CN109069514A - 抗菌化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗结核病的式(I)的化合物：

Description

抗菌化合物及其用途
发明领域
本发明总体上涉及具有抗菌活性的二芳基喹啉化合物，并且更具体地涉及具有抗结核特性的二芳基喹啉化合物。以下引用或依赖的所有文献均通过引用明确地并入本申请。
发明背景
结核分枝杆菌是结核病(“TB”)的致病因子，结核病是一种毁灭性的传染病。据估计，全球每年约有200万TB患者死亡。未能正确治疗结核病已导致全球性的对结核分枝杆菌的耐药性，从而使一些药物无效。
本领域中需要能够提供优于本领域目前使用的化合物的药物化合物。
发明概述
本发明涉及式(I)的化合物：
包括其任何立体化学异构形式，
其中：
R1是-苯基，其任选地独立地被低级烷基、卤素或烷氧基单取代或二取代，
-5或6元杂芳基，其任选地独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代，
-苯并呋喃基，
-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基，
-2,3-二氢-1H-茚-4-基或
-5,6,7,8-四氢萘-1-基；
R2和R3彼此独立地为氢或低级烷基；
R4是-苯基，其任选地独立地被卤素或低级烷基单取代或二取代，
-5或6元杂芳基，其任选地独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代，
-苯并呋喃基，
-苯并[b]噻吩基或
-2,3-二氢-1H-茚基；并且
R5是卤素或氰基，
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及用于治疗结核病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的步骤。
发明详述
应当理解，本发明的描述已被简化以说明与清楚理解本发明相关的要素，同时为了清楚起见，去除了见于典型的药物组合物中的许多其他要素。本领域普通技术人员将认识到，实现本发明所期望的和/或需要的其他要素和/或步骤。然而，因为这样的要素和步骤在本领域中是公知的，并且因为它们并非有助于更好地理解本发明，所以本申请中不提供对这样的要素和步骤的讨论。本申请的公开内容涉及对本领域技术人员已知的这样的要素和方法的所有这样的变化和修改。此外，本申请确认和示出的实施方式仅用于示例性目的，并不意味着是排他性或限制于其对本发明的描述。
除非另有定义，否则本申请使用的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。本申请参考了本领域技术人员已知的各种方法和材料。阐述药理学一般原理的标准参考文献包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。可以使用本领域技术人员已知的任何合适的材料和/或方法来实施本发明。然而，描述了优选的材料和方法。除非另有说明，否则在以下描述和实施例中参考的材料、试剂等可从商业来源获得。
根据本发明所述的化合物固有地旨在包括其所有立体化学异构形式。上文或下文中使用的术语“立体化学异构形式”定义了式(I)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐或生理学功能衍生物可能具有的所有可能的立体异构形式。除非另有说明或指出，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物。特别地，立体中心可以具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。包含双键的化合物可在所述双键处具有E(entgegen)或Z(zusammen)立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z是本领域技术人员所公知的。
式(I)化合物的立体化学异构形式显然旨在包括在本发明的范围内。特别感兴趣的是立体化学纯的那些式(I)化合物。
遵循CAS命名惯例，当分子中存在已知绝对构型的两个立体中心时，将R或S描述符指定(基于Cahn-Ingold-Prelog序列规则)给编号最小的手性中心，即参考中心。使用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示第二立体中心的构型，其中R*总是指定为参考中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，并且[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果分子中编号最小的手性中心具有S构型且第二中心是R，则立体描述符将被指定为S--[R*，S*]。如果使用“α”和“β”：在具有最低环数的环系中，不对称碳原子上的最高优先取代基的位置总是被指定为在由环系确定的平均平面的“α”位置。环系中另一个不对称碳原子上最高优先取代基相对于参考原子上最高优先取代基位置的位置被称作“α”，如果其位于由环系确定的平均平面的同一侧的话，或“β”，如果其位于由环系确定的平均平面的另一侧的话。
当指出特定的立体异构形式时，这意味着所述形式基本上不含其它异构体，即，结合小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，进一步优选地小于2％且最优选地小于1％的其它异构体。因此，当式(I)的化合物例如被指定为(R，S)时，这意味着该化合物基本上不含(S，R)异构体。
式(I)的化合物和一些中间体化合物在其结构中总是具有至少两个立体中心，这可能导致至少4种立体化学上不同的结构。
式(I)的化合物可以以对映体的混合物，特别是外消旋混合物的形式合成，所述混合物可以按照现有技术已知的拆分方法彼此分离。式(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化成相应的非对映异构体盐形式。随后将所述非对映异构体盐形式分离，例如，通过选择性结晶或分步结晶，并通过碱从中释放出对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的一种替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自合适的起始原料的相应纯立体化学异构形式，条件是立体特异性地进行反应。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将优选使用对映体纯的起始原料。
式(I)化合物的互变异构形式意指包括例如其中烯醇基转化为酮基(酮-烯醇互变异构)的那些式(I)化合物。式(I)化合物或本发明中间体的互变异构形式旨在包括在本发明的范围内。
用于本申请的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的非支链或支链的饱和单价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。用于本申请的“C1-10烷基”是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”用作另一个术语后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意指如上定义的烷基被选自另一特别命名的组中的一至两个取代基取代。因此，例如，“苯基烷基”表示基团R’R”-，其中R’是苯基，并且R”是如本申请所定义的亚烷基，应理解苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、3-苯丙基。除了R’是芳基外，对术语“芳基烷基”或“芳烷基”进行类似的解释。除了R’任选地是芳基或杂芳基外，对术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”进行类似的解释。
术语“卤代烷基”或“卤代低级烷基”或“低级卤代烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。
用于本申请的术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。用于本申请的“低级烷氧基”表示具有如前所定义的“低级烷基”基团的烷氧基。用于本申请的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
术语“卤代烷氧基”或“卤代低级烷氧基”或“低级卤代烷氧基”是指低级烷氧基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。
用于本申请的术语“羟基烷基”表示如本申请所定义的烷基，其中不同碳原子上的一至三个氢原子被羟基替代。
用于本申请的术语“磺酰基”表示-SO2-基团。
用于本申请的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本申请所定义。用于本申请的术语“杂烷基磺酰基”在本申请中表示式-S(＝O)2R的基团，其中R是如本申请所定义的“杂烷基”。
用于本申请的术语“低级烷基磺酰胺基”是指式-S(＝O)2NR2的基团，其中每个R独立地为氢或C1-3烷基，并且低级烷基如本申请所定义。
用于本申请的术语“羧基”是指式-C(＝O)R2的基团，其中每个R独立地为氢或C1-3烷基，并且低级烷基如本申请所定义。
术语“环烷基”表示具有3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。在特定实施方式中，环烷基表示具有3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环意指由具有一个或多个共同的碳原子的两个饱和碳环组成。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。
用于本申请的术语“氨基”表示式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。或者，R’和R”可以与它们所连接的氮一起形成杂环烷基。术语“伯氨基”表示其中R’和R”均为氢的基团。术语“仲氨基”表示其中R’为氢且R”不为氢的基团。术语“叔氨基”表示其中R’和R”均不是氢的基团。特别的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
术语“杂芳基”表示具有5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环系统，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂卓基、二氮杂卓基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
术语“杂环烷基”表示具有3至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。在特定的实施方式中，杂环烷基是具有4至7个环原子的单价饱和单环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。单环饱和杂环烷基的实例是氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基，异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基，四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。
“患者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，例如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴，并且术语“患者”和“受试者”在本申请中可互换使用。
用于本公开中的术语“载体”包括载体、赋形剂和稀释剂，并且是指材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与将药剂从一个器官或身体的部分携带或运输至另一个器官或身体的部分。
关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者病症的至少一种症状。治疗可以是治愈、改善或至少部分减轻病症。
除非另有说明，否则术语“病症”在本公开中用于表示术语疾病、病况或病，并且可与其互换使用。
用于本公开中的术语“施用(administer)”“施用(administering)”或“施用(administration)”是指将化合物或该化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用于受试者，或将该化合物的前药衍生物或类似物或该化合物的药学上可接受的盐或组合物施用于受试者，其可以在受试者体内形成等量的活性化合物。
用于本公开中的术语“任选取代的”是指合适的取代基可以取代与碳、氮或氧结合的氢。当取代基是氧代(即＝O)时，原子上的2个氢被单个O取代。本领域技术人员将会理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这样的基团无意于引入任何在空间上不切实际、合成上不可行和/或固有不稳定的取代或取代模式。此外，只有当本申请所呈现的任何式中的取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，这样的组合才是允许的，其中稳定意味着在生理条件下合理的药理学相关的半衰期。
剂量和施用：
本发明的化合物可以配制成各种口服施用剂型和载体。口服施用可以是以片剂、包衣片剂、糖衣丸剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。当通过其他施用途径施用时，本发明的化合物是有效的，所述途径包括连续(静脉内滴注)局部肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可包括渗透增强剂)、口腔、鼻腔、吸入和栓剂施用，以及其他的施用途径等。优选的施用方式通常是口服，使用方便的每日给药方案，其可以根据痛苦程度和患者对活性成分的反应而进行调整。
可将一种或多种本发明的化合物及其药学上可用的盐与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，具有或不具有其他活性化合物或原理，并且单位剂型可以含有与预期使用的日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。药物组合物可以作为固体使用，例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、持续释放制剂，或者作为液体使用，如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用于口服的填充胶囊剂；或者以栓剂的形式用于直肠或阴道施用；或者以用于肠胃外使用的无菌注射溶液的形式施用。典型的制剂将含有约5％至约95％的一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”旨在包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域技术人员将会理解，取决于靶器官或组织，并且取决于所需剂量和药代动力学参数，活性成分可以存在于不同的制剂中。
用于本申请的术语“赋形剂”是指可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全、无毒的，在生物学上和在其他方面均不是不合需要的，并且包括兽医用以及人药用可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但通常与一种或多种合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用，所述药物赋形剂、稀释剂或载体是根据预期的施用途径和标准药学实践而选择的。
“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物的物质，其通常是安全、无毒的，既不是生物学上也不是其他方面不合需要的，并且包括兽医以及人药用可接受的物质。
活性成分的“药学上可接受的盐”形式也可初始赋予活性成分所需的非盐形式不具备的药代动力学性质，并且甚至可积极地影响活性成分在其体内的治疗活性方面的药效学。化合物的“药学上可接受的盐”这一用语是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这样的盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者与有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代时；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与合适比例的具有必要结合能力的载体混合，并压制成所需的形状和大小。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除活性组分外，固体形式制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适用于口服施用，包括液体制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬剂。这些包括固体形式制剂，其旨在在使用前不久转化为液体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬剂可以通过将细碎的活性组分用粘性材料，如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的混悬剂分散在水中来制备。
本发明的化合物可以配制为用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以以安瓿、预填充注射器、小容量输注中的单位剂量形式存在或存在于加入防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取诸如油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配制剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或混悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冷冻干燥获得，用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌无热原水)构建。
本发明的化合物可以配制为软膏、乳膏或洗剂，或配制为透皮贴剂，用于局部施用至表皮。软膏和乳膏可以例如用水性或油性基质配制，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部施用的制剂包括含有活性剂的锭剂，所述活性剂在调味的基质中，所述调味的基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；包含惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的锭剂；和包含合适的液体载体中的活性成分的漱口水。
本发明的化合物可以配制为栓剂用于施用。首先熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂，并且例如通过搅拌均匀分散活性组分。然后将熔融的均匀混合物倒入便利大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可以配制为用于阴道施用。除活性成分外还含有的载体，如阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂在本领域中已知是适当的。
本发明的化合物可以配制为用于鼻腔使用。通过常规手段将溶液或悬液直接施用于鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾器。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在后者的滴管或移液管的情况下，这可以通过患者施用适当的预定体积的溶液或悬液来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵实现。
本发明的化合物可以配制为用于气雾剂施用，特别是呼吸道施用，包括鼻内施用。化合物将通常具有小粒径，例如五(5)微米或更小量级。这样的粒度可通过本领域已知的手段获得，例如通过微粉化。活性成分在加压包装中提供，所述加压包装具有合适的推进剂，如氯氟烃(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其他合适的气体。气雾剂可便利地还含有表面活性剂，如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在例如明胶或泡罩包装的胶囊或小室中，粉末可以从其中通过吸入器施用。
需要时可以制备具有肠溶包衣的制剂，所述肠溶包衣适于活性成分的持续或控制释放施用。例如，本发明的化合物可以配制为在透皮或皮下药物递送装置中。当持续释放化合物是必要的并且当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘附固体支持物上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂结合，例如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)。通过手术或注射将持续释放递送系统皮下插入皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜中，例如硅橡胶，或可生物降解的聚合物，例如聚乳酸。
合适的制剂连同药物载体、稀释剂和赋形剂描述于Remington:The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。制剂科学家技术人员可以在说明书的教导之内修改制剂，以提供用于特定施用途径的多种制剂，而不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。
例如，改变本发明的化合物使其更易溶于水或其它媒介物可以通过微小的改变(盐配制、酯化等)容易地完成，这些都在本领域熟练掌握的普通技术之内。为了控制本发明化合物的药代动力学以在患者中获得最大的有益效果而改变特定化合物的施用途径和给药方案也在本领域熟练掌握的普通技术之内。
用于本申请的术语“治疗有效量”是指减轻个体疾病症状所需的量。剂量将根据每种特定情况的个体要求进行调整。该剂量可在取决于许多因素的较大范围内变化，例如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、患者正在接受其治疗的其他药物、施用途径和形式以及所涉及的医师的偏好和经验。对于口服施用，在单一疗法和/或联合疗法中，每日约0.01和约1000mg/kg体重之间的日剂量应当是合适的。优选的日剂量为每日约0.1和约500mg/kg体重之间，更优选的为0.1和约100mg/kg体重之间，最优选的为1.0和约15mg/kg体重之间。因此，对于向70kg的人施用，在一个实施方式中，剂量范围将为每天约70mg至0.7g。日剂量可以以单一剂量或分为多份的剂量的形式施用，通常为每天1至5个剂量。通常，用较小剂量开始治疗，所述较小剂量小于化合物的最佳剂量。此后，剂量以小增量增加，直到达到对个体患者的最佳效果。治疗本申请所述疾病这一领域的普通技术人员不需要过度实验，并且依赖于个人知识、经验和本申请的公开内容，就能够确定本发明所述的化合物对于给定疾病和患者的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂型。在这样的形式中，制剂细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂，扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式中适当数量的任何以上剂型。
实施例
以下实施例进一步描述和说明了本发明范围内的特定实施方式。技术和制剂通常可见于Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.)。通过以下实施例进一步说明本公开，所述实施例不应解释为将本公开的范围或精神限制于本申请所述的具体过程。应理解，提供实施例是为了说明某些实施方式，并且无意于因而限制本公开的范围。应进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以采取本领域技术人员可以想到的各种其他实施方式、修改及其等同物。
在Electrothermal 2300熔点仪上测定熔点。在Bruker Avance 400光谱仪上获得在400MHz(对于1H)和100MHz(对于13C谱)处的NMR光谱，并且参照Me4Si。化学位移和偶合常数分别以ppm和Hz为单位记录。在ThermoFinnigan Surveyor MSQ质谱仪上测量甲醇溶液的中间体的低分辨率大气压化学电离质谱([M+H])。在铝背衬的硅胶板(Merck60F254)上进行薄层色谱，组分通过UV光(254nm)和/或暴露于I2而可视化。除非另有说明，否则柱色谱在硅胶(Merck 230-400目)上进行。用于柱色谱的氧化铝是Merck氧化铝90(标准化)。最终测试化合物的分析在Agilent 1200-6110LCMS系统上进行，使用以下条件：柱：Sunfrie C-18，4.6×50mm；流动相：ACN(0.05％TFA)-水(0.05％TFA)；梯度：在1.0分钟内5％ACN至95％ACN，保持1.0分钟，总共2.5分钟；流速：1.8mL/min；LC检测器：UV 214nm，254nm；MS([M+H])：大气压电喷雾电离；MS锥电压：(V)正4000，负3000。测定所有测试化合物具有>95％的纯度。
缩写
ACN 乙腈
aq. 水性
bd 宽双峰
bs 宽单峰
n-BuLi 正丁基锂
d 双峰
DCM 二氯甲烷
dd 双双峰
ddd 双双双峰
dist. 蒸馏的
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPP 1,3-双(二苯基膦)丙烷
dq 双四重峰
dt 双三重峰
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HPLC 高压液相色谱
HOAc 乙酸
m.p. 熔点
MeOH 甲醇
mesyl 甲磺酰基
min 分钟
p 五重峰
pd 五双峰
q 四重峰
qt 四三重峰
r.t. 室温
s 单峰
sat. 饱和的
sp 七重峰
t 三重峰
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
I.本发明的代表性中间体的制备(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)硼酸(1)
在-78℃下将2,2,6,6-四甲基哌啶(14.4mL，84.8mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液用n-BuLi(33mL，己烷中2.5M，82.5mmol)处理，然后将溶液加温至-20℃共20分钟，然后冷却至-78℃。滴加6-溴-2-甲氧基喹啉(10.0g，42.0mmol)和硼酸三异丙酯(20.0mL，87.2mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液，在-78℃下搅拌橙色溶液3小时，加温至-40℃，然后用饱和NH4Cl水溶液(500mL)淬灭。用水(1L)稀释反应混合物并过滤白色沉淀物，用己烷磨碎并干燥以得到白色固体状的1(11.17g，94％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.15-8.18(m，3H)，7.76(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，3.99(s，3H)。实测值：[M-OH+OMe]＝296.2
2,6-二乙氧基异烟酸(2)
将钠(4.08g，177mmol)加至无水乙醇(75mL)，并且在钠完全反应后将所得溶液加至钢制反应器中的2,6-二氯异烟酸(5.00g，29.6mmol)中。将混合物加热至130℃共18小时，冷却并蒸发。将残余物溶于最小量的水中并用2M HCl酸化至pH 3。将固体过滤并干燥以得到白色固体状的2(4.12g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ6.80(s，2H)，4.28(q，J＝6.8Hz，2H)，3.85(br，1H)，1.36(s，3H)。实测值：[M+H]＝212.2
2,6-二乙氧基-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(3)
在室温下将草酰氯(0.73mL，8.6mmol)加至2(1.52g，7.20mmol)在DCM(50mL，无水)和DMF(0.20mL，2.6mmol)中的悬液中。将混合物在室温下搅拌1小时以得到无色溶液，然后将其冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.77g，17.89mmol)和吡啶(1.92mL，23.7mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。使用3:1己烷:EtOAc进行柱色谱得到3(1.26g，69％)。1H NMR(CDCl3)δ6.43(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.59(br s，3H)，3.32(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。实测值：[M+H]＝255.1
1-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(4)
在0℃下将乙烯基溴化镁(14.6mL 1N THF溶液，14.6mmol)加至3(1.23g，4.85mmol)在干燥THF(50mL)中的溶液中。将棕色溶液加温至室温共1小时，然后加入2N二甲胺在THF中的溶液(14.6mL，29.2mmol)和水(10mL)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发以得到棕色油状的4(1.24g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ6.71(s，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。实测值：[M+H]＝267.2
N,2,6-三甲氧基-N-甲基异烟酰胺(5)
在室温下将草酰氯(1.34mL，15.8mmol)加至DCM(70mL)中的2,6-二甲氧基异烟酸(2.41g，13.2mmol)与DMF(0.20mL，2.6mmol)的悬液中。将混合物搅拌1小时以得到无色溶液，将其冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.42g，14.6mmol)和吡啶(3.51mL，28.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用己烷:EtOAc(2:1)进行柱色谱得到5(2.49g，83％)。1HNMR(CDCl3)δ6.47(s，2H)，3.93(s，6H)，3.58(br s，3H)，3.32(s，3H)。实测值：[M+H]＝227.2
1-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(6)
在0℃下将乙烯基溴化镁(32mL 1N THF溶液，32mmol)加至5(2.45g，10.8mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液中。将棕色溶液加温至室温共1小时，然后加入二甲胺(32mL 2NTHF溶液，64mmol)和水(30mL)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发，并且进行柱色谱，用DCM:MeOH(95:5)洗脱杂质，而用DCM:MeOH(9:1)得到油状的6(0.81g，31％)。1H NMR(CDCl3)δ6.74(s，2H)，3.95(s，6H)，3.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.27(s，6H)。实测值：[M+H]＝239.1
3-((2,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)丙-1-酮(7)
在0℃下将乙烯基溴化镁(17.7mL 1N THF溶液，17.7mmol)加至5(2.00g，8.84mmol)在干燥THF(30mL)中的溶液中。将棕色溶液加温至室温共1小时，然后加入N-甲基-2,4-二甲氧基苄胺(4.00g，22.0mmol)在THF(10mL)中的溶液和水(10mL)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发以得到棕色油状物，将其进行色谱处理。用EtOAc/己烷洗脱得到前部馏分，然后用EtOAc洗脱得到淡黄色油状的7(2.27g，68％)。1H NMR(CDCl3)δ7.13(d，J＝8.9Hz，1H)，6.73(s，2H)，6.44-6.41(m，2H)，3.59(s，6H)，3.88(s，3H)，3.53(s，3H)，3.50(s，2H)，3.12(t，J＝7.0Hz，1H)，2.84(t，J＝7.0Hz，2H)，2.26(s，3H)。实测值：[M+H]＝375.3
6-溴-3-(2-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲氧基喹啉(8)
向密封管中的1(1.50g，5.32mmol)和2-氟-3-甲氧基苄基溴(5.59mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(25mL)中的混合物中加入2M Na2CO3溶液(5mL)，并将混合物在N2下脱气15分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.307g，0.27mmol)并将混合物在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(100mL)，然后用EtOAc(2×125mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷-EtOAc(100:0至95:5)纯化得到无色油状的8，将其固化以得到白色粉末(1.16g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.01(dt，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.88(dt，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.78(dt，J＝8.1，1.5Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.05(s，2H)，3.90(s，3H)。实测值：[M+H]＝376.2
6-溴-3-(3-氟苄基)-2-甲氧基喹啉(9)
如以上关于8的制备所述，将1与3-氟苄基溴反应，在色谱后得到白色固体状的9(88％)。1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.52(br s，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.01(bd d，J＝7.7Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，4.07(s，3H)，3.98(s，2H)。实测值：[M+H]＝346.2
6-溴-2-甲氧基-3-(3-甲基苄基)喹啉(10)
如以上关于8的制备所述，将1与3-甲基苄基溴反应，在色谱后得到白色固体状的10(73％)。1H NMR(CDCl3)δ7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.48(br s，1H)，7.21(dd，J＝7.7，7.8Hz，1H)，7.09-7.02(m，3H)，4.08(s，3H)，3.99(s，2H)。实测值：[M+H]＝342.1
6-溴-3-(2,3-二甲氧基苄基)-2-甲氧基喹啉(11)
通过将氮气鼓泡通过甲苯(20mL)中的1(1.63g，5.79mmol)、2,3-二甲氧基苄基溴(1.60g，6.95mmol)和Cs2CO3(3.78g，11.50mmol))与DMF(10mL)的搅拌混合物10分钟而将其脱氧。然后加入Pd(PPh3)4(0.33g，0.29mmol)并在90℃和氮气氛下搅拌混合物5小时。将混合物用EtOAc稀释并用水、然后是盐水洗涤。萃取物经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。将产物进行色谱处理。用0-4％EtOAc/己烷洗脱得到白色固体状的产物11(1.26g，56％)，将其从甲醇中结晶为无色微针，m.p.93℃。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.01(t，J＝7.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.04(s，2H)，3.89(s，3H)，3.77(s，3H)。实测值：[M+H]＝388.3
2,5-二甲基噻吩-3-甲醛(12)
将2,5-二甲基噻吩(7.80g，69.5mmol)在DCM(15mL)中的溶液和二氯甲氧基甲烷(10.40g，90.5mmol)在DCM(15mL)中的溶液同时加至TiCl4(19.1mL，174mmol)在DCM(20mL)中的溶液，保持溶液温度低于5℃。将混合物在0℃下搅拌2小时，经30分钟加温至室温，然后倒入用浓HCl(20mL)酸化的冰上。将混合物在DCM和水之间分配，并且用水洗涤有机层，干燥并蒸发。进行Kugelrohr蒸馏(膜式泵，kugelrohr设为约175℃)得到无色液体状的12(5.81g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ9.93(s，1H)，7.00(d，J＝1.1Hz，1H)，2.70(s，3H)，2.40(d，J＝0.4Hz，3H)。实测值：[M+H]＝141.1
(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)(2,5-二甲基噻吩-3-基)甲醇(13)
将2,2,6,6-四甲基哌啶(1.89mL，11.1mmol)在干燥THF(12mL)中的溶液冷却至-40℃，加入n-BuLi(4.45mL 2.5N己烷溶液，11.1mmol)并在-40℃下搅拌溶液15分钟，然后冷却至-78℃。滴加6-溴-2-甲氧基喹啉(2.20g，9.28mmol)在THF(10mL)中的溶液，并在-78℃下搅拌橙色溶液1.5小时，然后加入12(1.30g，9.27mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌3小时，然后加入乙酸(1.60mL，28.0mmol)并使溶液升温至室温。将混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机馏分干燥并蒸发。进行色谱，用DCM:己烷(1:3)洗脱起始材料，然后用DCM:己烷(1:1)洗脱得到白色固体状的13(1.97g，56％)。1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.51(d，J＝1.0Hz，1H)，6.04(dd，J＝3.3，0.8Hz，1H)，4.07(s，3H)，2.67(d，J＝3.4Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.34(s，3H)。实测值：[M+H]＝378.2
6-溴-3-((2,5-二甲基噻吩-3-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(14)
在0℃下将三乙基硅烷(6.8mL，42.1mmol)加至13(1.99g，5.26mmol)和TFA(3.9mL，52.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液，并将溶液在0℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌2小时。将溶液冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并在DCM和水之间分配。进行柱色谱(1:3DCM:己烷)得到白色固体状的14(1.70g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.40br s，1H)，6.42(s，1H)，4.10(s，3H)，3.83(s，2H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)。实测值：[M+H]＝362.2
(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)(5-甲基噻吩-2-基)甲醇(15)
将2,2,6,6-四甲基哌啶(3.5mL，20.6mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液冷却至-40℃，加入n-BuLi(8.0mL 2.5N己烷溶液，20mmol)并将溶液在-40℃下搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。滴加6-溴-2-甲氧基喹啉(4.00g，16.8mmol)在THF(20mL)中的溶液，并且将橙色溶液在-78℃下搅拌1.5小时。加入5-甲基噻吩-2-甲醛(1.12g，16.8mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌3小时，然后加入乙酸(2.9mL，50.7mmol)并使溶液升温至室温。将混合物在EtOAc和水之间分配，并且将有机馏分干燥并蒸发。进行色谱，用DCM:己烷(1:3)洗脱未反应的起始材料，然后用DCM:己烷(1:1)洗脱得到白色固体状的15(3.37g，55％)。1HNMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.72(d，J＝3.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.07(s，3H)，3.03(bs，1H)，2.44(s，3H)。实测值：[M+H]＝364.1
6-溴-2-甲氧基-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)喹啉(16)
在0℃下将三乙基硅烷(13.6mL，84mmol)加至15(3.75g，10.3mmol)和TFA(7.70mL，104mmol)在DCM(100mL)中的溶液，然后将溶液在室温下搅拌0.5小时并加入冰水。将溶液在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配，并且用DCM萃取水性馏分，将有机馏分合并并蒸发。进行色谱(1:3DCM:己烷至1:1DCM:己烷)得到白色固体状的16(2.83g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(br s，1H)，7.61(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.65(d，J＝3.3Hz，1H)，6.59(d，J＝3.3Hz，1H)，4.13(br s，2H)，4.10(s，3H)，2.44(s，3H)。实测值：[M+H]＝348.2
6-溴-2-甲氧基-3-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)喹诺酮(17)
在N2下将1(1.00g，3.55mmol)、3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(0.68g，4.31mmol)和Cs2CO3(2.31g，7.09mmol)在甲苯:DMF(60mL，2:1)中的混合物脱气，然后加入Pd(PPh3)4(0.082g，0.071mmol)，并且将混合物在80℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，加入水(150mL)并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(9:1)纯化得到白色固体状的17(0.94g，74％)。1H NMR(CDCl3)δ8.08(dd，J＝5.0，1.9Hz，1H)，7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.38(dd，J＝7.2，1.9Hz，1H)，6.83(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.96(s，2H)，3.95(s，3H)。实测值：[M+H]＝359.6.
N-甲氧基-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲酰胺(18)
向2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸(4.40g，27.5mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入DMF(0.426mL)，然后滴加草酰氯(4.19g，33.0mmol)。将反应混合物搅拌1小时，冷却至0℃，然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.95g，30.3mmol)和吡啶(7.32mL，90.7mmol)，并将反应在室温下搅拌18小时。将混合物倒至饱和NaHCO3水溶液(150mL)上并用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得淡黄色残余物。将粗产物18未经进一步纯化即用于下一步骤(5.64g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.13(m，3H)，3.56(s，3H)，3.31(s，3H)，2.98-2.91(m，4H)，2.11-2.04(m，2H)。实测值：[M+H]＝206.5。
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(19)
在0℃下向18(5.64g，27.5mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(1MTHF溶液，57.7mL，57.7mmol)并将溶液在0℃下搅拌3.5小时。将二甲胺(2M THF溶液，57.7mL，115.5mmol)加至反应混合物，然后加入水(60mL)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩以获得淡棕色残余物。将其用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得棕色油状的19(5.66g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，3.24(t，J＝7.5Hz，2H)，3.11(t，J＝7.3Hz，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.72(t，J＝7.3Hz，2H)，2.27(s，6H)，2.04(t，J＝7.5Hz，2H)。实测值：[M+H]＝218.6。
(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)甲醇(20)
在0℃下向2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-甲酸(5.00g，28.0mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入分为小份的氢化铝锂(2.13g，56.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并在室温下进一步搅拌18小时。将水(150mL)加至反应混合物，将其用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得黄色油状的20(3.22g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ6.87-6.79(m，3H)，4.66(s，2H)，4.32-4.30(m，2H)，4.28-4.25(m，2H)，2.19(bs，1H)。实测值：[M+H-18]＝149.5。
5-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英(21)
将20(3.75g，32.3mmol)在乙醚(80mL)中的溶液冷却至0℃并滴加三溴化磷(3.67mL，38.8mmol)。将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。小心地加入水(10mL)以淬灭过量的试剂，并将混合物用乙醚稀释，用水(3×50mL)洗涤。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得棕色固体状的21(4.61g，62％)。1HNMR(CDCl3)δ6.91-6.77(m，3H)，4.52(s，2H)，4.35-4.33(m，2H)，4.29-4.27(m，2H)。实测值：[M+H-Br]＝149.5。
6-溴-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(22)
在N2下将1(4.42g，15.4mmol)、21(4.6g，20.0mmol)和Cs2CO3(11.54g，0.77mmol)的混合物在甲苯:DMF(60mL，2:1)中脱气，然后加入Pd(PPh3)4(0.890g，0.77mmol)，并将混合物在110℃下加热4小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，加入水(150mL)并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(9:1)纯化得到白色固体状的22(3.1g，52％)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.43(s，1H)，6.84-6.78(m，2H)，6.72-6.70(m，1H)，4.27-4.22(m，4H)，4.10(s，3H)，3.98(s，2H)。实测值：[M+H]＝386.6。
3-苄基-6-碘-2-甲氧基喹啉(23)
将3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(3.00g，9.14mmol)在THF(7mL)中的溶液冷却至-78℃，然后加入n-BuLi(2M环己烷溶液，5.48mL，11.0mmol)以得到深紫色溶液。60秒后，加入THF(23mL)中的碘(1.74g，7.31mmol)并将红色溶液在-78℃下搅拌10分钟。将水(20mL)加至所得溶液，将其用EtOAc(3×30mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂以得到橙色油状物。将MeOH(10mL)加至混合物，将其超声直至形成白色固体。将固体过滤以得到白色固体状的23(1.77g，52％)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.34-7.22(m，5H)，4.08(s，3H)，4.02(s，2H)。实测值：[M+H]＝376.6。
2,6-双(乙硫基)异烟酸(24)
在0℃下向氢化钠(1.82g，45.5mmol)在DMF(20mL)中的悬液中滴加乙硫醇(3.29mL，45.5mmol)。将乳白色泡沫状溶液在0℃下搅拌10分钟，将DMF(5mL)中的2,6-二氯异烟酸(3.17g，13.0mmol)滴加至溶液中。将混合物加温至50℃并搅拌18小时。将水(40mL)加至所得溶液中并使用2M HCl溶液将pH调节至～3。将水溶液用EtOAc(3×30mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂以得到黄色固体状的24，其未经进一步纯化即用于下一步骤(2.82g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40(s，2H)，3.19(q，J＝7.3Hz，4H)，1.39(t，J＝7.3Hz，6H)。实测值：[M+H]＝244.5。
2,6-双(乙硫基)-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(25)
向24(3.24g，13.3mmol)在DCM(150mL)中的溶液中加入DMF(0.206mL)，然后滴加草酰氯(1.37mL，16.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至0℃并加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.43g，14.6mmol)，然后是吡啶(3.55mL，43.9mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒至饱和NaHCO3(150mL)上，用DCM(150mL)和EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(1:1)纯化得到无色油状的25(3.65g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.02(s，2H)，3.56(s，3H)，3.32(s，3H)，3.19(q，J＝7.3Hz，4H)，1.37(t，J＝7.3Hz，6H)。实测值：[M+H]＝287.5。
1-(2,6-双(乙硫基)吡啶-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(26)
在0℃下向25(3.65g，12.7mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(1MTHF溶液，31.5mL，31.5mmol)，然后将其在0℃下搅拌4小时。加入二甲胺(2MTHF溶液，31.5mL，63.0mmol)，然后是水(60mL)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩以获得棕色残余物。用EtOAc(3×200mL)将其萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到棕色油状物。通过快速柱色谱使用EtOAc:MeOH(9:1)纯化得到黄色油状的26(2.51g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ7.24(s，2H)，3.20(q，J＝7.4Hz，4H)，3.03(t，J＝7.1Hz，2H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.38(t，J＝7.4Hz，6H)。实测值：[M+H]＝299.6。
2,6-双(甲硫基)异烟酸(27)
在0℃下向2,6-二氯异烟酸(4.00g，20.8mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(4.38g，65.5mmol)。将反应混合物在150℃下搅拌18小时。将水(40mL)加至所得溶液中，并使用2M HCl溶液调节pH至～3。将水溶液用EtOAc(3×40mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到橙色固体状的27，将其从甲醇中重结晶(4.01g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ7.44(s，2H)，2.61(s，6H)。实测值：[M+H]＝216.5。
N-甲氧基-N-甲基-2,6-双(甲硫基)异烟酰胺(28)
向27(5.03g，23.4mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入DMF(0.362mL)，然后滴加草酰氯(2.41mL，28.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，冷却至0℃并加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.51g，25.7mmol)，然后是吡啶(6.22mL，77.1mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倾至饱和NaHCO3(150mL)上，用DCM(150mL)和EtOAc(100mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩以得到黄色油状的28，其未经进一步纯化即用于下一步骤(4.96g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ7.04(s，2H)，3.56(s，3H)，3.33(s，3H)，2.60(s，6H)。实测值：[M+H]＝259.5。
1-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(29)
在0℃下向28(4.96g，19.2mmol)在THF(90mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(1MTHF溶液，40.3mL，40.3mmol)，并将溶液在0℃下搅拌1小时。加入二甲胺(2MTHF溶液，40.3mL，80.6mmol)，然后是水(60mL)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩以获得棕色残余物。用EtOAc(3×200mL)将其萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到棕色油状的29(4.87g，94％)。1H NMR(CDCl3)δ7.26(s，2H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(s，6H)，2.26(s，6H)。实测值：[M+H]＝271.6。
6-溴-3-(2-氟-3-甲基苄基)-2-甲氧基喹啉(30)
在N2下将1(3.00g，10.5mmol)、1-(溴甲基)-2-氟-3-甲基苯(4.24g，20.9mmol)和Cs2CO3(7.87g，24.2mmol)的混合物在甲苯:DMF(60mL，2:1)中脱气，然后加入Pd(PPh3)4(0.607g，0.525mmol)，并将混合物在90℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，加入水(150mL)并将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(9:1)纯化得到白色固体状的30(2.87g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.11-6.96(m，3H)，4.09(s，3H)，4.03(s，2H)，2.28(d，J＝2.1Hz，3H)。实测值：[M+H]＝360.6。
2-甲氧基-6-(甲硫基)异烟酸(31)
向2-甲氧基-6-(甲硫基)异烟酸甲酯(WO 2010/036632)(2.07g，9.71mmol)在MeOH:THF:H2O(60mL，1:1:1)中的混合物中加入氢氧化锂(0.697g，29.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。减压下除去溶剂，加入水(50mL)并用EtOAc(50mL)洗涤混合物，弃去EtOAc。将2M HCl(50mL)加至水层，将其用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得白色固体状的31(1.70g，88％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，7.22(d，J＝0.92Hz，1H)，6.86(d，J＝0.92Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.55(s，3H)。实测值：[M+H]＝200.5。
N,2-二甲氧基-N-甲基-6-(甲硫基)异烟酰胺(32)
向31(1.70g，8.53mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入DMF(0.13mL)，然后滴加草酰氯(0.88mL，10.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃并加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.915，9.38mmol)，然后是吡啶(2.27mL，28.2mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倾至饱和NaHCO3(150mL)上并用DCM(150mL)和EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(4:1)纯化得到黄色油状的32(2.07g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ6.93(d，J＝0.72Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.97(s，3H)，3.57(s，3H)，3.32(s，3H)，2.57(s，3H)。实测值：[M+H]＝243.5。
3-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-6-(甲硫基)吡啶-4-基)丙-1-酮(33)
在0℃下向32(2.07g，8.54mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(1MTHF溶液，17.9mL，17.9mmol)并将溶液在0℃下搅拌3小时。加入二甲胺(2MTHF溶液，17.9mL，35.9mmol)，然后是水(40mL)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩以获得棕色残余物。将其用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到棕色油状的33(2.17g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，6.82(d，J＝1.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，2.72(t，J＝7.3Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.27(s，6H)。实测值：[M+H]＝255.6。
2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基异烟酸甲酯(34)
向2-羟基-6-甲氧基异烟酸甲酯(WO 2009/083553)(3.00g，16.4mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入氯二氟乙酸钠(7.50g，49.2mmol)和K2CO3(2.73g，21.3mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌72小时，然后用水(50mL)洗涤并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(1:1)纯化得到白色固体状的34(2.02g，52％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40(t，J＝73.0，1H)，7.10(d，J＝1.0Hz，1H)，7.00(d，J＝1.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)。实测值：[M+H]＝234.5。
2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基异烟酸(35)
向34(2.02g，8.66mmol)在MeOH:THF:H2O(60mL，1:1:1)中的溶液中加入氢氧化锂(0.62g，26.0mmol)并将反应混合物在室温下搅拌72小时。减压下除去溶剂，加入水(50mL)并用EtOAc(50mL)洗涤混合物，弃去EtOAc。将2M HCl(50mL)加至水层，将其用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得白色固体状的35(1.90g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.85(bs，1H)，7.76(t，J＝72.5Hz，1H)，7.03(d，J＝0.96Hz，1H)，6.95(d，J＝0.92Hz，1H)，3.91(s，3H)。实测值：[M+H]＝220.6。
2-(二氟甲氧基)-N,6-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺(36)
向35(1.70g，8.53mmol)、羟基苯并三唑(1.29g，9.54mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.27g，13.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.48g，9.54mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入DMF(4.83mL，34.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水(100mL)洗涤并用DCM(3×50mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(1:1)纯化得到黄色油状36(1.85g，81％)。1HNMR(CDCl3)δ7.41(t，J＝73.1Hz，1H)，6.73(d，J＝0.68Hz，1H)，6.65(d，J＝0.64Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，3.34(s，3H)。实测值：[M+H]＝263.5。
1-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(37)
在0℃下向36(1.85g，7.06mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(1MTHF溶液，14.8mL，14.8mmol)，并将溶液在0℃下搅拌3小时。加入二甲胺(2MTHF溶液，14.8mL，29.7mmol)，然后是水(40mL)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩以获得棕色残余物。将其用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到棕色油状的37(1.92g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.40(t，J＝73.0Hz，1H)，6.97(d，J＝1.1Hz，1H)，6.89(d，J＝1.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，2.27(s，6H)。实测值：[M+H]＝275.6。
(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)甲醇(38)
在0℃下向27(6.12g，28.4mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中加入硼烷二甲基硫醚络合物(8.09mL，85.3mmol)，然后是硼酸三甲酯(9.68mL，85.3mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌21小时。将反应混合物冷却至0℃，加入MeOH(50mL)以淬灭反应并在减压下除去溶剂。将残余物用水(100mL)洗涤，用EtOAc(3×50mL)萃取并将有机相用Na2SO4干燥并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(4:1)纯化得到白色固体状的38(4.56g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ6.87(t，J＝0.7Hz，2H)，4.61(s，2H)，2.58(s，6H)。实测值：[M+H]＝202.5。
4-(溴甲基)-2,6-双(甲硫基)吡啶(39)
在0℃下向38(5.26g，26.1mmol)在DCM(300mL)中的溶液中加入三溴化磷(2.97mL，31.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时并在减压下除去溶剂。将残余物用DCM(100mL)稀释并用冰水(100mL)淬灭，然后将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(6:1)纯化得到白色固体状的39(3.44g，50％)。1H NMR(CDCl3)δ6.86(s，2H)，4.23(s，2H)，2.58(s，6H)。实测值：[M+H]＝264.4。
3-((2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)甲基)-6-溴-2-甲氧基喹啉(40)
在N2下将1(4.31g，15.0mmol)、39(3.44g，15.0mmol)和Cs2CO3(11.24g，34.5mmol)在甲苯:DMF(60mL，2:1)中的混合物脱气，然后加入Pd(PPh3)4(0.867g，0.75mmol)并将混合物在90℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，加入水(150mL)并将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(9:1)纯化得到白色固体状的40(2.91g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.72(s，2H)，4.05(s，3H)，3.87(s，2H)，2.57(s，6H)。实测值：[M+H]＝421.8。
(2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲醇(41)
在0℃下向2,3-二氢-1H-茚-4-甲酸(6.12g，28.4mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中加入分为小份的氢化铝锂(8.09mL，85.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下进一步搅拌24小时。将反应混合物用水(100mL)洗涤并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得黄色油状的41(2.45g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.12(m，3H)，4.67(s，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.4Hz，2H)，2.09(p，J＝7.6Hz，2H)。实测值：[M+H-18]＝131.5。
4-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-茚(42)
在0℃下向41(4.33g，36.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(2.45g，16.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时并在减压下除去溶剂。将残余物用DCM(100mL)稀释并用冰水(100mL)淬灭。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以得到黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(1:1)纯化得到无色油状的42(2.36g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.13(m，3H)，4.59(s，2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11(p，J＝7.6Hz，2H)。实测值：[M+H]＝167.5。
6-溴-3-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(43)
在N2下将1(3.69g，12.9mmol)、42(2.36g，14.2mmol)和Cs2CO3(9.67g，29.7mmol)在甲苯:DMF(60mL，2:1)中的混合物脱气，然后加入Pd(PPh3)4(0.745g，0.645mmol)并将混合物在90℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，加入水(150mL)并将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(9:1)纯化得到黄色油状的43(4.70g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.18-7.11(m，2H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.98(s，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.79(t，J＝7.4Hz，2H)，2.04(p，J＝7.6Hz，2H)。实测值：[M+H]＝368.5。
(5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲醇(44)
在0℃下向1-四氢萘甲酸(5.70g，32.3mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中加入分为小份的氢化铝锂(2.46g，64.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下另外搅拌24小时。将反应混合物用水(100mL)洗涤并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得无色油状的44(5.23g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.18(d，J＝7.4Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，4.67(s，2H)，2.80(t，J＝6.2Hz，2H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，1.88-1.77(m，4H)。实测值：[M+H-18]＝145.5。
5-(氯甲基)-1,2,3,4-四氢萘(45)
在0℃下向44(5.24g，32.3mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(8.45g，71.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后在减压下除去溶剂。将残余物用DCM(100mL)稀释并用冰水(100mL)淬灭。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以得到棕色油状的45(3.25g，56％)。1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.05(m，3H)，4.59(s，2H)，2.86(t，J＝6.3Hz，2H)，2.79(t，J＝6.4Hz，2H)，1.88-1.77(m，4H)。实测值：[M+H]＝181.6。
6-溴-2-甲氧基-3-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)喹诺酮(46)
在N2下将1(4.69g，16.4mmol)、45(3.25g，18.0mmol)和Cs2CO3(12.29g，37.7mmol)在甲苯:DMF(60mL，2:1)中的混合物脱气，然后加入Pd(PPh3)4(0.948g，0.82mmol)并将混合物在90℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，加入水(150mL)并将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得黄色残余物。通过快速柱色谱使用己烷:EtOAc(9:1)纯化得到白色固体状的46(4.64g，74％)。1H NMR(CDCl3)δ7.71-7.69(m，2H)，7.60(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.12-7.04(m，2H)，6.92(d，J＝6.9Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.96(s，2H)，2.83(bs，2H)，2.57(bs，2H)，1.76(p，J＝3.5Hz，4H)。实测值：[M+H]＝382.1。
6-氟-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(47)
在氮气流下向6-氟烟酸(2.00g，14.20mmol)在无水DCM(56mL)中的悬液中加入8滴无水DMF。缓慢加入草酰氯(1.4mL，17.0mmol)。整个加入过程过程中观察到泡腾。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，此时其变为澄清。将混合物冷却至2℃，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.52g，15.60mmol)，然后是无水吡啶(2.5mL，31.2mmol)。将混合物从2℃搅拌至室温过夜。将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理直至气体逸出停止。收集有机层。将水相用EtOAc(2×)进一步萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩以提供粗产物。使用DCM中的1-3％MeOH作为洗脱剂对粗产物进行快速色谱得到淡棕色油状的47。收率＝1.96g，75％。1H NMR(CDCl3)δ8.66(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，ddd，J＝2.4，3.6，8.8Hz)，7.0(1H，ddd，J＝0.4，2.8，8.8Hz)，3.57(3H，s)，3.40(3H，s)。
6-(二乙基氨基)烟碱醛(48)
向玻璃压力管中装入47(2.13g，11.60mmol)和二乙胺(2.4mL，23.20mmol)在无水乙腈(12mL)中的溶液。将混合物密封在管中并回流3小时。除去溶剂，将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理并用DCM(5×)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到棕色油状的粗产物。对粗产物的1H NMR分析表明产物和起始材料以10:7混合。混合物再次经历以上反应条件，并让反应过夜进行。如上述操作后得到棕色油状的粗产物(2.58g)，其直接用于下一步骤。1H NMR分析证实了所产生的二乙基氨基吡啶中间体及其纯度。1H NMR(CDCl3)δ8.70(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，6.44(1H，d，J＝9.1Hz)，3.62(3H，s)，3.56(4H，q，J＝7.1Hz)，3.35(3H，s)，1.20(6H，t，J＝7.1Hz)。将中间体加合物(2.58g)溶于新鲜蒸馏的THF(40mL)中。在-78℃和氮气下向溶液中一次性加入氢化铝锂(0.31g，8.15mmol)。将混合物在-78℃下维持30分钟，然后在2℃下维持75分钟。将混合物用水滴淬灭，直至气体逸出停止。加入1M氢氧化钠溶液(16mL)，将所得黄色混合物搅拌30分钟。将水性混合物用EtOAc(2×)萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩以得到黄色油状的粗产物。使用4:1，然后是3:1的己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂对粗产物进行快速色谱得到无色油状的产物48。收率＝1.42g，75％。1H NMR(CDCl3)δ9.74(1H，d，J＝0.3Hz)，8.53(1H，dd，J＝0.04，2.3Hz)，7.88(1H，dd，J＝0.4，2.3Hz)，6.51(1H，d，J＝9.2Hz)，3.60(4H，q，J＝7.0Hz)，1.23(6H，t，J＝7.1Hz)。实测值：[M+H]＝179.6
(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)甲醇(49)
在-30℃和氮气下将n-BuLi(4.4mL，8.760mmol)加至新鲜蒸馏的2,2,6,6-四甲基哌啶(1.6mL，9.557mmol)在新鲜蒸馏的THF(13mL)中的溶液。将混合物在约-30℃下维持15分钟，然后冷却至-78℃。在-78℃下滴加6-溴-2-甲氧基喹啉(1.90g，7.964mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液，并将混合物在此温度下搅拌75分钟。在-78℃下滴加48(1.42g，7.964mmol)在干燥THF(6mL)中的溶液，反应混合物维持橙褐色并在-78℃下搅拌2.5小时。将混合物在-65℃下用乙酸(0.68mL)淬灭。加入水，将水性混合物用EtOAc(2×)萃取，并且将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩以得到黄色固体状的粗产物。使用己烷中的10-100％EtOAc作为洗脱剂对产物进行快速色谱得到米白色固体状的产物49。收率＝1.90g，57％。1H NMR(CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2.1Hz)，7.69(1H，d，J＝8.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，6.42(1H，d，J＝8.9Hz)，5.94(1H，d，J＝3.7Hz)，4.04(3H，s)，3.50(4H，dq，J＝1.7，7.1Hz)，2.65(1H，d，J＝3.9Hz)，1.17(6H，t，J＝7.0Hz)。
5-((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(50)
在2℃和氮气下，将硼氢化钠(0.86g，23.0mmol)分三份经10分钟加入49(1.90g，4.56mmol)在新鲜蒸馏的THF(19mL)中的溶液中。将混合物在2-4℃下搅拌1小时。将混合物再次冷却至2℃并经15分钟以4批次加入三氯化铝(1.83g，13.70mmol)。将混合物在2℃下搅拌10分钟，然后回流2小时。然后在2℃下将混合物用水小心淬灭，直至气体逸出停止。将白色浆液过滤通过硅藻土。将乳白色滤液在水中稀释，并收集有机相。将水相用EtOAc(3×)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩以提供棕色残余物形式的粗产物。使用己烷中的10％EtOAc作为洗脱剂对粗产物进行快速色谱得到白色固体状的产物50。收率＝1.39g，76％。1H NMR(CDCl3)δ8.06(1H，d，J＝2.1Hz)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.52(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，6.43(1H，dd，J＝0.3，8.7Hz)，4.09(3H，s)，3.85(2H，s)，3.50(4H，q，7.0Hz)，1.18(6H，t，J＝7.0Hz)。实测值：[M+H]＝400.8
2,3-二氟异烟酸(51)
在-78℃下向n-BuLi(26.1mL，52.09mmol)在THF(70mL，Na蒸馏)中的溶液中连续加入N,N-二异丙基胺(7.30mL，52.09mmol)和2,3-二氟吡啶(5.00g，43.41mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，然后倒在压碎的干冰(过量)上。使反应升温1小时至室温，并且在蒸发过量的干冰和THF后，将残余物加入水(100mL)中并用EtOAc(2×50mL)洗涤。然后将水层酸化至pH 1并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥并蒸发以得到产物51。收率＝2.39g，35％。1H NMR(CDCl3)δ15.3-13.2(1H，br s)，8.14(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝4.8，4.8Hz)。实测值：[M-H]＝158.5。
3-氟-2-甲氧基异烟酸(52)
经0.5小时将钠(0.79g，33.09mmol)按份加入MeOH(60mL)中。然后加入51(2.39g，15.04mmol)并将反应回流2小时。将溶液冷却并蒸发溶剂。将残余物加入水(100mL)中并用EtOAc(2×50mL)洗涤。然后将水层酸化至pH 1并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥并蒸发以得到产物52。收率＝2.23g，87％。1H NMR(DMSO-d6)δ14.6-12.8(1H，brs)，8.05(1H，d，J＝5.2Hz)，7.28(1H，dd，J＝4.7，4.9Hz)，3.97(3H，s)。实测值：[M-H]＝170.5。
(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(53)
在0℃下将硼烷-二甲硫醚络合物(2.47mL，26.07mmol)和硼酸三甲酯(2.96mL，26.07mmol)加至52(13.03mmol)在THF(80mL，Na蒸馏)中的溶液中，并且将溶液加温至室温并搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃并用甲醇(10mL)淬灭。然后蒸发溶剂并将残余物在EtOAc和水之间分配。然后将有机层干燥并蒸发以得到产物53。收率＝1.89g，92％。1H NMR(CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝5.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝4.5，5.1Hz)，4.81(2H，s)，4.03(3H，s)。实测值：[M+H]＝158.5。
4-(溴甲基)-3-氟-2-甲氧基吡啶(54)
在室温下向53(1.89g，12.03mmol)和三乙胺(2.52mL，18.05mmol)在DCM(30mL，无水)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.12mL，14.44mmol)。15分钟后，将反应用DCM(20mL)稀释并将有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥并蒸发。将残余物溶于丙酮(60mL，无水)中，加入溴化锂(过量)，并将混合物在回流下加热30分钟。然后将溶液冷却并蒸发溶剂，将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取两次，将有机层干燥并蒸发以得到产物54。收率＝2.20g，83％1H NMR(CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝5.2Hz)，6.90(1H，dd，J＝4.8，4.9Hz)，4.43(2H，s)，4.02(3H，s)。实测值：[M+H]＝220.2
6-溴-3-((3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(55)
用氮气吹洗1(2.56g，9.09mmol)、54(2.20g，10.00mmol)和碳酸铯(5.92g，18.18mmol)在甲苯(45mL，无水)和DMF(22.5mL，无水)中的混合物。然后加入Pd(PPh3)4(0.42g，0.363mmol)，用氮气吹洗混合物，然后在氮气下加热至80℃共4小时。将反应在EtOAc和水之间分配，并且将有机馏分干燥并蒸发。柱色谱(19:1己烷/EtOAc)得到产物55。收率＝1.76g，51％。1H NMR(CDCl3)δ7.82(1H，d，J＝5.2Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.6 4(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.60(1H，s)，6.69(1H，dd，J＝4.8，5.0Hz)，4.07(3H，s)，4.06(2H，s)，4.03(3H，s)。实测值：[M+H]＝377.2
(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)硼酸(56)
在-40℃和氮气下向2,6-二甲氧基吡啶(10g，71.84mmol)和N,N-二异丙基胺(0.50mL，3.59mmol)在THF(200mL，Na蒸馏)中的溶液中滴加n-BuLi(43.10mL，86.21mmol)。将所得溶液在-40℃下搅拌5分钟，然后加温至0℃并在此温度下进一步搅拌3小时。然后将溶液再次冷却至-40℃，滴加硼酸三异丙酯(24.87mL，107.76mmol)，并且将混合物在室温下另外搅拌1小时。加入水(50mL)并在真空下除去溶剂。向残余物中加入1MNaOH(100mL)并用EtOAc(2×100mL)洗涤水层。然后将水层酸化至pH 3并沉淀固体。将该固体过滤并干燥以得到产物56。收率＝8.10g，61％。1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(1H，d，J＝7.9Hz)，6.36(1H，d，J＝7.9Hz)，3.90(3H，s)，3.87(3H，s)。
2,6-二甲氧基吡啶-3-醇(57)
在0℃下经10分钟向56(8.00g，43.49mmol)在THF(150mL，Na蒸馏)中的溶液中滴加乙酸中的32％过氧乙酸(21.53mL，86.98mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后加入10％亚硫酸钠溶液(75mL)并将混合物在室温下搅拌0.5小时。将溶剂蒸发并将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层萃取两次并将有机层干燥并蒸发。用9:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物57。收率＝6.05g，90％。1H NMR(CDCl3)δ7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，6.21(1H，d，J＝8.2Hz)，4.90(1H，s)，7.00(3H，s)，3.86(3H，s)。实测值：[M+H]＝156.7。
3-(乙氧基甲氧基)-2,6-二甲氧基吡啶(58)
在0℃下向57(6.45g，40.97mmol)在DMF(70mL，无水)中的溶液中分批加入矿物油中的60％氢化钠(41.97g，9.16mmol)。将混合物加温至室温并搅拌1小时。然后加入1-氯-2-甲氧基乙烷(4.37mL，47.11mmol)，并将所得混合物在室温下进一步搅拌2小时。将反应用盐水(100mL)稀释并用EtOAc萃取三次。将有机层用盐水洗涤三次，干燥并蒸发。用19:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物58。收率：8.14g，93％。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.33(1H，m)，6.26-6.17(1H，m)，5.15(2H，d，J＝1.9Hz)，3.98(3H，d，J＝1.8Hz)，3.87(3H，d，J＝2.0Hz)，3.77(2H，dq，J＝1.8，7.1Hz)，1.22(3H，dt，J＝2.9，7.0Hz)。
3-羟基-2,6-二甲氧基异烟酸(59)
在-40℃和氮气下向58(4.95g，23.24mmol)和N,N-二异丙基胺(0.16mL，1.16mmol)在THF(80mL，Na蒸馏)中的溶液中滴加n-BuLi(17.43mL，34.86mmol)。将所得溶液在-40℃下搅拌5分钟，然后加温至0℃并在此温度下进一步搅拌3小时。然后将溶液再次冷却至-40℃并加入干冰(20g，过量)，将混合物在室温下另外搅拌1小时。加入水(25mL)并真空除去溶剂。向残余物中加入1M NaOH(100mL)并用EtOAc(2×100mL)洗涤水层。然后使用浓盐酸将水层酸化至pH 1并沉淀固体。将此固体过滤并干燥以得到产物59。收率＝3.85g，83％。1H NMR(DMSO-d6)δ6.52(1H，s)，3.90(3H，s)，3.79(3H，s)。实测值：[M+H]＝200.5。
2,3,6-三甲氧基异烟酸甲酯(60)
在50℃下将59(3.85g，19.34mmol)和碳酸钾(10.70g，7.39mmol)在DMF(100mL，无水)中的混合物加热15分钟。然后加入碘甲烷(3.61mL，58.03mmol)并将混合物在此温度下搅拌2小时。将所得溶液用EtOAc稀释并用盐水洗涤三次。将有机层干燥并蒸发。用9:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物60。收率＝3.63g，96％。1H NMR(CDCl3)δ6.51(1H，s)，4.01(3H，s)，3.92(3H，s)，3.89(3H，s)，3.83(3H，s)。
2,3,6-三甲氧基异烟酸(61)
在50℃下将60(3.60g，55.86mmol)在1M NaOH(100mL)中的溶液加热2小时。将反应冷却并用EtOAc(2×50mL)洗涤。然后将水层酸化至pH 1并将固体过滤并干燥以得到产物61。收率＝3.04g，90％。1H NMR(DMSO-d6)δ14.3-12.2(1H，br s)，6.42(1H，s)，3.93(3H，s)，3.83(3H，s)，3.69(3H，s)。实测值：[M+H]＝214.5
N,2,3,6-四甲氧基-N-甲基异烟酰胺(62)
在室温下将草酰氯(1.46mL，16.90mmol)加至61(3.00g，14.08mmol)在DCM(60mL，无水)和DMF(0.22mL，2.82mmol)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发溶剂并用苯(2×50mL)洗涤残余物。将残余物再溶于DMF(60mL，无水)中并冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.51g，15.49mmol)和吡啶(3.75mL，46.46mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用9:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物62。收率＝2.89g，80％。1H NMR(CDCl3)δ6.18(1H，s)，4.01(3H，s)，3.89(3H，s)，3.80(3H，s)，3.60-3.47(3H，br s)，3.42-3.26(3H，s)。实测值：[M+H]＝257.6。
3-(二甲基氨基)-1-(2,3,6-三甲氧基吡啶-4-基)丙-1-酮(63)
在0℃下将THF(1N，22.13mL，22.13mmol)中的乙烯基溴化镁加至62(2.70g,10.54mmol)在THF(80mL，Na蒸馏)中的溶液中，然后将黄色/橙色溶液加温至室温共1小时。加入THF中的二甲胺(2N，22.13mL，44.27mmol)，然后是水(30mL)。将溶液在室温下搅拌1小时，真空下除去溶剂，然后将所得混合物在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发以得到产物63。收率＝2.81g，99％。1H NMR(CDCl3)δ6.32(1H，s)，4.01(3H，s)，3.89(3H，s)，3.81(3H，s)，3.08(2H，t，J＝7.2Hz)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz)，2.24(6H，s)。实测值：[M-Me2N]＝224.5。
(3-氟-4-甲氧基苯基)甲醇(64)
在0℃下将硼烷-二甲硫醚络合物(2.79mL，29.40mmol)和硼酸三甲酯(3.34mL，29.40mmol)加至3-氟-4-甲氧基苯甲酸(2.50g，14.69mmol)在THF(80mL，Na蒸馏)中的溶液中，并且将溶液加温至室温并搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃并用MeOH(10mL)淬灭。然后蒸发溶剂并将残余物在EtOAc和水之间分配。然后将有机层干燥并蒸发以得到产物64。收率＝2.35g，100％。1H NMR(CDCl3)δ7.11(1H，dd，J＝2.0，11.9Hz)，7.06(1H，ddd，J＝0.9，2.0，9.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.4，8.4Hz)，4.61(2H，s)，3.89(3H，s)，1.73(1H，s)。实测值：[M-OH]＝139.7。
4-(溴甲基)-2-氟-1-甲氧基苯(65)
在室温下向64(2.35g，15.05mmol)和三乙胺(3.15mL，22.58mmol)在DCM(50mL，无水)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.41mL，18.06mmol)。15分钟后，将反应用DCM(50mL)稀释并将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发。将残余物溶于丙酮(100mL，无水)中，加入溴化锂(过量)，并将混合物在回流下加热30分钟。然后将溶液冷却并蒸发溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取两次并将有机层干燥并蒸发以得到产物65。收率＝3.00g，91％。1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.07(2H，m)，6.90(1H，dd，J＝8.3，8.4Hz)，4.45(2H，s)，3.89(3H，s)。
6-溴-3-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-甲氧基喹啉(66)
用氮气吹洗1(3.51g，12.45mmol)、65(3.00g，13.69mmol)和碳酸铯(8.93g，27.40mmol)在甲苯(60mL，无水)和DMF(30mL，无水)中的混合物。然后加入Pd(PPh3)4(0.58g，0.50mmol)，将混合物用氮气吹洗，然后在氮气下加热至80℃共5小时。将反应物在EtOAc和水之间分配，并且将有机馏分干燥并蒸发。柱色谱(19:1己烷/EtOAc)得到产物66。收率＝2.10g，41％。1H NMR(CDCl3)δ7.76(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，d，J＝12.3Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.49(1H，s)，7.00-6.86(3H，m)，4.07(3H，s)，3.95(2H，s)，3.88(3H，s)。实测值：[M+H]＝376.0
3-(乙氧基甲氧基)-2,6-二甲氧基异烟碱甲醛(67)
在-40℃和氮气下向58(4.00g，18.78mmol)和N,N-二异丙基胺(0.13mL，0.94mmol)在THF(60mL，Na蒸馏)中的溶液中滴加n-BuLi(14.09mL，28.17mmol)。将所得溶液在-40℃下搅拌5分钟，然后加温至0℃并在此温度下进一步搅拌3小时。然后将溶液再次冷却至-40℃，滴加1-甲酰哌啶(3.75mL，33.80mmol)，并且将混合物在室温下另外搅拌1小时。加入乙酸(7.5mL)并在真空下除去溶剂。将所得混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机馏分干燥并蒸发。用19:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物67。收率＝2.30g，51％。1H NMR(CDCl3)δ10.39(1H，s)，6.61(1H，s)，6.19(2H，s)，4.02(3H，s)，3.88(3H，s)，3.78(2H，q，J＝10.1Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)。
3-羟基-2,6-二甲氧基异烟碱甲醛(68)
在40℃下将67(2.30g，9.54mmol)和3M盐酸(60mL)在THF(30mL，Na蒸馏)中的溶液加热1.5小时。然后将溶液冷却，用水稀释，并使用NaHCO3将pH调节至7。然后将水层用EtOAc萃取三次，并且将有机层干燥并蒸发。用19:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物68。收率＝1.36g，78％。1H NMR(CDCl3)δ9.96(1H，s)，9.61(1H，s)，6.46(1H，s)，4.06(3H，s)，3.91(3H，s)。
2,3,6-三甲氧基异烟碱甲醛(69)
在50℃下将68(1.35g，7.38mmol)和碳酸钾(1.53g，11.07mmol)在DMF(40mL，无水)中的混合物加热10分钟。然后加入碘甲烷(0.56mL，8.86mmol)并将混合物在此温度下搅拌2小时。将所得溶液用EtOAc稀释并用盐水洗涤三次。将有机层干燥并蒸发以得到产物69。收率＝1.40g，96％。1H NMR(CDCl3)δ10.40(1H，s)，6.58(1H，s)，4.04(3H，s)，3.93(3H，s)，3.91(3H，s)。
(2,3,6-三甲氧基吡啶-4-基)甲醇(70)
在室温下将69(1.40g，7.11mmol)和硼氢化钠(0.54g，14.21mmol)在MeOH(30mL，无水)中的混合物搅拌1小时。然后除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥并蒸发以得到产物70。收率＝1.35g，95％。1H NMR(CDCl3)δ6.30(1H，s)，4.68(2H，d，J＝5.6Hz)，3.99(3H，s)，3.88(3H，s)，3.79(3H，s)，2.21(1H，t，J＝5.9Hz)。
4-(溴甲基)-2,3,6-三甲氧基吡啶(71)
在室温下向70(1.35g，6.78mmol)和三乙胺(1.42mL，10.78mmol)在DCM(20mL，无水)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.63mL，8.14mmol)。15分钟后，将反应物用DCM(20mL)稀释并将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发。将残余物溶于丙酮(40mL，无水)中，加入溴化锂(过量)，并将混合物在回流下加热30分钟。然后将溶液冷却并蒸发溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取两次并将有机层干燥并蒸发以得到产物71。收率＝1.69g，95％。1H NMR(CDCl3)δ6.27(1H，s)，4.40(2H，s)，3.98(3H，s)，3.87(3H，s)，3.87(3H，s)。实测值：[M+H]＝262.5
6-溴-2-甲氧基-3-((2,3,6-三甲氧基吡啶-4-基)甲基)喹诺酮(72)
用氮气吹洗1(1.89g，6.69mmol)、71(1.67g，6.37mmol)和碳酸铯(4.15g，12.74mmol)在甲苯(40mL，无水)和DMF(20mL，无水)中的混合物。然后加入Pd(PPh3)4(0.29g，0.26mmol)，将混合物用氮气吹洗并接着在氮气下加热至80℃共4小时。将反应在EtOAc和水之间分配，并将有机馏分干燥并蒸发。柱色谱(19:1己烷/EtOAc)得到产物72。收率＝1.44g，54％。1H NMR(CDCl3)δ7.76(1H，d，J＝2.2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.54(1H，s)，6.04(1H，s)，4.07(3H，s)，4.00(3H，s)，4.39(2H，s)，3.85(3H，s)，3.72(3H，s)。实测值：[M+H]＝420.0
2-(二甲基氨基)-6-(乙硫基)异烟酸甲酯(73)
在持续氮气流下向玻璃管中装入2-氯-6-(二甲基氨基)异烟酸甲酯(WO 2010/100475)(2.44g，11.40mmol)、rac-双(二苯基膦)-1,1'-联萘酚(0.71g，1.140mmol)和碳酸铯(4.43g，13.60mmol)。加入无水甲苯(30mL)。将混合物用氮气吹洗5分钟，加入乙酸钯(0.26g，1.158mmol)，并将混合物再次用氮气吹洗。加入乙硫醇(1.0mL，13.60mmol)，将混合物密封在管中并在150℃下加热22小时。将混合物过滤通过硅藻土，用EtOAc洗涤。通过在用空气吹洗的同时加热溶液而将滤出液在通风橱中浓缩。获得橙色粗固体。使用己烷中的2-5％乙醚对产物进行快速色谱产生黄色结晶固体状的产物73。收率＝2.42g，88％.％。1HNMR(CDCl3)δ6.96(1H，d，J＝1.0Hz)，6.73(1H，d，J＝1.0Hz)，3.89(3H，s)，3.15(2H，q，7.3Hz)，3.12(6H，s)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz)。实测值：[M+H]＝241.5。
(2-(二甲基氨基)-6-(乙硫基)吡啶-4-基)甲醇(74)
在2℃和氮气下向73(1.64g，6.824mmol)在新鲜蒸馏的THF(66mL)中的溶液中分3批加入氢化铝锂(0.31g，8.189mmol)。将混合物在2℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。在2℃将混合物用水小心地淬灭，直至气体逸出停止。加入1M NaOH(20mL)。将混合物搅拌5分钟，然后倾倒留下铝盐，将其过滤通过硅藻土。将水性混合物在水和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到棕色油状的粗产物。通过快速色谱使用己烷/EtOAc的4:1混合物纯化粗产物以得到棕色油状的产物74。收率＝1.30g，90％。1H NMR(CDCl3)δ6.43(1H，s)，6.18(1H，d，J＝0.8Hz)，4.56(2H，d，J＝5.0Hz)，3.14(2H，q，7.4Hz)，3.08(6H，s)，1.67(1H，br t，J＝5.8Hz)，1.57(3，s)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)。实测值：[M+H]＝213.5。
4-(溴甲基)-6-(乙硫基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(75)
在2℃和氮气下向74(0.60g，2.84mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中滴加三乙胺(0.59mL，4.26mmol)，然后是甲磺酰氯(0.26mL，3.41mmol)。将混合物经1小时由2℃搅拌至5℃。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将水性混合物用DCM(3×)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到淡棕色油状的粗产物。将粗中间体溶于丙酮(20mL)中。加入溴化锂(0.99g，11.36mmol)并将悬液在室温下搅拌2.5小时。使用98:2己烷/Et2O进行快速色谱提供棕色固体状的产物75。在3.29mmol规模上重复反应并将产物合并。总收率＝1.39g，82％。1H NMR(CDCl3)δ6.46(1H，d，J＝1.2Hz)，6.15(1H，d，J＝0.8Hz)，4.24(2H，s)，3.13(2H，q，J＝7.2Hz)，3.08(6H，s)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)。实测值：[M+H]＝275.5
4-((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6-(乙硫基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(76)
用氮气吹洗1(1.42g，5.05mmol)、75(1.39g，5.05mmol)和碳酸铯(3.29g，10.09mmol)在甲苯(14mL)和DMF(7mL)的混合物中的混合物。加入Pd(PPh3)4(0.29g)。将混合物再次用氮气吹洗并在85℃和氮气下加热2.5小时。将混合物在水和EtOAc之间分配。将水性混合物用EtOAc(2×)萃取。将萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到橙色油状的粗产物，使用己烷中2-5％Et2O作为洗脱剂对其进行色谱处理以得到淡黄色固体状的产物76。从DCM/MeOH中重结晶得到白色固体。收率＝1.25g，57％。1H NMR(CDCl3)δ7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.56(1H，s)，6.34(1H，s)，6.06(1H，s)，4.09(3H，s)，3.86(2H，s)，6.15(2H，q，J＝7.2Hz)，3.07(6H，s)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)。实测值[M+H]＝432.1
2,5-二甲氧基烟醛(77)
5-羟基-2-甲氧基烟醛(Organic&Biomolecular Chemistry，6(8),1364-1376；2008)(3.20g，20.89mmol)和碳酸钾(4.33g，31.34mmol)在DMF(100mL，无水)中的混合物在50℃下加热10分钟。然后加入碘甲烷(1.56mL，25.08mmol)并将混合物在此温度下搅拌2小时。将所得溶液用EtOAc稀释并用盐水洗涤三次。将有机层干燥并蒸发以得到产物77，其与Organic&Biomolecular Chemistry，6(8),1364-1376；2008中报道的化合物相同。收率＝2.70g，77％。
(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)甲醇(78)
在室温下将77(2.70g，16.15mmol)和硼氢化钠(1.22g，32.30mmol)在甲醇(60mL，无水)中的混合物搅拌1小时。然后除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥并蒸发以得到产物78。收率：2.74g，99％。1H NMR(CDCl3)δ7.72(1H，d，J＝3.0Hz)，7.26(1H，d，J＝3.0Hz)，4.62(2H，d，J＝6.3Hz)，3.94(3H，s)，3.81(3H，s)，2.37(1H，t，J＝6.4Hz)。
3-(溴甲基)-2,5-二甲氧基吡啶(79)
在室温下向78(2.65g，15.66mmol)和三乙胺(3.27mL，23.49mmol)在DCM(45mL，无水)中的溶液中滴加甲磺酰氯(13.46mL，18.79mmol)。15分钟后，将反应物用DCM(25mL)稀释，并将有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥并蒸发。将残余物溶于丙酮(90mL，无水)中，加入溴化锂(过量)，并将混合物在回流下加热30分钟。然后将溶液冷却并蒸发溶剂，将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取两次并将有机层干燥并蒸发以得到产物79。收率＝3.08g，85％。1H NMR(CDCl3)δ7.78(1H，d，J＝3.0Hz)，7.25(1H，d，J＝3.6Hz)，4.46(2H，s)，3.97(3H，s)，3.82(3H，s)。
6-溴-3-((2,5-二甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(80)
用氮气吹洗1(3.40g，12.06mmol)、79(3.08g，13.27mmol)和碳酸铯(7.86g，24.12mmol)在甲苯(60mL，无水)和DMF(30mL，无水)中的混合物。然后加入Pd(PPh3)4(0.057g，0.48mmol)，将混合物用氮气吹洗然后在氮气下加热至80℃共4小时。将反应物在EtOAc和水之间分配，并将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱(19:1己烷/EtOAc)得到产物80。收率＝3.60g，69％。1H NMR(CDCl3)δ7.77(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，d，J＝3.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.55(1H，s)，7.04(1H，d，J＝3.0Hz)，4.07(3H，s)，3.94(2H，s)，3.90(3H，s)，3.78(3H，s)。实测值：[M+H]＝389.8
2,6-二甲氧基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)吡啶(81)
在室温下向57(8.05g，51.9mmol)和咪唑(7.42g，108.99mmol)在DMF(130mL)中的混合物中加入三异丙基氯硅烷(13.33mL，62.23mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将溶液在EtOAc和水之间分配，并将水层萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次，干燥并蒸发。用19:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物81。收率：15.59g，96％。1H NMR(CDCl3)δ7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，6.13(1H，d，J＝8.2Hz)，3.92(3H，s)，3.86(3H，s)，1.27-1.18(3H，m)，1.08(18H，d，J＝7.1Hz)。实测值：[M+H]＝312.8。
2,6-二甲氧基-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)烟醛(82)
在-40℃和氮气下向81(8.00g，25.69mmol)和N,N-二异丙基胺(0.18mL，1.28mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中滴加n-BuLi(15.41mL，30.83mmol)。将所得溶液在-40℃下搅拌5分钟，然后加温至0℃并在此温度下进一步搅拌3小时。然后将溶液再次冷却至-40℃，滴加甲酰哌啶(4.28mL，38.54mmol)，并将混合物在室温下另外搅拌1小时。加入乙酸(8mL)并在真空下除去溶剂。将所得混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机馏分干燥并蒸发。用49:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物82。收率＝7.55g，87％。1H NMR(CDCl3)δ10.17(1H，s)，7.51(1H，s)，4.02(3H，s)，4.01(3H，s)，1.30-1.19(3H，m)，1.08(18H，d，J＝7.3Hz)。实测值：[M-CHO]+＝312.8。
5-羟基-2,6-二甲氧基烟醛(83)
在0℃下将THF中的氟化四丁铵(1N，33.36mL，33.36mmol)加至82(7.55g，22.24mmol)在THF(35mL，Na蒸馏)中的溶液中。然后将反应加温至室温并搅拌4小时。除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取三次，并将有机层干燥并蒸发。用DCM然后是3:1DCM/EtOAc进行柱色谱得到产物83。收率＝3.15g，77％。1H NMR(CDCl3)δ10.20(1H，s)，7.59(1H，s)，5.15-4.80(1H，br s)，4.10(3H，s)，4.01(3H，s)。
2,5,6-三甲氧基烟醛(84)
83(3.15g，17.20mmol)和碳酸钾(3.57g，25.80mmol)在DMF(80mL，无水)中的混合物在50℃下加热10分钟。然后加入碘甲烷(1.29mL，20.64mmol)并将混合物在此温度下搅拌2小时。将所得溶液用EtOAc稀释并用盐水洗涤三次。将有机层干燥并蒸发以得到产物84。收率＝3.39g，100％。1H NMR(CDCl3)δ10.21(1H，s)，7.53(1H，s)，4.10(3H，s)，4.02(3H，s)，3.87(3H，s)。
(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)(2,5,6-三甲氧基吡啶-3-基)甲醇(85)
将2,2,6,6-四甲基哌啶(3.59mL，21.03mmol)在THF(40mL，Na蒸馏)中的溶液冷却至-40℃，加入n-BuLi(10.52mL，21.03mmol)并将溶液在-40℃下搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。滴加6-溴-2-甲氧基喹啉(17.53mmol)在THF(40mL，Na蒸馏)中的溶液，将橙色溶液在-78℃下搅拌1.5小时，然后加入84(3.42g，17.53mmol)在THF(40mL，Na蒸馏)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加入乙酸(2.5mL)并使溶液升温至室温。除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间分配，并且将有机馏分干燥并蒸发。用9:1己烷/EtOAc然后是4:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到白色固体状的产物。收率＝5.50g，72％。1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，d，J＝2.1Hz)，7.79(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.1，8.9Hz)，7.15(1H，s)，6.14(1H，d，J＝5.2Hz)，4.08(3H，s)，4.02(3H，s)，3.90(3H，s)，3.78(3H，s)，3.48(1H，d，J＝5.4Hz)。实测值：[M+H]＝436.1
6-溴-2-甲氧基-3-((2,5,6-三甲氧基吡啶-3-基)甲基)喹诺酮(86)
将三氟乙酸(11.30mL，148.2mmol)和三乙基硅烷(17.76mL，111.2mmol)依次加至85(5.35g，12.35mmol)在DCM(125mL)中的溶液中，并将溶液在室温下搅拌1小时，然后加入冰水。将溶液在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配并将水性馏分用DCM萃取。将有机馏分合并、干燥并蒸发。用9:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到白色固体状的产物86。收率＝4.45g，86％。1H NMR(CDCl3)δ7.76(1H，d，J＝2.2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.49(1H，s)，7.05(1H，s)，4.09(3H，s)，4.01(3H，s)，3.89(5H，s)，3.79(3H，s)。实测值：[M+H]＝419.0
2-(二甲基氨基)-6-甲氧基异烟酸乙酯(87)
在连续氮气流下向玻璃管中装入2-氯-6-甲氧基异烟酸乙酯(WO 2009/024905)(4.01g，18.60mmol)、二苯基膦-1,1'-联萘酚(1.85g，2.976mmol)和碳酸铯(8.49g，26.10mmol)。加入无水甲苯(72mL)。将混合物用氮气吹洗5分钟。加入乙酸钯(0.33g，1.488mmol)，并将混合物再次用氮气吹洗。加入四氢呋喃中的二甲胺(2N，11.2mL，22.3mmol)，并且将混合物密封在管中并在80℃下加热19.5小时。将混合物过滤通过硅藻土，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩以得到深红色液体状的粗产物。使用己烷中的3-10％Et2O对粗产物进行快速柱色谱产生黄色结晶固体状的产物87。收率＝3.36g，80％。1H NMR(CDCl3)δ6.61(1H，d，J＝0.96Hz)，6.52(1H，d，J＝0.88Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，3.1(6H，s)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)。实测值：[M+H]＝225.5。
(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(88)
在2℃和氮气下向87(3.31g，14.8mmol)在新鲜蒸馏的THF(70mL)中的溶液中分3批加入氢化铝锂(0.73g，19.3mmol)。将混合物在2℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。在2℃下将混合物用水小心地淬灭，直至气体逸出停止。加入1M NaOH(30mL)并将混合物搅拌1小时，然后将水性混合物在水中稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到淡黄色油状的产物88，其未经进一步纯化即使用。收率＝2.69g，>99％。1H NMR(CDCl3)δ6.05(1H，d，J＝0.4Hz)，5.97(1H，d，J＝0.4Hz)，4.59(2H，d，J＝4.8Hz)，3.88(3H，s)，3.06(6H，s)，1.70(1H，t，J＝5.6Hz)。
4-(溴甲基)-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-胺(89)
在2℃和氮气下向88(3.30g，18.1mmol)在无水DCM(54mL)中的溶液中滴加三乙胺(3.8mL，27.2mmol)，然后是甲磺酰氯(1.7mL，21.7mmol)。将混合物自2℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将水性混合物用DCM(2×)萃取，并将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到米色固体状的粗产物。将粗中间体溶于丙酮(60mL)中。加入溴化锂(1.53g，36.2mmol)并将悬液回流2小时。使用己烷中的3-5％Et2O的混合物作为洗脱剂进行快速色谱得到黄色流动油状的产物89。收率＝3.78g，85％。1H NMR(CDCl3)δ6.02(1H，d，J＝0.8Hz)，6.00(1H，d，J＝0.4Hz)，4.27(2H，s)，3.88(3H，s)，3.06(6H，s)。
4-((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-胺(90)
用氮气吹洗1(4.34g，15.4mmol)、89(3.77g，115.4mmol)和碳酸铯(10.03g，30.8mmol)在甲苯(40mL)和DMF(20mL)的混合物中的混合物。加入Pd(PPh3)4(0.890g，0.774mmol)，将混合物再次用氮气吹洗并在85℃和氮气下加热3.5小时。将混合物在水和EtOAc之间分配，并将混合物用EtOAc(2×)萃取。将萃取物用水(2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到棕色固体状的粗产物，使用己烷中的3-10％Et2O作为洗脱剂对其进行色谱处理以得到淡黄色固体状的产物90。收率＝3.69g，60％。1H NMR(CDCl3)δ7.76(1H，d，J＝2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝2，8.8Hz)，7.55(1H，s)，5.92(1H，s)，5.86(1H，s)，4.07(3H，s)，3.87(5H，s)，3.04(6H，s)。实测值：[M+H]＝402.0
2-(二甲基氨基)-6-甲氧基异烟酸(91)
在室温下向87(6.77g，30.2mmol)在EtOH(150mL)中的溶液中加入NaOH(30.2mL，60.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩至淡黄色溶液，将其在水中进一步稀释。将水性混合物用2M HCl酸化至pH～2，此时沉淀出亮黄色固体，其通过过滤收集，用水洗涤并在环境条件下干燥以得到亮黄色粉末状的91。收率＝5.60g，95％。1H NMR(DMSO-d6)δ13.25(1H，br s)，6.54(1H，d，J＝0.9Hz)，6.33(1H，d，J＝0.8Hz)，3.82(3H，s)，3.04(6H，s)。
2-(二甲基氨基)-N,6-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺(92)
向91(0.75g，3.81mmol)在无水DMF(22mL)中的悬液中加入三乙胺(1.6mL，11.4mmol)，将混合物冷却至2℃。滴加氯甲酸乙酯(0.62mL，4.19mmol)并且有烟雾逸出。将混合物经2.5小时由2℃搅拌至室温，然后在2℃和氮气下用N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.557g，5.71mmol)处理。将混合物搅拌至室温过夜。将混合物在水中稀释，将水性混合物用EtOAc(4×)萃取，并将有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到粗产物。将其通过重复快速色谱纯化，用己烷/EtOAc的4:1然后是2:1的混合物作为洗脱剂洗脱，得到黄色油状的产物92。收率＝0.70g，77％。1H NMR(CDCl3)δ6.17(1H，s)，6.11(1H，s)，3.89(3H，s)，3.62(3H，br s)，3.31(3H，s)，3.08(6H，s)。
3-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)丙-1-酮(93)
在2℃和氮气下向92(2.53g，10.60mmol)在新鲜蒸馏的THF(96mL)中的溶液中滴加THF中的乙烯基溴化镁(1N，21.1mL，21.10mmol)。将混合物在2℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌75分钟。加入THF中的二甲胺(2N，21.1mL，42.20mmol)，然后是水(40mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。将水性混合物在水和EtOAc之间分配，分离有机相并将水相用EtOAc(2×)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩以得到黄棕色油状的粗产物。使用DCM中的2-8％MeOH作为洗脱剂对产物进行快速色谱得到黄色油状的93，将其在-20℃下结晶。收率＝1.91g，72％。1H NMR(CDCl3)δ6.47(1H，d，J＝1.0Hz)，6.39(1H，d，J＝1.0Hz)，3.91(3H，s)，3.10(6H，s)，3.06(2H，t，J＝7.0Hz)，2.72(2H，t，J＝7.1Hz)，2.27(6H，s)。
2-(二甲基氨基)-6-乙氧基异烟酸乙酯(94)
在连续氮气流下向玻璃管中装入2-氯-6-乙氧基异烟酸乙酯(WO 2010/080864)(1.00g，4.37mmol)、二苯基膦-1,1'-联萘酚(0.44g，0.70mmol)和碳酸铯(1.99g，6.12mmol)。加入无水甲苯(24mL)。将混合物用氮气吹洗5分钟。加入乙酸钯(0.079g，0.35mmol)，将混合物再次用氮气吹洗。加入THF中的二甲胺(2N，2.6mL，5.246mmol)，将混合物密封在管中并在80℃下加热过夜。将混合物过滤通过硅藻土，用EtOAc洗涤并将滤液真空浓缩以得到深红色液体状的粗产物。使用己烷中的2-4％Et2O进行快速色谱得到淡黄色油状的产物94。收率＝0.85g，82％。1H NMR(CDCl3)δ6.60(1H，d，J＝0.8Hz)，6.51(1H，d，J＝0.8Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，3.09(6H，s)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)。
4-(溴甲基)-6-乙氧基-N,N-二甲基吡啶-2-胺(95)
在-78℃和氮气下向94(4.40g，18.50mmol)在新鲜蒸馏的THF(90mL)中的溶液中分3批加入氢化铝锂(0.91g，24.0mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。在2℃下将混合物用水小心地淬灭，直至气体逸出停止。加入1M NaOH(32mL)并将混合物搅拌1小时，然后将水性混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到产物，经由用己烷/EtOAc的6:1然后是4:1混合物洗脱的快速色谱将其纯化以得到淡黄色油状的醇中间体。收率＝3.27g，90％。该材料未经进一步表征即直接用于下一步骤。
在2℃和氮气下向醇中间体(3.27g，16.7mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液中滴加三乙胺(3.5mL，25.0mmol)，然后是甲磺酰氯(1.6mL，20.0mmol)。将混合物自2℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌0.5小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将水性混合物用DCM(3×)萃取并将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩以得到棕色油状的粗产物。将其在丙酮(60mL)中稀释，加入溴化锂(1.42g)，并且将悬液回流2小时。使用己烷中的2-3％Et2O的混合物作为洗脱剂进行快速色谱得到黄色流动油状的产物95。收率＝3.84g，89％。1H NMR(CDCl3)δ6.011(1H，s)，5.99(1H，s)，4.30(2H，q，J＝6.8Hz)，4.27(2H，s)，3.05(6H，s)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)。
4-((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-6-乙氧基-N,N-二甲基吡啶-2-胺(96)
用氮气吹洗1(4.13g，14.7mmol)、95(3.80g，14.7mmol)和碳酸铯(9.58g，29.4mmol)在甲苯(40mL)和DMF(20mL)的混合物中的混合物。加入Pd(PPh3)4(0.68g)。将混合物再次用氮气吹洗，并在85℃和氮气下加热3小时。将混合物在水和EtOAc之间分配，并将水性混合物用EtOAc(2×)萃取。将萃取物用水(2×)、盐水洗涤，干燥并浓缩以得到棕色油状的粗产物。使用己烷中的3-10％Et2O作为洗脱剂对其进行色谱处理以得到黄色固体状的产物96(3.83g)，将其在乙醚中磨碎以得到淡黄色固体状的清洁产物。收率＝3.51g，57％。1HNMR(CDCl3)δ7.76(1H，d，J＝2.2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.55(1H，s)，5.91(1H，s)，5.84(1H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.07(3H，s)，3.87(2H，s)，3.03(6H，s)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)。
5-异丙氧基-2-甲氧基烟醛(97)
将5-羟基-2-甲氧基烟醛(Organic&Biomolecular Chemistry，6(8),1364-1376；2008)(1.00g，6.53mmol)和碳酸钾(1.35g，9.80mmol)在DMF(30mL，无水)中的混合物在50℃下加热10分钟，然后加入异丙基碘(0.78mL，7.84mmol)并将混合物在此温度下搅拌2小时。将所得溶液用EtOAc稀释并用盐水洗涤三次。将有机层干燥并蒸发以得到产物97。收率＝0.90g，71％。1H NMR(CDCl3)δ10.34(1H，s)，8.07(1H，d，J＝3.2Hz)，7.66(1H，d，J＝3.2Hz)，4.48(1H，sp，J＝6.1Hz)，4.03(3H，s)，1.33(6H，d，J＝4.8Hz)。
(5-异丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(98)
将97(0.90g，4.61mmol)和硼氢化钠(0.35g，9.22mmol)在MeOH(15mL，无水)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥并蒸发。用9:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物98。收率＝0.68g，75％。1H NMR(CDCl3)δ7.72(1H，s)，7.25(1H，d，J＝3Hz)，4.61(2H，s)，4.42(1H，sp)，3.93(3H，s)，2.92-2.19(1H，brs)，1.32(6H，d，J＝6.1Hz)。
3-(溴甲基)-5-异丙氧基-2-甲氧基吡啶(99)
在室温下向98(0.68g，3.45mmol)和三乙胺(0.72mL，5.18mmol)在DCM(10mL，无水)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.32mL，4.14mmol)。15分钟后，将反应物用DCM(10mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥并蒸发。将残余物再溶于丙酮(20mL，无水)中，加入溴化锂(过量)，并将混合物在回流下加热30分钟。然后将溶液冷却并蒸发溶剂，将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取两次并将有机层干燥并蒸发以得到产物99。收率＝0.70g，78％。1H NMR(CDCl3)δ7.76(1H，dd，J＝2.6，3.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.4，2.4Hz)，4.5(2H，d，J＝2.2Hz)，4.42(1H，sp，J＝2.6，6.0Hz)，3.96(3H，d，J＝2.9Hz)，1.32(6H，dd，J＝3.0，6.1Hz)。
6-溴-3-((5-异丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(100)
用氮气冲扫1(0.80g，2.82mmol)、99(0.70g，2.69mmol)和碳酸铯(1.75g，5.38mmol)在甲苯(10mL，无水)和DMF(5mL，无水)中的混合物。然后加入Pd(PPh3)4(0.12g，0.11mmol)，并接着将混合物在氮气下加热至80℃共4小时。将反应物在EtOAc和水之间分配并且将有机馏分干燥并蒸发。柱色谱(19:1己烷/EtOAc)得到产物100。收率＝0.57g，48％。1H NMR(CDCl3)δ7.77(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，d，J＝2.9Hz)，7.69(1H，d，J＝8.9Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.56(1H，s)，7.02(1H，d，J＝2.9Hz)，4.38(1H，sp，J＝6.0Hz)，4.08(3H，s)，3.92(2H，s)，3.90(3H，s)，1.29(6H，d，J＝6.1Hz)。
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇(101)
产物制备自9和7(使用以下通用偶联程序)。使用增加洗脱剂强度的己烷/EtOAc的混合物对粗产物进行快速色谱提供了淡黄色泡沫状的非对映异构体的1:1混合物101(65％)。1H NMR(CDCl3)δ8.71(1H，s)，8.69(1H，s)，8.12(1H，bs)，7.81(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.9Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.81Hz)，7.43(1H，dt，J＝2.4，10.5Hz)，7.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25-7.17(2H，m)，7.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.0(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98-6.92(2H，m)，6.87(1H，dt，J＝1.8，8.4Hz)，6.67(1H，dt，J＝1.8，9.2Hz)，6.55-6.31(8H，m)，4.82(1H，s)，4.71(1H，s)，4.10(3H，s)，3.89(3H，s)，3.87(3H，s)，3.85(6H，s)，3.83(3H，s)，3.82(3H，s)，3.81(3H，s)，3.79(6H，s)，3.29-3.17(4H，m)，2.46(2H，br t，J＝2.4Hz)，2.16-2.02(4H，m)，1.93(3H，s)，1.91(3H，s)，1.69(1H，t，J＝4.7Hz)，1.58-1.50(1H，m，被水峰部分掩蔽)。一个OH不明显。实测值：[M+H]＝720.1
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-4-(甲基氨基)丁-2-醇(102)
在2℃和氮气下向101(2.50g，3.471mmol)在无水DCM(80mL)中的溶液中依次加入三乙胺(1.1mL)和三氟乙酸酐(0.97mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(2×)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩以得到粗三氟乙酰胺中间体，将其溶于MeOH(55mL)中。加入碳酸铯(2.83g，8.678mmol)在水(5.5mL)中的溶液。将所得棕色溶液在室温下搅拌10分钟，然后在4℃下贮存过夜。随后将混合物在水中稀释并用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩以提供粗产物，通过柱色谱使用DCM中的0-5％MeOH作为洗脱剂将其纯化。洗脱得到1:1的非对映异构体混合物的形式的产物102。1H NMR(CDCl3)δ8.66(1H，s)，8.57(1H，s)，7.89(1H，d，J＝2.1Hz)，7.82(1H，d，J＝1.9Hz)，7.67(1H，d，J＝8.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38-7.31(2H，m)，7.26-7.20(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03-6.95(1H，m)，6.90(1H，dt，J＝2.6，8.5Hz)，6.69(1H，dt，J＝2.6，8.4Hz)，6.47(4H，bs)，4.88(1H，s)，4.72(1H，s)，4.12(3H，s)，3.90(3H，s)，3.87(6H，s)，3.81(6H，s)，2.67-2.58(2H，m)，2.42-2.31(2H，m)，2.25(3H，s)，2.21(3H，s)，1.89(1H，br t，J＝12.1Hz)，1.84-1.78(2H，m)，1.67(1H，br d，J＝14.8Hz)。实测值：[M+H]＝569.9
2,4-二氯噻唑(103)
在0℃下向噻唑烷-2,4-二酮(5.00g，42.69mmol)在三氯氧磷(25mL)中的混合物中滴加吡啶(3.80mL，46.96mmol)。然后将混合物在回流下搅拌3小时，然后冷却并倒至冰水上。然后将水层通过DCM进行萃取，并将合并的有机层干燥并蒸发。用19:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物103。收率＝0.94g，14％。1H NMR(CDCl3)δ7.02(1H，s)。实测值：[M+H]＝133.3
6-溴-2-甲氧基喹啉-3-甲醛(104)
将2,2,6,6-四甲基哌啶(4.28mL，25.2mmol)在THF(50mL，Na蒸馏)中的溶液冷却至-40℃，加入n-BuLi(12.60mL，25.2mmol)并将溶液在-40℃下搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。滴加6-溴-2-甲氧基喹啉(5.00g，21mmol)在THF(50mL，Na蒸馏)中的溶液，并将橙色溶液在-78℃下搅拌1.5小时，然后加入DMF(2.19mL，31.5mmol)并将溶液加温至室温。加入乙酸(3mL)并除去溶剂，将残余物在EtOAc和水之间分配，并将有机馏分干燥并蒸发。用4:1己烷/DCM然后是1:1己烷/DCM然后是1:4己烷/DCM进行柱色谱得到白色固体状的产物104。收率＝3.00g，53％。1H NMR(CDCl3)δ10.46(1H，s)，8.49(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.74(1H，d，J＝8.9Hz)，4.18(3H，s)。
(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)(2,4-二氯噻唑-5-基)甲醇(105)
将N,N-二异丙基胺(0.93mL，6.65mmol)在THF(30mL，Na蒸馏)中的溶液冷却至-40℃，加入n-BuLi(3.33mL，6.65mmol)并将溶液在-40℃下搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。滴加103(0.98g，6.043mmol)在THF(20mL，Na蒸馏)中的溶液，将橙色溶液在-78℃下搅拌2小时，然后加入104(1.78g，6.043mmol)在THF(20mL，Na蒸馏)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加入水(20mL)并使溶液升温至室温。除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间分配，并将有机馏分干燥并蒸发。用9:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到白色固体状的产物105。收率＝1.98g，78％。1H NMR(CDCl3)δ7.92-7.87(2H，m)，7.74-7.68(2H，m)，6.25(1H，dd，0.8，4.8Hz)，4.11(3H，s)，3.43(1H，d，J＝4.8Hz)。实测值：[M+H]＝421.9。
5-((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-2,4-二氯噻唑(106)
将三氟乙酸(3.35mL，43.80mmol)和三乙基硅烷(5.74mL，39.92mmol)依次加至105(1.84g，4.38mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，将溶液在回流下搅拌3小时，然后将溶液冷却并加至冰水中。将溶液在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配并将水性馏分用DCM萃取，将有机馏分合并，干燥并蒸发。用19:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物106。收率＝1.10g，62％。1H NMR(CDCl3)δ7.84(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.9Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，4.13(2H，s)，4.12(3H，s)。
5-((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)-4-氯-2-甲氧基噻唑(107)
将甲醇钠(0.20g，3.71mmol)加至106(1.00g，2.78mmol)在MeOH(50mL，无水)中的悬液中，并将混合物在回流下搅拌18小时。然后将溶液冷却并除去溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机馏分干燥并蒸发。用19:1己烷/EtOAc进行柱色谱得到产物106。收率＝0.50g，45％。1H NMR(CDCl3)δ7.83(1H，d，J＝2.1Hz)，7.70(1H，d，J＝3.6Hz)，7.69(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，4.11(3H，s)，4.05(3H，s)，4.03(2H，d，J＝0.8Hz)。实测值：[M+H]＝399.1
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(108)
使用以下通用偶联程序自22和7制备产物。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是黄色泡沫状的异构体混合物形式的108(66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.69(s，1H)，8.46(s，1H)，7.93(bs，2H)，7.79(d，J＝2.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59-7.50(m，4H)，7.16(dd，J＝5.9，3.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70-6.60(m，3H)，6.58-6.45(m，4H)，6.46-6.39(m，4H)，6.37-6.34(m，1H)，5.37(s，1H)，5.35(s，1H)，4.41-4.29(m，4H)，4.12(s，3H)，4.02-3.91(m，4H)，3.85(s，6H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.82-3.80(m，12H)，3.79(s，3H)，3.25-3.19(m，4H)，2.49-2.41(m，2H)，2.15-1.95(m，4H)，1.90(s，3H)，1.88(s，3H)，1.77-1.66(m，2H)。实测值：[M+H]＝760.2。
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(甲基氨基)丁-2-醇(109)
向冷却至0℃的108(4.13g，5.43mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入三乙胺(1.67mL，11.9mmol)和三氟乙酸酐(1.51mL，10.9mmol)。将反应混合物搅拌1小时，倒至饱和NaHCO3水溶液(150mL)上，用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得淡黄色残余物。将粗材料溶于MeOH(150mL)中并冷却至-78℃。加入水(3mL)中的碳酸铯(4.42g，13.6mmol)并将反应混合物在-20℃下搅拌72小时。将反应混合物中加入水(150mL)并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得黄色残余物。用EtOAc进行柱色谱得到前部馏分，然后是109的外消旋物A(35％)。用EtOAc:MeOH(6:1)洗脱得到109的外消旋物B(28％)。
外消旋物A，白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.33(s，1H)，7.84(d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，6.63(t，J＝8.0Hz，1H)，6.58-6.51(m，3H)，5.40(s，1H)，4.14(s，3H)，4.03-3.95(m，4H)，3.87(s，6H)，2.57(dt，J＝12.5，3.1Hz，1H)，2.31(td，J＝12.6，2.1Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.85(dt，J＝15.2，3.3Hz，1H)，1.72(td，J＝12.7，2.9Hz，1H)(未观测到OH、NH)实测值：[M+H]＝610.1。
外消旋物B，白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(s，1H)，7.80(d，J＝1.3Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.04(dd，J＝6.7，2.7Hz，1H)，6.72-6.67(m，2H)，6.58(bs，2H)，5.37(s，1H)，4.42-4.28(m，4H)，3.84(s，3H)，3.83(s，6H)，2.59(dt，J＝12.4，3.3Hz，1H)，2.34-2.89(m，1H)，2.21(s，3H)，1.85-1.80(m，2H)。实测值：[M+H]＝610.1(未观测到OH、NH)。实测值：[M+H]＝610.1
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁-2-醇(110)
使用以下通用偶联程序自16和7制备产物。用9:1己烷:EtOAc进行柱色谱洗脱未反应的喹诺酮16，而用3:1己烷:EtOAc进行柱色谱得到白色泡沫状的110(67％)，其为1:0.95比率的非对映异构体的混合物。1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.53(s，0.95H)，8.05–8.25(bs，1.7H)，7.81(dd，J＝11.6，2.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.47-7.54(m，1.95H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90-6.95(m，1.95H)，6.48-6.55(m，3.8H)，6.38-6.40(m，4.1H)，6.35(bs，1.4H)，6.28-6.31(m，1.4H)，5.15(s，1H)，5.08(s，0.95H)，4.09-4.15(m，3.5H)，3.88-3.92(m，8.6H)，3.75(bs，2.7H)，2.40-2.54(m，2.4H)，2.39(d，J＝0.9Hz，3H)，2.29(d，J＝0.9Hz，3H)，2.08-2.19(m，1.6H)，2.04-2.07(m，3.7H)，1.79-1.89(m，4.2H)，1.59-1.59(m，2H加上另外的水掩蔽的信号)。实测值：[M+H]＝722.4
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁-2-醇(111)
在0℃下将三乙胺(0.63mL，4.5mmol)和三氟乙酸酐(0.54mL，4.1mmol)依次加至110(1.459g，2.02mmol)在DMF(30mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机馏分干燥并蒸发以得到油状物，将其溶于MeOH(50mL)中并冷却至0℃。加入水(10mL)中的Cs2CO3(1.64g，5.03mmol)并将混合物在4℃下搅拌16小时。将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取，柱色谱(EtOAc)得到白色泡沫状的非对映异构体混合物形式的111(0.876g，76％)，混合比率为1:0.7。1H NMR(CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.51(s，0.7H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝1.6Hz，0.7H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.47-7.53(m，1.5H)，6.91(d，J＝3.4Hz，0.7H)，6.51-6.56(m，3.6H)，6.38-6.43(m，1.4H)，6.29-6.33(m，1H)，5.18(s，1H)，5.09(s，0.7H)，4.13(s，3.8H)，3.92(s，2.1H)，3.91(s，5.6H)，3.78(m，4.2H)，2.67(dt，J＝9.2，3.3Hz，1H)，2.55(dt，J＝12.6，3.0Hz，1H)，2.34-2.45(m，3.1H)，2.18-2.33(m，6.7H)，2.16(s，3H)，1.67-1.82(m，2.6H)，1.42-1.62(m，4H加上另外的水掩蔽的信号)。实测值：[M+H]＝572.1
1-(苯并呋喃-7-基)乙-1-醇(112)
制备7-溴苯并呋喃(2.05g，10.4mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液。将约4mL此溶液加至含有镁(0.75g，30.9mmol)的烧瓶并搅动混合物直至发生放热反应。加入剩余溶液并将混合物回流1小时，冷却并通过套管转移至干燥烧瓶。将溶液冷却至0℃并加入乙醛(0.70mL，12.3mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配，将有机馏分干燥并蒸发。用己烷:DCM(1:1)进行柱色谱洗脱非极性杂质，用DCM洗脱得到112(1.21g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.34(bd，J＝7.3Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝2.2Hz，1H)，5.38(td，J＝6.5，4.8Hz，1H)，2.16(d，J＝4.8Hz，1H)，1.67(d，J＝6.5Hz，3H)。实测值：[M-H2O]＝145。
1-(苯并呋喃-7-基)乙-1-酮(113)
将112(1.16g，7.15mmol)和MnO2(3.10g，35.6mmol)在苯(40mL)中的混合物回流1小时，过滤通过硅藻土并蒸发溶剂。用己烷:DCM(3:1至1:1)进行柱色谱得到113(0.98g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ7.92(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，6.87(d，J＝2.2Hz，1H)，2.86(s，3H)。实测值：[M+H]＝161.1。
1-(苯并呋喃-7-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(114)
在密封管中将113(4.95g，30.9mmol)、二甲胺HCl(3.78g，46.4mmol)和多聚甲醛(1.39g，46.3mmol)在EtOH(50mL)和HCl(0.5mL，12M，6mmol)中的混合物回流18小时。蒸发溶剂并将固体残余物用Et2O磨碎并过滤。将固体用Et2O洗涤，溶于水中并用2M NaOH碱化，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机馏分干燥并蒸发以得到114(4.63g，69％)。1H NMR(CDCl3)δ7.93(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，6.87(d，J＝2.2Hz，1H)，3.46(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.32(s，6H)。实测值：[M+H]＝218.2。
(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲醇(115)
在-35℃下将n-BuLi(4.90mL，2.0M环己烷溶液，35.2mmol)加至5-溴-2,3-二甲氧基吡啶(7.00g，32.1mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液中，将乳白色沉淀物在-35℃下搅拌0.5小时，然后加入DMF(4.90mL，63.7mmol)。将混合物在-35℃下搅拌1小时，然后用水淬灭并在EtOAc和水之间分配，将有机馏分干燥并蒸发。将粗醛溶于MeOH(50mL)中并冷却至-40℃，加入NaBH4(1.20g，32mmol)并将混合物在-40℃下搅拌1小时，然后用水此灭。将混合物在EtOAc和水之间分配，将有机馏分干燥并蒸发。使用己烷:EtOAc(2:1)进行柱色谱得到115(4.02g，74％)。1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，4.63(d，J＝5.4Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.90(s，3H)，1.77(t，J＝5.4Hz，1H)。实测值：[M+H]＝170.2。
(5-溴甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(116)
在0℃下将115(3.98g，23.6mmol)在DCM(无水，80mL)中的溶液用三乙胺(6.6mL，47.4mmol)然后是甲磺酰氯(2.73mL，35.3mmol)处理，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在DCM和水之间分配。将有机馏分干燥并蒸发，并将残余物溶于丙酮(100mL)中，加入LiBr(117mmol)并将混合物回流1小时，然后蒸发。将残余物在DCM和水之间分配；将有机馏分干燥并蒸发。柱色谱(DCM)得到116(3.36g，61％)，其受到相应氯衍生物(0.30g，7％)的污染。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.02(s，3H)，3.90(s，3H)。实测值：[M+H]＝232.4
6-溴-3-((5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(117)
用氮气吹洗1(4.02g，14.3mmmol)、116(3.34g，14.4mmol)和Cs2CO3(9.3g，28.5mmol)在甲苯(80mL，无水)和DMF(40mL，无水)中的混合物。加入Pd(PPh3)4(0.33g，0.3mmol)，将混合物用氮气吹洗，然后在氮气下加热至80℃共4小时。将反应物在EtOAc和水之间分配并将有机馏分干燥并蒸发。柱色谱(95:5DCM:EtOAc)得到产物，将其从MeOH中重结晶以得到117(3.85g，69％)。1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(d，J＝1.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，6.92(d，J＝1.9Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.02(s，3H)，3.95(s，2H)，3.83(s，3H)。实测值：[M+H]＝389.1
(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)甲醇(118)
在-40℃下将2,3-二甲氧基异烟碱甲醛(0.68g，4.10mmol)在EtOH(5mL)中的温热溶液滴加至NaBH4(0.08g，2.04mmol)在EtOH(10mL)中的悬液中，发生气体逸出，并且将混合物在-40℃下搅拌45分钟。将混合物用盐水(10mL)淬灭并用水(10mL)稀释，然后用醚(3×50mL)萃取。柱色谱(1:1己烷:EtOAc)得到118(0.69g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝5.1Hz，1H)，6.93(d，J＝5.1Hz，1H)，4.73(d，J＝6.1Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.88(s，3H)，2.15(t，J＝6.1Hz，1H)。实测值：[M+H]＝170.2。
4-(溴甲基)-2,3-二甲氧基吡啶(119)
将118(2.83g，16.8mmol)和三乙胺(4.70mL，33.7mmol)在DCM(50mL，无水)中的溶液冷却至0℃，然后用甲磺酰氯(1.95mL，25.2mmol)处理。将混浊悬液在0℃下搅拌1小时，并且在DCM和水之间分配。将有机馏分干燥并蒸发以得到粗甲磺酸酯。将粗甲磺酸酯溶于丙酮(100mL)中并加入LiBr(14.5g，167mmol)。将混合物回流1小时，蒸发并将残余物在DCM和水之间分配。将有机馏分干燥并蒸发。柱色谱(DCM)得到119(3.53g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝5.2Hz，1H)，6.87(d，J＝5.2Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.01(s，3H)，3.95(s，3H)。实测值：[M+H]＝232.4
6-溴-3-((2,3-二甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(120)
用氮气吹洗1(10.28g，36.5mmol)、119(8.64g，36.5mmol)和Cs2CO3(24.0g，73.7mmol)在DMF:甲苯(1:2，200mL)中的混合物。加入Pd(PPh3)4(0.84g，0.73mmol)并将混合物在氮气下加热至80℃共3小时。将混合物在EtOAc和水之间分配，并将水层用EtOAc萃取。将有机馏分干燥并蒸发，使用3:1己烷:DCM至95:5DCM:EtOAc的梯度进行柱色谱得到120(8.65g，61％)。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝5.2Hz，1H)，7.77(d，J＝2.2Hz，1H),7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.66(d，J＝5.2Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.03(s，2H)，4.02(s，3H)，3.80(s，3H)。实测值：[M+H]＝389.1
N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺(121)
在室温下将草酰氯(3.13mL，3.70mmol)加至苯并呋喃-2-甲酸(5.00g，3.08mmol)在DCM(100mL，无水)和DMF(0.1mL，1.3mmol)中的悬液中。将混合物在室温下搅拌1小时以得到无色溶液，将其冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.31g，3.39mmol)和吡啶(7.5mL，9.27mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。柱色谱(3:1己烷:EtOAc)得到121(6.32g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.69(ddd，7.9，1.2，0.7Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.4，1.7，0.9Hz，1H)，7.51(d，J＝1.0Hz，1H)，7.48(ddd，J＝7.9，7.2，1.3Hz，1H)，7.30(ddd，J＝7.5，7.3，0.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.43(s，3H)。实测值：[M+H]＝206.2。
1-(苯并呋喃-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(122)
在0℃下将乙烯基溴化镁(58mL，58mmol，THF中1M)加至121(3.95g，19.2mmol)在THF(200mL，无水)中的溶液中，将棕色溶液加温至室温共1小时，然后加入二甲胺(58mL，116mmol，THF中2M)和水(40mL)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发以得到122(4.17g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.72(ddd，J＝7.9，1.0，0.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.48(ddd，J＝7.8，7.2，1.2Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.5，7.2，1.0Hz，1H)，3.14(t，J＝7.5Hz，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.31(s，6H)。实测值：[M+H]＝218.2。
苯并呋喃-5-甲酸甲酯(123)
将Berghof压力反应器中的5-溴苯并呋喃(4.00g，20.3mmol)、DPPP(0.42g，1mmol)、三乙胺(6.3mL，45mmol)和Pd(OAc)2(0.23g，1mmol)在DMSO(30mL)和MeOH(30mL)中的混合物排空，然后用一氧化碳吹洗三次。将混合物在60psi的一氧化碳压力下加热至80℃共18小时，冷却并在EtOAc和水之间分配。进行柱色谱，用3:1己烷:DCM洗脱痕量的杂质，而用DCM洗脱得到123(2.77g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ8.35(d，J＝1.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.53(dt，J＝8.7，0.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)，3.94(s，3H)。
苯并呋喃-5-甲酸(124)
将LiOH(1.13g，47.2mmol)在水(20mL)中的溶液加至123(2.77g，15.7mmol)在THF(40mL)和MeOH(40mL)中的溶液中并将溶液在室温下搅拌18小时，然后蒸发。将残余物溶于水(50mL)中并用浓HCl酸化至pH 2。将沉淀物溶于EtOAc中，将有机馏分干燥并蒸发以得到124(2.49g，98％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.86(s，1H)，8.30(d，J＝1.4Hz，1H)，8.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.68(dt，J＝8.6，0.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)。
N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺(125)
在室温下将草酰氯(1.55mL，18.3mmol)加至124(2.48g，15.3mmol)在DCM(100mL，无水)和DMF(0.05mL，0.64mmol)中的悬液中。将混合物在室温下搅拌1小时以得到无色溶液，将其冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.64g，16.8mmol)和吡啶(3.71mL，45.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用95:5DCM:EtOAc进行柱色谱得到淡棕色油状的125(2.28g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝1.4Hz，1H)，7.65-7.69(m，2H)，7.52(dt，J＝8.6，0.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.39(s，3H)。实测值：[M+H]＝206.2。
1-(苯并呋喃-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(126)
在0℃下将乙烯基溴化镁(33.2mL，1M in THF，33.2mmol)加至125(2.27g，11.1mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中，将棕色溶液在0℃下搅拌1小时，然后加入二甲胺(33.2mL，THF中2M，66.4mmol)和水(20mL)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发以得到126(2.33g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，3.22(t，J＝7.1Hz，2H)，2.80(t，J＝7.1Hz，2H)，2.31(s，6H)。实测值：[M+H]＝218.2。
(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)甲醇(127)
在0℃下将硼酸三甲酯(3.88mL，34.2mmol)和硼烷-二甲硫醚(3.25mL，34.3mmol)依次加至2,6-二乙氧基异烟酸(2)(2.41g，11.4mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时。将溶液冷却至0℃并小心地加入甲醇以淬灭过量的硼烷。除去溶剂得到固体，将其在EtOAc和水之间分配，将有机馏分干燥并蒸发。柱色谱(3:1己烷:EtOAc)得到127(2.13g，95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.27(d，J＝0.6Hz，2H)，4.62(d，J＝6.2Hz，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，4H)，1.72(t，J＝6.2Hz，1H)，1.38(t，J＝7.1Hz，6H)。实测值：[M+H]＝198.1。
4-(溴甲基)-2,6-二乙氧基吡啶(128)
在0℃下将127(2.07g，10.5mmol)在DCM(100mL，无水)中的溶液顺序用三乙胺(2.93mL，21.0mmol)和甲磺酰氯(1.22mL，15.8mmol)处理，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在DCM和水分配。将有机馏分干燥并蒸发，并鼐将残余物溶于丙酮(100mL)中，加入LiBr(9.15g，105mmol)并将混合物回流1小时，然后蒸发。将残余物在DCM和水之间分配并将有机馏分干燥并蒸发。柱色谱(DCM)得到128(2.63g，92％)。1H NMR(CDCl3)δ6.28(s，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，4H)，4.28(s，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，6H)。实测值：[M+H]＝260.5
6-溴-3-((2,6-二乙氧基吡啶-4-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(129)
用氮气吹洗1(2.20g，7.80mmol)、128(2.13g，8.20mmol)和Cs2CO3(5.13g，15.6mmol)在甲苯(40mL)和DMF(20mL)中的混合物。加入Pd(PPh3)4(0.18g，0.156mmol)，将混合物用氮气吹洗，然后在氮气下加热至80℃共3小时。将反应物在EtOAc和水之间分配并将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱，用3:1己烷:DCM洗脱非极性杂质，用1:1己烷:DCM洗脱得到129(2.35g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.13(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，4H)，4.06(s，3H)，3.90(s，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，6H)。实测值：[M+H]＝417.1
苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯(130)
在0℃下将苯并呋喃-4-醇(2.61g，19.5mmol)、DMAP(0.060g，0.49mmol)和吡啶(2.37mL，29.3mmol)在DCM(60mL，无水)中的溶液用TFAA(4.92mL，29.2mmol)处理，然后在0℃下搅拌2小时。将混合物在DCM和水之间分配；将有机馏分干燥并蒸发。柱色谱(己烷)得到130(3.93g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，J＝2.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)。实测值：[M+H]＝267.0。
苯并呋喃-4-甲酸甲酯(131)
将Berghof压力反应器中的130(3.88g，14.6mmol)、DPPP(0.180g，0.44mmol)、三乙胺(4.07mL，29.2mmol)和Pd(OAc)2(0.098g，0.44mmol)在DMSO(50mL)和MeOH(50mL)中的混合物排空，然后用一氧化碳吹洗三次。将混合物在60psi的一氧化碳压力下加热至80℃共18小时，冷却并在EtOAc和水之间分配。进行柱色谱，用3:1己烷:DCM洗脱痕量的杂质，而用DCM洗脱得到131(2.08g，81％)。1H NMR(CDCl3)δ7.99(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.33-7.39(m，2H)，3.99(s，3H)。
苯并呋喃-4-甲酸(132)
将LiOH(1.44g，34.3mmol)在水(20mL)中的溶液加至131(2.02g，11.4mmol)在THF(20mL)和MeOH(20mL)中的溶液，并且将溶液在室温下搅拌16小时，然后蒸发。将残余物溶于水(50mL)中并用浓HCl酸化，将沉淀物过滤并干燥以得到132(1.83g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.10(s，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85-7.91(m，2H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.1，1.0Hz，1H)。实测值：[M-H]＝161.1。
N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺(133)
在室温下将草酰氯(1.14mL，13.5mmol)加至132(1.82g，11.2mmol)在DCM(100mL，无水)和DMF(0.2mL，2.5mmol)中的悬液中。将混合物在室温下搅拌1小时以得到无色溶液，将其冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.31g，13.5mmol)和吡啶(2.72mL，33.6mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在DCM和水之间分配。用95:5DCM:EtOAc进行柱色谱得到133(2.13g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(dt，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，3.56(s，3H).3.40(s，3H)。实测值：[M+H]＝206.2。
1-(苯并呋喃-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(134)
在0℃下将乙烯基溴化镁(20.5mL，20.5mmol)加至133(2.11g，10.3mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中，将棕色溶液加温至室温共1小时，然后加入THF(20.5mL，2M，41mmol)和水(20mL)中的二甲胺。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发以得到134(1.83g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝7.6，0.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(dt，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，3.27(t，J＝7.1Hz，2H)，2.82(t，J＝7.1Hz，2H)，2.32(s，6H)。实测值：[M+H]＝218.2。
苯并[b]噻吩-7-甲酸甲酯(135)
将2-巯基苯甲酸(10.00g，6.49mmol)在EtOH(50mL)中的悬液用2-溴-1,1,-二甲氧基乙烷(10mL，8.5mmol)和NaOH(5.70g，14.3mmol)处理，并将混合物回流3小时。蒸发溶剂并将残余物溶于DMF(100mL)中，加入MeI(6.0mL，9.6mmol)和K2CO3(27.0g，19.5mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配，将有机层用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物溶于氯苯(50mL)中，加入聚磷酸(33g)并将混合物加热至130℃共2小时。将粘性残余物倒至冰上并用EtOAc萃取，将有机馏分用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。用10:1己烷:EtOAc进行柱色谱得到135(6.46g，52％)。1H NMR(CDCl3)δ8.12(ddd，J＝6.9，1.0，0.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝5.6，0.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝5.6Hz，1H)，4.03(s，3H)。
苯并[b]噻吩-7-甲酸(136)
将LiOH(2.10g，87.7mmol)在水(25mL)中的溶液加至135(5.61g，29.2mmol)在THF(50mL)和MeOH(50mL)中的溶液，并且将溶液在室温下搅拌18小时，然后蒸发。将残余物溶于水(150mL)中并用浓HCl酸化至pH 2。将沉淀物萃取入EtOAc中，将有机馏分干燥并蒸发以得到136(4.69g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.42(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(d，J＝7.4Hz，1H)，7.86(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)。实测值：[M-H]＝177.1。
N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-7-甲酰胺(137)
在室温下将草酰氯(2.67mL，31.6mmol)加至136(4.69g，26.3mmol)在DCM(200mL，无水)和DMF(0.5mL，6.5mmol)中的悬液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.08g，31.6mmol)和吡啶(6.38mL，78.9mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用DCM进行柱色谱得到137(5.48g，94％)。1H NMR(CDCl3)δ7.92(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.5，0.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝5.5，0.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝5.5Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.43(s，3H)。实测值：[M+H]＝222.1。
1-(苯并[b]噻吩-7-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(138)
在0℃下将乙烯基溴化镁(49mL，1M，49mmol)加至137(5.38g，24.3mmol)在THF(250mL，Na蒸馏)中的溶液中，将棕色溶液加温至室温共1小时，然后加入THF(49mL，2M，98mmol)和水(25mL)中的二甲胺。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发以得到138(5.45g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ8.07(d，J＝7.8Hz，2H)，7.64(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，3.34(t，J＝7.7Hz，2H)，2.87(t，J＝7.7Hz，2H)，2.33(s，6H)。实测值：[M+H]＝234.1。
2-羟基-6-甲氧基异烟酸甲酯(139)
将2,6-二羟基异烟酸(10.00g，64.5mmol)在MeOH(60mL)中的悬液用逐滴的H2SO4(10mL，18.4M，184mmol)处理。将溶液回流72小时，然后蒸发。将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理至pH 8并用EtOAc(3×200mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥并蒸发以得到139(3.55g，30％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.2(bs，1H)，6.61(bs，2H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)。实测值：[M+H]＝184.2。
2-异丙氧基-6-甲氧基异烟酸甲酯(140)
将139(5.04g，27.5mmol)在DMF(100mL，无水)中的溶液用K2CO3(4.75g，34.4mmol)然后是2-碘丙烷(3.43mL，34.4mmol)处理。将混合物在室温下搅拌24小时，加入更多的2-碘丙烷(3.43mL，34.3mmol)并将混合物进一步搅拌72小时，然后在EtOAc和水之间分配，并且将水层用EtOAc进一步萃取。将有机馏分用水洗涤，干燥并蒸发。进行色谱(DCM)得到140(6.21g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ6.81(s，2H)，5.24(sp，J＝6.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，1.36(d，J＝6.2Hz，6H)。实测值：[M+H]＝226.2。
2-异丙氧基-6-甲氧基异烟酸(141)
将LiOH(1.98g，82.7mmol)在水(60mL)中的溶液加至140(6.20g，27.5mmol)在MeOH(60mL)和THF(60mL)中的溶液中，并且将溶液在室温下搅拌18小时，然后蒸发。将残余物溶于水(150mL)中并用2M HCl酸化至pH 3。将沉淀物过滤并干燥以得到白色固体状的141(5.33g，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.50(bs，1H)，6.70(d，J＝1.0Hz，1H)，6.66(d，J＝1.0Hz，1H)，5.20(sp，J＝6.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.31(d，J＝6.2Hz，6H)。实测值：[M+H]＝212.1。
2-异丙氧基-N,6-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺(142)
在室温下将草酰氯(1.75mL，20.7mmol)加至DCM(100mL，无水)和DMF(0.3mL)中的141(3.65g，17.3mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时以得到无色溶液，将其冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.03g，20.8mmol)和吡啶(4.2mL，51.9mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在EtOAc和水之间分配。用3:1己烷:EtOAc进行柱色谱得到142(4.58g，100％)，将其直接用于后续的143的合成。1H NMR(CDCl3)δ6.42(s，1H)，6.41(s，1H)，5.24(sp，J＝6.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.60(bs，3H)，3.32(bs，3H)，1.35(d，J＝6.2Hz，6H)。实测值：[M+H]＝255.2。
3-(二甲基氨基)-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丙-1-酮(143)
在0℃下将乙烯基溴化镁(36mL，1M，36mmol)加至142(4.54g，17.9mmol)在THF(200mL，Na蒸馏)中的溶液中，将棕色溶液加温至室温共1小时，然后加入THF(36mL，2M，72mmol)和水(30mL)中的二甲胺。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。使用97.5:2.5DCM:MeOH至95:5DCM:MeOH的梯度进行柱色谱得到143(3.58g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ6.70(d，J＝1.0Hz，1H)，6.69(d，J＝1.0Hz，1H)，5.25(sp，J＝6.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.05(t，J＝7.4Hz，2H)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.36(d，J＝6.2Hz，6H)。实测值：[M+H]＝267.2。
2-乙氧基-6-甲氧基异烟酸甲酯(144)
将139(6.96g，38.0mmol)在DMF(100mL，无水)中的溶液用K2CO3(6.57g，47.6mmol)然后是碘乙烷(3.85mL，47.6mmol)处理。将混合物在室温下搅拌24h，在EtOAc和水之间分配，并将水层用EtOAc萃取。将有机馏分用水洗涤，干燥并蒸发，进行色谱(DCM)得到144(6.20g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ6.84(s，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。实测值：[M+H]＝212.1。
2-乙氧基-6-甲氧基异烟酸(145)
将LiOH(2.10g，87.7mmol)在水(60mL)中的溶液加至144(6.20g，29.4mmol)在MeOH(60mL)和THF(60mL)中的溶液中，将溶液在室温下搅拌18小时，然后蒸发。将残余物溶于水(150mL)中并用2M HCl酸化至pH 3。将沉淀物过滤并干燥以得到白色固体状的145(5.61g，97％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.54(bs，1H)，6.73(d，J＝1.0Hz，1H)，6.71(d，J＝1.0Hz，1H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)。实测值：[M+H]＝198.2。
2-乙氧基-N,6-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺(146)
在室温下将草酰氯(2.18mL，25.8mmol)加至145(4.23g，21.5mmol)在DCM(100mL，无水)和DMF(0.3mL)中的悬液中。将混合物在室温下搅拌1小时以得到无色溶液，将其冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.51g，25.8mmol)和吡啶(5.2mL，64.3mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用3:1己烷:EtOAc进行柱色谱得到146(5.02g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ6.46(s，1H)，6.45(s，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.59(bs，3H)，3.32(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。实测值：[M+H]＝241.1。
3-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丙-1-酮(147)
在0℃下将乙烯基溴化镁(16.6mL，1M，16.6mmol)加至146(2.00g，8.30mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中。将棕色溶液加温至室温共1小时，然后加入THF(2M，16.6mL，33.2mmol)和水(25mL)中的二甲胺。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发，对残余物(95:5DCM:MeOH)进行柱色谱得到147(1.40g，67％)。1HNMR(CDCl3)δ6.73(s，1H)，6.72(s，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.06(t，J＝7.4Hz，2H)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H)，2.27(s，6H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)。实测值：[M+H]＝253.2。
(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(148)
在0℃下将硼酸三甲酯(6.81mL，59.6mmol)和硼烷二甲硫醚络合物(5.66mL，59.7mmol)依次加至141(6.30g，29.8mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌18小时。将溶液冷却至0℃并用甲醇淬灭。除去溶剂得到白色固体，将其在EtOAc和水之间分配，将有机馏分干燥并蒸发以得到148(5.86g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ6.26(t，J＝0.8Hz，1H)，6.25(t，J＝0.8Hz，1H)，5.23(sp，J＝6.2Hz，1H)，4.61(d，J＝6.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.73(t，J＝6.2Hz，1H)，1.34(d，J＝6.2Hz，6H)。实测值：[M+H]＝212.2(M-OH+MeO)。
4-(溴甲基)-2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶(149)
在0℃下将148(5.86g，29.9mmol)在DCM(100mL，无水)中的溶液用三乙胺(8.3mL，59.5mmol)然后是甲磺酰氯(3.47mL，44.8mmol)处理，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在DCM和水之间分配。将有机馏分干燥并蒸发，并且将残余物溶于丙酮(200mL)中，加入LiBr(25.9g，299mmol)并将混合物回流1小时，然后蒸发。将残余物在DCM和水之间分配；将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱(DCM)得到149(6.98g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ6.28(s，1H)，6.27(s，1H)，5.23(sp，J＝6.2Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.88(s，3H)，1.35(d，J＝6.3Hz，6H)。实测值：[M+H]＝260.1
6-溴-3-((2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(150)
用氮气吹洗1(7.45g，26.4mmol)、149(6.84g，26.4mmol)和Cs2CO3(17.3g，52.7mmol)在甲苯(100mL)和DMF(50mL)中的混合物。加入Pd(PPh3)4(0.61g，0.528mmol)，将混合物用氮气吹洗然后在氮气下加热至80℃共3小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配并将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱，用3:1己烷:DCM洗脱杂质，并用1:1己烷:DCM洗脱得到150(8.59g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.14(d，J＝0.9Hz，1H)，6.10(d，J＝0.9Hz，1H)，5.22(sp，J＝6.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.90(s，2H)，3.87(s，3H)，1.33(d，J＝6.2Hz，6H)。实测值：[M+H]＝417.1
(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(151)
在0℃下将硼酸三甲酯(6.06mL，53.1mmol)，然后是硼烷-二甲硫醚(5.04mL，53.1mmol)加至145(5.24g，26.6mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。将溶液冷却至0℃并用甲醇淬灭。除去溶剂得到固体，将其在EtOAc和水之间分配，将有机馏分干燥并蒸发以得到151(4.79g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ6.29(bd，J＝0.7Hz，1H)，6.28(bd，J＝0.7Hz，1H)，4.63(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.76(t，J＝6.2Hz，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。实测值：[M+H]＝184.2。
4-(溴甲基)-2-乙氧基-6-甲氧基吡啶(152)
在0℃下将151(4.72g，25.9mmol)在DCM(100mL，无水)中的溶液用三乙胺(7.22mL，51.8mmol)和甲磺酰氯(3.00mL，38.8mmol)依次处理，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在DCM和水之间分配。将有机馏分干燥并蒸发，并将残余物溶于丙酮(200mL)中，加入LiBr(22.5g，259mmol)并将混合物回流1小时，然后蒸发。将残余物在DCM和水之间分配；将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱(DCM)得到152(5.78g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ6.30(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.28(s，2H)，3.90(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。实测值：[M+H]＝246.0
6-溴-3-((2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(153)
用氮气吹洗1(6.61g，23.4mmol)、152(5.77g，23.4mmol)和Cs2CO3(15.25g，46.5mmol)在甲苯(100mL)和DMF(50mL)中的混合物。加入Pd(PPh3)4(0.54g，0.465mmol)，将混合物用氮气吹洗然后在氮气下加热至80℃共3小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱，用3:1己烷:DCM洗脱杂质，然后用1:1己烷:DCM洗脱得到153(6.69g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.15(d，J＝8.0Hz，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.91(s，2H)，3.88(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。实测值：[M+H]＝403.1
2-乙氧基-6-羟基异烟酸乙酯(154)
将2,6-二羟基异烟酸(40.00g，258mmol)在EtOH(300mL)中的悬液用H2SO4(40mL，18.4M，752mmol)逐滴处理。将溶液回流72小时，然后蒸发；将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理至pH 8，然后用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后干燥并蒸发以得到154(10.86g，20％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(bs，1H)，6.59(d，J＝1.0Hz，1H)，6.57(bs，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，1.298(t，J＝7.1Hz，3H)，1.296(t，J＝7.1Hz，3H)。实测值：[M+H]＝212.2。
2-乙氧基-6-异丙氧基异烟酸乙酯(155)
将154(10.82g，51.2mmol)在DMF(125mL，无水)中的溶液用K2CO3(8.65g，62.5mmol)，然后是2-碘丙烷(6.4mL，64mmol)处理。将混合物在室温下搅拌48小时，加入K2CO3(8.65g，62.5mmol)和2-碘丙烷(6.4mL，64mmol)并将混合物另外搅拌24小时，在EtOAc和水之间分配，并将水层用EtOAc萃取。将有机馏分用水洗涤，干燥并蒸发。进行色谱(DCM)得到155(11.56g，89％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.81(s，2H)，5.23(sp，J＝6.2Hz，1H)，4.20-4.38(m，4H)，1.35-1.42(m，12H)。实测值：[M+H]＝254.1。
2-乙氧基-6-异丙氧基异烟酸(156)
将LiOH(3.25g，136mmol)在水(60mL)中的溶液加至155(11.42g，45.1mmol)在THF(60mL)和MeOH(60mL)中的溶液中，将溶液在室温下搅拌18小时，然后蒸发。将残余物溶于水(150mL)中并用2M HCl酸化至pH 3。将沉淀物过滤并干燥以得到156(10.03g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.48(bs，1H)，6.66(d，J＝0.9Hz，1H)，6.64(d，J＝0.9Hz，1H)，5.17(sp，J＝6.2Hz，1H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(d，J＝6.2Hz，6H)。实测值：[M+H]＝226.1。
2-乙氧基-6-异丙氧基-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(157)
在室温下将草酰氯(3.13mL，37mmol)加至DCM(100mL，无水)和DMF(5.2mmol)中的156(6.95g，30.8mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时以得到无色溶液，将其冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.61g，37.0mmol)和吡啶(7.5mL，92.7mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机馏分用水洗涤，干燥并蒸发。用95:5DCM:EtOAc进行柱色谱得到157(7.98g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ6.40(s，1H)，6.39(s，1H)，5.22(sp，J＝6.2Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60(bs，3H)，3.31(s，3H)，1.39(t，J＝6.2Hz，3H)，1.34(d，J＝7.1Hz，6H)。实测值：[M+H]＝269.2。
3-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丙-1-酮(158)
在0℃下将乙烯基溴化镁(40mL，THF中1M，40mmol)加至157(5.33g，19.9mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中，将棕色溶液在0℃下搅拌1小时，然后加入二甲胺(40mL，THF中2M，80mmol)和水(40mL)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发以得到棕色油状的158(5.57g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ6.68(d，J＝1.0Hz，1H)，6.67(d，J＝1.0Hz，1H)，5.22(sp，J＝6.2Hz，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.40(t，J＝6.2Hz，3H)，1.36(d，J＝7.0Hz，6H)。实测值：[M+H]＝281.7。
2-甲氧基-6-丙氧基异烟酸甲酯(159)
将139(6.00g，32.8mmol)在DMF(100mL，无水)中的溶液用K2CO3(6.80g，49.2mmol)，然后是1-碘丙烷(4.8mL，49.2mmol)处理。将混合物在室温下搅拌48小时，在EtOAc和水之间分配并将水层用EtOAc萃取。将有机馏分用水洗涤，干燥并蒸发。进行柱色谱(DCM)得到159(6.59g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ6.85(d，J＝1.0Hz，1H)，6.83(d，J＝1.0Hz，1H)，4.24(t，J＝6.7Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，1.80(qt，J＝7.4，6.7Hz，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)。实测值：[M+H]＝226.1。
2-甲氧基-6-丙氧基异烟酸(160)
将LiOH(2.04g，85.2mmol)在水(60mL)中的溶液加至159(6.40g，28.4mmol)在THF(60mL)和MeOH(60mL)中的溶液中，将溶液在室温下搅拌18小时，然后蒸发。将残余物溶于水(200mL)中并用2M HCl酸化至pH 3。将沉淀物过滤并干燥以得到160(5.39g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.53(bs，1H)，6.73(d，J＝1.0Hz，1H)，6.72(d，J＝1.0Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.73(qt，J＝7.4，6.6Hz，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。实测值：[M+H]＝212.1。
(2-甲氧基-6-丙氧基吡啶-4-基)甲醇(161)
在0℃下将硼酸三甲酯(5.8mL，50.8mmol)和硼烷二甲硫醚络合物(4.8mL，50.6mmol)依次加至160(5.39g，25.5mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将溶液冷却至0℃并小心地加入甲醇以淬灭反应。除去溶剂得到固体，将其在EtOAc和水之间分配，将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱(3:1己烷:EtOAc)得到161(5.04g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ6.28(d，J＝0.8Hz，1H)，6.26(d，J＝0.8Hz，1H)，4.62(d，J＝6.2Hz，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，4.20(t，J＝6.8Hz，2H)，1.72-1.83(m，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)。实测值：[M+H]＝198.2。
4-(溴甲基)-2-甲氧基-6-丙氧基吡啶(162)
将161(5.00g，25.4mmol)在DCM(100mL，无水)中的溶液在0℃下用三乙胺(7.07mL，50.7mmol)，然后是甲磺酰氯(2.94mL，38.0mmol)处理，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在DCM和水之间分配。将有机馏分干燥并蒸发，并将残余物溶于丙酮(150mL)中，加入LiBr(22.0g，253mmol)并将混合物回流1小时，然后蒸发。将残余物在DCM和水之间分配；将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱(DCM)得到无色油状的162(6.15g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ6.31(d，J＝1.0Hz，1H)，6.30(d，J＝1.0Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.22(t，J＝6.7Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.79(qt，J＝7.4，6.7Hz，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)。实测值：[M+H]＝260.5
6-溴-2-甲氧基-3-((2-甲氧基-6-丙氧基吡啶-4-基)甲基)喹啉(163)
用氮气吹洗1(6.62g，23.5mmol)、162(6.11g，23.5mmol)和Cs2CO3(15.3g，47.0mmol)在甲苯(66mL)和DMF(33mL)中的混合物，加入Pd(PPh3)4(0.54g，0.47mmol)，将混合物用氮气吹洗，然后在氮气下加热至80℃共3小时。将反应物在EtOAc和水之间分配，并将有机馏分干燥并蒸发。用1:1DCM:己烷进行柱色谱得到不纯的产物，使用2:1己烷:DCM至1:1己烷:DCM的梯度对其进行再色谱处理以得到163(6.63g，68％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.15(s，1H)，6.14(s，1H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.91(s，2H)，3.88(s，3H)，1.79(qt，J＝7.4，6.8Hz，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)。实测值：[M+H]＝417.1
6-氯-2-甲氧基喹啉(164)
将2,6-二氯喹啉(12.92g，65.3mmol)和甲醇钠(17.63g，326mmol)在MeOH(200mL)中的混合物回流18小时。真空除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间分配。从MeOH中重结晶得到164(11.63g，92％)。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝2.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，4.06(s，3H)。实测值：[M+H]＝194.0
(6-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)1(165)
将无水2,2,6,6,-四甲基哌啶(6.7mL，39.7mmol)在THF(70mL，Na蒸馏)中的溶液在-40℃下用n-BuLi(19.8mL，环己烷中2M，39.7mmol)处理，然后将溶液在-40℃下搅拌5分钟，然后冷却至-78℃。滴加164(6.35g，32.9mmol)和硼酸三异丙酯(9.1mL，39.7mmol)在THF(50mL，Na蒸馏)中的溶液并将橙色溶液在-78℃下搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液和冰淬灭。将沉淀过滤，用己烷磨碎并干燥以得到165(5.84g，75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.17(s，2H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，3.99(s，3H)。实测值：[M–OH+OMe]＝252.2
6-氯-3-(2-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲氧基喹啉(166)
用氮气吹洗165(5.00g，21.1mmol)、1-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基苯(4.61g，21.0mmol)和Cs2CO3(13.7g，42.0mmol)在甲苯(100mL)和DMF(50mL)中的混合物。加入Pd(PPh3)4(0.49g，0.42mmol)，将混合物用氮气吹洗然后在氮气下加热至80℃共3小时。将反应物在EtOAc和水之间分配并将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱，用3:1己烷:DCM洗脱杂质，然后用1:1己烷:DCM洗脱得到166(3.40g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.48(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.01(td，J＝8.0，1.5Hz，1H)，6.88(td，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.78(td，J＝7.0，1.5Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.05(s，2H)，3.90(s，3H)。实测值：[M+H]＝332.1
N,2-二甲氧基-N-甲基-6-丙氧基异烟酰胺(167)
在室温下将草酰氯(2.76mL，32.6mmol)加至DCM(100mL，无水)和DMF(0.4mL，5.2mmol)中的160(5.74g，27.2mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时以得到无色溶液，将其冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.18g，32.6mmol)和吡啶(6.6mL，81.6mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在DCM和水之间分配。用DCM在氧化铝上进行柱色谱得到167(6.29g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ6.42(s，1H)，6.41(s，1H)，5.24(sp，J＝6.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.59(bs，3H)，3.32(s，3H)，1.35(d，J＝6.2Hz，6H)。实测值：[M+H]＝255.1。
3-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-6-丙氧基吡啶-4-基)丙-1-酮(168)
在0℃下将乙烯基溴化镁(43mL，THF中1M，43mmol)加至167(5.78g，21.7mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中，将棕色溶液在0℃下搅拌1小时，然后加入二甲胺(43mL，THF中2M，86mmol)和水(40mL)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发以得到168(5.75g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ6.73(d，J＝1.1Hz，1H)，6.72(d，J＝1.1Hz，1H)，4.26(t，J＝6.7Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.06(t，J＝7.4Hz，2H)，2.72(J＝7.4Hz，2H)，2.27(s，6H)，1.80(qt，J＝7.4，6.7Hz，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)。实测值：[M+H]＝267.2。
苯并呋喃-7-基甲醇(169)
将苯并呋喃-7-甲酸甲酯(3.59g，20.4mmol)在Et2O(100mL，Na蒸馏)中的溶液在0℃下用LiAlH4(1.54g，40.6mmol)处理，然后在室温下搅拌3小时并用冰淬灭。将混合物在Et2O和饱和酒石酸钠钾水溶液之间分配，然后过滤通过硅藻土。将水层用Et2O萃取，并将有机相合并并干燥。进行柱色谱(0-5％EtOAc:DCM)得到169(2.60g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.3，0.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，5.02(d，J＝6.2Hz，2H)，1.93(t，J＝6.2Hz，1H)。
7-(溴甲基)苯并呋喃(170)
将169(4.72g，31.8mmol)在DCM(100mL，无水)中的溶液在0℃下用三乙胺(8.9mL，63.9mmol)然后是甲磺酰氯(3.70mL，47.8mmol)依次处理，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在DCM和水之间分配。将有机馏分干燥并蒸发，并将残余物溶于丙酮(200mL)中，加入LiBr(27.6g，318mmol)并将混合物回流0.5小时，然后蒸发。将残余物在DCM和水之间分配；将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱(DCM)得到170(6.08g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.4，0.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，4.81(s，2H)。
3-(苯并呋喃-7-基甲基)-6-溴-2-甲氧基喹啉(171)
用氮气吹洗1(8.00g，28.4mmol)、170(5.99g，28.4mmol)和Cs2CO3(18.5g，56.7mmol)在甲苯(100mL)和DMF(50mL)中的混合物。加入Pd(PPh3)4(0.66g，0.57mmol)，将混合物用氮气吹洗，然后在氮气下加热至80℃共3小时。将反应物在EtOAc和水之间分配并将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱，用3:1己烷:DCM洗脱杂质，然后用1:1己烷:DCM然后是DCM洗脱得到171(6.95g，67％)。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.50-7.54(m，2H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.4，0.6Hz，1H)，6.79(d，J＝2.2Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.10(s，3H)。实测值：[M+H]＝368.8
2-环丁氧基-6-甲氧基异烟酸甲酯(172)
将139(3.00g，16.4mmol)在DMF(50mL，无水)中的溶液用K2CO3(4.52g，32.7mmol)，然后是溴代环丁烷(2.00mL，25.0mmol)处理。将混合物在室温下搅拌48小时，在EtOAc和水之间分配并将水层用EtOAc萃取。将有机馏分用水洗涤，干燥并蒸发。进行柱色谱(DCM)得到172(2.21g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ6.84(d，J＝1.0Hz，1H)，6.79(d，J＝1.0Hz，1H)，5.08(pd，J＝7.4，0.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，2.42-2.52(m，2H)，2.12-2.24(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.62-1.75(m，1H)。实测值：[M+H]＝238.2。
2-环丁氧基-6-甲氧基异烟酸(173)
将LiOH(0.71g，29.6mmol)在水(20mL)中的溶液加至172(2.20g，9.29mmol)在MeOH(20mL)和THF(20mL)中的溶液中；将溶液在室温下搅拌18小时，然后蒸发。将残余物溶于水(80mL)中并用2M HCl酸化至pH 3。将沉淀物过滤并干燥以得到173(2.02g，97％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.56(bs，1H)，6.74(d，J＝1.0Hz，1H)，6.67(d，J＝1.0Hz，1H)，5.07(pd，J＝7.1，0.7Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.37-2.46(m，2H)，2.14-2.22(m，2H)，1.74-1.83(m，1H)，1.59-1.72(m，1H)。实测值：[M+H]＝224.2。
2-环丁氧基-N,6-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺(174)
在室温下将草酰氯(0.45mL，5.32mmol)加至173(1.00g，4.48mmol)在DCM(50mL，无水)和DMF(0.2mL)中的悬液中。将混合物在室温下搅拌1小时以得到无色溶液，将其冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.52g，5.33mmol)和吡啶(1.09mL，13.5mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用DCM在氧化铝上进行柱色谱得到174(1.01g，85％)。1H NMR(CDCl3)δ6.46(s，1H)，6.40(d，J＝0.6Hz，1H)，5.08(pd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.58(bs，3H)，3.32(s，3H)，2.41-2.51(m，2H)，2.12-2.23(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.62-1.74(m，1H)。实测值：[M+H]＝267.2。
1-(2-环丁氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮(175)
在0℃下将乙烯基溴化镁(8.0mL，1M，8.0mmol)加至174(1.02g，3.84mmol)在THF(50mL，Na蒸馏)中的溶液中，将棕色溶液加温至室温共1小时，然后加入THF(8.0mL，2M，16.0mmol)和水(10mL)中的二甲胺。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发，进行柱色谱(95:5DCM:MeOH)得到175(1.05g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ6.73(d，J＝1.1Hz，1H)，6.68(d，J＝1.2Hz，1H)，5.10(pd，J＝7.4，1.1Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.42-2.50(m，2H)，2.27(s，6H)，2.13-2.23(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.62-1.74(m，1H)。实测值：[M+H]＝279.2。
(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)甲醇(176)
在0℃下将硼酸三甲酯(3.03mL，26.7mmol)，然后是硼烷-二甲硫醚(2.53mL，26.7mmol)加至156(3.00g，13.3mmol)在THF(50mL，Na蒸馏)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌18小时。将溶液冷却至0℃并小心地加入甲醇以淬灭反应。除去溶剂得到固体，将其在EtOAc和水之间分配，将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱(3:1己烷:EtOAc)得到176(2.72g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ6.24(s，1H)，6.23(s，1H)，5.21(sp，J＝6.2Hz，1H)，4.60(d，J＝6.2Hz，2H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，1.70(t，J＝6.2Hz，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34(d，J＝6.2Hz，6H)。实测值：[M+H]＝212.2。
4-(溴甲基)-2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶(177)
将176(2.60g，12.3mmol)在DCM(50mL，无水)中的溶液在0℃下用三乙胺(3.43mL，24.6mmol)，然后是甲磺酰氯(1.43mL，18.5mmol)顺序处理，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在DCM和水之间分配。将有机馏分干燥并蒸发，并将残余物溶于丙酮(100mL)中，加入LiBr(10.7g，123mmol)并将混合物回流1小时，然后蒸发。将残余物在DCM和水之间分配；将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱(DCM)得到177(3.04g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ6.26(s，1H)，6.25(s，1H)，5.20(sp，J＝6.2Hz，1H)，4.26-4.33(m，4H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34(d，J＝6.2Hz，6H)。实测值：[M+H]＝274.1
6-溴-3-((2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(178)
用氮气吹洗1(11.6mmol)、177(3.18g，11.6mmol)和Cs2CO3(7.56g，23.2mmol)在甲苯(66mL)和DMF(33mL)中的混合物。加入Pd(PPh3)4(0.27g，0.23mmol)，将混合物用氮气吹洗，然后在氮气下加热至80℃共3小时。将反应物在EtOAc和水之间分配，并将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱，用3:1己烷:DCM洗脱杂质，然后用DCM洗脱得到白色固体状的178(3.42g，68％)。1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.11(s，1H)，6.10(s，1H)，5.20(sp，J＝6.2Hz，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.89(s，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32(d，J＝6.2Hz，6H)。实测值：[M+H]＝431.1
(6-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)(间甲苯基)甲醇(179)
在-40℃下将n-BuLi(12.4mL，环己烷中2M，24.8mmol)加至2,2,6,6,-四甲基哌啶(4.18mL，24.8mmol)在THF(50mL，Na蒸馏)中的溶液中并将溶液搅拌5分钟，然后冷却至-78℃。加入164(4.00g，20.7mmol)在THF(40mL，Na蒸馏)中的溶液并将溶液在-78℃下搅拌1.5小时，然后加入间甲基苯甲醛(2.49g，20.7mmol)在THF(10mL，蒸馏Na)中的溶液。将溶液在-78℃下搅拌3小时，然后加入乙酸(3.55mL，62.0mmol)，将混合物在EtOAc和水之间分配，并将水相用EtOAc萃取，将有机馏分合并并蒸发。进行柱色谱(3:1己烷:DCM至2:1己烷:DCM至DCM，然后是95:5DCM:EtOAc)得到白色固体状的179(3.39g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.11(d，J＝7.4Hz，1H)，6.03(d，J＝3.8Hz，1H)，4.05(s，3H)，2.86(d，J＝4.3Hz，1H)，2.34(s，3H)。实测值：[M+H]＝314.1
6-氯-2-甲氧基-3-(3-甲基苄基)喹啉(180)
将179(3.36g，11.3mmol)在DCM(60mL)中的溶液用三氟乙酸(8.4mL，113mmol)，然后是三乙基硅烷(14.5mL，89.9mmol)处理。将溶液回流18小时，用饱和NaHCO3水溶液中和并用水分配。将有机相干燥并蒸发，进行柱色谱(3:1己烷:DCM)得到180(2.27g，67％)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01-7.08(m，3H)，4.08(s，3H)，3.99(s，2H)，2.33(s，3H)。实测值：[M+H]＝298.1
(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)甲醇(279)
在0℃下将硼烷-二甲硫醚(4.60mL，48.5mmol)和硼酸三甲酯(5.58mL，49.1mmol)加至2,6-二甲氧基异烟酸(3.00g，16.4mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液中，然后将溶液在室温下搅拌18小时，冷却至0℃，用MeOH淬灭并蒸发。将残余物在EtOAc和水之间分配并将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱(2:1己烷:EtOAc)得到279(2.72g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ6.30(s，2H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，3.91(s，6H)，1.75(t，J＝6.1Hz，1H)。实测值：[M+H]＝170.1。
4-(溴甲基)-2,6-二甲氧基吡啶(280)
将279(1.57g，9.30mmol)在DCM(40mL，无水)中的溶液在0℃下用三乙胺(2.60mL，18.6mmol)然后是甲磺酰氯(1.08mL，13.9mmol)处理，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在DCM和水之间分配。将有机馏分干燥并蒸发，并且将残余物溶于丙酮(50mL)中。加入LiBr(4.04g，46.5mmol)并将混合物回流1小时，然后蒸发。将残余物在DCM和水之间分配并将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱(DCM)得到280(1.96g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ6.32(s，2H)，4.29(s，2H)，3.91(s，6H)。实测值：[M+H]＝232.0
6-溴-3-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2-甲氧基喹啉(281)
用氮气吹洗1(2.20g，7.80mmol)、280(1.93g，8.30mmol)、Cs2CO3(5.10g，15.7mmol)和Pd(PPh3)4(0.45g，0.39mmol)在DMF(10mL)和甲苯(20mL)中的混合物，然后在氮气下加热至80℃共4小时。将混合物在EtOAc和水之间分配，并将有机馏分干燥并蒸发。进行柱色谱(3:1己烷:DCM)洗脱非极性杂质，用DCM洗脱得到281(1.95g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.17(s，2H)，4.06(s，3H)，3.92(s，2H)，3.89(s，6H)。实测值：[M+H]＝389.1
N-甲氧基-N,2,6-三甲基异烟酰胺(282)
在室温下将草酰氯(1.46mL，17.3mmol)加至2,6-二甲基异烟酸(2.38g，15.7mmol)在DCM(100mL，无水)和DMF(1.3mmol)中的悬液中。将混合物在室温下搅拌1小时以得到无色溶液，将其冷却至0℃。依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.46mL，17.3mmol)和吡啶(3.82mL，47.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用己烷:EtOAc 1:1进行柱色谱得到油状的282(1.50g，49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.15(s，2H)，3.56(s，3H)，3.35(s，3H)，2.57(s，6H)。实测值：[M+H]＝195.1
3-(二甲基氨基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)丙-1-酮(283)
在0℃下将乙烯基溴化镁在THF(1N，22.0mL，22mmol)中的溶液加至282(1.43g，7.37mmol)在THF(100mL，Na蒸馏)中的溶液，将棕色溶液加温至室温共1小时，然后加入THF(2N，22.0mL，44mmol)和水(20mL)中的二甲胺。将溶液在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将溶液干燥并蒸发以得到黄色油状的283(1.54g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(s，2H)，3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(s，6H)，2.28(s，6H)。实测值：[M+H]＝207.2
II.本发明的代表性实施方式的制备
实施例1
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇(181)
通用偶联程序：
在-30℃和干燥氮气下将n-BuLi(2.63mL 2N环己烷溶液，5.26mmol)加至干燥的二异丙基胺(0.74mL，5.26mmol)在干燥THF(6mL)中的溶液中，并将溶液在此温度下搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加10(1.50g，4.38mmol)在干燥THF(6mL)中的溶液并将混合物在-78℃下搅拌90分钟，以得到深酒红色溶液。加入干燥的6(1.15g，4.82mmol)在干燥THF(7mL)中的溶液并将反应混合物在此温度下搅拌4小时。加入HOAc(0.90mL)并将反应混合物加温至室温。加入水(100mL)并将混合物用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂。将残余物通过快速柱色谱纯化。用0-10％MeOH/DCM洗脱得到未反应的10的前部馏分，然后是非对映异构体的1:1混合物形式的产物181(0.91g，36％)。实测值：[M+H]＝580.1
使用通用偶联程序合成以下化合物。使用制备性手性HPLC将每种偶联产物分解为其四种光学异构体。
实施例2
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇(182)
来自3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉和(114)的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是182。实测值：[M+H]＝544.9
实施例3
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)丁-2-醇(183)
来自117和3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丙-1-酮的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是183。实测值：[M+H]＝583.9
实施例4
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(间甲苯基)丁-2-醇(184)
来自120和3-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丙-1-酮的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是184。实测值：[M+H]＝580.0
实施例5
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇(185)
来自8和4的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是185。实测值：[M+H]＝642.1
实施例6
2-(苯并呋喃-2-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇(186)
来自9和122的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是186。实测值：[M+H]＝562.9
实施例7
2-(苯并呋喃-2-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(187)
来自120和122的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是187。实测值：[M+H]＝606.1
实施例8
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇(188)
来自9和114的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是188。实测值：[M+H]＝562.9
实施例9
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(189)
来自120和6的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是189。实测值：[M+H]＝627.1
实施例10
2-(苯并呋喃-5-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(190)
来自120和126的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是190。实测值：[M+H]＝606.1
实施例11
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁-2-醇(191)
来自16和6的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是191。实测值：[M+H]＝586.1
实施例12
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(192)
来自129和114的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是192。实测值：[M+H]＝634.2
实施例13
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇(193)
来自8和6的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是193。实测值：[M+H]＝614.0
实施例14
2-(苯并呋喃-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇(194)
来自3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉和134的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是194。实测值：[M+H]＝544.5
实施例15
2-(苯并[b]噻吩-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇(195)
来自3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉和138的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是195。实测值：[M+H]＝561.0
实施例16
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(196)
来自8和143的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是196。实测值：[M+H]＝642.1
实施例17
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇(197)
来自8和147的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是197。实测值：[M+H]＝627.7
实施例18
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(198)
来自120和143的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是198。实测值：[M+H]＝655.1
实施例19
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(199)
来自150和6的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是199。实测值：[M+H]＝655.0
实施例20
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(200)
来自120和147的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是200。实测值：[M+H]＝641.2
实施例21
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(201)
来自150和114的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是201。实测值：[M+H]＝634.1
实施例22
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(202)
来自153和114的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是202。实测值：[M+H]＝620.1
实施例23
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(203)
来自120和158的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是203。实测值：[M+H]＝669.0
实施例24
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(204)
来自281和158的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是204。实测值：[M+H]＝669.0
实施例25
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇(205)
来自10和143的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是205。实测值：[M+H]＝607.7
实施例26
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-6-丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(206)
来自163和6的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是206。实测值：[M+H]＝654.7
实施例27
1-(6-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇(207)
来自166和4的偶联。用0-3％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是207。实测值：[M+H]＝597.8
实施例28
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-甲氧基-6-丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(208)
来自120和168的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是208。实测值：[M+H]＝654.7
实施例29
1-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(209)
来自171和6的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是209。实测值：[M+H]＝605.7
实施例30
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-环丁氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(210)
来自120和175的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是210。实测值：[M+H]＝666.7
实施例31
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(211)
来自178和6的偶联。用0-5％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是211。实测值：[M+H]＝669.0
实施例32
1-(6-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇(212)
来自180和4的偶联。用0-3％MeOH:DCM对粗产物进行柱色谱得到前部馏分，然后是212。实测值：[M+H]＝564.0
实施例33
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)丁-2-醇(213)
来自14和6的偶联。进行柱色谱，用EtOAc:己烷(1:3)洗脱未反应的14，而用己烷:EtOAc(1:1)得到213。实测值：[M+H]＝600.1
实施例34
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇(214)
来自10和4的偶联。进行柱色谱，用EtOAc:己烷(1:9)得到前部馏分，然后用EtOAc:己烷(1:4)洗脱得到214。实测值：[M+H]＝608.2
实施例35
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(215)
来自11和4的偶联。进行柱色谱，用EtOAc:己烷(1:9)得到前部馏分，然后用EtOAc:己烷(1:1)洗脱得到215。实测值：[M+H]＝654.1
实施例36
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(216)
来自120和4的偶联。用EtOAc:己烷(1:4)，然后是EtOAc进行柱色谱得到前部馏分，然后是216。实测值：[M+H]＝655.1
实施例37
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)丁-2-醇(217)
来自11和283的偶联。用MeOH:DCM(0-8％)进行柱色谱得到前部馏分，然后是217。实测值：[M+H]＝594.1
实施例38
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-醇(218)
来自17和6的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到前部馏分，然后是218。实测值：[M+H]＝597.1
实施例39
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇(219)
来自9和6的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到219。实测值：[M+H]＝584.1
实施例40
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇(220)
来自3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉和19的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是220。实测值：[M+H]＝545.3
实施例41
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(221)
来自22和6的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是221。实测值：[M+H]＝624.1
实施例42
2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(6-碘-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-苯基丁-2-醇(222)
来自23和6的偶联。用EtOAc:己烷(3:7)进行柱色谱得到前部馏分，然后是222。实测值：[M+H]＝614.1
实施例43
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(223)
来自22和4的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到223。实测值：[M+H]＝652.2
实施例44
2-(2,6-双(乙硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇(224)
来自8和26的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到224。实测值：[M+H]＝674.1
实施例45
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇(225)
来自8和29的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到前部馏分，然后是225。实测值：[M+H]＝646.0
实施例46
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(226)
来自120和29的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到前部馏分，然后是226。实测值：[M+H]＝659.1
实施例47
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇(227)
来自30和4的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是227。实测值：[M+H]＝626.1
实施例48
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-6-(甲硫基)吡啶-4-基)丁-2-醇(228)
来自8和33的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到前部馏分，然后是228。实测值：[M+H]＝630.0
实施例49
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇(229)
来自8和37的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到229。实测值：[M+H]＝650.0
实施例50
1-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(230)
来自40和6的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是230。实测值：[M+H]＝658.9
实施例51
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(231)
来自120和37的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到前部馏分，然后是231。实测值：[M+H]＝663.0
实施例52
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(232)
来自43和6的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是232。实测值：[M+H]＝605.7
实施例53
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)丁-2-醇(233)
来自46和6的偶联。用EtOAc:己烷(1:4)进行柱色谱得到前部馏分，然后是233实测值：[M+H]＝619.7
实施例54
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇(234)
来自30和37的偶联。用EtOAc:己烷(1:4)进行柱色谱得到前部馏分，然后是234。实测值：[M+H]＝633.7
实施例55
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇(235)
来自30和29的偶联。用EtOAc:己烷(1:4)进行柱色谱得到前部馏分，然后是235。实测值：[M+H]＝629.6
实施例56
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(236)
来自22和29的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到前部馏分，然后是236。实测值：[M+H]＝656.0
实施例57
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇(237)
来自30和6的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是237。实测值：[M+H]＝598.0
实施例58
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(238)
来自22和37的偶联。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到238。实测值：[M+H]＝659.9
实施例59
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(239)
来自50和4的偶联。使用己烷/乙酸乙酯的混合物对粗产物进行柱色谱得到239。实测值：[M+H]＝666.1
实施例60
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(240)
来自55和6的偶联。进行柱色谱，用9:1己烷/EtOAc洗脱未反应的起始材料XX，然后用1:2己烷/EtOAc进行色谱处理得到240。实测值：[M+H]＝614.9
实施例61
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2,3,6-三甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(241)
来自120和63的偶联。用1:1DCM/EtOAc，然后是EtOAc进行柱色谱洗脱241。实测值：[M+H]＝656.6
实施例62
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丁-2-醇(242)
来自66和6的偶联。进行柱色谱，用9:1己烷/EtOAc洗脱未反应的起始材料，然后用1:1己烷/EtOAc洗脱以洗脱242。实测值：[M+H]＝613.7
实施例63
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2,3,6-三甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(243)
来自72和6的偶联。进行柱色谱，用2:1己烷/EtOAc洗脱未反应的起始材料，然后用1:1己烷/EtOAc进行色谱处理得到243。实测值：[M+H]＝656.7
实施例64
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)-6-(乙硫基)吡啶-4-基)丁-2-醇(244)
来自76和6的偶联。对粗产物进行柱色谱，用10-50％EtOAc/己烷洗脱得到244实测值：[M+H]＝669.7
实施例65
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(245)
来自80和6的偶联。进行柱色谱，用1:1己烷/EtOAc洗脱未反应的起始材料，然后进行色谱，用1:3己烷/EtOAc，然后是19:1EtOAc/MeOH洗脱245。实测值：[M+H]＝627.0
实施例66
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2,5,6-三甲氧基吡啶-3-基)丁-2-醇(246)
来自86和6的偶联。进行柱色谱，用2:1己烷/EtOAc洗脱未反应的起始材料，然后用1:1己烷/EtOAc进行色谱得到246。实测值：[M+H]＝656.7
实施例67
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(247)
来自90和6的偶联。对粗产物进行柱色谱，用DCM洗脱以除去未反应的起始材料，然后用己烷/EtOAc的混合物以增加的洗脱剂强度洗脱得到247。实测值：[M+H]＝639.7
实施例68
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(248)
来自120和93的偶联。对粗产物进行重复快速色谱，用DCM洗脱以除去未反应的起始材料，然后用己烷/EtOAc的混合物以增加的洗脱剂强度洗脱得到248。实测值：
[M+H]＝639.7
实施例69
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)-6-乙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇(249)
来自96和6的偶联。使用己烷/EtOAc的混合物以增加的洗脱剂强度对粗产物进行重复快速色谱得到249。实测值：[M+H]＝653.7
实施例70
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(5-异丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-醇(250)
来自100和6的偶联。使用0-5％MeOH/DCM对粗产物进行柱色谱得到250。实测值：[M+H]＝654.7
实施例71
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(4-氯-2-甲氧基噻唑-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇(251)
来自107和6的偶联。进行柱色谱，用9:1己烷/EtOAc洗脱未反应的起始材料，然后进行色谱，用4:1己烷/EtOAc，然后是2:1己烷/EtOAc洗脱251。实测值：[M+H]＝636.6
实施例72
3-(1-(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(252)
通用氰化程序
将245(0.61g，0.969mmol)在DMF(6mL，无水)中的溶液用氮气吹洗并加热至55℃共10分钟。然后加入三(邻甲基苯基)膦(0.044g，0.145mmol)、锌粉(0.006g，0.097mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.067g，0.073mmol)，并将反应再次用氮气吹洗并在55℃下另外加热10分钟。然后加入氰化锌(0.063g，0.533mmol)并将反应混合物加热至65℃共4小时。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将有机层用盐水洗涤三次，干燥并蒸发。用1:1己烷/EtOAc然后是1:3己烷/EtOAc进行柱色谱得到泡沫固体状的252(0.41g，74％)。实测值：[M+H]＝573.8
使用通用氰化程序合成以下化合物。使用制备性手性HPLC将每种偶联产物分解为其四种光学异构体。
实施例73
3-(2-(苯并呋喃-2-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(253)
通过使用通用氰化程序氰化186。通过柱色谱纯化粗产物。用0-6％MeOH:DCM洗脱得到253。实测值：[M+H]＝510.1
实施例74
3-(2-(苯并呋喃-7-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(254)
通过使用通用氰化程序氰化188。通过柱色谱纯化粗产物。用0-6％MeOH:DCM洗脱得到254。实测值：[M+H]＝510.2
实施例75
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(255)
通过使用通用氰化程序氰化191。通过柱色谱纯化粗产物。用0-6％MeOH:DCM洗脱得到255。实测值：[M+H]＝533.2
实施例76
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(256)
通过使用通用氰化程序氰化199。通过柱色谱纯化粗产物。用0-6％MeOH:DCM洗脱得到256。实测值：[M+H]＝602.2
实施例77
3-(2-(苯并呋喃-7-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(257)
通过使用通用氰化程序氰化201。通过柱色谱纯化粗产物。用0-6％MeOH:DCM洗脱得到257。实测值：[M+H]＝581.0
实施例78
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-羟基-4-(甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(258)
通过使用通用氰化程序氰化111。通过柱色谱纯化粗产物。用0-10％MeOH:DCM洗脱得到258。实测值：M+H]＝518.7
实施例79
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(259)
通过使用通用氰化程序氰化211。通过柱色谱纯化粗产物。用0-5％MeOH:DCM洗脱得到259。实测值：[M+H]＝615.8
实施例80
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(260)
通过使用通用氰化程序氰化219。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是260。实测值：[M+H]＝531.2
实施例81
3-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(261)
通过使用通用氰化程序氰化221。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到261。实测值：[M+H]＝571.0
实施例82
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(262)
通过使用通用氰化程序氰化229。用EtOAc:己烷(1:2)，然后是EtOAc进行柱色谱得到前部馏分，然后是262。实测值：[M+H]＝597.1
实施例83
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(263)
通过使用通用氰化程序氰化231。用EtOAc:己烷(1:2)，然后是EtOAc进行柱色谱得到前部馏分，然后是263。实测值：[M+H]＝610.2
实施例84
3-(2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(264)
通过使用通用氰化程序氰化223。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是264。实测值：[M+H]＝599.2
实施例85
3-(1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(265)
通过使用通用氰化程序氰化232。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是265。实测值：[M+H]＝552.9
实施例86
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(266)
通过使用通用氰化程序氰化237。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是266。实测值：[M+H]＝545.1
实施例87
3-(4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(2-甲氧基-6-(甲硫基)吡啶-4-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(267)
通过使用通用氰化程序氰化228。用EtOAc:己烷(1:3)进行柱色谱得到前部馏分，然后是267。实测值：[M+H]＝576.8
实施例88
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(268)
通过使用通用氰化程序氰化234。用EtOAc:己烷(2:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是268。实测值：[M+H]＝580.8
实施例89
3-(2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(269)
通过使用通用氰化程序氰化235。用EtOAc:己烷(2:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是269。实测值：[M+H]＝576.7
实施例90
3-(2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(270)
通过使用通用氰化程序氰化236。用EtOAc:己烷(1:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到270。实测值：[M+H]＝602.7
实施例91
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(271)
通过使用通用氰化程序氰化238。用EtOAc:己烷(2:1)，然后是EtOAc进行柱色谱得到前部馏分，然后是271。实测值：[M+H]＝606.8
实施例92
3-(2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(272)
通过使用通用氰化程序氰化227。用EtOAc:己烷(1:1)进行柱色谱得到前部馏分，然后是272。实测值：[M+H]＝573.1
实施例93
3-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-羟基-4-(甲基氨基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(273)
通过使用通用氰化程序氰化109。用EtOAc，然后是EtOAc:MeOH(4:1)进行柱色谱得到273。实测值：[M+H]＝557.0
实施例94
3-(1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(274)
通过使用通用氰化程序氰化248，除了将反应混合物在45℃下加热过夜外。使用己烷/EtOAc的混合物以增加的洗脱剂强度对粗产物进行快速色谱得到亮黄色泡沫状的274。实测值：[M+H]＝586.8
实施例95
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)-6-乙氧基吡啶-4-基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(275)
通过使用通用氰化程序氰化249，除了将反应混合物在55℃下加热过夜外。使用己烷/EtOAc的混合物以增加的洗脱剂强度对粗产物进行柱色谱得到275。实测值：[M+H]＝600.8
实施例96
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(5-异丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(276)
通过使用通用氰化程序氰化250，除了将反应混合物在60℃下加热2小时外。使用己烷/EtOAc的混合物以增加的洗脱剂强度对粗产物进行柱色谱得到276。实测值：
[M+H]＝601.8
实施例97
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-4-(甲基氨基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(277)
通过使用通用氰化程序氰化102，除了将反应混合物在40℃下加热过夜外。使用洗脱剂强度增加的己烷/EtOAc的混合物和最终EtOAc中的5％MeOH对粗产物进行柱色谱得到277。实测值：[M+H]＝516.8
实施例98
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(2,5,6-三甲氧基吡啶-3-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈(278)
通过使用通用氰化程序氰化246。使用1:1己烷/EtOAc混合物对粗产物进行柱色谱得到278。实测值：[M+H]＝603.8
实施例99
抗复制型结核分枝杆菌H37Rv的活性
使用微板Alamar Blue测定(MABA)并使用7H12培养基评估代表性化合物对结核分枝杆菌H37Rv(ATCC 27294)的最小抑制浓度(MIC)(Collins，L.和S.G.Franzblau.1997.Microplate alamar blue assay versus BACTEC 460system forhigh-throughput screening of compounds against Mycobacterium tuberculosis andMycobacterium avium.Antimicrob Agents Chemother 41:1004-9.)。
将培养物在96孔板中的200ml培养基中于37℃下培养7天。加入Alamar Blue和吐温80，并在37℃下继续培养24小时。分别在530/590nm的激发/发射波长下测定荧光。将MIC定义为相对于对照产生90％荧光减少的最低浓度。
表1中提供了本发明的代表性化合物的MIC数据：
表1
在以下编号的段落中进一步描述本发明：
1.式(I)的化合物：
包括其任何立体化学异构形式，
其中：
R1是-苯基，其任选地独立地被低级烷基、卤素或烷氧基单取代或二取代，
-5或6元杂芳基，其任选地独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代，
-苯并呋喃基，
-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基，
-2,3-二氢-1H-茚-4-基或
-5,6,7,8-四氢萘-1-基；
R2和R3彼此独立地为氢或低级烷基；
R4是-苯基，其任选地独立地被卤素或低级烷基单取代或二取代，
-5或6元杂芳基，其任选地独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代，
-苯并呋喃基，
-苯并[b]噻吩基或
-2,3-二氢-1H-茚基；并且
R5是卤素或氰基，
或其药学上可接受的盐。
2.根据段落1所述的化合物，其中R1是未取代的苯基。
3.根据段落1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素或烷氧基单取代或二取代的苯基。
4.根据段落1所述的化合物，其中R1是未取代的5或6元杂芳基。
5.根据段落1所述的化合物，其中R1是吡啶基。
6.根据段落1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的5或6元杂芳基。
7.根据段落1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的吡啶基。
8.根据段落1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代或二取代的吡啶基。
9.根据段落1所述的化合物，其中R1是苯并呋喃基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基或5,6,7,8-四氢萘-1-基。
10.根据段落1所述的化合物，其中R2和R3彼此独立地为氢或甲基。
11.根据段落1所述的化合物，其中R2和R3均是甲基。
12.根据段落1所述的化合物，其中R4是未取代的苯基。
13.根据段落1所述的化合物，其中R4是独立地被卤素或低级烷基单取代或二取代的苯基。
14.根据段落1所述的化合物，其中R4是未取代的5或6元杂芳基。
15.根据段落1所述的化合物，其中R4是吡啶基。
16.根据段落1所述的化合物，其中R4是独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的5或6元杂芳基。
17.根据段落1所述的化合物，其中R4是独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的吡啶基。
18.根据段落1所述的化合物，其中R4是独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代或二取代的吡啶基。
19.根据段落1所述的化合物，其中R4是苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基或2,3-二氢-1H-茚基。
20.根据段落1所述的化合物，其中R5是卤素。
21.根据段落1所述的化合物，其中R5是溴、氯或碘。
22.根据段落1所述的化合物，其中R5是溴。
23.根据段落1所述的化合物，其中R5是氰基。
24.根据段落1所述的化合物，其中所述化合物是：
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(间甲苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-2-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-2-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-5-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
2-(苯并[b]噻吩-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-6-丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-甲氧基-6-丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-环丁氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(6-碘-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
2-(2,6-双(乙硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-6-(甲硫基)吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
1-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇；
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇；
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2,3,6-三甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2,3,6-三甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)-6-(乙硫基)吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2,5,6-三甲氧基吡啶-3-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)-6-乙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(5-异丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(4-氯-2-甲氧基噻唑-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
3-(1-(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(苯并呋喃-2-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(苯并呋喃-7-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(苯并呋喃-7-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-羟基-4-(甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(2-甲氧基-6-(甲硫基)吡啶-4-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-羟基-4-(甲基氨基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)-6-乙氧基吡啶-4-基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(5-异丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-4-(甲基氨基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；或
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(2,5,6-三甲氧基吡啶-3-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈。
25.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
26.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据段落24所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
27.一种用于治疗结核病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的步骤。
28.一种用于治疗结核病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据段落24所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的步骤。
***
应当理解，本发明不限于上述的本发明的特定实施方式，因为可以对特定实施方式进行变化，并且其仍然落入所附权利要求书的范围内。

Claims (28)

1.式(I)的化合物：
包括其任何立体化学异构形式，
其中：
R1是-苯基，其任选地独立地被低级烷基、卤素或烷氧基单取代或二取代，
-5或6元杂芳基，其任选地独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代，
-苯并呋喃基，
-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基，
-2,3-二氢-1H-茚-4-基或
-5,6,7,8-四氢萘-1-基；
R2和R3彼此独立地为氢或低级烷基；
R4是-苯基，其任选地独立地被卤素或低级烷基单取代或二取代，
-5或6元杂芳基，其任选地独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代，
-苯并呋喃基，
-苯并[b]噻吩基或
-2,3-二氢-1H-茚基；并且
R5是卤素或氰基，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是未取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素或烷氧基单取代或二取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是未取代的5或6元杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是吡啶基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的5或6元杂芳基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的吡啶基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是独立地被低级烷基、卤素、烷氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)2单取代或二取代的吡啶基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯并呋喃基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基、2,3-二氢-1H-茚-4-基或5,6,7,8-四氢萘-1-基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3彼此独立地为氢或甲基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3均为甲基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是未取代的苯基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是独立地被卤素或低级烷基单取代或二取代的苯基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是未取代的5或6元杂芳基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是吡啶基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的5或6元杂芳基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代、二取代或三取代的吡啶基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是独立地被烷氧基、-O-环烷基、-S-低级烷基、二氟甲氧基或-N(CH3)2单取代或二取代的吡啶基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基或2,3-二氢-1H-茚基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是卤素。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是溴、氯或碘。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是溴。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是氰基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(3-氟苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(间甲苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-2-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-2-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-5-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
2-(苯并[b]噻吩-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
2-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基-6-丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-甲氧基-6-丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(苯并呋喃-7-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-环丁氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-氯-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2,5-二甲基噻吩-3-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-苯基丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(6-碘-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-苯基丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
2-(2,6-双(乙硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基-6-(甲硫基)吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)丁-2-醇；
1-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇；
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇；
2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(6-(二乙基氨基)吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2,3,6-三甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2,3,6-三甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨
基)-6-(乙硫基)吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2,5,6-三甲氧基吡啶-3-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨
基)-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-(二甲基氨
基)-6-甲氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨
基)-6-乙氧基吡啶-4-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(5-异丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)丁-2-醇；
1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(4-氯-2-甲氧基噻唑-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-醇；
3-(1-(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(苯并呋喃-2-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(苯并呋喃-7-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(苯并呋喃-7-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(2-异丙氧基-6-甲氧基吡啶-4-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-羟基-4-(甲基氨基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-乙氧基-6-异丙氧基吡啶-4-基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(2-甲氧基-6-(甲硫基)吡啶-4-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-双(甲硫基)吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二乙氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)-2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-2-羟基-4-(甲基氨基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(1-(2,3-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)-6-乙氧基吡啶-4-基)-2-羟基丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(5-异丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-4-(甲基氨基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈；或
3-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-4-(二甲基氨基)-2-羟基-1-(2,5,6-三甲氧基吡啶-3-基)丁基)-2-甲氧基喹啉-6-甲腈。
25.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
26.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
27.一种用于治疗结核病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的步骤。
28.一种用于治疗结核病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的步骤。
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