JP2014065697A - 新規カルボン酸誘導体およびプロドラッグ - Google Patents

Abstract

【課題】
プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）受容体サブタイプＥＰ３に対する拮抗作用を有し、ＥＰ３受容体の作動が関連する各種疾患の予防及び／又は治療に有効な化合物の提供。
【解決手段】

上記一般式（１）［上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａの定義は明細書記載のとおり］で表される化合物、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物。

Description

本発明は、優れたプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）受容体サブタイプＥＰ３に対する拮抗作用を有する医薬の有効成分として有用な新規カルボン酸誘導体およびプロドラッグに関する。

ＰＧＥ_２は、アラキドン酸カスケードにより産生される生理活性物質であり、発熱、痛覚伝達、胃液分泌抑制、平滑筋収縮、血管拡張、卵胞成熟、免疫抑制、骨代謝、利尿などの作用を有することが知られている。

ＰＧＥ_２にはＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４の４つの受容体サブタイプが存し、そのうちＥＰ３受容体は発熱、痛覚伝達、胃液分泌抑制、平滑筋収縮、脂肪分解抑制などに関与するとされている（非特許文献１）。また、最近ＥＰ３拮抗作用を有する化合物が血小板凝集抑制作用（非特許文献２）、子宮収縮抑制作用（非特許文献３）や抗頻尿作用（非特許文献４）を示すことが報告されている。

このような知見から、ＥＰ３拮抗作用を有する医薬は、ＥＰ３受容体の作動が関連する各種疾患の予防、又は治療に有用であると考えられ、例えば、特許文献１〜３に当該作用を有する化合物が開示されているが、末だ満足すべき、実用可能なＥＰ３拮抗作用薬の開発には至っていない。

特許第４５２９１１９号 特許第４９２９４７２号 国際公開ＷＯ２００４／０６９７８８号パンフレット

ＮＥＷ薬理学，田中千賀子，加藤隆一編集，改訂第４版，２００２ Ｓｉｎｇｈ Ｊ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，１４，１１５−１２６，２００９ Ａｓａｄａ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，１８，３２１２−３２２３，２０１０ Ｊｕｇｕｓ ＭＪ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５８，３７２−３８１，２００９

本発明の課題は、優れたＥＰ３拮抗作用を有する医薬の有効成分として有用な新規カルボン酸誘導体およびプロドラッグを提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、新規カルボン酸誘導体構造を有する化合物が、優れたＥＰ３拮抗作用を有すること、及びそのプロドラッグ体が優れたインビボ活性を有することを見出し、本発明の完成に至った。

即ち、本発明は下記一般式（１）

［上記式中、Ａは水素、Ｃ_１−６アルキル（ここでＣ_１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよい）、または式

（式中、Ｒ^６、Ｒ^７は、独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルキルカルボニルから選択され、ＸはＯ、ＮＲ^６、メチレンを示し、ｎは０〜２から選択される整数である）を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は独立して選択された水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ_１−６アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；Ｒ^５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシから選択される。］で表される新規カルボン酸誘導体およびプロドラッグ、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物に関する。

一般式（１）で表される本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物は、強力なＥＰ３拮抗作用を有するため、各種疾患の予防及び／又は治療に有効である。

以下、本発明を具体的に説明する。

一般式（１）で表される、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物は、置換基の種類により二重結合に基づく幾何異性体や互変異性体が存在する場合、あるいは不斉炭素原子の存在により光学異性体やジアステレオマーが存在しうる場合がある。本発明においては、これら異性体を単離したもの、あるいは混合物すべて包含する。

一般式（１）の好ましい態様としては、Ａが水素原子、モルホリン‐４‐イルエチル基、［ビス（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］エチル基、（１‐メチルピペリジン‐４‐イルオキシカルボニルオキシ）エチル基であり、Ｒ^１及びＲ^２がハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ基、より好ましくはフッ素原子、メトキシ基であり、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはメチル基、メトキシ基であり、Ｒ^５は水素原子、ハロゲン原子、より好ましくは水素原子、フッ素原子である。

一般式（１）の特に好ましい態様としては、
３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸、
３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メトキシピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸、
３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メトキシ‐６‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸、
３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝‐３‐フルオロプロピオン酸、
３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸 ２‐モルホリン‐４‐イルエチルエステル、
３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸 ２‐［ビス（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］エチルエステル、
３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メトキシピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸 ２‐モルホリン‐４‐イルエチルエステル、
３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸 １‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル、等が挙げられる。

本発明の化合物及び医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物の製造方法は、種々の公知技術により製造することが可能である。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料若しくは中間体の段階で適当な保護基に置換することにより、製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としてはアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等が挙げられる。当該官能基に保護基を導入して製造を行った場合、各製造段階において適時保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。このような保護基の種類、脱着方法としては、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｗｕｔｓ著）に記載の方法などが挙げられる。以下に本発明の化合物（１）の代表的な製造方法について説明する。

本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば下記の製造方法に従って製造することが出来る。

〈製造方法１〉

（式中、Ｒ^８はＣ_１−６アルキル及びＣ_２−６アルケニルを示し、他の記号は前記と同義であり、以下同様である）
化合物（５）は、化合物（２）と（Ｒ）‐（＋）‐２‐メチル‐２‐プロパンスルフィンアミドを、例えばハロゲン系溶媒中、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート等による触媒的脱水縮合反応後、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応によりＣ_１−６アルキル及びＣ_２−６アルケニル基を導入し、脱保護することにより得ることができる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応によって得られる生成される２種のジアステレオマーは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により単離することができる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応は例えば Ｓｈｉｒｌｅｙ，Ｄ．Ａ．Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９５４，８，２８．に準じて反応させることが出来る。

〈製造方法２〉

（式中、Ｒ^９はＣ_１−６アルキルを示し、Ｒ^１０は、式

で表される基を示す。）
化合物（９）は、化合物（５）と（６）の縮合反応により化合物（７）とし、続いてエステルの加水分解後、Ｒ^１０ＯＨとの縮合反応、又はＲ^１０Ｃｌを塩基存在下反応させることにより得ることができる。

〈製造方法３〉

［式中、Ｒ^１１はトリＣ_１−６アルキルシリル（Ｃ_１−６アルキルは分枝していてもよく、またシリルには異なるＣ_１−６アルキルが置換していても良い）を示し、Ｒ^１２はＣ_１−６アルキルカルボニルを示す］
Ｒ^５がハロゲン原子であるとき、化合物（１４）で表される化合物は、化合物（５）と化合物（１０）を縮合し、アルカリ加水分解後、酸化反応によりカルボン酸（１２）とする。これをエステル化し、脱シリル化後、ハロゲン置換反応を行ない、加水分解により得ることができる。

一般式（１）の化合物は、塩として用いる場合、塩の種類は医学上許容される塩であれば特に限定されないが、例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酪酸、アミノ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、ナトリウムアルコキサイド、メグルミン、トロメタミン、オラミン、ジオラミン等と処理をすることにより、塩とすることができる。

一般式（１）の化合物の医薬上許容しうる水和物としては、１／２水和物、１水和物、２水和物などが例として挙げられる。また、一般式（１）の化合物は溶媒和物として存在することもあるので、溶媒和物も包含される。

上記のように製造された本発明である一般式（１）である化合物は、遊離のまま、あるいはその塩として、通常の化学操作である抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等により単離、精製することが出来る。化合物（１）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体を含有する場合は、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法などにより、それぞれを単離できる。

一般式（１）で示される化合物又はその医薬上許容される塩、水和物を含んでなる医薬組成物を前記医薬製剤として用いる場合、製剤用添加物の種類は特に限定されないが、基剤、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、糖衣剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤、防腐剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等単独で又は適宜組み合わせて用いることができる。

本発明の新規カルボン酸誘導体およびプロドラッグは、薬理試験において優れたＥＰ３拮抗作用を有する為、種々の炎症、疼痛、発熱、免疫疾患、感染症、癌、糖尿病合併症、産婦人科領域疾患、神経変性疾患、ストレス性疾患、循環器疾患、血液疾患、腎疾患、泌尿器疾患等のＥＰ３受容体の作動が起因及び／又は悪化の原因となるすべての疾患の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。これらの疾患としては特に限定されないが、リウマチ、インフルエンザ又は他のウイルス感染症、風邪、背部又は頚部の痛み、腰痛、頭痛、歯痛、捻挫、筋炎、神経痛、神経因性疼痛、アロディニア、掻痒、滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患又は変形性関節症、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、やけど、外傷後又は外科的もしくは歯科的処置後の炎症及び疼痛、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、自己免疫疾患、臓器移植、喘息、好酸球関連障害、種々のアレルギー疾患、癌形成、癌増殖、転移性腫瘍増殖に関連した疾患及び状態、糖尿病性網膜症又は腫瘍脈管形成、神経障害、月経困難症、月経過多、早産、切迫流産、子宮内膜症、不妊、骨量減少、骨粗鬆症、パジェット病、学習障害、アルツハイマー病、うつ、心身症、パニック障害、不眠症、心疾患、脳血管疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、低プロトロンビン血症、血友病、腎不全、腎症、腎炎、電解質異常、下部尿路症状（昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁等の蓄尿症状、膀胱痛症候群、過活動膀胱、膀胱出口閉塞を示唆する下部尿路症状等の下部尿路機能障害を示唆する症状症候群等を含む）、膀胱炎（急性単純性膀胱炎、慢性膀胱炎、複雑性膀胱炎、間質性膀胱炎、その他各種膀胱炎を含む）、前立腺炎（急性前立腺炎及び慢性前立腺炎を含む）、前立腺肥大症、尿道下憩室炎、尿路感染症、男性性機能障害等を例示することができる。

本発明の化合物又は該化合物を含有する医薬組成物の投与量及び投与回数は症状、年齢、性別、剤形、併用薬剤の種類などによって適時選択できるが、通常０．１〜１０００ｍｇ／ｄａｙ／人、好ましくは１〜５００ｍｇ／ｄａｙ／人の範囲で、１日１回あるいは数回に分けて投与することができる。また、本発明の医薬組成物は、単独投与のみならず、同じ薬効を有する他の医薬及び／又は別の薬効を有する他の医薬と併用してもよい。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例により限定されることはない。

実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。^１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＣＤＣｌ_３：重水素クロロホルム、Ｈｚ：ヘルツ、Ｊ：カップリング定数、ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｍ：マルチプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｂｒ：ブロード、ｂｒｄ：ブロードダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット、Ｍ：モル濃度。尚、ＮＭＲは２７０ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。ＭＳは質量分析を示し、イオン化法がＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化法）である測定機器を用いた。

参考例１ ２‐メチルプロパン‐２‐スルフィン酸［（１Ｒ）‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）‐３‐メチルブタ‐３‐エニル］アミド
工程１：アルゴン雰囲気下、２‐メチルピリジン‐４‐カルボアルデヒド（０．７０ｇ）とクロロホルム（１０ｍｌ）を混合し、（Ｒ）‐（＋）‐２‐メチル‐２‐プロパンスルフィンアミド（１．０５ｇ），ピリジニウムｐ‐トルエンスルホナート（０．０７ｇ）及び無水硫酸マグネシウム（３．４８ｇ）を加え、５０℃で４１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、セライトろ過後，減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、２‐メチルプロパン‐２‐スルフィン酸 ２‐メチルピリジン‐４‐イルメチレンアミド（１．１２ｇ，８８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
工程２：アルゴン雰囲気下、参考例１‐工程１で得られた化合物（１．１２ｇ）と脱水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を混合し、−７８℃冷却下、２‐メチルアリルマグネシウムクロリド溶液（０．５Ｍ，１５ｍｌ）をゆっくりと滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、水を加え、有機層を減圧除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝２：１→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製及びジアステレオマーを単離し、２‐メチルプロパン‐２‐スルフィン酸［（１Ｒ）‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）‐３‐メチルブタ‐３‐エニル］アミド（０．９２ｇ，６５％）を得た。
Ｒｆ値：０．２（クロロホルム：アセトン＝３：１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４０−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，８），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．

参考例２ ２‐メチルプロパン‐２‐スルフィン酸［（１Ｒ）‐１‐（２‐メトキシピリジン‐４‐イル）‐３‐メチルブタ‐３‐エニル］アミド
２‐メトキシピリジン‐４‐カルボアルデヒド０．８４ｇを用い参考例１と同様にして、表題化合物（０．８２ｇ、２工程収率 ４５％）を得た。
Ｒｆ値：０．２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．６Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３７−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）

参考例３ ２‐メチルプロパン‐２‐スルフィン酸［（１Ｒ）‐１‐（２‐メトキシ‐６‐メチルピリジン‐４‐イル）‐３‐メチルブタ‐３‐エニル］アミド
２‐メトキシ‐６‐メチルピリジン‐４‐カルボアルデヒド０．６２ｇを用い参考例１と同様にして、表題化合物（０．７３ｇ、２工程収率 ５７％）を得た。
Ｒｆ値：０．２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．８Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ）．

実施例１ ３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸
工程１：参考例１で得られた化合物（０．９２ｇ）とメタノール（５ｍｌ）を混合し、氷冷下、４Ｎ塩酸‐ジオキサン溶液（５ｍｌ）を滴下した。室温で３０分攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、クロロホルムを加え分液した後、水層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液にて塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルアミン（０．４９ｇ、８５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．５Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．６Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
工程２：５‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐（２‐メトキシカルボニルエチル）安息香酸（０．３０ｇ），実施例１‐工程１で得られた化合物（０．１７ｇ），１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１４ｇ）及びクロロホルム（３ｍｌ）を混合し、１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１８ｇ）を加えた。５０℃で３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エテル）で精製することにより、３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸メチル（０．３６ｇ、８３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８１（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．２２−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．６６（２Ｈ，ｍ），６．６７−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
工程３：実施例１‐工程２で得られた化合物（０．３６ｇ）とテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）、水（３．５ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）を混合し、水酸化リチウム水和物（０．０６ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を減圧除去した。水層に５％クエン酸水溶液を加え、酸性とした後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水で洗浄し、減圧下８０℃で乾燥することにより、表題化合物（０．３３ｇ、９３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８４（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６９−３．０８（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．５６（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．４９−５．６２（１Ｈ，ｍ），６．４７−６．５８（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．７１（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５４（３Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：４９３（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例２ ３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メトキシピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸
参考例２で得られた化合物７２ｍｇを実施例１と同様にして、表題化合物（６７ｍｇ、３工程収率 ５４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．７Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９２−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２４−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．６６（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７９（３Ｈ，．ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９５−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５０９（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例３ ３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メトキシ‐６‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸
参考例３で得られた化合物１２７ｍｇを実施例１と同様にして、表題化合物（１２２ｍｇ、３工程収率 ５７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７９（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．０Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．４Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．１７−５．２９（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．５５−６．６６（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：５２３（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例４ ３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸 ２‐モルホリン‐４‐イルエチルエステル
実施例１で得られた化合物（０．１４ｇ）とクロロホルム（１．５ｍｌ）を混合し、Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）モルホリン（０．１ｍｌ）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５ｇ）及び１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０６ｇ）を加えた。５０℃で１８時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物（０．１６ｇ、９２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８１（３Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．４６−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．２１−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．６６（２Ｈ，ｍ），６．６８−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：６０８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５ ３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸 ２‐［ビス（２‐ヒドロキシエチル）アミノ］エチルエステル
実施例１で得られた化合物（５０．０ｍｇ）とクロロホルム（１．５ｍｌ）を混合し、トリエタノールアミン（３０１．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン（２．５ｍｇ）及び１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１．３ｍｇ）を加えた。５０℃で１８時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製することにより、表題化合物（４４．０ｍｇ、７０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８１（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．８１（１２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：６４８（Ｍ＋Ｎａ）^＋

実施例６ ３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メトキシピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸 ２‐モルホリン‐４‐イルエチルエステル
実施例２で得られた化合物５０ｍｇを実施例４と同様にして、表題化合物（５４ｍｇ、８９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．２１−５．３７（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．６８−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７ ３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝プロピオン酸 １‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル
アルゴン雰囲気下、４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐メチルピペリジン（５１８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（５ｍｌ）を混合し、氷冷下でクロロぎ酸１‐クロロエチル（２１４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧留去し、Ｎ‐メチルピペリジン‐４‐ぎ酸エステル１‐クロロエチル３２ｍｇを得た。
上記で得られた化合物（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、実施例１で得られた化合物（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を混合し、反応液を６０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧留去した。得られた残渣をヘキサン：クロロホルム混合溶液（１０：１）で洗浄し、表題化合物（２７ｍｇ、５３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．７３−１．８８（５Ｈ，ｍ），１．９３−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．７９（１１Ｈ，ｍ），２．９９−３．１０（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．２１−５．３２（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．６１（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：６８０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８ ３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝‐３‐フルオロプロピオン酸
工程１：２‐（３‐アセトキシ‐２‐トリイソプロピルシラニルオキシプロピル）‐５‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）安息香酸（２１６ｍｇ）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、実施例１‐工程１で得られた化合物（８５ｍｇ）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６１ｍｇ）、１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２９ｍｇ）を加えた。室温で７．５時間攪拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより、酢酸３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝‐３‐トリイソプロピルシラニルオキシプロピルエステル（９７ｍｇ、３５％）を単一のジアステレオマーとして得た。
Ｒｆ値：０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３−１．０７（２１Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｂｒ），６．５８−６．６９（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
工程２：実施例８‐工程１で得られた化合物（２３２ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４９ｍｇ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、５‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐（３‐ヒドロキシ‐２‐トリイソプロピルシラニルオキシプロピル）‐Ｎ‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニル］ベンズアミド（２２６ｍｇ）を得た。
上記で得られた化合物をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、５％クエン酸水溶液（２ｍｌ）を加えた後、水冷下８０％次亜塩素酸ナトリウム（８５ｍｇ）、１‐メチル‐２‐アザアダマンタン‐Ｎ‐オキシル（３ｍｇ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、さらに８０％次亜塩素酸ナトリウム（５５ｍｇ）、１‐メチル‐２‐アザアダマンタン‐Ｎ‐オキシル（３ｍｇ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝‐３‐トリイソプロピルシラニルオキシプロピオン酸（１３２ｍｇ、６０％）を単一のジアステレオマーとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７９−１．０７（２１Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６．５Ｈｚ），６．４３−６．５４（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
工程３：実施例８‐工程２で得られた化合物（７４ｍｇ）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３２ｍｇ）を加え、氷冷下クロロメチルメチルエーテル（１３μｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、反応液に５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝‐３‐トリイソプロピルシラニルオキシプロピオン酸メトキシメチルエステル（６６ｍｇ）を得た。
上記で得られた化合物をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、酢酸（２１μｌ）、テトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、０．１８ｍｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝‐３‐ヒドロキシプロピオン酸メトキシメチルエステル（５３ｍｇ，８６％）を単一のジアステレオマーとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１４−５．２９（４Ｈ，ｍ），６．５９−６．７８（３Ｈ，ｍ），６．９８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
工程４：実施例８‐工程３で得られた化合物（５２ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下，三フッ化Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ硫黄（１４μｌ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、３‐｛４‐（２，５‐ジフルオロフェノキシメチル）‐２‐［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）ブタ‐３‐エニルカルバモイル］フェニル｝‐３‐フルオロプロピオン酸メトキシメチルエステル（３７ｍｇ）を３：２のジアステレオマー混合物として得た。
上記で得られた化合物をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、６Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えｐＨ６とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた結晶をヘキサン：クロロホルム（１０：１）で洗浄することにより、標題化合物（３１ｍｇ、６６％）を７：３のジアステレオマー混合物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．８０（３Ｈｘ０．３，ｓ），１．８３（３Ｈｘ０．７，ｓ），２．４５−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．７３−３．０４（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈｘ０．３，ｓ），４．７２（１Ｈｘ０．３，ｓ），４．８０（１Ｈｘ０．７，ｓ），４．９２（１Ｈｘ０．７，ｓ），５．１４（２Ｈｘ０．７，ｓ），５．１９（２Ｈｘ０．３，ｓ），５．２０−５．３１（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈｘ０．３，ｄｄｄ，Ｊ＝７１．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，３．５Ｈｚ），６．１１（１Ｈｘ０．７，ｄｄｄ，Ｊ＝１０６．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，３．５Ｈｚ），６．５８−６．７１（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈｘ０．７，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈｘ０．３，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４９−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈｘ０．３，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈｘ０．７，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５１１（Ｍ−Ｈ）⁻

試験例１：ラット血小板凝集を指標としたＥＰ３拮抗作用
非特許文献２に記載の方法を一部改変して行った。一晩絶食した雄性ラットより採取した血液（クエン酸加）から３．５〜４．５×１０^５血小板／μＬとなるように多血小板血漿を調製した。スターラーの入ったキュベットに多血小板血漿を分注後、媒体（コントロール）又は媒体に溶解した検体を加えて３分間予備加温した後、最終濃度１０μｍｏｌ／Ｌのスルプロストン（ＥＰ３作動剤）溶液を加えて１分間予備加温し、最終濃度１〜３．５μｇ／ｍＬのコラーゲン溶液を添加後６分間の凝集反応を自動血小板凝集能測定装置（ヘマトレーサー３１３ ＰＡＭ―１２Ｃ）にて測定した。測定により得られた最大凝集率から下式を用いて血小板凝集の抑制率を算出した（ｎ＝２以上）。
抑制率（％）＝（１−検体の最大凝集率／コントロールの最大凝集率）×１００

本発明化合物において、非特許文献２に記載の化合物（ＤＧ−０４１）と同等以上の優れたＥＰ３拮抗作用が確認された（表１）。

試験例２：スルプロストン誘発頻尿ラットに対する効果
特許文献３に記載の方法を一部改変して行った。雄性ラットを一晩絶食後に試験に供した。媒体又は媒体に懸濁した検体を経口投与後０．５時間に生理食塩液（３０ｍＬ／ｋｇ）を経口負荷し、直後にスルプロストン（０．４ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与して３時間の排尿行動を測定した。得られたデータから下式を用いて頻尿の改善率を算出した（ｎ＝５〜６）。
改善率（％）＝｛（検体投与ラットの１回排尿量の平均値−媒体投与ラットの１回排尿量の平均値）／（スルプロストン無投与媒体投与ラットの１回排尿量の平均値−媒体投与ラットの１回排尿量の平均値）｝×１００

本発明化合物の実施例４は、非特許文献２に記載の化合物（ＤＧ−０４１）より強力な頻尿の改善効果を示した（表２）。

Claims (1)

1. 下記一般式（１）
   

   

   ［上記式中、Ａは水素、Ｃ_１−６アルキル（ここでＣ_１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよい）、または式
   

   

   （式中、Ｒ^６、Ｒ^７は、独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルキルカルボニルから選択され、ＸはＯ、ＮＲ^６、メチレンを示し、ｎは０〜２から選択される整数である）を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は独立して選択されたハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−６アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ_１−６アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−６アルキルは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；Ｒ^５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシから選択される。］で表される新規フェニルプロピオン酸誘導体、その医薬上許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物。