JP2007522181A - シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての置換アゼチジン化合物、ならびにそれらの調製、および薬剤としての使用 - Google Patents

シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての置換アゼチジン化合物、ならびにそれらの調製、および薬剤としての使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の置換アゼチジン化合物、それらの調製方法、これらの化合物を含む薬剤、ならびにヒトおよび動物の治療のための薬剤を調製するためのそれらの使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、一般式（Ｉ）の置換アゼチジン化合物、それらの調製方法、これらの化合物を含む薬剤、ならびにヒトおよび動物の治療のための薬剤を調製するためのそれらの使用に関する。
アラキドン酸の代謝産物、例えばプロスタグランジン、リポキシゲナーゼ、およびトロンボキサン生成物は、種々の組織中で産生され、炎症、疼痛、および癌などの多くの生理学的および病態生理学的過程において重要な役割を果たしている。
例えば、プロスタグランジンは、酵素シクロオキシゲナーゼによるアラキドン酸から共通のプロスタグランジン前駆体ＰＧＨ2への転化を伴う、酵素カスケードにより細胞膜リン脂質から産生される。今日、２つの異なるサブタイプのシクロオキシゲナーゼ、すなわちシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が知られている。
グルココルチコイドが誘導したり媒介したりすることはないＣＯＸ−１は、構成性シクロオキシゲナーゼアイソフォームであり、消化管における細胞保護的プロスタグランジンの合成、および血小板中で血小板の凝集を誘導するトロンボキサンの合成を主に担っている。ＣＯＸ−２は、誘導性であり、構成的に活性化される特定の腫瘍の場合を除けば一般に寿命が短い。ＣＯＸ−２の発現は、エンドトキシン、サイトカイン、ホルモン、増殖因子、およびマイトジェンに応答することで刺激される。
したがって本発明の目的は、薬剤中の薬理活性物質として特に好適な新規化合物を提供することであった。好ましくはこれらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ−１および／またはシクロオキシゲナーゼ−２の阻害、ならびにこれらの酵素が関連する疾患の予防および／または治療に好適となるべきである。
驚くべきことに、後述の一般式Ｉの置換化合物、それらの立体異性体、対応する塩、および対応する溶媒和物が、シクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２の阻害を示すことを発見した。
したがって、一態様において、本発明は、一般式Ｉ
Figure 2007522181
 （式中、
Ａは、−Ｃ＝Ｏ−部分、−ＣＨ2−部分、そのカルボニル炭素原子を介してアゼチジン環に結合した−ＣＨ2−Ｃ＝Ｏ−部分、またはそのカルボニル炭素原子を介してアゼチジン環に結合した−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−部分を表し
Ｒ1、Ｒ3は、同一または異なって、水素原子、または線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和で場合により少なくとも一置換のＣ1〜4−脂肪族基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシル基、またはＣ1〜3−アルコキシ基を表し、
または、Ｒ1およびＲ2を合わせたもの、またはＲ2およびＲ3を合わせたものが−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−鎖を形成し、これは１つ以上のメチル基で場合により置換されており、
Ｒ4は、水素原子、場合により少なくとも一置換のアリール基、または線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和の脂肪族基を表し、上記脂肪族基は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、分岐または非分岐のＣ1〜4−アルコキシ、分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルコキシ、および分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルキルからなる群より独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和で場合により少なくとも一置換の脂肪族基、−ＯＲ7−部分、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ8−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−Ｏ（ＣＨ2）1〜4ＯＮＯ2−部分、場合により少なくとも一置換のアリール基、またはカルボキシ−基を表し、
Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和、場合により少なくとも一置換の脂肪族基、−ＯＲ9−部分、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ10−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、場合により少なくとも一置換のアリール基、またはカルボキシ−基を表し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、互いに独立して、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和で場合により少なくとも一置換の脂肪族基を表す）
の置換アゼチジン化合物であって、
場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物に関する。
前出の一般式Ｉの置換アゼチジン化合物が以下の条件（但し書き）の１つ以上を満たすことが非常に好ましい。
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が全く同様に水素原子を表すことはなく、Ａが−ＣＨ2−部分を表す場合は、残基Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3の少なくとも２つが全く同様に水素原子を表すことはないこと。
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−部分を表し、Ｒ4が水素原子を表し、残基Ｒ5およびＲ6の一方が水素原子を表す場合、これらの残基Ｒ5およびＲ6の他方が−ＮＨ2−部分、−ＣＯＮＨ2−部分、および−ＮＨ2−部分か場合により置換されたアザ複素環かで置換されたメチル基を表すことはないこと。
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）−部分、そのカルボニル炭素原子を介してアゼチジン環に結合した−ＣＨ2−Ｃ＝Ｏ−部分、またはそのカルボニル原子を介してアゼチジン環に結合した−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−部分を表し、残基Ｒ5およびＲ6の一方が水素原子、または線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和で場合により少なくとも一置換の脂肪族基を表す場合、これらの残基Ｒ5およびＲ6の他方が−ＮＨ2−および−カルボキシ−部分を表すことはないこと。
前述の置換基のいずれかが、１つ以上、例えば１、２、３、４、または５個の置換基で置換された脂肪族基を表している場合、これらの置換基は、互いに独立して、好ましくは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、分岐または非分岐のＣ1〜4−アルコキシ、分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルコキシ、分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルキルからなる群より選択することができ、より好ましくは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、エトキシ、およびＣＦ3からなる群より選択することができる。
１つ以上の置換基によって置換されていてもよい好ましい線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和の脂肪族基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ビニル、エチニル、プロペニル、プロピニル、ブテニル、およびブチニルからなる群より選択することができる。
前述の置換基のいずれかが、１つ以上、例えば１、２、３、４、または５個の置換基で置換されたアリール基を表している場合、これらの置換基は、互いに独立して、好ましくは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、分岐または非分岐のＣ1〜4−アルキル、分岐または非分岐のＣ2〜4−アルケニル、分岐または非分岐のＣ2〜4−アルキニル、分岐または非分岐のＣ1〜4−アルコキシ、分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルコキシ、分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルキルからなる群より選択することができ、より好ましくは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、およびＣＦ3からなる群より選択することができる。
場合により少なくとも一置換であってよい好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
前出の一般式Ｉの化合物において、式中のＲ1およびＲ3が、同一または異なって、水素原子、または線状もしくは分岐のＣ1〜4−アルキル基を表し、好ましくはＲ1およびＲ3が、同一であり、非置換Ｃ1〜4−アルキル基を表し、より好ましくはＲ1およびＲ3が、同一であり、Ｃ3〜4アルキル基を表し、最も好ましくはＲ1およびＲ3が、同一であり、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ10、およびＡが前出の意味を有する、化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物が好ましい。
前出の一般式Ｉの化合物において、式中のＲ2が水素原子、ヒドロキシル基、またはメトキシ基を表し、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ10、およびＡが前出の意味を有する、化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物も好ましい。
さらに、式中のＲ4が、水素原子、場合により少なくとも一置換のフェニル基、または線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和のＣ1〜6脂肪族基を表し、上記脂肪族基が、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、分岐または非分岐のＣ1〜4−アルコキシ、分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルコキシおよび分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルキルからなる群より独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、より好ましくはＲ4が、水素原子、メチル基、または非置換フェニル基を表し、およびＲ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ10、およびＡが前出の意味を有する、一般式Ｉの化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物が好ましい。
式中のＲ5が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和で場合により少なくとも一置換のＣ1〜6脂肪族基、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ8−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−Ｏ（ＣＨ2）4−ＯＮＯ2−部分、場合により少なくとも一置換のフェニル基、またはカルボキシ−基を表し、好ましくは水素原子、臭素原子、ヒドロキシル基、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ8−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−Ｏ（ＣＨ2）４−ＯＮＯ2−部分、非置換フェニル基、またはカルボキシ−基を表し、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6〜Ｒ10、およびＡが前出の意味を有する、前出の一般式Ｉの化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物も好ましい。
式中のＲ6が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和で場合により少なくとも一置換のＣ1〜6脂肪族基、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ8−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、場合により少なくとも一置換のフェニル基、またはカルボキシ−基を表し、好ましくは水素原子、ヒドロキシル基、またはメチル基を表し、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ7〜Ｒ10、およびＡが前出の意味を有する、一般式Ｉの化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物も好ましい。
式中のＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が、互いに独立して、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和で場合により少なくとも一置換のＣ1〜6脂肪族基を表し、好ましくは線状もしくは分岐のＣ1〜6アルキル基を表し、より好ましくはメチル基またはエチル基を表し、Ｒ1〜Ｒ6、およびＡが前出の意味を有する、一般式Ｉの化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物も好ましい。
特に好ましいものは、一般式Ｉ、
Figure 2007522181
 （式中、
Ａが、−Ｃ＝Ｏ−部分、−ＣＨ2−部分、そのカルボニル炭素原子を介してアゼチジン環に結合した−ＣＨ2−Ｃ＝Ｏ−部分、またはそのカルボニル炭素原子を介してアゼチジン環に結合した−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−部分を表し、
Ｒ1、Ｒ3はどちらも、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシル基、またはメトキシ基を表し、
または、Ｒ1およびＲ2を合わせたもの、またはＲ2およびＲ3を合わせたものが−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−鎖を形成し、鎖の酸素原子はフェニル環の４位に結合しており、
Ｒ4が、水素原子、メチル基、または非置換フェニル基を表し、
Ｒ5が、臭素原子、ヒドロキシル基、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−Ｏ（ＣＨ2）4ＯＮＯ2−部分、非置換フェニル基、またはカルボキシ−基を表し、
Ｒ6が、水素原子、メチル基、またはヒドロキシル基を表す）
の置換アゼチジン化合物であって、
場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物である。
一般式Ｉの化合物で最も好ましいものは、
［１］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
［２］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
［３］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
［４］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
［７］（３−ブロモ−アゼチジン−１−イル）−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
［９］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
［１０］（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピル−フェニル）−メタノン；
［１１］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［３−（４−ニトロオキシ−ブトキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
［１２］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−２−フェニル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
［１３］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
［１４］（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
［１５］［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素；
［１６］Ｎ−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−アゼチジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
［１７］１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−３−オール；
［１８］２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エタノン；
［１９］（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル
からなる群より選択された化合物であって、
場合により対応する塩または対応する溶媒和物の形態である化合物である。
別の態様においては、本発明は、前出の一般式Ｉの本発明の置換アゼチジン化合物の調製方法に関し、この方法によると、一般式ＩＩ
Figure 2007522181
 （式中、Ｒ1〜Ｒ3は、前出の意味を有し、Ｘは、結合、または−（ＣＨ2）−部分を表し、Ｒは、カルボキシ基または活性カルボニル基を表す）の少なくとも１種類の化合物を、少なくとも１種類の一般式ＩＩＩ
Figure 2007522181
 （式中、Ｒ4〜Ｒ6は、前出の意味を有する）の化合物であって、場合により対応する塩の形態である化合物と反応させて、前出の一般式Ｉの化合物であって、式中のＲ1〜Ｒ6が前出の意味を有し、Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）−部分または−（ＣＨ2）−ＣＯ−部分を表す化合物を生成し、これを場合により精製し、および／または場合により単離し、
さらに場合により、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物であって、式中のＡが−（Ｃ＝Ｏ）−部分を表す化合物を還元して、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物であって、式中のＲ1〜Ｒ6が前出の意味を有し、Ａが−（ＣＨ2）−部分を表す化合物を生成し、これを場合により精製し、および／または場合により単離し、
または、一般式ＩＶ
Figure 2007522181
 （式中、Ｒ1〜Ｒ3は、前出の意味を有する）の少なくとも１種類の化合物を、前出の少なくとも１種類の一般式ＩＩＩの化合物と反応させて、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物であって、式中のＲ1〜Ｒ6が前出の意味を有し、ＡがＯ−（Ｃ＝Ｏ）−部分を表す化合物を生成し、さらにこの化合物を場合により精製し、および／または場合により単離する。
一般式（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知の従来方法によって調製することができる。
一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応も、当業者に公知の従来方法により実施することができる。一般式ＩＩの化合物は、遊離のカルボン酸の形態、すなわちＲが−ＣＯＯＨ基を表す形態、または活性カルボニル基の形態のいずれかで使用することができる。好適な活性化基および活性化方法は当業者には公知であり、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは他のカップリング試薬を使用して活性化される。
一般式ＩＩの化合物と一般式ＩＩＩの化合物との間の反応は、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの好適な反応媒体中で実施される。反応温度および反応時間は広範囲にわたって変動させることができる。この温度は好ましくは周囲温度、すなわち約２５℃および反応媒体の沸点の範囲内に維持される。好適な反応時間は広範囲にわたって変動させることができ、すなわち数分から数時間まで変動させることができる。
Ｒが活性カルボニル基を表す一般式ＩＩの他の化合物としては、限定するものではないが、酸塩化物、無水物、混合無水物、アルキルエステル、好ましくはＣ1〜4アルキルエステル、または活性化エステル、例えばｐ−ニトロ−フェニルエステルが挙げられる。
一般式ＩＩの活性化化合物が酸塩化物である場合、これは、好ましくは当業者に周知である従来方法、例えば、遊離のカルボン酸の形態のそれぞれの一般式ＩＩの化合物を塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることによって調製され、この塩素化剤は、反応媒体として使用することもできるし、場合により少なくとも１種類の他の反応媒体との混合物中にあってもよい。他の好適な反応媒体としては、限定するものではないが、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジメトキシエタンなどのエーテル、または２種類以上のこれら上記の化合物の混合物が挙げられる。好適な反応温度および反応時間は広範囲で変動させることができ、例えば、０℃から反応媒体の沸点まで、および数分から数時間までとすることができる。
一般式ＩＩの酸塩化物と一般式ＩＩＩのアゼチジン化合物との反応は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、および／またはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下で、好適な反応媒体中、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジメトキシエタンなどのエーテル、または２種類以上のこれら上記の化合物の混合物の中で実施される。上記反応は、１種類以上の上記化合物と水とを主成分とする反応媒体中の二相系で実施することもできる。
一般式ＩＩの化合物が酸塩化物の形態で存在し、一般式ＩＩＩの化合物がアゼチジン環の３位で１または２個のヒドロキシル基で置換されている場合、酸塩化物と上記アルコール基との間でも反応が起こり得ることが当業者であれば理解できるであろう。この場合、一般式Ｉの化合物は、好適な塩基、好ましくは水酸化リチウムを使用した、水性反応媒体中の反応によるそれぞれのエステルの選択的加水分解によって得ることができ、この反応媒体は、水相と部分的または完全に混和性である従来の有機溶媒を含むことができ、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど、または好適なエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタンを含むことができる。反応温度および反応時間は広範囲で変動させることができ、好ましくは−２０℃から周囲温度、すなわち約２５℃まで、および数時間から数日までとすることができる。
一般式の活性化誘導体が混合無水物である場合、この化合物は、好ましくは、対応する遊離酸と、アルキルクロロホルメートまたはアリールクロロホルメート化合物とを、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、好適な反応媒体中で反応させることによって調製することができる。
式中のＡが−（Ｃ＝Ｏ）−部分を表す一般式Ｉの化合物は、当業者に公知の少なくとも１種類の好適な還元剤を使用して、式中のＡが−（ＣＨ2）−部分を表す対応する一般式Ｉの化合物に還元することができる。好ましい還元剤の１つは、水素化アルミニウムリチウムである。式中のＡが−（Ｃ＝Ｏ）−部分を表す一般式Ｉのそれぞれの化合物が、還元されやすい１つ以上の別の基を有する場合、これらも還元されるので、これらの基を保護する好適なステップが必要となる場合があることは当業者には理解できるであろう。
この還元は、好ましくは、エーテル、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタンなどの好適な反応媒体中で行われる。この反応温度および反応時間は広範囲で変動させることができ、例えば周囲温度、すなわち約２５℃から反応媒体の沸点まで、および数分から数時間までとすることができる。
一般式ＩＶの化合物は、好ましくは一般式Ｖ
Figure 2007522181
 （式中、Ｒ1〜Ｒ3は前出の意味を有する）の化合物を、ジホスゲンと、エーテル、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの無水溶媒中で反応させることによって調製することができる。反応温度は広範囲で変動させることができ、好ましい温度範囲は−２０℃から周囲温度、すなわち約２５℃までであり、好適な反応時間は数分から数時間までで変動する。
一般式ＩＶ化合物と一般式ＩＩＩの化合物との反応は、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、好適な反応媒体中、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジメトキシエタンなどのエーテル、または少なくとも２種類のこれら上記の化合物の混合物の中で実施することができる。反応温度および反応時間は広範囲で変動させることができ、好ましくは０℃から反応媒体の沸点まで、および数分から数時間までである。
一般式ＩＩＩの置換アゼチジン化合物は、従来技術に記載される従来方法によって調製することができ、そのような方法は、例えば、Ｖ．Ｒ．Ｇａｅｒｔｎｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２，２９７２；Ａ．Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，３７，３９５３；Ｎ．Ｈ．Ｃｒｏｍｗｅｌｌら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９７９，７９，３３１−３５８；Ｄ．Ｎｉｓａｔｏら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８５，２２，９６１−９６３；Ａ．Ｐ．Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９１，７８３−７８４；Ｊ．Ｆｒｉｇｏｌａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，８０１−８１０；Ｊ．Ｆｒｉｇｏｌａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，４１９５−４２１０；Ｊ．Ｆｒｉｇｏｌａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１２０３−１２１５；Ｍ．Ｐｏｃｈら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４（４８），７７８１−７７８４；Ｍ．Ｐｏｃｈら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９１，３２（４７），６９３５−６９３８；Ｔ．Ｔｏｄａら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９２，３３，５１１−５１４；Ｒ．Ｈ．Ｈｉｇｇｉｎｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，２１７２−２１７８；Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，５９７４−５９７７；米国特許第５，０７３，６４６号明細書、およびそれらに記載される参考文献に記載される。これらの説明の各部分は本明細書の記載の一部をなすものとする。
さらに別の態様においては、本発明は、一般式（Ｉ）の置換アゼチジン化合物の塩、またはその立体異性体を調製する方法であって、少なくとも１つの塩基性基を有する少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種類の無機酸および／または有機酸とを、好ましくは好適な反応媒体の存在下で反応させる方法も提供する。好適な反応媒体としては、例えば前述のいずれかの反応媒体が挙げられる。好適な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸が挙げられ、好適な有機酸は、例えばクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、またはそれらの誘導体、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはショウノウスルホン酸である。
さらに別の態様においては、本発明は、一般式（Ｉ）の置換アゼチジン化合物の塩、またはその立体異性体を調製する方法であって、少なくとも１つの酸性基を有する少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物と、１種類以上の好適な塩基とを、好ましくは好適な反応媒体の存在下で反応させる方法も提供する。好適な塩基は、例えば水酸化物、炭酸塩、またはアルコキシドであり、これらは、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属から誘導される好適な陽イオン、または有機陽イオン、例えば［ＮＨnＲ4-n］+を含み、式中、ｎは０、１、２、３、または４であり、Ｒは分岐または非分岐のＣ1〜4−アルキル基を表す。好適な反応媒体は、例えば前述のいずれかの反応媒体である。
一般式（Ｉ）の置換アゼチジン化合物、対応する立体異性体、またはそれらの対応する塩の溶媒和物、好ましくは水和物も、当業者に公知の標準的手順によって得ることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の置換アゼチジン化合物、対応する立体異性体、またはそれらの塩、または溶媒和物、またはあらゆる中間体の精製および単離は、必要であれば、当業者に公知の従来方法、例えばクロマトグラフィー法または再結晶によって実施することができる。
一般式（Ｉ）の置換アゼチジン化合物自体が立体異性体の混合物、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合、これらの混合物は、当業者に公知の従来方法、例えばキラル試薬を使用するクロマトグラフィー法または分別晶出によって分離することができる。立体選択的合成によって純粋な立体異性体を得ることも可能である。
一般式（Ｉ）の置換アゼチジン化合物、それらの立体異性体、それらの対応する塩、および対応する溶媒和物は、毒物学的に許容され、したがって薬剤の調製のための薬剤活性物質として好適である。
驚くべきことに、前出の一般式Ｉの置換化合物、それらの立体異性体、対応する塩、および対応する溶媒和物は、シクロオキシゲナーゼ−１および／またはシクロオキシゲナーゼ−２の阻害を示すことが分かった。
したがって、別の態様において、本発明は、前出の一般式Ｉの少なくとも１種類の置換アゼチジン化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物と、場合により１種類以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬剤に関する。
好ましくは、本発明の薬剤は、シクロオキシゲナーゼ−１の阻害、シクロオキシゲナーゼ−１関連疾患の予防および／または治療、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害、および／またはシクロオキシゲナーゼ−２関連疾患の予防および／または治療に好適である。
特に好ましくは本発明の薬剤は、疼痛の予防および／または治療、炎症の予防および／または治療、および／または炎症関連疾患であって、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染が関連する症状、感冒、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、浮腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後の腫脹、および心筋虚血からなる群より好ましくは選択することができる炎症関連疾患の予防および／または治療、喘息の予防および／または治療、気管支炎の予防および／または治療、腱炎の予防および／または治療、滑液包炎の予防および／または治療、皮膚関連症状であって、乾癬、湿疹、熱傷、および皮膚炎からなる群より好ましくは選択することができる皮膚関連症状の予防および／または治療、胃腸疾患であって、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎からなる群より好ましくは選択することができる胃腸疾患の予防および／または治療、または発熱の治療、または癌または癌関連疾患であって、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来の新形成（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮癌、前立腺癌、腎細胞癌および身体全体の上皮細胞に作用する他の公知の癌からなる群より好ましくは選択することができる癌または癌関連疾患の予防および／または治療、ポリープの予防および／または治療、血管形成が介在する疾患であって、転移、角膜移植片拒絶、眼の新生血管形成、網膜の新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死、および子宮内膜症からなる群より好ましくは選択される血管形成が介在する疾患の予防および／または治療に好適である。
最も好ましくは、本発明の薬剤は、疼痛の予防および／または治療、炎症の予防および／または治療、および／または炎症関連疾患であって、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染が関連する症状、感冒、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、浮腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後の腫脹、および心筋虚血からなる群より好ましくは選択することができる炎症関連疾患の予防および／または治療に好適である。
さらに別の態様において、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−１を阻害するため、シクロオキシゲナーゼ−１関連疾患の予防および／または治療のため、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害するため、および／またはシクロオキシゲナーゼ−２関連疾患の予防および／または治療のための薬剤を調製するための、前出の一般式Ｉの少なくとも１種類の置換アゼチジン化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物と、場合により１種類以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせの使用に関する。
疼痛の予防および／または治療のため、炎症の予防および／または治療のため、および／または炎症関連疾患であって、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染が関連する症状、感冒、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、浮腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後の腫脹、および心筋虚血からなる群より好ましくは選択することができる炎症関連疾患の予防および／または治療のため、喘息の予防および／または治療のため、気管支炎の予防および／または治療のため、腱炎の予防および／または治療のため、滑液包炎の予防および／または治療のため、皮膚関連症状であって、乾癬、湿疹、熱傷、および皮膚炎からなる群より好ましくは選択することができる皮膚関連症状の予防および／または治療のため、胃腸疾患であって、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎からなる群より好ましくは選択することができる胃腸疾患の予防および／または治療のため、または発熱の治療のため、または癌または癌関連疾患であって、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来の新形成（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮癌、前立腺癌、腎細胞癌および身体全体の上皮細胞に作用する他の周知の癌からなる群より好ましくは選択することができる癌または癌関連疾患の予防および／または治療のため、ポリープの予防および／または治療のため、血管形成が介在する疾患であって、転移、角膜移植片拒絶、眼の新生血管形成、網膜の新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死、および子宮内膜症からなる群より好ましくは選択される血管形成が介在する疾患の予防および／または治療のための薬剤を調製するための、前出の一般式Ｉの少なくとも１種類の置換アゼチジン化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物と、場合により１種類以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせの使用が特に好ましい。
疼痛の予防および／または治療のため、炎症の予防および／または治療のため、および／または炎症関連疾患であって、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染が関連する症状、感冒、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、浮腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後の腫脹、および心筋虚血からなる群より好ましくは選択することができる炎症関連疾患の予防および／または治療のため薬剤を調製するための、前出の一般式Ｉの少なくとも１種類の置換アゼチジン化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物と、場合により１種類以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせの使用が最も好ましい。
本発明による薬剤は、ヒトおよび／または動物、乳児、小児、および成人を含めた好ましくはヒトに使用するためのあらゆる好適な形態であってよく、当業者には周知の標準的手順によって製造することができる。薬剤の組成は投与経路に依存して変化させることができる。
本発明の薬剤は、例えば、水または好適なアルコールなどの従来の注射用液体担体と組み合わせて非経口投与をすることができる。安定座、可溶化剤、および緩衝剤などの従来の注射用医薬品賦形剤をこのような注射組成物中に含めることができる。これらの薬剤は、例えば筋肉注射、腹腔内注射、または静脈注射を行うことができる。
本発明による薬剤は、固体または液体の形態の１種類以上の生理学的に適合性の担体または賦形剤を含有する経口投与組成物中に配合することもできる。これらの組成物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、および許容される湿潤剤などの従来成分を含有することができる。この組成物は、速放性または徐放性の、錠剤、ペレット、顆粒、カプセル、ロゼンジ、水性または油性の液剤、懸濁剤、乳剤、または使用前に水または他の好適な液体媒体を使用して再構成するのに好適な乾燥粉末形態などのあらゆる従来の形態をとることができる。
経口投与形態の液体は、甘味料、着香料、保存剤、および乳化剤などの好適な添加剤を含有することもできる。食用油を含有する経口投与用非水性液体組成物を処方することもできる。このような液体組成物は、例えば、単位投与量のゼラチンカプセル中に好都合に封入することができる。
本発明の組成物は、局所投与、または坐剤による投与も可能である。
ヒトまたは動物の１日投与量は、それぞれの種が基本的に有する要因、または年齢、性別、体重、または疾患の程度などの他の要因に依存して変動させることができる。ヒトの１日投与量は、好ましくは、１日に１回または数回摂取する間に投与される有効成分を１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１５００ｍｇ、より好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲とすることができる。
（薬理学的方法）
（Ｉ．Ｃｏｘ−１／Ｃｏｘ−２酵素アッセイ）
本発明のアゼチジン化合物に対して、以下の説明に従ってＣｏｘ−１／Ｃｏｘ−２酵素アッセイを実施する。
約３９０単位のＣｏｘ−１またはＣｏｘ−２酵素（米国ミシガン州アンハーバーのケイマン・ケミカル（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ｈａｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、それぞれのカタログ番号６０１００および６０１２０）を、２００〜３００μｌのトリスＨＣｌ（Ｔｒｉｓ ＨＣｌ）（１００ｍＭ）、ヘマチン（１ｍＭ）、およびフェノール（２ｍＭ）緩衝液、および色原体としての２００ｍｌエピネフリン（５．８ｍＭ）の中に懸濁させる。試験化合物を、６０μｌの体積のジメチルホルムアミド中または０．１Ｎ水酸化ナトリウム中に溶解させる。各酵素反応の全体積は０．６ｍｌである。反応混合物中の賦形剤濃度が５％（体積／体積）を超えないように注意する。反応媒体を３７℃で４分間インキューベートした後、１００μｌの０．５ｍＭアラキドン酸を基質として加える。
基質を加えた直後に、４８０ｎｍにおける光学密度の増加に対応する傾きを１分間記録する。この反応をヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）８４５２Ａ分光光度計で監視する。
（ＩＩ．ヒト全血中のＣｏｘ−１−およびＣｏｘ−２−活性の測定）
刊行物のＣ．Ｂｒｉｄｅａｕら，「Ａ ｈｕｍａｎ ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ １９９６；４５：６８−７４に記載されている方法を修正したものに従って、ヒト全血中のＣｏｘ−１−およびＣｏｘ−２−活性を測定する。それぞれの説明部分は本明細書の記載の一部をなすものとする。
Ｃｏｘ−１活性測定の場合、新しいヒト血液の体積０．５ｍｌをシリコーンエッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）管に入れ、これに最終濃度０．４％（体積／体積）で２μｌの試験化合物またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加える。均一にするためこの管を反転させ、穏やかに撹拌しながら３７℃で１時間インキュベートする。その後、１０５００ｇで１５分間遠心分離して、１００μｌの血清を回収する。各管に４００μｌのメタノールを加えてタンパク質を沈殿させ、５０００ｇで１０分間管を遠心分離しおよび３００μｌの上澄みを吸引し、続いて窒素雰囲気で乾燥させた。
アッセイキット（米国ミシガン州アナーバーのケイマン・ケミカル（Ｃａｙｍａｎｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、カタログ番号５１９０３１）を使用し、このアッセイキット中に加えた３００μｌのアッセイバッファー中で再構成させた後、トロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）濃度を定量する。
Ｃｏｘ−２活性測定の場合、２μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、１２μｇ／ｍｌのアスピリン、９μｌの１％（重量／体積）ヘパリンナトリウム、および０．５ｍｌの新しいヒト血液を加えた管を用意する。試料を３７℃で１５分間プレインキュベートして、Ｅ．ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４ ＬＰＳ（米国ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）、カタログ番号Ｌ−３０１２）を加えて３７℃で２４時間インキュベートする。この試料を遠心分離して、１００μｌの血漿を回収する。４００μｌの酢酸エチルおよび１％（体積／体積）のメタノールを各試料に加え、管を撹拌し、４℃において５０００ｇで１０分間遠心分離する。３００μｌの上澄みを吸引し、窒素雰囲気下で蒸発させる。米国ミシガン州アナーバーのケイマン・ケミカルアッセイキット（カタログ番号５１４０１０）を使用し、このアッセイキット中に加えた３００μｌのアッセイバッファー中で再構成させた後、プロスタグランジンＥ２濃度を定量する。
（ＩＩＩ：ラットにおける鎮痛試験）
本発明の化合物の前述のような鎮痛作用の試験を、刊行物のＫ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら，Ｐａｉｎ，３２，７７−８８，（１９８８）に記載されているように実施する。それぞれの説明部分は、本明細書の記載の一部をなすものとする。
ラットを実験室に移し、食糞を防止するための格子状の床を有するマクロロン（ｍａｋｒｏｌｏｎ）ケージに５匹ずつの群を入れたままにしておく。実験開始時に、水および餌を取り出し、動物を適切に秤量し、標識を付けた。
各ラットに０．１ｍｌの滅菌食塩水を左後足の裏に注射し、続いて滅菌食塩水中２％（重量／体積）カラギーナン懸濁液０．１ｍｌを右後足に注射する。
カラギーナンおよび賦形剤を足裏に注射してから２時間後、各ラットに、５％（重量／体積）アラビアゴム中に懸濁させた試験化合物を、１０ｍｌ／体重ｋｇで経口投与する。試験化合物の投与から２時間後、鎮痛活性の値を測定する。このために、ラットを、ガラス製床が取り付けられた無痛覚計のメタクリレートチャンバーに移す。このチャンバー内での順化時間が経過してから（すなわち５分後）、熱刺激を発生させることができる赤外ビームランプをラットの足の下に配置する。
あらかじめ１０アンペアに較正しておいた熱刺激を、少なくとも１分間隔で各後足に与える。疼痛に対するラットの応答は、足を持ち上げて床に接触しないようにすることからなる。同時に、赤外光を自動的に弱め、潜伏時間は装置のデジタルディスプレイに秒の単位で示される。学習挙動の可能性を回避するために、ラットの試験は１回のみとする。
（ＩＶ．ラットの浮腫に対する活性の試験）
浮腫に対する活性の試験を、刊行物のＷｉｎｔｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１１１，５４４−５４７，（１９６２）に記載されているように実施する。それぞれの説明部分は本明細書の記載の一部をなすものとする。
各実験セッションの開始時に、ラットを絶食させ、ケージ内に５匹以内の群で維持し、このケージには、食糞を防止するため床の上に格子を取り付ける。絶食２４時間後、動物に好適な標識を付け、秤量し、３０ｍｌ／ｋｇ体重の水道水の経口投与により水分補給する。水分補給から半時間後、５％（重量／体積）におけるアラビアゴム中の懸濁液として１０ｍｌ／ｋｇ体重の量で試験化合物を経口経路で投与する。化合物投与から１時間後、ラットの右後足裏に０．１ｍｌの炎症発生物質（滅菌溶液中カラギーナン１％（重量／体積））を注射する。カラギーナンの注射直後に、注射した足の容積を足容積測定装置を使用して求める。読取値はｍｌの単位で表される。足容積の読取値を、カラギーナンの投与後１時間ごとに７時間行う。
（Ｖ：ラットにおける抗関節炎活性の試験）
抗関節炎活性試験を、刊行物のＡｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，１１、２６７２−２６７９、（１９９６）に記載されているように実施する。それぞれの説明部分は本明細書の記載の一部をなすものとする。
実験第０日において、注射される足と対側性の足、すなわち左後足の容積を足容積測定装置で測定し、その読取値をｍｌの単位で表す。
次に各ラットに、０．１ｍｌの鉱油中に浮遊させた１ｍｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍからなるアジュバントを右後足の裏から注射する。
アジュバント注射からほぼ毎日で１５日間、注射していない後足（対側性）の測定を再び行う。第１５日に、アジュバント注射日と比較して対側性の足が少なくとも０．４２ｍｌの増加を示したラットを選択し、増加量の少ない動物は、炎症が十分な大きさであるとは見なされないので処分する。
実験の第１５日に、試験化合物の経口経路による連日投与を開始し、毎日、注射をしていない後足の容積を記録する。
実験の第２５日に、体重および注射をしていない後足（対側性）の容積の最後の測定を行い、これらの値を使用して活性を求めた。
（ＶＩ：ラットの炎症性滲出液および胃粘膜におけるＰＧＥ２産生）
ラットの炎症性滲出液および胃粘膜におけるＰＧＥ２産生を、刊行物のＯ Ｔｏｆａｎｅｔｔｉら，「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ ｏｎ ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｒａｔ ｇａｓｔｒｉｃ ｍｕｃｏｓａ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｘｕｄａｔｅ」，Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｒｅｓ １７，７４５−７４６（１９８９）に記載されるように実施する。それぞれの説明部分は本明細書の記載の一部をなすものとする。
この文献では、約２００ｇ（それぞれ約６週齢）の６匹のオスのウィスターラット（バルセロナ（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ）のＩｎｔｅｒｆａｕｎａ−Ｓｔ Ｆｅｌｉｕ ｄｅ Ｃｏｄｉｎｅｓ）を使用している。試験化合物は、５％（重量／体積）におけるアラビアゴム中、１０ｍｌ／ｋｇの割合で、経口経路で投与される。
化合物投与から１時間後、ハロセン麻酔下で、各ラットに、肩甲骨間の領域に、カラギーナンの０．５％懸濁液を浸した４０×１５×５ｍｍのポリエステルスポンジを皮下埋め込みする。埋め込みから６時間後にラットを屠殺し、スポンジを取り出して絞る。滲出液を回収し、６０００×Ｇで１５分間遠心分離する。
ラットの胃を摘出し、下にある層から胃粘膜を引き離し、直径１０ｍｍのダイによって、胃体と幽門洞との間の領域から粘膜試料を採取する。粘膜ＰＧＥ２を抽出する。炎症性滲出液および胃粘膜からのＰＧＥ２濃度は、米国ミシガン州アナーバーのケイマン・ケミカル（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）のキット（カタログ番号５１４０１０）のイムノアッセイ試薬によって、製造元の説明書に従って測定する。
実施例を使用して以下に本発明を説明する。これらの説明は単なる例として提供しており、本発明の全体的な意図を限定するものではない。
実施例１：
（（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノンの合成）
ａ）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイルクロライド
Figure 2007522181
 ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−安息香酸（１６．６ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍｌ）中に溶解させ、塩化チオニル（１０ｍｌ、約１３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９時間還流して、室温（約２５℃）まで冷却し、減圧下で蒸発乾固させた。１７．６ｇ（理論収量の９９％）の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイルクロライドが黄色固体として得られ、これを精製することなく次の反応ステップに使用した。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３５５５、２９５８、１７３６、１１２５。
ｂ）（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン
Figure 2007522181
 アゼチジン−３−オール塩酸塩（２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を５％（重量／重量）（４５ｍｌ）の水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させ、得られた溶液を−５℃まで冷却し、激しく撹拌しながら、ステップ（ａ）で得られた３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイルクロライド（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を８ｍｌのＴＨＦ中に溶解させたものを加えた。続いて、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温（約２５℃）まで温め、これらの条件下でさらに１時間撹拌した。次に反応混合物をジエチルエーテルで数回抽出し、そのエーテル相を１つにまとめ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させると１．９ｇの粗生成物が得られ、これを酢酸エチル−石油エーテルから結晶化させる。１．６ｇ（理論収量の３０％）の（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノンを結晶形態で得た。
融点＝１８５−１８９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３５０６、３２６２、２９５６、１６１１、１５７２、１４４９、１４２１、１４０６、１１１３。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ）：１．４３（ｓ、１８Ｈ）、２．８（ｂｓ、１Ｈ）、４．０〜４．２（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、５．５（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）。
実施例３：
（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−メタノン
Figure 2007522181
 ３−メチル−アゼチジン−３−オール塩酸塩（０．６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）を加えた。混合物を室温（約２５℃）で３０分撹拌し、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（１．２６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を０℃まで冷却した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中の溶液を加えた。次にこの反応混合物を３．５時間加熱還流し、冷却して、不溶性固体を濾過した。ロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を使用して濾液を濃縮し、残留した固体を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をジエチルエーテルから結晶化させると１．１４ｇ（理論収量の７３％）の（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−メタノンが得られる。
融点＝１４８〜１５３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４９７、３２７４、２９６３、１６１２、１５９８、１４１５、１２３５、１１２０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ）：１．４（ｓ、１８Ｈ）、１．５（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｍ、３Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、５．５（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１５：
（［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素の合成）
（ａ）［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−カルバミン酸フェニルエステル
Figure 2007522181
 １−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−３−オール（２．２７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏビス−（フェノキシカルボニル）ヒドロキシルアミノ（２．３６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）（Ａ．Ｏ．スチュアート（Ｓｔｅｗａｒｔ）およびＤ．Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７（１８），１９９２，５０２０−５０２３に記載の方法により調製した。それぞれの説明部分は本明細書の記載の一部をなすものとする）、およびトリフェニルホスフィン（２．４５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解させた。この反応混合物を窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８４ｍｌ、９．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。続いて、その混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。ロータベーパーにより減圧下で溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＣＨＣｌ3）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化させて、１．５３ｇ（理論収量の４６％）の所望の生成物を１６１〜１６３℃の融点を有する白色固体として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３５４０、３４２０、２９５８、１７２０、１４４０、１１９８、７６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ）：１．４（ｓ、１８Ｈ）、３．５（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｍ＋ｓ、４Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｂｓ，１Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）。
（ｂ）［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素
Figure 2007522181
 ステップ（ａ）により得られた生成物（１．５３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノール中に溶解させ、その溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。５．４ｍｌのＮＨ3を−７８℃において１２．７ｍｌのメタノール中に凝縮させた溶液を加え、その混合物を室温まで温め、密封反応器中でこの温度で撹拌し、２時間後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応の進行を制御した。未反応出発生成物が検出されれば、さらにＮＨ3を加えることができ、この反応を終夜撹拌して維持した。ロータベーパーを使用してこの溶液を濃縮し、その未精製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：クロロホルム／メタノール９５：５（体積／体積）で精製して、９０〜９５℃の融点を有する０．５８ｇの所望の生成物（理論収量の４７％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３６５０、３４９４、３３３８、２９０３、１６５６、１５６９、１４３１、１３６３、１２１３。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ）：１．４（ｓ、１８Ｈ）、３．５（ｍ、４Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｂｓ、１Ｈ）、５．６（ｂｓ、２Ｈ）、７．０（ｓ、２Ｈ）。
実施例１６：
（（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−アゼチジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの合成）
ａ）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイルクロライド
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイルクロライドを、実施例１のステップ（ａ）に従って調製した。
ｂ）Ｎ−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−アゼチジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Figure 2007522181
 （２Ｓ，３Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド（１．０４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）塩酸塩をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２．７ｍｌ）を加え、その混合物を室温で１０分間撹拌し、０℃まで冷却し、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイルクロライド（１．１６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した後、氷上に注ぎ、相を分離させ、その水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をまとめたものを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．４２ｇ（理論収量の８０％）のＮ−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−アゼチジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９６７、１７２２、１６１８、１５６０、１４２０、１２２５、１１８７、１１６０。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ）：１．４（ｓ、１８Ｈ）、１．５（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．７（ｍ、２Ｈ）、５．５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、２Ｈ）．９．０（ｄ、１Ｈ）。
実施例１７：
（１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−３−オールの合成）
Figure 2007522181
 水素化アルミニウムリチウム（１．３５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の懸濁液を０℃まで冷却し、（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン（１．７８ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で終夜撹拌した後、５時間加熱還流した。次に、混合物を０℃まで冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液を加えて過剰の還元剤を除去した。その混合物を濾過し、ロータベーパーを使用して濾液を蒸発乾固させた。その残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータベーパーで蒸発乾固させた。得られた未精製固体をクロロホルム／石油エーテルから結晶化させて、１３９〜１４２℃の融点を有する１．３３ｇ（理論収量の７５％）の所望の生成物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３５１３、３３３１、３０７６、２９５６、１４３４、１３６０、１１６２、７８８。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ）：１．４（ｓ、１８Ｈ）、２．７（ｂｓ、１Ｈ）、２．９（ｄｄ、２Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｄｄ、２Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｓ、２Ｈ）。
実施例１９：
（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルの合成）
（ａ）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルクロロホルメート
Figure 2007522181
 ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（３．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ中の溶液を０℃まで冷却し、トリクロロメチルクロロホルメート（２．９ｍｌ、２２．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ中の溶液を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で終夜撹拌した。こうして得られた溶液を次のステップで使用した。
（ｂ）３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル
Figure 2007522181
 ３−アゼチジノール塩酸塩（２．４７ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（１９ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間加熱還流した。次にその混合物を室温まで冷却し、ステップ（ａ）によるクロロホルメートの溶液をカニューレからゆっくりと加えた。その反応混合物を終夜加熱還流し、冷却し、濾過した。ロータベーパーを使用してその濾液を蒸発乾固させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル：石油エーテル３：７（体積／体積））で精製した。０．８３ｇの３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルが１６６〜７０℃の融点を有する白色固体の形態で得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４８１、２９６２、１７００、１６１２、１４００。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ2、δ）：１．３（ｓ、１８Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）。
実施例２および１１の化合物は、実施例１に記載の方法に従って調製した。実施例４、７、９、１０、１２、１３、１７、および１８の化合物は実施例３に記載の方法に従って調製した。実施例１４の化合物は、Ｊ．Ｍ．Ｊａｎｕｓｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１（７），１１１２−１１２３に記載の方法と同様にして調製した。上記の説明部分は本明細書の記載の一部をなすものとする。
実施例１〜４、７、および９〜１９の化合物、ならびに分光分析データを以下の表１および２に示す。
Figure 2007522181
Figure 2007522181
Figure 2007522181
Figure 2007522181
Figure 2007522181
（薬理学的データ）
（Ｉ．Ｃｏｘ−１／Ｃｏｘ−２酵素アッセイ）
本発明のアゼチジン化合物のＣｏｘ−１／Ｃｏｘ−２酵素アッセイを前述のように実施した。一部の本発明の化合物の酵素阻害の値を以下の表Ｉに示す。
Figure 2007522181
（ＩＩ．ヒト全血におけるＣｏｘ−１−およびＣｏｘ−２−活性の測定）
ヒト全血におけるＣｏｘ−１−およびＣｏｘ−２−活性の測定を前述のように測定する。一部の本発明の化合物の値を以下の表ＩＩに示す。
Figure 2007522181
（ＩＩＩ：ラットにおける鎮痛試験）
本発明の化合物の鎮痛活性試験を前述のように実施した。一部の本発明の化合物の値を以下の表ＩＩＩに示す。
Figure 2007522181
（ＩＶ．ラットの浮腫に対する活性の試験）
浮腫に対する活性の試験を前述のように実施した。一部の本発明の化合物の値を以下の表ＩＶに示す。
Figure 2007522181
（Ｖ：ラットにおける抗関節炎活性の試験）
抗関節炎活性試験を前述のように実施した一部の本発明の化合物の値を以下の表Ｖに示す。
Figure 2007522181
（ＶＩ：ラットの炎症性滲出液および胃粘膜におけるＰＧＥ２産生）
ラットの炎症性滲出液および胃粘膜におけるＰＧＥ２産生を前述のように実施した。一部の本発明の化合物の値を以下の表ＶＩに示す。
Figure 2007522181

Claims (23)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 2007522181
     （式中、
    Ａは、−Ｃ＝Ｏ−部分、−ＣＨ2−部分、カルボニル炭素原子を介してアゼチジン環に結合した−ＣＨ2−Ｃ＝Ｏ−部分、またはカルボニル炭素原子を介してアゼチジン環に結合した−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−部分を表し、
    Ｒ1、Ｒ3は、同一または異なって、水素原子、または線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和のＣ1〜4−脂肪族基を表し、
    Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシル基、またはＣ1〜3−アルコキシ基を表し、
    または、Ｒ1およびＲ2を合わせたもの、またはＲ2およびＲ3を合わせたものが−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−鎖を形成し、これは１つ以上のメチル基で場合により置換されており、
    但し、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が全く同様に水素原子を表すことはなく、Ａが−ＣＨ2−部分を表す場合は、残基Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3の少なくとも２つが全く同様に水素原子を表すことはなく、
    Ｒ4は、水素原子、場合により少なくとも一置換のアリール基、または、脂肪族基であって、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、分岐または非分岐のＣ1〜4−アルコキシ、分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルコキシ、および分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルキルからなる群より独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和の脂肪族基を表し、
    Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和で場合により少なくとも一置換の脂肪族基、−ＯＲ7−部分、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ8−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−Ｏ（ＣＨ2）1〜4ＯＮＯ2−部分、場合により少なくとも一置換のアリール基、またはカルボキシ−基を表し、
    Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和、場合により少なくとも一置換の脂肪族基、−ＯＲ9−部分、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ10−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、場合により少なくとも一置換のアリール基、またはカルボキシ−基を表し、
    Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、互いに独立して、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和の場合により少なくとも一置換の脂肪族基を表し、
    但し、
    Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−部分を表し、Ｒ4が水素原子を表し、残基Ｒ5およびＲ6の一方が水素原子を表す場合、これらの残基Ｒ5およびＲ6の他方が−ＮＨ2−部分、−ＣＯＮＨ2−部分、および−ＮＨ2−部分かアザ複素環かで置換されたメチル基を表すことはなく、
    Ａが、−Ｃ＝Ｏ−部分、そのカルボニル炭素原子を介して前記アゼチジン環に結合した−ＣＨ2−Ｃ＝Ｏ−部分、またはそのカルボニル炭素原子を介して前記アゼチジン環に結合した−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−部分を表し、残基Ｒ5およびＲ6の一方が水素原子、または場合により少なくとも一置換の線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和の脂肪族基を表す場合、これらの残基Ｒ5およびＲ6の他方が−ＮＨ2−およびＣＯＯＨ−部分を表すことはない）
    の置換アゼチジン化合物であって、
    場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物。
  2. Ｒ1およびＲ3が、同一または異なって、水素原子、または線状もしくは分岐のＣ1〜4−アルキル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1およびＲ3が、同一であり、Ｃ1〜4−アルキル基、好ましくはＣ3〜4アルキル基、より好ましくはイソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表すことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ2が、水素原子、ヒドロキシル基、またはメトキシ基を表すことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ4が、水素原子、場合により少なくとも一置換のフェニル基、または線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和のＣ1〜6脂肪族基（前記脂肪族基は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、分岐または非分岐のＣ1〜4−アルコキシ、分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルコキシ、ならびに分岐または非分岐のＣ1〜4−パーフルオロアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてよい）を表し、好ましくは水素原子、メチル基、または非置換フェニル基を表すことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ5が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和で場合により少なくとも一置換のＣ1〜6脂肪族基、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ8−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−Ｏ（ＣＨ2）4−ＯＮＯ2−部分、場合により少なくとも一置換のフェニル基、またはカルボキシ−基を表し、好ましくは水素原子、臭素原子、ヒドロキシル基、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ8−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−Ｏ（ＣＨ2）4−ＯＮＯ2−部分、非置換フェニル基、またはカルボキシ−基を表すことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ6が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和で場合により少なくとも一置換のＣ1〜6脂肪族基、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ8−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、場合により少なくとも一置換のフェニル基、またはカルボキシ−基を表し、好ましくは水素原子、ヒドロキシル基、またはメチル基を表すことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10が、互いに独立して、線状もしくは分岐で飽和もしくは不飽和で場合により少なくとも一置換のＣ1〜6脂肪族基を表し、好ましくは線状もしくは分岐で場合により少なくとも一置換のＣ1〜6アルキル基を表し、より好ましくは場合により過フッ素化されたメチル基またはエチル基を表すことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 一般式Ｉ
    Figure 2007522181
     （式中、
    Ａが、−Ｃ＝Ｏ−部分、−ＣＨ2−部分、そのカルボニル炭素原子を介して前記アゼチジン環に結合した−ＣＨ2−Ｃ＝Ｏ−部分、またはそのカルボニル炭素原子を介して前記アゼチジン環に結合した−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−部分を表し、
    Ｒ1、Ｒ3が、どちらも全く同様に、線状もしくは分岐のＣ1〜4−アルキル基、好ましくはイソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し、
    Ｒ2が、水素原子、ヒドロキシル基、または線状もしくは分岐のＣ1〜4−アルコキシ基を表し、
    または、Ｒ1およびＲ2を合わせたもの、またはＲ2およびＲ3を合わせたものが−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−鎖を形成し、前記鎖の酸素原子は前記フェニル環の４位に結合しており、
    Ｒ4が、水素原子、線状もしくは分岐のＣ1〜4アルキル基、または非置換フェニル基を表し、
    Ｒ5が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシル基、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−Ｏ（ＣＨ2）4ＯＮＯ2−部分、または非置換フェニル基を表し、
    Ｒ6が、水素原子、線状もしくは分岐のＣ1〜4−アルキル基、またはヒドロキシル基を表す）
    の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物であって、
    場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物。
  10. 一般式Ｉ
    Figure 2007522181
     （式中、
    Ａが、−Ｃ＝Ｏ−部分、−ＣＨ2−部分、そのカルボニル炭素原子を介して前記アゼチジン環に結合した−ＣＨ2−Ｃ＝Ｏ−部分、またはそのカルボニル炭素原子を介して前記アゼチジン環に結合した−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−部分を表し、
    Ｒ1、Ｒ3が、どちらも全く同様に、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し、
    Ｒ2が、水素原子、ヒドロキシル基、またはメトキシ基を表し、
    または、Ｒ1およびＲ2を合わせたものまたはＲ2およびＲ3を合わせたものが−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−鎖を形成し、前記鎖の酸素原子は前記フェニル環の４位に結合しており、
    Ｒ4が、水素原子、メチル基、または非置換フェニル基を表し、
    Ｒ5が、臭素原子、ヒドロキシル基、−ＮＨ2−部分、−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3−部分、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ＮＨ2−部分、−Ｏ（ＣＨ2）4ＯＮＯ2−部分、非置換フェニル基、またはカルボキシ−基を表し、
    Ｒ6が、水素原子、メチル基、またはヒドロキシル基を表す）
    の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物であって、
    場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ化合物の中の１つの形態であるか、またはいずれかの混合比にあるその立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態である化合物、またはそれらの対応する塩、またはそれらの対応する溶媒和物。
  11. ［１］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
    ［２］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
    ［３］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
    ［４］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
    ［７］（３−ブロモ−アゼチジン−１−イル）−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
    ［９］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
    ［１０］（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピル−フェニル）−メタノン；
    ［１１］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［３−（４−ニトロオキシ−ブトキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
    ［１２］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−２−フェニル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
    ［１３］（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
    ［１４］（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
    ［１５］［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−尿素；
    ［１６］Ｎ−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−アゼチジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
    ［１７］１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−アゼチジン−３−オール；
    ［１８］２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エタノン；
    ［１９］（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル
    からなる群より選択される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、
    場合により対応する塩または対応する溶媒和物の形態である化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の一般式Ｉの置換アゼチジン化合物の調製方法であって、一般式ＩＩ
    Figure 2007522181
     （式中、Ｒ1〜Ｒ3は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の意味を有し、Ｘは、結合、または−（ＣＨ2）−部分を表し、Ｒは、カルボキシ基または活性カルボニル基を表す）の少なくとも１種類の化合物を、少なくとも１種類の一般式ＩＩＩ
    Figure 2007522181
     （式中、Ｒ4〜Ｒ6は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の意味を有する）の化合物であって、場合により対応する塩の形態である化合物と反応させて、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物であって、式中のＡが、−（Ｃ＝Ｏ）−部分または−（ＣＨ2）−ＣＯ−部分を表す化合物を生成し、これを場合により精製し、および／または場合により単離し、
    さらに場合により、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物であって、式中のＡが−（Ｃ＝Ｏ）−部分を表す化合物を還元して、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物であって、式中のＡが−（ＣＨ2）−部分を表す化合物を生成し、これを場合により精製し、および／または単離し、
    または、一般式ＩＶ
    Figure 2007522181
     （式中、Ｒ1〜Ｒ3は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の意味を有する）の少なくとも１種類の化合物を、前記少なくとも１種類の一般式ＩＩＩの化合物と反応させて、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物であって、式中のＡがＯ−（Ｃ＝Ｏ）−部分を表す化合物を生成し、前記化合物を場合により精製し、および／または場合により単離することを特徴とする方法。
  13. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の置換アゼチジン化合物と、場合により１種類以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬剤。
  14. シクロオキシゲナーゼ−１を阻害するため、シクロオキシゲナーゼ−１関連疾患の予防および／または治療のため、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害するため、および／またはシクロオキシゲナーゼ−２関連疾患の予防および／または治療のための請求項１３に記載の薬剤。
  15. 疼痛の予防および／または治療のため、炎症の予防および／または治療のため、および／または炎症関連疾患であって、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染が関連する症状、感冒、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、浮腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後の腫脹、および心筋虚血からなる群より好ましくは選択することができる炎症関連疾患の予防および／または治療のため、喘息の予防および／または治療のため、気管支炎の予防および／または治療のため、腱炎の予防および／または治療のため、滑液包炎の予防および／または治療のため、皮膚関連症状であって、乾癬、湿疹、熱傷、および皮膚炎からなる群より好ましくは選択することができる皮膚関連症状の予防および／または治療のため、胃腸疾患であって、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎からなる群より好ましくは選択することができる胃腸疾患の予防および／または治療のため、または発熱の治療のため、または癌または癌関連疾患であって、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来の新形成（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮癌、前立腺癌、腎細胞癌および身体全体の上皮細胞に作用する他の公知の癌からなる群より好ましくは選択することができる癌または癌関連疾患の予防および／または治療のため、ポリープの予防および／または治療のため、血管形成が介在する疾患であって、転移、角膜移植片拒絶、眼の新生血管形成、網膜の新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死、および子宮内膜症からなる群より好ましくは選択される血管形成が介在する疾患の予防および／または治療のための請求項１３または１４に記載の薬剤。
  16. 疼痛の予防および／または治療のための請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の薬剤。
  17. 炎症の予防および／または治療のための請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の薬剤。
  18. 炎症関連疾患であって、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染が関連する症状、感冒、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、浮腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後の腫脹、および心筋虚血からなる群より好ましくは選択することができる炎症関連疾患の予防および／または治療のための請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の薬剤。
  19. シクロオキシゲナーゼ−１を阻害するため、シクロオキシゲナーゼ−１関連疾患の予防および／または治療のため、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害するため、および／またはシクロオキシゲナーゼ−２関連疾患の予防および／または治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の置換アゼチジン化合物と、場合により１種類以上の薬学的に許容される賦形剤との使用。
  20. 疼痛の予防および／または治療のため、炎症の予防および／または治療のため、および／または炎症関連疾患であって、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染が関連する症状、感冒、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、浮腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後の腫脹、および心筋虚血からなる群より好ましくは選択することができる炎症関連疾患の予防および／または治療のため、喘息の予防および／または治療のため、気管支炎の予防および／または治療のため、腱炎の予防および／または治療のため、滑液包炎の予防および／または治療のため、皮膚関連症状であって、乾癬、湿疹、熱傷、および皮膚炎からなる群より好ましくは選択することができる皮膚関連症状の予防および／または治療のため、胃腸疾患であって、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎からなる群より好ましくは選択することができる胃腸疾患の予防および／または治療のため、または発熱の治療のため、または癌または癌関連疾患であって、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来の新形成（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮癌、前立腺癌、腎細胞癌および身体全体の上皮細胞に作用する他の公知の癌からなる群より好ましくは選択することができる癌または癌関連疾患の予防および／または治療のため、ポリープの予防および／または治療のため、血管形成が介在する疾患であって、転移、角膜移植片拒絶、眼の新生血管形成、網膜の新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、胃潰瘍、小児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死、および子宮内膜症からなる群より好ましくは選択される血管形成が介在する疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の置換アゼチジン化合物と、場合により１種類以上の薬学的に許容される賦形剤との使用。
  21. 疼痛の予防および／または治療のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の置換アゼチジン化合物と、場合により１種類以上の薬学的に許容される賦形剤との使用。
  22. 炎症の予防および／または治療のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の置換アゼチジン化合物と、場合により１種類以上の薬学的に許容される賦形剤との使用。
  23. 炎症関連疾患であって、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染が関連する症状、感冒、腰痛、頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、浮腫、歯科処置後の炎症、歯科処置後の炎症、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、外傷後の腫脹、および心筋虚血からなる群より好ましくは選択することができる炎症関連疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の置換アゼチジン化合物と、場合により１種類以上の薬学的に許容される賦形剤との使用。
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