍｏｌ、１．９５ｅｑ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（３５８．２３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、３３７．９６μＬ、６．００ｅｑ）を添加し、系を１００℃で１８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（２ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を５ｍＬ＊３の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水してＷＸ０１６−４を得た。ｍ／ｚ＝５７７．３（Ｍ＋１）である。
ステップ５．化合物ＷＸ０１６−５の合成
予め乾燥した反応フラスコに、ＷＸ０１６−４（２５０．００ｍｇ、４３３．５１μｍ
ｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を添加し、系を２５℃で２０時間反応させた。反応液を減圧下で遠心脱水し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）水溶液を加え、有機相を分離し、水（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水して製品を得て、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、ＷＸ０１６−５を得た。ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋１）である。
ステップ６．化合物ＷＸ０１６の合成
予め乾燥した反応フラスコに、ＷＸ０１６−５（１５０．００ｍｇ、３２８．５６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびオルトギ酸トリメチル（３．００ｍＬ）を添加し、窒素保護の下で、１１０℃で１８時間反応させた。反応液を遠心脱水し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％〜５０％、１０．５ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０１６を得た。ｍ／ｚ＝４６７．２（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８２−０．９５（ｍ，４Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）１．５７−１．５９（ｍ，１Ｈ）１．８２（ｂｒｓ，３Ｈ）１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）５．３４−５．４６（ｍ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．１８−８．３２（ｍ，２Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０１７：ＷＸ０１７
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０１７−１の合成
ＷＸＢＢ−５（４００．００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＷＸＢＢ−１（６２６．７１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、４．０３ｅｑ）、炭酸カリウム（５９８．２４ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、３．０１ｅｑ）、ヨウ化第一銅（２７．３９ｍｇ、１４３．８０μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、８−ヒドロキシキノリン（２２．９６ｍｇ、１５８．１８μｍｏｌ、２７．３４μＬ、０．１１ｅｑ）をジメチルスルホキシド（５．００ｍＬ）に加え、系にＮ２で満たさせ、マイクロ波条件で１３０℃に加熱し、１０時間撹拌した。アンモニア水（３０ｍＬ）を反応液に入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのカラムにより精製した。製品ＷＸ０１７−１を得た。ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，２Ｈ）０．８７−０．９１（ｍ，２Ｈ）１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）７．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０１７の合成
ＷＸ０１７−１（２５０．００ｍｇ、７５４．１５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度８５．４６％）、ＷＸＢＢ−１３（３１５．７７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０．００ｍｇ、４３．６８μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７０．００ｍｇ、１２０．９８μｍｏｌ、０．１６ｅｑ）、炭酸セシウム（７５０．００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、３．０５ｅｑ）を無水ジオキサン（４．００ｍＬ）に溶解し、系をマイクロ波で１２０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜４０％により、１２ｍｉｎ）分離精製した。製品ＷＸ０１７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，２Ｈ）０．９０−０．９７（ｍ，２Ｈ）１．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．９６−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．０４（ｍ，１Ｈ）８．０６−８．１２（ｍ，１Ｈ）８．２８−８．３９（ｍ，２Ｈ）である。
実施例０１８：ＷＸ０１８
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０１８−１の合成
ＷＸＢＢ−７（４．００ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（３２．００ｍＬ）および酢酸（８．００ｍＬ）の混合物に溶解し、シクロプロピルアミン（４．３９ｇ、７６．８６ｍｍｏｌ、５．３５ｍＬ、５．０４ｅｑ）を添加し、系を８０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を加えてｐＨ＝８となるように中和し、酢酸エチル（１５０ｍＬ＊４）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのカラムにより精製した。ＷＸ０１８−１を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８６−０．９３（ｍ，２Ｈ）１．０８（ｑ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｔｔ，Ｊ＝７．３７、３．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０１８−２の合成
ＷＸＢＢ−１４（５００．００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）を無水ジクロロメタン（８ｍＬ）に加え、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．０３ｍｇ、１９２．００μｍｏｌ、１４．７７μＬ、０．１０ｅｑ）を加え、窒素条件で塩化オキサリル（４５０．８６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、３１０．９３μＬ、１．８５ｅｑ）をゆっくりと滴下し、系を２５℃で１時間撹拌した。反応液を遠心脱水した後、無水ジクロロメタン（８ｍＬ）を加え、撹拌しながらＷＸ０１８−１（４７１．３６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．２２ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（５００．００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、６７５．６８μＬ、２．０１ｅｑ）を順次添加し、系を２５℃で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのカラムにより精製し、製品ＷＸ０１８−２を得て、ＭＳｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，２Ｈ）０．８８−０．９２（ｍ，２Ｈ）０．９７−１．０５（ｍ，２Ｈ）１．１８（ｑ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）１．８９−１．９４（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）７
．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．８９−７．９８（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９３，７．４０Ｈｚ，２Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０１８−３の合成
ＷＸ０１８−２（純度７１．３６％）をアセトニトリル（８．００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１３０．００ｍｇ、９４０．６０μｍｏｌ、１．９５ｅｑ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（４００．００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、３７７．３６μＬ、６．０４ｅｑ）を加え、系を１００℃で８０時間撹拌還流した。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、製品を得た。製品ＷＸ０１８−３を得て、ＭＳｍ／ｚ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ４．化合物ＷＸ０１８−４の合成
ＷＸ０１８−３（６００．００ｍｇ、４６１．１４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度４３．０９％）をＴＦＡ（４．００ｍＬ）に溶解し、系を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、製品を得た。製品ＷＸ０１８−４を得て、ＭＳｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ５．化合物ＷＸ０１８の合成
ＷＸ０１８−４（３５０．００ｍｇ、４３８．７１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度５５．２１５％）をオルトギ酸トリメチル（５．００ｍＬ）に溶解し、系を１１０℃で１６時間撹拌した。反応液を遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕμｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜４０％により、１２ｍｉｎ）により分離精製した。ＷＸ０１８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８１−０．８８（ｍ，２Ｈ）０．９２−１．０３（ｍ，４Ｈ）１．０９−１．１９（ｍ，２Ｈ）１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔｔ，Ｊ＝７．２２，３．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．７７−７．７７（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７−８．１４（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０１９：ＷＸ０１９
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０１９−１の合成
ＷＸＢＢ−７（２．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＷＸ０１９−１ａ（３．７７ｇ、３８．１０ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、５．００ｅｑ）を酢酸（５．００ｍＬ）およびアセトニトリル（２０．００ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてＰＨ＝８〜９となるように調節し、固体を析出させ、濾過し、ケーキを減圧下で遠心脱水した。ＷＸ０１９−１を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０１９−２の合成
ＷＸＢＢ−１４（５００．００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）（純度：７９．０３％）を無水ジクロロメタン（１０．００ｍＬ）内に置き、塩化オキサリル（２８６．９９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１９７．９２μＬ、１．７０ｅｑ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．３４ｍｇ、１２７．７８μｍｏｌ、９．８３μＬ、０．１０ｅｑ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を半分の体積に濃縮した後、半分の体積の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）を追加し、３回繰り返し、ジイソプロピルエチルアミン（５１５．６７ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、６９６．８５μＬ、３．００ｅｑ）およびＷＸ０１９−１（３２３．００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間反応させ続けた。反応液に水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、撹拌して分液し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品を自動カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈカラム、溶離剤０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭｅｔｈｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ＠３５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。ＷＸ０１９−２を得て、ｍ／ｚ：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８１−０．８７（ｍ，２Ｈ）０．８９−０．９５（ｍ，２Ｈ）１．９１−１．９６（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）５．４７（ｑ，Ｊ＝
８．２８Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０１９−３の合成
ＷＸ０１９−２（１００．００ｍｇ、１５３．１２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：７４．３３％）、ｐ−メトキシベンジルアミン（６３．００ｍｇ、４５９．２５μｍｏｌ、５９．４３μＬ、３．００ｅｑ）および炭酸カリウム（６３．００ｍｇ、４５５．８３μｍｏｌ、２．９８ｅｑ）をアセトニトリル（５．００ｍＬ）に加え、混合物を１００℃で８０時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）を加えて抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品を自動カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２４ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈカラム、溶離剤０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭｅｔｈｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ＠３５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０１９−３を得て、ｍ／ｚ：６０３．６［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ４．化合物ＷＸ０１９−４の合成
ＷＸ０１９−３（２８０．００ｍｇ、６６．５４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：１４．３２％）およびトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を遠心脱水し、飽和炭酸ナトリウムを加えてＰＨ＝８〜９となるように調節し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で２回抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０１９−４を得て、次のステップに使用する。ＭＳｍ／ｚ：４８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ５．化合物ＷＸ０１９の合成
ＷＸ０１９−４（３０．００ｍｇ、４３．６３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：７０．１７％）およびオルトギ酸トリメチル２．００ｍＬ）を１１０℃で１時間撹拌した。反応液を遠心脱水した。粗品を高速液体クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜４０％、１２ｍｉｎ）により分離精製し、ＷＸ０１９を得た。ＭＳｍ／ｚ：４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８５（ｂｒｓ，２Ｈ）０．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）５．４２（ｑ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ）６．８２−７．０１（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２−８．２０（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）である。
実施例０２０：ＷＸ０２０
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０２０−２の合成
ＷＸＢＢ−１４（５００．００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）（純度７３．２５％）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍｇ、６８．４１μｍｏｌ、５．２６μＬ、０．０６ｅｑ）を無水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解して懸濁液を形成し、Ｎ２条件で塩化オキサリル（３１０．００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２１３．７９μＬ、１．９９ｅｑ）をゆっくりと滴下し、系を２５℃で１時間撹拌した後、反応液を減圧下で粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、減圧下で粘稠になるまで再回転させ、３回繰り返した後、無水ジクロロメタン（８ｍＬ）を加え、ＷＸ０２０−１（２２０．００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．１８ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（３４０．００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、４５９．４６μＬ、２．１４ｅｑ）を順次添加し、系を２５℃で１時間撹拌した。反応が終了した後、反応系を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。製品ＷＸ０２０−２を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７８−０．８５（ｍ，２Ｈ）０．８７−０．９２（ｍ，２Ｈ）１．９１−１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）４．００−４．０３（ｍ，３Ｈ）６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．９１−７．９５（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．５３−８．６０（ｍ，１Ｈ）９．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０２０−３の合成
ＷＸ０２０−２（４５０．００ｍｇ、９３６．１７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：８２．０５％）をメタノール（１０．００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（９１．００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、８８．３５μＬ、１．９４ｅｑ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応液を遠心脱水した。ＷＸ０２０−３を得て、ｍ／ｚ：３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ３．化合物ＷＸ０２０−４の合成
ＷＸ０２０−３（４００．００ｍｇ、５４６．５５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：５３．８５９％）およびオルトギ酸トリエチル（４．４５ｇ、２７．４３ｍｍｏｌ、５．
００ｍＬ、５０．１９ｅｑ）を１３５℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を減圧下で遠心脱水した。粗品をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜８％のカラムにより精製した。ＷＸ０２０−４を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０２０−５の合成
ＷＸ０２０−４（１８０．００ｍｇ、４３０．１９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（粗品）、炭酸カリウム（１７８．００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．９９ｅｑ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（３．１８ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、５３．８９ｅｑ）を１００℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜８％のカラムにより精製した。ＷＸ０２０−５を得て、ＭＳｍ／ｚ：５３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ５．化合物ＷＸ０２０−６の合成
ＷＸ０２０−５（１５０．００ｍｇ、２８０．０６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（粗品）をトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）内に置き、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を遠心脱水し、飽和炭酸ナトリウムを加えてＰＨ＝８〜９となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で２回抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。ＷＸ０２０−６を得て、ＭＳｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ６．化合物ＷＸ０２０の合成
ＷＸ０２０−６（１００．００ｍｇ、１２１．００μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：５０．２７％）をオルトギ酸トリメチル（２．００ｍＬ）に加え、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応液を直接遠心脱水した。粗品をＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１４％〜２４％、１２ｍｉｎ）により分離した。ＷＸ０２０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，３Ｈ），１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），０．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），０．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）である。
実施例０２１：ＷＸ０２１
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０２１−２の合成
予め乾燥した２５０ｍＬの三口フラスコに、化合物ＷＸ０２１−１（１０．００ｇ、４５．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびエタノール（１００．００ｍＬ）を添加し、反応液に硫酸（２２．３４ｇ、２２７．７５ｍｍｏｌ、１２．１４ｍＬ、５．００ｅｑ）を滴下し、８０℃で２時間還流した。反応系を室温まで冷却し、１００ｍＬの酢酸エチル希釈を添加し、分液した後、有機相を集め、水相を酢酸エチル（２＊５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２＊５０ｍｌ）、水（２＊５０ｍｌ）、飽和食塩水洗浄（２＊５０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウムで順次乾燥し、減圧下で濃縮してＷＸ０２１−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸ０２１−３の合成
予め乾燥した２５０ｍＬのナス型フラスコに、化合物ＷＸ０２１−２（１６．００ｇ、６４．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、鉄粉（１８．０４ｇ、３２３．１０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）、塩化アンモニウム（３．８０ｇ、７１．０８ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ、１．１０ｅｑ）、溶剤水（１３０．００ｍＬ）およびエタノール（４１０．００ｍＬ）を添加し、該反応液を８０℃で６時間還流した。反応液を室温まで冷却し、珪藻土が敷かれたブフナーロートにより、ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してＷＸ０２１−３を得た。
ステップ３：化合物ＷＸ０２１−４の合成
予め乾燥した親指状フラスコに、化合物ＷＸ０２１−３（１０．００ｇ、４５．９５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−１０（１２．８５ｇ、５０．５５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．８２ｇ、１３７．８５ｍｍｏｌ、２４．０８ｍＬ、３．００ｅｑ）を添加した。続いて溶剤を添加し、１４０℃で１０時間撹拌し続けた。反応系を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を加えて希釈し、
分液した後、有機相を集め、水相を酢酸エチル（２＊７０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム（２＊１００ｍｌ）、飽和食塩水（２＊１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：９〜１：４）により分離し、精製してＷＸ０２１−４を得た。ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋１］である。
ステップ４：化合物ＷＸ０２１−５の合成
予め乾燥した親指状フラスコに、化合物ＷＸ０２１−４（１２．００ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および醋酸（１５０．００ｍＬ）を添加し、その後、チオシアン化カリウム（７．７８ｇ、８０．０８ｍｍｏｌ、７．７８ｍＬ、２．００ｅｑ）を添加し、１１０℃で４時間撹拌し続けた。反応が終了した後、反応液を直接減圧下で遠心脱水し、遠心脱水した後の残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に再溶解し、水（１００ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、吸引濾過して減圧下で遠心脱水した。残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）によって再結晶し、ＷＸ０２１−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．６０−０．６７（ｍ，２Ｈ）０．８３−０．９０（ｍ，２Ｈ）１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３４，８．３８，４．９６Ｈｚ，２Ｈ）４．３１−４．４０（ｍ，２Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）である。ｍ／ｚ＝３４１．０［Ｍ＋１］である。
ステップ５：化合物ＷＸ０２１−６の合成
予め乾燥した５０ｍｌの三口フラスコに、醋酸（５１．００ｍＬ）、水（９．８０ｍＬ）および過酸化水素（４．９４ｇ、４３．５７ｍｍｏｌ、４．１９ｍＬ、純度３０％、３．００ｅｑ）を添加し、窒素ガスで３回換気した後、内部温度計を入れて反応温度を４５℃以下に制御し、続いて窒素保護の下で化合物ＷＸ０２１−５（４．９５ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を回分添加し、温度を５５℃以下に制御し、この温度で３０分間反応させた。反応を室温まで冷却し、飽和の亜硫酸ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、澱粉ヨウ化カリウム試験紙で検出し、減圧下で回転蒸発した後、２５０ｍＬの水に溶解し、アンモニア水でｐＨを１０に調製し、その後、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で回転蒸発し、濃黄色固体の残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：９〜１：３）により分離し、精製してＷＸ０２１−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７５−０．８６（ｍ，４Ｈ）１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ）４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋１］である。
ステップ６：化合物ＷＸ０２１−７の合成
予め乾燥した反応フラスコに、化合物ＷＸ０２１−６（２．４８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、テトラヒドロフラン（２４．００ｍＬ）および水（２４．００ｍＬ）を添加し、該清澄溶液を２５℃で２時間撹拌した。２Ｎの塩酸でｐＨを４〜５に調節した後、クロロホルム：イソプロパノール（３：１、５×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、吸引濾過して減圧下で回転蒸発してＷＸ０２１−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ０．７５
−０．８０（ｍ，１Ｈ）０．８８−０．９８（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ７：化合物ＷＸ０２１−８の合成
予め乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物ＷＸ０２１−７（５００．００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、窒素ガスを３回置換した後、ジクロロメタン（２０．００ｍＬ）を添加し、続いて窒素保護の下で塩化オキサリル（４５２．２２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、３１１．８８μＬ、２．００ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．０１ｍｇ、１７８．００μｍｏｌ、１３．６９μＬ、０．１０ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、２５℃で１時間反応させた。反応液を直接回転蒸発し、溶液体積がおよそ３分の１に減少すると、１０ｍＬの無水ジクロロメタンを更に３回連続して加え、化合物ＷＸ０２１−８を得た後、直接次の反応に使用する。ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋１４］である。
ステップ８：化合物ＷＸ０２１−９の合成
化合物ＷＸ０２１−８（５３２．００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）が入った１００ｍＬの丸底フラスコを窒素ガスで３回換気し、その後、ジクロロメタン（２０．００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０．０５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３１０．８８μＬ、１．００ｅｑ）を添加し、窒素保護の下で化合物ＷＸＢＢ−８（３７９．５３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加し、該清澄溶液を３０℃で３時間反応させた。反応液を直接遠心脱水した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で生成物を再溶解し、ｐＨ＝２の水（３×３０ｍＬ）で抽出した後、水相をｐＨ＝１０となるように調製し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して遠心脱水した後、ＷＸ０２１−９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７１−０．９０（ｍ，４Ｈ）１．５２−１．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ，１Ｈ）５．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５５，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．８１−７．９１（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．２８−８．３７（ｍ，１Ｈ）８．３０−８．３２（ｍ，１Ｈ）８．３１−８．３２（ｍ，１Ｈ）８．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋１］である。
ステップ９：化合物ＷＸ０２１−１０の合成
予め乾燥した反応フラスコに、化合物ＷＸ０２１−９（４００．００ｍｇ、８５８．５３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（１．１８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１０．００ｅｑ）を加え、その後、炭酸カリウム（２３７．３２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、系を１００℃で５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を５ｍＬ＊３の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０２１−１０を得て、直接次の反応に投入した。ｍ／ｚ＝５８３．２［Ｍ＋１］である。
ステップ１０：化合物ＷＸ０２１−１１の合成
予め乾燥した１０ｍＬの反応フラスコに、化合物ＷＸ０２１−１０（６００．００ｍｇ
、１．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリフルオロ酢酸（１０．００ｍＬ）を加え、系を２５℃で０．５時間反応させた。反応液を減圧下で遠心脱水し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）水溶液を加え、有機相を分離し、水（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０２１−１１を得た。ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋１］である。
ステップ１１：化合物ＷＸ０２１の合成
予め乾燥した１０ｍＬの反応フラスコに、化合物ＷＸ０２１−１１（２００．００ｍｇ、４３２．０２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびオルトギ酸ジメチル（２．９１ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、６３．４７ｅｑ）を加え、窒素保護の下で、１１０℃で１時間反応させた。反応液を減圧下で遠心脱水し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、ＷＸ０２１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７４−０．９４（ｍ，４Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ）５．４５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４０，６．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）である。ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋１］である。
実施例０２２：ＷＸ０２２
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０２２−１の合成
予め乾燥した５０ｍＬのフラスコに、化合物ＷＸ０２１−１１（１８０．００ｍｇ、３８８．８３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、エチレントリフルオロホウ酸カリウム（１０４．１７ｍｇ、７７７．６６μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、酢酸パラジウム（８．７３ｍｇ、３８．８８μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、ｎ‐ブチルジ（１−アダマンチル）ホスフィン（１３．９４ｍｇ、３８．８８μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および炭酸カリウム（１６１．２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加し、窒素ガスで３回換気した後、水（５
００．００μＬ）および１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）を加え、窒素保護の下で反応容器を９０℃の油浴に置き、２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で吸引濾過してＷＸ０２２−１を得た。ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋１］である。
ステップ２：化合物ＷＸ０２２−２の合成
予め乾燥した１０ｍＬの反応フラスコに、化合物ＷＸ０２２−１（７６．００ｍｇ、１６７．２１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、メタノール（２．００ｍＬ）および乾燥パラジウム炭素（２０．００ｍｇ、１８８．６８μｍｏｌ、１．１３ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換した後、２５℃で１時間反応させた。反応液を珪藻土が敷かれたビフネルロートにより、減圧下で吸引濾過した後、減圧下で回転蒸発し、ＷＸ０２２−２を得た。ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋１］である。
ステップ３：化合物ＷＸ０２２の合成
予め乾燥した１０ｍＬの反応フラスコに、化合物ＷＸ０２２−２（７６．００ｍｇ、１６６．４７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびオルトギ酸トリメチル（２．９１ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、１６４．７３ｅｑ）を加え、窒素保護の下で、１１０℃で１２時間反応させた。反応液を直接減圧下で回転蒸発した後、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、ＷＸ０２２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７４−０．８９（ｍ，４Ｈ）１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）１．８２−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）５．３９−５．４６（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ）８．００−８．０７（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．５３−８．５４（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝４６７．２［Ｍ＋１］である。
実施例０２３：ＷＸ０２３
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０２３の合成
予め乾燥した１０ｍＬの親指状フラスコに、化合物ＷＸ０２１（５０．００ｍｇ、１０
５．７２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、フェニルボロン酸（２５．７８ｍｇ、２１１．４４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、酢酸パラジウム（２．３７ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、ｎ‐ブチルジ（１−アダマンチル）ホスフィン（３．７９ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および炭酸カリウム（４３．８３ｍｇ、３１７．１６μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加し、窒素ガスで３回換気した後、水（３００．００μＬ）およびジオキサン（３．００ｍＬ）を加え、窒素保護の下で反応容器を９０℃の油浴に置き、２時間撹拌した。反応液を直接遠心脱水した後、迅速に短シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５）を通させた後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで分離してＷＸ０２３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．５９−０．６７（ｍ，２Ｈ）０．７３−０．８０（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５５，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．７８，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，１．００Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｍ，１Ｈ）である。ｍ／ｚ＝５１５．１［Ｍ＋１］である。
実施例０２４：ＷＸ０２４
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０２４の合成
予め乾燥した１０ｍＬの親指状フラスコに、化合物ＷＸ０２１（５０．００ｍｇ、１０５．７２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、３−ピリジンボロン酸（２５．９９ｍｇ、２１１．４５μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、酢酸パラジウム（２．３７ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、ｎ‐ブチルジ（１−アダマンチル）ホスフィン（３．７９ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および炭酸カリウム（４３．８４ｍｇ、３１７．１７μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加し、窒素ガスで３回換気した後、水（３００．００μＬ）およびジオキサン（３．００ｍＬ）を加え、窒素保護の下で反応容器を９０℃の油浴に置き、２時間撹拌した。反応液を直接遠心脱水した後、迅速に短シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５）を通させた後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより分離してＷＸ０２４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．６０−０．６６（ｍ，２Ｈ）０．７３−０．８０（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）１．６９−１．７７（ｍ，１Ｈ）５．３８−５．４８（ｍ，１Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．０３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ
）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝５１６．２［Ｍ＋１］である。
実施例０２５：ＷＸ０２５
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０２５の合成
予め乾燥した１０ｍＬの反応フラスコに、化合物ＷＸ０２１（５０．００ｍｇ、１０５．７２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物ＷＸ０２５−１（２７．０６ｍｇ、２１１．４４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、酢酸パラジウム（２．３７ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、ｎ‐ブチルジ（１−アダマンチル）ホスフィン（３．７９ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（４３．８３ｍｇ、３１７．１６μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回換気した後、水（３００．００μＬ）およびジオキサン（３．００ｍＬ）を加え、窒素保護の下で反応容器を９０℃の油浴に置き、２時間撹拌した。反応液を直接遠心脱水した後、迅速に短シリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン＝１：５）を通させた後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製してＷＸ０２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７３（ｍ，２Ｈ）０．８６（ｍ，２Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ）５．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４５，６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）７．３３（ｓ，２Ｈ）７．９２−８．０２（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）８．２９−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）である。ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋１］である。
実施例０２６：ＷＸ０２６
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０２６−２の合成
ＷＸ０２６−１（５．００ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ、４．２７ｍＬ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２０．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３３．２５ｍｇ、３２８．６０μｍｏｌ、４５．５５μＬ、０．０１ｅｑ）を滴下し、０℃でトリホスゲン（７．３１ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑ）をゆっくりと入れ、更に水酸化ナトリウム（２Ｍ、１６４．３０ｍＬ、１０．００ｅｑ）を加え、ｐＨ＝１２〜１３となるように調節し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が終了した後、反応液に２Ｍの塩酸を加えてｐＨ＝７〜８となるように調節し、撹拌して有機相を分割し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０２６−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，６Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０２６−４の合成
ＷＸ０２６−３（１０．００ｇ、４５．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ニトロメタン（１４．００ｇ、２２９．２２ｍｍｏｌ、１２．３９ｍＬ、５．０３ｅｑ）を氷酢酸（６０．００ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム（９．００ｇ、１１６．６６ｍｍｏｌ、２．５６ｅｑ）を添加し、系を９０℃で３時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（３００ｍＬ＊２）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０２６−４を得た。
ステップ３．化合物ＷＸ０２６−５の合成
水素化ホウ素リチウム（６６０．００ｍｇ、３０．３３ｍｍｏｌ、３．９８ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁させ、窒素保護の下で、０℃でトリメチルクロロシラン（６．６２ｇ、６０．９６ｍｍｏｌ、７．７０ｍＬ、８．００ｅｑ）を添加し、１０ｍｉｎ撹拌し、ＷＸ０２６−４（２．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテト
ラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が終了した後、反応液をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で遠心脱水し、２０％の水酸化カリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。メタノール／ジクロロメタン＝１０％〜５０％のカラムにより精製し、ＷＸ０２６−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０２６−６の合成
ＷＸ０２６−２（１．４１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃で、窒素保護の下でＷＸ０２６−５（１．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を直接遠心脱水した。粗品を酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％〜２５％のカラムにより精製し、ＷＸ０２６−６を得た。
ステップ５．化合物ＷＸ０２６−７の合成
ＷＸ０２６−６（１．１０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：６９．６％）を無水ジクロロメタン（３０．００ｍＬ）に溶解し、０℃でｐ−トルエンスルホン酸（２．７９ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、１０．００ｅｑ）を滴下し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０２６−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）である。
ステップ６．化合物ＷＸ０２６−８の合成
ＷＸ０２６−７（２５０．００ｍｇ、９５９．６６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＷＸＢＢ−１（２０８．００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、炭酸カリウム（４００．００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、３．０２ｅｑ）、ヨウ化第一銅（２０．００ｍｇ、１０５．０１μｍｏｌ、０．１１ｅｑ）および８−ヒドロキシキノリン（１４．００ｍｇ、９６．４５μｍｏｌ、１６．６７μＬ、０．１０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（２．００ｍＬ）に加え、混合物を１３０℃、マイクロ波、窒素保護の下で５時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をメタノール／ジクロロメタン＝０〜２％〜４％〜８％のカラムにより精製し、ＷＸ０２６−８を得た。ｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ７．化合物ＷＸ０２６の合成
ＷＸ０２６−８（５０．００ｍｇ、１７３．７７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＷＸＢＢ
−９（６０．００ｍｇ、２０３．９８μｍｏｌ、１．１７ｅｑ）（純度：９０．８１％）、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ（１５．００ｍｇ、２５．９２μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．００ｍｇ、９．８３μｍｏｌ、０．０６ｅｑ）および炭酸セシウム（１７０．００ｍｇ、５２１．７６μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を無水ジオキサン（５．００ｍＬ）に加え、混合物を１２０℃、窒素保護の下で１６時間撹拌した。反応が終了した後、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）板により分離精製し、ＷＸ０２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｂｒｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８７−０．７２（ｍ，４Ｈ）である。
実施例０２８：ＷＸ０２８
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０２８−１の合成
予め乾燥した１００ｍＬの一口フラスコに、ＷＸＢＢ−１４（５００．００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および無水ジクロロメタン（１０．００ｍＬ）を加え、窒素ガスを置換し、続いて塩化オキサリル（４１４．５５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、２８５．９０μＬ、１．７０ｅｑ）を加え、更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．０４ｍｇ、１９２．００μｍｏｌ、１４．７８μＬ、０．１０ｅｑ）を加え、窒素保護の下で、２５℃で０．５時間反応させた。反応が終了した後、反応液に５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、５ｍＬの無水ジクロロメタンが残るまで遠心脱水し、この方法に従って３回行い、黄色の溶液を得た。ジクロロメタン（１０．００ｍＬ）を加え、窒素ガスを置換し、
その後、ジイソプロピルエチルアミン（２５４．４７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３４３．８８μＬ、１．１０ｅｑ）を加え、５ｍｉｎ後にＷＸＢＢ−１１−３（３６０．２０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の無水ジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。系を窒素保護の下で２５℃１８時間反応させた。反応が終了した後、反応液を遠心脱水し、１０ｍＬの水を加え、２Ｍの塩酸でｐＨを２に調節し、２０ｍＬの酢酸エチルで水相を洗浄した。水相をアルカリｐＨ〜１０（無水炭酸カリウム固体）となるように調節し、２０ｍＬ＊３のジクロロメタンで水相を抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸で乾燥し、遠心脱水し、ＷＸ０２８−１を得た。ｍ／ｚ＝４４４．２（Ｍ＋１）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０２８−２の合成
予め乾燥した反応フラスコに、ＷＸ０２８−１（５００．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびアセトニトリル（４．００ｍＬ）を加え、その後、炭酸カリウム（３１１．６５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（１．５５ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、１０．００ｅｑ）を加え、系を１００℃で２２時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、遠心脱水した後、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水１０ｍＬ＊３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０２８−２を得た。ｍ／ｚ＝５６１．３（Ｍ＋１）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０２８−３の合成
予め乾燥した５０ｍＬの一口フラスコに、ＷＸ０２８−２（６３０．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリフルオロ酢酸（１５．００ｍＬ）を加え、系を２５℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液を遠心脱水し、１０ｍＬのジクロロメタンを加えて飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬ＊３で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、遠心脱水してＷＸ０２８−３を得た。ｍ／ｚ＝４４１．３（Ｍ＋１）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０２８の合成
予め乾燥した親指状フラスコに、ＷＸ０２８−３（１５０．００ｍｇ、３４０．５２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびオルトギ酸トリメチル（３．００ｍＬ）を加え、窒素ガスを３回置換し、窒素保護の下で、１１０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで降温し、遠心脱水した後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１％〜３０％、１２ｍｉｎ）により分離精製し、更にｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜４５％、１０．５ｍｉｎ）で精製し、ＷＸ０２８を得て、ｍ／ｚ＝４５１．２（Ｍ＋１）であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８３−０．８９（ｍ，２Ｈ）０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ）１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１１（ｍ，２Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２−８．１１（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０２９：ＷＸ０２９
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０２９−１の合成
予め乾燥した４０ｍＬの反応フラスコに、ＷＸ０１１−２（５０．００ｍｇ、１１２．９９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加え、その後、トリホスゲン（３３．５３ｍｇ、１１２．９９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を３５°Ｃで反応フラスコに加え、溶液が濁り、系を３５℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで降温し、遠心脱水した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、ｍｏｂｉｌｅｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜４５％、１０．５ｍｉｎ）により分離し、ＷＸ０２９−１を得て、ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７７−０．９５（ｍ，４Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）５．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４３、６．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．５６（ｍ，２Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３５−８．４７（ｍ，２Ｈ）１０．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０２９の合成
予め乾燥した反応フラスコに、ＷＸ０２９−１（１００．００ｍｇ、２１３．４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびジクロロメタン（２．００ｍＬ）を加え、その後、Ｍｅ３ＯＢＦ４（９４．７１ｍｇ、６４０．３３μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、窒素ガスを３回置換し、窒素保護の下で、２０℃で１６時間反応させ、Ｍｅ３ＯＢＦ４（９４．７１ｍｇ、６４０．３２μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を追加し、系を４０℃で１６時間反応させた。反応が終了した後、反応液を室温まで降温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節し、３ｍＬ＊３のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて乾燥した後、遠心脱水し、得られた粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１％〜３０％、１２ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０２９を得て、ｍ／ｚ＝４８３．２（Ｍ＋１）であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７６−０．９３（ｍ，４Ｈ）１．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，６Ｈ）１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）４．２４（ｂｒｓ，３Ｈ）５．４３−５．６０（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．９８−８．１４（ｍ，２Ｈ）８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
実施例０３０：ＷＸ０３０
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０３０の合成
予め乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸＢＢ−１７（９００．００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびオルトギ酸トリメチル（９．７０ｇ、９１．４１ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ、４７．１２ｅｑ）を加え、窒素保護の下で、１１０℃で１０時間反応させた。反応が終了した後、反応液を遠心脱水し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０〜１：２０）により分離し、ＷＸ０３０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６３−０．６９（ｍ，２Ｈ）０．７３−０．８２（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ）２．５１−２．５２（ｍ，１Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１．７６Ｈｚ，２Ｈ）７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０３１：ＷＸ０３１
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０３１−２の合成
予め乾燥した１０００ｍＬのフラスコに、ＷＸ０３１−１（３０．００ｇ、１５７．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、濃硫酸（３０．８１ｇ、３１４．１４ｍｍｏｌ、１６．７４ｍＬ、２．００ｅｑ）和ジクロロメタン（３１０．００ｍＬ）を加え、反応系が０℃に降温すると、系内に濃硝酸（１５．２３ｇ、１５７．０７ｍｍｏｌ、１０．８８ｍＬ、純度６５％、１．００ｅｑ）を滴下した。反応が終了した後、氷水（２００ｍＬ）を反応液に加え、有機相と水相を分離した後、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２×２００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して濃縮し、粗品を得て、粗品をフラッシュシリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０）により精製し、ＷＸ０３１−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）１０．６９（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０３１−３の合成
予め乾燥した２５０ｍＬの三口反応フラスコに、ＷＸ０３１−２（２２．０１ｇ、９３．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびアセトン（２５０．００ｍＬ）を加え、窒素ガスを３回置換した後、ジメチルスルホキシド（１４．１２ｇ、１１１．９１ｍｍｏｌ、１０．６１ｍＬ、１．２０ｅｑ）を加え、反応を５０℃で１０時間還流した。反応が終了した後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えた後、２時間撹拌し、有機相と水相を分離し、水相
を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して濃縮し、粗品を得た。粗品にメタノール（２０ｍＬ）を加えて叩解し、その後、更にフラッシュシリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０）により精製し、ＷＸ０３１−３を得た。
ステップ３．化合物ＷＸ０３１−４の合成
予め乾燥した１００ｍＬのナス型フラスコに、ＷＸ０３１−３（８．３０ｇ、３３．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、鉄粉（９．２７ｇ、１６６．００ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）、塩化アンモニウム（１．９５ｇ、３６．５２ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、１．１０ｅｑ）、エタノール（１９２．００ｍＬ）および水（６４．００ｍＬ）を加え、該反応液を８０℃で６時間還流した。反応が終了した後、反応液を珪藻土で濾過した後、遠心脱水し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２×３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗品を得た。粗品をクロマトグラフィーカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０〜１：４）により精製し、ＷＸ０３１−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ３．５７−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，４Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０３１−５の合成
予め乾燥した長試験管に、ＷＸ０３１−４（４．６８ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＷＸＢＢ−１０（５．９５ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）およびトルエン（５０．００ｍＬ）を加え、反応を１００℃に昇温すると、ジイソプロピルエチルアミン（５．５０ｇ、４２．５４ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、１００℃で１０時間反応させた。反応が終了した後、直接遠心脱水した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解し、水（３０ｍＬ）を加えて有機相と水相を分離した。ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合わせ、それぞれ飽和塩化アンモニウム溶液（２×３０ｍＬ）、飽和食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して濃縮し、粗品を得た。クロマトグラフィーカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝０〜１：１０）により精製し、ＷＸ０３１−５を得た。
ステップ５．化合物ＷＸ０３１−６の合成
予め乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸ０３１−５（５．２５ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および氷酢酸（２００ｍＬ）を加え、その後、チオシアン酸カリウム（３．３８ｇ、３４．７６ｍｍｏｌ、３．３８ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、反応を１１０℃に昇温して４時間反応させた。反応が終了した後、反応液を直接減圧下で遠心脱水し、遠心脱水した後の残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解し、水（３０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、吸引濾過して減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をメタノール（１０ｍＬ）で叩解し、ＷＸ０３１−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ０．６０−０．７２（ｍ，２Ｈ）０．８２−０．９５（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ，１Ｈ）４．８３（ｓ，３Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ６．化合物ＷＸ０３１−７の合成
予め乾燥した５０ｍｌの三口フラスコに、氷酢酸（７０．００ｍＬ）、水（１４．００ｍＬ）および過酸化水素（３．４７ｇ、３０．５９ｍｍｏｌ、２．９４ｍＬ、純度３０％、３．００ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回換気した後、内部温度計を入れて反応温度を４５℃以下に制御し、続いて窒素保護の下でＷＸ０３１−６（３．５ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を回分添加し、温度を５５℃以下に制御し、この温度で３０ｍｉｎ反応させた。反応が終了した後、反応を室温まで冷却し、飽和の亜硫酸ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、澱粉ヨウ化カリウム試験紙で検出し、減圧下で回転蒸発した後、１００ｍＬの水に溶解し、アンモニア水でｐＨを１０に調製し、その後、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で回転蒸発し、粗品を得て、クロマトグラフィーカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：１）により精製し、ＷＸ０３１−７を得た。ｍ／ｚ＝３１１．０、３１３．０［Ｍ＋１］である。
ステップ７．化合物ＷＸ０３１−８の合成
２５０ｍｌの水素化フラスコに、ＷＸ０３１−７（２．２３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．４５ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、その後、メタノール（３０．００ｍＬ）を加え、窒素で保護した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８６．９５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を加え、一酸化炭素で３回換気し、５０ｐｓｉに加圧した。反応容器を７０℃の油浴（外温）に置き、１０時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を遠心脱水した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：１）により精製し、ＷＸ０３１−８を得た。ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋１］であり、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８０−０．９７（ｍ，４Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝１１．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ８．化合物ＷＸ０３１−９の合成
予め乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸ０３１−８（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、その後、水酸化リチウム（２４７．５１ｍｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、系を２５℃で２時間反応させた。反応が終了した後、直接遠心脱水した後、トルエン（５ｍＬ×３）を加えて更に３回遠心脱水した。反応が成功すると、ＷＸ０３１−９を得て、ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋１］である。
ステップ９．化合物ＷＸ０３１−１０の合成
予め乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸ０３１−９（０．９５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、窒素ガスを３回置換した後、塩化オキサリル（８７２．９６ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、６０２．０４μＬ、２．００ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．１３ｍｇ、３４３．８８μｍｏｌ、２６．４６μＬ、０．１０ｅｑ）を加え、系を２５℃で０．５時間反応させた。反応が終了した後、直接回転蒸発し、溶剤が３分の１になると、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、このように３回行い、得られたＷＸ０３１−１０のジクロロメタンにおける溶液を、直接次の反応に投入した。ｍ／ｚ＝２９１．２［Ｍ＋１１４］である。
ステップ１０．化合物ＷＸ０３１−１１の合成
ＷＸ０３１−１０のジクロロメタンにおける溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、窒素ガスを３回置換した後、ジイソプロピルエチルアミン（８８５．８４ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、ＷＸＢＢ−８（７３１．３７ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと入れ、系を２０℃で１０時間反応させた。反応が終了した後、反応液を遠心脱水してからジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解し、稀塩酸（ｐＨ＝２）で有機相を抽出し、その後、炭酸ナトリウムで水相のｐＨを１０に調節してから、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して濃縮し、ＷＸ０３１−１１を得た。ｍ／ｚ＝４６２．３［Ｍ＋１］および２３１．７［Ｍ＋２］／２である。
ステップ１１．化合物ＷＸ０３１−１２の合成
予め乾燥した長試験管に、ＷＸ０３１−１１（１．１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および炭酸カリウム（３２９．４３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、その後、ｐ−メトキシベンジルアミン（５ｍＬ）を加え、反応温度を１００℃に昇温し、この温度で１０時間反応させた。反応が終了した後、反応液を冷却してからジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解し、有機相と水相を分離した後、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して濃縮し、ＷＸ０３１−１２を得た。ｍ／ｚ＝５７９．３［Ｍ＋１］および２９０．２［Ｍ＋２］／２である。
ステップ１２．化合物ＷＸ０３１−１３の合成
予め乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸ０３１−１２（３．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリフルオロ酢酸（６８９．６４ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、４４７．８２μＬ、１．００ｅｑ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応が終了した後、反応液を遠心脱水した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）に再溶解し、有機相と水相を分離した後、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で水相を洗浄し、有機相を合わせ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して吸引濾過してから濃縮し、粗品を得た。粗品をクロマトグラフィーカラム（メタノール：ジクロロメタン＝１：３０〜１：１０）により精製した後、迅速調製分離（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％〜４０％、１０ｍｉｎ）により、ＷＸ０３１−１３を得た。ｍ／ｚ＝４５９．３［Ｍ＋１］および２３０．３［Ｍ＋２］／２である。
ステップ１４．化合物ＷＸ０３１の合成
予め乾燥した１０ｍＬの親指状フラスコに、ＷＸ０３１−１３（０．０５５ｇ、１１９．９５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびオルトギ酸トリメチル（４．３６ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ、３４２．９１ｅｑ）を加え、窒素保護の下で、１１０℃で０．１時間反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧下で遠心脱水した後、迅速調製分離（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％〜５５％、１０．５ｍｉｎ］）によりＷＸ０３１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７８−０．８４（ｍ，２Ｈ）０．８４−０．９０（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｓ，３Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）５．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４５，６．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（
ｄｄ，Ｊ＝８．０５，０．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，０．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０３２：ＷＸ０３２
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０３２−１の合成
予め乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸＢＢ−１７（１．５１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびオルトギ酸トリメチル（９．６８ｇ、９１．２２ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、２７．９７ｅｑ）を加え、窒素保護の下で、１１０℃で１時間反応させた。反応が終了した後、反応液を直接減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー分離（ジクロロメタン：メタノール＝０−１０：１）により精製し、ＷＸ０３２−１を得た。ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋１］および２３７．１［Ｍ＋２］／２である。
ステップ２．化合物ＷＸ０３２の合成
予め乾燥した親指状フラスコに、ＷＸ０３２−１（０．０６ｇ、１２６．８７μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ０３２−２（１７．３７ｍｇ、１２６．８７μｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸パラジウム（２．８５ｍｇ、１２．６９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ｎ‐ブチル−ジ（１−アダマンチル）ホスフィン（４．５５ｍｇ、１２．６９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）および炭酸カリウム３（５２．６０ｍｇ、３８０．６１μｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、その後、水（０．３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加え、窒素ガスを３回置換し、窒素保護の下で、９０℃で２時間反応させた。反応が終了した後、反応液を直接減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を５ｍｌのジクロロメタンで溶解し、５ｍｌの水を加えて希釈し、分液した後、有機相を集めた。水相をジクロロメタン（３＊５ｍｌ）で洗浄し、有機相を合わせ、更に飽和食塩水（２＊３ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗品を得た。粗品に迅速に短シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝３：１、）を通させた後、迅速調製分離（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａ Ｓｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％〜４５％、１２ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０
３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｔｄ，Ｊ＝６．６３，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７７（ｍ，２Ｈ）である。
実施例０３３：ＷＸ０３３
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０３３の合成
予め乾燥した反応フラスコに、ＷＸ０３０（０．０５ｇ、１０５．７２μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ０３３−１（３２．３４ｍｇ、２１１．４５μｍｏｌ、２ｅｑ）、醋酸（２．３７ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ｎ‐ブチル−ジ（１−アダマンチル）ホスフィン（３．７９ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）および炭酸カリウム（４３．８４ｍｇ、３１７．１７μｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、その後、水（０．３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加え、窒素ガスを３回置換し、窒素保護の下で、９０℃で２時間反応させた。反応が終了した後、反応液を直接減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を５ｍｌのジクロロメタンで溶解し、５ｍｌの水を加えて希釈し、分液した後、有機相を集めた。水相をジクロロメタン（３＊５ｍｌ）で洗浄し、有機相を合わせ、更に飽和食塩水（２＊３ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗品を得た。粗品に迅速に短シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝３：１）を通させてから、迅速調製分離（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａ Ｓｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％〜５５％、１２ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，８．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．７６，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），０．８２−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７７（ｍ，２Ｈ）である。
実施例０３４：ＷＸ０３４
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０３４の合成
予め乾燥した親指状フラスコに、ＷＸ０３０（０．０５ｇ、１０５．７２μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ０３４−１（２９．１７ｍｇ、２１１．４５μｍｏｌ、２ｅｑ）、酢酸パラジウム（２．３７ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ｎ‐ブチル−ジ（１−アダマンチル）ホスフィン（３．７９ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）および炭酸カリウム（４３．８４ｍｇ、３１７．１７μｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、その後、水（０．３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加え、窒素ガスを３回置換し、窒素保護の下で、９０℃で２時間反応させた。反応が終了した後、反応液を直接減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を５ｍｌのジクロロメタンで溶解し、５ｍｌの水を加えて希釈し、分液した後、有機相を集めた。水相をジクロロメタン（３＊５ｍｌ）で洗浄し、有機相を合わせ、更に飽和食塩水（２＊３ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗品を得た。粗品に迅速に短シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝３：１）を通させてから、迅速調製分離（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａ Ｓｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％〜４５％、１２ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，８．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ），０．８３−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．７８（ｍ，２Ｈ）である。
実施例０３５：ＷＸ０３５
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０３５−２の合成
予め乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸ０３１−２（２０ｇ、８４．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を加え、その後、ＷＸ０３５−１（１４．１３ｇ、１０１．７０ｍｍｏｌ、９．５５ｍＬ、１．２ｅｑ）および炭酸カリウム（２３．４３ｇ、１６９．４９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、系を５０℃で２０時間反応させた。反応液を遠心脱水した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に再溶解し、有機相と水相を分離した後、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２×１５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過した後、粗品を得た。粗品をフラッシュシリカゲルカラム
（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：４）により精製し、ＷＸ０３５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ３．４１（ｓ，３Ｈ）３．７３−３．８２（ｍ，２Ｈ）４．１４−４．２８（ｍ，１Ｈ）４．１４−４．２８（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０３５−３の合成
予め乾燥した１０００ｍＬのナス型フラスコに、ＷＸ０３５−２（２２．３ｇ、７５．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、鉄粉（１２．７１ｇ、２２７．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、塩化アンモニウム（４．４６ｇ、８３．４１ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ、１．１０ｅｑ）、水（１３０ｍＬ）およびエタノール（４００ｍＬ）を加えた。該反応液を８０℃で６時間還流した。反応液に珪藻土を通させた後、遠心脱水した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗品を得た。フラッシュシリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：８〜１：１）によりＷＸ０３５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ３．４１（ｓ，３Ｈ）３．７１−３．７７（ｍ，４Ｈ）４．０６−４．１０（ｍ，２Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０３５−４の合成
予め乾燥した５００ｍＬの反応フラスコに、ＷＸ０３５−３（１２．６４ｇ、４７．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＷＸＢＢ−１０（１３．３９ｇ、５２．６５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）およびトルエン（１２０ｍＬ）を加え、反応を１００℃に昇温すると、ジイソプロピルエチルアミン（１２．３７ｇ、９５．７２ｍｍｏｌ、１６．６７ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、１００℃で１０時間反応させた。遠心脱水した後、クロマトグラフィーカラムにより精製（酢酸エチル：石油エーテル＝０〜１：１０）を経て、ＷＸ０３５−４を得た。ｍ／ｚ＝３４６．１、３４８．１［Ｍ＋１］である。
ステップ４．化合物ＷＸ０３５−５の合成
予め乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸ０３５−４（１４．８５ｇ、４２．９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および氷酢酸（２００ｍＬ）を加え、その後、チオシアン酸カリウム（８．３４ｇ、８５．７９ｍｍｏｌ、８．３４ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、反応を１１０℃に昇温して３時間反応させた。反応が終了した後、反応液を直接減圧下で遠心脱水し、遠心脱水した後の残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に再溶解し、水（６０ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、吸引濾過し、減圧下で遠心脱水した。クロマトグラフィーカラムにより精製（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：１）により、ＷＸ０３５−５を得た。ｍ／ｚ＝３８７．１、３８９．１［Ｍ＋１］である。
ステップ５．化合物ＷＸ０３５−６の合成
予め乾燥した２５０ｍｌの三口フラスコに、氷酢酸（１００ｍＬ）、水（１８ｍＬ）および過酸化水素（９．３９ｇ、８２．８０ｍｍｏｌ、７．９５ｍＬ、純度３０％、３．００ｅｑ）を加え、内部温度計を入れて反応温度を４５℃に制御し、続いてＷＸ０３５−５（１０．６９ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を回分添加し、温度を５５℃以下
に制御し、この温度で３０ｍｉｎ反応させた。反応を室温まで冷却し、飽和の亜硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、澱粉ヨウ化カリウム試験紙で青にならないように検出し、減圧下で回転蒸発した後、１００ｍＬの水に溶解し、アンモニア水でｐＨを１０に調製した後、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で回転蒸発し、ＷＸ０３５−６を得た。ｍ／ｚ＝３５５．１、３５７．１［Ｍ＋１］である。
ステップ６．化合物ＷＸ０３５−７の合成
２５０ｍｌの水素化フラスコに、ＷＸ０３５−６（７．１ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびトリエチルアミン（４．０５ｇ、３９．９８ｍｍｏｌ、５．５６ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、その後、メタノール（１００ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１９ｇ、３．００ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を加え、一酸化炭素で３回換気し、５０ｐｓｉに加圧した。反応容器を７０℃の油浴（外温）に置き、１０時間撹拌した。反応液を遠心脱水した後、クロマトグラフィーカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：１）により分離し、ＷＸ０３５−７を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７０−０．７８（ｍ，２Ｈ）０．８１−０．８９（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）３．６６−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．１４−４．２１（ｍ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ７．化合物ＷＸ０３５−８の合成
予め乾燥した１００ｍＬのフラスコに、ＷＸ０３５−７（２．５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化リチウム（５３７．２５ｍｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加え、該清澄溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を直接水ポンプにより遠心脱水した後、トルエン（２×１０ｍＬ）を加えて遠心脱水されない水分を除去し、ＷＸ０３５−８を得た。ｍ／ｚ＝３２１．１［Ｍ＋１］である。
ステップ８．化合物ＷＸ０３５−９の合成
予め乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸ０３５−８（２．４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、窒素ガスを３回置換した後、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた後、窒素保護の下で、塩化オキサリル（１．９０ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、２．００ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４．７６ｍｇ、７４９．２６μｍｏｌ、５７．６５μＬ、０．１０ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、２５℃で１時間反応させた。反応が終了した後、直接水ポンプにより回転蒸発し、溶液体積がおよそ３分の１に減少すると、２０ｍＬの無水ジクロロメタンを更に加え、３回連続し、得られたＷＸ０３５−９のジクロロメタンにおける溶液を、直接次の反応に使用する。ｍ／ｚ＝３３５．２［Ｍ＋１４］である。
ステップ９．化合物ＷＸ０３５−１０の合成
ＷＸ０３５−９（２．５４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）が入った１００ｍＬの丸底フラスコを窒素ガスで３回換気し、その後、ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、２．６１ｍＬ、２ｅｑ）を加え、窒素保護の下で、ＷＸＢＢ−８（１．６０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、該清澄溶液を２５℃で４時間反応させた。反応が終了した後、ｐＨ＝２の水（
３×３０ｍＬ）で抽出し、その後、水相をｐＨ＝１０となるように調製してから、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して遠心脱水した後、ＷＸ０３５−１０を得た。ｍ／ｚ＝５０６．４［Ｍ＋１］．２５３．８［Ｍ＋２］／２である。
ステップ１０．化合物ＷＸ０３５−１１の合成
予め乾燥した長試験管に、ＷＸ０３５−１０（１．２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（３．２６ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）および炭酸カリウム（６５６．１３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、その後、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）を加え、反応温度を１００℃に昇温し、この温度で１０時間反応させた。反応が終了した後、反応を冷却してから酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機相と水相を分離した後、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合わせた後、水（５×３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、Ｎ−メチルピロリドンを除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して濃縮し、ＷＸ０３５−１１を得た。ｍ／ｚ＝６２３．３［Ｍ＋１］および３１２．２［Ｍ＋２］／２である。
ステップ１１．化合物ＷＸ０３５−１２の合成
予め乾燥した１００ｍＬのフラスコに、ＷＸ０３５−１１（１．７５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリフルオロ酢酸（３０．８０ｇ、２７０．１２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、９６．１２ｅｑ）を加え、該清澄溶液を３０℃で２時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を直接遠心脱水してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解して炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を加え、有機相と水相を分離した後、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×２５ｍＬ）で有機相を洗浄し、乾燥し、吸引濾過して濃縮した後、粗品を得た。クロマトグラフィーカラム（メタノール：ジクロロメタン＝１：３０〜１：１０）により精製し、ＷＸ０３５−１２を得た。ｍ／ｚ＝５０３．３［Ｍ＋１］および２５２．２［Ｍ＋２］／２である。
ステップ１２．化合物ＷＸ０３５の合成
予め乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＷＸ０３５−１２（５５０．４１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびオルトギ酸トリメチル（９．７０ｇ、９１．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、８３．４６ｅｑ）を加え、窒素保護の下で、１１０℃で１時間反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧下で遠心脱水した後、迅速調製分離（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａ Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％〜５５％、１０．５ｍｉｎ）により、ＷＸ０３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ０．５８−０．７８（ｍ，２Ｈ）０．８２−０．９４（ｍ，２Ｈ）１．５６（ｓ，３Ｈ）１．５７（ｓ，３Ｈ）１．８３−１．９６（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．７６−３．８４（ｍ，２Ｈ）４．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，２Ｈ）５．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６２，６．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．９６−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．１８−８．３０（ｍ，３Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０３６：ＷＸ０３６
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０３６−１の合成
予め乾燥した１０ｍＬの反応フラスコに、イソプロペニルフルオロホウ酸カリウム（２３５．１９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−１７（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｎ‐ブチルジ（１−アダマンチル）ホスフィン（３８．７２ｍｇ、１０８．０１μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、酢酸パラジウム（２４．２５ｍｇ、１０８．０１μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および炭酸カリウム（４４７．８３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回換気した後、水（０．７ｍＬ）およびジオキサン（７ｍＬ）を加え、窒素保護の下で反応容器を９０℃の油浴に置き、２時間撹拌した。反応が終了した後、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で吸引濾過し、ＷＸ０３６−１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５．３［Ｍ＋１］／２である。
ステップ２：化合物ＷＸ０３６−２の合成
予め乾燥した５０ｍＬのフラスコに、化合物ＷＸ０３６−１（２５７．７２ｍｇ、５５０．０２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、メタノール（８ｍＬ）およびパラジウムカーボン（６５．８８ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換した後、２５℃で１時間反応させた。反応が終了した後、珪藻土が敷かれたビフネルロートにより反応液を減圧下で吸引濾過してから、減圧下で回転蒸発し、ＷＸ０３６−２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．４［Ｍ＋１］／２である。
ステップ３：化合物ＷＸ０３６の合成
予め乾燥した５０ｍＬの反応フラスコに、化合物ＷＸ０３６−２（０．１４ｇ、２９７．５１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびオルトギ酸トリメチル（５．２０ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ、５．３７ｍＬ、１６４．７３ｅｑ）を加え、窒素保護の下で、１１０℃で２時
間反応させた。反応が終了した後、反応液にフラッシュシリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン＝０〜２０％）を通させてから迅速調製分離（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａ Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２７％〜５７％、１０．５ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０３６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８３−０．８９（ｍ，２Ｈ）０．８９−０．９５（ｍ，２Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６７，６．８４Ｈｚ，１Ｈ）５．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４５，６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）８．０６−８．１４（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０３７：ＷＸ０３７
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０３７−１の合成
ＷＸ０３１−２（２８ｇ、１１８．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３２．８０ｇ、２３７．２９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＢｎＢｒ（２４．３５ｇ、１４２．３８ｍｍｏｌ、１６．９１ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応液を水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。ＰＥ／ＥＡ＝５／１（１２０ｍＬ）で粗品を２０℃で０．５時間叩解し、濾過し、ケーキを減圧下で乾燥した。ＷＸ０３７−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸ０３７−２の合成
ＷＸ０３７−１（２６．５ｇ、８１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（６９．５３ｇ、２９２．５３ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ）を回分添加し、０℃でＮａＢＨ４（１５．３７ｇ、４０６．２６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を複数のバッチに分けて添加して混合し、２５℃で０．５時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）を加え、メタノールを回転により除去し、ＥＡ（５００ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、不溶性固体を濾過し、濾液分液得到有機相、水相再用ＥＡ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０３７−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．４３（ｂｒｓ，５Ｈ），６．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）である。
ステップ３：化合物ＷＸ０３７−３の合成
ＷＸ０３７−２（２２ｇ、６３．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度：８５．５９％）を無水トルエン（２００ｍＬ）に加え、ＷＸＢＢ−１０（１７．０４ｇ、６７．００ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）およびＤＩＥＡ（１６．４９ｇ、１２７．６２ｍｍｏｌ、２２．２３ｍＬ、２ｅｑ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応液を遠心脱水し、水（２００ｍＬ）を加え、ＥＡ（２００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品にＰＥ／ＥＡ＝５／１（６０ｍＬ）を加え、２０℃で０．５時間叩解し、濾過し、ケーキを減圧下で遠心脱水してＷＸ０３７−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．３８−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ）である。
ステップ４：化合物ＷＸ０３７−４の合成
ＷＸ０３７−３（１５ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度：８９．７１％）をＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）に加え、ＫＳＣＮ（６．９１ｇ、７１．１５ｍｍｏｌ、６．９１ｍＬ、２ｅｑ）を加え、混合物を１１０℃で、窒素保護の下で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌し、固体を析出させ、濾過し、ケーキを減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０３７−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝１１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５３（ｍ，２Ｈ）である。
ステップ５：化合物ＷＸ０３７−５の合成
ＷＸ０３７−４をＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、Ｈ２Ｏ２（１２．９７ｇ、１１４．４２ｍｍｏｌ、１０．９９ｍＬ、純度３０％、３．２２ｅｑ）を滴下し、系を４５℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液を亜硫酸ナトリウム（３０ｇ）の水溶液（３００ｍＬ）にゆっくりと加え、ＥＡ（３００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラムにより精製（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１０％〜２０％）によりＷＸ０３７−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７７（ｍ，２Ｈ）である。
ステップ６：化合物ＷＸ０３７−６の合成
ＷＸ０３７−５（６ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度９３．９５％）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（２．９５ｇ、２９．１１ｍｍｏｌ、４．０５ｍＬ、２ｅｑ）を加え、系をＣＯ（５０ｐｓｉ）条件において８０℃で４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラムにより精製（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１０％〜２０％〜４０％）によりＷＸ０３７−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７８（ｍ，２Ｈ）である。
ステップ７：化合物ＷＸ０３７−７の合成
ＷＸ０３７−６（２．７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（５３０ｍｇ、２２．１３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応液を直接乾燥して粗品を得た。粗品（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１，４４ｍＬ）を２０℃で０．５時間叩解し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０３７−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ）０．６９−０．７８（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７．７８，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｂｒｓ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ８：化合物ＷＸ０３７−８の合成
予め乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物ＷＸ０３７−７（２．５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、窒素ガスを３回置換した後、ジクロロメタン（３５ｍＬ）を加え、その後、窒素保護の下で塩化オキサリル（１．８０ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、２．００ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１．８６ｍｇ、７０９．５１μｍｏｌ、５４．５９μＬ、０．１０ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、２５℃で１時間反応させた。反応が終了した後、直接水ポンプで回転蒸発し、溶液体積がおよそ３分の１に減少すると、１５ｍＬの無水ジクロロメタンを更に加え、３回連続した後、得られたＷＸ０３７−８のジクロロメタンにおける溶液を、直接次のステップに使用する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．３［Ｍ＋１４］である。
ステップ９：化合物ＷＸ０３７−９の合成
化合物ＷＸ０３７−８（２．６ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）が入った１００
ｍＬの丸底フラスコを窒素ガスで３回換気し、その後、ジクロロメタン（３５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ、２ｅｑ）を加え、窒素保護の下で化合物ＷＸＢＢ−８（１．５０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、該清澄溶液を２５℃で３時間反応させた。反応が終了した後、反応液を遠心脱水し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で生成物を再溶解し、ｐＨ＝２の水（３×３０ｍＬ）で抽出し、その後、水相をｐＨ＝１０となるように調製してから、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して遠心脱水した後、ＷＸ０３７−９を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．８［Ｍ＋１］／２である。
ステップ１０：化合物ＷＸ０３７−１０の合成
予め乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物ＷＸ０３７−９（３．５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、およびｐ−メトキシベンジルアミン（８．９３ｇ、６５．１１ｍｍｏｌ、８．４３ｍＬ、１０．００ｅｑ）を加え、その後、炭酸カリウム（１．８０ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、系を１００℃で２時間反応させた。反応が終了した後、反応液を遠心脱水してから水（３０ｍＬ）を加え、２ＮのＨＣｌでｐＨを６程度に調節した後、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、反応しきれないｐ−メトキシベンジルアミンを除去した。有機相を合わせた後、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：３０〜１：１０）により精製し、ＷＸ０３７−１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．５５−０．６５（ｍ，２Ｈ）０．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）１．２８（ｄｔ，Ｊ＝６．６２，１．８７Ｈｚ，６Ｈ）１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）３．７６−３．８４（ｍ，３Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ）４．９４（ｓ，２Ｈ）５．５１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４０，６．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ，５Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７−７．８６（ｍ，１Ｈ）７．９１−７．９９（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）９．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．７７Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ１１：化合物ＷＸ０３７−１１の合成
予め乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物ＷＸ０３７−１０（２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、系を２５℃で１時間反応させた。反応が終了した後、反応液を遠心脱水してから、４０ｍＬの水に加え、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを８に調節し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水（２×４０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して濃縮した後、粗品を得た。自動カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１−１０：１）を経過し、ＷＸ０３７−１１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋１］／２である。
ステップ１２：化合物ＷＸ０３７−１２の合成
２５０ｍＬの水素化フラスコに、化合物ＷＸ０３７−１１（１．３３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、パラジウムカーボン（１．３３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、純度１０％、１ｅｑ）およびメタノール（４０ｍＬ）を加え、水素ガスで３回置換した後、２５℃で２時間反応させた。反応が終了した後、反応液に珪藻土を通させ、濾液を遠心脱水してＷＸ０３７−１２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３．３［Ｍ＋１］／２である。
ステップ１３：化合物ＷＸ０３７の合成
予め乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物ＷＸ０３７−１２およびオルトギ酸トリメチル（９．６８ｇ、９１．２２ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、４１．８０ｅｑ）を加え、窒素保護の下で、１１０℃で２時間反応させた。反応が終了した後、生成物の反応が終了すると、直接析出し、濾過して粗品を得て、１００ｍｇの粗品を迅速調製分離（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａ Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜４０％、１０．５ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０３７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．５９−０．７２（ｍ，２Ｈ）０．７１−０．８０（ｍ，２Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ）５．２９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４５，６．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．１９−８．２５（ｍ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０３８：ＷＸ０３８
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０３８の合成
予め乾燥した４０ｍＬの反応フラスコに、化合物ＷＸ０３７（０．０８ｇ、１７６．０２μｍｏｌ、１ｅｑ）、２−ブロモアセトアミド（３６．４３ｍｇ、２６４．０４μｍｏｌ、１．５ｅｑ）および炭酸カリウム（４８．６６ｍｇ、３５２．０５μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、系を２５℃で２時間反応させた。反応が終了した後、反応液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、有機相と水相を分離した後、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過してから水ポンプにより濃縮した。濃縮した後のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を迅速調製分離（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａ Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８
１５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜４５％、１０．５ｍｉｎ）により、ＷＸ０３８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６４−０．７３（ｍ，２Ｈ）０．７４−０．８２（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）５．３０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３４，６．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．８７−７．９４（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．１７−８．２６（ｍ，２Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．
９０（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０３９：ＷＸ０３９
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０３９の合成
予め乾燥した８ｍＬの反応フラスコに、化合物ＷＸ０３７（０．０６ｇ、１３２．０２μｍｏｌ、１ｅｑ）、２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２１．３０ｍｇ、１９８．０３μｍｏｌ、１．５ｅｑ）および炭酸カリウム（３６．４９ｍｇ、２６４．０４μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、系を２５℃で２時間反応させた。反応が終了した後、反応液に水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、有機相と水相を分離した後、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得て、迅速調製分離（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜４０％、１２ｍｉｎ）により、ＷＸ０３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６３−０．７３（ｍ，２Ｈ）０．７２−０．８２（ｍ，２Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２３，８．２７，４．９６Ｈｚ，１Ｈ）２．６４（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，２Ｈ）４．８２（ｓ，３Ｈ）５．２２−５．２４（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−７．９４（ｍ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．１７−８．２７（ｍ，２Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０４０：ＷＸ０４０
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０４０の合成
予め乾燥した８ｍＬの反応フラスコに、化合物ＷＸ０３７（０．１ｇ、２２０．０３μｍｏｌ、１ｅｑ）、３−メタンスルホン酸−１−プロパノール（３３．４５ｍｇ、２４２．０３μｍｏｌ、１．１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（８６．５７ｍｇ、３３０．０５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、その後、無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）を加え、フラスコ内に窒素ガスを３分間吹き付けた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６６．７４ｍｇ、３３０．０５μｍｏｌ、６４．１７μＬ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加え、系を２５℃で１時間反応させた。反応が終了した後、反応液を直接遠心脱水して粗品を得た。迅速調製分離（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａ Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％〜４５％、１０．５ｍｉｎ）により、ＷＸ０４０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６７−０．７７（ｍ，２Ｈ）０．７８−０．８９（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．３１（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ）４．３９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）５．３３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ）７．９４−８．００（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．２４−８．３０（ｍ，２Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０４１：ＷＸ０４１
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０４１の合成
予め乾燥した４０ｍＬの反応バイアルに、化合物ＷＸ０３７（１００ｍｇ、２２０．０３μｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（６０．８２ｍｇ、４４０．０６μｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および２−ブロムエタノール（５４．９９ｍｇ、４４０．０６μｍｏｌ、３１．２５μＬ、２ｅｑ）を順次添加した。反応溶液を１
００℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応溶液を濾過し、清澄なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得た。該清澄溶液（５ｍｌ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）をＨＰＬＣ分離｛カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａ Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ
５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％〜５０％、１０．５ｍｉｎ｝により精製し、ＷＸ０４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．６０−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，２Ｈ）である。
実施例０４２：ＷＸ０４２
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０４２−２の合成
ＷＸ０４２−１（８５０．００ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（１０．００ｍＬ）に溶解し、抱水ヒドラジン（１．３５ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、５．００ｅｑ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応液を直接遠心
脱水し、ＷＸ０４２−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０４２−３の合成
ＷＸ０４２−２（８５０．００ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２９ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、２．００ｅｑ）を１１０℃で１６時間撹拌し、反応液を減圧下で遠心脱水した。粗品を酢酸エチル（２０ｍＬ）に加え、１５℃で０．５時間叩解し、濾過し、ケーキを減圧下で乾燥し、ＷＸ０４２−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１２Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０４２−４の合成
ＷＸ０４２−３（５００．００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびイソプロピルアミン（５５２．６８ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ、８００．９９μＬ、５．００ｅｑ）を氷酢酸（１．００ｍＬ）およびアセトニトリル（４．００ｍＬ）に加え、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応液減圧下で遠心脱水した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。ＷＸ０４２−４を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０４２−５の合成
ＷＸＢＢ−１４（３２０．８１ｍｇ、６７２．１７μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）（純度：６２．１７％）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、塩化オキサリル（１０２．３８ｍｇ、８０６．６０μｍｏｌ、７０．６１μＬ、１．２０ｅｑ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９５ｍｇ、４０．３３μｍｏｌ、３．１０μＬ、０．０６ｅｑ）を滴下し、混合物を１５℃で１時間撹拌し、反応液を粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）を追加し、更に粘稠になるまで回転させ、３回繰り返し、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、ＷＸ０４２−４（１４０．００ｍｇ、６７２．１７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６０．６１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３５２．１８μＬ、３．００ｅｑ）を順次添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌し続けた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をメタノール／ジクロロメタン＝０〜２％〜４％〜８％のカラムにより精製し、ＷＸ０４２−５を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４９（ｍ，３Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７２（ｍ，２Ｈ）である。
ステップ５．化合物ＷＸ０４２−６の合成
ＷＸ０４２−５（２００．００ｍｇ、４４３．９２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（６０９．００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、５７４．５３μＬ、１０．００ｅｑ）および炭酸カリウム（１８４．００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をアセトニトリル（１．００ｍＬ）に加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品に２５ｍＬの（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）を加え、１５℃で０．５時間叩解し、上層の澄み液を濾過し、下層の油状物を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０４２−６を得た。
ステップ６．化合物ＷＸ０４２−７の合成
ＷＸ０４２−６（４００．００ｍｇ、２７９．３７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：３９．６５％）をトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）に加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完全であることを表示した。反応液を減圧下で遠心脱水した。飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７〜８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水してＷＸ０４２−７を得た。
ステップ７．化合物ＷＸ０４２の合成
ＷＸ０４２−７（１８０．００ｍｇ、２７３．４５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：６７．９９％）およびオルトギ酸トリメチル（２．００ｍＬ）を１１０℃で１６時間撹拌した。反応液減圧下で遠心脱水した。粗品を迅速調製分離ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１６％〜２６％、１２ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０４２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．７１（ｍ，２Ｈ）である。
実施例０４３：ＷＸ０４３
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０４３−２の合成
化合物ＷＸ０４３−１（４．５０ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（４０．００ｍＬ）に溶解し、抱水ヒドラジン（３．５１ｇ、５９．５４ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、純度８５％、２．００ｅｑ）を加え、混合物を８０℃で３時間反応させた。抱水ヒドラジン（１．７５ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ、純度８５％、１．００ｅｑ）を追加し、混合物を８０℃で１６時間反応させた。反応液を直接減圧下で遠心脱水し、化合物ＷＸ０４３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．２２（ｓ，２Ｈ）６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ）９．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸ０４３−３の合成
化合物ＷＸ０４３−２（９．００ｇ、５９．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（粗品）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９０．００ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、溶剤を遠心脱水した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて２０℃で０．５時間叩解し、濾過し、ケーキを減圧下で乾燥し、化合物ＷＸ０４３−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８３（ｓ，６Ｈ）２．９０−３．０７（ｍ，６Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７
８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）１０．４８（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ３：化合物ＷＸ０４３−４の合成
化合物ＷＸ０４３−３（３．００ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（２４．００ｍＬ）および酢酸（６．００ｍＬ）の混合液（体積比４：１、３０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアミン（３．３９ｇ、５７．４０ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ、５．００ｅｑ）を加え、混合物を８０〜９０℃で１６時間撹拌した。減圧溶剤を回転により除去し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０４３−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３９（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３６，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）５．３２−５．３９（ｍ，２Ｈ）６．６２−６．６６（ｍ，１Ｈ）６．６８−６．７３（ｍ，１Ｈ）６．７４（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ４：化合物ＷＸ０４３−５の合成
化合物ＷＸＢＢ−１４（８００．００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）（純度６２．１７％）、化合物ＷＸ０４３−４（３８６．００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）をピリジン（８．００ｍＬ）に溶解し、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６３７．３４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶剤を遠心脱水し、水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。残留物をカラム（（メタノール／ジクロロメタン＝０〜１０％）により精製し、粗品を得て、得られた粗品をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０４３−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８−０．７２（ｍ，２Ｈ）０．７８−０．８３（ｍ，２Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）４．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３６，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）１０．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
ステップ５：化合物ＷＸ０４３−６の合成
化合物ＷＸ０４３−５（５００．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（３．００ｍＬ）に溶解し、ｐ−メトキシベンジルアミン（１．５４ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、１０．００ｅｑ）、炭酸カリウム（３１０．００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（メタノール／ジクロロメタン＝０〜６％）により精製した。得られた製品に石油エーテル／酢酸エチル＝５／１の混合溶液（５ｍＬ）を注ぎ、５分間撹拌し、静置し、上層の澄み液を注出、下層の油状物を保留し、減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０４３−６を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．６［Ｍ＋１］／２である。
ステップ６：化合物ＷＸ０４３−７の合成
化合物ＷＸ０４３−６（５００．００ｍｇ、７１７．０１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度８０．５４６％）をトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５７．９７４％のターゲット生成物のみが生成され、３１．０４６％の原料が残っていることを表示した。混合物を２０℃で１時間撹拌し続けた。反応液に飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）をゆっくりと加えてＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０４３−７を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋１］である。
ステップ７：化合物ＷＸ０４３の合成
化合物ＷＸ０４３−７（２５０．００ｍｇ、４２４．６９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度７５．００６％）をオルトギ酸トリメチル（３．００ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液を直接遠心脱水した。粗品を迅速調製分離（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜２５％、１２ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０４３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．８７（ｓ，１Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）４．５２（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，４Ｈ）７．８３（ｓ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０４４：ＷＸ０４４
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０４４−１の合成
ＷＸＢＢ−７（２．４６ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびシクロペンチルアミン（４．００ｇ、４６．９８ｍｍｏｌ、４．６５ｍＬ、５．００ｅｑ）をアセトニトリル（４０．００ｍＬ）および氷酢酸（１０．００ｍＬ）の混合物に加え、系を８０℃で２０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水酸化ナトリウム（１Ｍ、１００ｍＬ）でｐＨを１０に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜１０％メタノール／ジクロロメタンのカラムにより精製した。製品ＷＸ０４４−１を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．７６−１．８７（ｍ，６Ｈ）２．２２−２．２７（ｍ，２Ｈ）４．５６（ｂｒｓ，２Ｈ）５．５３−５．６５（ｍ，１Ｈ）６．５５−６．５９（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０４４−２の合成
ＷＸＢＢ−１４（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）（純度６２．１７％）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して懸濁液を形成し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍｇ、１３６．８２μｍｏｌ、１０．５３μＬ、０．０７ｅｑ）を加え、Ｎ２条件で塩化オキサリル（５３０．００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、３６５．５２μＬ、１．９９ｅｑ）を加え、系を２０℃で１時間撹拌し、反応液を減圧下で粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、粘稠になるまで再回転させ、３回繰り返した後、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＷＸ０４４−１（４８０．００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（６００．００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、８１０．８１μＬ、２．２１ｅｑ）を順次添加し、系
を２０℃で１時間撹拌した。反応液に水（２５ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（２５ｍｌ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、塩酸溶液（２Ｍ、２５ｍＬ）を加え、分液し、水相を保留し、水相を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）でｐＨを９〜１０に調節し、ジクロロメタン（２５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水してＷＸ０４４−２を得た。
ステップ３．化合物ＷＸ０４４−３の合成
ＷＸ０４４−２（６００．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度９４．０９％）をアセトニトリル（２．００ｍＬ）に溶解し、ｐ−メトキシベンジルアミン（１．６５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ、１０．００ｅｑ）、炭酸カリウム（３５０．００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．１１ｅｑ）を加え、系を１００℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜６％のメタノール／ジクロロメタンのカラムにより精製し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）板により分離精製し、製品ＷＸ０４４−３を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７５−０．８３（ｍ，２Ｈ）０．８３−０．８９（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．８７（ｍ，４Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．１４−２．２４（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｓ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）５．３９−５．４９（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．８３−７．９１（ｍ，１Ｈ）７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０４４−４の合成
ＷＸ０４４−３（２５０．００ｍｇ、３９９．８６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度９４．１６％）をトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）に溶解し、系を２０℃で１時間撹拌した。撹拌しながら反応液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ｍＬ）を滴下し、ジクロロメタン（２５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水してＷＸ０４４−４を得た。
ステップ５．化合物ＷＸ０４４の合成
ＷＸ０４４−４（１８０．００ｍｇ、３８４．１６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をオルトギ酸トリメチル（２．００ｍＬ）に溶解し、系を１１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完全であることを表示した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２６％〜４６％、８ｍｉｎにより分離精製し、製品ＷＸ０４４を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８３−０．８９（ｍ，２Ｈ）０．８９−０．９６（ｍ，２Ｈ）１．７７（ｂｒｓ，２Ｈ）１．８５−１．９８（ｍ，５Ｈ）２．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝
７．０３Ｈｚ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）５．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０４５：ＷＸ０４５
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０４５−１の合成
ＷＸＢＢ−７（２．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（８．００ｍＬ）および氷酢酸（２．００ｍＬ）の混合物に溶解し、３−ペンチルアミン（２．９９ｇ、３４．２９ｍｍｏｌ、３．９９ｍＬ、４．５０ｅｑ）を加え、系を８０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でｐＨを８〜９に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱
水し、粗品を得た。粗品に、ＰＥ／酢酸エチル＝１／１の混合溶液（２０ｍＬ）を加え、常温で１０ｍｉｎ撹拌し、濾過し、ケーキを乾燥し、ＷＸ０４５−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，６Ｈ）１．７６−１．９２（ｍ，４Ｈ）４．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）５．２４−５．３８（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．１５，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．６２（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０４５−２の合成
ＷＸＢＢ−１４（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）（純度６２．１７％）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して懸濁液を形成し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍｇ、１３６．８２μｍｏｌ、１０．５３μＬ、０．０７ｅｑ）を加え、Ｎ２条件で塩化オキサリル（５３０．００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、３６５．５２μＬ、１．９９ｅｑ）を加え、系を２０℃で１時間撹拌し、反応液を減圧下で粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて粘稠になるまで再回転させ、３回繰り返した後、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＷＸ０４５−１（４８０．００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（６００．００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、８１０．８１μＬ、２．２１ｅｑ）を順次添加し、系を２０℃で１時間撹拌した。反応液に水（２５ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（２５ｍｌ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、塩酸溶液（２Ｍ、２５ｍＬ）を加え、分液し、水相を保留し、水相を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）でｐＨを９〜１０に調節し、ジクロロメタン（２５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を順次水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０４５−２を得た。
ステップ３．化合物ＷＸ０４５−３の合成
ＷＸ０４５−２（６００．００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度７９．７１％）をアセトニトリル（２．００ｍＬ）に溶解し、ｐ−メトキシベンジルアミン（１．３９ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、１０．００ｅｑ）、炭酸カリウム（３００．００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２．１５ｅｑ）を加え、系を１００℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をまず０〜６％メタノール／ジクロロメタンのカラムにより精製し、続いてｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）板により分離精製してＷＸ０４５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８１−０．８８（ｍ，１０Ｈ）１．８５（ｓ，１Ｈ）１．８７−１．９４（ｍ，４Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）５．０１−５．０８（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）６．８８−６．９４（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ）７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０４５−４の合成
ＷＸ０４５−３（３００．００ｍｇ、４５０．３８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度８
８．６８３％）をトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）に溶解し、系を２０℃で１時間撹拌した。撹拌しながら反応液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ｍＬ）を滴下し、ジクロロメタン（２５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、製品を得た。ＷＸ０４５−４を得た。
ステップ５．化合物ＷＸ０４５の合成
ＷＸ０４５−４（２２０．００ｍｇ、４０６．３９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度８６．９２４％）をオルトギ酸トリメチル（２．００ｍＬ）に溶解し、系を１１０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣ］、Ｂ％：２５％〜４５％、８ｍｉｎ）により分離精製し、製品ＷＸ０４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８１−０．８７（ｍ，８Ｈ）０．８９−０．９３（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ，５Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）５．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０４６：ＷＸ０４６
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０４６−３の合成
ＷＸ０４６−１（１０．００ｇ、４１．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）に加え、０℃で、窒素保護の下でイソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ、２２．６４ｍＬ、１．１０ｅｑ）を滴下し、０℃で０．５時間撹拌し、ＷＸ０４６−２（１０．２０ｇ、１０２．９２ｍｍｏｌ、１０．１０ｍＬ、２．５０ｅｑ）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品を酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５％〜１０％〜２０％のカラムにより精製し、ＷＸ０４６−３を得た。
ステップ２．化合物ＷＸ０４６−４の合成
ＷＸ０４６−３（１．７０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（１７．００ｍＬ）に溶解し、抱水ヒドラジン（２．１２ｇ、３６．００ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ、５．００ｅｑ）（純度：８５％）を加え、混合物を７０℃で下２時間撹拌した。反応が終了した後、反応液にメタノール／酢酸エチル＝１／１（１０ｍｌ）を加え、１５℃で１０分間叩解し、濾過し、ケーキを減圧下で乾燥してＷＸ０４６−４を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０４６−５の合成
ＷＸ０４６−４（５５０．００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、４．０１ｅｑ）、イソプロピルアミン（３６４．５５ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、５２８．３３μＬ、２．４９ｅｑ）、氷酢酸（１４８．７３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１４１．６５μＬ、１．００ｅｑ）を無水トルエン（５．００ｍＬ）に置き、混合物を１４０℃でマイクロ波条件において１時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を減圧下で遠心脱水し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７〜８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０４６−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０４６−６の合成
ＷＸ０４６−５（８００．００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：９３．１９％）、アセチルアセトン（１１２．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１１４．２９μＬ、０．４１ｅｑ）、アンモニア水（６８２．５０ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、７５０．００μＬ、純度２８％、２．００ｅｑ）、炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）およびビス［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−ブチル−１−アルケニルオキシ］銅（７１．００ｍｇ、２７１．２４μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に加え、混合物を窒素保護の下で、９０℃、マイクロ波条件で４時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を減圧下で遠心脱水し、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（３３ｍＬ）を加え、１５℃で１０分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品を自動カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０〜２％〜４％）により精製し、ＷＸ０４６−６を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．６１−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）である。
ステップ５．化合物ＷＸ０４６−７の合成
ＷＸＢＢ−１４（１２６．００ｍｇ、４２４．６４μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、塩化オキサリル（１０８．００ｍｇ、８５０．８６μｍｏｌ、７４．４８μＬ、１．９９ｅｑ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍｇ、２７．３６μｍｏｌ、２．１１μＬ、０．０６ｅｑ）を滴下し、混合物を１５℃で１時間撹拌し、反応液を粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）を追加し、粘稠になるまで再回転させ、３回繰り返し、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、ＷＸ０４６−６（１００．００ｍｇ、４２６．５８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：８９．２７％）およびジイソプロピルエチルアミン（１６５．００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２２２．９７μＬ、２．９９ｅｑ）を順次添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌し続けた。反応が終了した後、想反応液中水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をメタノール／ジクロロメタン＝０〜２％〜４％〜８％のカラムにより精製し、ＷＸ０４６−７を得て、１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．６０−５．４６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，７Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．８７−０．７９（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７０（ｍ，３Ｈ）である。
ステップ６．化合物ＷＸ０４６−８の合成
ＷＸ０４６−７（１８０．００ｍｇ、２３５．５２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：５８．６９％）、炭酸カリウム（９７．８７ｍｇ、７０８．１５μｍｏｌ、３．００ｅｑ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（１．０６ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、３２．８１ｅｑ）をアセトニトリル（１．００ｍＬ）に加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品に１８ｍＬの（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）を加え、１５℃で０．５時間叩解し、上層の澄み液を注出し、３回繰り返し、下層の油状物を減圧下で遠心脱水した。粗品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０〜２％〜４％〜８％）により精製し、ＷＸ０４６−８を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．５９−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，９Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７３（ｍ，２Ｈ）である。
ステップ７．化合物ＷＸ０４６−９の合成
ＷＸ０４６−８（２２０．００ｍｇ、３８６．８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）に加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７〜８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製し、生成物としてＷＸ０４６−９を得た。
ステップ８．化合物ＷＸ０４６の合成
ＷＸ０４６−９（５０．００ｍｇ、９６．１５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度：８６．２５％）およびオルトギ酸トリメチル（２．００ｍＬ）を１１０℃で６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を減圧下で遠心脱水した。粗品をＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜４０％、１２ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０４６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，２Ｈ）である。
実施例０４７：ＷＸ０４７
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０４７−１の合成
ＷＸＢＢ−６（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトルエン（１０．００ｍＬ）に溶解し、マイクロ波管にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９６ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ、２．５０ｅｑ）を入れ、系を２０℃で５ｍｉｎ撹拌し、ｔ‐ブチルアミン（２．４０ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ、３．４３ｍＬ、５．００ｅｑ）、氷酢酸（５００．００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ、４７６．１９μＬ、１．２７ｅｑ）を加え、系をマイクロ波で１４０℃に加熱し、３０ｍｉｎ撹拌した。反応が終了した後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ、５ｍｉｎ撹拌し、濾過し、ケーキを集め、ケーキを乾燥して粗品を得た。粗品にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、５ｍｉｎ撹拌し、静置して濾過し、ケーキを乾燥してＷＸ０４７−１を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５２（ｓ，９Ｈ）６．１６（ｓ，２Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０４７−２の合成
ＷＸＢＢ−１４（１．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して懸濁液を形成し、無水ＤＭＦ（１０．００ｍｇ、１３
６．８２μｍｏｌ、１０．５３μＬ、０．０４ｅｑ）を加え、Ｎ２条件で塩化オキサリル（９００．００ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、６２０．６９μＬ、２．１０ｅｑ）を加え、系を２０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、粘稠になるまで再回転させ、３回繰り返し、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＷＸ０４７−１（７００．００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、０．９６ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ、２．３０ｅｑ）を順次添加し、系を２０℃で１時間撹拌した。反応が終了した後、反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜８％のメタノール／ジクロロメタンのカラムにより精製し、ＷＸ０４７−２を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８１−０．８５（ｍ，２Ｈ）０．８８−０．９２（ｍ，２Ｈ）１．６８（ｓ，９Ｈ）１．８８−１．９２（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０４７−３の合成
ＷＸ０４７−２（５００．００ｍｇ、９０３．４１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度８３．０２７％）をアセトニトリル（１．００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２５０．００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（２．４８ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ、２０．００ｅｑ）を加え、系を１００℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により分離精製し、製品ＷＸ０４７−３を得た。
ステップ４．化合物ＷＸ０４７−４の合成
ＷＸ０４７−３（１４０．００ｍｇ、２２３．５４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度９２．０８１％）をトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）に溶解し、系を２０℃で０．５時間撹拌した。反応が終了した後、撹拌しながら反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０４７−４を得た。
ステップ５．化合物ＷＸ０４７の合成
ＷＸ０４７−４（８０ｍｇ、１４５．７８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度８３．１９３％）を無水エタノール（２ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（０．１ｇ、９４２．３３μｍｏｌ、１０３．３１μＬ、６．４６ｅｑ）、氷酢酸（９ｍｇ、１４９．８７μｍｏｌ、８．５７μＬ、１．０３ｅｑ）を加え、系を８０℃で１．５時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を室温まで冷却し、撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ
Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水ｒ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２７％〜４７％、８ｍｉｎ）により分離精製し、ＷＸ０４７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８６（ｂ
ｒｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，２Ｈ）０．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）１．６７（ｓ，９Ｈ）１．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３−８．１５（ｍ，２Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０４８：ＷＸ０４８
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０４８−１の合成
ＷＸＢＢ−７（４ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ、５．１９ｅｑ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）および氷酢酸（５ｍＬ）の混合物に加え、系を８０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、５ｍｉｎ撹拌し、静置濾過し、ケーキを集め、ケーキを乾燥し、製品を得た。製品ＷＸ０４８−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９１−２．０４（ｍ，４Ｈ）３．５０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，２Ｈ）５．２５−５．５１（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｂｒｓ，２Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０４８−２の合成
ＷＸＢＢ−１４（０．９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、０．９３ｅｑ、ＨＣｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して懸濁液を形成し、無水ＤＭＦ（１０ｍｇ、１３６．８１μｍｏｌ、１０．５３μＬ、４．１９ｅ−２ｅｑ）を加え、Ｎ２条件で塩化オキサリル（
０．８ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、５５１．７２μＬ、１．９３ｅｑ）を加え、系を２０℃で溶液が清澄となるように１時間撹拌し、反応液を減圧下で粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、減圧下で粘稠になるまで再回転させ、３回繰り返した後、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＷＸ０４８−１（０．８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、２．１４ｅｑ）を順次添加し、系を２０℃で１時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品にアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、全て溶解させ、氷水に置いて冷却し、固体を析出させ、濾過し、ケーキを集め、ケーキを乾燥してＷＸ０４８−２を得た。
ステップ３．化合物ＷＸ０４８−３の合成
ＷＸ０４８−２（０．８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８０．１５２％）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．９８ｅｑ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（３．６１ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、２０ｅｑ）を加え、系を１００℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品に石油エーテル／酢酸エチル＝５／１の混合溶液（１００ｍＬ）を注ぎ、５ｍｉｎ撹拌し、静置し、上層の澄み液を注出し、下層の油状物を保留し、３回繰り返し、下層の油状物を０〜６％のメタノール／ジクロロメタンのカラムにより精製し、ＷＸ０４８−３を得た。
ステップ４．化合物ＷＸ０４８−４の合成
ＷＸ０４８−３（０．８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、系を２０℃で１ｈ撹拌した。撹拌しながら反応液に水（１５ｍＬ）を滴下し、固体を析出させ、静置し、濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）でｐＨを８〜９に調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水してＷＸ０４８−４を得た。
ステップ５．化合物ＷＸ０４８の合成
ＷＸ０４８−４（０．４ｇ、６２６．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度７５．８４１％）をオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ）に溶解し、系を１１０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得て、粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１７％〜４７％、１０ｍｉｎ）により分離精製し、ＷＸ０４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８４−０．９０（ｍ，２Ｈ）０．９０−０．９６（ｍ，２Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ）１．９９−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．６７，４．３９Ｈｚ，２Ｈ）５．３３−５．４５（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０４９：ＷＸ０４９
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０４９−２の合成
ＷＸ０４９−１（４ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、２１．２５ｍＬ、５ｅｑ）を加え、系を２０℃で１時間撹拌した。反応液を静置し、濾過し、ケーキを乾燥し、ＷＸ０４９−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．８３−２．１２（ｍ，６Ｈ）３．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０４９−３の合成
ＷＸＢＢ−６（０．６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、２．８８ｅｑ）を加え、系を２０℃で５ｍｉｎ撹拌し、氷酢酸（０．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１９０．４８μＬ、１．１４ｅｑ）、ＷＸ０４９−２（２ｇ、１１．
６５ｍｍｏｌ、４ｅｑ、塩酸）を加え、系をマイクロ波で１４０℃に加熱して０．５時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて全ての粗品を溶解し、撹拌しながら沈殿が生成するまで石油エーテルを滴下し、５ｍｉｎ撹拌し、静置し、濾過し、ケーキを乾燥し、ＷＸ０４９−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．１７（ｍ，６Ｈ）５．５０（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｓ，２Ｈ）６．５０−６．５３（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０４９−４の合成
ＷＸＢＢ−１４（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ、塩酸）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解して懸濁液を形成し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５０ｍｇ、１７１．０１μｍｏｌ、１３．１６μＬ、１．０１ｅ−１ｅｑ）を加え、窒素条件で塩化オキサリル（４２５．００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、２９３．１０μＬ、１．９９ｅｑ）を加え、系を１５℃で溶液が清澄となるように１時間撹拌し、反応液を減圧下で粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、粘稠になるまで再回転させ、３回繰り返し、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＷＸ０４９−３（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．８５ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（５００．００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、６７３．８５μＬ、２．３０ｅｑ）を順次添加し、系を１５℃で１時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜６％のメタノール／ジクロロメタンのカラムにより精製し、製品ＷＸ０４９−４を得た。
ステップ４．化合物ＷＸ０４９−５の合成
ＷＸ０４９−４（０．４ｇ、６９３．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度９０．４２６％）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−メトキシベンジルアミン（１．９０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、２０ｅｑ）、炭酸カリウム（０．２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０９ｅｑ）を加え、系を１００℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品に石油エーテル／酢酸エチル＝５／１混合溶液（１５ｍＬ）を加え、１ｍｉｎ撹拌し、静置し、下層の油状物を保留し、３回繰り返し、下層の油状物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）板により分離精製し、ＷＸ０４９−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７１−０．８０（ｍ，２Ｈ）０．８１−０．８９（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．１４−２．２９（ｍ，６Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）５．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．６９−６．７４（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
ステップ５．化合物ＷＸ０４９−６の合成
ＷＸ０４９−５（０．２５ｇ、３１８．５０μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８１．３７１％）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、系を２０℃で１時間撹拌した。撹拌しながら反応液に水（３ｍＬ）を滴下し、沈殿を生成させ、静置し、濾過し、濾液を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）でｐＨを８〜９に調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、ＷＸ０４９−６を得た。
ステップ６．化合物ＷＸ０４９の合成
ＷＸ０４９−６（０．１６０ｇ、３０８．５５μｍｏｌ、１ｅｑ）をオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）に溶解し、系を１１０℃で０．５時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品に全てが溶解するまで酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、撹拌しながら沈殿が生成するまで石油エーテルを滴下し、５ｍｉｎ撹拌し続き、静置し、濾過し、ケーキを集め、ケーキを乾燥してＷＸ０４９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８５−０．９０（ｍ，２Ｈ）０．９０−０．９５（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．９９（ｍ，３Ｈ）２．０１−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．２９（ｂｒｓ，４Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，３Ｈ）５．２１−５．３１（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．４５−８．５２（ｍ，２Ｈ）である。
実施例０５０：ＷＸ０５０
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０５０−２の合成
化合物ＷＸ０５０−１（５０．００ｇ、２４５．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（４００．００ｍＬ）に溶解し、シアン化第一銅（４３．８９ｇ、４９０．１０ｍｍｏｌ、１０７．０５ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、反応系を１８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）およびアンモニア水（４００ｍＬ、純度３０％）を加えて２０℃で１時間撹拌した。固形不純物を濾過し、濾液を酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した（水浴温度４０℃）。粗品をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜３０％）により精製し、化合物ＷＸ０５０−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ）６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸ０５０−３の合成
化合物ＷＸ０５０−２（４ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８７．３２９％）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．８６ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびヨウ素化カリウム（４．２５ｇ、２５．５９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（９．２６ｇ、４６．５３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を窒素雰囲気において６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜２５％）により精製し、化合物ＷＸ０５０−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２７（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）５．３９−５．４６（ｍ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）である。
ステップ３：化合物ＷＸ０５０−４の合成
化合物ＷＸ０５０−３（３ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度８８．９０５％）を醋酸（２５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換し、チオシアン酸カリウム（１．９３ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、混合物を窒素雰囲気において１１０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加えてＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜３０％）により精製し、化合物ＷＸ０５０−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２５（ｓ，３Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）１３．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
ステップ４：化合物ＷＸ０５０−５の合成
過酸化水素（２．０５ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、純度３０％、３．００ｅｑ）を醋酸（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素雰囲気で、４５℃で１時間撹拌した。その後、化合物ＷＸ０５０−４（２．１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度８８．９３２％）をゆっくりと加え、反応系を窒素雰囲気で、５５℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、澱粉ヨウ化カリウム試験紙が青にならないまで飽和亜硫酸ナトリウムを加え、一部の溶剤を回転により除去し、澱粉ヨウ化カリウム試験紙で過酸化水素の残留がないことを検出し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、化合物ＷＸ０５０−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（ｓ，３Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ５：化合物ＷＸ０５０−６の合成
化合物ＷＸ０５０−５（１．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度９１．４
８２％）を濃塩酸（１６．３２ｇ、１７０．０９ｍｍｏｌ、１６ｍＬ、純度３８％、３２．２２ｅｑ）に溶解し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応液を直接遠心脱水した。（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、２２ｍＬ）を用いて２０℃で０．５時間叩解し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。化合物ＷＸ０５０−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３６（ｓ，３Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）９．５８（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ６：化合物ＷＸ０５０−７の合成
化合物ＷＸ０５０−６（１．６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）（純度８９．８１３％）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍｇ、４３７．７９μｍｏｌ、３３．６８μＬ、０．１ｅｑ）および塩化オキサリル（９３２ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、６４２．７６μＬ、１．７ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物が粘稠となるまで溶剤を減圧下で回転により除去し、その後、３ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、３回繰り返した。化合物ＷＸＢＢ−８（１．０５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（５５８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、７５２．０２μＬ、１ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（メタノール／ジクロロメタン＝０〜１０％）により精製した。化合物ＷＸ０５０−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）５．６１−５．６８（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｂｒｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ７：化合物ＷＸ０５０−８の合成
化合物ＷＸ０５０−７（１．２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度７０．６２７％）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−メトキシベンジルアミン（２．４１ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、１０ｅｑ）および炭酸カリウム（４８７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、混合物を１００℃で８時間撹拌し続けた。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（メタノール／ジクロロメタン＝０〜６％）により精製した。化合物ＷＸ０５０−８を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．２［Ｍ＋１］／２である。
ステップ８：化合物ＷＸ０５０−９の合成
化合物ＷＸ０５０−８（１．８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（粗品）をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）をゆっくりと加えてＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。（石油エーテル／
酢酸エチル＝５／１、１２ｍＬ）を用いて２０℃で２０分間叩解し、溶剤をゆっくりと注出し、油状物を減圧下で遠心脱水した。化合物ＷＸ０５０−９を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋１］／２である。
ステップ９：化合物ＷＸ０５０の合成
化合物ＷＸ０５０−９（２５０．００ｍｇ、４２４．６９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度７５．００６％）をオルトギ酸トリメチル（３．００ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、反応液を直接遠心脱水した。粗品を迅速調製分離（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜２５％、１２ｍｉｎ）により精製した。化合物ＷＸ０５０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．８７（ｓ，１Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）４．５２（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，４Ｈ）７．８３（ｓ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０５１：ＷＸ０５１
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０５１−２の合成
化合物ＷＸＢＢ−７（０．５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（８ｍＬ）および醋酸（２ｍＬ）の混合溶液に溶解し、化合物ＷＸ０５１−１（０．９５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、５．０３ｅｑ）を加え、系を８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、撹拌しながらｐＨが８〜９になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、化合物ＷＸ０５１−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．４１（ｂｒｓ，２Ｈ）１．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，２Ｈ）１．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）４．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）５．１４（ｔｔ，Ｊ＝１１．８６，３．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸ０５１−３の合成
化合物ＷＸＢＢ−１４（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して懸濁液を形成し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｇ、１３６．８２μｍｏｌ、１０．５３μＬ、８．１０ｅ−２ｅｑ）を加え、窒素条件で塩化オキサリル（０．４３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、２９６．５５μＬ、２．００ｅｑ）を加え、系を１５℃で溶液が清澄となるまで１時間撹拌し、反応液を減圧下で粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、粘稠になるまで再回転させ、３回繰り返し、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）、化合物ＷＸ０５１−２（０．５２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．２６ｅｑ）（粗品）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、６７３．８５μＬ、２．２９ｅｑ）を順次添加し、系を１５℃で１時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽
出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜６％のメタノール／ジクロロメタンのカラムにより精製した。化合物ＷＸ０５１−３を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．６［Ｍ＋１］／２である。
ステップ３：化合物ＷＸ０５１−４の合成
化合物ＷＸ０５１−３（０．４５ｇ、７２６．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度７８．４０８％）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−メトキシベンジルアミン（１．９９ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、１．８８ｍＬ、２０ｅｑ）、炭酸カリウム（２１４．８３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．１４ｅｑ）を加え、系を１００℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品に石油エーテル／酢酸エチル＝５／１の混合溶液（１５ｍＬ）を加え、１分間撹拌し、静置し、下層の油状物を保留し、３回繰り返し、下層の油状物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）板により分離精製した。化合物ＷＸ０５１−４を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３．１［Ｍ＋１］である。
ステップ４：化合物．ＷＸ０５１−５の合成
化合物ＷＸ０５１−４（０．１５ｇ、２２３．８７μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８９．９５５％）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、系を２０℃で１時間撹拌した。撹拌しながら反応液に水（３ｍＬ）を滴下し、沈殿を生成し、静置し、濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）でｐＨを８〜９に調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、化合物ＷＸ０５１−５を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋１］／２である。
ステップ５：化合物ＷＸ０５１の合成
化合物ＷＸ０５１−５（０．１ｇ、２０７．２２μｍｏｌ、１ｅｑ）をオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）に溶解し、系を１１０℃で０．５時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。ＨＰＬＣ（ＥＳ５３４５−２４４−Ｐ１Ｂ）は製品の含有量が８２．１７％であることを表示した。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％〜５５％、１０ｍｉｎ）により分離精製し、化合物ＷＸ０５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８５−０．８９（ｍ，２Ｈ）０．９２（ｄｔ，Ｊ＝８．４１，２．５７Ｈｚ，２Ｈ）１．２４−１．４４（ｍ，４Ｈ）１．６１−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．８８−１．９７（ｍ，３Ｈ）２．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）５．０２−５．１３（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０５２：ＷＸ０５２
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０５２−３の合成
ＷＸ０５２−１（４ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ０５２−２（２．５０ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（７．００ｇ、５０．６５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７１ｍｇ、５０７．０３μｍｏｌ、０．０３ｅｑ）をジオキサン（４０ｍＬ）および水（８ｍＬ）に加え、混合物を９０℃、窒素保護の下で１６時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜２％〜４％〜８％）により精製し、ＷＸ０５２−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．２６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０５２−４の合成
ＷＸ０５２−３（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（７６９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、酢酸カリウム（７４３ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２ｍｇ、１２５．７３μｍｏｌ、４．９８ｅ−２ｅｑ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に加え、混合物を８０℃、窒素保護の下で１６時間撹拌した。反応液を直接遠心脱水した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、１５℃で１０分間叩解し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。ＷＸ０５２−４（１ｇ、粗品）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０５２−５の合成
湿ったパラジウムカーボン（０．２ｇ）を窒素保護の下でメタノール（１５ｍＬ）に加え、ＷＸ０５２−４（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（粗品）を加え、水素ガスを３回置換し、混合物を水素ガス（１５ＰＳＩ）条件で、１５℃で１６時間撹拌した。反応液を濾過し（珪藻土を加え）、濾液を減圧下で遠心脱水した。ＷＸ０５２−５を得て、１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．８９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）である。
ステップ４：化合物ＷＸ０５２−７の合成
ＷＸ０５２−６（１０．００ｇ、６４．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を濃硫酸（５０．００ｍＬ）（純度９８％）に溶解し、ブロモスクシンイミド（１１．５５ｇ、６４．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、系をＮ２条件において５０℃で１時間撹拌した。撹拌しながら反応液を氷水（５００ｍＬ）に滴下し、静置し、濾過し、ケーキを乾燥し、製品ＷＸ０５２−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ２．４６（ｓ，３Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ５：化合物ＷＸ０５２−８の合成
ＷＸ０５２−７（２．００ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を無水ジクロロメタン２０ｍＬ）に溶解して懸濁液を形成し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．００ｍｇ、５４７．２７μｍｏｌ、４２．１１μＬ、０．０６ｅｑ）を加え、Ｎ２条件で塩化オキサリル（２．０７ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、１．９０ｅｑ）を加え、系を１５℃で１時間撹拌し、反応液を減圧下で粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、粘稠になるまで再回転させ、３回繰り返した後、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＷＸＢＢ−８（１．６６ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、０．９５ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２２ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、２．００ｅｑ）を順次添加し、系を１５℃で０．５ｈ撹拌した。反応液を濾過し、ｎ‐へキサン（１０ｍＬ）でケーキを洗浄し、ケーキを集め、濾液を減圧下で遠心脱水し、茶色油状液体を得て、アセトニトリル（２ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃に冷却し、１０ｍｉｎ静置し、濾過し、ｎ‐へキサン（１０ｍＬ）でケーキを洗浄し、ケーキを集め、濾過されたケーキを２回合わせ、ケーキを乾燥し、製品ＷＸ０５２−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）２．４２（ｓ
，３Ｈ）５．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３０，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
ステップ６：化合物ＷＸ０５２−９の合成
ＷＸ０５２−８（１．３０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（４．２６ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ、４．０２ｍＬ、１０．００ｅｑ）および炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、２．９９ｅｑ）をアセトニトリル（３．００ｍＬ）に加え、混合物を１００℃で３２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。２５ｍＬ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）を加え、１５℃で０．５時間叩解し、上層の澄み液を濾過し、下層の固体に２５ｍＬ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）を加え、１５℃で０．５時間叩解し、固体を析出させ、濾過し、ケーキを減圧下で遠心脱水した。ＷＸ０５２−９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）である。
ステップ７：化合物ＷＸ０５２−１０の合成
ＷＸ０５２−９（１．６０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度９１．４８）をトリフルオロ酢酸（１５．００ｍＬ）に溶解し、系を２０℃で１時間撹拌した。撹拌しながら反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を滴下し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、製品ＷＸ０５２−１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）５．３９−５．７１（ｍ，３Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８５−７．９３（ｍ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ８：化合物ＷＸ０５２−１１の合成
ＷＸ０５２−１０（１．２５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度８１．４６５％）をＨＣＯＯＨ（１０．００ｍＬ）に溶解し、系を１００℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、黄色油状物を得て、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、撹拌しながら飽和ＮａＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を滴下し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、製品ＷＸ０５２−１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）５．３２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３６，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ）８．２４−８．２９（ｍ，２Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ９．化合物ＷＸ０５２の合成
ＷＸ０５２−１１（０．１ｇ、２１４．０３μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度：９１．０２４％）、ＷＸ０５２−５（８０ｍｇ、３２３．７０μｍｏｌ、１．５１ｅｑ）、炭酸カリウム（８９ｍｇ、６４３．９７μｍｏｌ、３．０１ｅｑ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、１０．９３μｍｏｌ、５．１１ｅ−２ｅｑ）をジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で、窒素保護の下で１６時間撹拌した。反応液を遠心脱水し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、１５℃で１０分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製し、ＷＸ０５２を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）である。
実施例０５３：ＷＸ０５３
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０５３−１の合成
化合物ＷＸ０５３−１ａ（５０ｇ、１２７．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、２−ブタノン（９．１９ｇ、１２７．４８ｍｍｏｌ、１１．３５ｍＬ、１．００ｅｑ）を加え、混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶剤を回転により除去し、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。製品をｎ‐へキサン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、乾燥した。化合物ＷＸ０５３−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｓ，２Ｈ）２．４０−２．４５（ｍ，３Ｈ）４．８２（ｓ，１Ｈ）４．９９（ｑ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸ０５３−２の合成
化合物ＷＸＢＢ−１４−４（１５ｇ、８７．２４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）（純度８７．３２９％）、化合物ＷＸ０５３−１（２５．３７ｇ、１０４．６９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）（粗品）を無水トルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２２．５６ｇ、１７４．５７ｍｍｏｌ、３０．４９ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、混合物を９０〜１００℃で１６時間撹拌し、反応液を室温まで冷却し、溶剤を回転により除去し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜２０％）により精製した。化合物ＷＸ０５３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．１８−１．２５（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）２．２６−２．２９（ｍ，６Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ）２．５９−２．６０（ｍ，１Ｈ）２．５９−２．６０（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）６．５０−６．５５（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ）である。
ステップ３：化合物ＷＸ０５３−３の合成
化合物ＷＸ０５３−２（２．３４ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を醋酸（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換し、チオシアン酸カリウム（２．０７ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ、２ｅｑ）を加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、回転により一部の溶剤を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を加えてＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜３０％）により精製した。化合物ＷＸ０５３−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．２４−１．２９（ｍ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）６．３６−６．４２（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ）である。
ステップ４：化合物ＷＸ０５３−４の合成
過酸化水素（２．７３ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ、２．３２ｍＬ、純度３０％、３ｅｑ）を醋酸（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素雰囲気において４５℃で１時間撹拌した。その後、化合物ＷＸ０５３−３（２．１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応系を窒素雰囲気において５５℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、澱粉ヨウ化カリウム試験紙が青にならないまで飽和亜硫酸水素ナトリウムを加え、回転により一部の溶剤を除去し過酸化水素の残留がないまで澱粉ヨウ化カリウム試験紙で検出し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（メタノール／ジクロロメタン＝０〜５％）により精製した。化合物ＷＸ０５３−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ５：化合物ＷＸ０５３−５の合成
化合物ＷＸ０５３−４（０．８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度７８．９６４％
）を濃塩酸（８．１６ｇ、８５．０４ｍｍｏｌ、８ｍＬ、純度３８％、３０．８６ｅｑ）に溶解し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応液を直接乾燥する。（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、２２ｍＬ）を用いて２０℃で０．５時間叩解し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。化合物ＷＸ０５３−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．６６−２．７８（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．３６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ６：化合物ＷＸ０５３−６の合成
化合物ＷＸ０５３−５（７５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）（純度６５．５４８％）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｇ、１７７．８５μｍｏｌ、１３．６８μＬ、０．１ｅｑ）および塩化オキサリル（３７３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２５７．２４μＬ、１．７ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物が粘稠となるまで溶剤を減圧下で回転により除去し、その後、５ｍＬの無水ジクロロメタンを加え、３回繰り返した。化合物ＷＸＢＢ−８（４２１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３００．５４μＬ、９．９９ｅ−１ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（メタノール／ジクロロメタン＝０〜１０％）により精製した。化合物ＷＸ０５３−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８−１．２２（ｍ，３Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）５．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３０，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ７：化合物ＷＸ０５３−７の合成
化合物ＷＸ０５３−６（５００ｍｇ、８９９．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度７７．９５％）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−メトキシベンジルアミン（１．２３ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、１０ｅｑ）および炭酸カリウム（２４９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（メタノール／ジクロロメタン＝０〜５％）により精製し、得られた製品に石油エーテル／酢酸エチル＝５／１の混合溶液（６ｍＬ）を注ぎ、５分間撹拌し、静置し、上層の澄み液を注出し、下層の油状物を保留し、減圧下で遠心脱水した。得られた油状物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により精製した。化合物ＷＸ０５３−７を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋１］／２である。
ステップ８：化合物ＷＸ０５３−８の合成
化合物ＷＸ０５３−７（１５０ｍｇ、２４６．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度９０．３２４％）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反
応液に飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）をゆっくりと加えてＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により精製した。化合物ＷＸ０５３−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．２４（ｂｒｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ）５．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３０，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ）７．９２−７．９８（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
ステップ９：化合物ＷＸ０５３の合成
化合物ＷＸ０５３−８（５０ｍｇ、１１６．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）をギ酸（１ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応液を直接乾燥した。得られた粗品をＨＰＬＣにより検出し、純度が８７．５９％である。粗品を迅速調製分離（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜２５％、１２ｍｉｎ）により精製した。化合物ＷＸ０５３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．３４（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）１．５６（ｂｒｓ，３Ｈ）１．５８（ｂｒｓ，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）５．４４−５．５４（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０５４：ＷＸ０５４
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０５４の合成
ＷＸ０３７（０．０５ｇ、１１０．０１μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０３ｇ、２１７．０７μｍｏｌ、１．９７ｅｑ）、ＷＸ０５４−１（０．０２ｇ、１４１．８６μｍｏｌ、１．２９ｅｑ）を加え、系を５０℃で３時間撹拌した。粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：
２０％〜４５％、１０ｍｉｎ）により分離精製した。製品ＷＸ０５４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８１−０．８７（ｍ，２Ｈ）０．８８−０．９４（ｍ，２Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．５６（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２４，６．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．３８−８．５０（ｍ，２Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０５５：ＷＸ０５５
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０５５−１の合成
化合物ＷＸ０３１−２（２４ｇ、１０１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミノピリジン（０．６５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６．２９ｇ、２０３．３９ｍｍｏｌ、３５．４３ｍＬ、２ｅｑ）を加え、系を０℃に降温し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３．０４ｇ、１５２．５５ｍｍｏｌ、２５．１７ｍＬ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加え、その後、２０℃に昇温し、２時間撹拌した。撹拌しながら反応液に水（２
００ｍＬ）を添加し、有機相を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５％）により精製し、化合物ＷＸ０５５−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸ０５５−２の合成
化合物ＷＸ０５５−１（２４ｇ、６５．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水トルエン（２００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回置換し、ジメチルアミン（４．８０ｇ、５８．８６ｍｍｏｌ、５．３９ｍＬ、０．９ｅｑ、ＨＣｌ）、ナトリウムｔ‐ブトキシド（９．３６ｇ、９７．３９ｍｍｏｌ、１．４９ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４．８０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を加え、混合物を窒素雰囲気において１０５℃で１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５％）により精製し、化合物ＷＸ０５５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ２．９１（ｓ，６Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２−８．０７（ｍ，１Ｈ）である。
ステップ３：化合物ＷＸ０５５−３の合成
化合物ＷＸ０５５−２（９ｇ、２８．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８３．５６８％％）を醋酸（８０ｍＬ）に溶解し、鉄粉（６．３９ｇ、１１４．３６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を回分添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜２５％）により精製し、化合物ＷＸ０５５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ２．６５（ｓ，６Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ４：化合物ＷＸ０５５−４の合成
化合物ＷＸ０５５−３（１．１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度７２．４７４％）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物ＷＸＢＢ−１０（３ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、３．４５ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（９２８．２９ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ、２．１ｅｑ）を加え、混合物を１４０℃で、マイクロ波の環境において０．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜１０％）により精製し、化合物ＷＸ０５５−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．９３（ｄｑ，Ｊ＝７．４７，３．７０Ｈｚ，２Ｈ）１．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．８３Ｈｚ，２Ｈ）１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｓ，６Ｈ）４．０７（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ５：化合物ＷＸ０５５−５の合成
化合物ＷＸ０５５−４（７５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を醋酸（８ｍＬ）に
溶解し、窒素ガスで３回置換し、チオシアン酸カリウム（４６３ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、４６３．００μＬ、２ｅｑ）を加え、混合物を窒素雰囲気において１１０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を加えてＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。製品を精製する必要がなく、直接次の反応に使用し、化合物ＷＸ０５５−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６４−０．７１（ｍ，２Ｈ）０．７８−０．８９（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｓ，６Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
ステップ６：化合物ＷＸ０５５−６の合成
化合物ＷＸ０５５−５（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を醋酸（５ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）および過酸化水素（４７７ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、４０４．２４μＬ、純度３０％、３ｅｑ）を加え、混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、澱粉ヨウ化カリウム試験紙が青にならないまで飽和亜硫酸ナトリウムを加え、回転により一部の溶剤を除去し、過酸化水素の残留がないまで澱粉ヨウ化カリウム試験紙で検出し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。製品を精製する必要がなく、直接次の反応に使用し、化合物ＷＸ０５５−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６２−０．７１（ｍ，２Ｈ）０．７７−０．８２（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，６Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ７：化合物ＷＸ０５５−７の合成
化合物ＷＸ０５５−６（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８８．５２２％）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、１６４．００μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、トリエチルアミン（２２１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３０３．９９μＬ、２ｅｑ）を加え、一酸化炭素（５０Ｐｓｉ）を通入し、混合物を７０℃で下１６時間撹拌した。反応液を直接乾燥した。粗品をカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜３０％）により精製した。製品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製し続き、化合物ＷＸ０５５−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７７−０．８３（ｍ，２Ｈ）０．８５−０．９２（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｓ，６Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ８：化合物ＷＸ０５５−８の合成
化合物ＷＸ０５５−７（２００ｍｇ、５６６．１３μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８５．８６３％）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液（体積比１：１）に溶解し、水酸化リチウム（４１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．０２ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応液を直接乾燥した。化合物ＷＸ０５５−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６５−０．７１（ｍ，２Ｈ）０．７５−０．８１（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｓ，６Ｈ）
６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ９：化合物ＷＸ０５５−９の合成
化合物ＷＸ０５５−８（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（粗品）、化合物ＷＸＢＢ−８（７００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（５３０．００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、３２１．２１μＬ、２ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をカラム（メタノール／ジクロロメタン＝０〜１０％）により精製した。化合物ＷＸ０５５−９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７９−０．８４（ｍ，２Ｈ）０．８８−０．９３（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｓ，３Ｈ）１．６２（ｓ，３Ｈ）１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｓ，６Ｈ）５．５１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５５，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．８９−７．９４（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．８１Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ１０：化合物ＷＸ０５５−１０の合成
化合物ＷＸ０５５−９（２５０ｍｇ、５２６．８３μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ｐ−メトキシベンジルアミン（７２３ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、６８２．０８μＬ、１０ｅｑ）および炭酸カリウム（７３ｍｇ、５２８．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、混合物を１００℃で４０時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により精製した。化合物ＷＸ０５５−１０を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６．７［Ｍ＋１］／２である。
ステップ１１：化合物ＷＸ０５５−１１の合成
化合物ＷＸ０５５−１０（１８０ｍｇ、１７７．７７μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度５８．４３６％）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）をゆっくりと加えてＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。化合物ＷＸ０５５−１１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．５［Ｍ＋１］／２である。
ステップ１２：化合物ＷＸ０５５の合成
化合物ＷＸ０５５−１１（８０ｍｇ、１１８．４４μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度６９．８１６％）をオルトギ酸トリメチル（１ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。直接乾燥した。粗品を迅速調製分離（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：３８％〜４８％、８ｍｉｎ）により精製した。化合物ＷＸ０５５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，２Ｈ）０．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）１．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝
６．５３Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）２．６０（ｓ，６Ｈ）５．２３−５．４０（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．９１−７．９７（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，２Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０５６：ＷＸ０５６
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０５６−１の合成
ＷＸ０３１−２（２４ｇ、１０１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（０．６５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６．２９ｇ、２０３．３９ｍｍｏｌ、３５．４３ｍＬ、２ｅｑ）を加え、系を０℃に降温し、０℃でＴｆ２Ｏ（４３．０４ｇ、１５２．５５ｍｍｏｌ、２５．１７ｍＬ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加え、その後、系を徐々に２０℃に昇温し、２時間撹拌した。撹拌しながら反応液に水（２００ｍＬ）を添加し、有機相を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜５％の酢酸エチル／石油エーテルのカラムにより精製し、製品ＷＸ０５６−１を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０５６−２の合成
ＷＸ０５６−１（１３ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水トルエン（１３０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔ‐ブトキシド（５．２０ｇ、５４．１１ｍｍｏｌ、１．５３ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を加え、系を窒素条件において１０５℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（２００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテルのカラムにより精製し、製品ＷＸ０５６−２を得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ３．０４−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．８４−３．８７（ｍ，４Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０５６−３の合成
ＷＸ０５６−２（８ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を氷酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら鉄粉（５．８６ｇ、１０４．８８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をゆっくりと回分添加し、系を２０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得て、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、溶液のｐＨが８〜９となるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、製品ＷＸ０５６−３を得た。
ステップ４．化合物ＷＸ０５６−４の合成
ＷＸＢＢ−１０（６．９８ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を無水トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、ＷＸ０５６−３（３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８３．９５９％）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４９ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ、３．３６ｍＬ、２．１ｅｑ）を加え、系をマイクロ波条件で１４０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜１２％の酢酸エチル／石油エーテルのカラムにより精製し、製品ＷＸ０５６−４を得た。
ステップ５．化合物ＷＸ０５６−５の合成
ＷＸ０５６−４（１．２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８０．６４１％）を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（０．３６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、３６０．００μＬ、１．３７ｅｑ）を加え、系を１１０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、５ｍｉｎ撹拌し、ｐＨ試験紙で有機相のｐＨが７〜８であることを検出し、有機相を分離し、水（２００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、製品ＷＸ０５６−５を得た。
ステップ６．化合物ＷＸ０５６−６の合成
ＷＸ０５６−５（１．２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８７．１１４）を氷酢酸（１２ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、撹拌しながら過酸化水素（
０．９ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、７６２．７１μＬ、純度３０％、３．０２ｅｑ）を加え、系を４５℃で０．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、５ｍｉｎ撹拌し、青にならないことを澱粉ヨウ化カリウム試験紙で検出すると、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を加え、５ｍｉｎ撹拌し、ｐＨ試験紙で有機相のｐＨが７〜８であることを検出し、有機相を分離し、水（２００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、製品ＷＸ０５６−６を得た。
ステップ７．化合物ＷＸ０５６−７の合成
ＷＸ０５６−６（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度６５．３０３％）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｇ、５４．６７μｍｏｌ、０．１５ｅｑ）、トリエチルアミン（４００．００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、５５０．２１μＬ、２．２２ｅｑ）を加え、系をＣＯ（５０ｐｓｉ）条件において７０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。０〜４０％の酢酸エチル／石油エーテルのカラムにより精製し、製品ＷＸ０５６−７を得た。
ステップ８．化合物ＷＸ０５６−８の合成
ＷＸ０５６−７（０．６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８９．４５７％）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．１１２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、３．０１ｅｑ）の水（５ｍＬ）における溶液を加え、系を２０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品にジクロロメタン／メタノール＝１０／１の混合溶液（１５ｍＬ）を加え、１５ｍｉｎ撹拌し、静置し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、製品ＷＸ０５６−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，２Ｈ）０．７２−０．８４（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｂｒｓ，４Ｈ）３．５５（ｂｒｓ，４Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ９：化合物ＷＸ０５６−９の合成
化合物ＷＸ０５６−８（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物ＷＸＢＢ−８（２１４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９．９７ｅ−１ｅｑ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（３３６．００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２０３．６４μＬ、２．０７ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により精製し、化合物ＷＸ０５６−９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７２−１．０２（ｍ，３Ｈ）１．１６−１．３８（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．８０（ｍ，１０Ｈ）１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）２．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ）５．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．８１−７．９７（ｍ，１Ｈ）７．９７−８．１２（ｍ，１Ｈ）８．２４−８．４９（ｍ，１Ｈ）９．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．５４Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ１０：化合物ＷＸ０５６−１０の合成
化合物ＷＸ０５６−９（１２０ｍｇ、２２０．３３μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度９４．８４８％）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−メトキシベンジルアミン（３０２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２８４．９１μＬ、９．９９ｅｑ）および炭酸カリウム（６１ｍｇ、４４１．３７μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を１１０℃で４０時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により精製し、ＷＸ０５６−１０（２２０ｍｇ、粗品）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．８［Ｍ＋１］／２である。
ステップ１１：化合物ＷＸ０５６−１１の合成
化合物ＷＸ０５６−１０（２２０ｍｇ、３４７．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）（粗品）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）をゆっくりと加えてＰＨ＝８となるように調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水した。化合物ＷＸ０５６−１１を得て、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．７［Ｍ＋１］／２である。
ステップ１２：化合物ＷＸ０５６の合成
化合物ＷＸ０５６−１１（１５０ｍｇ、２１０．２３μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度７１．９８％）をオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）に溶解し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応液を直接乾燥した。粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により精製した。粗品を迅速調製分離（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％〜５５％、８ｍｉｎ）により精製した。化合物ＷＸ０５６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，２Ｈ）０．７９−０．８６（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）１．４９（ｓ，３Ｈ）１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．７７（ｂｒｓ，４Ｈ）３．６４（ｂｒｓ，４Ｈ）５．１８−５．４２（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．９３−７．９８（ｍ，３Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，２Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０５７：ＷＸ０５７
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１．化合物ＷＸ０５７−２の合成
ＷＸＢＢ−１４（５ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ）（純度８６．１２％）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｇ、６８４．０９μｍｏｌ、５２．６３μＬ、０．０５ｅｑ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して懸濁液を形成し、窒素条件で塩化オキサリル（３．６７ｇ、２８．８８ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、１．９９ｅｑ）をゆっくりと滴下し、系を２５℃で０．５時間撹拌した後、反応液を減圧下で粘稠になるまで回転させ、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、減圧下で粘稠になるまで再回転させ、３回繰り返した後、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、ジイソプロピルエチルアミン（３．７５ｇ、２９．０２ｍｍｏｌ、５．０７ｍＬ、２ｅｑ）、ＷＸ０５７−１（２．２１ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を順次添加し、系を２５℃で０．５時間撹拌した。撹拌しながら反応液に水（１００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品にアセトニトリル（８ｍＬ）を加え、０℃に降温して１０ｍｉｎ撹拌し、大量の固体を析出させ、濾過し、ケーキを乾燥し、製品ＷＸ０５７−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯ
ＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７９−０．８７（ｍ，２Ｈ）０．８７−０．９４（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９３（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．４８−８．６３（ｍ，１Ｈ）９．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ２．化合物ＷＸ０５７−３の合成
ＷＸ０５７−２（４．５ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、抱水ヒドラジン（１．３４ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、純度８５％、２ｅｑ）を加え、系を８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）でケーキを洗浄し、ケーキを乾燥し、ＷＸ０５７−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６４−０．７３（ｍ，２Ｈ）０．７５−０．８４（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）４．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．７７（ｍ，３Ｈ）８．０３（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）である。
ステップ３．化合物ＷＸ０５７−４の合成
ＷＸ０５７−３（３．５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（純度９３．９６％）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３５ｍＬ）に溶解し、系を１１０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、１０ｍｉｎ撹拌し、静置し、濾過し、ケーキを乾燥し、ＷＸ０５７−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．７８−０．８６（ｍ，２Ｈ）０．８７−０．９４（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．９３−３．０４（ｍ，６Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．８８−７．９６（ｍ，１Ｈ）７．９７−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．８１Ｈｚ，１Ｈ）９．７６（ｓ，１Ｈ）である。
ステップ４．化合物ＷＸ０５７−５の合成
ＷＸ０５７−４（２．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（５ｍＬ）、２−アミノプロパノール（２．００ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、４．７９ｅｑ）を加え、系を８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨが８〜９となるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品を０〜１５のメタノール／ジクロロメタンのカラムにより精製した。製品ＷＸ０５７−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．８１−０．８５（ｍ，２Ｈ）０．８８−０．９２（ｍ，２Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６７，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６７，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）５．３６−５．４９（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９３（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８
．３２−８．３８（ｍ，２Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ）である。
ステップ５．化合物ＷＸ０５７−６の合成
ＷＸ０５７−５（０．４ｇ、７７４．９７μｍｏｌ、１ｅｑ）（８９．４１％）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−メトキシベンジルアミン（２．１３ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ、２０ｅｑ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．０５ｅｑ）を加え、系を１００℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、合わせて水（５０ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２））で抽出し、有機相を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により分離精製した。製品ＷＸ０５７−６を得た。
ステップ６．化合物ＷＸ０５７−７の合成
ＷＸ０５７−６（０．２ｇ、３２４．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度９３．７６％）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、系を２０℃で１時間撹拌した。撹拌しながら反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を遠心脱水し、ＷＸ０５７−７を得た。
ステップ７．化合物ＷＸ０５７−８の合成
ＷＸ０５７−７（０．１５ｇ、３２７．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（０．０７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．１４ｅｑ）を加え、撹拌しながらＴＢＳＣｌ（０．１ｇ、６６３．４８μｍｏｌ、８１．３０μＬ、２．０３ｅｑ）を加え、系を２５℃で１０ｍｉｎ撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で遠心脱水し、製品を得た。製品ＷＸ０５７−８を得た。
ステップ８．化合物ＷＸ０５７−９の合成
ＷＸ０５７−８（２２８．６２ｍｇ、３４９．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）（純度８７．４８％）をオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）に溶解し、系を１１０℃で２０時間撹拌し、その後、マイクロ波で１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得た。粗品をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）板により分離精製した。製品ＷＸ０５７−９を得た。
ステップ９．化合物ＷＸ０５７の合成
ＷＸ０５７−９（０．０２ｇ、３４．３２μｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、塩酸（０．０１ｇ、９８．７４μｍｏｌ、９．８０μＬ、純度３６％、２．８８ｅｑ）を加え、系を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で遠心脱水し、粗品を得て、粗品をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：０％〜５５％、８ｍｉｎ）により分離精製した。製品ＷＸ０５７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ０．９１−０．９９（ｍ，２Ｈ）１．１３−１．２１（ｍ，２Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８０，５．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．
９０（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．３２−８．４０（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）９．２１（ｓ，１Ｈ）９．９７（ｓ，１Ｈ）である。
実施例０５８：ＷＸ０５８
Figure 2020505458
合成手順：
Figure 2020505458
ステップ１：化合物ＷＸ０５８−２の合成
予め乾燥した４０ｍＬの反応フラスコに、化合物ＷＸ０５８−１（２００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、その後、トリエチルアミン（３４４．５６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、４７３．９４μＬ、１．５ｅｑ）、ジメチルアミノピリジン（２７．７３ｍｇ、２２７．００μｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびｐ‐トルエンスルホニルクロライドｌ（５１９．３４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を順次添加した。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗品を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、精製してＷＸ０５８−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）である。
ステップ２：化合物ＷＸ０５８の合成
予め乾燥した４０ｍＬの反応フラスコに、化合物ＷＸ０３７（１００ｍｇ、２２０．０３μｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（６０．８２ｍｇ、４４０．０６μｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および化合物ＷＸ０５８−２（６３．９７ｍｇ、２６４．０４μｍｏｌ、３．１２μＬ、１．２ｅｑ）を順次添加した。反応溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液をフィルタヘッドで濾過し、清澄なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得た。該清澄溶液を迅速調製分離｛カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％〜５０％、１０．５ｍｉｎ｝により精製し、ＷＸ０５８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ
），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８０（ｍ，２Ｈ）である。
生物活性試験
実験例１：インビトロ酵素活性の評価
試薬：
基礎反応緩衝液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ
化合物処理：
測定待ちの化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭの原液に調製し、３倍で減少して１０個の濃度に希釈し、３８４ウェルプレート（Ｃｙｃｌｉｃ Ｏｌｅｆｉｎ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ ＬＤＶ Ｅｃｈｏ（登録商標））に置く。
キナーゼ名称：ＡＳＫ１／ＭＡＰ３Ｋ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）
タイプ：組換えヒト全長タンパク質、ＧＳＴ−ｔａｇｇｅｄ
酵素の最終反応濃度：２０ｎＭ
基質：ミエリン塩基性タンパク質、ＭＢＰ（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）
基質の最終反応濃度：２０μＭ
実験操作：
１、 基質を新たに調製された基礎反応緩衝液に溶解する。
２、 上記基質溶液に、必要な補酵素因子を加える。
３、 基質溶液にキナーゼを加え、ゆっくりと均一に混合する。
４、 キナーゼ反応液に、測定待ちの化合物のＤＭＳＯ溶液を加え、室温で２０分間インキュベートする。
５、 ３３Ｐ−ＡＴＰ（比活性１０μＣｉ／μｌ）を反応液に加え、反応を開始させる。
６、 室温で２時間インキュベートする。
７、 小さい部分の反応物をＰ−８１イオン交換濾紙にスポットする。
８、 濾紙を０．７５％のリン酸緩衝液で３回洗浄し、結合していないリン酸塩を洗浄し、その後、濾紙を乾燥する。
９、 濾紙に残った放射性を測定する。
１０、 キナーゼ活性データを試験品に残ったキナーゼ活性と溶媒（ＤＭＳＯ）におけるキナーゼ活性との比で表示する。
１１、 Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）でＩＣ５０値およびカーブフ
ィッティングを取得する。実験結果を表１に示す。
Figure 2020505458
Figure 2020505458
 ただし、Ａ≦５０ｎＭ、５０ｎＭ＜Ｂ≦１μＭ、Ｃ＞１μＭ。
結論：本発明の化合物のＡＳＫ１に対する抑制作用が顕著である。
実験例２：薬物動態学的な性質の研究
実験方法：
本研究はＣ５７ＢＬ／６の雄マウスを試験動物として選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用い、それぞれ静脈注射または経口で試験化合物を投与したマウスの異なる時点での血漿内の薬品濃度を定量測定し、試験薬品のマウスの体内での薬物動態プロファイルを評価した。
試験化合物の清澄溶液を尾静脈を介してＣ５７ＢＬ／６のマウスの体内（一晩絶食させ、７〜１０週齢）に注射し、試験化合物をＣ５７ＢＬ／６マウス（一晩絶食させ、７〜１０週齢）の胃内に投与した。動物に薬品を投与してから０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間に、頸静脈または尾静脉から約３０μＬ採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２が添加された抗凝固管に入れ、４（Ｃ、３０００ｇで１５ｍｉｎ遠心して血漿を採取した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて血中濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態学的なソフトウェアを使用し、非コンパートメントモデル線形対数台形方法で関連する薬物動態学的なパラメータを計算した。実験結果を表２に示す。
Figure 2020505458
結論：本発明の化合物はマウスの体内で比較的高い暴露量およびバイオアベイラビリティーを有する。

Claims (27)

  1. 式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体であって、
    Figure 2020505458
    Figure 2020505458
     は、単結合または二重結合から選ばれ、
    Ｘは、Ｃ（Ｒ３）、ＣＨ（Ｒ３）、ＮおよびＮ（Ｒ３）から選ばれ、
    Ｙは、Ｎ（Ｒ５）およびＯから選ばれ、
    環Ａは、フェニル基および５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ１は、１、２もしくは３つのＲで任意に置換される５〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基および５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、
    Ｒ４は、Ｈから選ばれ、またはＣ１〜３アルキル基およびＣ１〜３アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ５は、Ｈから選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＣ１〜８アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基および３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
    Ｒ６は、Ｈから選ばれ、またはＣ１〜６アルキル基から選ばれ、
    あるいは、Ｒ５およびＲ６が連結されて５〜６員環を形成し、
    Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−から選ばれ、またはＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、Ｃ１〜３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１〜３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基およびフェニル基から選ばれ、
    前記５〜１０員ヘテロアリール基、Ｃ１〜３ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基、３〜６員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立して−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
    以上のいずれかの場合、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２または３から選ばれる、式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体。
  2. Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるイミダゾリル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基およびピリジル基から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、１、２もしくは３つのＲで任意に置換される
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項３に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１は、
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項４に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルキルアミノ基、Ｃ１〜３アルコキシ基、モルホリニル基、フェニル基、ピリジル基およびチエニル基から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＭｅ、Ｅｔ、
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項６に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項７に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔおよび
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５は、Ｈから選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基および５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５は、Ｈから選ばれ、または１、２もしくは３つのＲで任意に置換されるＭｅ、Ｅｔ、
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項１０に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項１１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ６は、Ｈから選ばれ、またはＣ１〜３アルキル基から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ６は、Ｈ、ＭｅおよびＥｔから選ばれる、請求項１３に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  15. 環Ａは、フェニル基、ピリジル基、チエニル基およびチアゾリル基から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  16. 環Ａは、
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項１５に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  17. 構造単位
    Figure 2020505458
     は、
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ５およびＲ６が連結されて５〜６員環を形成すると、構造単位
    Figure 2020505458
     は、
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  19. 構造単位
    Figure 2020505458
     は、
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項１７に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  20. 構造単位
    Figure 2020505458
     は、
    Figure 2020505458
     から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  21. Figure 2020505458
     から選ばれ、
    ただし、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は、請求項１〜１６で定義される通りである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  22. Figure 2020505458
     から選ばれ、
    ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、請求項１〜１６で定義される通りである、請求項２１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  23. Figure 2020505458
     から選ばれ、
    ただし、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、請求項１〜１６で定義される通りである、請求項２２に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  24. 下式の化合物およびその薬学的に許容される塩。
    Figure 2020505458
    Figure 2020505458
  25. 活性成分および薬学的に許容される担体として治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  26. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、ＡＳＫ１関連障害を治療する医薬の調製における使用。
  27. 請求項２５に記載の組成物の、ＡＳＫ１関連障害を治療する医薬の調製における使用。
JP2019560446A 2017-01-22 2018-01-22 Ａｓｋ１阻害剤、その調製方法および使用 Active JP6754505B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710054208.5 2017-01-22
CN201710054208 2017-01-22
PCT/CN2018/073638 WO2018133865A1 (zh) 2017-01-22 2018-01-22 Ask1抑制剂及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020505458A true JP2020505458A (ja) 2020-02-20
JP6754505B2 JP6754505B2 (ja) 2020-09-09

Family

ID=62907772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019560446A Active JP6754505B2 (ja) 2017-01-22 2018-01-22 Ａｓｋ１阻害剤、その調製方法および使用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10787435B2 (ja)
EP (1) EP3572401B1 (ja)
JP (1) JP6754505B2 (ja)
CN (1) CN109071448B (ja)
AU (1) AU2018209573B2 (ja)
WO (1) WO2018133865A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020509041A (ja) * 2017-03-03 2020-03-26 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 アミド類誘導体阻害剤及びその製造方法と使用

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018157277A1 (en) * 2017-02-28 2018-09-07 Eli Lilly And Company Isoquinolin and naphthydrin compounds
JOP20190221A1 (ar) 2017-04-05 2019-09-23 Seal Rock Therapeutics Inc مركبات مثبطات كيناز منظم لإشارات الاستماتة 1 (ask1) واستخداماتها
PL3621615T3 (pl) 2017-05-12 2024-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory regulujące sygnał apoptozy kinazy 1 i sposoby ich stosowania
WO2019015559A1 (zh) * 2017-07-18 2019-01-24 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
WO2019034096A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. FUSED BICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USES IN MEDICINE
CN109456308B (zh) * 2017-09-06 2022-11-29 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
WO2019047161A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 Eli Lilly And Company IMIDAZOLIDINE COMPOUNDS
CN109956928B (zh) * 2017-12-14 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶类化合物、其制备方法及用途
CN111801314B (zh) 2018-01-02 2023-10-31 西尔洛克治疗公司 Ask1抑制剂化合物及其用途
CN110294746B (zh) * 2018-03-21 2023-01-31 山东轩竹医药科技有限公司 一种新的ask1抑制剂及其应用
CN110294742B (zh) * 2018-03-21 2023-01-31 山东轩竹医药科技有限公司 并环类ask1抑制剂及其应用
WO2019213244A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10654833B2 (en) 2018-06-28 2020-05-19 Hepatikos Therapeutics, Llc ASK1 isoindolin-1-one inhibitors and methods of use thereof
WO2020030107A1 (zh) * 2018-08-10 2020-02-13 江苏豪森药业集团有限公司 一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用
CN111132984A (zh) * 2018-08-14 2020-05-08 江苏豪森药业集团有限公司 凋亡信号调节激酶1抑制剂的盐及其晶型
US10968199B2 (en) 2018-08-22 2021-04-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
CN110922407B (zh) * 2018-09-19 2021-11-12 广东东阳光药业有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的晶型及其用途
KR102288434B1 (ko) * 2018-10-18 2021-08-12 에이치케이이노엔 주식회사 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도
WO2020106707A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
CN109608441A (zh) * 2018-12-26 2019-04-12 都创(上海)医药科技有限公司 一种ask1抑制剂的合成工艺
US11466033B2 (en) 2019-03-25 2022-10-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
CN110577539B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577540B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577541B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577533B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577536B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577537B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577535B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577538B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577534B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN111018831B (zh) * 2019-11-21 2022-05-31 中国药科大学 细胞凋亡信号调节激酶抑制剂及其应用
WO2021207554A1 (en) * 2020-04-08 2021-10-14 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
IL297838A (en) 2020-05-01 2023-01-01 Pfizer Azalactemic agents and their use as inhibitors of hpk1
CN111808079A (zh) * 2020-08-05 2020-10-23 中国药科大学 吲哚类ask1小分子抑制剂及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030078255A1 (en) * 2001-03-23 2003-04-24 Pinto Donald Joseph Phillip 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor xa inhibitors
WO2004037176A2 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
JP2013537210A (ja) * 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
JP2014533736A (ja) * 2011-11-30 2014-12-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規二環式ジヒドロイソキノリン−１−オン誘導体
JP2015508749A (ja) * 2012-01-27 2015-03-23 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アポトーシスシグナル調節キナーゼ阻害剤
WO2016184312A1 (zh) * 2015-05-20 2016-11-24 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI625121B (zh) * 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
UY35212A (es) 2012-12-21 2014-06-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
CN109071498B (zh) 2017-02-16 2021-03-30 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 激酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2018151830A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Pyridinyl based apoptosis signal-regulation kinase inhibitors
WO2018157277A1 (en) * 2017-02-28 2018-09-07 Eli Lilly And Company Isoquinolin and naphthydrin compounds
JOP20190221A1 (ar) * 2017-04-05 2019-09-23 Seal Rock Therapeutics Inc مركبات مثبطات كيناز منظم لإشارات الاستماتة 1 (ask1) واستخداماتها
WO2019015559A1 (zh) * 2017-07-18 2019-01-24 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
CN109456308B (zh) 2017-09-06 2022-11-29 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
CN109956928B (zh) 2017-12-14 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶类化合物、其制备方法及用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030078255A1 (en) * 2001-03-23 2003-04-24 Pinto Donald Joseph Phillip 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor xa inhibitors
WO2004037176A2 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
JP2013537210A (ja) * 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
JP2014533736A (ja) * 2011-11-30 2014-12-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規二環式ジヒドロイソキノリン−１−オン誘導体
JP2015508749A (ja) * 2012-01-27 2015-03-23 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アポトーシスシグナル調節キナーゼ阻害剤
WO2016184312A1 (zh) * 2015-05-20 2016-11-24 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020509041A (ja) * 2017-03-03 2020-03-26 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 アミド類誘導体阻害剤及びその製造方法と使用
JP7211959B2 (ja) 2017-03-03 2023-01-24 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 アミド類誘導体阻害剤及びその製造方法と使用

Also Published As

Publication number Publication date
US10787435B2 (en) 2020-09-29
EP3572401B1 (en) 2021-09-29
US20190375728A1 (en) 2019-12-12
AU2018209573A1 (en) 2019-08-08
AU2018209573B2 (en) 2020-08-13
EP3572401A4 (en) 2020-08-26
WO2018133865A1 (zh) 2018-07-26
CN109071448A (zh) 2018-12-21
EP3572401A1 (en) 2019-11-27
CN109071448B (zh) 2020-03-17
JP6754505B2 (ja) 2020-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6754505B2 (ja) Ａｓｋ１阻害剤、その調製方法および使用
EP3572412B1 (en) Pyridine derivative as ask1 inhibitor and preparation method and use thereof
JP6928774B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤およびそれを含む医薬組成物
WO2018108064A1 (zh) 作为第四代egfr激酶抑制剂的螺环芳基磷氧化合物
JP2020516606A (ja) Ａ２Ａ受容体阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体
CA3054324C (en) Tri-cycle compound and applications thereof
WO2009062059A2 (en) Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
EP3567030A1 (en) Quinazoline compound for egfr inhibition
JP6774578B2 (ja) Ｍｅｋ阻害剤としてのクマリン環系化合物およびその応用。
JP6511692B2 (ja) ヒドロキシプリン類化合物及びその応用
AU2017298256B2 (en) Indole derivative used as CRTH2 inhibitor
JP7063899B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法及び使用
JP2018513199A (ja) イミダゾール系化合物
KR102412045B1 (ko) 혈액응고인자 Xa 억제제로서의 히드라지드 화합물
WO2021119199A1 (en) Alpha-5 beta-1 inhibitors
EP3489235A1 (en) Tricyclic compound as crth2 inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190807

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200630

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200728

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200821

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6754505

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250