KR20180119663A - 항박테리아 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 결핵을 치료하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

Description

항박테리아 화합물 및 그의 용도
본 발명은 일반적으로 항박테리아 활성, 더 구체적으로 항-결핵 특성을 갖는 디아릴퀴놀린 (diarylquinoline) 화합물에 관한 것이다. 이하에 인용되거나 또는 의존되는 모든 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)는 치명적인 감염병인 결핵 (tuberculosis: TB)의 병원체이다. 세계적으로 매년 약 2백만 명의 TB 환자가 사망하는 것으로 추정된다. 결핵을 적절하게 치료하지 못하면 미코박테 리움 투베르쿨로시스에 세계적인 약물 내성이 야기되어, 일부 약제는 효과적이지 않게 된다.
당 기술 분야에서 현재 사용되는 화합물보다 이점을 제공하는 약학적 화합물에 대한 필요성이 당 분야에 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서,
Figure pct00001
,
상기에서:
R1은 -페닐로, 선택적으로 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 것인 페닐,
-5- 또는 6-원 헤테로아릴로, 선택적으로 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, -SCH3, SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 것인 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
-벤조푸라닐,
-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일,
-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 또는
-5,6,7,8-테트라히드로 나프탈렌-1-일이고;
R2 및 R3은, 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 -페닐로, 선택적으로 할로겐 또는 저급 알킬로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 것인 페닐,
-5- 또는 6-원 헤테로아릴로, 선택적으로 알콕시, -O-시클로알킬, -S-저급 알킬, 디플루오로메톡시 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 것인 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
-벤조푸라닐,
-벤조[b]티오페닐 또는
-2,3-디히드로-1H-인데닐이고; 및
R5는 할로겐 또는 시아노이다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 부가로 결핵을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 설명은 본 발명의 명확한 이해와 관련된 요소를 예시하기 위해 단순화되었지만, 명료함을 위해서 전형적 약학적 조성물에서 밝혀진 많은 다른 요소를 제거한 것으로 이해된다. 통상의 기술자는 다른 요소 및/또는 단계가 본 발명을 구현하는데 바람직하고 및/또는 이에 요구된다는 것을 인식할 것이다. 그러나, 이러한 요소 및 단계는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있고, 또한 그들이 본 발명의 더 나은 이해를 가능하게 하지 않기 때문에, 이러한 요소 및 단계의 논의는 본원에 제공되지 않는다. 본원의 개시내용은 통상의 기술자에게 공지된 이러한 요소 및 방법에 대한 모든 변형 및 수정에 대한 것이다. 또한, 본원에서 확인되고 예시된 구체예는 단지 예시적인 목적인 것일 뿐, 본 발명의 설명에서 배제되거나 제한되는 것을 의미하지 않는다.
본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는, 달리 정의하지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야의 기술자에 의해 공통적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본원에서 당분야의 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있는 다양한 방법 및 물질을 참조하였다. 약리학의 일반적 원리에 개시된 표준 참조 연구는 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)을 포함한다. 당업자에게 알려져 있는 임의의 적합한 물질 및/또는 방법은 본 발명을 수행하는데 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법이 개시되어 있다. 하기 설명 및 실시예에서 참고한 물질, 시약 등은, 달리 언급하지 않는 한, 상업적 공급처로부터 입수할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 본질적으로 그의 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 또는 하기에 사용되는 용어 "입체화학적 이성질체 형태 (stereochemically isomeric forms)"는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 N-옥시드, 약학적으로 허용가능한 염 또는 생리학적으로 기능성인 유도체를 포함할 수 있는 모든 가능한 입체이성질체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 또는 지시되지 않는 한, 화합물들의 화학적 명명은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타낸다. 구체적으로 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있고; 2가 고리형 (부분적으로) 포화된 라디칼 상의 치환기는 시스- 또는 트란스-배열을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물들은 상기 이중 결합에서 E (entgegen) 또는 Z (zusammen)-입체화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트란스, R, S, E 및 Z는 당업자에게 잘 알려져 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질체 형태는 명백하게 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 입체화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물이 특히 관심이 있다.
CAS-명명법 조약에 따라, 알려져 있는 절대 배열의 2개의 입체 중심이 하나의 분자에 존재할 때, R 또는 S 서술자 (descriptor)는 (Cahn-Ingold-Prelog 서열 규칙에 기반하여) 최하위-번호의 키랄 중심인 참조 중심 (reference center)에 지정된다. 제2 입체 중심의 배열은 상대 서술자 [R*,R*] 또는 [R*,S*]를 사용하여 표시되고, 여기서 R*는 항상 참조 중심으로 명시되고 및 [R*,R*]는 동일한 키랄성 (chirality)을 갖는 중심을 나타내고 및 [R*,S*]는 다른 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다. 예를 들어, 분자 중에서 최하위-번호의 키랄 중심은 S 배열을 갖고 및 제2 중심이 R인 경우, 입체 서술자는 S--[R*,S*]로 명시될 것이다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우: 최하위 고리 번호를 갖는 고리계에서 비대칭 탄소 원자상의 최고 우선순위 치환기의 위치는 임의적으로 항상 상기 고리계에 의해 결정된 평균 평면의 "α" 위치에 있다. 기준 원자상의 최고 우선순위 치환기의 위치에 대해 고리계에서 다른 비대칭 탄소 원자 상의 최고 우선순위 치환기의 위치는, 상기 고리계에 의해 결정된 평균 평면의 동일면에 있는 경우, "α"로 명명되고, 또는 상기 고리계에 의해 결정된 평균 평면의 다른면에 있는 경우 "β"로 명명된다.
특정 입체이성질체 형태가 지시되는 경우, 이는 상기 형태가 실질적으로 없는 것을 의미하고, 즉 다른 이성질체(들)의 50% 미만, 바람직하게 20% 미만, 더 바람직하게 10% 미만, 더욱 바람직하게 5% 미만, 더욱 더 바람직하게 2% 미만 및 가장 바람직하게 1% 미만과 관련된다는 것을 의미한다. 그러므로, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들면 (R,S)로 명시될 때, 이는 상기 화합물이 (S,R) 이성질체가 실질적으로 없는 것을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물 및 일부 중간체 화합물은 적어도 4개의 입체화학적으로 다른 구조를 유도할 수 있는 적어도 2개의 입체 중심을 그들 구조에 항상 갖는다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 당해 기술 분야에 알려져 있는 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상이성질체의 혼합물, 구체적으로 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세미 화합물은 해당하는 부분입체이성질체 염 형태로 적합한 키랄 산 (chiral acid)과의 반응에 의해 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는 연이어 예를 들어, 선별적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고 및 거울상이성질체는 그로부터 알칼리에 의해 유리된다. 상기 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 형태를 분리하는 대안의 방법은 키랄 정지 상 (chiral stationary phase)을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 적합한 출발 물질의 해당하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유래될 수 있고, 단 상기 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게 특정 입체이성질체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법으로 합성될 것이다. 상기 방법은 유익하게 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 토토머 형태 (tautomeric forms)는 예컨대 에놀 기 (enol group)가 케토 기 (keto group)로 전환되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다 (케토-에놀 토토머리즘 (keto-enol tautomerism)). 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 중간체의 토토머 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬 (alkyl)"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 비분지된 (unbranched) 또는 분지 쇄, 포화된, 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬 (lower alkyl)"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "C1-10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 나타낸다. 알킬 기의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하는 저급 알킬 기를 포함한다.
상기 용어 "알킬"이 "페닐알킬", 또는 "히드록시알킬"과 같이 다른 용어 다음의 접미사로 사용되는 경우, 이는 상기에서 정의되는 바와 같이 다른 특이적으로-명명된 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 알킬 기를 나타내는 것으로 의도된다. 그러므로, 예를 들어, "페닐알킬"은 라디칼 R'R"-를 나타내고, 상기에서 페닐알킬 모이어티의 부착 점이 알킬렌 라디칼 상에 있을 것이라는 이해와 함께 본원에 정의된 바와 같이 R'은 페닐 라디칼이고, 및 R"은 알킬렌 라디칼이다. 아릴알킬 라디칼의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함한다. 용어 "아릴알킬 (arylalkyl)" 또는 "아랄킬 (aralkyl)"은, R'이 아릴 라디칼인 것을 제외하고, 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬 ((het)arylalkyl)" 또는 "(헤트)아랄킬 ((het)aralkyl)"은, R'이 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고, 유사하게 해석된다.
용어 "할로알킬 (haloalkyl)" 또는 "할로 저급 알킬 (halo lower alkyl)" 또는 "저급 할로알킬 (lower haloalkyl)"은, 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시 (alkoxy)"는, 알킬이 상기에서 정의된 바와 같은, -O-알킬 기를 의미하고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 및 그의 이성질체이다. 본원에서 사용되는 "저급 알콕시 (Lower alkoxy)"는 이전에 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "C1-10 알콕시"는 알킬이 C1-10인 -O-알킬을 나타낸다.
용어 "할로알콕시 (haloalkoxy)" 또는 "할로 저급 알콕시 (halo lower alkoxy)" 또는 "저급 할로알콕시 (lower haloalkoxy)"는, 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 저급 알콕시 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시알킬 (hydroxyalkyl)"은, 다른 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 히드록실 기로 대체되는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "술포닐 (sulfonyl)"은 -SO2- 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬술포닐 (alkylsulfonyl)" 및 "아릴술포닐 (arylsulfonyl)"은 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타내고, 상기 R은 각각 알킬 또는 아릴이고 및 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬술포닐 (heteroalkylsulfonyl)"은 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타내고, 상기 R은 본원에 정의된 바와 같은 "헤테로알킬"이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬 술포닐아미도 (lower alkyl sulfonylamido)"는 화학식 -S(=O)2NR2의 기를 나타내고, 상기 각 R은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고, 및 저급 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복실 (carboxyl)"은 화학식 -C(=O)R2의 기를 나타내고, 상기 각 R은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고, 및 저급 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "시클로알킬 (cycloalkyl)"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 1가 포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 구체예에서 시클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 1가 포화된 모노시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 비시클릭 (Bicyclic)은 하나 이상의 탄소 원자를 공통적으로 갖는 2개의 포화된 카르보사이클 (carbocycles)로 구성된 것을 의미한다. 특정 시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 모노시클릭 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부타닐, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 비시클릭 시클로알킬의 예로는 비시클로[2.2.1]헵타닐, 또는 비시클로[2.2.2]옥타닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노 (amino)"는 화학식 -NR'R"의 기를 나타내고, 상기 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 대안으로서, R' 및 R"는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다. 용어 "1차 아미노 (primary amino)"는 R' 및 R" 둘 다가 수소인 기를 나타낸다. 용어 "2차 아미노 (secondary amino)"는 R'이 수소이고 및 R"는 수소가 아닌 기를 나타낸다. 용어 "3차 아미노 (tertiary amino)"는 R' 및 R" 둘 다가 수소가 아닌 기를 나타낸다. 특정 2차 및 3차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민 및 디이소프로필아민이다.
용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 1가 방향족 헤테로시클릭 모노- 또는 비시클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴 모이어티의 예로는 피롤일, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸일, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 아제피닐, 디아제피닐, 이속사졸일, 벤조푸라닐, 이소티아졸일, 벤조티에닐, 인돌일, 이소인돌일, 이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸일, 벤족사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조트리아졸일, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 또는 퀴녹살리닐을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬 (heterocycloalkyl)"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 3 내지 9개의 고리 원자를 갖는 1가 포화된 또는 부분 불포화된 모노- 또는 비시클릭 고리계를 나타낸다. 특정 구체예에서, 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 1가 포화된 모노시클릭 고리계이다. 모노시클릭 포화된 헤테로시클로알킬의 예로는 아지리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 디아제파닐, 호모피페라지닐, 또는 옥사제파닐이다. 비시클릭 포화된 헤테로시클로알킬의 예로는 8-아자-비시클로[3.2.1]옥틸, 퀴뉴클리디닐, 8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-비시클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-비시클로[3.3.1]노닐, 또는 3-티아-9-아자-비시클로[3.3.1]노닐이다. 부분 불포화된 헤테로시클로알킬의 예로는 디히드로푸릴, 이미다졸리닐, 디히드로-옥사졸일, 테트라히드로-피리디닐, 또는 디히드로피라닐이다.
"환자 (patient)"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스 (mouse), 래트 (rat), 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 비비 (baboon) 또는 붉은털 원숭이 (rhesus monkey)이고, 용어 "환자 (patient)" 및 "피험체 (subject)"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "담체 (carrier)"는 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하고 및 하나의 장기, 또는 신체의 부분으로부터, 다른 장기, 또는 신체의 부분으로 약학적 작용제를 운반 또는 전달에 관여하는, 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질 (encapsulating material)을 의미한다.
피험체와 관련하여, 용어 "치료하는 (treating)"는 상기 피험체의 질환의 적어도 하나의 증상을 개선시키는 것을 나타낸다. 치료하는 것은 질환의 치유, 개선, 또는 적어도 일부 완화시킬 수 있다.
용어 "질환 (disorder)"은 본 개시내용에서, 달리 지시하지 않는 한, 용어 질병 (disease), 병태 (condition), 또는 병 (illness)을 의미하고, 및 이는 서로 상호교환가능하게 사용된다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "투여하다 (administer)", "투여하는 (administering)", 또는 "투여 (administration)"는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 피험체에게 직접 투여하거나, 또는 상기 화합물의 프로드러그 유도체 또는 유사체 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 나타내고, 이는 상기 피험체의 체내에서 활성 화합물의 균등한 양을 형성할 수 있다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 (optionally substituted)"은 적합한 치환기가 탄소, 질소, 또는 산소에 결합된 수소를 대체할 수 있다는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 (즉, = O)일 때, 상기 원자 상의 2개의 수소는 단일 O로 대체된다. 당업자라면 하나 이상의 치환기를 포함하는 기와 관련하여, 이러한 기들은 입체적으로 비실용적이고, 합성적으로 실현가능하지 않으며 및/또는 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것을 의도하지 않음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 나타낸 임의의 화학식에서 치환기 및/또는 변수의 조합은, 그러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 유도하는 경우에만 허용가능하고, 상기 안정하다는 것은 생리학적 조건에서 합리적인 약리학적으로 적절한 반감기를 의미한다.
투여량 및 투여 :
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 용법 형태 (oral administration dosage forms) 및 담체로 제제화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 당제 (dragees), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 다른 투여 경로 중에서, 연속 (정맥내 점적주입 (intravenous drip)) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피 (침투 증강제를 포함할 수 있음), 볼 (buccal), 비강, 흡입 및 좌제 투여를 포함하는 다른 투여 경로로 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도 및 상기 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 용법 (daily dosing regimen)을 사용하는 경구이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들, 뿐만 아니라 그의 약학적으로 이용가능한 염은, 하나 이상의 기존의 부형제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물 및 단위 투여 (unit dosages) 형태로 할 수 있다. 상기 약학적 조성물 및 단위 투여 형태는, 부가의 활성 화합물 또는 원리를 포함하거나 또는 포함하지 않고, 기존의 성분들을 기존의 비율로 포함할 수 있고, 또한 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐 (filled capsules), 반고체 (semisolids), 분말, 지속 방출 제제, 또는 액체 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 (elixirs), 또는 경구용 충전된 캡슐; 또는 직장 또는 질내 투여를 위한 좌제의 형태; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 통상적인 조제 (preparation)는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물 또는 화합물들 (w/w)을 포함할 것이다. 용어 "조제 (preparation)" 또는 "투여 형태 (dosage form)"는 상기 활성 화합물의 고체 및 액체 제제를 모두 포함하는 것으로 의도되고 및 당업자라면 활성 성분은 표적 장기 또는 조직 및 원하는 용량 및 약동학적 파라미터에 따라 다양한 조제로 존재할 수 있다는 것을 알 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "부형제 (excipient)"는 약학적 조성물을 제조하는데 유용하고, 일반적으로 안전하고, 비-독성이며 및 생물학적이지도 다른 원하는 것도 아닌 화합물을 나타내고, 수의학 용도 및 인간 약학적 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 그러나 일반적으로 의도되는 투여 경로 및 표준 약학적 실시에 따라 선택된 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될 것이다.
"약학적으로 허용가능한 (pharmaceutically acceptable)"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이며 및 생물학적이지도 다른 원하는 것도 아닌 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고 및 수의학 및 인간 약학적 용도에 허용가능한 것을 포함한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)" 형태는 또한 비-염 형태 (non-salt form)로 부재하는 활성 성분에 원하는 약동학적 성질을 초기에 부여할 수 있고, 또한 체내 그의 치료적 활성과 관련하여 활성 성분의 약역학 (pharmacodynamics)에 긍정적인 영향을 미칠 수도 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 문구는 약학적으로 하용가능하고 및 모체 (parent) 화합물의 원하는 약리학적 활성을 포함하는 염을 의미한다. 이러한 염으로는 하기를 포함한다: (1) 산 부가 염 (acid addition salts)으로서, 히드로클로르산, 히드로브롬산, 황산, 니트르산, 포스포르산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 (muconic acid) 등과 같은 유기 산으로 형성된 것인 산 부가 염; 또는 (2) 염으로서, 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자 (acidic proton)가 알칼리 금속 이온, 알칼리토금속 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온으로 대체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합할 때 형성되는 것인 염.
고체 형태 조제는 분말, 정제, 환제 (pills), 캡슐, 카세 (cachets), 좌제, 및 분산 과립 (dispersible granules)을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 풍미제 (flavoring agents), 가용화제 (solubilizers), 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 (tablet disintegrating agents), 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 상기 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고형물이다. 정제에서, 상기 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 형태 및 크기로 콤팩트화된다. 적합한 담체는 이에 한정되는 것은 아니지만, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 (sugar), 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스 (low melting wax), 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 조제는 상기 활성 성분이외에, 착색제, 풍미제, 안정화제, 버퍼, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
액체 제제는 또한 경구 투여에 적합하고 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제제를 포함한다. 상기는 사용 직전에 액체 형태 조제로 전환되는 것으로 의도된 고체 형태 조제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나 또는 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아와 같은 유화제를 포함할 수 있다. 수성 용액은 상기 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 농후제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 상기 미세하게 분할된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및 기타 잘-알려져 있는 현탁제와 같은 점성 물질을 갖는 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예컨대, 주사로, 예를 들어 볼루스 주사 (bolus injection) 또는 연속 인퓨젼 (continuous infusion))를 위해 제제화될 수 있고 및 앰플, 사전-충전된 주사기 (pre-filled syringes), 소용량 인퓨젼 (small volume infusion)의 단위 투여 형태 또는 보존제가 첨가된 다중-투여 용기 (multi-dose containers)로 제시될 수 있다. 상기 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중에 좌제, 용액, 또는 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중에 용액을 채택할 수 있다. 오일 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 및 보존, 습윤, 유화 또는 현탁, 안정화 및/또는 분산 작용제와 같은 제제화 작용제 (formulatory agents)를 포함할 수 있다. 대안으로서, 상기 활성 성분은 분말 형태일 수 있고, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 멸균, 발열성물질-제거 수 (sterile, pyrogen-free water)와 같은 적합한 비히클과 사용하기 전에 구성을 위한 용액으로부터 동결건조화 (lyophilisation)로 수득된다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션과 같이 표피 (epidermis)로의 국소 투여, 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 농후제 및/또는 겔화제를 첨가한 수성 또는 오일 베이스로 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일 베이스로 제제화될 수 있고 및 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제, 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강으로 국소 투여하기에 적합한 제제는 풍미 베이스 (flavored base), 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 염기 중에 활성 성분을 포함하는 향정 (pastilles); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 입가심약 (mouthwashes)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고 활성 성분을, 예를 들어, 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 그 다음에 상기 용융된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시키고, 및 응고시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여를 위해 제제화될 수 있다. 페서리 (pessaries), 탐폰 (tampons), 크림, 젤, 페이스트, 폼 (foams) 또는 스프레이는 상기 활성 성분외에 당분야에 적합하다고 알려져 있는 담체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제제화될 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액은 기존의 수단, 예를 들어 점적기 (dropper), 피펫 또는 스프레이에 의해 비강으로 직접 적용된다. 상기 제제는 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우에, 환자가 적절하고, 미리결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 것을 달성할 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들면 계량 분무 스프레이 펌프 (metering atomizing spray pump)에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 구체적으로 비강내 투여를 포함하는 기도로의 에어로졸 (aerosol) 투여를 위해 제제화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 약 5 미크론 (microns) 또는 미만의 소입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 알려져 있는 방법, 예를 들어 원자화 (micronization)에 의해 수득될 수 있다. 상기 활성 성분을 클로로플루오로카본 (chlorofluorocarbon: CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진제 (propellant)를 갖춘 가압된 팩 (pressurized pack)에 제공된다. 상기 에어로졸은 또한 편리하게 계면활성제 예컨대 레시틴을 포함할 수 있다. 약물의 용량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 대안으로서 상기 활성 성분은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘 (polyvinylpyrrolidine: PVP)과 같은 락토스, 전분, 전분 유도체와 같은 적합한 분말 베이스 중에 상기 화합물의 분말 믹스와 같은 무수 분말의 형태로 제공될 수 있다. 상기 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물은 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지와 같은 단위 투여 형태 또는 상기 분말을 흡입기에 의해 투여할 수 있는 블리스터 팩 (blister packs)으로 제시될 수 있다.
원한다면, 제제는 상기 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여에 적합한 장내 코팅제 (enteric coatings)로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제제화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 상기 화합물의 지속 방출이 필요할 때 및 치료 용법과의 환자 순응이 중요한 경우에 유익하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 종종 피부-부착 고체 지지체 (skin-adhesive solid support)에 부착된다. 관심있는 화합물을 또한 침투 증강제 (penetration enhancer), 예컨대, 아존 (1-도데실아자-시클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 피하층에 수술 또는 주사에 의해 피하로 삽입된다. 피하 이식물 (subdermal implants)은 상기 화합물을 지질 용해성 멤브레인 (lipid soluble membrane), 예컨대, 실리콘 고무, 또는 생분해성 폴리머, 예컨대, 폴리락트산 중에 캡슐화된다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 제제는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania에 개시되어 있다. 숙련된 제제화 과학자는 본 명세서의 교시내에서 상기 제제를 수정하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 또는 그의 치료적 활성을 손상시키지 않고 특정 투여 경로를 위한 다수의 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 다른 비히클에 더 잘 용해되도록 하는 수정은, 예를 들어, 당업자에게 잘 알려져 있는 작은 수정 (염 제제화, 에스테르화 등)으로 용이하게 달성될 수 있다. 환자에서 최대 유익한 효과를 위해 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 용법을 수정하는 것이 당업자에게 자명하다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은 개체에서 질병의 증상을 감소시키는데 필요한 양을 의미한다. 용량 (dose)은 각 특정 사례에서 개별 요건으로 조정될 것이다. 상기 투여량은 치료되는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적 건강 상태, 환자를 치료하고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 형태 및 관여한 의료인의 선호 및 경험과 같은 다수의 요인에 따라 넓은 범위내에서 가변될 수 있다. 경구 투여에 있어서, 1일 체중당 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg의 1일 투여량 (daily dosage)은 단일요법 (monotherapy) 및/또는 조합 요법에서 적합해야 한다. 바람직한 1일 투여량은 1일 체중당 약 0.1 내지 약 500 mg/kg, 더 바람직하게 0.1 내지 약 100 mg/kg, 및 가장 바람직하게 1.0 내지 약 15 mg/kg이다. 그러므로, 70 kg의 사람에게 투여하는 경우, 일 구체예에서 투여량 범위는 1일 당 약 70 mg 내지 .7 g일 것이다. 1일 투여량은 단위 투여량으로 또는 분할된 투여량, 통상적으로 1일 당 1 내지 5회의 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 상기 화합물의 최적 용량보다 적은 더 적은 투여량으로 시작한다. 그 후, 상기 투여량은 개별 환자에 대해 최적 효과에 도달할 때까지 조금씩 증분시킴으로써 증가시켰다. 본원에 개시된 질병을 치료하는데 당업자는 과도한 실험없이 개인 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용에 의존하여, 주어진 질병 및 환자에 대해 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 확인할 수 있을 것이다.
약학적 조제는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 이러한 형태로, 상기 조제는 상기 활성 성분의 적합한 양을 포함하는 단위 용량으로 세분화된다. 상기 단위 투여량 형태는 포장된 조제일 수 있고, 상기 패키지는 조제의 구별되는 양, 예컨대 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 중의 분말을 포함한다. 또한, 상기 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 상기는 포장된 형태로 상기의 적절한 수일 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 범위내에서 특정 구체예를 더 개시하고 또한 입증하였다. 기술 및 제제화는 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences 　(Mack Publishing Co., Easton, Pa.)에서 찾을 수 있다. 본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되고, 이는 본 개시내용의 범위 또는 정신이 본원에 개시된 특정 절차로 한정되는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실시예는 특정 구체예를 예시하기 위해 제공되고 본 개시내용의 범위가 이로 한정되는 것을 의도하는 것은 아님을 이해해야 한다. 또한 본 개시내용의 정신 및/또는 첨부된 청구항의 범위를 벗어나지 않고 당업자에게 제안할 수 있는 다양한 다른 구체예, 수정 및 균등물이 본 발명의 범위에 속할 수 있음을 이해해야 한다.
용융점은 Electrothermal 2300 용융점 장치에서 결정되었다. NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400 분광계 상에서 1H 스펙트럼에 대해 400 MHz에서 및 13C 스펙트럼에 대해 100 MHz에서 입수되었고 및 Me4Si를 기준으로 한다. 화학적 이동 (chemical shifts) 및 커플링 상수 (coupling constants)는 각각 ppm 및 Hz 단위로 기록되었다. 중간체의 저해상도 대기압 화학적 이온화 질량 스펙트럼 ([M+H])은 ThermoFinnigan Surveyor MSQ 질량 분광계에서 메탄올 용액에 대해 측정되었다. 박층 크로마토그래피 (Thin-layer chromatography)는 알루미늄-배킹된 실리카겔 플레이트 (Merck 60 F254) 상에서 UV 광 (254 nm) 및/또는 I2에 대한 노출에 의한 성분들의 가시화와 함께 수행되었다. 컬럼 크로마토그래피는 달리 명시하지 않는 한 실리카 겔 (Merck 230-400 메시) 상에서 수행되었다. 컬럼 크로마토그래피용 알루미나는 Merck 알루미늄 옥시드 90 (표준화)이었다. 최종 시험 화합물의 분석은 Agilent 1200-6110 LCMS 시스템에서 하기 조건을 사용하여 수행되었다; 컬럼: Sunfrie C-18, 4.6x50 mm; 이동상: ACN (0.05%TFA)-물 (0.05%TFA); 구배: 1.0분내에 5% ACN에서 95% ACN, 1.0분 유지, 전체 2.5분; 유속: 1.8 mL/분; LC 검출기: UV 214 nm, 254 nm; MS ([M+H]): 대기압 전기분무 이온화; MS 콘 전압 (cone voltage): (V) 포지티브 4000, 네가티브 3000. 모든 시험 화합물은 >95%의 순도를 갖는 것으로 결정되었다.
약어
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
bd 넓은 이중선 (broad doublet)
bs 넓은 단일선 (broad singlet)
n-BuLi n-부틸리튬
d 이중선
DCM 디클로로메탄
dd 이중선의 이중선 (doublet of doublets)
ddd 이중선의 이중선의 이중선 (doublet of doublet of doublets)
dist. 증류된
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPP 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
dq 사중선의 이중선 (doublet of quartets)
dt 삼중선의 이중선 (doublet of triplets)
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HOAc 아세트산
m.p. 용융점
MeOH 메탄올
mesyl 메탄술포닐
min 분
p 오중선 (pentet)
pd 이중선의 오중선 (pentet of doublets)
q 사중선 (quartet)
qt 삼중선의 사중선 (quartet of triplets)
r.t. 실온
s 단일선 (singlet)
sat. 포화된
sp 칠중선 (septet)
t 삼중선 (triplet)
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
I. 본 발명 (6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일) 보론산 ( 1)의 대표적인 중간체의 제조
Figure pct00002
-78℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (14.4 mL, 84.8 mmol)의 용액을 n-BuLi (33 mL, 헥산 중 2.5 M, 82.5 mmol)로 처리하였고, 그 다음에 상기 용액을 -20℃로 20분 동안 가온하였고 그 다음에 -78℃로 냉각시켰다. THF (100 mL, dist. Na) 중에 6-브로모-2-메톡시퀴놀린 (10.0 g, 42.0 mmol) 및 트리이소프로필보레이트 (20.0 mL, 87.2 mmol)의 용액을 적상으로 첨가하였고 및 오렌지색 용액을 3시간 동안 -78℃에서 교반하였고, -40℃로 가온하였고 그 다음에 포화 수성 NH4Cl (500 mL)로 퀀칭하였다 (quenched). 상기 혼합물을 물 (1 L)로 희석하였고 및 백색 침전물을 여과하였고, 헥산으로 분쇄하였고 (triturated) 및 건조시켜서 1 (11.17 g, 94%)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.15-8.18 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H). 실측치: [M-OH+OMe]=296.2
2,6- 디에톡시이소니코틴산 (2)
Figure pct00003
나트륨 (4.08 g, 177 mmol)을 무수 에탄올 (75 mL)에 첨가하였고 및 상기 나트륨을 완전히 반응시킨 후에 결과의 (resulting) 용액을 스틸 반응기 (steel reactor)에서 2,6-디클로로이소니코틴산 (5.00 g, 29.6 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 130℃로 18시간 동안 가열하였고, 냉각시켰고 및 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 물에 용해시켰고 및 pH 3으로 2M HCl에 의해 산성화시켰다. 고형물을 여과하였고 및 건조시켜서 2를 백색 고체로 제공하였다 (4.12 g, 66%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (s, 2H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (br, 1H), 1.36 (s, 3H). 실측치: [M+H]=212.2
2,6- 디에톡시 -N- 메톡시 -N- 메틸이소니코틴아미드 (3)
Figure pct00004
옥살일 클로리드 (0.73 mL, 8.6 mmol)를 DMF (0.20 mL, 2.6 mmol) 및 DCM (50 mL, 무수) 중에 2 (1.52 g, 7.20 mmol)의 현탁액에 r.t.에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였고, 그 다음에 이를 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (0.77 g, 17.89 mmol) 및 피리딘 (1.92 mL, 23.7 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 3:1 헥산:EtOAc를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 3 (1.26 g, 69%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.43 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (br s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=255.1
1-(2,6- 디에톡시피리딘 -4-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (4)
Figure pct00005
비닐마그네슘 브로미드 (THF 중에 1N 용액의 14.6 mL, 14.6 mmol)를 0℃에서 무수 THF (50 mL) 중에 3 (1.23 g, 4.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 갈색 용액을 r.t.로 1시간 동안 가온하였고 그 다음에 THF 중 2N 디메틸아민 (14.6 mL, 29.2 mmol)의 용액 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 상기 용액을 건조 및 증발시켜서 4를 갈색 오일로 제공하였다 (1.24 g, 96%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.71 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=267.2
N,2 ,6- 트리메톡시 -N- 메틸이소니코틴아미드 (5)
Figure pct00006
옥살일 클로리드 (1.34 mL, 15.8 mmol)를 r.t.에서 DMF (0.20 mL, 2.6 mmol) 및 DCM (70 mL) 중에 2,6-디메톡시이소니코틴산 (2.41 g, 13.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였고 이를 0℃로 냉각시켰다. N,O -디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (1.42 g, 14.6 mmol) 및 피리딘 (3.51 mL, 28.9 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 헥산:EtOAc (2:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 5 (2.49 g, 83%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.47 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.58 (br s, 3H), 3.32 (s, 3H). 실측치: [M+H]=227.2
1-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (6)
Figure pct00007
비닐마그네슘 브로미드 (THF 중에 1N 용액의 32 mL, 32 mmol)를 0℃에서 무수 THF (100 mL) 중에 5 (2.45 g, 10.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 갈색 용액을 r.t.로 1시간 동안 가온하였고 그 다음에 디메틸아민 (THF 중에 2N 용액의 32 mL, 64 mmol) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켰고 및 DCM:MeOH (95:5)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 불순물을 용리시켰고 DCM:MeOH (9:1)로 6을 오일로서 제공하였다 (0.81 g, 31%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.74 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H). 실측치: [M+H]=239.1
3-((2,4- 디메톡시벤질 )(메틸)아미노)-1-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 ) 프로판 -1-온 (7)
Figure pct00008
비닐마그네슘 브로미드 (THF 중에 1N 용액의 17.7 mL, 17.7 mmol)를 0℃에서 무수 THF (30 mL) 중에 5 (2.00 g, 8.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 갈색 용액을 r.t.로 1시간 동안 가온하였고 그 다음에 THF (10 mL) 중에 N-메틸-2,4-디메톡시벤질아민 (4.00 g, 22.0 mmol)의 용액, 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켜서 갈색 오일을 제공하였고, 이를 크로마토그래피하였다. EtOAc/헥산에 의한 용리로 선두 (fore) 분획물을 제공하였고, 그 다음에 EtOAc에 의한 용리로 7 (2.27 g, 68%)을 연황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.44-6.41 (m, 2H), 3.59 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). 실측치: [M+H]=375.3
6- 브로모 -3-(2- 플루오로 -3-메톡시벤질)-2- 메톡시퀴놀린 (8)
Figure pct00009
밀봉된 튜브내에 1,2-디메톡시에탄 (25 mL) 중에 1 (1.50 g, 5.32 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시벤질 브로미드 (5.59 mmol)의 혼합물에 2M Na2CO3 용액 (5 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 N2 하에 15분 동안 탈기시켰고, 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.307 g, 0.27 mmol)를 첨가하였고 및 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시켰고, 물 (100 mL)을 첨가하였고 그 다음에 EtOAc (2x125 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인 (brine)으로 세척하였고, (Na2SO4)로 건조시켰고 및 농축하여 황색 잔류물을 제공하였다. 헥산-EtOAc (100:0 내지 95:5)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 8을 무색 오일로 제공하였고 이를 고화시켜서 백색 분말을 제공하였다 (1.16 g, 58%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). 실측치: [M+H]=376.2
6- 브로모 -3-(3- 플루오로벤질 )-2- 메톡시퀴놀린 (9)
Figure pct00010
8의 제조에 대해 상기에 개시된 바와 같이 1과 3-플루오로벤질 브로미드의 반응으로 9를 백색 고체로서 크로마토그래피 후에 제공하였다 (88%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.01 (bd d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (s, 2H). 실측치: [M+H]=346.2
6- 브로모 -2- 메톡시 -3-(3- 메틸벤질 )퀴놀린 (10)
Figure pct00011
8의 제조에 대해 상기에 개시된 바와 같이 1과 3-메틸벤질 브로미드의 반응으로 10을 백색 고체로서 크로마토그래피 후에 제공하였다 (73%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.21 (dd, J = 7.7, 7.8 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (s, 2H). 실측치: [M+H]=342.1
6- 브로모 -3-(2,3- 디메톡시벤질 )-2- 메톡시퀴놀린 (11)
Figure pct00012
톨루엔 (20 mL) 및 DMF (10 mL) 중에 1 (1.63 g, 5.79 mmol), 2,3-디메톡시벤질 브로미드 (1.60 g, 6.95 mmol) 및 Cs2CO3 (3.78 g, 11.50 mmol)의 교반된 혼합물을 통해 질소 기체를 10분 동안 버블링 (bubbling) 시켜서 상기 교반된 혼합물을 탈산소화시켰다 (deoxygenated). 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.33 g, 0.29 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 질소 대기하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하였고 및 물, 그 다음에 브라인으로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰고 및 용매를 감압하에 제거하였다. 산물을 크로마토그래피하였다. 0-4% EtOAc/헥산에 의한 용리로 산물 11을 백색 고체로 제공하였고 (1.26 g, 56%), 이를 메탄올로부터 무색 미세침형 (microneedles)으로 결정화하였고, m.p. 93℃. 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.01 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). 실측치: [M+H]=388.3
2,5-디메틸티오펜-3- 카르브알데히드 (12)
Figure pct00013
DCM (15 mL) 중에 2,5-디메틸티오펜 (7.80 g, 69.5 mmol)의 용액 및 DCM (15 mL) 중에 디클로로메톡시메탄 (10.40 g, 90.5 mmol)의 용액을 DCM (20 mL) 중에 TiCl4 (19.1 mL, 174 mmol)의 용액에 동시에 첨가하고 상기 용액의 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였고, r.t.로 30분에 걸쳐 가온하였고 그 다음에 진한 HCl (20 mL)로 산성화된 얼음 (ice) 위에 부었다. 상기 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰고, 및 유기 층을 물로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. Kugelrohr 증류 (대략 175℃로 설정된 멤브레인 펌프인 kugelrohr)로 12를 무색 액체로 제공하였다 (5.81 g, 60%). 1H NMR (CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.40 (d, J = 0.4 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=141.1
(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)(2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄올 (13)
Figure pct00014
무수 THF (12 mL) 중에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (1.89 mL, 11.1 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시켰고, 및 n-BuLi (헥산 중 2.5N 용액의 4.45 mL, 11.1 mmol)를 첨가하였고 및 용액을 -40℃에서 15분 동안 교반하였고, 그 다음에 -78℃로 냉각시켰다. THF (10 mL) 중에 6-브로모-2-메톡시퀴놀린 (2.20 g, 9.28 mmol)의 용액을 적상으로 첨가하였고, 및 오렌지색 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였고, 그 다음에 THF (10 mL) 중에 12 (1.30 g, 9.27 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였고, 그 다음에 아세트산 (1.60 mL, 28.0 mmol)을 첨가하였고 및 용액을 r.t.로 가온하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. DCM:헥산 (1:3)에 의한 크로마토그래피로 출발 물질을 용리시켰고, 그 다음에 DCM:헥산 (1:1)에 의한 용리로 13을 백색 고체로 제공하였다 (1.97 g, 56%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.67 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). 실측치: [M+H]=378.2
6- 브로모 -3-((2,5-디메틸티오펜-3-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (14)
Figure pct00015
트리에틸실란 (6.8 mL, 42.1 mmol)을 0℃에서 DCM (50 mL) 중에 13 (1.99 g, 5.26 mmol) 및 TFA (3.9 mL, 52.5 mmol)의 용액에 첨가하였고, 및 용액을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였고 그 다음에 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰고, 포화 수성 NaHCO3으로 퀀칭하였고 및 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (1:3 DCM:헥산)로 14를 백색 고체로 제공하였다 (1.70 g, 89%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.40 br s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 실측치: [M+H]=362.2
(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)(5- 메틸티오펜 -2-일)메탄올 (15)
Figure pct00016
무수 THF (20 mL) 중에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (3.5 mL, 20.6 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시켰고, 및 n-BuLi (헥산 중 2.5N 용액의 8.0 mL, 20 mmol)를 첨가하였고 및 용액을 -40℃에서 15분 동안 교반하였고, 그 다음에 -78℃로 냉각시켰다. THF (20 mL) 중에 6-브로모-2-메톡시퀴놀린 (4.00 g, 16.8 mmol)의 용액을 적상으로 첨가하였고 및 오렌지색 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중에 5-메틸티오펜-2-카르브알데히드 (1.12 g, 16.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였고, 그 다음에 아세트산 (2.9 mL, 50.7 mmol)을 첨가하였고 및 용액을 r.t.로 가온하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. DCM:헥산 (1:3)에 의한 크로마토그래피로 미반응 출발 물질을 용리시켰고, 그 다음에 DCM:헥산 (1:1)에 의한 용리로 15를 백색 고체로서 제공하였다 (3.37 g, 55%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.03 (bs, 1H), 2.44 (s, 3H). 실측치: [M+H]=364.1
6- 브로모 -2- 메톡시 -3-((5- 메틸티오펜 -2-일) 메틸 )퀴놀린 (16)
Figure pct00017
트리에틸실란 (13.6 mL, 84 mmol)을 0℃에서 DCM (100 mL) 중에 15 (3.75 g, 10.3 mmol) 및 TFA (7.70 mL, 104 mmol)의 용액에 첨가하였고, 그 다음에 상기 용액을 0.5시간 동안 r.t.에서 교반하였고 및 얼음 물을 첨가하였다. 상기 용액을 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에서 분배시켰고 및 수성 분획물을 DCM으로 추출하였고, 유기 분획물들을 조합하고 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (1:3 DCM:헥산 내지 1:1 DCM:헥산)로 16을 백색 고체로 제공하였다 (2.83 g, 79%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). 실측치: [M+H]=348.2
6- 브로모 -2- 메톡시 -3-((2- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 ) 퀴놀론 (17)
Figure pct00018
톨루엔:DMF (60 mL, 2:1) 중에 1 (1.00 g, 3.55 mmol), 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (0.68 g, 4.31 mmol) 및 Cs2CO3 (2.31 g, 7.09 mmol)의 혼합물을 N2하에 탈기시켰고, 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.082 g, 0.071 mmol)를 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시켰고, 셀라이트 (Celite)의 플러그를 통해 여과하였고, 물 (150 mL)을 첨가하였고 및 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 헥산:EtOAc (9:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 17을 백색 고체로 제공하였다 (0.94 g, 74%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). 실측치: [M+H]=359.6.
N- 메톡시 -N- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르복사미드 (18)
Figure pct00019
DCM (250 mL) 중에 2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복실산 (4.40 g, 27.5 mmol)의 용액에 DMF (0.426 mL)를 첨가하고 그 다음에 옥살일 클로리드 (4.19 g, 33.0 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 0℃로 냉각시켰고, 그 다음에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (2.95 g, 30.3 mmol) 및 피리딘 (7.32 mL, 90.7 mmol)을 첨가하였고 및 반응을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (150 mL) 상에 붓고 및 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 누른색 잔류물을 수득하였다. 조질 (crude)의 산물 18을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다 (5.64 g, 100%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.21-7.13 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.98-2.91 (m, 4H), 2.11-2.04 (m, 2H). 실측치: [M+H]=206.5.
1-(2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -4-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (19)
Figure pct00020
0℃에서 THF (150 mL) 중에 18 (5.64 g, 27.5 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로미드 (THF 중에 1M 용액, 57.7 mL, 57.7 mmol)를 첨가하였고 및 상기 용액을 3.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 디메틸아민 (THF 중에 2M 용액, 57.7 mL, 115.5 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였고 그 다음에 물 (60 mL)을 첨가하였다. r.t.에서 30분 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 약간 갈색의 잔류물을 수득하였다. 이를 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조하였고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 19를 갈색 오일로 수득하였다 (5.66 g, 95%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H). 실측치: [M+H]=218.6.
(2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -5-일)메탄올 (20)
Figure pct00021
0℃에서 THF (150 mL) 중에 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르복실산 (5.00 g, 28.0 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드리드 (2.13 g, 56.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였고 및 추가의 18시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 물 (150 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였고 이를 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 20을 황색 오일로 수득하였다 (3.22 g, 99%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.87-6.79 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.28-4.25 (m, 2H), 2.19 (bs, 1H). 실측치: [M+H-18]=149.5.
5-( 브로모메틸 )-2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 (21)
Figure pct00022
디에틸 에테르 (80 mL) 중에 20 (3.75 g, 32.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰고 및 포스포러스 트리브로미드 (3.67 mL, 38.8 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였고, 그 다음에 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 조심스럽게 첨가하여 과량의 시약을 퀀칭시켰고 및 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시켰고 및 물 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 21을 갈색 고체로 수득하였다 (4.61 g, 62%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.91-6.77 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.29-4.27 (m, 2H). 실측치: [M+H-Br]=149.5.
6- 브로모 -3-((2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -5-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (22)
Figure pct00023
톨루엔:DMF (60 mL, 2:1) 중에 1 (4.42 g, 15.4 mmol), 21 (4.6 g, 20.0 mmol) 및 Cs2CO3 (11.54 g, 0.77 mmol)의 혼합물을 N2하에 탈기시켰고, 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.890 g, 0.77 mmol)를 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 r.t.로 냉각시켰고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였고, 물 (150 mL)을 첨가하였고 및 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 헥산:EtOAc (9:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 22를 백색 고체로 제공하였다 (3.1 g, 52%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 2H). 실측치: [M+H]=386.6.
3- 벤질 -6- 아이오도 -2- 메톡시퀴놀린 (23)
Figure pct00024
THF (7 mL) 중에 3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린 (3.00 g, 9.14 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰고, 그 다음에 n-BuLi (시클로헥산 중에 2M 용액, 5.48 mL, 11.0 mmol)를 첨가하여 진한 자주색 용액을 제공하였다. 60초 후에, THF (23 mL) 중에 요오드 (1.74 g, 7.31 mmol)를 첨가하였고 및 적색 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 결과의 용액에 첨가하였고 이를 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고 및 용매를 증발시켜서 오렌지색 오일을 제공하였다. MeOH (10 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였고 이를 백색 고체가 형성될 때까지 초음파 처리하였다 (sonicated). 고형물을 여과하여 23을 백색 고체로 제공하였다 (1.77 g, 52%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (s, 2H). 실측치: [M+H]=376.6.
2,6- 비스(에틸티오)이소니코틴산 (24)
Figure pct00025
0℃에서 DMF (20 mL) 중에 나트륨 히드리드 (1.82 g, 45.5 mmol)의 현탁액에 에탄티올 (3.29 mL, 45.5 mmol)을 적상으로 첨가하였다. 우유빛 발포 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 중에 2,6-디클로로이소니코틴산 (3.17 g, 13.0 mmol)을 상기 용액에 적상으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가온하였고 및 18시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 결과의 용액에 첨가하였고 및 pH를 ~3으로 2M HCl 용액을 사용하여 조정하였다. 수성 용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고 및 용매를 증발시켜서 24를 황색 고체로 제공하였고 이를 다음 단계를 위해 추가의 정제 없이 사용하였다 (2.82 g, 89%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=244.5.
2,6- 비스 ( 에틸티오 )- N - 메톡시 - N - 메틸이소니코틴아미드 (25)
Figure pct00026
DCM (150 mL) 중에 24 (3.24 g, 13.3 mmol)의 용액에 DMF (0.206 mL)를 첨가하였고, 그 다음에 옥살일 클로리드 (1.37 mL, 16.0 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였고, 그 다음에 0℃로 냉각시켰고 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (1.43 g, 14.6 mmol) 그 다음에 피리딘 (3.55 mL, 43.9 mmol)을 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (150 mL) 상에 부었고, DCM (150 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰고 및 농축하여 황색 잔류물을 제공하였다. 헥산:EtOAc (1:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 25를 무색 오일로 제공하였다 (3.65 g, 96%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.02 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=287.5.
1-(2,6- 비스(에틸티오)피리딘 -4-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (26)
Figure pct00027
0℃에서 THF (150 mL) 중에 25 (3.65 g, 12.7 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로미드 (THF 중에 1M 용액, 31.5 mL, 31.5 mmol)를 첨가하였고 그 다음에 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 디메틸아민 (THF 중에 2M 용액, 31.5 mL, 63.0 mmol)을 그 다음에 물 (60 mL)을 첨가하였다. r.t.에서 30분 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 약간 갈색의 잔류물을 수득하였다. 이를 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 갈색 오일을 제공하였다. EtOAc:MeOH (9:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 26을 황색 오일로 제공하였다 (2.51 g, 66%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=299.6.
2,6- 비스(메틸티오)이소니코틴산 (27)
Figure pct00028
0℃에서 DMF (40 mL) 중에 2,6-디클로로이소니코틴산 (4.00 g, 20.8 mmol)의 용액에 나트륨 티오메톡시드 (4.38 g, 65.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 결과의 용액에 첨가하였고 및 pH를 ~3로 2M HCl 용액을 사용하여 조정하였다. 수성 용액을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 27을 오렌지색 고체로 제공하여, 이를 메탄올로부터 재결정화하였다 (4.01 g, 90%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (s, 2H), 2.61 (s, 6H). 실측치: [M+H]=216.5.
N - 메톡시 - N - 메틸 -2,6-비스 (메틸티오)이소니코틴아미드 (28)
Figure pct00029
DCM (200 mL) 중에 27 (5.03 g, 23.4 mmol)의 용액에 DMF (0.362 mL)를 첨가하였고, 그 다음에 옥살일 클로리드 (2.41 mL, 28.0 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였고, 0℃로 냉각시켰고 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (2.51 g, 25.7 mmol) 그 다음에 피리딘 (6.22 mL, 77.1 mmol)을 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (150 mL) 상에 부었고, DCM (150 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰고 및 농축하여 28을 황색 오일로 제공하였고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다 (4.96 g, 82%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.04 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.60 (s, 6H). 실측치: [M+H]=259.5.
1-(2,6- 비스(메틸티오)피리딘 -4-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (29)
Figure pct00030
0℃에서 THF (90 mL) 중에 28 (4.96 g, 19.2 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로미드 (THF 중에 1M 용액, 40.3 mL, 40.3 mmol)를 첨가하였고 및 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디메틸아민 (THF 중에 2M 용액, 40.3 mL, 80.6 mmol)을 그 다음에 물 (60 mL)을 첨가하였다. r.t.에서 30분 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 약간 갈색의 잔류물을 수득하였다. 이를 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 29를 갈색 오일로 제공하였다 (4.87 g, 94%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (s, 2H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.26 (s, 6H). 실측치: [M+H]=271.6.
6- 브로모 -3-(2- 플루오로 -3- 메틸벤질 )-2- 메톡시퀴놀린 (30)
Figure pct00031
톨루엔:DMF (60 mL, 2:1) 중에 1 (3.00 g, 10.5 mmol), 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-메틸벤젠 (4.24 g, 20.9 mmol) 및 Cs2CO3 (7.87 g, 24.2 mmol)의 혼합물을 N2하에 탈기시켰고, 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.607 g, 0.525 mmol)를 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시켰고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였고, 물 (150 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 헥산:EtOAc (9:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 30을 백색 고체로 제공하였다 (2.87 g, 76%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.11-6.96 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 2.28 (d, J = 2.1 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=360.6.
2- 메톡시 -6-( 메틸티오 )이소니코틴산 (31)
Figure pct00032
MeOH:THF:H2O (60 mL, 1:1:1) 중에 메틸 2-메톡시-6-(메틸티오)이소니코티네이트 (WO 2010/036632) (2.07 g, 9.71 mmol)의 혼합물에 리튬 히드록시드 (0.697 g, 29.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 물 (50 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 세척하였고 이를 버렸다. 2M HCl (50 mL)을 상기 수성 층에 첨가하였고, 이를 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 31을 백색 고체로 수득하였다 (1.70 g, 88%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.67 (s, 1H), 7.22 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). 실측치: [M+H]=200.5.
N ,2 - 디메톡시 - N - 메틸 -6-( 메틸티오 ) 이소니코틴아미드 (32)
Figure pct00033
DCM (200 mL) 중에 31 (1.70 g, 8.53 mmol)의 용액에 DMF (0.13 mL)를 첨가하였고, 그 다음에 옥살일 클로리드 (0.88 mL, 10.2 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (0.915, 9.38 mmol) 그 다음에 피리딘 (2.27 mL, 28.2 mmol)을 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (150 mL) 상에 부었고 및 DCM (150 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰고 및 농축하여 황색 잔류물을 제공하였다. 헥산:EtOAc (4:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 32를 황색 오일로 제공하였다 (2.07 g, 99%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.93 (d, J = 0.72 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). 실측치: [M+H]=243.5.
3-(디메틸아미노)-1-(2- 메톡시 -6-( 메틸티오 )피리딘-4-일)프로판-1-온 (33)
Figure pct00034
0℃에서 THF (100 mL) 중에 32 (2.07 g, 8.54 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로미드 (THF 중 1M 용액, 17.9 mL, 17.9 mmol)를 첨가하였고 및 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 디메틸아민 (THF 중 2M 용액, 17.9 mL, 35.9 mmol) 그 다음에 물 (40 mL)을 첨가하였다. r.t.에서 30분 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 약간 갈색의 잔류물을 수득하였다. 이를 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 33을 갈색 오일로 제공하였다 (2.17 g, 99%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.27 (s, 6H). 실측치: [M+H]=255.6.
메틸 2-( 디플루오로메톡시 )-6- 메톡시이소니코티네이트 (34)
Figure pct00035
DMF (40 mL) 중에 메틸 2-히드록시-6-메톡시이소니코티네이트 (WO 2009/083553) (3.00 g, 16.4 mmol)의 용액에 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (7.50 g, 49.2 mmol) 및 K2CO3 (2.73 g, 21.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였고, 그 다음에 물 (50 mL)로 세척하였고 및 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 헥산:EtOAc (1:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 34를 백색 고체로 제공하였다 (2.02 g, 52%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (t, J = 73.0, 1H), 7.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). 실측치: [M+H]=234.5.
2-( 디플루오로메톡시 )-6- 메톡시이소니코틴산 (35)
Figure pct00036
MeOH:THF:H2O (60 mL, 1:1:1) 중에 34 (2.02 g, 8.66 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 (0.62 g, 26.0 mmol)를 첨가하였고 및 상기 반응 혼합물을 r.t.에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 물 (50 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 세척하였고 이를 버렸다. 2M HCl (50 mL)를 수성 층에 첨가하였고, 이를 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 35를 백색 고체로 수득하였다 (1.90 g, 99%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.85 (bs, 1H), 7.76 (t, J = 72.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 0.96 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). 실측치: [M+H]=220.6.
2-( 디플루오로메톡시 )- N ,6 - 디메톡시 - N - 메틸이소니코틴아미드 (36)
Figure pct00037
DCM (50 mL) 중에 35 (1.70 g, 8.53 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (1.29 g, 9.54 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (1.27 g, 13.0 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (1.48 g, 9.54 mmol)의 용액에 DMF (4.83 mL, 34.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 세척하였고 및 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰고 및 농축하여 황색 잔류물을 제공하였다. 헥산:EtOAc (1:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 36을 황색 오일로 제공하였다 (1.85 g, 81%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.41 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 0.68 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 0.64 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). 실측치: [M+H]=263.5.
1-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4- 일 )-3-(디메틸아미노) 프로판 -1-온 (37)
Figure pct00038
0℃에서 THF (100 mL) 중에 36 (1.85 g, 7.06 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브로미드 (THF 중에 1M 용액, 14.8 mL, 14.8 mmol)를 첨가하였고 및 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 디메틸아민 (THF 중에 2M 용액, 14.8 mL, 29.7 mmol) 그 다음에 물 (40 mL)을 첨가하였다. r.t.에서 30분 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 약간 갈색의 잔류물을 수득하였다. 이를 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 37을 갈색 오일로 제공하였다 (1.92 g, 99%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H). 실측치: [M+H]= 275.6.
(2,6- 비스(메틸티오)피리딘 -4-일)메탄올 (38)
Figure pct00039
0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 27 (6.12 g, 28.4 mmol)의 용액에 보란 디메틸 술피드 복합체 (8.09 mL, 85.3 mmol) 그 다음에 트리메틸 보레이트 (9.68 mL, 85.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.로 가온하였고 및 21시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, MeOH (50 mL)를 첨가하여 상기 반응을 퀀칭시켰고 및 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 세척하였고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였고 및 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰고 및 농축하여 황색 잔류물을 제공하였다. 헥산:EtOAc (4:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 38을 백색 고체로 제공하였다 (4.56 g, 80%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.87 (t, J = 0.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.58 (s, 6H). 실측치: [M+H]=202.5.
4-( 브로모메틸 )-2,6- 비스(메틸티오)피리딘 (39)
Figure pct00040
0℃에서 DCM (300 mL) 중에 38 (5.26 g, 26.1 mmol)의 용액에 포스포러스 트리브로미드 (2.97 mL, 31.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고 및 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하였고 및 얼음-물 (100 mL)로 퀀칭하였고, 그 다음에 유기 상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰고 및 농축시켜서 황색 잔류물을 제공하였다. 헥산:EtOAc (6:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 39를 백색 고체로 제공하였다 (3.44 g, 50%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.86 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.58 (s, 6H). 실측치: [M+H]=264.4.
3-((2,6- 비스(메틸티오)피리딘 -4-일) 메틸 )-6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 (40)
Figure pct00041
톨루엔:DMF (60 mL, 2:1) 중에 1 (4.31 g, 15.0 mmol), 39 (3.44 g, 15.0 mmol) 및 Cs2CO3 (11.24 g, 34.5 mmol)의 혼합물을 N2하에 탈기시켰고, 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.867 g, 0.75 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시켰고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였고, 물 (150 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 헥산:EtOAc (9:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 40을 백색 고체로 제공하였다 (2.91 g, 46%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 2.57 (s, 6H). 실측치: [M+H]=421.8.
(2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -4-일)메탄올 (41)
Figure pct00042
0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복실산 (6.12 g, 28.4 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드리드 (8.09 mL, 85.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 그 다음에 r.t.에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 세척하였고 및 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰고 및 감압하에 농축하여 41을 황색 오일로 수득하였다 (2.45 g, 99%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.22-7.12 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09 (p, J = 7.6 Hz, 2H). 실측치: [M+H-18]=131.5.
4-( 클로로메틸 )-2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 (42)
Figure pct00043
0℃에서 DCM (50 mL) 중에 41 (4.33 g, 36.4 mmol)의 용액에 티오닐 클로리드 (2.45 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.에서 24시간 동안 교반하였고 및 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하였고 및 얼음-물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰고 및 농축하여 황색 잔류물을 제공하였다. 헥산:EtOAc (1:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 42를 무색 오일로 제공하였다 (2.36 g, 86%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.22-7.13 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (p, J = 7.6 Hz, 2H). 실측치: [M+H]=167.5.
6- 브로모 -3-((2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -4-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (43)
Figure pct00044
톨루엔:DMF (60 mL, 2:1) 중에 1 (3.69 g, 12.9 mmol), 42 (2.36 g, 14.2 mmol) 및 Cs2CO3 (9.67 g, 29.7 mmol)의 혼합물을 N2하에 탈기시켰고, 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.745 g, 0.645 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시켰고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였고, 물 (150 mL)을 첨가하였고 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 헥산:EtOAc (9:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 43을 황색 오일로 제공하였다 (4.70 g, 99%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 7.6 Hz, 2H). 실측치: [M+H]=368.5.
(5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1-일)메탄올 (44)
Figure pct00045
0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 1-테트라히드로나프토산 (5.70 g, 32.3 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드리드 (2.46 g, 64.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였고 그 다음에 추가로 24시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 세척하였고 및 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰고 및 감압하에 농축하여 44를 무색 오일로 수득하였다 (5.23 g, 99%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88-1.77 (m, 4H). 실측치: [M+H-18]=145.5.
5-( 클로로메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 (45)
Figure pct00046
0℃에서 DCM (200 mL) 중에 44 (5.24 g, 32.3 mmol)의 용액에 티오닐 클로리드 (8.45 g, 71.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.에서 24시간 동안 교반하였고, 그 다음에 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하였고 및 얼음-물 (100 mL)로 퀀칭하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰고 및 농축하여 45를 갈색 오일로 제공하였다 (3.25 g, 56%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.16-7.05 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88-1.77 (m, 4H). 실측치: [M+H]=181.6.
6- 브로모 -2- 메톡시 -3-((5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1-일) 메틸 ) 퀴놀론 (46)
Figure pct00047
톨루엔:DMF (60 mL, 2:1) 중에 1 (4.69 g, 16.4 mmol), 45 (3.25 g, 18.0 mmol) 및 Cs2CO3 (12.29 g, 37.7 mmol)의 혼합물을 N2하에 탈기시켰고, 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.948 g, 0.82 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시켰고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였고, 물 (150 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 헥산:EtOAc (9:1)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 46을 백색 고체로 제공하였다 (4.64 g, 74%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.71-7.69 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 2.83 (bs, 2H), 2.57 (bs, 2H), 1.76 (p, J = 3.5 Hz, 4H). 실측치: [M+H]=382.1.
6- 플루오로 -N- 메톡시 -N- 메틸니코틴아미드 (47)
Figure pct00048
무수 DCM (56 mL) 중에 6-플루오로니코틴산 (2.00 g, 14.20 mmol)의 현탁액에 8방울의 무수 DMF를 질소 흐름하에 첨가하였다. 옥살일 클로리드 (1.4 mL, 17.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가를 통해 끓어 오름 (effervescence)이 관찰되었다. 결과의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였고 이 때 상기는 맑아졌다. 상기 혼합물을 2℃로 냉각시켰고, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (1.52 g, 15.60 mmol)를 그 다음에 무수 피리딘 (2.5 mL, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2℃에서 r.t.까지 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 기체 발생이 멈출 때까지 처리하였다. 유기 층을 수집하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 진공에서 농축하여 조질의 산물을 제공하였다. 용리액으로 DCM 중의 1-3% MeOH를 사용하는, 조질 산물의 플래시 크로마토그래피로 산물 47을 연갈색 오일로 제공하였다. 수득율 = 1.96 g, 75%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, ddd, J = 2.4, 3.6, 8.8 Hz), 7.0 (1H, ddd, J = 0.4, 2.8, 8.8 Hz), 3.57 (3H, s), 3.40 (3H, s).
6-( 디에틸아미노 ) 니코틴알데히드 (48)
Figure pct00049
유리 압력 튜브 (glass pressure tube)에 무수 아세토니트릴 (12 mL) 중에 47 (2.13 g, 11.60 mmol) 및 디에틸아민 (2.4 mL, 23.20 mmol)의 용액을 충전하였다. 상기 혼합물을 상기 튜브내에 밀봉하였고 및 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하였고 및 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하였고 및 DCM (5x)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 브라인으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 농축하여 조질의 산물을 갈색 오일로 수득하였다. 조질 산물의 1H NMR 분석으로 산물과 출발 물질의 10:7 혼합물임을 나타내었다. 상기 혼합물을 상기 반응 조건으로 다시 제공하였고 및 상기 반응을 밤새 진행시켰다. 상기와 같은 수행으로 조질의 산물을 갈색 오일로 제공하였고 (2.58 g), 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR 분석으로 디에틸아미노피리딘 중간체의 동질성 (identity) 및 순도를 확인하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2.4, 9.1 Hz), 6.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.56 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.35 (3H, s), 1.20 (6H, t, J = 7.1 Hz). 상기 중간체 부가물 (2.58 g)을 새롭게 증류된 THF (40 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 -78℃에서 질소하에 리튬 알루미늄 히드리드 (0.31 g, 8.15 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 유지하였고, 그 다음에 2℃에서 75분 동안 유지하였다. 상기 혼합물을 물로 기체 발생이 멈출때까지 적상으로 퀀칭하였다. 1M 나트륨 히드록시드 용액 (16 mL)을 첨가하였고, 결과의 황색 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였고, 및 조합된 추출물을 브라인으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 진공에서 농축하여 조질의 산물을 황색 오일로 제공하였다. 용리액으로서 헥산/EtOAc의 4:1 혼합물 그 다음에 3:1 혼합물을 사용하는, 조질 산물의 플래시 크로마토그래피로 산물 48을 무색 오일로 제공하였다. 수득율 = 1.42 g, 75%. 1H NMR (CDCl3) δ 9.74 (1H, d, J = 0.3 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 0.04, 2.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 0.4, 2.3 Hz), 6.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.60 (4H, q, J = 7.0 Hz), 1.23 (6H, t, J = 7.1 Hz). 실측치: [M+H] =179.6
(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)(6-( 디에틸아미노 )피리딘-3-일)메탄올 (49)
Figure pct00050
n-BuLi (4.4 mL, 8.760 mmol)를 -30℃에서 질소하에 새롭게 증류된 THF (13 mL) 중에 새롭게 증류된 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (1.6 mL, 9.557 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 -30℃에서 15분 동안 유지하였고, 그 다음에 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF (15 mL) 중에 6-브로모-2-메톡시퀴놀린 (1.90 g, 7.964 mmol)의 용액을 -78℃에서 적상으로 첨가하였고 및 상기 혼합물을 상기 온도에서 75분 동안 교반하였다. 무수 THF (6 mL) 중에 48 (1.42 g, 7.964 mmol)의 용액을 -78℃에서 적상으로 첨가하였고, 상기 반응 혼합물은 오렌지 갈색으로 유지되었고 및 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 아세트산 (0.68 mL)으로 -65℃에서 퀀칭하였다. 물을 첨가하였고, 수성 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였고, 및 조합된 추출물을 브라인으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 진공에서 농축하여 조질의 산물을 황색 고체로 제공하였다. 용리액으로서 헥산 중 10-100% EtOAc를 사용하는, 산물의 플래시 크로마토그래피로 산물 49를 황백색 (off-white) 고체로 제공하였다. 수득율 = 1.90 g, 57%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.94 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.04 (3H, s), 3.50 (4H, dq, J = 1.7, 7.1 Hz), 2.65 (1H, d, J = 3.9 Hz), 1.17 (6H, t, J = 7.0 Hz).
5-((6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일) 메틸 )- N,N - 디에틸피리딘 -2- 아민 (50)
Figure pct00051
새롭게 증류된 THF (19 mL) 중에 49 (1.90 g, 4.56 mmol)의 용액에 2℃에서 질소 하에 나트륨 보로히드리드 (0.86 g, 23.0 mmol)를 3부분으로 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2-4℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2℃로 다시 냉각시켰고 및 알루미늄 트리클로리드 (1.83 g, 13.70 mmol)를 4 배치 (batches)로 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2℃에서 10분 동안 교반하였고, 그 다음에 2시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 그 다음에 물로 조심스럽게 2℃에서 기체 발생이 멈출 때까지 퀀칭하였다. 백색 슬러리 (slurry)를 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유백색 여과물을 물에서 희석하였고, 및 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 진공에서 농축하여 조질의 산물을 약간 갈색의 잔류물로 제공하였다. 용리액으로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하는, 조질 산물의 플래시 크로마토그래피로 산물 50을 백색 고체로 제공하였다. 수득율 = 1.39 g, 76%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 0.3, 8.7 Hz), 4.09 (3H, s), 3.85 (2H, s), 3.50 (4H, q, 7.0 Hz), 1.18 (6H, t, J = 7.0 Hz). 실측치: [M+H] =400.8
2,3- 디플루오로이소니코틴산 (51)
Figure pct00052
-78℃에서 THF (70 mL, dist. Na) 중에 n-BuLi (26.1 mL, 52.09 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필아민 (7.30 mL, 52.09 mmol) 및 2,3-디플루오로피리딘 (5.00 g, 43.41 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 결과의 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 부순 (crushed) 드라이아이스 (과량) 상에 부었다. 상기 반응을 r.t.로 1시간 동안 가온하였고, 및 과량의 드라이아이스 및 THF를 증발시킨 후에, 잔류물을 물 (100 mL)에 용해시켰고 및 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 그 다음에 수성 층을 pH 1로 산성화시켰고 및 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조 및 증발시켜서 산물 51을 제공하였다. 수득율 = 2.39 g, 35%. 1H NMR (CDCl3) δ 15.3-13.2 (1H, br s), 8.14 (1H, dd, J = 1.2, 5.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 4.8, 4.8 Hz). 실측치: [M-H]=158.5.
3- 플루오로 -2- 메톡시이소니코틴산 (52)
Figure pct00053
나트륨 (0.79 g, 33.09 mmol)을 MeOH (60 mL)에 0.5시간에 걸쳐서 나누어 첨가하였다. 그 다음에 51 (2.39 g, 15.04 mmol)을 첨가하였고 및 상기 반응을 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시켰고 및 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 용해시켰고 및 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 그 다음에 수성 층을 pH 1로 산성화시켰고 및 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조 및 증발시켜서 산물 52를 제공하였다. 수득율 = 2.23 g, 87%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 14.6-12.8 (1H, br s), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 4.7, 4.9 Hz), 3.97 (3H, s). 실측치: [M-H]=170.5.
(3- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -4-일)메탄올 (53)
Figure pct00054
보란-디메틸술피드 복합체 (2.47 mL, 26.07 mmol) 및 트리메틸 보레이트 (2.96 mL, 26.07 mmol)를 0℃에서 THF (80 mL, dist. Na) 중에 52 (13.03 mmol)의 용액에 첨가하였고, 및 용액을 r.t.로 가온하였고 및 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 그 다음에 0℃로 냉각시켰고, 및 메탄올 (10 mL)로 퀀칭하였다. 그 다음에 용매를 증발시켰고 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 그 다음에 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 53을 제공하였다. 수득율 = 1.89 g, 92%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 4.5, 5.1 Hz), 4.81 (2H, s), 4.03 (3H, s). 실측치: [M+H]=158.5.
4-( 브로모메틸 )-3- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 (54)
Figure pct00055
r.t.에서 DCM (30 mL, 무수) 중에 53 (1.89 g, 12.03 mmol) 및 트리에틸아민 (2.52 mL, 18.05 mmol)의 용액에 메실 클로리드 (1.12 mL, 14.44 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 15분 후에, 반응을 DCM (20 mL)으로 희석하였고 및 유기 층을 포화 NaHCO3으로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 (60 mL, 무수)에 용해시켰고, 리튬 브로미드 (과량)를 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 그 다음에 용액을 냉각시켰고 및 용매를 증발시켰고, 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였고 및 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 54를 제공하였다. 수득율 = 2.20 g, 83% 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 4.8, 4.9 Hz), 4.43 (2H, s), 4.02 (3H, s). 실측치: [M+H]=220.2
6- 브로모 -3-((3- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -4-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (55)
Figure pct00056
톨루엔 (45 mL, 무수) 및 DMF (22.5 mL, 무수) 중에 1 (2.56 g, 9.09 mmol), 54 (2.20 g, 10.00 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (5.92 g, 18.18 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다 (purged). 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.42 g, 0.363 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고, 그 다음에 80℃로 질소하에 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (19:1 헥산/EtOAc)로 산물 55를 제공하였다. 수득율 = 1.76 g, 51%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.6 4 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.60 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J = 4.8, 5.0 Hz), 4.07 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.03 (3H, s). 실측치: [M+H]=377.2
(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일) 보론산 (56)
Figure pct00057
질소하에 -40℃에서 THF (200 mL, dist. Na) 중에 2,6-디메톡시피리딘 (10 g, 71.84 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (0.50 mL, 3.59 mmol)의 용액에 n-BuLi (43.10 mL, 86.21 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 결과의 용액을 -40℃에서 5분 동안 교반하였고, 그 다음에 0℃로 가온하였고 및 상기 온도에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용액을 다시 -40℃로 냉각시켰고, 및 트리이소프로필보레이트 (24.87 mL, 107.76 mmol)를 적상으로 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 r.t.에서 또다른 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였고 및 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 잔류물에 1M NaOH (100 mL)를 첨가하였고 및 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하였다. 그 다음에 수성 층을 pH 3으로 산성화시켰고 및 고형물을 침전시켰다. 상기 고형물을 여과 및 건조시켜서 산물 56을 제공하였다. 수득율 = 8.10 g, 61%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s).
2,6- 디메톡시피리딘 -3-올 (57)
Figure pct00058
0℃에서 THF (150 mL, dist. Na) 중에 56 (8.00 g, 43.49 mmol)의 용액에 아세트산 중 32% 퍼아세트산 (peracetic acid) (21.53 mL, 86.98 mmol)을 10분에 걸쳐서 적상으로 첨가하였다. 결과의 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 나트륨 술피트 (sodium sulfite)의 10% 용액 (75 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 2회 추출하였고 및 유기 층을 건조 및 증발시켰다. 9:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 57를 제공하였다. 수득율 = 6.05 g, 90%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.90 (1H, s), 7.00 (3H, s), 3.86 (3H, s). 실측치: [M+H]=156.7.
3-( 에톡시메톡시 )-2,6- 디메톡시피리딘 (58)
Figure pct00059
0℃에서 DMF (70 mL, 무수) 중에 57 (6.45 g, 40.97 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% 나트륨 히드리드 (41.97 g, 9.16 mmol)를 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.로 가온하였고 및 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 1-클로로-2-메톡시에탄 (4.37 mL, 47.11 mmol)을 첨가하였고, 및 결과의 혼합물을 r.t.에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 브라인 (100 mL)으로 희석하였고 및 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 3회 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 19:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 58을 제공하였다. 수득율: 8.14 g, 93%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.33 (1H, m), 6.26-6.17 (1H, m), 5.15 (2H, d, J = 1.9 Hz), 3.98 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.87 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.77 (2H, dq, J = 1.8, 7.1 Hz), 1.22 (3H, dt, J = 2.9, 7.0 Hz).
3-히드록시-2,6- 디메톡시이소니코틴산 (59)
Figure pct00060
질소하에 -40℃에서 THF (80 mL, dist. Na) 중에 58 (4.95 g, 23.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (0.16 mL, 1.16 mmol)의 용액에 n-BuLi (17.43 mL, 34.86 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 결과의 용액을 -40℃에서 5분 동안 교반하였고, 그 다음에 0℃로 가온하였고 및 상기 온도에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용액을 다시 -40℃로 냉각시켰고, 및 드라이아이스 (20 g, 과량)를 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 r.t.에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 물 (25 mL)을 첨가하였고 및 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물에 1M NaOH (100 mL)를 첨가하였고 및 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하였다. 그 다음에 수성 층을 pH 1로 진한 히드로클로르산을 이용하여 산성화시켰고 및 고형물을 침전시켰다. 상기 고형물을 여과 및 건조시켜서 산물 59를 제공하였다. 수득율 = 3.85 g, 83%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.52 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.79 (3H, s). 실측치: [M+H]=200.5.
메틸 2,3,6- 트리메톡시이소니코티네이트 (60)
Figure pct00061
DMF (100 mL, 무수) 중에 59 (3.85 g, 19.34 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (10.70 g, 7.39 mmol)의 혼합물을 50℃에서 15분 동안 가열하였다. 그 다음에 메틸 요오디드 (3.61 mL, 58.03 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 결과의 용액을 EtOAc로 희석하였고 및 브라인으로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켰다. 9:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 60을 제공하였다. 수득율 = 3.63 g, 96%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.51 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.83 (3H, s).
2,3,6- 트리메톡시이소니코틴산 (61)
Figure pct00062
1M NaOH (100 mL) 중에 60 (3.60 g, 55.86 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 냉각시켰고 및 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 그 다음에 수성 층을 pH 1로 산성화시켰고 및 고형물을 여과 및 건조시켜서 산물 61을 제공하였다. 수득율 = 3.04 g, 90%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 14.3-12.2 (1H, br s), 6.42 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.69 (3H, s). 실측치: [M+H]=214.5
N ,2 ,3,6- 테트라메톡시 -N- 메틸이소니코틴아미드 (62)
Figure pct00063
옥살일 클로리드 (1.46 mL, 16.90 mmol)를 r.t.에서 DMF (0.22 mL, 2.82 mmol) 및 DCM (60 mL, 무수) 중에 61 (3.00 g, 14.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 용매를 증발시켰고 및 잔류물을 벤젠 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 잔류물을 DMF (60 mL, 무수)에 재용해시켰고 및 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (1.51 g, 15.49 mmol) 및 피리딘 (3.75 mL, 46.46 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 9:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 62를 제공하였다. 수득율 = 2.89 g, 80%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.18 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.60-3.47 (3H, br s), 3.42-3.26 (3H, s). 실측치: [M+H]=257.6.
3-(디메틸아미노)-1-(2,3,6- 트리메톡시피리딘 -4-일)프로판-1-온 (63)
Figure pct00064
THF 중 비닐마그네슘 브로미드 (1N, 22.13 mL, 22.13 mmol)를 0℃에서 THF (80 mL, dist. Na) 중에 62 (2.70 g,10.54 mmol)의 용액에 첨가하였고, 그 다음에 황색/오렌지색 용액을 r.t.로 1시간 동안 가온하였다. THF 중 디메틸아민 (2N, 22.13 mL, 44.27 mmol) 그 다음에 물 (30 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 용매를 진공에서 제거하였고, 그 다음에 결과의 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켜서 산물 63을 제공하였다. 수득율 = 2.81 g, 99%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.32 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.24 (6H, s). 실측치: [M-Me2N]=224.5.
(3-플루오로-4-메톡시 페닐 )메탄올 (64)
Figure pct00065
보란-디메틸술피드 복합체 (2.79 mL, 29.40 mmol) 및 트리메틸 보레이트 (3.34 mL, 29.40 mmol)를 0℃에서 THF (80 mL, dist. Na) 중에 3-플루오로-4-메톡시벤조산 (2.50 g, 14.69 mmol)의 용액에 첨가하였고, 및 용액을 r.t.로 가온하였고 및 밤새 교반하였다. 그 다음에 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 및 MeOH (10 mL)으로 퀀칭하였다. 그 다음에 용매를 증발시켰고 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 그 다음에 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 64를 제공하였다. 수득율 = 2.35 g, 100%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 11.9 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0, 9.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 4.61 (2H, s), 3.89 (3H, s), 1.73 (1H, s). 실측치: [M-OH] =139.7.
4-( 브로모메틸 )-2- 플루오로 -1- 메톡시벤젠 (65)
Figure pct00066
r.t.에서 DCM (50 mL, 무수) 중에 64 (2.35 g, 15.05 mmol) 및 트리에틸아민 (3.15 mL, 22.58 mmol)의 용액에 메실 클로리드 (1.41 mL, 18.06 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 15분 후에, 상기 반응을 DCM (50 mL)으로 희석하였고 및 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 (100 mL, 무수)에 용해시켰고, 리튬 브로미드 (과량)를 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 그 다음에 용액을 냉각시켰고 및 용매를 증발시켰고 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였고 및 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 65를 제공하였다. 수득율 = 3.00 g, 91%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.16-7.07 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 8.3, 8.4 Hz), 4.45 (2H, s), 3.89 (3H, s).
6- 브로모 -3-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-2- 메톡시퀴놀린 (66)
Figure pct00067
톨루엔 (60 mL, 무수) 및 DMF (30 mL, 무수) 중에 1 (3.51 g, 12.45 mmol), 65 (3.00 g, 13.69 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (8.93 g, 27.40 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.58 g, 0.50 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고 그 다음에 80℃로 질소 하에 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (19:1 헥산/EtOAc)로 산물 66을 제공하였다. 수득율 = 2.10 g, 41%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.49 (1H, s), 7.00-6.86 (3H, m), 4.07 (3H, s), 3.95 (2H, s), 3.88 (3H, s). 실측치: [M+H]=376.0
3-( 에톡시메톡시 )-2,6- 디메톡시이소니코틴알데히드 (67)
Figure pct00068
질소하에 -40℃에서 THF (60 mL, dist. Na) 중에 58 (4.00 g, 18.78 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (0.13 mL, 0.94 mmol)의 용액에 n-BuLi (14.09 mL, 28.17 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 결과의 용액을 -40℃에서 5분 동안 교반하였고, 그 다음에 0℃로 가온하였고 및 상기 온도에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용액을 다시 -40℃로 냉각시켰고, 및 1-포르밀피페리딘 (3.75 mL, 33.80 mmol)을 적상으로 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 r.t.에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 (7.5 mL)을 첨가하였고 및 용매를 진공에서 제거하였다. 결과의 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 19:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 67을 제공하였다. 수득율 = 2.30 g, 51%. 1H NMR (CDCl3) δ 10.39 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.19 (2H, s), 4.02 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.78 (2H, q, J = 10.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz).
3-히드록시-2,6- 디메톡시이소니코틴알데히드 (68)
Figure pct00069
THF (30 mL, dist. Na) 중에 67 (2.30 g, 9.54 mmol) 및 3M 히드로클로르산 (60 mL)의 용액을 40℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 다음에 용액을 냉각시켰고, 물로 희석하였고, 및 pH를 7로 NaHCO3을 사용하여 조정하였다. 그 다음에 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였고, 및 유기 층을 건조 및 증발시켰다. 19:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 68을 제공하였다. 수득율 = 1.36 g, 78%. 1H NMR (CDCl3) δ 9.96 (1H, s), 9.61 (1H, s), 6.46 (1H, s), 4.06 (3H, s), 3.91 (3H, s).
2,3,6- 트리메톡시이소니코틴알데히드 (69)
Figure pct00070
DMF (40 mL, 무수) 중에 68 (1.35 g, 7.38 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (1.53 g, 11.07 mmol)의 혼합물을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 그 다음에 메틸 요오디드 (0.56 mL, 8.86 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 결과의 용액을 EtOAc로 희석하였고 및 브라인으로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 69를 제공하였다. 수득율 = 1.40 g, 96%. 1H NMR (CDCl3) δ 10.40 (1H, s), 6.58 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s).
(2,3,6- 트리메톡시피리딘 -4-일)메탄올 (70)
Figure pct00071
MeOH (30 mL, 무수) 중에 69 (1.40 g, 7.11 mmol) 및 나트륨 보로히드리드 (0.54 g, 14.21 mmol)의 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 제거하였고 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 70을 제공하였다. 수득율 = 1.35 g, 95%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.30 (1H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.99 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.21 (1H, t, J = 5.9 Hz).
4-( 브로모메틸 )-2,3,6- 트리메톡시피리딘 (71)
Figure pct00072
r.t.에서 DCM (20 mL, 무수) 중에 70 (1.35 g, 6.78 mmol) 및 트리에틸아민 (1.42 mL, 10.78 mmol)의 용액에 메실 클로리드 (0.63 mL, 8.14 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 15분 후에, 상기 반응을 DCM (20 mL)으로 희석하였고 및 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 (40 mL, 무수)에 용해시켰고, 리튬 브로미드 (과량)를 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 그 다음에 용액을 냉각시켰고 및 용매를 증발시켰고, 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였고 및 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 71을 제공하였다. 수득율 = 1.69 g, 95%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.27 (1H, s), 4.40 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.87 (3H, s). 실측치: [M+H]=262.5
6- 브로모 -2- 메톡시 -3-((2,3,6- 트리메톡시피리딘 -4-일) 메틸 ) 퀴놀론 (72)
Figure pct00073
톨루엔 (40 mL, 무수) 및 DMF (20 mL, 무수) 중에 1 (1.89 g, 6.69 mmol), 71 (1.67 g, 6.37 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (4.15 g, 12.74 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.29 g, 0.26 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고 그 다음에 80℃로 질소 하에 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (19:1 헥산/EtOAc)로 산물 72를 제공하였다. 수득율 = 1.44 g, 54%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 6.04 (1H, s), 4.07 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.39 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.72 (3H, s). 실측치: [M+H]=420.0
메틸 2-(디메틸아미노)-6-( 에틸티오 ) 이소니코티네이트 (73)
Figure pct00074
유리 튜브에 연속 질소 흐름하에 메틸 2-클로로-6-(디메틸아미노)이소니코티네이트 (WO 2010/100475) (2.44 g, 11.40 mmol), rac-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프톨 (0.71 g, 1.140 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (4.43 g, 13.60 mmol)를 충전하였다. 무수 톨루엔 (30 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였고 팔라듐 아세테이트 (0.26 g, 1.158 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 에탄티올 (1.0 mL, 13.60 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 상기 튜브에서 밀봉하였고 및 150℃에서 22시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, EtOAc로 세척하였다. 여과물은, 공기로 퍼지하면서, 용액을 가열하여 흄 후드 (fume hood)에서 농축시켰다. 조질의 오렌지색 고체를 수득하였다. 헥산 중에 2-5% 디에틸 에테르를 사용하는 산물의 플래시 크로마토그래피로 산물 73을 황색 결정 고체로 제공하였다. 수득율 = 2.42 g, 88%. %. 1H NMR (CDCl3) δ 6.96 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.15 (2H, q, 7.3 Hz), 3.12 (6H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz). 실측치: [M+H]=241.5.
(2-(디메틸아미노)-6-( 에틸티오 )피리딘-4-일)메탄올 (74)
Figure pct00075
새롭게 증류된 THF (66 mL) 중에 73 (1.64 g, 6.824 mmol)의 용액에 2℃에서 질소 하에 리튬 알루미늄 히드리드 (0.31 g, 8.189 mmol)를 3 배치로 첨가하였다. 상기 혼합물을 2℃에서 15분 동안 교반하였고 그 다음에 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2℃에서 물로 기체 발생이 멈출 때까지 조심스럽게 퀀칭하였다. 1M NaOH (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 그 다음에 알루미늄 염을 남기고 따라 버리고 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하였고, (Na2SO4)로 건조시켰고 및 농축하여 조질의 산물을 갈색 오일로 제공하였다. 조질의 산물을 헥산/EtOAc의 4:1 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 산물 74를 갈색 오일로 제공하였다. 수득율 = 1.30 g, 90%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.43 (1H, s), 6.18 (1H, d, J = 0.8 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.14 (2H, q, 7.4 Hz), 3.08 (6H, s), 1.67 (1H, br t, J = 5.8 Hz), 1.57 (3, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz). 실측치: [M+H]=213.5.
4-( 브로모메틸 )-6-( 에틸티오 )- N,N -디메틸피리딘-2- 아민 (75)
Figure pct00076
무수 DCM (10 mL) 중에 74 (0.60 g, 2.84 mmol)의 용액에 2℃에서 질소 하에 트리에틸아민 (0.59 mL, 4.26 mmol)을 적상으로 첨가하였고, 그 다음에 메실 클로리드 (0.26 mL, 3.41 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2℃에서 5℃까지 1시간에 걸쳐 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 퀀칭하였다. 수성 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 브라인으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 농축하여 조질의 산물을 연갈색 오일로 제공하였다. 조질의 중간체를 아세톤 (20 mL)에 용해시켰다. 리튬 브로미드 (0.99 g, 11.36 mmol)를 첨가하였고 및 현탁액을 r.t.에서 2.5시간 동안 교반하였다. 98:2 헥산/Et2O를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 산물 75를 갈색 고체로 제공하였다. 상기 반응을 3.29 mmol 스케일로 반복하였고 및 산물들을 조합하였다. 전체 수득율 = 1.39 g, 82%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.46 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.15 (1H, d, J = 0.8 Hz), 4.24 (2H, s), 3.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.08 (6H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz). 실측치: [M+H]=275.5
4-((6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )메틸)-6-(에틸 티오 )- N,N - 디메틸피리딘 -2-아민 (76)
Figure pct00077
톨루엔 (14 mL) 및 DMF (7 mL)의 혼합물 중에 1 (1.42 g, 5.05 mmol), 75 (1.39 g, 5.05 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (3.29 g, 10.09 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (0.29 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였고 및 85℃에서 질소 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 추출물을 물, 브라인으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 농축하여 조질의 산물을 오렌지색 오일로 제공하였고 이는 용리액으로서 헥산 중에 2-5% Et2O를 사용하여 크로마토그래피하여 산물 76을 연황색 고체로 수득하였다. DCM/MeOH로부터 재결정화 하여 백색 고체를 제공하였다. 수득율 = 1.25 g, 57%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.56 (1H, s), 6.34 (1H, s), 6.06 (1H, s), 4.09 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.07 (6H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz). 실측치: [M+H]=432.1
2,5- 디메톡시니코틴알데히드 (77)
Figure pct00078
DMF (100 mL, 무수) 중에 5-히드록시-2-메톡시니코틴알데히드 (Organic & Biomolecular Chemistry, 6(8), 1364-1376; 2008) (3.20 g, 20.89 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (4.33 g, 31.34 mmol)의 혼합물을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 그 다음에 메틸 요오디드 (1.56 mL, 25.08 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 결과의 용액을 EtOAc로 희석하였고 및 브라인으로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켜서, Organic & Biomolecular Chemistry, 6(8), 1364-1376; 2008에 보고된 화합물과 동일한, 산물 77을 제공하였다. 수득율 = 2.70 g, 77%.
(2,5- 디메톡시피리딘 -3-일)메탄올 (78)
Figure pct00079
메탄올 (60 mL, 무수) 중에 77 (2.70 g, 16.15 mmol) 및 나트륨 보로히드리드 (1.22 g, 32.30 mmol)의 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 제거하였고 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 78을 제공하였다. 수득율: 2.74 g, 99%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.94 (3H, s), 3.81 (3H, s), 2.37 (1H, t, J = 6.4 Hz).
3-( 브로모메틸 )-2,5- 디메톡시피리딘 (79)
Figure pct00080
r.t.에서 DCM (45 mL, 무수) 중에 78 (2.65 g, 15.66 mmol) 및 트리에틸아민 (3.27 mL, 23.49 mmol)의 용액에 메실 클로리드 (13.46 mL, 18.79 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 15분 후에, 상기 반응을 DCM (25 mL)으로 희석하였고 및 유기 층을 포화 NaHCO3으로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 (90 mL, 무수)에 용해시켰고, 리튬 브로미드 (과량)를 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 그 다음에 용액을 냉각시켰고 및 용매를 증발시켰고, 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출시켰고 및 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 79를 제공하였다. 수득율 = 3.08 g, 85%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.46 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.82 (3H, s).
6- 브로모 -3-((2,5- 디메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (80)
Figure pct00081
톨루엔 (60 mL, 무수) 및 DMF (30 mL, 무수) 중에 1 (3.40 g, 12.06 mmol), 79 (3.08 g, 13.27 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (7.86 g, 24.12 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.057 g, 0.48 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고 그 다음에 80℃로 질소 하에 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (19:1 헥산/EtOAc)로 산물 80을 제공하였다. 수득율 = 3.60 g, 69%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.55 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.07 (3H, s), 3.94 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.78 (3H, s). 실측치: [M+H]=389.8
2,6- 디메톡시 -3-(( 트리이소프로필실일 ) 옥시 )피리딘 (81)
Figure pct00082
r.t.에서 DMF (130 mL) 중에 57 (8.05 g, 51.9 mmol) 및 이미다졸 (7.42 g, 108.99 mmol)의 혼합물에 트리이소프로필실일 클로리드 (13.33 mL, 62.23 mmol)를 첨가하였고, 및 결과의 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용액을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 및 수성 층을 3회 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인으로 3회 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 19:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 81을 제공하였다. 수득율: 15.59 g, 96%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.86 (3H, s), 1.27-1.18 (3H, m), 1.08 (18H, d, J = 7.1 Hz). 실측치: [M+H]=312.8.
2,6- 디메톡시 -5-(( 트리이소프로필실일 ) 옥시 ) 니코틴알데히드 (82)
Figure pct00083
질소 하에 -40℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 81 (8.00 g, 25.69 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (0.18 mL, 1.28 mmol)의 용액에 n-BuLi (15.41 mL, 30.83 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 결과의 용액을 -40℃에서 5분 동안 교반하였고, 그 다음에 0℃로 가온하였고 및 상기 온도에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용액을 -40℃로 다시 냉각시켰고, 및 포르밀피페리딘 (4.28 mL, 38.54 mmol)을 적상으로 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 r.t.에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 (8 mL)을 첨가하였고 및 용매를 진공에서 제거하였다. 결과의 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 49:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 82를 제공하였다. 수득율 = 7.55 g, 87%. 1H NMR (CDCl3) δ 10.17 (1H, s), 7.51 (1H, s), 4.02 (3H, s), 4.01 (3H, s), 1.30-1.19 (3H, m), 1.08 (18H, d, J = 7.3 Hz). 실측치: [M-CHO]+= 312.8.
5-히드록시-2,6- 디메톡시니코틴알데히드 (83)
Figure pct00084
THF 중에 테트라부틸암모늄 플루오리드 (1N, 33.36 mL, 33.36 mmol)를 0℃에서 THF (35 mL, dist. Na) 중에 82 (7.55 g, 22.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음에 상기 반응을 r.t.로 가온하였고 및 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였고, 및 유기 층을 건조 및 증발시켰다. DCM 그 다음에 3:1 DCM/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 83을 제공하였다. 수득율 = 3.15 g, 77%. 1H NMR (CDCl3) δ 10.20 (1H, s), 7.59 (1H, s), 5.15-4.80 (1H, br s), 4.10 (3H, s), 4.01 (3H, s).
2,5,6- 트리메톡시니코틴알데히드 (84)
Figure pct00085
DMF (80 mL, 무수) 중에 83 (3.15 g, 17.20 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (3.57 g, 25.80 mmol)의 혼합물을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 그 다음에 메틸 요오디드 (1.29 mL, 20.64 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 결과의 용액을 EtOAc로 희석하였고 및 브라인으로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 84를 제공하였다. 수득율 = 3.39 g, 100%. 1H NMR (CDCl3) δ 10.21 (1H, s), 7.53 (1H, s), 4.10 (3H, s), 4.02 (3H, s), 3.87 (3H, s).
(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)(2,5,6- 트리메톡시피리딘 -3-일)메탄올 (85)
Figure pct00086
THF (40 mL, dist. Na) 중에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (3.59 mL, 21.03 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시켰고, n-BuLi (10.52 mL, 21.03 mmol)를 첨가하였고 및 용액을 -40℃에서 15분 동안 교반하였고, 그 다음에 -78℃로 냉각시켰다. THF (40 mL, dist. Na) 중에 6-브로모-2-메톡시퀴놀린 (17.53 mmol)의 용액을 적상으로 첨가하였고, 오렌지색 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였고, 그 다음에 THF (40 mL, dist. Na) 중에 84 (3.42 g, 17.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였고, 그 다음에 아세트산 (2.5 mL)을 첨가하였고 및 용액을 r.t.로 가온하였다. 용매를 제거하였고 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 9:1 헥산/EtOAc 그 다음에 4:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물을 백색 고체로 제공하였다. 수득율 = 5.50 g, 72%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.1, 8.9 Hz), 7.15 (1H, s), 6.14 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.08 (3H, s), 4.02 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 5.4 Hz). 실측치: [M+H]=436.1
6- 브로모 -2- 메톡시 -3-((2,5,6- 트리메톡시피리딘 -3-일) 메틸 ) 퀴놀론 (86)
Figure pct00087
트리플루오로아세트산 (11.30 mL, 148.2 mmol) 및 트리에틸실란 (17.76 mL, 111.2 mmol)을 DCM (125 mL) 중에 85 (5.35 g, 12.35 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였고 및 용액을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였고, 그 다음에 얼음 물을 첨가하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3와 DCM 사이에서 분배시켰고 및 수성 분획물을 DCM으로 추출하였다. 유기 분획물들을 조합하였고, 건조 및 증발시켰다. 9:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 86을 백색 고체로 제공하였다. 수득율 = 4.45 g, 86%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.05 (1H, s), 4.09 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.89 (5H, s), 3.79 (3H, s). 실측치: [M+H]=419.0
에틸 2-(디메틸아미노)-6- 메톡시이소니코티네이트 (87)
Figure pct00088
유리 튜브에 에틸 2-클로로-6-메톡시이소니코티네이트 (WO 2009/024905) (4.01 g, 18.60 mmol), 디페닐포스피노-1,1'-비나프톨 (1.85 g, 2.976 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (8.49 g, 26.10 mmol)를 연속 질소 흐름하에 충전하였다. 무수 톨루엔 (72 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 팔라듐 아세테이트 (0.33 g, 1.488 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. 테트라히드로푸란 중 디메틸아민 (2N, 11.2 mL, 22.3 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 상기 튜브내에 밀봉하였고 및 80℃에서 19.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 조질의 산물을 진한 적색 액체로 수득하였다. 헥산 중에 3-10% Et2O를 사용하는, 조질 산물의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 산물 87을 황색 결정 고체로 제공하였다. 수득율 = 3.36 g, 80%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.61 (1H, d, J = 0.96 Hz), 6.52 (1H, d, J = 0.88 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.90 (3H, s), 3.1 (6H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz). 실측치: [M+H]=225.5.
(2-(디메틸아미노)-6- 메톡시피리딘 -4-일)메탄올 (88)
Figure pct00089
새롭게 증류된 THF (70 mL) 중에 87 (3.31 g, 14.8 mmol)의 용액에 2℃에서 질소 하에 리튬 알루미늄 히드리드 (0.73 g, 19.3 mmol)를 3 배치로 첨가하였다. 상기 혼합물을 2℃에서 10분 동안 교반하였고 그 다음에 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2℃에서 물로 기체 발생이 멈출 때까지 조심스럽게 퀀칭하였다. 1M NaOH (30 mL)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 수성 혼합물을 물에서 희석하였고 및 EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하였고, (Na2SO4)로 건조시켰고 및 농축하여 산물 88을 연-황색 오일로 제공하였고, 이는 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 = 2.69 g, >99%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.05 (1H, d, J = 0.4 Hz), 5.97 (1H, d, J = 0.4 Hz), 4.59 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.88 (3H, s), 3.06 (6H, s), 1.70 (1H, t, J = 5.6 Hz).
4-( 브로모메틸 )-6- 메톡시 - N,N -디메틸피리딘-2- 아민 (89)
Figure pct00090
무수 DCM (54 mL) 중에 88 (3.30 g, 18.1 mmol)의 용액에 2℃에서 질소 하에 트리에틸아민 (3.8 mL, 27.2 mmol)을 적상으로 첨가하였고, 그 다음에 메실 클로리드 (1.7 mL, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2℃로부터 10분 동안, 그 다음에 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 퀀칭하였다. 수성 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하였고 및 조합된 추출물을 브라인으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 농축하여 조질의 산물을 베이지색 고체로 제공하였다. 조질의 중간체를 아세톤 (60 mL)에 용해시켰다. 리튬 브로미드 (1.53 g, 36.2 mmol)를 첨가하였고 및 현탁액을 2시간 동안 환류시켰다. 용리액으로서 헥산 중 3-5% Et2O의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 산물 89를 유동 (mobile) 황색 오일로 제공하였다. 수득율 = 3.78 g, 85%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.02 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.00 (1H, d, J = 0.4 Hz), 4.27 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.06 (6H, s).
4-((6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일) 메틸 )-6- 메톡시 - N,N -디메틸피리딘-2- 아 민 (90)
Figure pct00091
톨루엔 (40 mL) 및 DMF (20 mL)의 혼합물 중에 1 (4.34 g, 15.4 mmol), 89 (3.77 g, 115.4 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (10.03 g, 30.8 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (0.890 g, 0.774 mmol)를 첨가하였고 및 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였고 및 85℃에서 질소 하에 3.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰고 및 상기 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 추출물을 물 (2x), 브라인으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 농축하여 조질의 산물을 갈색 고체로 제공하였고 이를 용리액으로서 헥산 중 3-10% Et2O를 사용하여 크로마토그래피하여 산물 90을 연황색 고체로 수득하였다. 수득율 = 3.69 g, 60%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (1H, d, J = 2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 2, 8.8 Hz), 7.55 (1H, s), 5.92 (1H, s), 5.86 (1H, s), 4.07 (3H, s), 3.87 (5H, s), 3.04 (6H, s). 실측치: [M+H]=402.0
2-(디메틸아미노)-6- 메톡시이소니코틴산 (91)
Figure pct00092
EtOH (150 mL) 중에 87 (6.77 g, 30.2 mmol)의 용액에 r.t.에서 NaOH (30.2 mL, 60.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였고 그 다음에 진공에서 연황색 용액으로 농축하였고, 이를 물에서 추가로 희석하였다. 수성 혼합물을 pH ~2로 2M HCl에 의해 산성화시켰고, 밝은 황색 고형물을 침전시켰다. 상기를 여과로 수집하였고, 물로 세척하였고 실내 조건하에 건조시켜서 91을 밝은 황색 분말로 수득하였다. 수득율 = 5.60 g, 95%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.25 (1H, br s), 6.54 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 0.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.04 (6H, s).
2-(디메틸아미노)- N,6 - 디메톡시 -N- 메틸이소니코틴아미드 (92)
Figure pct00093
무수 DMF (22 mL) 중에 91 (0.75 g, 3.81 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (1.6 mL, 11.4 mmol)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 2℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (0.62 mL, 4.19 mmol)를 적상으로 첨가하였고 및 흄 (fumes)을 발생시켰다. 상기 혼합물을 2℃에서 r.t.까지 2.5시간 동안 교반하였고 그 다음에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (0.557 g, 5.71 mmol)로 2℃에서 질소하에 처리하였다. 상기 혼합물을 r.t.로 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물에서 희석시켰고, 및 수성 혼합물을 EtOAc (4x)로 추출하였고 및 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 농축하여 조질의 산물을 제공하였다. 이를 용리액으로서 헥산/EtOAc의 4:1 혼합물 그 다음에 2:1 혼합물로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 반복하여 정제하여서, 산물 92를 황색 오일로 수득하였다. 수득율 = 0.70 g, 77%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.17 (1H, s), 6.11 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.62 (3H, br s), 3.31 (3H, s), 3.08 (6H, s).
3-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6- 메톡시피리딘 -4-일)프로판-1-온 (93)
Figure pct00094
새롭게 증류된 THF (96 mL) 중에 92 (2.53 g, 10.60 mmol)의 용액에 2℃에서 질소 하에 THF 중에 비닐마그네슘 브로미드 (1N, 21.1 mL, 21.10 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 2℃에서 20분 동안, 그 다음에 r.t.에서 75분 동안 교반하였다. THF 중 디메틸아민 (2N, 21.1 mL, 42.20 mmol) 그 다음에 물 (40 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰고 및 유기 상을 분리시켰고 및 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세척하였고, (Na2SO4)로 건조시켰고 및 진공에서 농축하여 조질의 산물을 황-갈색 오일로 제공하였다. 용리액으로 DCM 중 2-8% MeOH를 사용하는, 산물의 플래시 크로마토그래피로 93을 황색 오일로 제공하였고 이를 -20℃에서 결정화시켰다. 수득율 = 1.91 g, 72%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.47 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.10 (6H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.27 (6H, s).
에틸 2-(디메틸아미노)-6- 에톡시이소니코티네이트 (94)
Figure pct00095
유리 튜브에 에틸 2-클로로-6-에톡시이소니코티네이트 (WO 2010/080864) (1.00 g, 4.37 mmol), 디페닐포스피노-1,1'-비나프톨 (0.44 g, 0.70 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1.99 g, 6.12 mmol)를 연속 질소 흐름하에 충전하였다. 무수 톨루엔 (24 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 팔라듐 아세테이트 (0.079 g, 0.35 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였다. THF 중 디메틸아민 (2N, 2.6 mL, 5.246 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 상기 튜브에서 밀봉하였고 및 80℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, EtOAc로 세척하였고 및 여과물을 진공에서 농축하여 조질의 산물을 암적색 액체로 수득하였다. 헥산 중 2-4% Et2O를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 산물 94를 연황색 오일로 제공하였다. 수득율 = 0.85 g, 82%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.60 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 0.8 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.09 (6H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz).
4-( 브로모메틸 )-6- 에톡시 - N,N -디메틸피리딘-2- 아민 (95)
Figure pct00096
새롭게 증류된 THF (90 mL) 중에 94 (4.40 g, 18.50 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에 리튬 알루미늄 히드리드 (0.91 g, 24.0 mmol)를 3 배치로 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 그 다음에 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2℃에서 물로 기체 발생이 멈출 때까지 조심스럽게 퀀칭하였다. 1M NaOH (32 mL)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 수성 혼합물을 물로 희석하였고 및 EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하였고, (Na2SO4)로 건조시켰고 및 농축하여 산물을 제공하였고, 이를 헥산/EtOAc의 6:1 혼합물 그 다음에 4:1 혼합물로 용리시킨 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 알콜 중간체를 연황색 오일로 제공하였다. 수득율 = 3.27 g, 90%. 상기 물질을 다음 단계에서 추가의 특성화 없이 직접 사용하였다.
무수 DCM (50 mL) 중에 알콜 중간체 (3.27 g, 16.7 mmol)의 용액에 2℃에서 질소 하에 트리에틸아민 (3.5 mL, 25.0 mmol)을 적상으로 첨가하였고, 그 다음에 메실 클로리드 (1.6 mL, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2℃로부터 10분 동안, 그 다음에 r.t.에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 퀀칭하였다. 수성 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였고 및 조합된 추출물을 브라인으로 세척하였고, 건조시켰고 및 농축하여 조질의 산물을 갈색 오일로 제공하였다. 이를 아세톤 (60 mL)에서 희석시켰고, 리튬 브로미드 (1.42 g)를 첨가하였고 및 현탁액을 2시간 동안 환류시켰다. 용리액으로서 헥산 중 2-3% Et2O의 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 산물 95를 유동 황색 오일로 제공하였다. 수득율 = 3.84 g, 89%. 1H NMR (CDCl3) δ 6.011 (1H, s), 5.99 (1H, s), 4.30 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.27 (2H, s), 3.05 (6H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz).
4-((6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일) 메틸 )-6- 에톡시 - N,N -디메틸피리딘-2- 아 민 (96)
Figure pct00097
톨루엔 (40 mL) 및 DMF (20 mL)의 혼합물 중에 1 (4.13 g, 14.7 mmol), 95 (3.80 g, 14.7 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (9.58 g, 29.4 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지시켰다. Pd(PPh3)4 (0.68 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 다시 퍼지하였고 및 85℃에서 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰고 및 수성 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 추출물을 물 (2x), 브라인으로 세척하였고, 건조시켰고 및 농축하여 조질의 산물을 갈색 오일로 제공하였다. 이를 용리액으로서 헥산 중 3-10% Et2O를 사용하여 크로마토그래피하여 산물 96을 황색 고체로 수득하였고 (3.83 g), 이를 디에틸 에테르에서 분쇄하여 깨끗한 산물을 연황색 고체로 제공하였다. 수득율 = 3.51 g, 57%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.55 (1H, s), 5.91 (1H, s), 5.84 (1H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.07 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3.03 (6H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz).
5- 이소프로폭시 -2- 메톡시니코틴알데히드 (97)
Figure pct00098
DMF (30 mL, 무수) 중 5-히드록시-2-메톡시니코틴알데히드 (Organic & Biomolecular Chemistry, 6(8), 1364-1376; 2008) (1.00 g, 6.53 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (1.35 g, 9.80 mmol)의 혼합물을 50℃에서 10분 동안 가열하였고 그 다음에 이소프로필 요오디드 (0.78 mL, 7.84 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 결과의 용액을 EtOAc로 희석하였고 및 브라인으로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 97을 제공하였다. 수득율 = 0.90 g, 71%. 1H NMR (CDCl3) δ 10.34 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.48 (1H, sp, J = 6.1 Hz), 4.03 (3H, s), 1.33 (6H, d, J = 4.8 Hz).
(5- 이소프로폭시 -2- 메톡시피리딘 -3-일)메탄올 (98)
Figure pct00099
MeOH (15 mL, 무수) 중에 97 (0.90 g, 4.61 mmol) 및 나트륨 보로히드리드 (0.35 g, 9.22 mmol)의 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 제거하였고 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 건조 및 증발시켰다. 9:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 98을 제공하였다. 수득율 = 0.68 g, 75%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 3 Hz), 4.61 (2H, s), 4.42 (1H, sp), 3.93 (3H, s), 2.92-2.19 (1H, br s), 1.32 (6H, d, J = 6.1 Hz).
3-( 브로모메틸 )-5- 이소프로폭시 -2- 메톡시피리딘 (99)
Figure pct00100
r.t.에서 DCM (10 mL, 무수) 중에 98 (0.68 g, 3.45 mmol) 및 트리에틸아민 (0.72 mL, 5.18 mmol)의 용액에 메실 클로리드 (0.32 mL, 4.14 mmol)를 적상으로 첨가하였다. 15분 후에, 상기 반응을 DCM (10 mL)으로 희석하였고 및 유기 층을 포화 NaHCO3으로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 (20 mL, 무수)에 재용해시켰고, 리튬 브로미드 (과량)를 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 그 다음에 용액을 냉각시켰고 및 용매를 증발시켰고, 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였고 및 유기 층을 건조 및 증발시켜서 산물 99를 제공하였다. 수득율 = 0.70 g, 78%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (1H, dd, J = 2.6, 3.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.4, 2.4 Hz), 4.5 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.42 (1H, sp, J = 2.6, 6.0 Hz), 3.96 (3H, d, J = 2.9 Hz), 1.32 (6H, dd, J = 3.0, 6.1 Hz).
6- 브로모 -3-((5- 이소프로폭시 -2- 메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (100)
Figure pct00101
톨루엔 (10 mL, 무수) 및 DMF (5 mL, 무수) 중에 1 (0.80 g, 2.82 mmol), 99 (0.70 g, 2.69 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1.75 g, 5.38 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 그 다음에 Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.11 mmol)를 첨가하였고, 그 다음에 상기 혼합물을 80℃로 질소 하에 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (19:1 헥산/EtOAc)로 산물 100을 제공하였다. 수득율 = 0.57 g, 48%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.56 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.38 (1H, sp, J = 6.0 Hz), 4.08 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.90 (3H, s), 1.29 (6H, d, J = 6.1 Hz).
1-(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)-4-((2,4- 디메톡시벤질 )( 메틸 )아미노)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)부탄-2-올 (101)
Figure pct00102
산물을 (하기 일반적 커플링 절차를 사용하여) 9 및 7로부터 제조하였다. 용리액 세기가 증가하는 헥산/EtOAc의 혼합물을 사용하는, 조질 산물의 플래시 크로마토그래피로 부분입체이성질체 101의 1:1 혼합물을 연황색 발포체 (65%)로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.12 (1H, bs), 7.81 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.81Hz), 7.43 (1H, dt, J = 2.4, 10.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.17 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.0 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98-6.92 (2H, m), 6.87 (1H, dt, J = 1.8, 8.4 Hz), 6.67 (1H, dt, J = 1.8, 9.2 Hz), 6.55-6.31 (8H, m), 4.82 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.10 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.85 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.79 (6H, s), 3.29-3.17 (4H, m), 2.46 (2H, br t, J = 2.4 Hz), 2.16-2.02 (4H, m), 1.93 (3H, s), 1.91 (3H, s), 1.69 (1H, t, J = 4.7 Hz), 1.58-1.50 (1H, m, 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐). 하나의 OH는 분명하지 않음. 실측치: [M+H]=720.1
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-1-(3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)부탄-2-올 (102)
Figure pct00103
무수 DCM (80 mL) 중에 101 (2.50 g, 3.471 mmol)의 용액에 2℃에서 질소 하에 트리에틸아민 (1.1 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.97 mL)을 연속하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (2x)으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 진공에서 농축하여 조질의 트리플루오로아세트아미드 중간체를 제공하였고, 이를 MeOH (55 mL)에 용해시켰다. 수 (5.5 mL) 중 세슘 카르보네이트 (2.83 g, 8.678 mmol)의 용액을 첨가하였다. 결과의 갈색 용액을 r.t.에서 10분 동안 교반하였고, 그 다음에 4℃에서 밤새 보관하였다. 상기 혼합물을 연속하여 물에서 희석시켰고 및 EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 추출물을 브라인으로 세척하였고, (MgSO4)로 건조시켰고 및 진공에서 농축하여 조질의 산물을 제공하였고, 이를 용리액으로서 DCM 중 0-5% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 102를 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로 용리시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 2.1, 8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.0, 8.9 Hz), 7.50　 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38-7.31 (2H, m), 7.26-7.20 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.03-6.95 (1H, m), 6.90 (1H, dt, J = 2.6, 8.5 Hz), 6.69 (1H, dt, J = 2.6, 8.4 Hz), 6.47 (4H, bs), 4.88 (1H, s), 4.72 (1H, s), 4.12 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (6H, s), 3.81 (6H, s), 2.67-2.58 (2H, m), 2.42-2.31 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.89 (1H, br t, J = 12.1 Hz), 1.84-1.78 (2H, m), 1.67 (1H, br d, J = 14.8 Hz). 실측치: [M+H]=569.9
2,4- 디클로로티아졸 (103)
Figure pct00104
0℃에서 포스포러스 옥시클로리드 (25 mL) 중에 티아졸리딘-2,4-디온 (5.00 g, 42.69 mmol)의 혼합물에 피리딘 (3.80 mL, 46.96 mmol)을 적상으로 첨가하였다. 그 다음에 상기 혼합물을 3시간 동안 환류에서 교반하였고, 그 다음에 냉각시켰고 및 얼음-물에 부었다. 그 다음에 수성 층을 DCM으로 추출하였고, 및 조합된 유기 층들을 건조 및 증발시켰다. 19:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피는 산물 103을 제공하였다. 수득율 = 0.94 g, 14%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.02 (1H, s). 실측치: [M+H]=133.3
6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3- 카르브알데히드 (104)
Figure pct00105
THF (50 mL, dist. Na) 중에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (4.28 mL, 25.2 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시켰고, n-BuLi (12.60 mL, 25.2 mmol)를 첨가하였고 및 용액을 -40℃에서 15분 동안 교반하였고, 그 다음에 -78℃로 냉각시켰다. THF (50 mL, dist. Na) 중에 6-브로모-2-메톡시퀴놀린 (5.00 g, 21 mmol)의 용액을 적상으로 첨가하였고, 오렌지색 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였고, 그 다음에 DMF (2.19 mL, 31.5 mmol)를 첨가하였고 및 용액을 r.t.로 가온하였다. 아세트산 (3 mL)을 첨가하였고 및 용매를 제거하였고, 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 4:1 헥산/DCM 그 다음에 1:1 헥산/DCM 그 다음에 1:4 헥산/DCM에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 104를 백색 고체로 제공하였다. 수득율 = 3.00 g, 53%. 1H NMR (CDCl3) δ 10.46 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.18 (3H, s).
(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)(2,4- 디클로로티아졸 -5-일)메탄올 (105)
Figure pct00106
THF (30 mL, dist. Na) 중에 N,N-디이소프로필아민 (0.93 mL, 6.65 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시켰고, n-BuLi (3.33 mL, 6.65 mmol)를 첨가하였고 및 용액을 -40℃에서 15분 동안 교반하였고, 그 다음에 -78℃로 냉각시켰다. THF (20 mL, dist. Na) 중에 103 (0.98 g, 6.043 mmol)의 용액을 적상으로 첨가하였고, 오렌지색 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였고, 그 다음에 THF (20 mL, dist. Na) 중에 104 (1.78 g, 6.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였고, 그 다음에 물 (20 mL)을 첨가하였고 및 용액을 r.t.로 가온하였다. 용매를 제거하였고 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 9:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 105를 백색 고체로 제공하였다. 수득율 = 1.98 g, 78%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.92-7.87 (2H, m), 7.74-7.68 (2H, m), 6.25 (1H, dd, 0.8, 4.8 Hz), 4.11 (3H, s), 3.43 (1H, d, J = 4.8 Hz). 실측치: [M+H]=421.9.
5-((6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일) 메틸 )-2,4- 디클로로티아졸 (106)
Figure pct00107
트리플루오로아세트산 (3.35 mL, 43.80 mmol) 및 트리에틸실란 (5.74 mL, 39.92 mmol)을 DCM (50 mL) 중에 105 (1.84 g, 4.38 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였고, 용액을 3시간 동안 환류에서 교반하였고, 그 다음에 용액을 냉각시켰고 및 얼음 물에 첨가하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에서 분배시켰고 및 수성 분획물을 DCM으로 추출하였고, 유기 분획물들을 조합하였고, 건조 및 증발시켰다. 19:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 106을 제공하였다. 수득율 = 1.10 g, 62%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.1, 8.8 Hz), 4.13 (2H, s), 4.12 (3H, s).
5-((6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일) 메틸 )-4- 클로로 -2- 메톡시티아졸 (107)
Figure pct00108
나트륨 메톡시드 (0.20 g, 3.71 mmol)를 MeOH (50 mL, 무수) 중에 106 (1.00 g, 2.78 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용액을 냉각시켰고 및 용매를 제거하였고, 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 19:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 산물 106을 제공하였다. 수득율 = 0.50 g, 45%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 4.11 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 0.8 Hz). 실측치: [M+H]=399.1
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-5-일)-4-((2,4-디메톡시벤질)(메틸)아미노)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (108)
Figure pct00109
산물을 하기 일반적 커플링 절차를 사용하여 22 및 7로부터 제조하였다. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물을 제공하고, 그 다음에 108을 이성질체의 혼합물 (66%)로, 황색 발포체로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.93 (bs, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70-6.60 (m, 3H), 6.58-6.45 (m, 4H), 6.46-6.39 (m, 4H), 6.37-6.34 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.41-4.29 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.02-3.91 (m, 4H), 3.85 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 12H), 3.79 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 2H). 실측치: [M+H]=760.2.
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -5-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(메틸아미노)부탄-2-올 (109)
Figure pct00110
0℃로 냉각시킨 DCM (100 mL) 중에 108 (4.13 g, 5.43 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.67 mL, 11.9 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (1.51 mL, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 포화 수성 NaHCO3 (150 mL) 상에 부었고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 누른색 잔류물을 수득하였다. 조질 물질을 MeOH (150 mL)에 용해시켰고 및 -78℃로 냉각시켰다. 수 (3 mL) 중 세슘 카르보네이트 (4.42 g, 13.6 mmol)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 -20℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (150 mL)을 첨가하였고 및 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고 및 감압하에 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. EtOAc로 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물을 제공하였고, 그 다음에 109의 라세미체 A (35%)를 제공하였다. EtOAc:MeOH (6:1)에 의한 용리로 109의 라세미체 B (28%)를 제공하였다.
라세미체 A, 백색 고체. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 6.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.03-3.95 (m, 4H), 3.87 (s, 6H), 2.57 (dt, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 2.31 (td, J = 12.6, 2.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 15.2, 3.3 Hz, 1H), 1.72 (td, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H). (관찰된 OH, NH 없음) 실측치: [M+H]= 610.1.
라세미체 B, 백색 고체. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 2H), 6.58 (bs, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.42-4.28 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 2.59 (dt, J = 12.4, 3.3 Hz, 1H), 2.34-2.89 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.85-1.80 (m, 2H). 실측치: [M+H]= 610.1. (관찰된 OH, NH 없음). 실측치: [M+H]=610.1
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-((2,4- 디메톡시벤질 )(메틸)아미노)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-1-(5-메틸티오펜-2-일)부탄-2-올 (110)
Figure pct00111
산물을 하기 일반적 커플링 절차를 사용하여 16 및 7로부터 제조하였다. 9:1 헥산:EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 미반응 퀴놀론 16을 용리시켰고, 3:1 헥산:EtOAc에 의한 크로마토그래피로 110 (67%)을 백색 발포체를 제공하였고, 이는 부분입체이성질체의 혼합물이 1:0.95의 비율이다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.53 (s, 0.95 H), 8.05-8.25 (bs, 1.7 H), 7.81 (dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 1.95 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1.95 H), 6.48-6.55 (m, 3.8H), 6.38-6.40 (m, 4.1 H), 6.35 (bs, 1.4 H), 6.28-6.31 (m, 1.4 H), 5.15 (s, 1H), 5.08 (s, 0.95 H), 4.09-4.15 (m, 3.5 H), 3.88-3.92 (m, 8.6 H), 3.75 (bs, 2.7H), 2.40-2.54 (m, 2.4 H), 2.39 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.29 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.08-2.19 (m, 1.6 H), 2.04-2.07 (m, 3.7 H), 1.79-1.89 (m, 4.2H), 1.59-1.59 (m, 2H 플러스 부가의 물-불분명한 신호). 실측치: [M+H]=722.4
1-(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-( 메틸아미노 )-1-(5-메틸티오펜-2-일)부탄-2-올 (111)
Figure pct00112
트리에틸아민 (0.63 mL, 4.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.54 mL, 4.1 mmol)을 0℃에서 DMF (30 mL) 중에 110 (1.459 g, 2.02 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰고, 유기 분획물을 건조 및 증발시켜서 오일을 제공하였고 이를 MeOH (50 mL)에 용해시켰고 및 0℃로 냉각시켰다. 수 (10 mL) 중 Cs2CO3 (1.64 g, 5.03 mmol)을 첨가하였고 및 혼합물을 4℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하였고 그 다음에 EtOAc로 추출하였고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 111 (0.876 g, 76%)을 백색 발포체인, 1:0.7의 비율의 부분입체이성질체의 혼합물로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.51 (s, 0.7H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 0.7 H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1.5 H), 6.91 (d, J = 3.4 Hz, 0.7H), 6.51-6.56 (m, 3.6 H), 6.38-6.43 (m, 1.4H), 6.29-6.33 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (s, 0.7 H), 4.13 (s, 3.8H), 3.92 (s, 2.1H), 3.91 (s, 5.6H), 3.78 (m, 4.2H), 2.67 (dt, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 2.34-2.45 (m, 3.1H), 2.18-2.33 (m, 6.7H), 2.16 (s, 3H), 1.67-1.82 (m, 2.6H), 1.42-1.62 (m, 4H 플러스 부가의 물-불분명한 신호). 실측치: [M+H]=572.1
1-( 벤조푸란 -7-일)에탄-1-올 (112)
Figure pct00113
무수 THF (20 mL) 중에 7-브로모벤조푸란 (2.05 g, 10.4 mmol)의 용액을 제조하였다. 대략 4 mL의 상기 용액을 마그네슘 (0.75 g, 30.9 mmol)을 포함하는 플라스크에 첨가하였고 및 상기 혼합물을 발열 반응이 일어날 때까지 교반하였다. 남은 용액을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰고, 냉각시켰고 및 캐뉼라 (cannula)로 건조 플라스크로 옮겼다. 용액을 0℃로 냉각시켰고 및 아세트알데히드 (0.70 mL, 12.3 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 헥산:DCM (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 비극성 불순물을 용리시켰고, DCM에 의한 용리로 112 (1.21 g, 72%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (bd, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.38 (td, J = 6.5, 4.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 실측치: [M - H2O] = 145.
1-( 벤조푸란 -7-일)에탄-1-온 (113)
Figure pct00114
벤젠 (40 mL) 중에 112 (1.16 g, 7.15 mmol) 및 MnO2 (3.10 g, 35.6 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰고, 셀라이트를 통해 여과하였고 및 용매를 증발시켰다. 헥산:DCM (3:1 내지 1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 113 (0.98 g, 86%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H). 실측치: [M+H]=161.1.
1-( 벤조푸란 -7-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (114)
Figure pct00115
EtOH (50 mL) 중 113 (4.95 g, 30.9 mmol), 디메틸아민 HCl (3.78 g, 46.4 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.39 g, 46.3 mmol) 및 HCl (0.5 mL, 12 M, 6 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰고 및 고체 잔류물을 Et2O로 분쇄하였고 및 여과하였다. 고형물을 Et2O로 세척하였고, 물에 용해시켰고 및 2M NaOH로 염기성화시켰고, 그 다음에 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켜서 114 (4.63 g, 69%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H). 실측치: [M+H]=218.2.
(5,6- 디메톡시피리딘 -3-일)메탄올 (115)
Figure pct00116
n-BuLi (4.90 mL, 시클로헥산 중 2.0 M, 35.2 mmol)를 -35℃에서 무수 THF (100 mL) 중에 5-브로모-2,3-디메톡시피리딘 (7.00 g, 32.1 mmol)의 용액에 첨가하였고, 크림색 침전물을 -35℃에서 0.5시간 동안 교반하였고 그 다음에 DMF (4.90 mL, 63.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -35℃에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 물로 퀀칭하였고 및 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 조질 알데히드를 MeOH (50 mL)에 용해시켰고 및 -40℃로 냉각시켰고, NaBH4 (1.20 g, 32 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 물로 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 헥산:EtOAc (2:1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 115 (4.02 g, 74%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H) . 실측치: [M+H]=170.2.
(5- 브로모메틸 )-2,3- 디메톡시피리딘 (116)
Figure pct00117
0℃에서 DCM (무수, 80 mL) 중에 115 (3.98 g, 23.6 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (6.6 mL, 47.4 mmol) 그 다음에 메실 클로리드 (2.73 mL, 35.3 mmol)로 처리하였고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰고 및 잔류물을 아세톤 (100 mL)에서 용해시켰고, LiBr (117 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰고; 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 116 (3.36 g, 61%)을 제공하였고 이는 해당하는 클로로 유도체로 오염되었다 (0.30 g, 7%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). 실측치: [M+H]=232.4
6- 브로모 -3-((5,6- 디메톡시피리딘 -3-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (117)
Figure pct00118
톨루엔 (80 mL, 무수) 및 DMF (40 mL, 무수) 중에 1 (4.02 g, 14.3 mmmol), 116 (3.34 g, 14.4 mmol) 및 Cs2CO3 (9.3 g, 28.5 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (0.33 g, 0.3 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고, 그 다음에 80℃로 질소 하에 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (95:5 DCM:EtOAc)로 산물을 제공하였고 이를 MeOH로부터 재결정화하여 117 (3.85 g, 69%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). 실측치: [M+H]=389.1
(2,3- 디메톡시피리딘 -4- 일 )메탄올 (118)
Figure pct00119
EtOH (5 mL) 중에 2,3-디메톡시이소니코틴알데히드 (0.68 g, 4.10 mmol)의 따뜻한 용액을 -40℃에서 EtOH (10 mL) 중에 NaBH4 (0.08 g, 2.04 mmol)의 현탁액에 적상으로 첨가하였고, 기체 발생이 일어났고 및 상기 혼합물을 -40℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 브라인 (10 mL)으로 퀀칭하였고 및 물 (10 mL)로 희석하였고, 그 다음에 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피 (1:1 헥산:EtOAc)로 118 (0.69 g, 98%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.15 (t, J = 6.1 Hz, 1H). 실측치: [M+H]=170.2.
4-( 브로모메틸 )-2,3- 디메톡시피리딘 (119)
Figure pct00120
DCM (50 mL, 무수) 중에 118 (2.83 g, 16.8 mmol) 및 트리에틸아민 (4.70 mL, 33.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰고, 그 다음에 메실 클로리드 (1.95 mL, 25.2 mmol)로 처리하였다. 흐린 (cloudy) 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 및 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켜서 조질의 메실레이트를 제공하였다. 상기 조질의 메실레이트를 아세톤 (100 mL)에 용해시켰고 및 LiBr (14.5 g, 167 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰고, 증발시켰고 및 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 119 (3.53 g, 91%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H). 실측치: [M+H]=232.4
6- 브로모 -3-((2,3- 디메톡시피리딘 -4-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (120)
Figure pct00121
DMF:톨루엔 (1:2, 200 mL) 중에 1 (10.28 g, 36.5 mmol), 119 (8.64 g, 36.5 mmol) 및 Cs2CO3 (24.0 g, 73.7 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (0.84 g, 0.73 mmol)를 첨가하였고 및 상기 혼합물을 80℃로 3시간 동안 질소 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰고, 3:1 헥산:DCM에서 95: 5 DCM:EtOAc의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 120 (8.65 g, 61%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H),7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). 실측치: [M+H]=389.1
N - 메톡시 - N - 메틸벤조푸란 -2- 카르복사미드 (121)
Figure pct00122
옥살일 클로리드 (3.13 mL, 3.70 mmol)를 r.t.에서 DMF (0.1 mL, 1.3 mmol) 및 DCM (100 mL, 무수) 중에 벤조푸란-2-카르복실산 (5.00 g, 3.08 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였고 이를 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (3.31 g, 3.39 mmol) 및 피리딘 (7.5 mL, 9.27 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:EtOAc)로 121 (6.32 g, 100%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (ddd, 7.9, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.9, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 7.5, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.43 (s, 3H). 실측치: [M+H]=206.2.
1-( 벤조푸란 -2-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (122)
Figure pct00123
비닐마그네슘 브로미드 (58 mL, 58 mmol, THF 중 1 M)를 0℃에서 THF (200 mL, 무수) 중에 121 (3.95 g, 19.2 mmol)의 용액에 첨가하였고, 갈색 용액을 r.t.로 1시간 동안 가온하였고 그 다음에 디메틸아민 (58 mL, 116 mmol, THF 중 2 M) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켜서 122 (4.17 g, 100%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (ddd, J = 7.9, 1.0, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.8, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.5, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H). 실측치: [M+H]=218.2.
메틸 벤조푸란 -5-카르복실레이트 (123)
Figure pct00124
Berghof 압력 반응기에서 DMSO (30 mL) 및 MeOH (30 mL) 중에 5-브로모벤조푸란 (4.00 g, 20.3 mmol), DPPP (0.42 g, 1 mmol), 트리에틸아민 (6.3 mL, 45 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.23 g, 1 mmol)의 혼합물을 소개시켰고 (evacuated) 그 다음에 일산화탄소로 3회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 80℃로 18시간 동안 일산화탄소 압력의 60 psi하에 가열하였고, 냉각시켰고 및 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 3:1 헥산:DCM에 의한 컬럼 크로마토그래피로 미량의 불순물을 용리시켰고 DCM에 의한 용리로 123 (2.77 g, 78%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
벤조푸란 -5- 카르복실산 (124)
Figure pct00125
수 (20 mL) 중 LiOH (1.13 g, 47.2 mmol)의 용액을 THF (40 mL) 및 MeOH (40 mL) 중에 123 (2.77 g, 15.7 mmol)의 용액을 첨가하였고 및 용액을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시켰고 및 진한 HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. 침전물을 EtOAc에 용해시켰고, 유기 분획물을 건조 및 증발시켜서 124 (2.49 g, 98%)를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H).
N - 메톡시 - N - 메틸벤조푸란 -5- 카르복사미드 (125)
Figure pct00126
옥살일 클로리드 (1.55 mL, 18.3 mmol)를 r.t.에서 DMF (0.05 mL, 0.64 mmol) 및 DCM (100 mL, 무수) 중에 124 (2.48 g, 15.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였고 이를 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (1.64 g, 16.8 mmol) 및 피리딘 (3.71 mL, 45.9 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 95:5 DCM:EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 125 (2.28 g, 73%)를 연갈색 오일로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.52 (dt, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). 실측치: [M+H]=206.2.
1-( 벤조푸란 -5-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (126)
Figure pct00127
비닐마그네슘 브로미드 (33.2 mL, THF 중 1 M, 33.2 mmol)를 0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 125 (2.27 g, 11.1 mmol)의 용액에 첨가하였고, 갈색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 디메틸아민 (33.2 mL, THF 중 2 M, 66.4 mmol) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켜서 126 (2.33 g, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H). 실측치: [M+H]=218.2.
(2,6- 디에톡시피리딘 -4-일)메탄올 (127)
Figure pct00128
트리메틸보레이트 (3.88 mL, 34.2 mmol) 및 보란-디메틸술피드 (3.25 mL, 34.3 mmol)를 0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 2,6-디에톡시이소니코틴산 (2) (2.41 g, 11.4 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰고 및 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 과량의 보란을 퀀칭하였다. 상기 용매의 제거로 고형물을 제공하였고 이를 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:EtOAc)로 127 (2.13 g, 95%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.27 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.72 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=198.1.
4-( 브로모메틸 )-2,6- 디에톡시피리딘 (128)
Figure pct00129
0℃에서 DCM (100 mL, 무수) 중에 127 (2.07 g, 10.5 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (2.93 mL, 21.0 mmol) 및 메실 클로리드 (1.22 mL, 15.8 mmol)로 연속하여 처리하였고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰고 및 잔류물을 아세톤 (100 mL)에 용해시켰고, LiBr (9.15 g, 105 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 128 (2.63 g, 92%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.28 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.28 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=260.5
6- 브로모 -3-((2,6- 디에톡시피리딘 -4-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (129)
Figure pct00130
톨루엔 (40 mL) 및 DMF (20 mL) 중에 1 (2.20 g, 7.80 mmol), 128 (2.13 g, 8.20 mmol) 및 Cs2CO3 (5.13 g, 15.6 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (0.18 g, 0.156 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고, 그 다음에 80℃로 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 3:1 헥산:DCM에 의한 컬럼 크로마토그래피로 비극성 불순물을 용리시켰고, 1:1 헥산:DCM에 의한 용리로 129 (2.35 g, 72%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=417.1
벤조푸란 -4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (130)
Figure pct00131
0℃에서 DCM (60 mL, 무수) 중에 벤조푸란-4-올 (2.61 g, 19.5 mmol), DMAP (0.060 g, 0.49 mmol) 및 피리딘 (2.37 mL, 29.3 mmol)의 용액을 TFAA (4.92 mL, 29.2 mmol)로 처리하였고 그 다음에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰고; 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산)로 130 (3.93 g, 76%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H). 실측치: [M+H]=267.0.
메틸 벤조푸란 -4- 카르복실레이트 (131)
Figure pct00132
Berghof 압력 반응기에서 DMSO (50 mL) 및 MeOH (50 mL) 중에 130 (3.88 g, 14.6 mmol), DPPP (0.180 g, 0.44 mmol), 트리에틸아민 (4.07 mL, 29.2 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.098 g, 0.44 mmol)의 혼합물을 소개시켰고 그 다음에 일산화탄소로 3회 퍼지하였다. 상기 혼합물을 80℃로 18시간 동안 일산화탄소 압력의 60 psi하에 가열하였고, 냉각시켰고 및 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 3:1 헥산:DCM에 의한 컬럼 크로마토그래피로 미량의 불순물을 용리시켰고 DCM에 의한 용리로 131 (2.08 g, 81%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 3.99 (s, 3H).
벤조푸란 -4- 카르옥실산 (132)
Figure pct00133
수 (20 mL) 중 LiOH (1.44 g, 34.3 mmol)의 용액을 THF (20mL) 및 MeOH (20 mL) 중에 131 (2.02 g, 11.4 mmol)의 용액에 첨가하였고 및 용액을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시켰고 및 진한 HCl로 산성화시켰고 및 침전물을 여과하였고 및 건조시켜서 132 (1.83 g, 99%)를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H). 실측치: [M-H] = 161.1.
N - 메톡시 - N - 메틸벤조푸란 -4- 카르복사미드 (133)
Figure pct00134
옥살일 클로리드 (1.14 mL, 13.5 mmol)를 r.t.에서 DCM (100 mL, 무수) 및 DMF (0.2 mL, 2.5 mmol) 중에 132 (1.82 g, 11.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였고 이를 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (1.31 g, 13.5 mmol) 및 피리딘 (2.72 mL, 33.6 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 95:5 DCM:EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 133 (2.13 g, 93%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H). 3.40 (s, 3H). 실측치: [M+H]=206.2.
1-( 벤조푸란 -4-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (134)
Figure pct00135
비닐마그네슘 브로미드 (20.5 mL, 20.5 mmol)를 0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 133 (2.11 g, 10.3 mmol)의 용액에 첨가하였고, 갈색 용액을 r.t.로 1시간 동안 가온하였고, 그 다음에 THF 중에 디메틸아민 (20.5 mL, 2 M, 41 mmol) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켜서 134 (1.83 g, 82%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H). 실측치: [M+H]=218.2.
메틸 벤조[b]티오펜 -7- 카르복실레이트 (135)
Figure pct00136
EtOH (50 mL) 중에 2-메르캅토벤조산 (10.00 g, 6.49 mmol)의 용액을 2-브로모-1,1,-디메톡시에탄 (10 mL, 8.5 mmol) 및 NaOH (5.70 g, 14.3 mmol)로 처리하였고 및 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰고 및 잔류물을 DMF (100 mL)에 용해시켰고, MeI (6.0 mL, 9.6 mmol) 및 K2CO3 (27.0 g, 19.5 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 유기 층을 물 및 브라인으로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 클로로벤젠 (50 mL)에 용해시켰고, 폴리포스포르산 (33 g)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 검과 같은 (gummy) 잔류물을 얼음 상에 붓고 및 EtOAc로 추출하였고, 유기 분획물을 물, 브라인으로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 10:1 헥산:EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 135 (6.46 g, 52%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (ddd, J = 6.9, 1.0, 0.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.6, 0.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
벤조[b]티오펜 -7- 카르복실산 (136)
Figure pct00137
수 (25 mL) 중 LiOH (2.10 g, 87.7 mmol)의 용액을 THF (50 mL) 및 MeOH (50 mL) 중에 135 (5.61 g, 29.2 mmol)의 용액에 첨가하였고 및 용액을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 물 (150 mL)에 용해시켰고 및 pH 2로 진한 HCl에 의해 산성화시켰다. 침전물을 EtOAc로 추출하였고, 유기 분획물을 건조 및 증발시켜서 136 (4.69 g, 90%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H). 실측치: [M-H] = 177.1.
N -메톡시- N -메틸 벤조[b]티오펜 -7-카르복사미드 (137)
Figure pct00138
옥살일 클로리드 (2.67 mL, 31.6 mmol)를 r.t.에서 DCM (200 mL, 무수) 및 DMF (0.5 mL, 6.5 mmol) 중에 136 (4.69 g, 26.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (3.08 g, 31.6 mmol) 및 피리딘 (6.38 mL, 78.9 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. DCM에 의한 컬럼 크로마토그래피로 137 (5.48 g, 94%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.5, 0.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.5, 0.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (s, 3H). 실측치: [M+H]=222.1.
1-( 벤조[b]티오펜 -7-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (138)
Figure pct00139
비닐마그네슘 브로미드 (49 mL, 1 M, 49 mmol)를 0℃에서 THF (250 mL, dist. Na) 중에 137 (5.38 g, 24.3 mmol)의 용액에 첨가하였고, 갈색 용액을 r.t.로 1시간 동안 가온하였고 그 다음에 THF 중 디메틸아민 (49 mL, 2 M, 98 mmol) 및 물 (25 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켜서 138 (5.45 g, 96%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H). 실측치: [M+H]=234.1.
메틸 2-히드록시-6- 메톡시이소니코티네이트 (139)
Figure pct00140
MeOH (60 mL) 중에 2,6-디히드록시이소니코틴산 (10.00 g, 64.5 mmol)의 현탁액을 H2SO4 (10 mL, 18.4 M, 184 mmol)로 적상으로 처리하였다. 용액을 72시간 동안 환류시켰고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하여 pH 8로 하고 및 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였고, 그 다음에 건조 및 증발시켜서 139 (3.55 g, 30%)를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.2 (bs, 1H), 6.61 (bs, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). 실측치: [M+H]=184.2.
메틸 2- 이소프로폭시 -6- 메톡시이소니코티네이트 (140)
Figure pct00141
DMF (100 mL, 무수) 중에 139 (5.04 g, 27.5 mmol)의 용액을 K2CO3 (4.75 g, 34.4 mmol)으로 그 다음에 2-아이오도프로판 (3.43 mL, 34.4 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 24시간 동안 교반하였고, 더 많은 2-아이오도프로판 (3.43 mL, 34.3 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 추가의 72시간 동안 교반하였고 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 유기 분획물을 물로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (DCM)로 140 (6.21 g, 100%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.81 (s, 2H), 5.24 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=226.2.
2- 이소프로폭시 -6- 메톡시이소니코틴산 (141)
Figure pct00142
수 (60 mL) 중 LiOH (1.98 g, 82.7 mmol)의 용액을 MeOH (60mL) 및 THF (60 mL) 중에 140 (6.20 g, 27.5 mmol)의 용액에 첨가하였고 및 용액을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 물 (150 mL)에 용해시켰고 및 pH 3으로 2 M HCl에 의해 산성화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜서 141 (5.33 g, 92%)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.50 (bs, 1H), 6.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.20 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=212.1.
2- 이소프로폭시 - N,6 - 디메톡시 -N- 메틸이소니코틴아미드 (142)
Figure pct00143
옥살일 클로리드 (1.75 mL, 20.7 mmol)를 r.t.에서 DCM (100 mL, 무수) 및 DMF (0.3 mL) 중에 141 (3.65 g, 17.3 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였고 이를 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (2.03 g, 20.8 mmol) 및 피리딘 (4.2 mL, 51.9 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 3:1 헥산:EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 142 (4.58 g, 100%)를 제공하였고 이를 143의 후속한 합성에서 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.42 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.24 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (bs, 3H), 3.32 (bs, 3H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=255.2.
3-(디메틸아미노)-1-(2- 이소프로폭시 -6- 메톡시피리딘 -4-일)프로판-1-온 (143)
Figure pct00144
비닐마그네슘 브로미드 (36 mL, 1 M, 36 mmol)를 0℃에서 THF (200 mL, dist. Na) 중에 142 (4.54 g, 17.9 mmol)의 용액에 첨가하였고, 갈색 용액을 r.t.로 1시간 동안 가온하였고, 그 다음에 THF 중에 디메틸아민 (36 mL, 2 M, 72 mmol) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 97.5:2.5 DCM:MeOH에서 95:5 DCM:MeOH까지의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 143 (3.58 g, 75%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.25 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=267.2.
메틸 2- 에톡시 -6- 메톡시이소니코티네이트 (144)
Figure pct00145
DMF (100 mL, 무수) 중에 139 (6.96 g, 38.0 mmol)의 용액을 K2CO3 (6.57 g, 47.6 mmol)로 그 다음에 아이오도에탄 (3.85 mL, 47.6 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 24시간 동안 교반하였고, EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획물을 물로 세척하였고, 건조 및 증발시켰고, 크로마토그래피 (DCM)로 144 (6.20 g, 77%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.84 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=212.1.
2- 에톡시 -6- 메톡시이소니코틴산 (145)
Figure pct00146
수 (60 mL) 중에 LiOH (2.10 g, 87.7 mmol)의 용액을 MeOH (60 mL) 및 THF (60 mL) 중에 144 (6.20 g, 29.4 mmol)의 용액에 첨가하였고, 용액을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 물 (150 mL)에 용해시켰고 및 pH 3으로 2 M HCl에 의해 산성화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜서 145 (5.61 g, 97%)를 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.54 (bs, 1H), 6.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=198.2.
2- 에톡시 - N ,6 - 디메톡시 -N- 메틸이소니코틴아미드 (146)
Figure pct00147
옥살일 클로리드 (2.18 mL, 25.8 mmol)를 r.t.에서 DCM (100 mL, 무수) 및 DMF (0.3 mL) 중에 145 (4.23 g, 21.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였고 이를 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (2.51 g, 25.8 mmol) 및 피리딘 (5.2 mL, 64.3 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 3:1 헥산:EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 146 (5.02 g, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (bs, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=241.1.
3-(디메틸아미노)-1-(2- 에톡시 -6- 메톡시피리딘 -4-일)프로판-1-온 (147)
Figure pct00148
비닐마그네슘 브로미드 (16.6 mL, 1 M, 16.6 mmol)를 0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 146 (2.00 g, 8.30 mmol)의 용액에 첨가하였고, 갈색 용액을 r.t.로 1시간 동안 가온하였고 그 다음에 THF 중 디메틸아민 (2M, 16.6 mL, 33.2 mmol) 및 물 (25 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켰고, 잔류물의 컬럼 크로마토그래피 (95:5 DCM:MeOH)로 147 (1.40 g, 67%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.73 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=253.2.
(2- 이소프로폭시 -6- 메톡시피리딘 -4-일)메탄올 (148)
Figure pct00149
트리메틸보레이트 (6.81 mL, 59.6 mmol) 및 보란 디메틸술피드 복합체 (5.66 mL, 59.7 mmol)를 0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 141 (6.30 g, 29.8 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였고, 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰고 및 메탄올로 퀀칭하였다. 상기 용매의 제거로 백색 고체를 제공하였고, 이를 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 유기 분획물을 건조 및 증발시켜서 148을 제공하였다 (5.86 g, 99%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.26 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 5.23 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=212.2 (M - OH + MeO).
4-( 브로모메틸 )-2- 이소프로폭시 -6- 메톡시피리딘 (149)
Figure pct00150
0℃에서 DCM (100 mL, 무수) 중에 148 (5.86 g, 29.9 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (8.3 mL, 59.5 mmol)으로 그 다음에 메실 클로리드 (3.47 mL, 44.8 mmol)로 처리하였고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰고 및 잔류물을 아세톤 (200 mL)에 용해시켰고, LiBr (25.9 g, 299 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰고; 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 149 (6.98 g, 90%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.28 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.23 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=260.1
6- 브로모 -3-((2- 이소프로폭시 -6- 메톡시피리딘 -4-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (150)
Figure pct00151
톨루엔 (100 mL) 및 DMF (50 mL) 중에 1 (7.45 g, 26.4 mmol), 149 (6.84 g, 26.4 mmol) 및 Cs2CO3 (17.3 g, 52.7 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (0.61 g, 0.528 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고 그 다음에 80℃로 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 3:1 헥산:DCM에 의한 컬럼 크로마토그래피로 불순물을 용리시켰고, 그 다음에 1:1 헥산:DCM에 의한 용리로 150 (8.59 g, 78%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.22 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=417.1
(2- 에톡시 -6- 메톡시피리딘 -4-일)메탄올 (151)
Figure pct00152
트리메틸보레이트 (6.06 mL, 53.1 mmol) 그 다음에 보란-디메틸술피드 (5.04 mL, 53.1 mmol)를 0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 145 (5.24 g, 26.6 mmol)의 용액에 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰고 및 메탄올로 퀀칭하였다. 용매의 제거로 고형물을 제공하였고 이를 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 유기 분획물을 건조 및 증발시켜서 151 (4.79 g, 98%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.29 (bd, J = 0.7 Hz, 1H), 6.28 (bd, J = 0.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.76 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 실측치: [M + H]= 184.2.
4-( 브로모메틸 )-2- 에톡시 -6- 메톡시피리딘 (152)
Figure pct00153
0℃에서 DCM (100 mL, 무수) 중에 151 (4.72 g, 25.9 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (7.22 mL, 51.8 mmol) 및 메실 클로리드 (3.00 mL, 38.8 mmol)로 연속하여 처리하였고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰고 및 잔류물을 아세톤 (200 mL)에 용해시켰고, LiBr (22.5 g, 259 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰고; 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 152 (5.78 g, 91%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.30 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=246.0
6- 브로모 -3-((2- 에톡시 -6- 메톡시피리딘 -4-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (153)
Figure pct00154
톨루엔 (100 mL) 및 DMF (50 mL) 중에 1 (6.61 g, 23.4 mmol), 152 (5.77 g, 23.4 mmol) 및 Cs2CO3 (15.25 g, 46.5 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (0.54 g, 0.465 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고 그 다음에 80℃로 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 3:1 헥산:DCM에 의한 컬럼 크로마토그래피로 불순물을 용리시켰고, 그 다음에 1:1 헥산:DCM에 의한 용리로 153 (6.69 g, 71%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=403.1
에틸 2- 에톡시 -6- 히드록시이소니코티네이트 (154)
Figure pct00155
EtOH (300 mL) 중에 2,6-디히드록시이소니코틴산 (40.00 g, 258 mmol)의 현탁액을 H2SO4 (40 mL, 18.4 M, 752 mmol)로 적상으로 처리하였다. 용액을 72시간 동안 환류시켰고 그 다음에 증발시켰고; 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하여 pH 8로 하고 그 다음에 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 브라인으로 세척하였고, 그 다음에 건조 및 증발시켜서 154 (10.86 g, 20%)를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.15 (bs, 1H), 6.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.57 (bs, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.298 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.296 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=212.2.
에틸 2- 에톡시 -6- 이소프로폭시이소니코티네이트 (155)
Figure pct00156
DMF (125 mL, 무수) 중에 154 (10.82 g, 51.2 mmol)의 용액을 K2CO3 (8.65 g, 62.5 mmol) 그 다음에 2-아이오도프로판 (6.4 mL, 64 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 48시간 동안 교반하였고, K2CO3 (8.65 g, 62.5 mmol) 및 2-아이오도프로판 (6.4 mL, 64 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 추가의 24시간 동안 교반하였고, EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획물을 물로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 크로마토그래피 (DCM)로 155 (11.56 g, 89%)를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.81 (s, 2H), 5.23 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 4.20-4.38 (m, 4H), 1.35-1.42 (m, 12H). 실측치: [M+H]=254.1.
2- 에톡시 -6- 이소프로폭시이소니코틴산 (156)
Figure pct00157
수 (60 mL) 중에 LiOH (3.25 g, 136 mmol)의 용액을 THF (60 mL) 및 MeOH (60 mL) 중에 155 (11.42 g, 45.1 mmol)의 용액에 첨가하였고, 용액을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 물 (150 mL)에 용해시켰고 및 pH 3으로 2 M HCl에 의해 산성화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜서 156 (10.03 g, 99%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.48 (bs, 1H), 6.66 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.17 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=226.1.
2- 에톡시 -6- 이소프로폭시 - N - 메톡시 - N - 메틸이소니코틴아미드 (157)
Figure pct00158
옥살일 클로리드 (3.13 mL, 37 mmol)를 r.t.에서 DMF (5.2 mmol) 및 DCM (100 mL, 무수) 중에 156 (6.95 g, 30.8 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였고 이를 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (3.61 g, 37.0 mmol) 및 피리딘 (7.5 mL, 92.7 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 물로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 95:5 DCM:EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 157 (7.98 g, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.40 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.22 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (bs, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.39 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=269.2.
3-(디메틸아미노)-1-(2- 에톡시 -6- 이소프로폭시피리딘 -4-일)프로판-1-온 (158)
Figure pct00159
비닐마그네슘 브로미드 (40 mL, THF 중 1 M, 40 mmol)를 0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 157 (5.33 g, 19.9 mmol)의 용액에 첨가하였고, 갈색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 디메틸아민 (40 mL, THF 중 2 M, 80 mmol) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켜서, 158 (5.57 g, 100%)을 갈색 오일로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.22 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.40 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=281.7.
메틸 2- 메톡시 -6- 프로폭시이소니코티네이트 (159)
Figure pct00160
DMF (100 mL, 무수) 중에 139 (6.00 g, 32.8 mmol)의 용액을 K2CO3 (6.80 g, 49.2 mmol) 그 다음에 1-아이오도프로판 (4.8 mL, 49.2 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 48시간 동안 교반하였고, EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획물을 물로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 159 (6.59 g, 89%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H), 1.80 (qt, J = 7.4, 6.7 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=226.1.
2- 메톡시 -6- 프로폭시이소니코틴산 (160)
Figure pct00161
수 (60 mL) 중 LiOH (2.04 g, 85.2 mmol)의 용액을 THF (60 mL) 및 MeOH (60 mL) 중에 159 (6.40 g, 28.4 mmol)의 용액에 첨가하였고, 용액을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)에 용해시켰고 및 pH 3으로 2 M HCl에 의해 산성화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜서 160 (5.39 g, 90%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.53 (bs, 1H), 6.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.73 (qt, J = 7.4, 6.6 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=212.1.
(2- 메톡시 -6- 프로폭시피리딘 -4-일)메탄올 (161)
Figure pct00162
트리메틸보레이트 (5.8 mL, 50.8 mmol) 및 보란 디메틸술피드 복합체 (4.8 mL, 50.6 mmol)를 0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 160 (5.39 g, 25.5 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였고, 및 상기 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰고 및 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 상기 반응을 퀀칭시켰다. 용매의 제거로 고형물을 제공하였고 이를 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:EtOAc)로 161 (5.04 g, 100%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.83 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=198.2.
4-( 브로모메틸 )-2- 메톡시 -6- 프로폭시피리딘 (162)
Figure pct00163
0℃에서 DCM (100 mL, 무수) 중에 161 (5.00 g, 25.4 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (7.07 mL, 50.7 mmol) 그 다음에 메실 클로리드 (2.94 mL, 38.0 mmol)로 처리하였고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰고 및 잔류물을 아세톤 (150 mL)에 용해시켰고, LiBr (22.0 g, 253 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰고; 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 162 (6.15 g, 93%)를 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.79 (qt, J = 7.4, 6.7 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=260.5
6- 브로모 -2- 메톡시 -3-((2- 메톡시 -6- 프로폭시피리딘 -4-일) 메틸 )퀴놀린 (163)
Figure pct00164
톨루엔 (66 mL) 및 DMF (33 mL) 중에 1 (6.62 g, 23.5 mmol), 162 (6.11 g, 23.5 mmol) 및 Cs2CO3 (15.3 g, 47.0 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (0.54 g, 0.47 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고 그 다음에 80℃로 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 1:1 DCM:헥산에 의한 컬럼 크로마토그래피로 불순한 산물을 제공하였고 이를 2:1 헥산:DCM에서 1:1 헥산:DCM의 구배를 사용하여 재크로마토그래피하여서 163 (6.63 g, 68%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.79 (qt, J = 7.4, 6.8 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=417.1
6- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 (164)
Figure pct00165
MeOH (200 mL) 중에 2,6-디클로로퀴놀린 (12.92 g, 65.3 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (17.63 g, 326 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하였고 및 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. MeOH로부터의 재결정화로 164 (11.63 g, 92%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H). 실측치: [M+H]=194.0
(6- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)1 (165)
Figure pct00166
-40℃에서 THF (70 mL, dist. Na) 중에 무수 2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘 (6.7 mL, 39.7 mmol)의 용액을 n-BuLi (19.8 mL, 시클로헥산 중 2 M, 39.7 mmol)로 처리하였고, 그 다음에 용액을 -40℃에서 5분 동안 교반하였고 그 다음에 -78℃로 냉각시켰다. THF (50 mL, dist. Na) 중에 164 (6.35 g, 32.9 mmol) 및 트리이소프로필보레이트 (9.1 mL, 39.7 mmol)의 용액을 적상으로 첨가하였고 및 오렌지색 용액을 3시간 동안 -78℃에서 교반하였고, 그 다음에 포화 수성 NH4Cl 및 얼음으로 퀀칭하였다. 침전물을 여과하였고, 헥산으로 분쇄하였고 및 건조시켜서 165 (5.84 g, 75%)를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H). 실측치: [M-OH+OMe]=252.2
6- 클로로 -3-(2- 플루오로 -3-메톡시벤질)-2- 메톡시퀴놀린 (166)
Figure pct00167
톨루엔 (100 mL) 및 DMF (50 mL) 중에 165 (5.00 g, 21.1 mmol), 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-메톡시벤젠 (4.61 g, 21.0 mmol) 및 Cs2CO3 (13.7 g, 42.0 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (0.49 g, 0.42 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고 그 다음에 80℃로 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 3:1 헥산:DCM에 의한 컬럼 크로마토그래피로 불순물을 용리시켰고, 그 다음에 1:1 헥산:DCM에 의한 용리로 166 (3.40 g, 57%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). 실측치: [M+H]=332.1
N ,2 - 디메톡시 - N - 메틸 -6- 프로폭시이소니코틴아미드 (167)
Figure pct00168
옥살일 클로리드 (2.76 mL, 32.6 mmol)를 r.t.에서 DMF (0.4 mL, 5.2 mmol) 및 DCM (100 mL, 무수) 중에 160 (5.74 g, 27.2 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였고 이를 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (3.18 g, 32.6 mmol) 및 피리딘 (6.6 mL, 81.6 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. DCM에 의한 알루미나 상의 컬럼 크로마토그래피로 167 (6.29 g, 91%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.42 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.24 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (bs, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=255.1.
3-(디메틸아미노)-1-(2- 메톡시 -6- 프로폭시피리딘 -4-일)프로판-1-온 (168)
Figure pct00169
비닐마그네슘 브로미드 (43 mL, THF 중 1 M, 43 mmol)를 0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 167 (5.78 g, 21.7 mmol)의 용액에 첨가하였고, 갈색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 디메틸아민 (43 mL, THF 중 2 M, 86 mmol) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켜서 168 (5.75 g, 100%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (J = 7.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.80 (qt, J = 7.4, 6.7 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 실측치: [M+H]=267.2.
벤조푸란 -7- 일메탄올 (169)
Figure pct00170
0℃에서 Et2O (100 mL, dist. Na) 중에 메틸 벤조푸란-7-카르복실레이트 (3.59 g, 20.4 mmol)의 용액을 LiAlH4 (1.54 g, 40.6 mmol)로 처리하였고 그 다음에 r.t.에서 3시간 동안 교반하였고 및 얼음으로 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 Et2O와 포화 수성 나트륨 포타슘 타르트레이트 사이에서 분배시켰고 그 다음에 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하였고 및 유기 상들을 조합하였고 및 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0-5% EtOAc:DCM)로 169 (2.60 g, 86%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.3, 0.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H).
7-( 브로모메틸 ) 벤조푸란 (170)
Figure pct00171
0℃에서 DCM (100 mL, 무수) 중에 169 (4.72 g, 31.8 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (8.9 mL, 63.9 mmol) 그 다음에 메실 클로리드 (3.70 mL, 47.8 mmol)로 연속하여 처리하였고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰고 및 잔류물을 아세톤 (200 mL)에 용해시켰고, LiBr (27.6 g, 318 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 0.5시간 동안 환류시켰고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰고; 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 170 (6.08 g, 90%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H).
3-( 벤조푸란 -7- 일메틸 )-6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 (171)
Figure pct00172
톨루엔 (100 mL) 및 DMF (50 mL) 중에 1 (8.00 g, 28.4 mmol), 170 (5.99 g, 28.4 mmol) 및 Cs2CO3 (18.5 g, 56.7 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (0.66 g, 0.57 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고 그 다음에 80℃로 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 3:1 헥산:DCM에 의한 컬럼 크로마토그래피로 불순물을 용리시켰고, 그 다음에 1:1 헥산:DCM 그 다음 DCM에 의한 용리로 171 (6.95 g, 67%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 -7.62 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10 (s, 3H). 실측치: [M+H]=368.8
메틸 2- 시클로부톡시 -6- 메톡시이소니코티네이트 (172)
Figure pct00173
DMF (50 mL, 무수) 중에 139 (3.00 g, 16.4 mmol)의 용액을 K2CO3 (4.52 g, 32.7 mmol) 그 다음에 브로모시클로부탄 (2.00 mL, 25.0 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 48시간 동안 교반하였고, EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획물을 물로 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 172 (2.21 g, 57%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.08 (pd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 1H). 실측치: [M+H]=238.2.
2- 시클로부톡시 -6- 메톡시이소니코틴산 (173)
Figure pct00174
수 (20 mL) 중에 LiOH (0.71 g, 29.6 mmol)의 용액을 MeOH (20mL) 및 THF (20 mL) 중에 172 (2.20 g, 9.29 mmol)의 용액에 첨가하였고; 용액을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 물 (80 mL)에 용해시켰고 및 pH 3으로 2 M HCl에 의해 산성화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜서 173 (2.02 g, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.56 (bs, 1H), 6.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.07 (pd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 1H). 실측치: [M+H]=224.2.
2- 시클로부톡시 - N,6 - 디메톡시 -N- 메틸이소니코틴아미드 (174)
Figure pct00175
옥살일 클로리드 (0.45 mL, 5.32 mmol)를 r.t.에서 DCM (50 mL, 무수) 및 DMF (0.2 mL) 중에 173 (1.00 g, 4.48 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였고 이를 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (0.52 g, 5.33 mmol) 및 피리딘 (1.09 mL, 13.5 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. DCM에 의한 알루미나 상의 컬럼 크로마토그래피로 174 (1.01 g, 85%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 6.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.08 (pd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (bs, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 1H). 실측치: [M+H]=267.2.
1-(2- 시클로부톡시 -6- 메톡시피리딘 -4-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (175)
Figure pct00176
비닐마그네슘 브로미드 (8.0 mL, 1 M, 8.0 mmol)를 0℃에서 THF (50 mL, dist. Na) 중에 174 (1.02 g, 3.84 mmol)의 용액에 첨가하였고, 갈색 용액을 r.t.로 1시간 동안 가온하였고 그 다음에 THF 중 디메틸아민 (8.0 mL, 2M, 16.0 mmol) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켰고, 컬럼 크로마토그래피 (95:5 DCM:MeOH)로 175 (1.05 g, 97%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.10 (pd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J =7.0 Hz, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.13-2.23 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 1H). 실측치: [M+H]=279.2.
(2- 에톡시 -6- 이소프로폭시피리딘 -4-일)메탄올 (176)
Figure pct00177
트리메틸보레이트 (3.03 mL, 26.7 mmol) 그 다음에 보란-디메틸술피드 (2.53 mL, 26.7 mmol)를 0℃에서 THF (50 mL, dist. Na) 중에 156 (3.00 g, 13.3 mmol)의 용액에 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰고 및 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 상기 반응을 퀀칭시켰다. 용매를 제거하여 고형물을 제공하였고, 이를 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고, 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:EtOAc)로 176 (2.72 g, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.24 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.21 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.38 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=212.2.
4-( 브로모메틸 )-2- 에톡시 -6- 이소프로폭시피리딘 (177)
Figure pct00178
0℃에서 DCM (50 mL, 무수) 중에 176 (2.60 g, 12.3 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (3.43 mL, 24.6 mmol) 그 다음에 메실 클로리드 (1.43 mL, 18.5 mmol)로 연속하여 처리하였고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰고 및 잔류물을 아세톤 (100 mL)에 용해시켰고, LiBr (10.7 g, 123 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰고; 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 177 (3.04 g, 100%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.26 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.20 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 4.26-4.33 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=274.1
6- 브로모 -3-((2- 에톡시 -6- 이소프로폭시피리딘 -4-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (178)
Figure pct00179
톨루엔 (66 mL) 및 DMF (33 mL) 중에 1 (11.6 mmol), 177 (3.18 g, 11.6 mmol) 및 Cs2CO3 (7.56 g, 23.2 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (0.27 g, 0.23 mmol)를 첨가하였고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였고 그 다음에 80℃로 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 3:1 헥산:DCM에 의한 컬럼 크로마토그래피로 불순물을 용리시켰고, 그 다음에 DCM에 의한 용리로 178 (3.42 g, 68%)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.20 (sp, J = 6.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H). 실측치: [M+H]=431.1
(6- 클로로 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)( m -톨일)메탄올 (179)
Figure pct00180
n-BuLi (12.4 mL, 시클로헥산 중 2 M, 24.8 mmol)를 -40 ℃에서 THF (50 mL, dist. Na) 중에 2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘 (4.18 mL, 24.8 mmol)의 용액에 첨가하였고 및 용액을 5분 동안 교반하였고 그 다음에 -78℃로 냉각시켰다. THF (40 mL, dist. Na) 중에 164 (4.00 g, 20.7 mmol)의 용액을 첨가하였고 및 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였고, 그 다음에 THF (10 mL, dist, Na) 중에 m-톨루알데히드 (2.49 g, 20.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였고 그 다음에 아세트산 (3.55 mL, 62.0 mmol)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 수성액을 EtOAc로 추출하였고, 유기 분획물들을 조합하였고 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:DCM 내지 2:1 헥산:DCM 내지 DCM 그 다음에 95:5 DCM:EtOAc)로 179 (3.39 g, 55%)를 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H). 실측치: [M+H]=314.1
6- 클로로 -2- 메톡시 -3-(3- 메틸벤질 )퀴놀린 (180)
Figure pct00181
DCM (60 mL) 중에 179 (3.36 g, 11.3 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (8.4 mL, 113 mmol) 그 다음에 트리에틸실란 (14.5 mL, 89.9 mmol)으로 처리하였다. 용액을 18시간 동안 환류시켰고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켰고 및 물로 분배시켰다. 유기 상을 건조 및 증발시켰고, 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:DCM)로 180 (2.27 g, 67%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). 실측치: [M+H]=298.1
(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)메탄올 (279)
Figure pct00182
보란-디메틸술피드 (4.60 mL, 48.5 mmol) 및 트리메틸보레이트 (5.58 mL, 49.1 mmol)를 0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 2,6-디메톡시이소니코틴산 (3.00 g, 16.4 mmol)의 용액에 첨가하였고, 그 다음에 용액을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 0℃로 냉각시켰고, MeOH로 퀀칭하였고 및 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (2:1 헥산:EtOAc)로 279 (2.72 g, 98%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.30 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 1.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H). 실측치: [M+H]=170.1.
4-( 브로모메틸 )-2,6- 디메톡시피리딘 (280)
Figure pct00183
0℃에서 DCM (40 mL, 무수) 중에 279 (1.57 g, 9.30 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (2.60 mL, 18.6 mmol) 그 다음에 메실 클로리드 (1.08 mL, 13.9 mmol)로 처리하였고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 다음에 DCM과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰고 및 잔류물을 아세톤 (50 mL)에 용해시켰다. LiBr (4.04 g, 46.5 mmol)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시켰고 그 다음에 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 280 (1.96 g, 91%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.32 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.91 (s, 6H). 실측치: [M+H] = 232.0
6- 브로모 -3-((2,6- 디메톡시피리딘 -4-일) 메틸 )-2- 메톡시퀴놀린 (281)
Figure pct00184
DMF (10 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 중에 1 (2.20 g, 7.80 mmol), 280 (1.93 g, 8.30 mmol), Cs2CO3 (5.10 g, 15.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.45 g, 0.39 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였고, 그 다음에 80℃로 4시간 동안 질소 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰고 및 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:DCM)로 비극성 불순물을 용리시켰고, DCM에 의한 용리로 281 (1.95 g, 64%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.89 (s, 6H). 실측치: [M+H] = 389.1
N- 메톡시 - N,2 ,6- 트리메틸이소니코틴아미드 (282)
Figure pct00185
옥살일 클로리드 (1.46mL, 17.3 mmol)를 r.t.에서 DMF (1.3 mmol) 및 DCM (100 mL, 무수) 중에 2,6-디메틸이소니코틴산 (2.38g, 15.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였고 이를 0℃로 냉각시켰다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로리드 (1.46mL, 17.3 mmol) 및 피리딘 (3.82 mL, 47.2 mmol)을 연속하여 첨가하였고 및 상기 혼합물을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 헥산:EtOAc 1:1에 의한 컬럼 크로마토그래피로 282를 오일로 제공하였다 (1.50 g, 49%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.57 (s, 6H). 실측치: [M+H]=195.1
3-(디메틸아미노)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)프로판-1-온 (283)
Figure pct00186
THF 중에 비닐마그네슘 브로미드 용액 (1N, 22.0 mL, 22 mmol)을 0℃에서 THF (100 mL, dist. Na) 중에 282 (1.43 g, 7.37 mmol)의 용액에 첨가하였고, 갈색 용액을 r.t.로 1시간 동안 가온하였고 그 다음에 THF 중 디메틸아민 (2N, 22.0 mL, 44 mmol) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음에 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 용액을 건조 및 증발시켜서 283을 황색 오일로 제공하였다 (1.54 g, 99%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (s, 2H), 3.10 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.28 (s, 6H). 실측치: [M+H]=207.2
II. 본 발명의 대표적인 구체예의 제조
실시예 1
1-(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-( m -톨일)부탄-2-올 (181)
Figure pct00187
일반적 커플링 절차:
n-BuLi (시클로헥산 중 2N 용액의 2.63 mL, 5.26 mmol)를 -30℃에서 건조 질소 하에 무수 THF (6 mL) 중에 무수 디이소프로필아민 (0.74 mL, 5.26 mmol)의 용액에 첨가하였고 및 용액을 상기 온도에서 10분 동안 교반하였고, 그 다음에 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF (6 mL) 중에 10 (1.50 g, 4.38 mmol)의 용액을 적상으로 첨가하였고 및 상기 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하여서, 진한, 와인-적색 용액을 제공하였다. 무수 THF (7 mL) 중에 무수 6 (1.15 g, 4.82 mmol)의 용액을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. HOAc (0.90 mL)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 r.t.로 가온하였다. 물 (100 mL)을 첨가하였고 및 상기 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 용액, 및 브라인으로 세척하였고, 그 다음에 (Na2SO4)로 건조시켰고 및 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0-10% MeOH/DCM에 의한 용리로 미반응한 10의 선두 분획물, 그 다음에 산물 181을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로 제공하였다 (0.91 g, 36%). 실측치: [M+H]=580.1
하기 화합물들을 일반적 커플링 절차를 사용하여 합성하였다. 각 커플링된 산물을 예비 키랄 HPLC (preparative chiral HPLC)를 사용하여 그의 4개의 광학 이성질체로 분할시켰다.
실시예 2
2-(벤조푸란-7- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올 (182)
Figure pct00188
3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린 및 (114)의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 182를 제공하였다. 실측치: [M+H]=544.9
실시예 3
1-(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)-1-(5,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(3-플루오로페닐)부탄-2-올 (183).
Figure pct00189
117 및 3-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 183을 제공하였다. 실측치: [M+H]=583.9
실시예 4
1-(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)-1-(2,3- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-2-( m -톨일)부탄-2-올 (184)
Figure pct00190
120 및 3-(디메틸아미노)-1-(m-톨일)프로판-1-온의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 184를 제공하였다. 실측치: [M+H]=580.0
실시예 5
1-(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)-2-(2,6- 디에톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올 (185)
Figure pct00191
8 및 4의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 185를 제공하였다. 실측치: [M+H]=642.1
실시예 6
2-(벤조푸란-2- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)부탄-2-올 (186)
Figure pct00192
9 및 122의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 186을 제공하였다. 실측치: [M+H]=562.9
실시예 7
2-(벤조푸란-2- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디메톡시피리 딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (187)
Figure pct00193
120 및 122의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 187을 제공하였다. 실측치: [M+H]=606.1
실시예 8
2-(벤조푸란-7- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)부탄-2-올 (188)
Figure pct00194
9 및 114의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 188을 제공하였다. 실측치: [M+H]=562.9
실시예 9
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (189)
Figure pct00195
120 및 6의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 189를 제공하였다. 실측치: [M+H]=627.1
실시예 10
2-(벤조푸란-5- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디메톡시피리 딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (190)
Figure pct00196
120 및 126의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 190을 제공하였다. 실측치: [M+H]=606.1
실시예 11
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(5-메틸티오펜-2-일)부탄-2-올 (191)
Figure pct00197
16 및 6의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 191을 제공하였다. 실측치: [M+H]=586.1
실시예 12
2-(벤조푸란-7- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,6- 디에톡시피리 딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (192)
Figure pct00198
129 및 114의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 192를 제공하였다. 실측치: [M+H]=634.2
실시예 13
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올 (193)
Figure pct00199
8 및 6의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 193을 제공하였다. 실측치: [M+H]=614.0
실시예 14
2-(벤조푸란-4- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올 (194)
Figure pct00200
3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린 및 134의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 194를 제공하였다. 실측치: [M+H]=544.5
실시예 15
2-(벤조 [b]티오펜 -7- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올 (195)
Figure pct00201
3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린 및 138의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 195를 제공하였다. 실측치: [M+H]=561.0
실시예 16
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (196)
Figure pct00202
8 및 143의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 196을 제공하였다. 실측치: [M+H]=642.1
실시예 17
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-2-(2- 에톡시 -6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올 (197)
Figure pct00203
8 및 147의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 197을 제공하였다. 실측치: [M+H]=627.7
실시예 18
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-2-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (198)
Figure pct00204
120 및 143의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 198을 제공하였다. 실측치: [M+H]=655.1
실시예 19
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (199)
Figure pct00205
150 및 6의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 199를 제공하였다. 실측치: [M+H]=655.0
실시예 20
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-2-(2-에톡시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (200)
Figure pct00206
120 및 147의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 200을 제공하였다. 실측치: [M+H]=641.2
실시예 21
2-(벤조푸란-7- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (201)
Figure pct00207
150 및 114의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 201을 제공하였다. 실측치: [M+H]=634.1
실시예 22
2-(벤조푸란-7- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-에톡시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (202)
Figure pct00208
153 및 114의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 202를 제공하였다. 실측치: [M+H]=620.1
실시예 23
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-2-(2-에톡시-6-이소프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올 (203)
Figure pct00209
120 및 158의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 203을 제공하였다. 실측치: [M+H]=669.0
실시예 24
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-2-(2-에톡시-6-이소프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올 (204)
Figure pct00210
281 및 158의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 204를 제공하였다. 실측치: [M+H]=669.0
실시예 25
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-2-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(m-톨일)부탄-2-올 (205)
Figure pct00211
10 및 143의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 205를 제공하였다. 실측치: [M+H]=607.7
실시예 26
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시-6-프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올 (206)
Figure pct00212
163 및 6의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 206을 제공하였다. 실측치: [M+H]=654.7
실시예 27
1-(6- 클로로 -2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디에톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올 (207)
Figure pct00213
166 및 4의 커플링으로부터. 0-3% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 207을 제공하였다. 실측치: [M+H]=597.8
실시예 28
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-2-(2-메톡시-6-프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올 (208)
Figure pct00214
120 및 168의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 208을 제공하였다. 실측치: [M+H]=654.7
실시예 29
1-(벤조푸란-7- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리 딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (209)
Figure pct00215
171 및 6의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 209를 제공하였다. 실측치: [M+H]=605.7
실시예 30
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2-시클로부톡시-6-메톡시피리딘-4- 일 )-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (210)
Figure pct00216
120 및 175의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 210을 제공하였다. 실측치: [M+H]=666.7
실시예 31
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-에톡시-6-이소프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올 (211)
Figure pct00217
178 및 6의 커플링으로부터. 0-5% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 211을 제공하였다. 실측치: [M+H]=669.0
실시예 32
1-(6- 클로로 -2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디에톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(m-톨일)부탄-2-올 (212)
Figure pct00218
180 및 4의 커플링으로부터. 0-3% MeOH:DCM에 의한, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 212를 제공하였다. 실측치: [M+H]=564.0
실시예 33
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)부탄-2-올 (213)
Figure pct00219
14 및 6의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:3)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 미반응한 14를 용리시켰고 헥산:EtOAc (1:1)로 213을 제공하였다. 실측치: [M+H]=600.1
실시예 34
1-(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)-2-(2,6- 디에톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(m-톨일)부탄-2-올 (214)
Figure pct00220
10 및 4의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:9)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물을 제공하였고, 그 다음에 EtOAc:헥산 (1:4)에 의한 용리로 214를 제공하였다. 실측치: [M+H]=608.2
실시예 35
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디에톡시피리딘 -4- 일 )-1-(2,3- 디 메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (215)
Figure pct00221
11 및 4의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:9)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물을 제공하였고, 그 다음에 EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 용리로 215를 제공하였다. 실측치: [M+H]=654.1
실시예 36
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디에톡시피리딘 -4- 일 )-1-(2,3- 디 메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (216)
Figure pct00222
120 및 4의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:4), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 216을 제공하였다. 실측치: [M+H]=655.1
실시예 37
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디메톡시페닐 )-4-(디메틸아미노)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)부탄-2-올 (217)
Figure pct00223
11 및 283의 커플링으로부터. MeOH:DCM (0-8%)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 217을 제공하였다. 실측치: [M+H]=594.1
실시예 38
1-(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-올 (218)
Figure pct00224
17 및 6의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 218을 제공하였다. 실측치: [M+H]=597.1
실시예 39
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)부탄-2-올 (219)
Figure pct00225
9 및 6의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 219를 제공하였다. 실측치: [M+H]=584.1
실시예 40
1-(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)-2-(2,3- 디히드로 -1 H- 인덴 - 4-일)-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올 (220)
Figure pct00226
3-벤질-6-브로모-2-메톡시퀴놀린 및 19의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 220을 제공하였다. 실측치: [M+H]=545.3
실시예 41
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -5-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (221)
Figure pct00227
22 및 6의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 221을 제공하였다. 실측치: [M+H]=624.1
실시예 42
2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(6-아이오도-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-페닐부탄-2-올 (222)
Figure pct00228
23 및 6의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (3:7)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 222를 제공하였다. 실측치: [M+H]=614.1
실시예 43
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디에톡시피리딘 -4- 일 )-1-(2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (223)
Figure pct00229
22 및 4의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 223을 제공하였다. 실측치: [M+H]=652.2
실시예 44
2-(2,6-비스 (에틸티오)피리딘 -4- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올 (224)
Figure pct00230
8 및 26의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 224를 제공하였다. 실측치: [M+H]=674.1
실시예 45
2-(2,6- 비스(메틸티오)피리딘 -4-일)-1-(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올 (225)
Figure pct00231
8 및 29의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 225를 제공하였다. 실측치: [M+H]=646.0
실시예 46
2-(2,6- 비스(메틸티오)피리딘 -4-일)-1-(6- 브로모 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (226)
Figure pct00232
120 및 29의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 226을 제공하였다. 실측치: [M+H]=659.1
실시예 47
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디에톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올 (227)
Figure pct00233
30 및 4의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 227을 제공하였다. 실측치: [M+H]=626.1
실시예 48
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-6-(메틸티오)피리딘-4-일)부탄-2-올 (228)
Figure pct00234
8 및 33의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 228을 제공하였다. 실측치: [M+H]=630.0
실시예 49
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올 (229)
Figure pct00235
8 및 37의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 229를 제공하였다. 실측치: [M+H]=650.0
실시예 50
1-(2,6-비스 (메틸티오)피리딘 -4- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (230)
Figure pct00236
40 및 6의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 230을 제공하였다. 실측치: [M+H]=658.9
실시예 51
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (231)
Figure pct00237
120 및 37의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 231을 제공하였다. 실측치: [M+H]=663.0
실시예 52
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3-디히드로-1 H- 인덴 - 4- 일 )-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (232)
Figure pct00238
43 및 6의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 232를 제공하였다. 실측치: [M+H]=605.7
실시예 53
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부탄-2-올 (233)
Figure pct00239
46 및 6의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:4)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 233을 제공하였다. 실측치: [M+H]=619.7
실시예 54
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올 (234)
Figure pct00240
30 및 37의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:4)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 234를 제공하였다. 실측치: [M+H]=633.7
실시예 55
2-(2,6-비스 (메틸티오)피리딘 -4- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올 (235)
Figure pct00241
30 및 29의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:4)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 235를 제공하였다. 실측치: [M+H]=629.6
실시예 56
2-(2,6-비스 (메틸티오)피리딘 -4- 일 )-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (236)
Figure pct00242
22 및 29의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 236을 제공하였다. 실측치: [M+H]=656.0
실시예 57
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올 (237)
Figure pct00243
30 및 6의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 237을 제공하였다. 실측치: [M+H]=598.0
실시예 58
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (238)
Figure pct00244
22 및 37의 커플링으로부터. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 238을 제공하였다. 실측치: [M+H]=659.9
실시예 59
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디에톡시피리딘 -4- 일 )-1-(6-( 디 에틸아미노)피리딘-3-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (239)
Figure pct00245
50 및 4의 커플링으로부터. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 239를 제공하였다. 실측치: [M+H] = 666.1
실시예 60
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (240)
Figure pct00246
55 및 6의 커플링으로부터. 9:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 미반응한 출발 물질 XX를 용리시켰고, 그 다음에 1:2 헥산/EtOAc에 의한 크로마토그래피로 240을 제공하였다. 실측치: [M+H] =614.9
실시예 61
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-2-(2,3,6-트리메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (241)
Figure pct00247
120 및 63의 커플링으로부터. 1:1 DCM/EtOAc, 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 241을 용리시켰다. 실측치: [M+H] =656.6
실시예 62
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)부탄-2-올 (242)
Figure pct00248
66 및 6의 커플링으로부터. 9:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 미반응한 출발 물질을 용리시켰고, 그 다음에 1:1 헥산/EtOAc에 의한 용리로 242를 용리시켰다. 실측치: [M+H] = 613.7
실시예 63
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2,3,6-트리메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (243)
Figure pct00249
72 및 6의 커플링으로부터. 2:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 미반응한 출발 물질을 용리시켰고, 그 다음에 1:1 헥산/EtOAc에 의한 크로마토그래피로 243을 제공하였다. 실측치: [M+H] = 656.7
실시예 64
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-(에틸티오)피리딘-4-일)부탄-2-올 (244)
Figure pct00250
76 및 6의 커플링으로부터. 10-50% EtOAc/헥산으로 용리시키는, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 244를 제공하였다. 실측치: [M+H] =669.7
실시예 65
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,5- 디메톡시피리딘 -3- 일 )-2-(2,6- 디 메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (245)
Figure pct00251
80 및 6의 커플링으로부터. 1:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 미반응한 출발 물질을 용리시켰고, 그 다음에 1:3 헥산/EtOAc, 그 다음에 19:1 EtOAc/MeOH에 의한 크로마토그래피로 245를 용리시켰다. 실측치: [M+H] =627.0
실시예 66
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2,5,6-트리메톡시피리딘-3-일)부탄-2-올 (246)
Figure pct00252
86 및 6의 커플링으로부터. 2:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 미반응한 출발 물질을 용리시켰고, 그 다음에 1:1 헥산/EtOAc에 의한 크로마토그래피로 246을 제공하였다. 실측치: [M+H] =656.7
실시예 67
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (247)
Figure pct00253
90 및 6의 커플링으로부터. 조질 산물을 컬럼 크로마토그래피로 DCM에 의해 용리시켜서 미반응한 출발 물질을 제거하고 그 다음에 용리액 세기를 증가시키는 헥산/EtOAc의 혼합물에 의해 용리시켜서 247을 제공하였다. 실측치: [M+H] =639.7
실시예 68
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(2,3- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-2-(2-(디메틸아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (248)
Figure pct00254
120 및 93의 커플링으로부터. 조질 산물을 반복된 플래시 크로마토그래피로 DCM에 의해 용리시켜서 미반응한 출발 물질을 제거하고 그 다음에 용리액 세기를 증가시키는 헥산/EtOAc의 혼합물에 의해 용리시켜서 248을 제공하였다. 실측치: [M+H] =639.7
실시예 69
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-에톡시피리딘-4-일)부탄-2-올 (249)
Figure pct00255
96 및 6의 커플링으로부터. 용리액 세기를 증가시키는 헥산/EtOAc의 혼합물을 사용하는, 조질 산물의 반복된 플래시 크로마토그래피로 249를 제공하였다. 실측치: [M+H] =653.7
실시예 70
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4- 일 )-4-(디메틸아미노)-1-(5-이소프로폭시-2-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-올 (250)
Figure pct00256
100 및 6의 커플링으로부터. 0-5% MeOH/DCM을 사용하는, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 250을 제공하였다. 실측치: [M+H] =654.7
실시예 71
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3- 일 )-1-(4- 클로로 -2-메톡시티아졸-5- 일 )-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올 (251)
Figure pct00257
107 및 6의 커플링으로부터. 9:1 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 미반응한 출발 물질을 용리시켰고, 그 다음에 4:1 헥산/EtOAc 그 다음에 2:1 헥산/EtOAc에 의한 크로마토그래피로 251을 용리시켰다. 실측치: [M+H] =636.6
실시예 72
3-(1-(2,5- 디메톡시피리딘 -3-일)-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (252)
Figure pct00258
일반적 시안화 절차
DMF (6 mL, 무수) 중 245 (0.61 g, 0.969 mmol)의 용액을 질소로 퍼지하였고 및 55℃로 10분 동안 가열하였다. 그 다음에 트리(o-톨일)포스핀 (0.044 g, 0.145 mmol), 징크 더스트 (zinc dust) (0.006 g, 0.097 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.067 g, 0.073 mmol)을 첨가하였고, 및 상기 반응을 질소로 다시 퍼지하였고 및 또 다른 10분 동안 55℃에서 가열하였다. 그 다음에 징크 시아니드 (Zinc cyanide) (0.063 g, 0.533 mmol)를 첨가하였고 및 상기 반응 혼합물을 65℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 물로 희석하였고 및 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 3회 세척하였고, 건조 및 증발시켰다. 1:1 헥산/EtOAc 그 다음에 1:3 헥산/EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 252 (0.41 g, 74%)를 발포형 고체로 제공하였다. 실측치: [M+H]=573.8
하기 화합물들을 일반적 시안화 절차를 사용하여 합성하였다. 각 커플링된 산물을 예비 키랄 HPLC를 사용하여 그의 4개의 광학 이성질체로 분할시켰다.
실시예 73
3-(2-( 벤조푸란 -2-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3- 플루오로페닐 )-2- 히드록시부틸 )-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (253)
Figure pct00259
일반적 시안화 절차를 사용하는 186의 시안화에 의함. 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0-6% MeOH:DCM에 의한 용리로 253을 제공하였다. 실측치: [M+H]=510.1
실시예 74
3-(2-( 벤조푸란 -7-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3- 플루오로페닐 )-2- 히드록시부틸 )-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (254)
Figure pct00260
일반적 시안화 절차를 사용하는 188의 시안화에 의함. 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0-6% MeOH:DCM에 의한 용리로 254를 제공하였다. 실측치: [M+H]=510.2
실시예 75
3-(2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(5- 메틸티오펜 -2-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (255)
Figure pct00261
일반적 시안화 절차를 사용하는 191의 시안화에 의함. 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0-6% MeOH:DCM에 의한 용리로 255를 제공하였다. 실측치: [M+H]=533.2
실시예 76
3-(2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(2- 이소프로폭시 -6-메톡시피리딘-4-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (256)
Figure pct00262
일반적 시안화 절차를 사용하는 199의 시안화에 의함. 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0-6% MeOH:DCM에 의한 용리로 256을 제공하였다. 실측치: [M+H]=602.2
실시예 77
3-(2-( 벤조푸란 -7-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(2- 이소프로폭시 -6-메톡시피리딘-4-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (257)
Figure pct00263
일반적 시안화 절차를 사용하는 201의 시안화에 의함. 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0-6% MeOH:DCM에 의한 용리로 257을 제공하였다. 실측치: [M+H]=581.0
실시예 78
3-(2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-2-히드록시-4-( 메틸아미노 )-1-(5- 메틸티오펜 -2-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (258)
Figure pct00264
일반적 시안화 절차를 사용하는 111의 시안화에 의함. 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0-10% MeOH:DCM에 의한 용리로 258을 제공하였다. 실측치: M+H]=518.7
실시예 79
3-(2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2- 에톡시 -6- 이소프로폭시피리딘 -4-일)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (259)
Figure pct00265
일반적 시안화 절차를 사용하는 211의 시안화에 의함. 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0-5% MeOH:DCM에 의한 용리로 259를 제공하였다. 실측치: [M+H]=615.8
실시예 80
3-(2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3- 플루오로페닐 )-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (260)
Figure pct00266
일반적 시안화 절차를 사용하는 219의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 260을 제공하였다. 실측치: [M+H]=531.2
실시예 81
3-(1-(2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -5-일)-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (261)
Figure pct00267
일반적 시안화 절차를 사용하는 221의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 261을 제공하였다. 실측치: [M+H]=571.0
실시예 82
3-(2-(2-( 디플루오로메톡시 )-6- 메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (262)
Figure pct00268
일반적 시안화 절차를 사용하는 229의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (1:2), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 262를 제공하였다. 실측치: [M+H]=597.1
실시예 83
3-(2-(2-( 디플루오로메톡시 )-6- 메톡시피리딘 -4-일)-1-(2,3- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (263)
Figure pct00269
일반적 시안화 절차를 사용하는 231의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (1:2), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 263을 제공하였다. 실측치: [M+H]=610.2
실시예 84
3-(2-(2,6- 디에톡시피리딘 -4-일)-1-(2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -5-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (264)
Figure pct00270
일반적 시안화 절차를 사용하는 223의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 264를 제공하였다. 실측치: [M+H]=599.2
실시예 85
3-(1-(2,3- 디히드로 -1 H- 인덴 - 4-일)-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (265)
Figure pct00271
일반적 시안화 절차를 사용하는 232의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 265를 제공하였다. 실측치: [M+H]=552.9
실시예 86
3-(2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (266)
Figure pct00272
일반적 시안화 절차를 사용하는 237의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 266을 제공하였다. 실측치: [M+H]=545.1
실시예 87
3-(4-(디메틸아미노)-1-(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-2-히드록시-2-(2- 메톡시 -6-(메틸티오)피리딘-4-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (267)
Figure pct00273
일반적 시안화 절차를 사용하는 228의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (1:3)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 267을 제공하였다. 실측치: [M+H]=576.8
실시예 88
3-(2-(2-( 디플루오로메톡시 )-6- 메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (268)
Figure pct00274
일반적 시안화 절차를 사용하는 234의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (2:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 268을 제공하였다. 실측치: [M+H]=580.8
실시예 89
3-(2-(2,6- 비스(메틸티오)피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2- 플루오로 -3-메틸페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (269)
Figure pct00275
일반적 시안화 절차를 사용하는 235의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (2:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 269를 제공하였다. 실측치: [M+H]=576.7
실시예 90
3-(2-(2,6- 비스(메틸티오)피리딘 -4-일)-1-(2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -5-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (270)
Figure pct00276
일반적 시안화 절차를 사용하는 236의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (1:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 270을 제공하였다. 실측치: [M+H]=602.7
실시예 91
3-(2-(2-( 디플루오로메톡시 )-6- 메톡시피리딘 -4-일)-1-(2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -5-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (271)
Figure pct00277
일반적 시안화 절차를 사용하는 238의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (2:1), 그 다음에 EtOAc에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 271을 제공하였다. 실측치: [M+H]=606.8
실시예 92
3-(2-(2,6- 디에톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2- 플루오로 -3- 메틸페 닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (272)
Figure pct00278
일반적 시안화 절차를 사용하는 227의 시안화에 의함. EtOAc:헥산 (1:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 선두 분획물, 그 다음에 272를 제공하였다. 실측치: [M+H]=573.1
실시예 93
3-(1-(2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -5-일)-2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-2-히드록시-4-(메틸아미노)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (273)
Figure pct00279
일반적 시안화 절차를 사용하는 109의 시안화에 의함. EtOAc, 그 다음에 EtOAc:MeOH (4:1)에 의한 컬럼 크로마토그래피로 273을 제공하였다. 실측치: [M+H]=557.0
실시예 94
3-(1-(2,3- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-(디메틸아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (274)
Figure pct00280
반응 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하는 것을 제외하고 일반적 시안화 절차를 사용하는 248의 시안화에 의함. 용리액 세기를 증가시키는 헥산/EtOAc의 혼합물을 사용하는, 조질 산물의 플래시 크로마토그래피로 274를 밝은 황색 발포체로 제공하였다. 실측치: [M+H] =586.8
실시예 95
3-(2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-에톡시피리딘-4-일)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (275)
Figure pct00281
반응 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하는 것을 제외하고 일반적 시안화 절차를 사용하는 249의 시안화에 의함. 용리액 세기를 증가시키는 헥산/EtOAc의 혼합물을 사용하는, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 275를 제공하였다. 실측치: [M+H] =600.8
실시예 96
3-(2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(5- 이소프 로폭시-2-메톡시피리딘-3-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (276)
Figure pct00282
반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하는 것을 제외하고 일반적 시안화 절차를 사용하는 250의 시안화에 의함. 용리액 세기를 증가시키는 헥산/EtOAc의 혼합물을 사용하는, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 276을 제공하였다. 실측치: [M+H] =601.8
실시예 97
3-(2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-1-(3- 플루오로페닐 )-2-히드록시-4-( 메틸아 미노)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (277)
Figure pct00283
반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하는 것을 제외하고 일반적 시안화 절차를 사용하는 102의 시안화에 의함. 용리액 세기를 증가시키는 헥산/EtOAc의 혼합물 및 마지막으로 EtOAc 중 5% MeOH를 사용하는, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 277을 제공하였다. 실측치: [M+H] = 516.8
실시예 98
3-(2-(2,6- 디메톡시피리딘 -4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(2,5,6- 트 리메톡시피리딘-3-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴 (278)
Figure pct00284
일반적 시안화 절차를 사용하는 246의 시안화에 의함. 1:1 헥산/EtOAc의 혼합물을 사용하는, 조질 산물의 컬럼 크로마토그래피로 278을 제공하였다. 실측치: [M+H] = 603.8
실시예 99
복제하는 엠. 투베르쿨로시스 H 37 Rv에 대한 활성
대표적인 화합물들을 7H12 배지를 사용하는 마이크로플레이트 Alamar Blue 분석 (microplate Alamar Blue assay: MABA)을 이용하여 엠. 투베르쿨로시스 H37Rv (ATCC 27294)에 대한 최소 저해 농도 (Minimum Inhibitory Concentration: MIC)에 대해 평가하였다 (Collins, L., and S. G. Franzblau. 1997. Microplate alamar blue assay versus BACTEC 460 system for high- throughput screening of compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium. Antimicrob Agents Chemother 41:1004-9.).
배양물을 96-웰 플레이트에서 200 ml 배지 중에 7일 동안 37℃에서 인큐베이트하였다. Alamar Blue 및 Tween 80을 첨가하였고 및 24시간 동안 37℃에서 계속 인큐베이트하였다. 각각 530/590 nm의 여기/방출 파장에서 형광을 결정하였다. 상기 MIC는 대조군에 대해 90%의 형광 감소를 일으키는 최소 농도로 정의된다.
본 발명의 대표적인 화합물들의 MIC 데이터를 하기 표 1에 제공하였다:
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
본 발명은 하기 번호가 매겨진 문단에서 더 서술된다:
1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서:
Figure pct00290
,
상기에서:
R1은 -페닐로, 선택적으로 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 것인 페닐,
-5- 또는 6-원 헤테로아릴로, 선택적으로 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, -SCH3, SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 것인 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
-벤조푸라닐,
-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일,
-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 또는
-5,6,7,8-테트라히드로 나프탈렌-1-일이고;
R2 및 R3은, 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 -페닐로, 선택적으로 할로겐 또는 저급 알킬로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 것인 페닐,
-5- 또는 6-원 헤테로아릴로, 선택적으로 알콕시, -O-시클로알킬, -S-저급 알킬, 디플루오로메톡시 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 것인 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
-벤조푸라닐,
-벤조[b]티오페닐 또는
-2,3-디히드로-1H-인데닐이고; 및
R5는 할로겐 또는 시아노인 것인 화합물.
2. 문단 1에 있어서, 상기 R1은 비치환된 페닐인 것인 화합물.
3. 문단 1에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 페닐인 것인 화합물.
4. 문단 1에 있어서, 상기 R1은 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 것인 화합물.
5. 문단 1에 있어서, 상기 R1은 피리디닐인 것인 화합물.
6. 문단 1에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 또는 -N-(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 것인 화합물.
7. 문단 1에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 또는 -N-(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 피리디닐인 것인 화합물.
8. 문단 1에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 또는 -N-(CH3)2로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 피리디닐인 것인 화합물.
9. 문단 1에 있어서, 상기 R1은 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 또는 5,6,7,8-테트라히드로 나프탈렌-1-일인 것인 화합물.
10. 문단 1에 있어서, 상기 R2 및 R3은, 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸인 것인 화합물.
11. 문단 1에 있어서, 상기 R2 및 R3 둘 다는 메틸인 것인 화합물.
12. 문단 1에 있어서, 상기 R4는 비치환된 페닐인 것인 화합물.
13. 문단 1에 있어서, 상기 R4는 할로겐 또는 저급 알킬로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 페닐인 것인 화합물.
14. 문단 1에 있어서, 상기 R4는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 것인 화합물.
15. 문단 1에 있어서, 상기 R4는 피리디닐인 것인 화합물.
16. 문단 1에 있어서, 상기 R4는 알콕시, -O-시클로알킬, -S-저급 알킬, 디플루오로메톡시 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 것인 화합물.
17. 문단 1에 있어서, 상기 R4는 알콕시, -O-시클로알킬, -S-저급 알킬, 디플루오로메톡시 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 피리디닐인 것인 화합물.
18. 문단 1에 있어서, 상기 R4는 알콕시, -O-시클로알킬, -S-저급 알킬, 디플루오로메톡시 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 피리디닐인 것인 화합물.
19. 문단 1에 있어서, 상기 R4는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐 또는 2,3-디히드로-1H-인데닐인 것인 화합물.
20. 문단 1에 있어서, 상기 R5는 할로겐인 것인 화합물.
21. 문단 1에 있어서, 상기 R5는 브롬, 염소 또는 요오드인 것인 화합물.
22. 문단 1에 있어서, 상기 R5는 브롬인 것인 화합물.
23. 문단 1에 있어서, 상기 R5는 시아노인 것인 화합물.
24. 문단 1에 있어서, 상기 화합물은:
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(m-톨일)부탄-2-올;
2-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(3-플루오로페닐)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(m-톨일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
2-(벤조푸란-2-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)부탄-2-올;
2-(벤조푸란-2-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
2-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
2-(벤조푸란-5-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(5-메틸티오펜-2-일)부탄-2-올;
2-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
2-(벤조푸란-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올;
2-(벤조[b]티오펜-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-에톡시-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-에톡시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
2-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
2-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-에톡시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-에톡시-6-이소프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-에톡시-6-이소프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(m-톨일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시-6-프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-메톡시-6-프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2-시클로부톡시-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-에톡시-6-이소프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(m-톨일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(m-톨일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(6-아이오도-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-페닐부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
2-(2,6-비스(에틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-6-(메틸티오)피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
1-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올;
2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올;
2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-1-(6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2,3,6-트리메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2,3,6-트리메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-(에틸티오)피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,5-디메톡시피리딘-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2,5,6-트리메톡시피리딘-3-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-(디메틸아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-에톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(5-이소프로폭시-2-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-올;
1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(4-클로로-2-메톡시티아졸-5-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
3-(1-(2,5-디메톡시피리딘-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(벤조푸란-2-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(벤조푸란-7-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(5-메틸티오펜-2-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(벤조푸란-7-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-2-히드록시-4-(메틸아미노)-1-(5-메틸티오펜-2-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-에톡시-6-이소프로폭시피리딘-4-일)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(2-메톡시-6-(메틸티오)피리딘-4-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-2-히드록시-4-(메틸아미노)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-(디메틸아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-에톡시피리딘-4-일)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(5-이소프로폭시-2-메톡시피리딘-3-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-(메틸아미노)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴; 또는
3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(2,5,6-트리메톡시피리딘-3-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴인 것인 화합물.
25. 약학적 조성물로서, 치료적으로 유효한 양의 문단 1에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
26. 약학적 조성물로서, 치료적으로 유효한 양의 문단 24에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
27. 결핵을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 문단 1에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
28. 결핵을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 문단 24에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
* * *
상기에 개시된 본 발명의 특정 구체예의 변형이 만들어질 수 있고 또한 첨부된 청구항들의 범위 내에 여전히 포함될 수 있기 때문에, 본 발명은 전술한 본 발명의 특정 구체예에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서:
    Figure pct00291
    ,
    상기에서:
    R1은 -페닐로, 선택적으로 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 것인 페닐,
    -5- 또는 6-원 헤테로아릴로, 선택적으로 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 것인 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    -벤조푸라닐,
    -2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일,
    -2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 또는
    -5,6,7,8-테트라히드로 나프탈렌-1-일이고;
    R2 및 R3은, 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 -페닐로, 선택적으로 할로겐 또는 저급 알킬로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 것인 페닐,
    -5- 또는 6-원 헤테로아릴로, 선택적으로 알콕시, -O-시클로알킬, -S-저급 알킬, 디플루오로메톡시 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 것인 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    -벤조푸라닐,
    -벤조[b]티오페닐 또는
    -2,3-디히드로-1H-인데닐이고; 및
    R5는 할로겐 또는 시아노인 것인 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 비치환된 페닐인 것인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 페닐인 것인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 것인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 피리디닐인 것인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 또는 -N-(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 것인 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 또는 -N-(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 피리디닐인 것인 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, -SCH3, -SCH2CH3, -N(CH2CH3)2 또는 -N-(CH3)2로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 피리디닐인 것인 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 또는 5,6,7,8-테트라히드로 나프탈렌-1-일인 것인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 R2 및 R3은, 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸인 것인 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 R2 및 R3 둘 다는 메틸인 것인 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 R4는 비치환된 페닐인 것인 화합물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 R4는 할로겐 또는 저급 알킬로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 페닐인 것인 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 R4는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 것인 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 R4는 피리디닐인 것인 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 R4는 알콕시, -O-시클로알킬, -S-저급 알킬, 디플루오로메톡시 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 것인 화합물.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 R4는 알콕시, -O-시클로알킬, -S-저급 알킬, 디플루오로메톡시 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환된 피리디닐인 것인 화합물.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 R4는 알콕시, -O-시클로알킬, -S-저급 알킬, 디플루오로메톡시 또는 -N(CH3)2로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 피리디닐인 것인 화합물.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 R4는 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐 또는 2,3-디히드로-1H-인데닐인 것인 화합물.
  20. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 할로겐인 것인 화합물.
  21. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 브롬, 염소 또는 요오드인 것인 화합물.
  22. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 브롬인 것인 화합물.
  23. 청구항 1에 있어서, 상기 R5는 시아노인 것인 화합물.
  24. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은:
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(m-톨일)부탄-2-올;
    2-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(3-플루오로페닐)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(m-톨일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
    2-(벤조푸란-2-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)부탄-2-올;
    2-(벤조푸란-2-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    2-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    2-(벤조푸란-5-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(5-메틸티오펜-2-일)부탄-2-올;
    2-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
    2-(벤조푸란-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올;
    2-(벤조[b]티오펜-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-에톡시-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-에톡시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    2-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    2-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-에톡시-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-에톡시-6-이소프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-에톡시-6-이소프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(m-톨일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시-6-프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-메톡시-6-프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(벤조푸란-7-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2-시클로부톡시-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-에톡시-6-이소프로폭시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-클로로-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(m-톨일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(m-톨일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-페닐부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(6-아이오도-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-페닐부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    2-(2,6-비스(에틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
    2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
    2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-메톡시-6-(메틸티오)피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)부탄-2-올;
    1-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올;
    2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올;
    2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-1-(6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2,3,6-트리메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2,3,6-트리메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-(에틸티오)피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,5-디메톡시피리딘-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2,5,6-트리메톡시피리딘-3-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-(디메틸아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-에톡시피리딘-4-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(5-이소프로폭시-2-메톡시피리딘-3-일)부탄-2-올;
    1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-1-(4-클로로-2-메톡시티아졸-5-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올;
    3-(1-(2,5-디메톡시피리딘-3-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(벤조푸란-2-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(벤조푸란-7-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(5-메틸티오펜-2-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(벤조푸란-7-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(2-이소프로폭시-6-메톡시피리딘-4-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-2-히드록시-4-(메틸아미노)-1-(5-메틸티오펜-2-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-에톡시-6-이소프로폭시피리딘-4-일)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-2-(2-메톡시-6-(메틸티오)피리딘-4-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-비스(메틸티오)피리딘-4-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시피리딘-4-일)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-디에톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-2-히드록시-4-(메틸아미노)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(1-(2,3-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-(2-(디메틸아미노)-6-메톡시피리딘-4-일)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-1-(2-(디메틸아미노)-6-에톡시피리딘-4-일)-2-히드록시부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(5-이소프로폭시-2-메톡시피리딘-3-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴;
    3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-(메틸아미노)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴; 또는
    3-(2-(2,6-디메톡시피리딘-4-일)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-1-(2,5,6-트리메톡시피리딘-3-일)부틸)-2-메톡시퀴놀린-6-카르보니트릴인 것인 화합물.
  25. 약학적 조성물로서, 치료적으로 유효한 양의 청구항 1에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  26. 약학적 조성물로서, 치료적으로 유효한 양의 청구항 24에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  27. 결핵 (tuberculosis)을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 청구항 1에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 결핵을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 청구항 24에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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