SK361292A3

SK361292A3 - Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containg same

Info

Publication number: SK361292A3
Application number: SK3612-92A
Authority: SK
Inventors: Hans-Georg Heine; Bodo Junge; Peter-Rudolf Seidel; Rudolf Schohe-Loop; Thomas Glaser; Vry Jean Marie V De; Wolfgang Dompert; Henning Sommermeyer
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-12-09
Filing date: 1992-12-09
Publication date: 1997-09-10
Also published as: CA2084541A1; ES2087407T3; NO924547D0; ZA929497B; MY130107A; NO924547L; EP0546389B1; NO303285B1; DE59206036D1; MX9206816A; SK278557B6; US5326771A; JPH05262766A; GR3019774T3; DK0546389T3; EP0546389A1; AU2993692A; CZ361292A3; HU9203896D0; HUT65525A

Description

PIPERIDYLMETYLSUBSTITUOVANÉ DERIVÁTY CHRÓMANU,SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH POUŽITIE A FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCI

Oblasť techniky

Vynález sa týka piperidylmetylsubstituovaných derivátov chrómanu, spôsobu ich výroby a ich použitia v liekoch, obzvlášť ako činidiel na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému.

Doterajší stav techniky

Je už známe, že 2-benzofuranylmetylderiváty vykazujú aktivitu na centrálny nervový systém (pozri DE 2 165 276).

Okrem toho je v publikácii Eur. J. Med. Ohem. 22, 6, 539 - 544 popísaná zlúčenina 1-[(3,4-díhydro-2H-1-benzopyrán-2-yl) metyljpiperidín vo forme svojho hydrochloridu, ktorá vykazuje a-adrenerg blokujúci účinok.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú piperídylmetyl - substituované deriváty chrómanu všeobecného vzorca I

v ktorom

A, B a D sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, azidoskupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR1r2, NR^-L-R^ alebo -OR^, pričom

RÍ, r2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

L znamená skupinu -CO- alebo -SO2-,

R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s äž 8 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovoú skupinou, trifluórmetoxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami a r5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, alebo

A má vyššie uvedený význam a

B a D tvoria spoločne päťčlenný až sedemčlenný nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický karbocyklus alebo heterocyklus s až 2 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom môžu prípadne obsahovať až 2 karbonylové funkcie v kruhu a môžu byť prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkenylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo spirosubstituované zvyškom vzorca r— (CH₂)m pričom m znamená číslo 1 alebo 2,

E znamená heterocyklický zvyšok vzorca

R⁶ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu a

R? znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, pričom samotný fenylový kruh môže byť až trikrát substituovaný rovnako alebo rôzne atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo kyanoskupinou alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -CO-NR8r9, -CO-R^ alebo OR^ 1 pričom r8 _a r9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovým atómami alebo fenylovú skupinu a r10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, a ich soli, s tým opatrením že R® neznamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu, keď R? znamená nesubstituovaná fenylovú skupinu.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Ako fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu je možné uviesť soli týchto látok s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.

Heterocyklus predstavuje všeobecne päťčlenný až sedemčlenný, výhodne päťčlenný až šesťčlenný, nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý môže obsahovať ako heteroatómy až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. Výhodné sú päťčlenné až šesťčlenné kruhy s jedným atómom kyslíka, síry a/alebo až dvoma atómami dusíka. Ako výhodné je možné uviesť tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tiaziolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo dioxanylovú skupinu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomérnych formách (*), ?' - / buď ako t .’ j enantioméry, alebo ako cí ' - -/ - 'diastereoméry. Predložený vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemických foriem, ako i diastereomérnych zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (pozri E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGrawHilI, 1962).

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

A, B a D sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR1r2, NR3-L-R4 alebo -OR5 pričom

R1, R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

L znamená skupinu -CO- alebo -SO2-,

R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami a r5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cyklopropylovou

V skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, alebo

A má vyššie uvedený význam a

B a D spoločne tvoria zvyšok vzorca

E znamená heterocyklický zvyšok vzorca

pričom r6 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, fenylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu a

R7 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh sám môže byť až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -CO-NR8r9, -CO-R¹ θ alebo -OR¹¹ pričom r8 a R^ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovým atómami a

RÍO a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, a ich soli, s tým opatrením, že R® neznamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu, keď R? znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom

A, B a D sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR^r2 alebo -OR^, pričom

R1 a R^ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, r5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cyklopropylovou alebo fenylovou skupinou, alebo

A má vyššie uvedený význam a

B a D spoločne tvoria zvyšok vzorca

O alebo

H,C

CH,

E znamená heterocyklický zvyšok vzorca

R⁶ pričom

R6 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, fenylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu a

R? znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná g

hydroxyskupinou alebo fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh môže byť sám substituovaný až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom fluóru, atómom chlóru alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo fénylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo skupinu vzorca -CO-NR8r⁹, -COR10 alebo -OR^ pričom

RS a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a

R¹⁹ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fénylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru alebo trifluórmetylovou skupinou, a ich soli, s tým opatrením, že R⁹ neznamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu, keď R? znamená nesubstituovanú fénylovú skupinu.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín podľa predloženého všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa (A) zlúčeniny všeobecného vzorca II

v ktorom majú A, B a D vyššie uvedený význam a

X znamená atóm halogénu alebo hydroxyskupinu, prevedú za prípadne predchádzajúcej aktivácie pomocou karbonyldiimidazolu (X = OH) za použitia cyklických aminov všeobecného vzorca III

H-E (III), v ktorom má E vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV

v ktorom majú A, B, D a E vyššie uvedený význam a potom sa karbonylová skupina redukuje za pomoci bežných redukčných činidiel za prítomnosti inertných rozpúšťadiel na metylénovú skupinu, alebo sa (B) zlúčeniny všeobecného vzorca V

(V) v ktorom majú A, B a D vyššie uvedený význam a

Y znamená hydroxyskupinu alebo typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad tozylát, chlorid alebo mezylát, výhodne tozylát, nechajú priamo reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca III v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a prípadne pomocných látok, ako sú napríklad katalyzátory a štartovacie látky, a v prípade, že je cyklický amín (E) substituovaný, zavedú sa zodpovedajúce zvyšky pomocou zvyčajných metód, napríklad redukciou alebo nukleofilnou substitúciou, výhodne pomocou Mitsunobuovej reakcie, a pripadne sa substituenty A, B a D rovnako pomocou zvyčajných metód premenia.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné bližšie objasniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.

Ako rozpúšťadlá pre reakciu s amínmi všeobecného vzorca III sú vhodné bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofúrán, glykoldimetyléter alebo butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy, ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, ďalej dimetylsulfoxid, acetonitril, etylester kyseliny octovej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán, alebo pyridín, pikolín a N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo dimetylformamid.

Ako bázy sú vhodné bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad trietylamín, pikolín, pyridín alebo N-metylpiperidín, alebo amidy, ako je napríklad amid sodný alebo diizopropylamid lítny. Výhodný je uhličitan sodný, uhličitan draselný a pyridín.

Bázy sa používajú v množstve 0,5 mól až 10 mól, výhodne 0,3 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II a V. V prípade pyridínu sa môže báza použiť tiež ako rozpúšťadlo.

Reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 110 °C.

Reakcia sa môže vykonávať za normálneho tlaku alebo za tlaku zníženého alebo zvýšeného, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.

Redukcia cyklických amidov kyselín sa vykonáva pomocou hydridov v inertných rozpúšťadlách, alebo bóranmi, dibóranmi alebo ich komplexnými zlúčeninami.

Reakcie sa výhodne vykonávajú s hydridmi, ako sú komplexné bórhydridy alebo alumíniumhydridy, ako i s bóranmi. Obzvlášť výhodne sa tu používa nátriumbórhydrid, lítiumalumíniumhydrid, nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumhydrid alebo bóran-tetra- hydrofurán.

Reakcia sa môže vykonávať za normálneho tlaku, alebo za tlaku zníženého alebo zvýšeného, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.

Redukcia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla, výhodne -20 °c až 90 °C.

Redukcia sa môže všeobecne vykonávať pomocou vodíka vo vode alebo v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú napríklad alkoholy, étery alebo halogénované uhľovodíky alebo v ich zmesiach, za použitia katalyzátora, ako je napríklad Raneyov nikel, paládium, paládium na živočíšnom uhlí alebo platina, alebo pomocou hydridov alebo bóranov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti katalyzátorov.

Výhodne sa reakcia vykonáva pomocou hydridov, ako sú komplexné bórhydridy alebo alumíniumhydridy. Obzvlášť výhodne sa tu používa nátriumbórhydrid, lítiumalumíniumhydrid alebo nátriumkyanobórhydrid.

Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter, amidy, ako je napríklad triamid kyseliny hexametylfosforečnej a dimetylformamid alebo kyselina octová. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Ako katalyzátory sa pri redukcii nátriumkyanobórhydridom používajú všeobecné protónové kyseliny. K týmto patria výhodne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková, organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituované fluórom, chlórom a/alebo brómom ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina propiónová, alebo sulfónové kyseliny s alkylovými zvyškami s 1 a 4 uhlíkovými atómami alebo s arylovými zvyškami ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina toluénsulfónová.

Mitsunobuova reakcia prebieha všeobecne v jednom z vyššie uvedených aprotických rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne, za prítomnosti fosfánov, výhodne trifenylfosfánu a esterových derivátov azodikarboxylovej kyseliny, výhodne dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 50 °C, výhodne pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku (pozri napríklad Synthesis 1981).

Zlúčeniny všeobecného vzorca II a V sú známe alebo sa dajú pomocou bežných metód vyrobiť (pozri DE 3 620 408 A, US 4 957 928, Farmaco, Ed. Sci. 42 (11), 805 - 813).

Cyklické amíny všeobecného vzorca III sú známe, je možné ich vyrobiť pomocou bežných metód alebo je možné ich získať obchodne (pozri MSD Book 2, 2846, Beilstein 21 (2) 8).

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú čiastočne známe alebo nové a môžu sa potom vyrobiť pomocou vyššie uvedených spôsobov.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť ako účinné látky v liekoch. Tieto látky podľa predloženého vynálezu majú obzvlášť vysokú afinitu k cerebrálnym 5-hydroxy- tryptamínovým receptorom typu 5-HT·). Tiež majú vysokú afinitu na dopamínové receptory typu D2.

Látky podľa predloženého vynálezu vykazujú prekvapujúco výhodné účinky na centrálny nervový systém a môžu sa použiť pre terapeutické ošetrenie ľudí a zvierat.

Zlúčeniny popisované v predloženom vynáleze predstavujú teda účinné látky pre aplikáciu pri chorobách, ktoré sa vyznačujú poruchami serotonínového a dopamínového systému, najmä pri involvácii receptorov, ktoré majú vysokú afinitu k 5-hydroxytryptamínu (typ 5-HT-i) a/alebo k dopamínu (typ D2). Sú teda vhodné pre aplikácie pri ochoreniach centrálneho nervového systému, ako sú stavy strachu, napätia a depresií, pri poruchách spánku a sexuálnych dysfunkciách, spôsobených centrálnym nervovým systémom, ako i pre reguláciu porúch prijímania živín, požívatín a návykových látok. Ďalej sú vhodné na odstraňovanie kognitívneho deficitu, na zlepšenie schopnosti učenia a kapacity pamäti a na ošetrenie Alzheimerovej choroby. Tiež sú vhodné na potláčanie psychóz (napríklad schizofrénia, mánie). Oproti známym neuroleptikám vykazujú tieto látky nepatrný potenciál vedľajších účinkov.

Ďalej sú uvedené účinné látky tiež vhodné na modulovanie kardiovaskulárneho systému. Zasahujú tiež do regulácie cerebrálneho prekrvenia a predstavujú teda účinné prostriedky pre ošetrenie migrén.

Tiež sú vhodné pre profylaxiu a ošetrenie následkov cerebrálnych infarktových príhod (apoplexia cerebri), ako je mŕtvica a cerebrálna ischémia. Okrem toho sa môžu tieto zlúčeniny použiť na ošetrenie akútneho poranenia lebky a mozgu. Rovnako je možné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu aplikovať pri bolestivých stavoch.

Afinita k 5-HT-j -receptoru

V tabuľke (A) je znázornená vysoká afinita zlúčenín podľa predloženého vynálezu k 5-hydroxytryptamínovým receptorom subtypu 1. U uvedených hodnôt sa jedná o dáta, ktoré boli zistené zo štúdia väzby receptora s membránovými preparátmi teľacieho hipokampu. Ako rádioaktívne značený ligand sa tu používa ^H-serotonín.

Tabuľka (A)

Zlúčenina z príkladu	Kj (nmól/l)
1	22
4	76
Afinita k 5-HT-\|/\-receptoru

(W.U. Domperta kol., Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. (1985), 328, 467 - 470).

Pri tomto teste sa meria väzba ^H-ipsapirónu na 5-HT-j/^-receptory v membránach teľacieho hipokampu. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu konkurujú s rádioligandmi o väzbu a túto potláčajú.

Tabuľka (B)

Zlúčenina z príkladu	Kj (nmól/l)
5	9.9
9	6
Test dopamín-D2-receptorov

Tento test sa vykonáva podľa publikácie: Imafuku J. (1987), Brain Research 402, 331 - 338.

Meria sa väzba selektívneho antagonistu D2-receptora, ^H-sulpiridu na membrány zo striata krýs. Zlúčeniny, ktoré sa vážia na dopamín-D2~ receptory, potláčajú v závislosti od koncentrácie väzbu ³H-sulpiridu. Z vytesňovacích kriviek sa zistia hodnoty IC50 a z nich sa vypočítajú inhibíčné konštanty Kj.

Tabuľka (C)

Zlúčenina z príkladu Kj (nmól/l)

2.5

0.9

2.3

Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky, ktoré okrem inertných, netoxických a farmaceutický vhodných pomocných a nosných látok obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo z jednej alebo niekoľko účinných látok vzorca i pozostávajú, ako i spôsob výroby uvedených prípravkov.

Účinné látky všeobecného vzorca I majú byť v týchto prípravkoch prítomné v koncentráciách 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.

Okrem účinných látok všeobecného vzorca I môžu farmaceutické prípravky obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.

Vyššie uvedené farmaceutické prípravky sa môžu vyrobiť bežnými spôsobmi pomocou známych metód, napríklad s pomocnou alebo nosnou látkou alebo s pomocnými alebo nosnými látkami.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné kvôli dosiahnutiu požadovaného účinku aplikovať účinnú látku alebo účinné látky všeobecného vzorca I v celkovom množstve asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodne v celkovom množstve asi 1 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme väčšieho počtu jednotlivých dávok.

Môže byť ale prípadne výhodné od uvedených množstiev upustiť, a síce v závislosti od druhu a telesnej hmotnosti ošetrovaného objektu, od individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, od typu a závažnosti ochorenia, od typu prípravku a aplikácie, ako i od okamihu, prípadne intervalu podávania.

Uvádzané hodnoty Rf boli zistené, pokiaľ nie je uvedené inak, pomocou chromatografie na tenkej vrstve na silikagéli (hliníková fólia, Kieségel 60 F 254, Fa. E. Merck). Zviditeľnenie škvŕn substancie sa vykonáva pozorovaním pod UV-svetlom a/alebo postriekaním 1 % roztokom manganistanu draselného.

Gkamihová Chromatografia sa vykonáva na silikagéli 60, 0,040 - 0,064 mm, Fa. E. Merck (pozri Still a kol., J. Org. Chem. 43, 2923, 1978, kvôli jednoduchšiemu deleniu pozri Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). Eluácia gradientom rozpúšťadla znamená: počínajúc čistým, nepolárnym komponentom zmesi rozpúšťadiel sa vo vzrastajúcej miere pridáva polárny komponent pohyblivej fázy, dokiaľ sa neeluuje požadovaný produkt (DC kontrola).

všetkých produktov sa rozpúšťadlo oddestiluje pri konečnom tlaku asi 13,33 Pa. Soli sa pri uvedenom tlaku nechajú cez noc nad hydroxidom draselným a/alebo oxidom fosforečným.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Východiskové zlúčeniny

Príklad I

2-hydroxymetyl-8-metoxy-chróman

59,0 g (0,25 mól) etylesteru kyseliny 8-metoxy-chróman-2karboxylovej v 525 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa prikvapká v priebehu jednej hodiny za miešania a pri teplote 20 °C k suspenzii 9,5 g (0,25 mól) lítiumalumíniumhydridu v 525 ml bezvodého dietyléteru. Vsádzka sa mieša cez noc a potom sa za chladenia postupne prikvapká 9,5 ml vody, 9,5 ml 15 % hydroxidu sodného a 28,4 ml vody. Organická fáza sa dekantuje a odparí a získaný zvyšok sa dvakrát kryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/petroléter.

Výťažok: 38,0 g (87 %)

Teplota topenia: 57 - 58 °C.

Príklad II (2R)-2-hydroxymetyl-chróman

ch₂-oh

K roztoku 22,1 g (0,124 mól) kyseliny (2R)-chróman-2karboxylovej (ee = 98,3 %) v 210 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou prikvapká v priebehu 30 minút pri vnútornej teplote reakčnej zmesi 0 ’C 164 ml 1 M roztoku bóranu v tetrahydrofuráne. Chladenie sa odstráni a vsádzka sa ďalej mieša po dobu 4 hodín, pričom počas toho stúpne teplota reakčnej zmesi na 34 °C. Potom sa prikvapká 46 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody (1 : 1) za chladenia ľadom. Po prídavku

40,7 g bezvodého uhličitanu draselného a silnom premiešaní sa tetrahydrofuránový roztok dekantuje a zahustí sa za vákua vodnej vývevy. Krátkocestnou destiláciou sa získa 18,8 g bezfarebného 2Rhydroxymetylchrómanu s teplotou varu 77 - 78 °C/15 Pa.

Príklad III (2S)-2-hydroxymetyl-chróman

O *£ CH₂-OH

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade I z kyseliny (2S)-2-chróman-2-karboxylovej.

ee > 99 %

Teplota varu: 79 - 81 °C/15 Pa.

Príklad IV (2 R)-2-tozy loxym etyl-ch róma n

P?

*R

K 12,8 g (0,078 mól) (2R)-2-hydroxymetylchrómanu (príklad II) v 50 ml bezvodého pyridínu sa za miešania a chladenia ľadom po častiach pridá 15,63 g (0,082 mól) 4-toluénsulfochloridu. Po stání cez noc sa vsádzka prenesie do ľadovej vody a extrahuje sa dietyléterom, načo sa éterová fáza premyje dvakrát 5 % ľadovou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Ďalej sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa za vákua vodnej vývevy. Získa sa takto 22,4 g jednotného esteru kyseliny toluénsulfónovej 2R-2-hydroxymetyl- chrómanu, Rf = 0,6 (toluén/etylacetát 3 :1), olejovitá kvapalina.

Teplota topenia: 62 - 65 °C (PE/dichlórmetán).

[oJd = -51 °C (C = 1, chloroform).

Príklad V (2S)-2-tozyloxymetyl-chróman

*S

Analogicky ako je uvedené v príklade I sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina zo zlúčeniny z príkladu III.

Rf = 0,6 (toluén/etylacetát), olejovitá kvapalina.

Príklad VI

8-metoxy-2-tozylmetyl-chróman

OCH₃

Teplota topenia: 115 -117 °C (z dichlórmetánu).

Príklad VII

N-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-2-karbonyl-4-fenyl-4-(4-trifluór-metylfenoxy)piperidín

O

K roztoku 0,89 g (5,0 mmól) kyseliny 3,4-dihydro-2H-1- benzopyrán-2karboxylovej a 5,5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa v priebehu jednej hodiny prikvapká pri teplote v rozmedzí 20 až 25 °C roztok 0,89 g (5,5 mmól) 1,1-karbonyldiimidazólu a 11 ml bezvodého tetrahydrofuránu, načo sa reakčný roztok mieša po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pri teplote 25 °C v priebehu jednej hodiny prikvapká roztok 1,93 g (6,0 mmól) 423 fenyl-4-(4-trifluórmetyl-fenoxy)piperidínu. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa kvôli spracovaniu reakčný roztok vmieša do zmesi 220 ml 5 % roztoku chloridu sodného, 13 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 110 ml toluénu. Vodná fáza sa ešte raz extrahuje 55 ml toluénu. Spojené organické fázy sa potom premyjú vždy 55 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej, potom 1 % roztoku hydrogénuhličitan u sodného a nakoniec vody. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a úplne sa odparí. Takto získaný zvyšok sa rozpustí v 9 ml toluénu a privedie sa ku kryštalizácii prekvapkaním 45 ml petrolejového benzínu. Po chladení na teplotu v rozmedzí 10 až 15 °C sa kryštalizát odsaje a vysuší sa za vákua pri teplote 50 °C.

Výťažok: 2,0 g = 83 % teórie

Teplota topenia: 148 - 149 °C.

Výrobné príklady

Príklad 1

Hydrochlorid 2-[4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-piperidín-1-yl]metyl-8-metoxychrómanu

Zmes 2,4 g (6,9 mmól) zlúčeniny z príkladu VI, 0,5 g (4,8 mmól) bezvodého uhličitanu sodného a 1,5 g (6,9 mmól) 4-hydroxy-4-(4chlórfenyl)piperidínu v 15 ml dimetylformamidu sa mieša po dobu 6 hodín pri teplote 110 °C a potom sa vleje na ľad. Nasleduje extrakcia etylesterom kyseliny octovej, premytie organickej fázy a vysušenie a odparenie organickej fázy za vákua vodnej vývevy, pričom sa získa surový produkt (3,2 g), ktorý sa čistí pomocou chromatografie (200 g silikagelu, toluén/etylacetát 1:1).

Teplota topenia: 86 - 88 °C (dichlórmetán/dietyléter).

Z tejto zlúčeniny sa dá získať z dichlórmetánu s éterickou kyselinou chlorovodíkovou hydrochlorid, ktorý má teplotu topenia 193 - 198 °C (kapilára).

Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

243 (Hydrochlorid) (pokračovanie)

(pokračovanie )

Príklad 12

Hydrochlorid 2-{[4-(trifluórfenoxy)-4-fenyl]piperidín-1-yl}-metyl-chrómanu

CFPod argónovou atmosférou sa rozpustí 1,90 g (3,9 mmól) zlúčeniny z príkladu VII v 29 ml bezvodého tetrahydrofuránu a v priebehu 30 minút sa pri teplote 30 °C prikvapká 19,5 ml 1 M roztoku komplexu bóran tetrahydrofurán. Potom sa reakčný roztok zahrieva po dobu 90 minút na teplotu 50 °C, pri tejto teplote sa v priebehu 15 minút prikvapká 7,8 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a vsádzka sa nechá ďalšiu hodinu pri teplote 50 °C. Po ochladení sa reakčný roztok vmieša do zmesi 250 ml 5 % roztoku chloridu sodného a 125 ml toluénu. Vodná fáza sa potom ešte raz extrahuje 60 ml toluénu, spojené organické fázy sa zahustia na objem 50 ml, aby sa odstránil tetrahydrofurán a znova sa doplní toluénom. Organická fáza sa potom premýva vždy 50 ml 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vody až do neutrálnej reakcie, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a úplne sa zahustí. Ako zvyšok sa získa báza vo forme olejovitého surového produktu. Tento surový produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli za použitia zmesi cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 30 : 70.

Výťažok: 1,46 g = 80 % teórie.

1,43 g uvedeným spôsobom získanej bázy (3,0 mmól) sa rozpustí v 70 ml dietyléteru a prikvapkaním 15 ml éterického roztoku chlorovodíka (3,3 mmól) sa vyzráža hydrochlorid. Potom sa suspenzia mieša ešte jednu hodinu, načo sa kryštalizát odsaje a pri teplote 50 “C sa vo vákuu vysuší (1,45 g).

Výťažok: 1,37 g = 86 % teórie (hydrochlorid)

DC:Rf=0,58

Teplota topenia: 172 - 173 °C.

Príklad 13

K

N-metyl-(3,4-dihydro-2H-8-metoxy-1-benzopyrán-2-yl)-4-fenyl-4-(4-trifluórmetoxyfenoxy)piperidín

CFOCH₃

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 12 z 2,14 g (4,2 mmól) N-karbonyl-(3,4- dihydro-2H-8-metoxy-1benzopyrán-2-yl)-4-fenyl-4-(4-trifluór- metylfenoxy)piperidínu.

Výťažok: 1,53 g = 73 % teórie (báza)

DC: R_f=0,35.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Piperidylmetylsubstituované deriváty chrómanu všeobecného vzorca v ktorom

A, B a D sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, azidoskupinu, d ifluórm etylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR1r2, NR^-L-R⁴ alebo -OR^, pričom

R*!, r2 a r3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

L znamená skupinu -CO- alebo -SO2-,

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami a

R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, alebo

A má vyššie uvedený význam a

B a D tvoria spoločne päťčlenný až sedemčlenný nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický karbocyklus alebo heterocyklus s až 2 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom môžu prípadne obsahovať až 2 karbonylové funkcie v kruhu a môžu byť pripadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkenylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo spirosubstituované zvyškom vzorca pričom m znamená číslo 1 alebo 2,

E znamená heterocyklický zvyšok vzorca pričom r6 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm halogénu fenylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu a

R? znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, pričom samotný fenylový kruh môže byť až trikrát substituovaný rovnako alebo rôzne atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo kyanoskupinou alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -CO-NR^RQ, -CO-R1Q alebo OR pričom r8 a r9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovým atómami alebo fenylovú skupinu a

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, a ich soli, s tým opatrením že R® neznamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu, keď

R? znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu.
2. Piperidylmetylsubstituované deriváty chrómanu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

A, B a D sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR^R², NR³-L-R⁴ alebo -OR³, pričom

R1, R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

L znamená skupinu -CO- alebo -SO2-,

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo fénylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami a

R⁵ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, alebo

A má vyššie uvedený význam a

B a D spoločne tvoria zvyšok vzorca

H₃C h₃c

O.

X θ alebo

O

E znamená heterocyklický zvyšok vzorca pričom r6 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, fenylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu a

R? znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh sám môže byť až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca-CO-NR8R9,-COR10 alebo-OR^¹ pričom r8 _a r9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovým atómami a

R10 a Rľ> sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, a ich soli, s tým opatrením, že R^ neznamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu, keď R? znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu.
3. Piperidylmetylsubstituované deriváty chrómanu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

A, B a D sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo kupinu vzorca -NR”1r2 alebo -OR^, pričom r1 a R^ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, r5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cyklopropylovou

K alebo fenylovou skupinou, alebo

A má vyššie uvedený význam a

B a D spoločne tvoria zvyšok vzorca

E znamená heterocyklický zvyšok vzorca pričom

R⁶ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, fenylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu a

R7 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou alebo fenylovou skupinou, pričom fenylový kruh môže byť sám substituovaný až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom fluóru, atómom chlóru alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou alebo skupinu vzorca -CO-NR8r⁹, -COR10 alebo -OR1 1 pričom

RS a R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a

R10 a RU sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru alebo trifluórmetylovou skupinou, a ich soli, s tým opatrením, že R^ neznamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu, keď R^ znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu.
4. Spôsob výroby piperidylmetylsubstituovaných derivátov chrómanu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (A) zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) v ktorom majú A, B a D vyššie uvedený význam a

X znamená atóm halogénu alebo hydroxyskupinu, prevedú za prípadne predchádzajúcej aktivácie pomocou karbonyldiimidazolu (X = OH) za použitia cyklických amínov všeobecného vzorca III k H-E (III), v ktorom má E vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, na zlúčeniny všeobecného b

vzorca IV v ktorom majú A, B, D a E vyššie uvedený význam a potom sa karbonylová skupina redukuje za pomoci bežných redukčných činidiel za prítomnosti inertných rozpúšťadiel na metylénovú skupinu, alebo sa (B) zlúčeniny všeobecného vzorca V v ktorom majú A, B a D vyššie uvedený význam a

Y znamená hydroxyskupinu alebo typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad tozylát, chlorid alebo mezylát, výhodne tozylát, nechajú priamo reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca III v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a prípadne pomocných látok, ako sú napríklad katalyzátory a Štartovacie látky, a v prípade, že je cyklický amín (E) substituovaný, zavedú sa zodpovedajúce zvyšky pomocou zvyčajných metód, napríklad redukciou alebo nukleofilnou substitúciou, výhodne pomocou Mitsunobuovej reakcie, a prípadne sa substituenty A, B a D rovnako pomocou zvyčajných metód premenia.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia s cyklickými amínmi vykonáva pri teplote v rozmedzí 20 °C až 110 °C.
6. Farmaceutický prostriedok pre aplikáciu pri ochoreniach centrálneho nervového systému, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje piperidylmetylsubstituované deriváty chrómanu všeobecného vzorca podľa nároku 1.
7. Piperidylsubstituované deriváty chrómanu podľa nároku 1 všeobecného vzorca pre terapeutické použitie.
8. Použitie piperidylsubstituovaných derivátov chrómanu podľa nároku 1 na výrobu liečiv.