CN111801314B - Ask1抑制剂化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了化合物，包括其药学上可接受的盐和溶剂化物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗非酒精性脂肪性肝炎和其他以功能失调的组织愈合和纤维化为特征的疾病的方法。

Description

ASK1抑制剂化合物及其用途
交叉引用
本申请要求2018年1月2日提交的第62/612,990号美国临时申请和2018年12月21日提交的第62/783,746号美国临时申请的权益，这些美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的一种极端形式，其状况类似于酒精诱发的与肥胖症和代谢综合征相关的肝损伤，而非酒精滥用。在NAFLD中，由于脂质合成、储存、移动或清除过程的改变，甘油三酯在肝细胞内积累，从而导致脂肪变性。尽管脂肪变性本身通常没有高风险的影响，但在一部分NAFLD患者中，脂肪变性会进展为包括炎症、坏死和纤维化(肝炎)，即被称为NASH的病况。这些NASH患者罹患肝细胞癌(HCC，在一项研究中的总风险高达7.6％)和肝硬化(总风险高达25％)的风险明显升高，最终导致肝衰竭或死亡。
当前基于人群的研究表明，美国人口的至少25％患有NAFLD，并且约25％的NAFLD患者将继续发展为NASH，这使得这些病况成为导致器官衰竭和癌症的重要流行病学因素。由于这些病况与肥胖症和代谢性疾病相关，因此其将来的患病率可能会提高。
发明内容
在一个方面，本文描述了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其抑制凋亡信号调节激酶1(ASK1)。
在另一方面，本文提出了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
为
每个R1独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
R2选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
R3选自氢、卤素、-CN和C1-6烷基；或者R2和R3组合形成任选地被一个、两个或三个R8取代基所取代的苯基环；
R4选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R5独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基；
R5a选自氢和C1-6烷基；
每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环、-C1-6烷基-C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环；或者同一个杂原子上的两个R6与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环或C2-9杂芳基；
每个R7独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环；
每个R8独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；或者同一个杂原子上的两个R13与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环；
每个R14独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2。
在一些实施方案中是具有式(Ia)结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中是具有式(Ib)结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自氢、卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为卤素。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C2-9杂环和C1-9杂芳基；其中C2-9杂环和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C2-9杂环和C1-9杂芳基；其中C2-9杂环和C1-9杂芳基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 其中R11为C1-6烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为其中每个R12独立地为氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-6环烷基；且m为1或2。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自未取代的吡唑、未取代的咪唑、未取代的噻唑和未取代的吡啶。在一些实施方案中，R2为任选地被一个、两个或三个取代基所取代的C6-10芳基，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为任选地被一个或两个取代基所取代的苯基，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-C(＝O)N(R6)2且每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环、-C1-6烷基-C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环；或者同一个杂原子上的两个R6与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环或C2-9杂芳基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为
其中R10为C1-9杂芳基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-NHC(＝O)R7。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-C(＝O)R7。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3组合形成任选地被一个、两个或三个R8取代基所取代的苯基环。
在一些实施方案中是具有式(Ic)结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中n为0、1、2或3。
在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为 在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为 在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5a为氢。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为氢。
在另一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本文描述了一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或治疗有效量的其药学上可接受的盐或溶剂化物。
通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详细描述而对本领域技术人员变得明显。
具体实施方式
凋亡信号调节激酶1(ASK1)是一种普遍表达的1375个氨基酸的丝氨酸/苏氨酸选择性激酶，是促分裂原激活蛋白激酶(MAPK)家族的成员。
MAPK途径是调节必需的细胞功能如增殖、运动性、分化、应激反应和凋亡的细胞内信号传导系统之一。每个MAPK途径由三个类别的蛋白激酶组成：MAPK激酶激酶(MAP3K)、MAPK激酶(MAP2K)和MAPK。MAP3K磷酸化并因此激活MAP2K，而活化的MAP2K进而磷酸化并激活MAPK。然后，活化的MAPK易位至细胞核并调节转录因子的活性以控制基因表达。
ASK1是在细胞对环境应激的响应中起重要作用的途径(例如，c-Jun和p38途径，已知它们对UV和氧化损伤有响应)上游的膜近端MAP3K(MAP-激酶-激酶-激酶)，是针对NASH的有前景的治疗靶点。作为线粒体凋亡的正调节剂，ASK1受到作用于受体的炎性细胞因子(例如，TNFa和LPS)、钙和细胞内传感器(例如氧化还原传感器硫氧还蛋白和ER应激响应性IRE1)等各种各样的细胞损伤信号的严格调节和激活。
与这种作为应激信号效应物的作用一致，ASK1已被证明是病理性应激诱导的肝组织重塑的重要介体。在非酒精性肝损伤的小鼠模型中，ASK1缺失小鼠表现出对饮食诱发的脂肪性肝炎和随后的纤维化的抗性。人体数据与这种在引导饮食诱发的肝损伤的响应中的作用一致；ASK1抑制剂(例如，临床试验NCT02466516中的小分子塞隆替尼(selonsertib)/GS-4997)最近在II期试验中显示出对受影响患者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的效用，而NASH患者在单独的分子分析中显示出ASK1活性上调。
某些术语
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的术语具有以下给定的定义。除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指示物。除非另有说明，否则“或”或“和”的使用意为“和/或”。术语“包括”以及其他形式和等效形式如“包含”、“含有”和“具有”不是限制性的；并非旨在排除由术语“由……组成”或“基本上由……组成”所排除的内容。本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制本文的公开内容。
C1-x包括C1-2、C1-3...C1-x，其中x为整数。C1-x是指指定基团中碳原子的数目(不包括可选的取代基)。
“氨基”是指–NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“烷基”或“亚烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1至15个碳原子(例如，C1-15烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至6个碳原子(例如，C1-6烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5-15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5碳原子(例如，C2-5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-5烷基)。在其他实施方案中，该烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)和1-戊基(正戊基)。---该烷基通过单键与该分子的其余部分连接。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基甲硅烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指式-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如上定义的烷基链。
“烯基”或“亚烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基甲硅烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”或“亚炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有2至4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基甲硅烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含5至7个碳原子。环烷基通过单键与分子的其余部分连接。环烷基是饱和的(即仅包含单一C-C键)或部分不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C3-8环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，C3-7环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，C3-6环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-5环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，C3-4环烷基)。部分不饱和的环烷基如果包含一个或多个双键，还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“环烷基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的环烷基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自6至18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“芳基氧基”是指式-O-芳基的通过氧原子键合的基团，其中芳基如上文所定义。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“芳烷基氧基”是指式-O-芳烷基的通过氧原子键合的基团，其中芳烷基如上文所定义。
“芳烯基”是指式-Rd-芳基的基团，其中Rd为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所定义的任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所定义的任选地被取代。
“杂环烷基”是指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环烷基基团是单环、双环、三环或四环的环系，其包括稠环、螺环或桥环体系。杂环烷基基团中的杂原子任选地被氧化。在一些实施方案中，如果存在，硫以-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-形式存在。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环烷基基团是完全饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基通过环中的任何原子与该分子的其余部分连接。此类杂环烷基的实例包括但不限于1,1-二氧代硫代吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,3-二氧戊环基、1-氧代硫代吗啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、十氢异喹啉基、二氮杂基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噁烷基、二氧戊环基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、氧氮杂基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、氧杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、硫氮杂基、噻唑烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、硫杂环庚烷基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、噻噁烷基和三硫杂环己烷基。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“杂环烷基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上定义的杂环烷基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“杂芳基”是指稳定的3至18元芳族环基团，其包含1至17个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。在一些实施方案中，如果存在，硫以-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-形式存在。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。这类杂芳基基团的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基。
杂芳基结构的说明性实例包括与以下化合物相对应的基团(通过C或N连接，如下所述)：
除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
在一些实施方案中，杂环烷基或杂芳基通过键连接至碳。在一些实施方案中，杂环烷基或杂芳基通过键连接至氮。例如，在一些实施方案中，杂芳基吡咯基通过键连接至氮，吡咯-1-基，并且在一些实施方案中，其通过键连接至碳，吡咯-2-基或吡咯3-基。
“N-杂环烷基”和“N-杂芳基”分别是指含有至少一个氮的各自如上定义的杂环烷基和杂芳基基团，并且其中该杂环烷基或杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环烷基或杂芳基基团中的氮原子。N-杂环烷基或N-杂芳基基团如上文针对杂环烷基或杂芳基基团所述任选地被取代。
“C-杂环烷基”和“C-杂芳基”分别是指各自如上定义的杂环烷基和杂芳基基团，并且其中该杂环烷基或杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环烷基或杂芳基基团中的碳原子。C-杂环烷基或C-杂芳基基团如上文针对杂环烷基或杂芳基基团所述任选地被取代。
“杂芳基氧基”是指式–O-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中杂芳基如上文所定义。
“杂芳基烷基”是指式–Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指式–O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
术语“卤素”或者“卤代”或“卤化物”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。在一些实施方案中，卤素是F或Cl。在一些实施方案中，卤素是F。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团。
“卤代烷氧基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷氧基基团。
“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键连接的原子被视作更大的亚结构的一部分时，指两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团是不存在的，从而允许在剩余的确定的基团之间形成键。
术语“部分”或“基团”是指分子的特定区段或官能团。化学部分常常被认为是包含在分子中或附于该分子上的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个另外的基团取代，这些另外的基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、氟烷基、氟烷氧基和氨基(包括单取代的和二取代的氨基)，及其受保护的衍生物。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被一个或多个前述基团取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(非环状或环状、饱和或不饱和的碳原子，除了芳族碳原子外)上的可选的取代基包括氧代(＝O)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开意在涉及本文公开的化合物的所有立体异构形式。如果需要的话，通过诸如立体选择性合成和/或经已知方法(包括使用手性色谱柱)分离立体异构体等方法获得立体异构体或富含特定立体异构体的混合物。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团被取代或未被取代，并意指该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。
本文所述的方法和制剂包括使用具有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以具有药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化的形式存在。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述吡唑化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。源于有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
本文对于制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”是指对被治疗的受试者的一般健康状况没有持续的不利影响。
如本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂(co-agent)均以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂作为分开的实体同时、共同或者在没有特定间隔时间限制的情况下依次施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，该哺乳动物是人。
本文使用的术语“治疗”或“处理”包括减轻、缓和或改善疾病或病况的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展、缓解疾病或病况、使疾病或病况消退、缓解疾病或病况引起的状况，或者预防性地和/或治疗性地停止疾病或病况的症状。
化合物
在一些实施方案中，本文提出了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
为
每个R1独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
R2选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
R3选自氢、卤素、-CN和C1-6烷基；或者R2和R3组合形成任选地被一个、两个或三个R8取代基所取代的苯基环；
R4选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R5独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基；
R5a选自氢和C1-6烷基；
每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环、-C1-6烷基-C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环；或者同一个杂原子上的两个R6与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环或C2-9杂芳基；
每个R7独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环；
每个R8独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；或者同一个杂原子上的两个R13与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环；
每个R14独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中一个R1为氢且一个R1为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为卤素。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自氢、卤素和C1-6烷基。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为卤素。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为C1-6烷基。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C2-9杂环和C1-9杂芳基；其中C2-9杂环和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C2-9杂环和C1-9杂芳基；其中C2-9杂环和C1-9杂芳基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 其中R11为C1-6烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为其中每个R12独立地为氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-6环烷基；且m为1或2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自未取代的吡唑、未取代的咪唑、未取代的噻唑和未取代的吡啶。在一些实施方案中，R2为任选地被一个、两个或三个取代基所取代的C6-10芳基，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为任选地被一个或两个取代基所取代的苯基，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-C(＝O)N(R6)2且每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环、-C1-6烷基-C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环；或者同一个杂原子上的两个R6与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环或C2-9杂芳基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 其中R10为C1-9杂芳基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-NHC(＝O)R7。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-C(＝O)R7。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为卤素。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为 在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为
在一些实施方案中，本文提出了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
为
每个R1独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
R2选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
R3选自氢、卤素、-CN和C1-6烷基；或者R2和R3组合形成任选地被一个、两个或三个R8取代基所取代的苯基环；
R4选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R5独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基；
R5a选自氢和C1-6烷基；
每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环、-C1-6烷基-C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环；或者同一个杂原子上的两个R6与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环或C2-9杂芳基；
每个R7独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环；
每个R8独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；或者同一个杂原子上的两个R13与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环；
每个R14独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为氢。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中一个R1为氢且一个R1为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为卤素。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自氢、卤素和C1-6烷基。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为卤素。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为C1-6烷基。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C2-9杂环和C1-9杂芳基；其中C2-9杂环和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C2-9杂环和C1-9杂芳基；其中C2-9杂环和C1-9杂芳基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 其中R11为C1-6烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为其中每个R12独立地为氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-6环烷基；且m为1或2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自未取代的吡唑、未取代的咪唑、未取代的噻唑和未取代的吡啶。在一些实施方案中，R2为任选地被一个、两个或三个取代基所取代的C6-10芳基，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为任选地被一个或两个取代基所取代的苯基，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-C(＝O)N(R6)2且每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环、-C1-6烷基-C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环；或者同一个杂原子上的两个R6与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环或C2-9杂芳基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 其中R10为C1-9杂芳基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-NHC(＝O)R7。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-C(＝O)R7。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为卤素。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为 在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为
在一些实施方案中，本文提出了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
为
每个R1独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
R2选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
R3选自氢、卤素、-CN和C1-6烷基；或者R2和R3组合形成任选地被一个、两个或三个R8取代基所取代的苯基环；
R4选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R5独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基；
R5a选自氢和C1-6烷基；
每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环、-C1-6烷基-C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环；或者同一个杂原子上的两个R6与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环或C2-9杂芳基；
每个R7独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环；
每个R8独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；或者同一个杂原子上的两个R13与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环；
每个R14独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为氢。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中一个R1为氢且一个R1为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为卤素。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自氢、卤素和C1-6烷基。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为卤素。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为C1-6烷基。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C2-9杂环和C1-9杂芳基；其中C2-9杂环和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C2-9杂环和C1-9杂芳基；其中C2-9杂环和C1-9杂芳基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 其中R11为C1-6烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为其中每个R12独立地为氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-6环烷基；且m为1或2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自未取代的吡唑、未取代的咪唑、未取代的噻唑和未取代的吡啶。在一些实施方案中，R2为任选地被一个、两个或三个取代基所取代的C6-10芳基，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为任选地被一个或两个取代基所取代的苯基，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-C(＝O)N(R6)2且每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环、-C1-6烷基-C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环；或者同一个杂原子上的两个R6与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环或C2-9杂芳基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 其中R10为C1-9杂芳基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-NHC(＝O)R7。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-C(＝O)R7。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为氢。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为卤素。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为0。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为 在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为
在一些实施方案中，本文提出了式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
为
每个R1独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
R4选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R5独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基；
R5a选自氢和C1-6烷基；
每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环、-C1-6烷基-C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环；或者同一个杂原子上的两个R6与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环或C2-9杂芳基；
每个R7独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环；
每个R8独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；或者同一个杂原子上的两个R13与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环；
每个R14独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2。
在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为氢。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中一个R1为氢且一个R1为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1为卤素。
在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。
在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1或2且每个R8独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R8为卤素。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R8为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1且R8为C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为2。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为1。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且p为0。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为p为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为 在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为q为0，且R4为
在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为2。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为1。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为且q为0。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中所述C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4选自三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑和四唑任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为 在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为 在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为在一些实施方案中是式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为R5a为氢，且R4为
在另一方面，本文描述了药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文描述了治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或治疗有效量的其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物为
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物为
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物为
化合物的合成
本文所述的化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文描述的方法进行合成。另外，有机合成领域的普通技术人员将会认识到，本文提出的溶剂、温度和其他反应条件可以与本文描述的那些有所不同，并且提供所需的合成转化或指定起始材料转化为指定产物或中间体。
用于合成本文所述化合物的起始材料是合成的或者从例如但不限于Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等商业来源获得的。本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物使用本文描述的或另外已知的技术和材料合成，包括在MARCH’S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第7版,(Wiley 2013)；Carey和Sundberg,AdvancedOrganic Chemistry第5版.,A卷和B卷(Springer,2007)以及Green和Wuts,GREEN’SPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第4版,(Wiley 2007)中记载的那些技术和材料。制备化合物的一般方法可以利用适当的试剂和条件进行修改，以便引入在本文提供的通式中所见的各种部分。关于保护基的创建及其去除的适用技术的详细描述在Greene和Wuts,Green’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley&Sons,NewYork,NY,2007以及Kocienski,Protecting Groups,第3版,Thieme Verlag,New York,NY,2003中描述，它们通过引用其公开内容而并入本文。
化合物的其他形式
在一个方面，本文所述的化合物具有一个或多个立构中心，并且各个立构中心独立地以R或S构型存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，采用本文所述化合物的共价非对映构衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，非对映异构体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在其他实施方案中，立体异构体的分离通过色谱法或通过形成非对映异构盐或其任何组合来进行。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。
如本文所用的，“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物学活性或性质并相对无毒的物质，如载体或稀释剂，即，该物质可施用于个体而不导致不期望的生物学效果或不以有害的方式与包含该化合物的组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物体不引起显著刺激，并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物的制剂。在一些实施方案中，通过将本文所述的化合物与酸反应而获得药学上可接受的盐。也可以通过将本文所述的化合物与碱反应形成盐而获得药学上可接受的盐。
本文所述的化合物可以作为药学上可接受的盐形成和/或使用。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，它是通过将化合物的游离碱形式与药学上可接受的酸反应而形成的，所述酸包括：无机酸，用以形成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐等；或有机酸，用以形成盐，例如乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊烷丙酸盐、羟基乙酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、粘康酸盐、丁酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙戊酸盐等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被置换成金属离子例如碱金属离子(例如锂盐、钠盐或钾盐)、碱土金属离子(例如镁盐或钙盐)或铝离子(例如铝盐)时形成的盐。在一些情况下，本文所述的化合物可以与有机碱配位以形成盐，例如但不限于乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、氨丁三醇盐、N-甲基葡糖胺盐、二环己胺盐或三(羟甲基)甲胺盐。在其他情况下，本文所述的化合物可以与氨基酸形成盐，例如但不限于精氨酸盐、赖氨酸盐等。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，如水、乙醇等。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代外，该同位素标记的化合物与本文所列举的那些化合物相同。掺入本文所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2H)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
给药途径
合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、经粘膜、透皮、经阴道、经耳、经鼻和局部给药。另外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物以局部而不是全身方式施用，例如，通过将化合物直接注射到器官中，通常在贮库型制品或持续释放制剂中。在具体的实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射而施用。此外，在其他实施方案中，在靶向药物递送系统中，例如，在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送药物。在这样的实施方案中，脂质体被靶向至器官并被器官选择性摄取。在另外一些其他实施方案中，本文所述的化合物以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间程度(intermediate)释放制剂的形式提供。在另外一些其他实施方案中，局部施用本文所述的化合物。
药物组合物/制剂
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在医药上使用的制品的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.,MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
本文提供了包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为药物组合物施用，在该药物组合物中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐与其他活性成分混合，如同在联合疗法中一样。在其他实施方案中，该药物组合物包含其他药用或医药剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。在另外一些其他实施方案中，该药物组合物包含其他在治疗上有价值的物质。
如本文使用的药物组合物是指式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐与其他化学组分(即药学上可接受的非活性成分)如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合的混合物。药物组合物有利于向哺乳动物施用该化合物。
治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素而广泛不同。这些化合物可以单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。
本文所述的药物制剂通过合适的给药途径施用至受试者，所述给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放和控制释放混合型制剂。
包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以常规方式制备，例如，仅举例来说，利用常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或压制工艺制备。
所述药物组合物将包含至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物作为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的活性成分。在一些实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式或与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐的本文所述的药物组合物被配制为任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液、固体口服剂型、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放和控制释放混合型制剂。
口服施用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在一些实施方案中，推入配合式胶囊除胶囊壳和活性成分以外不包含其他任何成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。
所有用于口服施用的制剂都处于适合该施用的剂量。
在一个方面，通过混合式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种以下成分来制备固体口服剂型：抗氧化剂、调味剂和载体材料，如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型为片剂(包括混悬片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末、胶囊、固体分散体、固溶体、可生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠子、微丸、颗粒的形式。在其他实施方案中，该药物制剂为粉末形式。在另外一些其他实施方案中，该药物制剂为片剂形式。在其他实施方案中，药物制剂为胶囊形式。
在一些实施方案中，通过混合式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐的颗粒和一种或多种药物赋形剂形成疏松掺混(bulk blend)组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。疏松掺混物容易细分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，单独的单位剂量包含膜包衣。这些制剂通过常规配制技术来制备。
常规配制技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其他方法包括，例如，喷雾干燥法、锅包衣法、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥法或包衣法(例如沃斯特(wurster)包衣法)、切向包衣法、顶喷法、压片法、挤出法等。
在一些实施方案中，片剂将包含围绕最终的压制片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可以提供式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐从制剂中的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣有助于患者的依从性(例如，包衣或糖包衣)。包含的膜包衣通常占片剂重量的约1％至约3％。
例如，可以通过将上述化合物的制剂的疏松掺混物置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准的明胶胶囊或非明胶胶囊如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于撒布胶囊中，其中该胶囊整个吞服或者在食用食物前打开胶囊并将内容物撒布在食物上。
在各个实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐的颗粒与一种或多种赋形剂干混并压制成块，如片剂，其具有的硬度足以提供在口服施用后不到约30分钟、不到约35分钟、不到约40分钟、不到约45分钟、不到约50分钟、不到约55分钟或不到约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
在另外其他的实施方案中，还制备了泡腾粉末。已使用泡腾盐来将药物分散在水中以供口服施用。
在一些实施方案中，配制药物固体口服剂型以提供活性化合物的控制释放。控制释放是指活性化合物依照所需的曲线在延长的一段时间内从其所掺入的剂型中释放。控制释放曲线包括，例如，持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放曲线。与立即释放组合物相反，控制释放组合物允许根据预定的曲线，经延长的一段时间，将药剂递送至受试者。这样的释放速率可以在延长的一段时间内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规快速释放剂型相比，提供较长的药理反应期，同时使副作用最小化。这样的较长反应期提供了相应的短效立即释放制剂所无法达到的多种固有益处。
在一些实施方案中，将本文所述的固体剂型配制为肠溶包衣的延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣实现在小肠或大肠中的释放。在一个方面，肠溶包衣剂型是压制或模制或挤出的片剂/制模(包衣或未包衣的)，其包含活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、微丸、珠子或颗粒，它们自身包衣或未包衣。在一个方面，肠溶包衣的口服剂型是包含微丸、珠子或颗粒的胶囊的形式。
使用常规包衣技术如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。
在其他实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的制剂。脉冲剂型能够在控制的延迟时间后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。在一个实施方案中，脉冲剂型包括至少两组颗粒(即多颗粒)，各组均包含本文所述的制剂。当被哺乳动物摄入时，第一组颗粒提供基本立即剂量的活性化合物。第一组颗粒可以是未包衣的或包含包衣和/或密封剂。在一方面，第二组颗粒包含经包衣的颗粒。第二组颗粒上的包衣提供了摄入后至第二剂量释放之前约2小时至约7小时的延迟。用于药物组合物的合适的包衣在本文中或在本领域中已有描述。
在一些实施方案中，提供了包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂，其用于向受试者口服施用。该制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
在一个方面，用于口服施用的液体制剂剂型为水性悬浮液的形式，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳剂、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见，例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第754-757页(2002)。除了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的颗粒外，该液体剂型还包含添加剂，如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；以及(g)至少一种调味剂。
包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐的经颊制剂使用多种本领域已知的制剂来施用。例如，这类制剂包括但不限于美国专利4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本文所述的经颊剂型可进一步包含可生物蚀解的(可水解的)聚合物载体，该载体还用于将该剂型粘附至颊部粘膜。对于颊部或舌下给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂的形式。
在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐制备为透皮剂型。在一个实施方案中，本文所述的透皮制剂包含至少三种组分：(1)式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐的制剂；(2)渗透促进剂；以及(3)水性佐剂。在一些实施方案中，该透皮制剂包含另外的组分，诸如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，该透皮制剂进一步包含织造或非织造的背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其他实施方案中，本文所述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤内的扩散。
在一个方面，适合透皮施用本文所述化合物的制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。在一个方面，这样的贴片被构造成用于连续、脉冲或按需递送药剂。更进一步地，本文所述化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴片等手段来实现。在一个方面，透皮贴片提供了活性化合物的控制递送。在一方面中，透皮装置呈绷带形式，其包含背衬件、含有化合物及可选的载体的储器、可选的以受控和预定速率经较长一段时间将化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障，以及将该装置固定在皮肤上的构件(means)。
在一个方面，将式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐配制为适合肌肉内、皮下或静脉内注射的药物组合物。在一个方面，适用于肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重建成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛等)、植物油和有机酯，如油酸乙酯。在一些实施方案中，适合皮下注射的制剂含有添加剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
对于静脉内注射，将本文所述的化合物配制在水溶液中，优选在生理学相容的缓冲液如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液中。
对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于欲透过的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域已知的。对于其他肠胃外注射，适合的制剂包括水性或非水性溶液，优选含有生理学上相容的缓冲液或赋形剂。这类赋形剂是已知的。
肠胃外注射可以包括团注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如，在添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。本文所述的药物组合物可以是适合于作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且可含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一个方面，活性成分为粉末形式，以供在使用前用适当的媒介物如无菌无热原水重建。
在某些实施方案中，可以采用药物化合物的递送系统，例如，脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含粘膜粘附性聚合物，其选自，例如，羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以局部施用，并且可以配制为多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这类药物化合物可以包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲液和防腐剂。
治疗方法
在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，或治疗有效量的其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或治疗有效量的其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(Ia)化合物，或治疗有效量的其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(Ib)化合物，或治疗有效量的其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文描述了一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的式(Ic)化合物，或治疗有效量的其药学上可接受的盐或溶剂化物。
联合治疗
在某些情况下，将至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂联合施用是合适的。
在一个实施方案中，佐剂的施用增强了一种本文所述化合物的治疗有效性(即，该佐剂本身可能具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，通过施用一种本文所述化合物和另一种也具有治疗益处的治疗剂(也包括治疗方案)，患者获得的益处得到增加。
在一个具体的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用，其中式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐以及第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所经历的总体益处可以仅仅是两种治疗剂的累加，或者患者可经历协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种另外的药剂如另外的治疗有效药物、佐剂等联合施用时，在配制药物组合物中和/或在治疗方案中将使用不同治疗有效剂量的本文公开的化合物。联合治疗方案中使用的药物和其他药剂的治疗有效剂量可以通过与上文对于活性剂本身阐述的手段类似的那些手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括使用节律性给药，即，提供更频繁的、较低的剂量，以使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案：其中式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐的施用在用第二药剂治疗之前、期间或之后开始，并且持续到用第二药剂治疗期间的任意时间或用第二药剂治疗结束后。还包括这样的治疗：其中式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐和联合使用的第二药剂在治疗期期间同时施用或在不同时间和/或以逐渐减少或增加的间隔施用。联合治疗进一步包括在不同的时间开始和停止的周期性治疗，以协助患者的临床管理。
应当理解，用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案根据多种因素(例如，受试者所患的疾病、病症或病况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗条件)而改变。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案有所不同，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型、所使用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而不同。在另外的实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同施用时，本文提供的化合物或者与一种或多种其他治疗剂同时施用或者顺序施用。
在联合疗法中，多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一的统一形式提供，或以多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发生病况或疾病的倾向的受试者，以便防止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长不等，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。例如，在具体的实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约5年。
实施例
本文公开的化合物通过包括但不限于以下所示反应方案中描述的那些方法的方法来制备。本文提供的程序，与本领域普通有机合成化学家的知识相结合，在一些实施方案中用来制备如本文所公开并请求保护的整个范围的化合物。
在制备这些化合物中使用的起始材料和试剂可从商业供应商获得，如BachemAmericas(Torrance,Calif.)或Sigma-Aldrich(St.Louis,Mo.)，或通过本领域技术人员已知的方法按照在诸如以下的参考文献中阐述的程序制得：Fieser和Fieser的Reagents forOrganic Synthesis,第1-28卷(John Wiley and Sons,2016)；Rodd的Chemistry ofCarbon Compounds,第I-IV卷和增补(第2版，Elsevier Science Publishers,2008)；Organic Reactions,第1-92卷(John Wiley and Sons,2017)；March的Advanced OrganicChemistry(John Wiley and Sons,第7版,2013)；和Comprehensive OrganicTransformations(Richard C.Larock,John Wiley and Sons,第2版,1999)。该方案仅仅说明在一些实施方案中用来合成本文公开的化合物的一些方法，并且可以对该方案进行多种修改，并且对于参考本公开内容的本领域技术人员是提示性的。如果需要，可以使用常规技术分离并纯化起始材料和中间体以及反应的最终产物。这类材料可以使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。
除非另外指出，否则试剂和溶剂按从商业供应商接收时原样使用。质子核磁共振谱在Bruker 400MHz波谱仪上获得。化学位移以ppm(δ)为单位报告，而耦合常数J值以赫兹(Hz)为单位报告。质谱在Agilent G6110A质谱仪上适当地以ESI或APCI模式获得。
本文所用的一些缩写如下：
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMF-DMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
MeOH：甲醇
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
PE：石油醚
实施例1：5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例1)的制备
步骤1：在室温下将水合肼(1.16mg，23.1mmol，10当量)添加到6-溴吡啶甲酸甲酯(500mg，2.31mmol，1.0当量)的甲醇(15mL)溶液中，然后将反应搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到所需酰肼产物1A，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),4.10(br s,2H)。
步骤2：将1A(500mg，2.31mmol，1.0当量)和DMF-DMA(1.38g，11.6mmol，5.0当量)在DCM(10mL)中的溶液回流6小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩，得到所需产物1B，其不经任何进一步纯化而用于后续步骤。
步骤3：在室温下，将环丙胺(396mg，6.93mmol，3.0当量)添加到搅拌的1B(630mg，2.31mmol，1.0当量)的冰醋酸(15mL)溶液中。在90℃下搅拌3小时后，使反应混合物冷却至室温。减压除去溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化(PE中的30％-100％EtOAc)，得到500mg1C。该物质然后直接在下一步使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),3.91–3.83(m,1H),1.20(q,J＝6.9Hz,2H),0.93(q,J＝6.6Hz,2H)。
步骤4：将3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1D)(5.00g，32.0mmol)、2,2'-偶氮二异丁腈(526mg，3.20mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.70g，32.0mmol)在CCl4(300mL)中的混合物加热至70℃。3hr后，将混合物冷却至室温并过滤。所得滤饼用四氯化碳(2x 50mL)洗涤。将滤液用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(40mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和饱和盐水(40mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(PE中的1％-2％EtOAc)，得到呈无色油状物的化合物1E(4.0g，54％)。ESI m/z 234.9[M+H]+.
步骤5：将1E(4.0g，17.1mmol)在2N NH3/EtOH(23mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM中的2.5％-10％MeOH)，得到呈白色固体的化合物1F(1.2g，41％产率)。ESI m/z 172.0[M+H]+。
步骤6：将1F(500mg，2.9mmol)和无水碳酸钾(801mg，5.8mmol)在甲醇(40mL)中的混合物在80℃下搅拌。16hr后，将反应混合物减压浓缩。残余物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM中的5％-10％MeOH)，得到呈白色固体的化合物1G(400mg，50％)。ESI m/z177.9[M+K]+。
步骤7：将化合物1G(200mg，1.4mmol)、化合物1C(371mg，1.4mmol)、Pd2(dba)3(64mg，0.07mmol)、Cs2CO3(1.4g，4.2mmol)和Xantphos(58mg，0.1mmol)在1,4-二氧杂环己烷(30mL)中的搅拌混合物加热至100℃过夜。使反应混合物冷却至室温并过滤。将所得滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶色谱法纯化(DCM中的1.5％MeOH)，得到呈白色粉末的实施例1(80mg，18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.95-7.86(m,2H),7.76(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),5.0(s,2H),3.91(m,1H),1.15-1.09(m,2H),0.97-0.93(m,2H)；ESI m/z 324.0[M+H]+。
实施例2：2-(2-乙酰基苯基)-5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例2)的制备
步骤1：在0℃下，将溴(3.4g，20mmol)添加到1G(1.5g，10mmol)在乙酸(20mL)和水(10mL)中的溶液中。搅拌过夜后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并将混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机级分用5％Na2SO3水溶液(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。反应混合物经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化(DCM中的5％MeOH)，得到呈黄色固体的2A(1.2g，51％产率)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.27(s,1H),4.38(s,3H)；ESI m/z 218.0,220.0[M+H]+。
步骤2：在氮气氛下，将化合物2A(200mg，0.92mmol)、(2-乙酰基苯基)硼酸(226mg，1.38mmol)、碳酸钾(381mg，2.76mmol)和Pd(dppf)2Cl2(34mg，0.046mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)和水(5mL)中的混合物在90℃下搅拌10小时。将混合物倒入水中，并用EtOAc(100mL x 3)萃取。合并的有机级分用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM中的1％-5％MeOH)，得到呈白色固体的2B(200mg，84％产率)：ESI m/z 258.1[M+H]+。
步骤3：在氮气下，将2B(200mg，0.78mmol)、1C(206mg，0.78mmol)、Cs2CO3(762mg，2.34mmol)、Xantphos(32mg，0.055mmol)和Pd(dba)3(36mg，0.039mmol)在二氧杂环己烷(25mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM中的1％-5％MeOH)，得到呈白色固体的实施例2(80mg，23％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(dd,J＝8Hz,0.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.97-7.89(m,2H),7.57-7.49(m,4H),7.03(s,1H),5.02(s,2H),3.96-3.90(m,1H),2.32(s,3H),1.18-1.13(m,2H),0.98-0.94(m,2H)；ESIm/z 442.0[M+H]+。
实施例3：N-(3-(5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)苯基)乙酰胺(实施例3)的制备
按照实施例2的程序，用(3-乙酰胺基苯基)硼酸代替(2-乙酰基苯基)硼酸制备实施例3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.66(m,3H),8.13-8.05(m,3H),7.98(d,J＝8Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),5.30(s,2H),4.16-4.10(m,1H),1.17-1.12(m,2H),1.02-0.98(m,2H)；ESI m/z 434.0[M+H]+。
实施例4：5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例4)的制备
步骤1：将2A(600mg，2.75mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(867mg，4.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(402mg，0.55mmol)和Na2CO3(875mg，8.25mmol)在THF(15mL)和水(3mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(100mL x 3)萃取。有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM中的1％-1.25％MeOH)，得到呈黄色固体的4A(212mg，34％产率)：ESI m/z222.0[M+H]+。
步骤2：将4A(215mg，0.97mmol)和10％碳载钯(100mg)的混合物在氢气氛下在甲醇(20mL)和THF(20mL)中搅拌过夜。通过Celite过滤反应混合物，并减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的4B(230mg，100％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(s,1H),6.11(s,1H),4.35(s,2H),4.09(dd,J＝11.2Hz,3.2Hz,2H),3.55(td,J＝11.7Hz,2.0Hz,2H),3.13(s,1H),2.04-1.94(m,2H),1.88(td,J＝11.8,3.7Hz,2H)；ESI m/z 224.1[M+H]+。
步骤3：在氮气下，将4B(200mg，0.90mmol)、1C(239mg，0.90mmol)、Cs2CO3(880mg，2.70mmol)、Xantphos(104mg，0.18mmol)和Pd(dba)3(82mg，0.09mmol)在二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中，并用EtOAc(100mL x 3)萃取。有机级分经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM中的1％-2％MeOH)，得到呈黄色油状物的实施例4(70mg，20％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(dd,J＝1.2Hz 1H),8.22(s,1H),7.94-7.86(m,2H),6.89(s,1H),4.94(s,2H),4.10-4.07(m,2H),3.93-3.87(m,1H),3.54(t,J＝12Hz,2H),3.18-3.10(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.11(q,J＝6.8Hz,2H),0.97-0.93(m,2H)；ESI m/z 408.1[M+H]+。
实施例5：5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例5)的制备
步骤1：在氮气下，将2A(500mg，2.29mmol)、三甲基环硼氧烷(4.3g，34.39mmol)、Pd(PPh3)4(265mg，0.23mmol)和K2CO3(1.6g，11.45mmol)在1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(5mL)中的搅拌混合物加热至100℃保持6小时。使反应混合物冷却至室温，倒入水中，并用EtOAc(3x 80mL)萃取。合并的有机级分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE中的0.5％-30％EtOAc)，得到呈白色固体的化合物5A(220mg，63％产率)：ESI m/z 154.0[M+H]+。
步骤2：在氮气下，将5A(220mg，1.44mmol)、化合物1C(381mg，1.44mmol)、Pd2(dba)3(66mg，0.072mmol)、Xantphos(58mg，58mmol)和Cs2CO3(1.41g，4.32mmol)在1,4-二氧杂环己烷(40mL)中的搅拌混合物加热至100℃过夜。使反应混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM中的0.5％-2.5％MeOH)。产物通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的实施例5(28mg，6％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.60(m,1H),8.22(s,1H),7.91-7.84(m,2H),6.80(s,1H),4.91(s,2H),3.93-3.88(m,1H),2.61(s,3H),1.13-1.08(m,2H),0.96-0.92(m,2H)；ESI m/z 338.1[M+H]+。
实施例6：5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-乙基-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例6)的制备
步骤1：在氮气下，将2A(600mg，2.75mmol)、三乙基硼烷(THF中1M，8.25mL，8.25mmol)、Pd(OAc)2(273mg，0.83mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦(179mg，0.50mmol)和K3PO4·3H2O(2.2g，8.25mmol)在1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(4mL)中的搅拌混合物加热至100℃过夜。使反应混合物冷却至室温，倒入水中，并用EtOAc(3x80mL)萃取。合并的有机级分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE中的0.5％-50％EtOAc)，得到含有6A的混合物(240mg)：ESI m/z 167.8[M+H]+。
步骤2：在氮气下，将6A(240mg，1.44mmol)、化合物1C(381mg，1.44mmol)、Pd2(dba)3(66mg，0.072mmol)、Xantphos(58mg，58mmol)和Cs2CO3(1.41g，4.32mmol)在1,4-二氧杂环己烷(40mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM中的0.5％-2.5％MeOH)。产物通过制备型反相HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的实施例6(35mg，7％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.60(m,1H),8.22(s,1H),7.91-7.84(m,2H),6.84(s,1H),4.91(s,2H),3.93-3.88(m,1H),2.68-2.92(m,2H),1.37(m,3H),1.13-1.08(m,2H),0.96-0.92(m,2H)；ESI m/z 352.1[M+H]+。
实施例7：5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-苯基-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例7)的制备
步骤1：将1D(20g，103mmol)和氢氧化钠(12.3g，307mmol)在乙酸(75mL)中的溶液加热至60℃。逐滴加入溴(46.9g，294mmol)，以保持反应温度低于85℃。在85℃下搅拌6h后，使反应混合物冷却至50℃。将锌粉(15.4g，236mmol)以3克分批添加到混合物中，以保持反应温度低于85℃。在85℃下搅拌1h后，将热的反应混合物通过小Celite床过滤。用水(300mL)稀释滤液，并用己烷(300mL)萃取混合物。将有机级分用水洗涤，真空浓缩，得到呈灰白色固体的7A(27g，89％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),3.86(s,3H),2.54(s,3H)；ESI m/z 234.9,236.9[M+H]+。
步骤2：在氮气下，将7A(0.5g，2.14mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.392g，2.2mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.175g，1.05mmol)在ACN(20mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。然后将混合物过滤，蒸发，并通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚)，得到呈黄色油状物的7B(0.4g，60％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),4.90(s,2H),3.93(s,3H)；ESI m/z314.7[M+H]+。
步骤3：将7B(18g，58.3mmol)和氨在甲醇(7.0M，230mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(PE中的1％-5％EtOAc)，得到呈灰白色固体的化合物7C(10.7g，74％产率)：ESI m/z 249.9,251.8[M+H]+。
步骤4：在氮气下，将7C(10g，40.2mmol)和碳酸钾(16.7g，120.5mmol)在甲醇(120mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将该混合物减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(PE中的1％-50％EtOAc)，得到呈黄色固体的化合物7D(2.8g，32％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),6.98(s,1H),4.30(s,2H)；ESI m/z 217.8,219.8[M+H]+。
步骤5：在氮气氛下，将7D(300mg，1.38mmol)、苯基硼酸(252mg，2.06mmol)、碳酸钾(572mg，4.14mmol)和Pd(dppf)2Cl2(63mg，0.069mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)和水(10mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中，并用EtOAc(100mL x 3)萃取。有机级分用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM中的1％-5％MeOH)，得到呈白色固体的化合物7E(197mg，66％产率)：ESI m/z 216.2[M+H]+。
步骤6：在氮气下，将7E(130mg，0.60mmol)、化合物1C(160mg，0.60mmol)、碳酸铯(586mg，1.80mmol)、Xantphos(24mg，0.042mmol)和Pd2(dba)3(27mg，0.037mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物在95℃下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM中的1％-5％MeOH)，得到呈白色固体的实施例7(50mg，21％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.51(d,J＝8Hz,1H),8.43(s,1H),8.06(t,J＝8Hz,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.38(m,3H),5.41(s,2H),4.21-4.14(m,1H),1.11-1.06(m,4H)；ESI m/z 400.0[M+H]+。
实施例8：5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例8)的制备
步骤1：在氮气下，将7D(600mg，2.75mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(867mg，4.13mmol)、碳酸钾(1.14g，8.25mmol)和Pd(dppf)2Cl2(126mg，0.138mmol)在1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(10mL)中的混合物在95℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中，并用EtOAc(100mL x 3)萃取，有机级分用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM中的1％-5％MeOH)，得到呈白色固体的化合物8A(330mg，54％产率)：ESI m/z 222.1[M+H]+。
步骤2：将8A(300mg，1.36mmol)和10％碳载钯(300mg)在甲醇(20mL)中的混合物在一个大气压的氢下加热至45℃过夜。将反应混合物通过Celite过滤，并在真空下浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM中的5％MeOH)，得到呈白色固体的化合物8B(80mg，59％产率)：ESI m/z 224.1[M+H]+。
步骤3：在氮气下，将8B(170mg，0.76mmol)、化合物1C(155mg，0.76mmol)、碳酸铯(743mg，2.28mmol)、Xantphos(31mg，0.053mmol)和Pd2(dba)3(35mg，0.038mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在95℃下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM中的1％-5％MeOH)，得到呈白色固体的实施例8(45mg，15％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(dd,J＝7.2Hz,2Hz,1H),8.23(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.40(s,1H),5.00(s,2H),4.08(dd,J＝11.2Hz,2.8Hz,2H),3.91-3.85(m,1H),3.56-3.50(m,2H),2.97-2.89(m,1H),1.89-1.77(m,4H),1.13-1.08(m,2H),0.99-0.95(m,2H)；ESI m/z408.0[M+H]+。
实施例9：5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例9)的制备
步骤1：在氮气下，将7D(350mg，1.60mmol)、三甲基环硼氧烷(3.0g，24.1mmol)、Pd(PPh3)4(185mg，0.16mmol)和碳酸钾(1.1g，8.02mmol)在1,4-二氧杂环己烷(30mL)和水(2mL)中的混合物加热至100℃保持6小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3x 80mL)萃取。有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM中的0.5％-1％MeOH)，得到呈黄色固体的化合物9A(240mg，98％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.54(s,1H),4.23(s,2H),2.19(s,3H)；ESI m/z154.0[M+H]+。
步骤2：在氮气下，将9A(240mg，1.63mmol)、1C(432mg，1.63mmol)、Pd2(dba)3(100mg，0.11mmol)、Xantphos(91mg，0.16mmol)和碳酸铯(1.5g，4.70mmol)在1,4-二氧杂环己烷(30mL)中的混合物加热至95℃过夜。使反应混合物冷却至室温并过滤。将得到的滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM中的0.5％-1.25％MeOH)，得到呈灰白色固体的实施例9(120mg，23％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.61(m,1H),8.24(s,1H),7.90-7.88(m,2H),7.35(d,J＝0.8Hz,1H),4.89(s,2H),3.92-3.86(m,1H),2.29(s,3H),1.14-1.09(m,2H),0.97-0.93(m,2H)；ESI m/z 338.0[M+H]+。
实施例10：3-溴-5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例10)的制备
在氮气下，将7D(500mg，2.29mmol)、1C(608mg，2.29mmol)、Pd2(dba)3(147mg，0.16mmol)、Xantphos(132mg，0.22mmol)和碳酸铯(2.23g，6.82mmol)在1,4-二氧杂环己烷(50mL)中的混合物加热至90℃过夜。使反应混合物冷却至室温并过滤。将得到的滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM中的1％-1.25％MeOH)，得到呈黄色固体的实施例10(200mg，22％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.47(d,J＝8Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(t,J＝8Hz,1H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),5.07(s,2H),4.06-4.02(m,1H),1.10-0.99(m,4H)；ESI m/z 401.9,403.9[M+H]+。
实施例11：5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(异丁基氨基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例11)的制备
通过微波将实施例10(100mg，0.25mmol)、2-甲基丙-1-胺(72mg，1.0mmol)、CuI(48mg，0.25mmol)和碳酸铯(162mg，0.50mmol)在NMP(6mL)中的混合物加热至120℃保持40m。将混合物在真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(DCM中的1％-2％MeOH)，得到呈黄色固体的实施例11(3mg，3％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(t,J＝8Hz,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),6.47(s,1H),4.94(s,2H),2.86(d,J＝8.4Hz,1H),1.92-1.86(m,1H),1.08-1.04(m,2H),0.96-0.95(m,6H),0.88-0.84(m,2H)；ESI m/z 395.0[M+H]+。
实施例12：2-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡咯-3-酮(实施例12)的制备
步骤1：将3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(2.26g，11.1mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.96g，11.10mmol)和2,2'-偶氮二异丁腈(903mg，5.5mmol)在苯(30mL)中的混合物在85℃下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(PE中的2％-25％EtOAc)，得到呈白色固体的化合物12A(1.68g，54％产率)：ESI m/z 285.4,287.4[M+H]+。
步骤2：在密封管中，将化合物12A(1.6g，5.61mmol)在氨的甲醇溶液(7.0M，50mL)中于50℃搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(PE中的2％-50％EtOAc)，得到呈灰白色固体的12B(3g，80％产率)：ESI m/z 190.1[M+H]+。
步骤3：在氮气下，将12B(160mg，0.85mmol)、1C(173mg，0.85mmol)、碳酸铯(831mg，2.55mmol)、Xantphos(34mg，0.0595mmol)和Pd2(dba)3(39mg，0.0425mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物在95℃下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM中的1％-5％MeOH)，得到呈白色固体的实施例12(50mg，16％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.53(dd,J＝8.4Hz,1H),8.21-8.15(m,2H),8.07(t,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),5.37(s,2H),4.16-4.10(m,1H),1.15-1.11(m,2H),1.05-0.95(m,2H)；ESI m/z 374.0[M+H]+。
实施例13：5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例13)的制备
步骤1：在-78℃下，将n-BuLi(正己烷中2.5M，6.7mL，16.7mmol)加入到二异丙胺(1.56g，15.37mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后冷却至-60℃。逐滴加入1D(2.0g，12.81mmol)的THF(40mL)溶液，并在-60℃下搅拌该反应30min。加入N-氟代双苯磺酰亚胺(5.25，16.65mmol)的THF(5mL)溶液，并在-60℃下搅拌该反应2小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，并用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。合并的有机级分经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩至约50mL的体积。然后通过急骤硅胶柱色谱法(PE中的1％DCM)纯化该混合物。将收集到的级分浓缩至约50mL的体积。由于产物是挥发性的，因此13A的溶液直接在下一步使用：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(d,J＝1.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.49(s,3H)。
步骤2：将13A(估计为3.44mmol)、2,2'-偶氮二异丁腈(113mg，0.688mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(613mg，3.44mmol)在四氯化碳(20mL)中的搅拌混合物加热至80℃保持4小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。用四氯化碳(2x 20mL)洗涤滤饼。将滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用水(40mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤。有机级分经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到呈粗油的13B(1g)。该产物不经进一步纯化而使用。
步骤3：将13B(800mg，3.16mmol)在氨的甲醇溶液(7N，30mL)中于室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM中的2％-10％MeOH)，得到含有13C的混合物(330mg)。该混合物在下一步使用。ESI m/z 190.1[M+H]+。
步骤4：将13C(300mg，1.59mmol)和碳酸钾(438mg，3.17mmol)在甲醇(30mL)中的搅拌混合物在80℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(DCM中的2％-5％MeOH)，得到含有13D的混合物(110mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.24(s,1H),4.31(s,2H),3.96(s,3H)；ESI m/z 170.2[M+H]+。
步骤5：在氮气下，将13D(110mg，0.65mmol)、化合物1C(172mg，0.65mmol)、Cs2CO3(741mg，2.28mmol)、Xantphos(53mg，0.091mmol)和Pd(dba)3(60mg，0.065mmol)在1,4-二氧杂环己烷(6mL)中的搅拌混合物在90℃下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法(DCM中的1％-5％MeOH)和制备型反相HPLC纯化，得到呈白色固体的实施例13(15mg，7％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(dd,J＝8Hz,1.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.89-7.82(m,2H),6.30(s,1H),4.89(s,2H),3.99(s,3H),3.92-3.86(m,1H),1.13-1.08(m,2H),0.96-0.91(m,2H)；ESI m/z 354.1[M+H]+。
实施例14：5-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例14)的制备
步骤1：将1B(2.1g，7.75mmol)、丙-2-胺盐酸盐(3.71g，38.8mmol)和DIPEA(5.0g，38.8mmol)在ACN(32mL)和乙酸(8mL)中的混合物加热至90℃过夜。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(PE中的1％-50％EtOAc)，得到呈白色固体的14A(1.7g，82％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1),8.15(d,J＝8Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.77(d,J＝8Hz,1H),5.34-5.24(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI m/z 266.9,268.9[M+H]+。
步骤2：在氮气下，将14A(286mg，108mmol)、1G(150mg，1.08mmol)、Cs2CO3(1.06g，3.24mmol)、Xantphos(87mg，0.15mmol)和Pd(dba)3(99mg，0.108mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌混合物在90℃下加热过夜。将该混合物减压浓缩，并通过硅胶色谱法(DCM中的1％-5％MeOH)和随后的制备型反相HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(80mg，23％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(t,J＝8Hz,1H),7.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),5.63-5.53(m,1H),4.97(s,2H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI m/z 326.1
[M+H]+。
实施例15：5-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(二甲基氨基)-4,5-二氢-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(实施例15)的制备
步骤1：在氮气氛下，将2A(500mg，2.29mmol)、二甲胺(THF中2M，40mL)和噻吩-2-甲酸铜(I)(219mg，1.15mmol)的搅拌混合物加热至50℃保持10小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(3x 80mL)萃取。合并的有机级分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE中的0.5％-50％EtOAc)，然后进一步通过制备型TLC(硅胶，DCM中的5％MeOH)纯化，得到呈黄色固体的化合物15A(50mg，12％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(s,1H),5.77(s,1H),4.24(s,2H),3.0(s,6H)；ESI m/z183.0[M+H]+。
步骤2：在氮气下，将15A(50mg，0.27mmol)、化合物1C(73mg，0.27mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)、Xantphos(22mg，0.038mmol)和Cs2CO3(312g，0.96mmol)在1,4-二氧杂环己烷(6mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM中的0.5％-2.5％MeOH)，得到呈黄色固体的实施例15(35mg，35％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.46(d,J＝8.4,1H),7.95(m,1H),7.73(d,J＝7.2,1H),6.07(s,1H),4.95(s,2H),4.09-4.02(m,1H),3.03(s,6H),1.10-1.05(m,2H),0.96-0.94(m,2H)；ESI m/z 367.1[M+H]+。
实施例16：ASK1激酶试验
按照Promega ASK1 Kinase Enzyme System(目录号V3881)进行ASK1酶试验。该试剂盒提供了进行试验所必需的方案、酶和所有试剂。
在提供的测定缓冲液中稀释化合物、酶、底物和ATP。酶的终浓度为50nM，底物(髓磷脂碱性蛋白)为1μg/mL，ATP为10μM。将化合物和酶在384孔白色固体底板(Greiner，目录号784075)中预孵育10分钟。孵育后，加入底物和ATP，再孵育60分钟。60分钟后，加入ADP-gloTM，并将板再孵育40分钟。40分钟后，加入激酶检测试剂，并将板孵育45分钟。45分钟后，使用发光读取(0.5秒/孔)在Perkin Elmer EnVision上读板。
实施例 ASK1 IC50
1 A
2 A
3 A
4 A
5 A
6 A
7 10μM下45％抑制
8 B
9 A
10 A
11 B
12 A
13 A
14 A
A<1μM；≤1μM<B≤10μM
实施例17：ASK1抑制剂在人NASH中的临床试验
患者选择/管理
患者入选标准为：18-75岁，血清丙氨酸转氨酶(ALT)高于60U/L，超声证实为脂肪肝，活检一致的NASH而无肝硬化，血小板计数≥75,000/mm3，绝对嗜中性粒细胞计数≥1500/mm3，血红蛋白≥11.0g/dL，使用Cockcroft-Gault方程计算的肌酐清除率≥70mL/min。
活检分析中用于NASH的组织学标准是：脂肪变性(>5％的肝细胞含有肝脂肪)，肝细胞膨胀和小叶炎症，无论纤维化程度如何。
在筛查之前，要求患者体重稳定(在4％以内)，并在研究过程中保持其现有饮食和身体活动水平。
患者的排除标准是：其他任何原因的肝病(例如，病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、血色素沉着症等)，肝细胞癌(HCC)，男性每天饮酒量超过30g，女性每天饮酒量超过20g，或药物诱发的/继发性NASH。
群组设计/药物施用
该研究是随机化、双盲、平行组和带有安慰剂对照的。成功满足选择标准的患者根据可能会加剧肝损伤的共病状况(例如2型糖尿病)进行分层。分层后，将受试者随机分配至五个平行治疗组之一：安慰剂或4个递增剂量的任一本文所述式I或II的ASK-1抑制剂。该抑制剂每天口服一次，持续4周。治疗完成后，对受试者进行4周的随访。
药物功效的测量指标
从治疗和随访期间每周采集的血液样品中测定血清ALT和AST(肝功能标志物)。正常水平的定义是男性为43U/L ALT和36U/L AST，女性为34U/L ALT和34U/L AST。
使用ELISA从治疗期间第2周和第4周采集的血液样品中测定细胞角蛋白-18片段(由胱天蛋白酶-3切割和凋亡活性产生，肝损伤标志物)。
通过使用经过验证的生物分析试验评估药物浓度，测定血浆中ASK-1抑制剂的浓度。药代动力学参数(例如(Cmax)、Cmax时间(Tmax)、半衰期(T1/2)以及给药间期血浆浓度-时间曲线下面积(AUCtau))的稳态分析在第2至4周之间进行。
安全性分析
安全性监测包括临床实验室检验、身体检查、生命体征测量、12导联心电图和不良事件(AE)记录。
功效终点
通过协方差分析(ANCOVA)模型评估ALT水平、AST水平和CK-18片段水平的绝对变化和相对于基线的变化百分比。
使用标准非房室方法分析每名受试者的血浆浓度-时间数据，以计算药代动力学参数。ASK-1抑制剂的暴露/反应关系通过将Cmax或AUCtau拟合到CK-18片段、AST或ALT水平的时间加权绝对变化来确定。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员而言是提示性的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (21)

1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
为
每个R1独立地选自氢；
R2选自氢、卤素、-OR6、-N(R6)2、C1-6烷基、C2-9杂环和C6-10芳基；其中C1-6烷基、C2-9杂环和C6-10芳基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自-C(＝O)R14和-N(R13)C(＝O)R14；
R3选自氢、卤素和C1-6烷基；或者R2和R3组合形成苯基环；
R4为
每个R5独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基；
每个R6独立地选自氢和C1-6烷基；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
每个R14独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；且
p为0。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐：
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢、卤素和C1-6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为卤素。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2选自C2-9杂环和C6-10芳基；其中C2-9杂环和C6-10芳基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自-C(＝O)R14和-N(R13)C(＝O)R14。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2为C2-9杂环；其中C2-9杂环任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自-C(＝O)R14和-N(R13)C(＝O)R14。
10.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2为任选地被一个、两个或三个取代基所取代的C6-10芳基，该取代基选自-C(＝O)R14和-N(R13)C(＝O)R14。
11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2为任选地被一个或两个取代基所取代的苯基，该取代基选自-C(＝O)R14和-N(R13)C(＝O)R14。
12.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
13.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-6烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3组合形成苯基环。
15.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R4为
16.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R4为
17.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其具有结构：
18.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其具有结构：
19.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其具有结构：
20.一种药物组合物，其包含权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
21.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。
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