JP3162523B2 - ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体 - Google Patents
ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体Info
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【０００１】本発明は、ピペリジルメチル−置換クロマ
ン誘導体、その製造法及び薬剤、特に中枢神経系の病気
の防除のための薬剤としてのその利用に関する。
ン誘導体、その製造法及び薬剤、特に中枢神経系の病気
の防除のための薬剤としてのその利用に関する。
【０００２】２−ベンゾフラニルメチル誘導体が中枢神
経系に対する活性を有することは、すでに周知である
（ＤＥ ２，１６５，２７６を参照）。
経系に対する活性を有することは、すでに周知である
（ＤＥ ２，１６５，２７６を参照）。
【０００３】さらに抗α−アドレナリン作用を有する化
合物１−〔（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）−メチル〕ピペリジンが、その塩酸塩の
形態でＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２（６）５３
９−５４４に記載されている。
合物１−〔（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）−メチル〕ピペリジンが、その塩酸塩の
形態でＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２（６）５３
９−５４４に記載されている。
【０００４】ここで本発明は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中、Ａ、Ｂ及びＤは同一又は異なり水
素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメトキシ、ヒドロキシ又はカルボキシルである
か、又はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル、アルケニル、アシル又はアルコキシカルボニル
であるか、あるいは−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3−Ｌ−Ｒ4又は
−ＯＲ5の基であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一又
は異なり水素、炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アル
キル、フェニル又はベンジルであり、Ｌは−ＣＯ−又は
−ＳＯ2−の基であり、Ｒ4は炭素数が最高８の直鎖又は
分枝鎖状アルキル又はベンジルであるか、又は任意にハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシにより、あるいは炭素数
が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシに
より置換された炭素数が６−１０のアリールであり、Ｒ
5は炭素数が最高８で、任意に炭素数が３−６のシクロ
アルキル又はフェニルにより置換された直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はアルケニルであるか、あるいはＡは上記
の意味のひとつを有し、Ｂ及びＤは両方で５−から７−
員の飽和、部分的不飽和又は芳香族炭素環基又はＳ、Ｎ
及びＯから成る群より選んだ最高２個の複素原子を含む
複素環基を形成し、これらは環中に任意に最高２個のカ
ルボニル官能基を有することができ、任意にそれぞれ炭
素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケニル
及びアルコキシ、ヒドロキシ、炭素数が３−６のシクロ
アルキル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及びス
ピロ型で次式
素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメトキシ、ヒドロキシ又はカルボキシルである
か、又はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル、アルケニル、アシル又はアルコキシカルボニル
であるか、あるいは−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3−Ｌ−Ｒ4又は
−ＯＲ5の基であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一又
は異なり水素、炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アル
キル、フェニル又はベンジルであり、Ｌは−ＣＯ−又は
−ＳＯ2−の基であり、Ｒ4は炭素数が最高８の直鎖又は
分枝鎖状アルキル又はベンジルであるか、又は任意にハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシにより、あるいは炭素数
が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシに
より置換された炭素数が６−１０のアリールであり、Ｒ
5は炭素数が最高８で、任意に炭素数が３−６のシクロ
アルキル又はフェニルにより置換された直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はアルケニルであるか、あるいはＡは上記
の意味のひとつを有し、Ｂ及びＤは両方で５−から７−
員の飽和、部分的不飽和又は芳香族炭素環基又はＳ、Ｎ
及びＯから成る群より選んだ最高２個の複素原子を含む
複素環基を形成し、これらは環中に任意に最高２個のカ
ルボニル官能基を有することができ、任意にそれぞれ炭
素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケニル
及びアルコキシ、ヒドロキシ、炭素数が３−６のシクロ
アルキル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及びス
ピロ型で次式
【０００７】
【化５】
【０００８】の基から成る群より選んだ最高２個の同一
又は異なる置換基により置換されており、ここでｍは１
又は２の数であり、Ｅは次式
又は異なる置換基により置換されており、ここでｍは１
又は２の数であり、Ｅは次式
【０００９】
【化６】
【００１０】の複素環基であり、ここでＲ6は水素、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、フェニル又はピペリジニルであ
り、Ｒ7は炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルキル
であり、それは任意にヒドロキシル、炭素数が最高６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシ及びフェニルから成る群よ
り選んだ最高３個の同一又は異なる置換基により任意に
置換されており、そのフェニル環自身はハロゲン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノから
成る群より選んだ最高３個の同一又は異なる置換基によ
り置換されていることができるか、又は任意にハロゲ
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、ヒドロキシ及びそれぞれ炭素数が最高６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル及びアルコキシから成る群よ
り選んだ最高３個の同一又は異なる置換基により置換さ
れたフェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ
Ｏ−Ｒ10又はＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は
同一又は異なり水素、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はフェニルであり、Ｒ10及びＲ11は同一又
は異なり、任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選
んだ最高２個の同一又は異なる置換基により置換された
フェニルであり、Ｒ7が非置換フェニルの場合Ｒ6は水素
又はヒドロキシルではない〕のピペリジルメチル−置換
クロマン誘導体、及びそれらの塩に関する。
ドロキシ、ハロゲン、フェニル又はピペリジニルであ
り、Ｒ7は炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルキル
であり、それは任意にヒドロキシル、炭素数が最高６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシ及びフェニルから成る群よ
り選んだ最高３個の同一又は異なる置換基により任意に
置換されており、そのフェニル環自身はハロゲン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノから
成る群より選んだ最高３個の同一又は異なる置換基によ
り置換されていることができるか、又は任意にハロゲ
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、ヒドロキシ及びそれぞれ炭素数が最高６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル及びアルコキシから成る群よ
り選んだ最高３個の同一又は異なる置換基により置換さ
れたフェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ
Ｏ−Ｒ10又はＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は
同一又は異なり水素、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はフェニルであり、Ｒ10及びＲ11は同一又
は異なり、任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選
んだ最高２個の同一又は異なる置換基により置換された
フェニルであり、Ｒ7が非置換フェニルの場合Ｒ6は水素
又はヒドロキシルではない〕のピペリジルメチル−置換
クロマン誘導体、及びそれらの塩に関する。
【００１１】生理学的に許容しうる塩は、本発明の範囲
内で製造することができる。本発明の化合物の生理学的
に許容しうる塩は、本発明の物質と無機酸、カルボン酸
又はスルホン酸との塩であることができる。特に好まし
い塩は、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸又は安息香酸との塩である。
内で製造することができる。本発明の化合物の生理学的
に許容しうる塩は、本発明の物質と無機酸、カルボン酸
又はスルホン酸との塩であることができる。特に好まし
い塩は、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸又は安息香酸との塩である。
【００１２】一般に複素環基は、５−から７−員、好ま
しくは５−又は６−員の飽和又は不飽和環であり、複素
原子として最高２個の酸素、硫黄及び／又は窒素原子を
含むことができる。１個の酸素又は硫黄原子及び／又は
１個あるいは２個の窒素原子を含む５−又は６−員環が
好ましい。好ましい環として挙げることができるのは：
チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チ
アゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾ
リル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テ
トラゾリル、モルホリニル及びジオキサニルである。
しくは５−又は６−員の飽和又は不飽和環であり、複素
原子として最高２個の酸素、硫黄及び／又は窒素原子を
含むことができる。１個の酸素又は硫黄原子及び／又は
１個あるいは２個の窒素原子を含む５−又は６−員環が
好ましい。好ましい環として挙げることができるのは：
チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チ
アゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾ
リル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テ
トラゾリル、モルホリニル及びジオキサニルである。
【００１３】本発明の化合物は、本発明の範囲内で種々
の立体異性体の形態で存在することができる。本発明の
化合物は、鏡像として挙動する（エナンチオマー）、又
は鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）異性体の
形態で存在することができる。本発明は対掌体及びラセ
ミ形の両方、ならびにジアステレオマー混合物に関す
る。ジアステレオマーと同様にラセミ体は、周知の方法
で立体化学的に均一な成分に分離することができる
〔Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＭｃＧ
ｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９６２を参照〕。
の立体異性体の形態で存在することができる。本発明の
化合物は、鏡像として挙動する（エナンチオマー）、又
は鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）異性体の
形態で存在することができる。本発明は対掌体及びラセ
ミ形の両方、ならびにジアステレオマー混合物に関す
る。ジアステレオマーと同様にラセミ体は、周知の方法
で立体化学的に均一な成分に分離することができる
〔Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＭｃＧ
ｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９６２を参照〕。
【００１４】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、
Ａ、Ｂ及びＤが同一又は異なり水素、フッ素、塩素、臭
素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキ
シ、トリフルエロメトキシ又はヒドロキシであるか、又
はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル、アルケニル、アシル又はアルコキシカルボニルであ
るか、又は式−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3−Ｌ−Ｒ4又は−ＯＲ
5であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水
素又は炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであ
り、Ｌは−ＣＯ−又は−ＳＯ2−基であり、Ｒ4は炭素数
が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はベンジルであ
るか、又は任意にフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ又はヒドロキシルにより、
あるいはそれぞれ炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル又はアルコキシにより置換されたフェニルであ
り、Ｒ5は炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル
又はアルケニルであり、それらは任意にシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニルによ
り置換されているか、あるいはＡが上記のひとつと同義
であり、Ｂ及びＤが両方で次式
Ａ、Ｂ及びＤが同一又は異なり水素、フッ素、塩素、臭
素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキ
シ、トリフルエロメトキシ又はヒドロキシであるか、又
はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル、アルケニル、アシル又はアルコキシカルボニルであ
るか、又は式−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3−Ｌ−Ｒ4又は−ＯＲ
5であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水
素又は炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであ
り、Ｌは−ＣＯ−又は−ＳＯ2−基であり、Ｒ4は炭素数
が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はベンジルであ
るか、又は任意にフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ又はヒドロキシルにより、
あるいはそれぞれ炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル又はアルコキシにより置換されたフェニルであ
り、Ｒ5は炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル
又はアルケニルであり、それらは任意にシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニルによ
り置換されているか、あるいはＡが上記のひとつと同義
であり、Ｂ及びＤが両方で次式
【００１５】
【化７】
【００１６】の基を形成し、Ｅが次式
【００１７】
【化８】
【００１８】の複素環基であり、Ｒ6は水素、ヒドロキ
シル、フッ素、塩素、臭素、フェニル又はピペリジニル
であり、Ｒ7は炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アル
キルであり、これは任意にヒドロキシル、炭素数が最高
４の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ及びフェニルから成る
群より選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により置
換されており、そのフェニル環自身はフッ素、塩素、臭
素及びトリフルオロメチルから成る群より選んだ同一又
は異なる最高３個の置換基により置換されていることが
できるか、又は任意にフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシル及びそれぞれ炭素数が最高４の
直鎖又は分枝鎖状アルキル及びアルコキシから成る群よ
り選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により置換さ
れたフェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ
ＯＲ10又は−ＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は
同一又は異なり水素又は炭素数が最高４の直鎖又は分枝
鎖状アルキルであり、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なり任
意にフッ素、塩素、臭素及びトリフルオロメチルから成
る群より選んだ同一又は異なる最高２個の置換基により
置換されたフェニルであり、Ｒ7が非置換フェニルの場
合Ｒ6は水素又はヒドロキシルではない化合物及びそれ
らの塩である。
シル、フッ素、塩素、臭素、フェニル又はピペリジニル
であり、Ｒ7は炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アル
キルであり、これは任意にヒドロキシル、炭素数が最高
４の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ及びフェニルから成る
群より選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により置
換されており、そのフェニル環自身はフッ素、塩素、臭
素及びトリフルオロメチルから成る群より選んだ同一又
は異なる最高３個の置換基により置換されていることが
できるか、又は任意にフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシル及びそれぞれ炭素数が最高４の
直鎖又は分枝鎖状アルキル及びアルコキシから成る群よ
り選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により置換さ
れたフェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ
ＯＲ10又は−ＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は
同一又は異なり水素又は炭素数が最高４の直鎖又は分枝
鎖状アルキルであり、Ｒ10及びＲ11は同一又は異なり任
意にフッ素、塩素、臭素及びトリフルオロメチルから成
る群より選んだ同一又は異なる最高２個の置換基により
置換されたフェニルであり、Ｒ7が非置換フェニルの場
合Ｒ6は水素又はヒドロキシルではない化合物及びそれ
らの塩である。
【００１９】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中Ａ、Ｂ及びＤが同一又は異なり、水素、フッ素、塩
素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ又はヒドロキシであるか、又はそれぞれ炭素数
が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルで
あるか、又は式−ＮＲ1Ｒ2又は−ＯＲ5であり、ここ
で、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なり水素又は炭素数が最高
４の直鎖又は分枝鎖状アルキルであり、Ｒ5は炭素数が
最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルであ
り、それらは任意にシクロプロピル又はフェニルにより
置換されているか、あるいはＡが上記のひとつと同義で
あり、Ｂ及びＤが両方で次式
中Ａ、Ｂ及びＤが同一又は異なり、水素、フッ素、塩
素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ又はヒドロキシであるか、又はそれぞれ炭素数
が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルで
あるか、又は式−ＮＲ1Ｒ2又は−ＯＲ5であり、ここ
で、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なり水素又は炭素数が最高
４の直鎖又は分枝鎖状アルキルであり、Ｒ5は炭素数が
最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルであ
り、それらは任意にシクロプロピル又はフェニルにより
置換されているか、あるいはＡが上記のひとつと同義で
あり、Ｂ及びＤが両方で次式
【００２０】
【化９】
【００２１】の基を形成し、Ｅが次式
【００２２】
【化１０】
【００２３】の複素環基であり、Ｒ6は水素、ヒドロキ
シル、フッ素、塩素、フェニル又はピペリジニルであ
り、Ｒ7は炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル
であり、これは任意にヒドロキシル及びフェニルから成
る群より選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により
置換されており、そのフェニル環自身はフッ素、塩素及
びトリフルオロメチルから成る群より選んだ同一又は異
なる最高２個の置換基により置換されていることができ
るか、又は任意にフッ素、塩素、トリフルオロメチル、
ヒドロキシル、メチル及びメトキシから成る群より選ん
だ同一又は異なる最高３個の置換基により置換されたフ
ェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ10
又は−ＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は同一又
は異なり、水素、メチル又はエチルであり、Ｒ10及びＲ
11は同一又は異なり、任意にフッ素、塩素又はトリフル
オロメチルにより置換されたフェニルであり、Ｒ7が非
置換フェニルの場合Ｒ6は水素又はヒドロキシルではな
い化合物及びそれらの塩である。
シル、フッ素、塩素、フェニル又はピペリジニルであ
り、Ｒ7は炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル
であり、これは任意にヒドロキシル及びフェニルから成
る群より選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により
置換されており、そのフェニル環自身はフッ素、塩素及
びトリフルオロメチルから成る群より選んだ同一又は異
なる最高２個の置換基により置換されていることができ
るか、又は任意にフッ素、塩素、トリフルオロメチル、
ヒドロキシル、メチル及びメトキシから成る群より選ん
だ同一又は異なる最高３個の置換基により置換されたフ
ェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ10
又は−ＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は同一又
は異なり、水素、メチル又はエチルであり、Ｒ10及びＲ
11は同一又は異なり、任意にフッ素、塩素又はトリフル
オロメチルにより置換されたフェニルであり、Ｒ7が非
置換フェニルの場合Ｒ6は水素又はヒドロキシルではな
い化合物及びそれらの塩である。
【００２４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法に
おいて、 〔Ａ〕一般式（ＩＩ）
おいて、 〔Ａ〕一般式（ＩＩ）
【００２５】
【化１１】
【００２６】〔式中、Ａ、Ｂ及びＤは上記と同義であ
り、Ｘはハロゲン又はヒドロキシルである〕の化合物
を、場合によってはカルボニルジイミダゾール（Ｘ＝Ｏ
Ｈ）で前もって活性化した後、塩基の存在下、不活性溶
媒中で一般式（ＩＩＩ）
り、Ｘはハロゲン又はヒドロキシルである〕の化合物
を、場合によってはカルボニルジイミダゾール（Ｘ＝Ｏ
Ｈ）で前もって活性化した後、塩基の存在下、不活性溶
媒中で一般式（ＩＩＩ）
【００２７】
【化１２】Ｈ−Ｅ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｅは上記と同義である〕の環状アミンを用いて
一般式（ＩＶ）
一般式（ＩＶ）
【００２８】
【化１３】
【００２９】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記と同義で
ある〕の化合物に変換し、その後不活性溶媒の存在下で
通常の還元剤を用いてカルボニル基をメチレン基に還元
する、又は 〔Ｂ〕一般式（Ｖ）
ある〕の化合物に変換し、その後不活性溶媒の存在下で
通常の還元剤を用いてカルボニル基をメチレン基に還元
する、又は 〔Ｂ〕一般式（Ｖ）
【００３０】
【化１４】
【００３１】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記と同義で
あり、Ｙはヒドロキシルであるか、又は典型的残基、例
えばトシレート、クロリド又はメシレート、好ましくは
トシレートである〕の化合物を、塩基及び場合によって
は適した助剤（触媒、開始剤）の存在下、不活性溶媒中
で一般式（ＩＩＩ）の化合物と直接反応させ、環状アミ
ン（Ｅ）が置換されている場合、通常の方法、例えば還
元又は親核的置換、好ましくはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応
により特定の基を導入し、場合によっては置換基Ａ、Ｂ
及びＤを同様に通常の方法で変化させることを特徴とす
る方法も見いだした。
あり、Ｙはヒドロキシルであるか、又は典型的残基、例
えばトシレート、クロリド又はメシレート、好ましくは
トシレートである〕の化合物を、塩基及び場合によって
は適した助剤（触媒、開始剤）の存在下、不活性溶媒中
で一般式（ＩＩＩ）の化合物と直接反応させ、環状アミ
ン（Ｅ）が置換されている場合、通常の方法、例えば還
元又は親核的置換、好ましくはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応
により特定の基を導入し、場合によっては置換基Ａ、Ｂ
及びＤを同様に通常の方法で変化させることを特徴とす
る方法も見いだした。
【００３２】本発明の方法は、例えば以下の式により示
すことができる：
すことができる：
【００３３】
【化１５】
【００３４】一般式（ＩＩＩ）のアミンとの反応に適し
た溶媒は、反応条件下で変化しない通常の溶媒である。
これらには、アルコール類、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール又はイソプロパノール、あるいはエ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はブチ
ルメチルエーテル、あるいはケトン類、例えばアセトン
又はブタノン、あるいはアミド類、例えばジメチルホル
ムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいは
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又は酢酸エチ
ル、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロ
リド、クロロホルム又は四塩化炭素、あるいはピリジ
ン、ピコリン又はＮ−メチルピペリジンが含まれ、これ
らが好ましい。上記の溶媒の混合物も同様に用いること
ができる。メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール及びジメチルホルムアミドが好ましい。
た溶媒は、反応条件下で変化しない通常の溶媒である。
これらには、アルコール類、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール又はイソプロパノール、あるいはエ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はブチ
ルメチルエーテル、あるいはケトン類、例えばアセトン
又はブタノン、あるいはアミド類、例えばジメチルホル
ムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいは
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又は酢酸エチ
ル、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロ
リド、クロロホルム又は四塩化炭素、あるいはピリジ
ン、ピコリン又はＮ−メチルピペリジンが含まれ、これ
らが好ましい。上記の溶媒の混合物も同様に用いること
ができる。メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール及びジメチルホルムアミドが好ましい。
【００３５】適した塩基は通常の無機又は有機塩基であ
る。これらにはアルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウム、あるいはアルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、あ
るいはアルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメ
タノレート又はカリウムメタノレート、又はナトリウム
エタノート又はカリウムエタノレート、あるいは有機ア
ミン、例えばトリエチルアミン、ピコリン、ピリジン又
はＮ−メチルピペリジン、あるいはアミド、例えばナト
リウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドが含ま
れ、これらが好ましい。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
及びピリジンが好ましい。
る。これらにはアルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウム、あるいはアルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、あ
るいはアルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメ
タノレート又はカリウムメタノレート、又はナトリウム
エタノート又はカリウムエタノレート、あるいは有機ア
ミン、例えばトリエチルアミン、ピコリン、ピリジン又
はＮ−メチルピペリジン、あるいはアミド、例えばナト
リウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドが含ま
れ、これらが好ましい。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
及びピリジンが好ましい。
【００３６】塩基は、一般式（ＩＩ）及び（Ｖ）の化合
物１モル当たり０．５モル−１０モル、好ましくは０．
３モル−３モルの量で使用する。ピリジンの場合、塩基
を溶媒としても用いることができる。
物１モル当たり０．５モル−１０モル、好ましくは０．
３モル−３モルの量で使用する。ピリジンの場合、塩基
を溶媒としても用いることができる。
【００３７】反応は一般に０℃から１５０℃、好ましく
は＋２０℃から＋１１０℃の温度で行う。
は＋２０℃から＋１１０℃の温度で行う。
【００３８】反応は、常圧、高圧又は減圧下（例えば
０．５−５バール）で行うことができる。一般に常圧下
で行う。
０．５−５バール）で行うことができる。一般に常圧下
で行う。
【００３９】環状酸アミドの還元は、ハイドライド、例
えば複合ボロハイドライド又はアルミニウムハイドライ
ド、及びボランを用いて行うのが好ましい。ナトリウム
ボロハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライ
ド、ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムハイドライド又はボラン−テトラヒドロフランを
用いるのがこの場合特に好ましい。
えば複合ボロハイドライド又はアルミニウムハイドライ
ド、及びボランを用いて行うのが好ましい。ナトリウム
ボロハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライ
ド、ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムハイドライド又はボラン−テトラヒドロフランを
用いるのがこの場合特に好ましい。
【００４０】反応は常圧、高圧又は減圧下（例えば０．
５−５バール）で行うことができる。一般に常圧下で行
う。
５−５バール）で行うことができる。一般に常圧下で行
う。
【００４１】反応は一般に−５０℃から溶媒の特定の沸
点までの温度範囲、好ましくは−２０℃から＋９０℃で
行う。
点までの温度範囲、好ましくは−２０℃から＋９０℃で
行う。
【００４２】還元は一般に水又は不活性有機溶媒、例え
ばアルコール、エーテル又はハロゲン化炭化水素、ある
いはそれらの混合物中で、Ｒａｎｅｙニッケル、パラジ
ウム、獣炭上パラジウム又は白金などの触媒を用いて水
素により行うことができ、又は不活性溶媒中で場合によ
っては触媒の存在下でハイドライド又はボランを用いて
行うことができる。
ばアルコール、エーテル又はハロゲン化炭化水素、ある
いはそれらの混合物中で、Ｒａｎｅｙニッケル、パラジ
ウム、獣炭上パラジウム又は白金などの触媒を用いて水
素により行うことができ、又は不活性溶媒中で場合によ
っては触媒の存在下でハイドライド又はボランを用いて
行うことができる。
【００４３】反応は、複合ボロハイドライド又はアルミ
ニウムハイドライドなどのハイドライドを用いて行うの
が好ましい。ナトリウムボロハイドライド、リチウムア
ルミニウムハイドライド又はナトリウムシアノボロハイ
ドライドの使用がこの場合特に好ましい。
ニウムハイドライドなどのハイドライドを用いて行うの
が好ましい。ナトリウムボロハイドライド、リチウムア
ルミニウムハイドライド又はナトリウムシアノボロハイ
ドライドの使用がこの場合特に好ましい。
【００４４】この場合に適した溶媒は、反応条件下で変
化しないすべての不活性有機溶媒である。これらには、
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール又はイソプロパノール、エーテル類、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリ
コールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメ
チルエーテル、又はアミド類、例えばヘキサメチルリン
酸トリアミド又はジメチルホルムアミド、あるいは酢酸
が含まれ、それらが好ましい。上記の溶媒の混合物の使
用も可能である。
化しないすべての不活性有機溶媒である。これらには、
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール又はイソプロパノール、エーテル類、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリ
コールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメ
チルエーテル、又はアミド類、例えばヘキサメチルリン
酸トリアミド又はジメチルホルムアミド、あるいは酢酸
が含まれ、それらが好ましい。上記の溶媒の混合物の使
用も可能である。
【００４５】ナトリウムシアノボロハイドライドを用い
た還元の場合、一般に触媒としてプロトン酸を用いる。
これらには例えば塩酸又は硫酸などの無機酸、あるいは
炭素数が１−６で任意にフッ素、塩素及び／又は臭素に
より置換された有機カルボン酸、例えば酢酸、三フッ化
酢酸、三塩化酢酸又はプロピオン酸、あるいはＣ1−Ｃ4
−アルキル基又はアリール基を持つスルホン酸、例えば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸又はトルエンスルホン酸が含まれ、これらが好まし
い。
た還元の場合、一般に触媒としてプロトン酸を用いる。
これらには例えば塩酸又は硫酸などの無機酸、あるいは
炭素数が１−６で任意にフッ素、塩素及び／又は臭素に
より置換された有機カルボン酸、例えば酢酸、三フッ化
酢酸、三塩化酢酸又はプロピオン酸、あるいはＣ1−Ｃ4
−アルキル基又はアリール基を持つスルホン酸、例えば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸又はトルエンスルホン酸が含まれ、これらが好まし
い。
【００４６】Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は一般に上記の非
−プロトン性溶媒のひとつ、好ましくはテトラヒドロフ
ラン中で、ホスファン、好ましくはトリフェニルホスフ
ァン、及びアゾジカルボン酸のエステル誘導体、好まし
くはジエチルアゾジカルボン酸の存在下で、０℃から＋
５０℃の温度範囲、好ましくは室温にて常圧下で行う
（これに関し、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１を参
照）。
−プロトン性溶媒のひとつ、好ましくはテトラヒドロフ
ラン中で、ホスファン、好ましくはトリフェニルホスフ
ァン、及びアゾジカルボン酸のエステル誘導体、好まし
くはジエチルアゾジカルボン酸の存在下で、０℃から＋
５０℃の温度範囲、好ましくは室温にて常圧下で行う
（これに関し、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１を参
照）。
【００４７】一般式（ＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は、基
本的に周知であるか、又は通常の方法で製造することが
できる〔ＤＥ ３，６２０，４０８ Ａ、ＵＳ ４，９
５７，９２８及びＦａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．４２
（ＩＩ），８０５−８１３を参照〕。
本的に周知であるか、又は通常の方法で製造することが
できる〔ＤＥ ３，６２０，４０８ Ａ、ＵＳ ４，９
５７，９２８及びＦａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．４２
（ＩＩ），８０５−８１３を参照〕。
【００４８】一般式（ＩＩＩ）の環状アミンは周知であ
り、通常の方法で製造できるか、又は商業的に入手可能
である〔ＭＳＤ Ｂｏｏｋ ２，２８４６ Ｄ；及びＢ
ｅｉｌｓｔｅｉｎ ２１（２）８を参照〕。
り、通常の方法で製造できるか、又は商業的に入手可能
である〔ＭＳＤ Ｂｏｏｋ ２，２８４６ Ｄ；及びＢ
ｅｉｌｓｔｅｉｎ ２１（２）８を参照〕。
【００４９】一般式（ＩＶ）の化合物は周知の場合と新
規化合物の場合があり、新規化合物の場合例えば上記の
方法により得ることができる。
規化合物の場合があり、新規化合物の場合例えば上記の
方法により得ることができる。
【００５０】本発明の化合物は、薬剤中の活性化合物と
して使用することができる。本発明の物質は５−ＨＴ1
型の大脳５−ヒドロキシトリプタミンレセプターに対し
て特に高い親和性を有する。これらは又、Ｄ2型のドー
パミンレセプターに対して高い親和性を有する。
して使用することができる。本発明の物質は５−ＨＴ1
型の大脳５−ヒドロキシトリプタミンレセプターに対し
て特に高い親和性を有する。これらは又、Ｄ2型のドー
パミンレセプターに対して高い親和性を有する。
【００５１】本発明の物質は驚くべきことに中枢神経系
に有利な作用を示し、人及び動物の治療的処置に使用す
ることができる。
に有利な作用を示し、人及び動物の治療的処置に使用す
ることができる。
【００５２】従って本発明の化合物は、特に５−ヒドロ
キシトリプタミン（５−ＨＴ1型）及び／又はドーパミ
ン（Ｄ2型）に高い親和性を有するレセプターを含むセ
ロトニン及びドーパミン系の異常を特徴とする病気の防
除のための活性化合物である。従ってこれらは不安、ス
トレス及びうつ病などの中枢神経系の病気、及び中枢神
経系から起こる性機能異常及び睡眠異常の処置、ならび
に食物、嗜好品及び常用薬の摂取における病理学的異常
の調節に適している。さらにこれらは、認識欠陥の除
去、学習及び記憶能力の向上、及びアルツハイマー病の
処置に適している。これらは又精神病（例えば精神分裂
病又は躁病）の処置に適している。周知の神経安定薬と
比較してこれらは副作用の可能性が低い。
キシトリプタミン（５−ＨＴ1型）及び／又はドーパミ
ン（Ｄ2型）に高い親和性を有するレセプターを含むセ
ロトニン及びドーパミン系の異常を特徴とする病気の防
除のための活性化合物である。従ってこれらは不安、ス
トレス及びうつ病などの中枢神経系の病気、及び中枢神
経系から起こる性機能異常及び睡眠異常の処置、ならび
に食物、嗜好品及び常用薬の摂取における病理学的異常
の調節に適している。さらにこれらは、認識欠陥の除
去、学習及び記憶能力の向上、及びアルツハイマー病の
処置に適している。これらは又精神病（例えば精神分裂
病又は躁病）の処置に適している。周知の神経安定薬と
比較してこれらは副作用の可能性が低い。
【００５３】さらにこれらの活性化合物は、心臓血管系
の調節にも適している。これらは脳循環の調節にも介在
し、従って偏頭痛の防除に有効な薬剤である。
の調節にも適している。これらは脳循環の調節にも介在
し、従って偏頭痛の防除に有効な薬剤である。
【００５４】これらは又脳梗塞（Ａｐｏｐｌｅｘｉａ
ｃｅｒｅｂｒｉ）の予後、例えば脳卒中及び脳虚血の予
防及び防除にも適している。化合物はさらに急性頭部外
傷の処置にも使用することができる。本発明の化合物
は、痛みの発作の防除にも同様に用いることができる。
ｃｅｒｅｂｒｉ）の予後、例えば脳卒中及び脳虚血の予
防及び防除にも適している。化合物はさらに急性頭部外
傷の処置にも使用することができる。本発明の化合物
は、痛みの発作の防除にも同様に用いることができる。
【００５５】５−ＨＴ1レセプターに対する親和性 サブタイプ１の５−ヒドロキシトリプタミンレセプター
に対する本発明の化合物の高い親和性を、表〔Ａ〕中の
実施例により示す。記載する値は、子牛海馬膜試料を用
いたレセプター−結合研究から決定したデータである。
3Ｈ−セロトニンをこの目的のための放射性標識リガン
ドとして用いた。
に対する本発明の化合物の高い親和性を、表〔Ａ〕中の
実施例により示す。記載する値は、子牛海馬膜試料を用
いたレセプター−結合研究から決定したデータである。
3Ｈ−セロトニンをこの目的のための放射性標識リガン
ドとして用いた。
【００５６】
【表１】 ５−ＨＴ1Aレセプターに対する親和性 〔Ｗ．Ｕ．Ｄｏｍｐｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙ
ｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．（１９８５），３２８，４６７−４７
０〕 子牛海馬膜における3Ｈ−イプサピロンの５−ＨＴ1Aレ
セプターへの結合を、この試験で測定する。本発明の化
合物は、結合に関して放射性リガンドと競争し、これら
を阻害することが見いだされた。
ｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．（１９８５），３２８，４６７−４７
０〕 子牛海馬膜における3Ｈ−イプサピロンの５−ＨＴ1Aレ
セプターへの結合を、この試験で測定する。本発明の化
合物は、結合に関して放射性リガンドと競争し、これら
を阻害することが見いだされた。
【００５７】
【表２】 ドーパミンＤ2レセプター試験 この試験は、以下の参照文献に従って行う：Ｉｍａｆｕ
ｋｕ Ｊ．（１９８７），Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ４０２；３３１−３３８。
ｋｕ Ｊ．（１９８７），Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ４０２；３３１−３３８。
【００５８】ここではラットの横紋からの膜への選択的
Ｄ2レセプター拮抗剤3Ｈ−スルピリドの結合を測定す
る。ドーパミンＤ2レセプターと結合する化合物は、濃
度の関数として3Ｈ−スルピリドの結合を阻害する。置
換曲線からＩＣ50値を決定し、これらから阻害定数Ｋi
を算出する。
Ｄ2レセプター拮抗剤3Ｈ−スルピリドの結合を測定す
る。ドーパミンＤ2レセプターと結合する化合物は、濃
度の関数として3Ｈ−スルピリドの結合を阻害する。置
換曲線からＩＣ50値を決定し、これらから阻害定数Ｋi
を算出する。
【００５９】
【表３】 本発明は又、不活性で無毒性の製薬工学上許容しうる助
剤及び賦形剤の他に１種類又はそれ以上の一般式（Ｉ）
の化合物を含む、あるいは１種類か又はそれ以上の式
（Ｉ）の活性化合物を含む薬剤組成物、及びこれらの組
成物の調製法も含む。
剤及び賦形剤の他に１種類又はそれ以上の一般式（Ｉ）
の化合物を含む、あるいは１種類か又はそれ以上の式
（Ｉ）の活性化合物を含む薬剤組成物、及びこれらの組
成物の調製法も含む。
【００６０】これらの組成物中で式（Ｉ）の活性化合物
は、混合物全体の０．１−９９．５重量％、好ましくは
０．５−９５重量％の濃度で存在しなければならない。
は、混合物全体の０．１−９９．５重量％、好ましくは
０．５−９５重量％の濃度で存在しなければならない。
【００６１】薬剤組成物は、式（Ｉ）の活性化合物の他
に他の製薬活性化合物も含むことができる。
に他の製薬活性化合物も含むことができる。
【００６２】上記の薬剤組成物は、周知の方法による通
常のやり方で、例えば助剤又は賦形剤物質を用いて調製
することができる。
常のやり方で、例えば助剤又は賦形剤物質を用いて調製
することができる。
【００６３】一般に式（Ｉ）の活性化合物を合計約０．
０１−約１００ｍｇ／ｋｇの量で、好ましくは合計約１
ｍｇ／ｋｇ−５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で２４時間毎に、
場合によっては数回の投薬量の形態で投与するのが、所
望の結果を得るのに有利であることがわかっている。
０１−約１００ｍｇ／ｋｇの量で、好ましくは合計約１
ｍｇ／ｋｇ−５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で２４時間毎に、
場合によっては数回の投薬量の形態で投与するのが、所
望の結果を得るのに有利であることがわかっている。
【００６４】しかし場合によっては上記の量から変化さ
せる、特に処置する患者の性質及び体重、患者の薬剤に
対する挙動、病気の性質及び重度、組成物及び投与の性
質ならびに投与する時間又は間隔の関数として変化させ
るのが有利であり得る。
せる、特に処置する患者の性質及び体重、患者の薬剤に
対する挙動、病気の性質及び重度、組成物及び投与の性
質ならびに投与する時間又は間隔の関数として変化させ
るのが有利であり得る。
【００６５】他に注意がなければ記載の特定のＲf値
は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（アルミニ
ウム箔、シリカゲル６０Ｆ２５４，Ｍｅｒｃｋ）により
決定した。物質のスポットは、ＵＶ光下で見ることによ
り、及び／又は１％濃度の過マンガン酸カリ溶液を噴霧
することにより視覚化した。
は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（アルミニ
ウム箔、シリカゲル６０Ｆ２５４，Ｍｅｒｃｋ）により
決定した。物質のスポットは、ＵＶ光下で見ることによ
り、及び／又は１％濃度の過マンガン酸カリ溶液を噴霧
することにより視覚化した。
【００６６】フラッシュクロマトグラフィーは、シリカ
ゲル６０，０．０４０−０．０６４ｍｍ，Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ（Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．４３，２９４３，１９７８を参照；より簡単な分離
の場合Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １８，２
５，１９８５を参照）上で行った。溶媒勾配を用いた溶
離は：純粋な非極性溶媒混合物成分を用いて出発し、極
性可動相成分を混合して所望の生成物が溶離されるまで
徐々にその量を増すことを意味する（薄層クロマドクラ
フィー制御）。
ゲル６０，０．０４０−０．０６４ｍｍ，Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ（Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．４３，２９４３，１９７８を参照；より簡単な分離
の場合Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １８，２
５，１９８５を参照）上で行った。溶媒勾配を用いた溶
離は：純粋な非極性溶媒混合物成分を用いて出発し、極
性可動相成分を混合して所望の生成物が溶離されるまで
徐々にその量を増すことを意味する（薄層クロマドクラ
フィー制御）。
【００６７】生成物すべての場合は、溶媒を約０．１ｍ
ｍＨｇの最終圧力下で蒸留した。塩はこの圧力下で水酸
化カリウム及び／又は五酸化リン上に終夜保った。
ｍＨｇの最終圧力下で蒸留した。塩はこの圧力下で水酸
化カリウム及び／又は五酸化リン上に終夜保った。
【００６８】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−ヒドロキシメチル−８−メトキシクロマン
【００６９】
【化１６】
【００７０】５２５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
５９．０ｇ（０．２５モル）の８−メトキシクロマン−
２−カルボン酸エチルを、５２５ｍｌの無水ジエチルエ
ーテル中の９．５ｇ（０．２５モル）のリチウムアルミ
ニウムハイドライドの懸濁液に、２０℃にて撹拌しなが
ら１時間かけて滴下する。混合物を終夜撹拌し、冷却し
ながら９．５ｍｌの水、９．５ｍｌの濃度が１５％の水
酸化ナトリウム溶液及び２８．４ｍｌの水を連続して滴
下する。有機相をデカンテーションし、蒸発させる。残
留物をメチレンクロリド／石油エーテルから２回再結晶
する。
５９．０ｇ（０．２５モル）の８−メトキシクロマン−
２−カルボン酸エチルを、５２５ｍｌの無水ジエチルエ
ーテル中の９．５ｇ（０．２５モル）のリチウムアルミ
ニウムハイドライドの懸濁液に、２０℃にて撹拌しなが
ら１時間かけて滴下する。混合物を終夜撹拌し、冷却し
ながら９．５ｍｌの水、９．５ｍｌの濃度が１５％の水
酸化ナトリウム溶液及び２８．４ｍｌの水を連続して滴
下する。有機相をデカンテーションし、蒸発させる。残
留物をメチレンクロリド／石油エーテルから２回再結晶
する。
【００７１】収量：３８．０ｇ（８７％） 融点：５７−５８℃実施例ＩＩ （２Ｒ）−２−ヒドロキシメチルクロマン
【００７２】
【化１７】
【００７３】テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン溶液１
６４ｍｌを、２１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
２２．１ｇ（０．１２４モル）の（２Ｒ）−クロマン−
２−カルボン酸（ｅｅ＝９８．３％）の溶液に、内部温
度０℃にてアルゴン下で３０分かけて滴下する。冷却を
取り除き、混合物をその後４時間撹拌する。この方法の
間に内部温度が３４℃に上昇する。その後氷で冷却しな
がらテトラヒドロフラン及び水の１／１混合物４６ｍｌ
を滴下する。４０．７ｇの無水炭酸カリウムを添加し、
激しく撹拌した後、テトラヒドロフラン溶液をデカンテ
ーションし、水流ポンプ真空下で濃縮する。フラッシュ
蒸留により、沸点が７７−７８℃／０．１５ミリバール
の無色の２Ｒ−ヒドロキシメチルクロマン、ｅｅ＞９９
％を得る。 実施例ＩＩＩ （２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルクロマン
６４ｍｌを、２１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
２２．１ｇ（０．１２４モル）の（２Ｒ）−クロマン−
２−カルボン酸（ｅｅ＝９８．３％）の溶液に、内部温
度０℃にてアルゴン下で３０分かけて滴下する。冷却を
取り除き、混合物をその後４時間撹拌する。この方法の
間に内部温度が３４℃に上昇する。その後氷で冷却しな
がらテトラヒドロフラン及び水の１／１混合物４６ｍｌ
を滴下する。４０．７ｇの無水炭酸カリウムを添加し、
激しく撹拌した後、テトラヒドロフラン溶液をデカンテ
ーションし、水流ポンプ真空下で濃縮する。フラッシュ
蒸留により、沸点が７７−７８℃／０．１５ミリバール
の無色の２Ｒ−ヒドロキシメチルクロマン、ｅｅ＞９９
％を得る。 実施例ＩＩＩ （２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルクロマン
【００７４】
【化１８】
【００７５】実施例Ｉの指示と類似の方法で（２Ｓ）−
２−クロマン−２−カルボン酸から標題化合物を製造す
る。
２−クロマン−２−カルボン酸から標題化合物を製造す
る。
【００７６】ｅｅ＞９９％ 沸点：７９−８１℃／０．１５ミリバール実施例ＩＶ （２Ｒ）−２−トシルオキシメチルクロマン
【００７７】
【化１９】
【００７８】１５．６３ｇ（０．０８２モル）の４−ト
ルエンスルホニルクロリドを撹拌し、氷で冷却しながら
５０ｍｌの無水ピリジン中の１２．８ｇ（０．０７８モ
ル）の（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチルクロマン（実施
例ＩＩ）に数回に分けて加える。混合物を終夜放置した
後、それを氷−水に導入し、ジエチルエーテルで抽出す
る。エーテル相を濃度が５％の氷冷塩酸で２回、及び飽
和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、水流ポンプ真空下で蒸発させる。２２．
４ｇの２Ｒ−２−ヒドロキシメチルクロマンの均一な４
−トルエンスルホン酸エステルを得る。
ルエンスルホニルクロリドを撹拌し、氷で冷却しながら
５０ｍｌの無水ピリジン中の１２．８ｇ（０．０７８モ
ル）の（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチルクロマン（実施
例ＩＩ）に数回に分けて加える。混合物を終夜放置した
後、それを氷−水に導入し、ジエチルエーテルで抽出す
る。エーテル相を濃度が５％の氷冷塩酸で２回、及び飽
和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、水流ポンプ真空下で蒸発させる。２２．
４ｇの２Ｒ−２−ヒドロキシメチルクロマンの均一な４
−トルエンスルホン酸エステルを得る。
【００７９】 Ｒf＝０．６（トルエン／酢酸エチル ３：１）油 融点：６２−６５℃（石油エーテル／メチレンクロリ
ド）；〔α〕D＝−５１．１o（ｃ＝１，クロロホルム）実施例Ｖ （２Ｓ）−２−トシルオキシメチルクロマン
ド）；〔α〕D＝−５１．１o（ｃ＝１，クロロホルム）実施例Ｖ （２Ｓ）−２−トシルオキシメチルクロマン
【００８０】
【化２０】
【００８１】実施例ＩＩＩの指示と類似の方法で実施例
ＩＩＩから標題化合物を製造する。 Ｒf＝０．６（トルエン／酢酸エチル ３：１）油実施例ＶＩ ８−メトキシ−２−トシルオキシメチルクロマン
ＩＩＩから標題化合物を製造する。 Ｒf＝０．６（トルエン／酢酸エチル ３：１）油実施例ＶＩ ８−メトキシ−２−トシルオキシメチルクロマン
【００８２】
【化２１】
【００８３】 融点：１１５−１１７（メチレンクロリドから）。
【００８４】実施例ＶＩＩ：Ｎ−（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル−４−フェニ
ル−４−（４−トルフルオロメチルフェノキシ）ピペリ
ジン
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル−４−フェニ
ル−４−（４−トルフルオロメチルフェノキシ）ピペリ
ジン
【００８５】
【化２２】
【００８６】０．８９ｇ（５．５ミリモル）の１，１−
カルボニルジイミダゾール及び１１ｍｌの無水テトラヒ
ドロフランの溶液を、０．８９ｇ（５．０ミリモル）の
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸及び５．５ｍｌの無水テトラヒドロフランの溶液
に、２０−２５℃にて１時間かけて滴下する。その後反
応溶液を室温でさらに２時間撹拌する。その後１．９３
ｇ（６．０ミリモル）の４−フェニル−４−（４−トリ
フルオロメチルフェノキシ）−ピペリジンの溶液を２５
℃にて１時間かけて滴下する。室温にて１８時間後、仕
上げのために反応溶液を、２２０ｍｌの濃度が５％の塩
化ナトリウム溶液、１３ｍｌの１モル塩酸及び１１０ｍ
ｌのトルエンの混合物中に撹拌して入れる。水相を５５
ｍｌのトルエンでもう１度抽出する。その後合わせた有
機相を各５５ｍｌの０．１モル塩酸、続いて濃度が１％
の重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。残留物を９ｍｌ
のトルエンに溶解し、４５ｍｌのペトロリウムスピリッ
トを滴下することにより結晶化する。１０−１５℃に冷
却後、結晶を吸引濾過し、真空中５０℃にて乾燥する。
カルボニルジイミダゾール及び１１ｍｌの無水テトラヒ
ドロフランの溶液を、０．８９ｇ（５．０ミリモル）の
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸及び５．５ｍｌの無水テトラヒドロフランの溶液
に、２０−２５℃にて１時間かけて滴下する。その後反
応溶液を室温でさらに２時間撹拌する。その後１．９３
ｇ（６．０ミリモル）の４−フェニル−４−（４−トリ
フルオロメチルフェノキシ）−ピペリジンの溶液を２５
℃にて１時間かけて滴下する。室温にて１８時間後、仕
上げのために反応溶液を、２２０ｍｌの濃度が５％の塩
化ナトリウム溶液、１３ｍｌの１モル塩酸及び１１０ｍ
ｌのトルエンの混合物中に撹拌して入れる。水相を５５
ｍｌのトルエンでもう１度抽出する。その後合わせた有
機相を各５５ｍｌの０．１モル塩酸、続いて濃度が１％
の重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。残留物を９ｍｌ
のトルエンに溶解し、４５ｍｌのペトロリウムスピリッ
トを滴下することにより結晶化する。１０−１５℃に冷
却後、結晶を吸引濾過し、真空中５０℃にて乾燥する。
【００８７】収量：２．０ｇ＝理論値の８３％ 融点：１４８−１４９℃。
【００８８】製造例 実施例１ ２−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジン−１−イル〕メチル−８−メトキシクロマンヒ
ドロクロリド
ペリジン−１−イル〕メチル−８−メトキシクロマンヒ
ドロクロリド
【００８９】
【化２３】
【００９０】１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の２．
４ｇ（６．９ミリモル）の実施例ＶＩからの化合物、
０．５ｇ（４．８ミリモル）の無水炭酸ナトリウム及び
１．５ｇ（６．９ミリモル）の４−ヒドロキシ−４−
（４−クロロフェニル）−ピペリジンの混合物を、１１
０℃にて６時間撹拌し、氷上に注ぐ。酢酸エチルで抽出
し、有機相を洗浄し、水流ポンプ真空下で有機相を蒸発
乾燥し、粗生成物（３．２ｇ）を得、それをクロマトグ
ラフィー（２００ｇのシリカゲル、トルエン／酢酸エチ
ル １：１）により精製する。
４ｇ（６．９ミリモル）の実施例ＶＩからの化合物、
０．５ｇ（４．８ミリモル）の無水炭酸ナトリウム及び
１．５ｇ（６．９ミリモル）の４−ヒドロキシ−４−
（４−クロロフェニル）−ピペリジンの混合物を、１１
０℃にて６時間撹拌し、氷上に注ぐ。酢酸エチルで抽出
し、有機相を洗浄し、水流ポンプ真空下で有機相を蒸発
乾燥し、粗生成物（３．２ｇ）を得、それをクロマトグ
ラフィー（２００ｇのシリカゲル、トルエン／酢酸エチ
ル １：１）により精製する。
【００９１】融点℃＝メチレンクロリド／エーテルから
８６−８８。
８６−８８。
【００９２】エーテル性塩酸を用いてこの化合物から得
られる塩酸塩の融点は、１９３−１９８℃（キャピラリ
ー）である。
られる塩酸塩の融点は、１９３−１９８℃（キャピラリ
ー）である。
【００９３】表１に上げる実施例を、実施例１の指示と
類似の方法で製造した。
類似の方法で製造した。
【００９４】
【表４】
【００９５】
【表５】
【００９６】
【表６】
【００９７】実施例１２：２−｛〔４−（４−トリフル
オロフェノキシ）−４−フェニル〕ピペリジン−１−イ
ル｝−メチルクロマンヒドロクロリド
オロフェノキシ）−４−フェニル〕ピペリジン−１−イ
ル｝−メチルクロマンヒドロクロリド
【００９８】
【化２４】
【００９９】１．９０ｇ（３．９ミリモル）の実施例Ｖ
ＩＩからの化合物をアルゴン下で２９ｍｌの無水テトラ
ヒドロフランに溶解し、１９．５ｍｌのボラン−テトラ
ヒドロフラン複合体の１モル溶液を２５℃にて３０分か
けて滴下する。その後反応溶液を５０℃で１時間半加熱
する。その後７．８ｍｌの１モル塩酸を５０℃にて１５
分かけて滴下し、混合物をさらに１時間５０℃にて放置
する。冷却後、反応溶液を、２５０ｍｌの濃度が５％の
塩化ナトリウム溶液及び１２５ｍｌのトルエンの混合物
中で撹拌する。水相を６０ｍｌのトルエンでもう１回抽
出する。合わせた有機相を５０ｍｌに濃縮してテトラヒ
ドロフランを除去し、トルエンで再び仕上げる。その後
有機相をそれぞれ５０ｍｌの濃度が０．５％の重炭酸ナ
トリウム溶液及び水で洗浄して中性とし、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮乾固する。塩基の形態の油性の粗生
成物が残留物として残る。粗生成物をシリカゲル上でシ
クロヘキサン／酢酸エチル ３０：７０を用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製する。
ＩＩからの化合物をアルゴン下で２９ｍｌの無水テトラ
ヒドロフランに溶解し、１９．５ｍｌのボラン−テトラ
ヒドロフラン複合体の１モル溶液を２５℃にて３０分か
けて滴下する。その後反応溶液を５０℃で１時間半加熱
する。その後７．８ｍｌの１モル塩酸を５０℃にて１５
分かけて滴下し、混合物をさらに１時間５０℃にて放置
する。冷却後、反応溶液を、２５０ｍｌの濃度が５％の
塩化ナトリウム溶液及び１２５ｍｌのトルエンの混合物
中で撹拌する。水相を６０ｍｌのトルエンでもう１回抽
出する。合わせた有機相を５０ｍｌに濃縮してテトラヒ
ドロフランを除去し、トルエンで再び仕上げる。その後
有機相をそれぞれ５０ｍｌの濃度が０．５％の重炭酸ナ
トリウム溶液及び水で洗浄して中性とし、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮乾固する。塩基の形態の油性の粗生
成物が残留物として残る。粗生成物をシリカゲル上でシ
クロヘキサン／酢酸エチル ３０：７０を用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製する。
【０１００】収量：１．４６ｇ＝理論値の８０％ １．４３ｇの塩基（３．０ミリモル）を７０ｍｌのジエ
チルエーテルに溶解し、１５ｍｌのエーテル性塩化水素
溶液（３．３ミリモル）の添加により塩酸塩を沈澱させ
る。その後懸濁液をさらに１時間撹拌し、結晶を吸引濾
過し、真空中５０℃にて乾燥する（１．４５ｇ）。
チルエーテルに溶解し、１５ｍｌのエーテル性塩化水素
溶液（３．３ミリモル）の添加により塩酸塩を沈澱させ
る。その後懸濁液をさらに１時間撹拌し、結晶を吸引濾
過し、真空中５０℃にて乾燥する（１．４５ｇ）。
【０１０１】収量：１．３７ｇ＝理論値の８６％（塩酸
塩） 薄層クロマトグラフィー：Ｒf＝０．５８ 融点：℃＝１７２−１７３実施例１３： Ｎ−メチル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
８−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−イル）−４−フ
ェニル−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−
ピペリジン
塩） 薄層クロマトグラフィー：Ｒf＝０．５８ 融点：℃＝１７２−１７３実施例１３： Ｎ−メチル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
８−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−イル）−４−フ
ェニル−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−
ピペリジン
【０１０２】
【化２５】
【０１０３】実施例１２と類似の方法で２．１４ｇ
（４．２ミリモル）のＮ−カルボニル−（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−８−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）−４−フェニル−４−（４−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）−ピペリジンから標題化合物を製造する。
（４．２ミリモル）のＮ−カルボニル−（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−８−メトキシ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）−４−フェニル−４−（４−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）−ピペリジンから標題化合物を製造する。
【０１０４】収量：１．５３ｇ＝理論値の７３％（塩
基） 薄層クロマトグラフィー：Ｒf＝０．３５ 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
基） 薄層クロマトグラフィー：Ｒf＝０．３５ 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０１０５】１．一般式（Ｉ）
【０１０６】
【化２６】
【０１０７】〔式中、Ａ、Ｂ及びＤは同一又は異なり水
素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメトキシ、ヒドロキシ又はカルボキシルである
か、又はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル、アルケニル、アシル又はアルコキシカルボニル
であるか、あるいは−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3−Ｌ−Ｒ4又は
−ＯＲ5の基であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一又
は異なり水素、炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アル
キル、フェニル又はベンジルであり、Ｌは−ＣＯ−又は
−ＳＯ2−の基であり、Ｒ4は炭素数が最高８の直鎖又は
分枝鎖状アルキル又はベンジルであるか、又は任意にハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシにより、あるいは炭素数
が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシに
より置換された炭素数が６−１０のアリールであり、Ｒ
5は炭素数が最高８で、任意に炭素数が３−６のシクロ
アルキル又はフェニルにより置換された直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はアルケニルであるか、あるいはＡは上記
の意味のひとつを有し、Ｂ及びＤは両方で５−から７−
員の飽和、部分的不飽和又は芳香族炭素環基又はＳ、Ｎ
及びＯから成る群より選んだ最高２個の複素原子を含む
複素環基を形成し、これらは環中に任意に最高２個のカ
ルボニル官能基を有することができ、任意にそれぞれ炭
素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケニル
及びアルコキシ、ヒドロキシ、炭素数が３−６のシクロ
アルキル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及びス
ピロ型で次式
素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメトキシ、ヒドロキシ又はカルボキシルである
か、又はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル、アルケニル、アシル又はアルコキシカルボニル
であるか、あるいは−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3−Ｌ−Ｒ4又は
−ＯＲ5の基であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一又
は異なり水素、炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アル
キル、フェニル又はベンジルであり、Ｌは−ＣＯ−又は
−ＳＯ2−の基であり、Ｒ4は炭素数が最高８の直鎖又は
分枝鎖状アルキル又はベンジルであるか、又は任意にハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシにより、あるいは炭素数
が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシに
より置換された炭素数が６−１０のアリールであり、Ｒ
5は炭素数が最高８で、任意に炭素数が３−６のシクロ
アルキル又はフェニルにより置換された直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はアルケニルであるか、あるいはＡは上記
の意味のひとつを有し、Ｂ及びＤは両方で５−から７−
員の飽和、部分的不飽和又は芳香族炭素環基又はＳ、Ｎ
及びＯから成る群より選んだ最高２個の複素原子を含む
複素環基を形成し、これらは環中に任意に最高２個のカ
ルボニル官能基を有することができ、任意にそれぞれ炭
素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケニル
及びアルコキシ、ヒドロキシ、炭素数が３−６のシクロ
アルキル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及びス
ピロ型で次式
【０１０８】
【化２７】
【０１０９】の基から成る群より選んだ最高２個の同一
又は異なる置換基により置換されており、ここでｍは１
又は２の数であり、Ｅは次式
又は異なる置換基により置換されており、ここでｍは１
又は２の数であり、Ｅは次式
【０１１０】
【化２８】
【０１１１】の複素環基であり、ここでＲ6は水素、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、フェニル又はピペリジニルであ
り、Ｒ7は炭素数が最高８の直鎖又はの分枝鎖状アルキ
ルであり、それは任意にヒドロキシル、炭素数が最高６
の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ及びフェニルから成る群
より選んだ最高３個の同一又は異なる置換基により任意
に置換されており、そのフェニル環自身はハロゲン、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノか
ら成る群より選んだ最高３個の同一又は異なる置換基に
より置換されていることができるか、又は任意にハロゲ
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、ヒドロキシ及びそれぞれ炭素数が最高６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル及びアルコキシから成る群よ
り選んだ最高３個の同一又は異なる置換基により置換さ
れたフェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ
Ｏ−Ｒ10又はＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は
同一又は異なり水素、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はフェニルであり、Ｒ10及びＲ11は同一又
は異なり、任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選
んだ最高２個の同一又は異なる置換基により置換された
フェニルであり、Ｒ7が非置換フェニルの場合Ｒ6は水素
又はヒドロキシルではない〕のピペリジルメチル−置換
クロマン誘導体、及びそれらの塩。
ドロキシ、ハロゲン、フェニル又はピペリジニルであ
り、Ｒ7は炭素数が最高８の直鎖又はの分枝鎖状アルキ
ルであり、それは任意にヒドロキシル、炭素数が最高６
の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ及びフェニルから成る群
より選んだ最高３個の同一又は異なる置換基により任意
に置換されており、そのフェニル環自身はハロゲン、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノか
ら成る群より選んだ最高３個の同一又は異なる置換基に
より置換されていることができるか、又は任意にハロゲ
ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、ニトロ、ヒドロキシ及びそれぞれ炭素数が最高６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル及びアルコキシから成る群よ
り選んだ最高３個の同一又は異なる置換基により置換さ
れたフェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ
Ｏ−Ｒ10又はＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は
同一又は異なり水素、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はフェニルであり、Ｒ10及びＲ11は同一又
は異なり、任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選
んだ最高２個の同一又は異なる置換基により置換された
フェニルであり、Ｒ7が非置換フェニルの場合Ｒ6は水素
又はヒドロキシルではない〕のピペリジルメチル−置換
クロマン誘導体、及びそれらの塩。
【０１１２】２．第１項に記載のピペリジルメチル−置
換クロマン誘導体において、Ａ、Ｂ及びＤが同一又は異
なり、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ
又はヒドロキシであるか、又はそれぞれ炭素数が最高６
の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケニル、アシル又は
アルコキシカルボニルであるか、又は式−ＮＲ1Ｒ2、−
ＮＲ3−Ｌ−Ｒ4又は−ＯＲ5であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2
及びＲ3は同一又は異なり水素又は炭素数が最高６の直
鎖又は分枝鎖状アルキルであり、Ｌは−ＣＯ−又は−Ｓ
Ｏ2−基であり、Ｒ4は炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はベンジルであるか、又は任意にフッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ又はヒドロキシルにより、あるいはそれぞれ炭素数が
最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシによ
り置換されたフェニルであり、Ｒ5は炭素数が最高６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルであり、それ
らは任意にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル又はフェニルにより置換されているか、あるいは
Ａが上記のひとつと同義であり、Ｂ及びＤが両方で次式
換クロマン誘導体において、Ａ、Ｂ及びＤが同一又は異
なり、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ
又はヒドロキシであるか、又はそれぞれ炭素数が最高６
の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケニル、アシル又は
アルコキシカルボニルであるか、又は式−ＮＲ1Ｒ2、−
ＮＲ3−Ｌ−Ｒ4又は−ＯＲ5であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2
及びＲ3は同一又は異なり水素又は炭素数が最高６の直
鎖又は分枝鎖状アルキルであり、Ｌは−ＣＯ−又は−Ｓ
Ｏ2−基であり、Ｒ4は炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル又はベンジルであるか、又は任意にフッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ又はヒドロキシルにより、あるいはそれぞれ炭素数が
最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルコキシによ
り置換されたフェニルであり、Ｒ5は炭素数が最高６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル又はアルケニルであり、それ
らは任意にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル又はフェニルにより置換されているか、あるいは
Ａが上記のひとつと同義であり、Ｂ及びＤが両方で次式
【０１１３】
【化２９】
【０１１４】の基を形成し、Ｅが次式
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】の複素環基であり、Ｒ6は水素、ヒドロキ
シル、フッ素、塩素、臭素、フェニル又はピペリジニル
であり、Ｒ7は炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アル
キルであり、これは任意にヒドロキシル、炭素数が最高
４の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ及びフェニルから成る
群より選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により置
換されており、そのフェニル環自身はフッ素、塩素、臭
素及びトリフルオロメチルから成る群より選んだ同一又
は異なる最高３個の置換基により置換されていることが
できるか、又は任意にフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシル及びそれぞれ炭素数が最高４の
直鎖又は分枝鎖状アルキル及びアルコキシから成る群よ
り選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により置換さ
れたフェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ
ＯＲ10又は−ＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は
同一又は異なり、水素又は炭素数が最高４の直鎖又は分
枝鎖状アルキルであり、Ｒ10及びＲ11は同一又は異な
り、任意にフッ素、塩素、臭素及びトリフルオロメチル
から成る群より選んだ同一又は異なる最高２個の置換基
により置換されたフェニルであり、Ｒ7が非置換フェニ
ルの場合Ｒ6は水素又はヒドロキシルではないことを特
徴とする化合物及びそれらの塩。
シル、フッ素、塩素、臭素、フェニル又はピペリジニル
であり、Ｒ7は炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アル
キルであり、これは任意にヒドロキシル、炭素数が最高
４の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ及びフェニルから成る
群より選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により置
換されており、そのフェニル環自身はフッ素、塩素、臭
素及びトリフルオロメチルから成る群より選んだ同一又
は異なる最高３個の置換基により置換されていることが
できるか、又は任意にフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシル及びそれぞれ炭素数が最高４の
直鎖又は分枝鎖状アルキル及びアルコキシから成る群よ
り選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により置換さ
れたフェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ
ＯＲ10又は−ＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は
同一又は異なり、水素又は炭素数が最高４の直鎖又は分
枝鎖状アルキルであり、Ｒ10及びＲ11は同一又は異な
り、任意にフッ素、塩素、臭素及びトリフルオロメチル
から成る群より選んだ同一又は異なる最高２個の置換基
により置換されたフェニルであり、Ｒ7が非置換フェニ
ルの場合Ｒ6は水素又はヒドロキシルではないことを特
徴とする化合物及びそれらの塩。
【０１１７】３．第１項に記載のピペリジルメチル−置
換クロマン誘導体において、Ａ、Ｂ及びＤが同一又は異
なり、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ又はヒドロキシである
か、又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル又はアルケニルであるか、又は式−ＮＲ1Ｒ2又は
−ＯＲ5であり、ここで、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なり
水素又は炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキルで
あり、Ｒ5は炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル又はアルケニルであり、それらは任意にシクロプロピ
ル又はフェニルにより置換されているか、あるいはＡが
上記のひとつと同義であり、Ｂ及びＤが両方で次式
換クロマン誘導体において、Ａ、Ｂ及びＤが同一又は異
なり、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ又はヒドロキシである
か、又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル又はアルケニルであるか、又は式−ＮＲ1Ｒ2又は
−ＯＲ5であり、ここで、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なり
水素又は炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキルで
あり、Ｒ5は炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル又はアルケニルであり、それらは任意にシクロプロピ
ル又はフェニルにより置換されているか、あるいはＡが
上記のひとつと同義であり、Ｂ及びＤが両方で次式
【０１１８】
【化３１】
【０１１９】の基を形成し、Ｅが次式
【０１２０】
【化３２】
【０１２１】の複素環基であり、Ｒ6は水素、ヒドロキ
シル、フッ素、塩素、フェニル又はピペリジニルであ
り、Ｒ7は炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル
であり、これは任意にヒドロキシル及びフェニルから成
る群より選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により
置換されており、そのフェニル環自身はフッ素、塩素及
びトリフルオロメチルから成る群より選んだ同一又は異
なる最高２個の置換基により置換されていることができ
るか、又は任意にフッ素、塩素、トリフルオロメチル、
ヒドロキシル、メチル及びメトキシから成る群より選ん
だ同一又は異なる最高３個の置換基により置換されたフ
ェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ10
又は−ＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は同一又
は異なり水素、メチル又はエチルであり、Ｒ10及びＲ11
は同一又は異なり任意にフッ素、塩素又はトリフルオロ
メチルにより置換されたフェニルであり、Ｒ7が非置換
フェニルの場合Ｒ6は水素又はヒドロキシルではないこ
とを特徴とする化合物及びそれらの塩。
シル、フッ素、塩素、フェニル又はピペリジニルであ
り、Ｒ7は炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルキル
であり、これは任意にヒドロキシル及びフェニルから成
る群より選んだ同一又は異なる最高３個の置換基により
置換されており、そのフェニル環自身はフッ素、塩素及
びトリフルオロメチルから成る群より選んだ同一又は異
なる最高２個の置換基により置換されていることができ
るか、又は任意にフッ素、塩素、トリフルオロメチル、
ヒドロキシル、メチル及びメトキシから成る群より選ん
だ同一又は異なる最高３個の置換基により置換されたフ
ェニルであるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−ＣＯＲ10
又は−ＯＲ11の基であり、ここで、Ｒ8及びＲ9は同一又
は異なり水素、メチル又はエチルであり、Ｒ10及びＲ11
は同一又は異なり任意にフッ素、塩素又はトリフルオロ
メチルにより置換されたフェニルであり、Ｒ7が非置換
フェニルの場合Ｒ6は水素又はヒドロキシルではないこ
とを特徴とする化合物及びそれらの塩。
【０１２２】４．治療的処置のための、第１項に記載の
ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体。
ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体。
【０１２３】５．第１項に記載のピペリジルメチル−置
換クロマン誘導体の製造法において、 〔Ａ〕一般式（ＩＩ）
換クロマン誘導体の製造法において、 〔Ａ〕一般式（ＩＩ）
【０１２４】
【化３３】
【０１２５】〔式中、Ａ、Ｂ及びＤは第１項と同義であ
り、Ｘはハロゲン又はヒドロキシルである〕の化合物
を、場合によってはカルボニルジイミダゾール（Ｘ＝Ｏ
Ｈ）で前もって活性化した後、塩基の存在下、不活性溶
媒中で一般式（ＩＩＩ）
り、Ｘはハロゲン又はヒドロキシルである〕の化合物
を、場合によってはカルボニルジイミダゾール（Ｘ＝Ｏ
Ｈ）で前もって活性化した後、塩基の存在下、不活性溶
媒中で一般式（ＩＩＩ）
【０１２６】
【化３４】Ｈ−Ｅ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｅは上記と同義である〕の環状アミンを用いて
一般式（ＩＶ）
一般式（ＩＶ）
【０１２７】
【化３５】
【０１２８】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは上記と同義で
ある〕の化合物に変換し、その後不活性溶媒の存在下で
通常の還元剤を用いてカルボニル基をメチレン基に還元
する、又は 〔Ｂ〕一般式（Ｖ）
ある〕の化合物に変換し、その後不活性溶媒の存在下で
通常の還元剤を用いてカルボニル基をメチレン基に還元
する、又は 〔Ｂ〕一般式（Ｖ）
【０１２９】
【化３６】
【０１３０】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは第１項と同義
であり、Ｙはヒドロキシルであるか、又は典型的残基、
例えばトシレート、クロリド又はメシレート、好ましく
はトシレートである〕の化合物を、塩基及び場合によっ
ては適した助剤（触媒、開始剤）の存在下、不活性溶媒
中で一般式（ＩＩＩ）の化合物と直接反応させ、環状ア
ミン（Ｅ）が置換されている場合、通常の方法、例えば
還元又は親核的置換、好ましくはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反
応により特定の基を導入し、場合によっては置換基Ａ、
Ｂ及びＤを同様に通常の方法で変化させることを特徴と
する方法。
であり、Ｙはヒドロキシルであるか、又は典型的残基、
例えばトシレート、クロリド又はメシレート、好ましく
はトシレートである〕の化合物を、塩基及び場合によっ
ては適した助剤（触媒、開始剤）の存在下、不活性溶媒
中で一般式（ＩＩＩ）の化合物と直接反応させ、環状ア
ミン（Ｅ）が置換されている場合、通常の方法、例えば
還元又は親核的置換、好ましくはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反
応により特定の基を導入し、場合によっては置換基Ａ、
Ｂ及びＤを同様に通常の方法で変化させることを特徴と
する方法。
【０１３１】６．第５項に記載の方法において、反応を
＋２０℃から＋１１０℃の温度範囲で環状アミンを用い
て行うことを特徴とする方法。
＋２０℃から＋１１０℃の温度範囲で環状アミンを用い
て行うことを特徴とする方法。
【０１３２】７．第１項に記載のピペリジルメチル−置
換クロマン誘導体を含む薬剤。
換クロマン誘導体を含む薬剤。
【０１３３】８．中枢神経系の病気の処置のための、第
７項に記載の薬剤。
７項に記載の薬剤。
【０１３４】９．第７項に記載の薬剤の製造法におい
て、ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体を、場合に
よっては通常の助剤及び賦形剤を用いて適した投与形態
に変換することを特徴とする方法。
て、ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体を、場合に
よっては通常の助剤及び賦形剤を用いて適した投与形態
に変換することを特徴とする方法。
【０１３５】１０．薬剤の調製のためのピペリジルメチ
ル−置換クロマン誘導体の利用。
ル−置換クロマン誘導体の利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター−ルドルフ・ザイデル ドイツ連邦共和国デー5000ケルン90・ア ルテハイデ５デー (72)発明者 ルドルフ・シヨーエ−ロープ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・クラウデイウスベーク７ (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ連邦共和国デー5063オフエラート ３・ビーデンホフ８ (72)発明者 ジヤン・マリー・ビクトル・デ・ブリー ドイツ連邦共和国デー5064レスラト・ア デレンホフ36 (72)発明者 ボルフガング・ドンパート ドイツ連邦共和国デー5000ケルン91・ド ナーシユトラーセ35 (72)発明者 ヘニング・ゾマーマイヤー ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・サ ルバトールシユトラーセ25 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/06 A61K 31/453 A61P 25/00 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａ、Ｂ及びＤは同一又は異なり水素、ハロゲ
ン、シアノ、アジド、ニトロ、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、ヒドロキシ又はカルボキシルであるか、又はそ
れぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルキル、ア
ルケニル、アシル又はアルコキシカルボニルであるか、
あるいは−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ3−Ｌ−Ｒ4又は−ＯＲ5の
基であり、 ここで、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水素、炭素数が最高
８の直鎖又は分枝鎖状アルキル、フェニル又はベンジル
であり、 Ｌは−ＣＯ−又は−ＳＯ2−の基であり、 Ｒ4は炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルキル又は
ベンジルであるか、又は任意にハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシにより、あるいは炭素数が最高６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル又はアルコキシにより置換された炭素
数が６−１０のアリールであり、 Ｒ5は炭素数が最高８で、任意に炭素数が３−６のシク
ロアルキル又はフェニルにより置換された直鎖又は分枝
鎖状アルキル又はアルケニルであるか、あるいはＡは上
記のひとつと同義であり、Ｂ及びＤは両方で５−から７
−員の飽和、部分的不飽和又は芳香族炭素環基又はＳ、
Ｎ及びＯから成る群より選んだ最高２個の複素原子を含
む複素環基を形成し、これらは環中に任意に最高２個の
カルボニル官能基を有することができ、任意にそれぞれ
炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキル、アルケニ
ル及びアルコキシ、ヒドロキシ、炭素数が３−６のシク
ロアルキル、フェニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及び
スピロ型で次式 【化２】 の基から成る群より選んだ最高２個の同一又は異なる置
換基により置換されており、ここでｍは１又は２の数で
あり、Ｅは次式 【化３】 の複素環基であり、ここで Ｒ6は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル又はピペ
リジニルであり、 Ｒ7は炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルキルであ
り、それは任意にヒドロキシル、炭素数が最高６の直鎖
又は分枝鎖状アルコキシ及びフェニルから成る群より選
んだ最高３個の同一又は異なる置換基により置換されて
おり、そのフェニル環自身はハロゲン、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ及びシアノから成る群より
選んだ最高３個の同一又は異なる置換基により置換され
ていることができるか、又は任意にハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、
ヒドロキシ及びそれぞれ炭素数が最高６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル及びアルコキシから成る群より選んだ最高
３個の同一又は異なる置換基により置換されたフェニル
であるか、又は式−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9、−ＣＯ−Ｒ10又は
ＯＲ11の基であり、 ここで、 Ｒ8及びＲ9は同一又は異なり水素、炭素数が最高６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル又はフェニルであり、 Ｒ10及びＲ11は同一又は異なり、任意にハロゲン、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメト
キシから成る群より選んだ最高２個の同一又は異なる置
換基により置換されたフェニルであり、Ｒ7が非置換フ
ェニルの場合Ｒ6は水素又はヒドロキシルではない〕の
ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体、及びそれらの
塩。
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|---|---|---|---|
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