CN100377645C

CN100377645C - 作为杀寄生虫药的经取代的芳基吡唑

Info

Publication number: CN100377645C
Application number: CNB2004800377498A
Authority: CN
Inventors: D·比伦; N·A·L·查布; D·M·格辛; K·T·霍尔; L·R·罗伯茨; N·D·A·沃尔什
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: Zoetis Services LLC
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-15
Publication date: 2008-04-02
Anticipated expiration: 2024-12-15
Also published as: JP2007514735A; EP1705989A1; DE602004017782D1; EP1705989B1; UA83397C2; UY28670A1; BRPI0417810A; TNSN06187A1; WO2005060749A1; NZ547565A; GB0329314D0; ES2315724T3; US7435753B2; RS51111B; JP2008174563A; MXPA06007006A; SI1705989T1; CY1108649T1; CA2549479C; AR046942A1

Abstract

本发明涉及一系列1-芳基-4-环丙基吡唑，其中有至少一个氟连结至环丙基环，亦关于包含所述化合物的组合物、其合成方法及作为杀寄生虫剂的用途。

Description

作为杀寄生虫药的经取代的芳基吡唑

本发明涉及具有杀寄生虫性质的吡唑衍生物，有兴趣的化合物为氟化环丙基芳基吡唑，更特定言之，本发明涉及1-芳基-4-环丙基吡唑，其中有至少一个氟连结至环丙基环。

国际专利申请公开第(WO)9824767号、欧洲专利申请公开第(EP)933363号和第EP 957094号描述具有杀寄生虫活性的4-环丙基芳基吡唑用以控制节肢动物。

现有技术的化合物不总是对寄生虫表现出很好的活性或是长效作用。同样地，有些杀寄生虫药剂只对窄谱的寄生虫有用。本发明的目标为克服现有技术化合物的多种缺点或改善其性质。因此，本发明的目标为提供相对于现有技术化合物对寄生虫具有经改善活性的芳基吡唑。本发明的化合物具有特别好的能力，经实验证实其功效和效力的结果显示，可控制广谱的节肢动物。特定言之，本发明的化合物比相似的现有技术化合物对跳蚤具有显著更高的活性。

另一目标为提供具有长作用持续时间的化合物。最优选地，该化合物可控制节肢动物侵袭达至少28天。延长的作用持续时间通常可归于该化合物在宿主哺乳动物体内具有延长的半衰期。

亦可预期本发明的化合物应具有经改善的药物代谢动力学特征、经改善的安全性、经改善的持续性以及经改善的溶解度。

因此，根据本发明，提供式(I)的化合物：

其中：

R¹为CF₃，OCF₂H，OCF₃，-SCF₃，-SOCF₃，-SO₂CF₃或SF₅；

R²为H、氟或C_1-4烷基，后者任选经1至5个独立选自氯和氟的卤素原子取代；

R³，R⁴，R⁵和R⁶独立代表H，任选经1至5个独立选自氯和氟的卤素基团取代的C_1-4烷基，或氯或氟；

R⁷为氯或氟；

X为CR⁸或N，其中R⁸为氯或氟；且

R⁹为NR^aR^b；

R^a选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C(O)OC_1-6烷基和C_1-6烷酰基，其中以上基团中每一个在化学上可能的情况下可包括一或多个任选取代基，其独立选自卤素、het、苯基、羟基、-C(O)OH、-C(O)OC_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和二C_1-6烷基氨基；

R^b选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷酰基和C(O)OC_1-6烷基，其中以上基团中每一个在化学上可能的情况下可包括一或多个任选取代基，其独立选自卤素、苯基、羟基、-COOH、-C(O)OC_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和二C_1-6烷基氨基；

或R^a和R^b与其相连结的N原子共同形成包含一或多个另外N、O或S原子的三至七员杂环，且其中该杂环可带有一或多个任选取代基，其选自氧代、卤代基、het、苯基、羟基、-COOH、-C(O)OC_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和二C_1-6烷基氨基；且

het代表四-至七-员杂环基，其为芳族或非芳族且包含一或多个杂原子，其选自氮、氧、硫及其混合物，且其中该杂环为任选(只要化合价允许)经一或多个取代基取代，其选自卤代基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、OC(O)C_1-6烷基、C(O)C_1-6烷基、C(O)OC_1-6烷基和NR^cR^d，其中R^c和R^d独立选自氢、C_1-6烷基和C_2-6烯基；其中以上基团中每一个在化学上可能的情况下可包括一或多个任选取代基，其独立选自卤素、苯基、羟基、-COOH、C(O)OC_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和二C_1-6烷基氨基；或其可药用盐类或前体药物；

其限制条件为R²，R³，R⁴，R⁵或R⁶中至少之一为氟。

根据式(I)的化合物中，C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基指经1至5个独立选择的氯或氟基团取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。同时，‘卤代基’指选自氟、氯、溴或碘的基团。

适当地，R¹为CF₃或SF₅，优选地为CF₃。

适当地，R²为CF₃或CHF₂，优选地为CF₃。在另一适当的具体实施方案中，R²为氟。

适当地，R³，R⁴，R⁵和R⁶独立代表H或氟。

优选地，R²为CF₃且R³，R⁴，R⁵和R⁶独立代表2，3或4个氟基团，更优选2个氟基团，最优选为R³和R⁴，且R⁵和R⁶指H。

同样地，优选地，R²为CHF₂且R³，R⁴，R⁵和R⁶独立代表2，3或4个氟基团，更优选2个氟基团，最优选为R³和R⁴，且R⁵和R⁶指H。

同样地，优选地，R²为氟且R³，R⁴，R⁵和R⁶独立代表2，3或4个氟基团，更优选R³和R⁴两者皆为氟且R⁵和R⁶指H，或R³，R⁴，R⁵和R⁶全都为氟。

优选地X为CR⁸。更优选地R⁸为氯。

其它优选的化合物为其中R⁷和R⁸相同的所述化合物。更优选地，R⁷和R⁸皆为Cl。

适当地，R^a为C(O)OC_1-6烷基，例如乙基、丙基或异丙基，经任选取代，其选自一至五个氟基团(例如以形成2，2，2，-三氟乙基)、二-C_1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)和het(例如吡咯烷基、吡啶基和咪唑基)。更适当地，R^a为乙氧羰基、二甲基氨基乙氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、异丙氧羰基、4-吡啶基甲氧羰基、3-吡啶基甲氧羰基、2-吡啶基甲氧羰基、1H-咪唑基-5-基甲氧羰基或2-吡咯烷-1-基乙氧羰基。

同样适当地，R^a为C_1-6烷基，例如甲基，经任选取代，其选自一至五个氟基团(例如以形成三氟甲基)、C_3-8环烷基(例如环己基)、苯基和het(例如吡啶基如4-吡啶基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基)。更适当地，R^a为甲基或4-吡啶基甲基。

同样适当地，R^a和R^b与其相连结的氮原子共同形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或2-氧代-唑烷基，例如2-氧代-1，3-唑烷-3-基基团，更适当地，为2-氧代-1，3-唑烷-3-基基团。

适当地，R^b为氢。

优选地或另一选择，R⁹选自NH₂、C_1-6烷氧基羰基氨基(烷氧基基团上任选经一至五个氟基团、二-C_1-6烷基氨基和het取代)以及C_1-6烷氨基(烷基上任选经一至五个氟基团、C_3-8环烷基、苯基和het取代)。最优选地，R⁹为NH₂。

优选的本发明个别化合物选自：

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-4-(2，2-二氯-1-氟环丙基)-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-4-{1-[氯(氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2，3，3-四氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-(甲基氨基)-1H-唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基}环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸乙酯；

1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

2-(二甲基氨基)乙基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯；

2，2，2-三氟乙基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯；

5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸异丙酯；

吡啶-4-基甲基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯；

吡啶-3-基甲基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基]-氨基甲酸酯；

吡啶-2-基甲基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯；

1H-咪唑-5-基甲基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯；

2-吡咯烷-1-基乙基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯；及

5-氨基-4-{1-[氯(二氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；或其可药用盐类或前体药物。

更优选的本发明个别化合物选自：

(-)-5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；及

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2，3，3-四氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；或其可药用盐类或前体药物。

在本发明范畴中涵盖所谓的式(I)化合物的‘前体药物’。因此，本身可能具有少许或不具有药理学活性的式(I)化合物的某些衍生物，当给药入身体中或到身体上时，可转变成具有理想活性的式(I)的化合物，例如通过水解性裂解。这类衍生物称为‘前体药物’。应了解某些特定的式(I)化合物本身可作为其它式(I)化合物的前体药物。有关前体药物使用的另外信息可查阅″Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi和W Stella)″和″Bioreversible Carriers in Drug Design″，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)。

例如，根据本发明的前体药物可通过利用本领域技术人员已知作为‘前体药物部分’的某些部分替代式(I)化合物中吡唑环上的5-氨基取代基来制备，所述部分例如在″Design of Prodrugs″by H Bundgaard(Elsevier，1985)；″Design and application of prodrugs，″Textbook of Drug Design and Discovery，(3^rd Edition)，2002，410-458，(Taylor and Francis Ltd.，London)；及其中所引用的参考文献中有所描述。

合适的前体药物可在式(I)的吡唑环的5-位上具有含N基团且经由N与环结合。该5-N基团可经一次或两次取代。取代基的实例包括：烷基胺、芳基胺、酰胺、脲、氨基甲酸酯、环状氨基甲酸酯、亚胺、烯胺、酰亚胺、环酰亚胺、亚磺酰胺和磺酰胺。这些基团的烃部分包含C_1-6烷基、苯基、杂芳基例如吡啶基、C_2-6烯基和C_3-8环烷基；以上的基团中每一个在化学上可能的情况下都可包括一或多个任选取代基，其独立选自：卤代基；羟基；C_1-6烷基和C_1-6烷氧基。

根据前述实例的替代基团的其它实例以及其它前体药物类型的实例可在上述参考文献中发现。

根据本发明的前体药物可经由将其给药予试验动物以及进行体液取样测定式(I)的化合物而容易地得到鉴定。

另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药物上、兽医上或农业上可接受的盐类或各实体的药物上、兽医上或农业上可接受的溶剂化物(包括水合物)的制备过程，如下所述。

对本领域技术人员显然的是，在本发明化合物合成期间，敏感的官能基可能需要加以保护和去保护。这可利用传统方法达成，例如，在TW Greene和PGM Wuts的″Protective Groups in OrganicSynthesis″，John Wiley & Sons Inc(1999)，及其中引用的参考文献中所描述。

因此，下列方法为可用以获得本发明化合物的一般合成程序的例示说明。

1.式(I)的化合物可通过对式(II)的烯烃的环丙烷化作用而制备：

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁷和X为先前在式(I)中的定义，且R⁹′代表R⁹或N-保护的R⁹，接着如有必要就加以去保护。适用的保护作用包括亚氨甲酰胺(imidoformamide)保护，例如利用N.N-二甲基亚氨甲酰胺，其可在标准条件下加以去保护。式(II)的化合物可与卡宾体物种：CR⁵R⁶反应，其中R⁵和R⁶如先前式(I)中所定义，其可当场产生。例如，当R⁵＝R⁶＝F，反应物种例如三甲基甲硅烷二氟(氟磺酰基)乙酸酯(TFDA)可在上升温度中在氟化钠存在下，和式(II)的化合物反应，其中R⁹′代表N-保护的R⁹，并任选有非极性溶剂存在，以便在进行去保护之后产生式(I)的产物。其它特定方法包括利用碱进行的氯仿处理(优选为在相转移催化条件下)，适用有机金属前体的热解法，例如芳基三氟甲基、三氯甲基或苯基(三氟甲基)汞衍生物，或是在过渡金属催化剂存在下利用重氮烷处理，和在过渡金属催化剂不存在下利用重氮烷处理接着对中间物吡唑啉进行热解法，或由硫内盐来产生。

式(II)的化合物可由式(IV)的化合物获得，其R⁹′代表N-保护的基团：

其中X′为溴或碘，且R¹，R⁷和X如先前对于式(IIa)的定义，例如，利用(IV)和适当乙烯化试剂在适用并任选加以脱气的溶剂中，进行过渡金属催化交联偶合反应。适当地，过渡金属为钯且乙烯化试剂为有机锡、有机硼酸或有机锌衍生物。或者，(IV)可在回流情况下和适用且经取代的烯基硼酸在四(三苯基膦)-钯(0)和碳酸氢钠存在下并在适用溶剂中加热。另一选择为，(IV)可利用有机锌化合物处理，例如，活化锌(例如Rieke锌)，在惰性环境下，和适用的溴烯类，例如溴三氟乙烯或溴二氟乙烯在非质子溶剂中并在钯(0)物种例如四(三苯基膦)-钯(0)存在下，在温度升高时进行。或者，(IV)可用活化锌(Rieke锌)在非质子溶剂中处理以产生有机锌酸盐，之后其可在钯(II)物种例如二氯双(三苯基膦)-钯(II)和还原剂例如氢化二异丁基铝存在下，于回流下在非质子溶剂中，与卤代烯类交叉偶联。

式(IV)的化合物对于得到式(V)的中间物是有用的。

因此，式(IV)可先用格林纳试剂，例如氯化异丙基镁，在惰性条件下，使用非质子溶剂在降温中进行处理，之后用氯烷酸酰氯或酸酐处理，加温至室温时，产生预期的酮物种，如式(V)所示。

式(V)的化合物可用于得到式(II)的化合物，其中R³和R⁴为H和R⁹为N-经保护。因此，式(V)可用卫丁格试剂，在惰性情况下，于降温时，在溶剂如四氢呋喃中进行处理，而得以亚甲基化。

式(II)的化合物，其R⁹为N-经保护，亦可由式(V)的化合物经卤代烯类例如二溴二氟甲烷在三苯基膦和Rieke锌存在下在非质子溶剂中进行处理而获得。

或者，式(II)的化合物，其R⁹为N-经保护，可由式(IV)的化合物经由适当的叔醇，接着利用标准氯化-脱氯化氢过程制备而得。

式(IV)的化合物可由式(VI)的化合物获得，其中R¹，R⁷和X如先前对于式(I)的定义：

利用两个标准溴化/碘化和保护步骤，其中任一个步骤皆可先发生。式(VI)的化合物可容易经保护，例如亚氨甲酰胺，且之后可利用和反应性酸酐在非质子溶剂中进行反应而直接转换成式(V)的化合物。

2.式(I)的化合物亦可由包含吡唑的前体产生所需的卡宾体物种并用适当的烯类处理制备而得。例如，式(VII)化合物的烷基金属盐，优选锂：

其中Ar为苯基或萘基，两者皆可任选经C₁至C₄烷基、C₁至C₄烷氧基或卤代基取代，且R¹，R²，R⁷，R⁹和X如先前定义，可在过渡金属催化剂，例如乙酸铑(II)和式(VIII)的烯类：

其中R³，R⁴，R⁵和R⁶如先前式(I)的定义，任选在适用的溶剂例如二氯甲烷中，并任选在压力下进行热分解，以得到式(I)的化合物。

3.式(I)的化合物可利用Japp-Klingemann反应制备而得。该反应描述在Org.React.，1959，10，143-178中。通常需要进行更多的合成步骤，以形成带有更多不同4-取代基的3，4，5-三取代吡唑。再者，可以该种方式引入的基团仅限于可由最初引入的4-取代基衍生的那些。然而，我们已经发现一方法，可在涉及芳基重氮物种和适当且带有期望取代基的经取代前体的偶合的反应中，直接制造出3，4，5-三取代1-芳基吡唑。该期望的取代基可以某种方法附随地引入C-4位置，其并不涉及任何重排反应。再者，该反应可直接制造出三-取代吡唑。该反应不需要冗长的合成过程以及中间产物的数种处理，并能得到很好的产量。该方法具有重大的好处，C-4取代基可建构入最初的四-取代乙烷衍生物，其为起始物之一，并和芳基重氮物种反应形成吡唑。因此在反应中，得到的吡唑环上取代基位置的控制是绝对的。再者，该方法可方便地并直接地引入极为广泛而多样的4-取代基。

因此，式(I)的化合物，其R⁹为NH₂，可利用将式(IX)的化合物

和式(X)的化合物

任选在酸存在下进行反应制备而得，其中：

R¹至R⁸如上述关于式(I)的化合物的定义；

L为活化基团；且

Z为相容的相反离子，接着是基团L的去除。

相反离子Z^-可为通常见于重氮反应中的任何适用的相反离子。优选地，Z^-为卤素、HSO₄ ^-或四氟硼酸盐，且最优选为四氟硼酸盐。

基团L为吸电子基团，其可在过程中稳定阴离子中间物。因此，优选地，L为可稳定在邻近碳原子上的负电荷的基团。基团L亦必须为可除去的基团。L可在碱性情况下除去，例如利用碱水解，或可利用还原反应和/或脱去反应而除去。基团L很重要，因为它作用于指导重氮物种和式(IX)化合物的反应，但之后便在反应后续阶段中除去。L优选为酯基团或COR¹⁰基团。更优选地，L选自下列的基团：-S(O)_pR¹¹，其p为1或2，(R¹¹O)₂PO，COOR¹¹和-COR¹⁰，其中R¹⁰选自：C_1-8烷基、二-C_1-8烷基氨基、C_1-8烷硫基、C_3-8环烷基、(CH₂)_nPh和(CH₂)_n杂芳基，其中n＝0，1或2，所述基团中每一个皆可任选在任何碳原子上经一或多个基团取代，其独立选自下列的基团：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4卤代烷酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4卤代烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4卤代烷基磺酰基、C_3-8环烷基和C_3-8卤代环烷基；且R¹⁰可为氢；且其中R¹¹选自：C_1-8烷基、C_3-8环烷基、(CH₂)_nPh和(CH₂)_n杂芳基，其中n＝O，1或2，所述基团中每一个皆可任选在任何碳原子上经一或多个基团取代，其独立选自下列的基团：卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4卤代烷酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4卤代烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基，C_1-4卤代烷基磺酰基，C_3-8环烷基和C_3-8卤代环烷基；且R¹¹可为氢。L优选为选自COR¹⁰和COOR¹¹的基团。L最优选为-COOMe或-COOEt。

在特定案例中，离去基L的性质意指得到的中间物处于错误的氧化态，因此，如有必要，可加入一或多个反应步骤，以确保在环化形成芳基吡唑前能达到正确的氧化态。

前述偶合方法可用于制备式(I)的任一化合物。例如，下列流程图1和2说明用于制备5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈的一般方法。

流程图1

流程图2

理想而言，用于形成式(I)化合物的偶合反应的溶剂应为极性溶剂，其不会和重氮盐或阳离子反应，也不会和式(IX)化合物反应。该反应可任选在温和酸性条件下进行。

式(X)的重氮盐可由习知的方式制备，且可当场制备用于进一步反应或可分离并用于后续的反应步骤。

式(IX)和(XI)化合物的特定实例描述在流程图1和2中。式(IX)的替代化合物可由式(XI)化合物类似获得，其中R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶和L如上所定义，例如，将式(XI)的化合物利用氰化物离子的来源加以处理。

式(XI)的化合物可由式(XII)化合物的还原反应以及之后的脱水反应而得到。

例如，式(XII)的化合物可由氰基烷酸烷酯例如氰乙酸甲酯和酰氯在非质子溶剂例如二氯甲烷中，在路易斯酸例如氯化镁和温和碱例如三乙基胺存在下，于降温时进行缩合反应而制得。

另外如流程图1中所示，式(XI)的化合物，可利用适用醛类和烷酸烷酯例如氰乙酸甲酯的Knoevenagel缩合反应而得到。

利用三甲基甲硅烷基-2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(TFDA)(为二氟卡宾来源)来制备环丙基取代化合物的有效条件描述在Dolbieret al.，J.Fluor Chem.，2004，125，459中。

式(XIII)的化合物亦可用在Japp Klingemann中，和式(X)化合物在类似上述的反应条件下反应，以合成式(VI)的化合物。

式(XIII)的化合物，其中L＝CO₂C₁至C₆烷基，可任选在降温下在非质子溶剂例如二甲基甲酰胺中，经由将乙醇腈缓慢添加到氰乙酸C₁至C₆烷基酯中，接着加入碱例如碳酸氢钾，而合成得到。

式(VIII)、(XI)和(XII)的中间物亦可根据标准有机化学教科书或先前文献中，从已知易得的起始物，使用适当的试剂和反应条件，利用类似流程1和2或是利用习知的合成方法获得。

4.另一方面，本发明提供从其它式(I)化合物制备式(I)化合物的方法。例如，可利用从式(I)化合物(R⁹代表NH₂)的标准反应来制备化合物，其中R⁹＝NR^aR^b，其中R^a和R^b如式(I)所定义。

式(VI)化合物可由式(XIV)化合物制备

其CO₂R¹¹代表适用的酯基团，方法为将酯类转化成酰胺(XV)，接着用氧氯化磷于升温下进行还原反应。

式(XIV)化合物可利用适用的3-氰基-2-氧代-丙酸酯，例如乙基酯，和适用的经取代式(XVII)化合物的肼于醇性溶剂于升温下反应，接着加入碱例如碳酸钠并再进行加热获得。

式(XVII)的化合物容易利用标准条件而取得，例如将对应的氟衍生物在回流下于醇性溶剂例如乙醇中，用肼试剂取代，例如单水合肼。

同时，本领域技术人员将注意到上述方法的变化和替代方法，其亦可得到式(I)定义的化合物。

本领域技术人员亦应了解，在上述某些方法中所使用的合成步骤的顺序是可以改变的，尤其是将视某些因素而定，例如存在于特定底物中的其它官能基的性质、关键中间物的可获性，以及可采用的保护基团策略(如果有)。清楚地，该因素亦将影响用于该合成步骤的试剂的选择。

本领域技术人员应了解本发明的化合物可利用其它有别于文中描述的方法、文中描述方法的修改和/或本领域已知方法的修改而制得，例如文中描述的技艺，或利用标准教科书所述的方法，例如″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Transformations″，RC Larock，Wiley-VCH(1999 or latereditions)。

当然，文中提及的合成转化方法仅为范案例，且其可能会以各种不同的顺序发生，以期能有效地得到期望的化合物。熟习此项技艺的化学家将凭其判断和技艺了解最有效的反应顺序，以合成目标化合物。

本发明亦涉及下列式(IA)的中间物：

其中R¹至R⁷、X以及R^a和R^b如式(I)相关的定义，其对R¹至R⁷和X的优选同样可应用在式(IA)。关于式(IA)，较适当地为R^a＝R^b＝甲基。

应了解式(I)化合物可包含一或多个不对称碳原子，因此本发明的化合物可以两或多种立体异构体存在。

式(I)化合物的所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体，所有几何异构体和互变异构形式皆包括在本发明的范畴内，包括表现出超过一种异构类型的化合物及其一或多种的混合物。本发明亦包括酸加成盐或碱盐类，其中相反离子为旋光的，例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸，或具外消旋性，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。

几何异构体可利用本领域技术人员熟知的习用技术加以分离，例如色谱分析法和分级结晶作用。

个别对映异构体的制备/分离的常规技术包括从适用的旋光纯前体进行手性合成，或利用例如手性高压液相层析法(HPLC)进行对外消旋物(或盐类或衍生物的外消旋物)的拆分。

或者，外消旋物(或外消旋前体)可和适用的旋光化合物反应，例如，醇类，或是在含有酸性或碱性部分的式(I)化合物案例中，与酸或碱反应，例如酒石酸或1-苯基乙胺。得到的非对映异构混合物可利用层析法和/或分级结晶法分离，且非对映异构体之一或两者用本领域技术人员熟知的方法转变成对应的纯对映异构体。

本发明的手性化合物(及其手性前体)可利用层析法(典型来说为HPLC)在具有由烃(典型为庚烷或己烷)组成的流动相的不对称树脂上，得到其对映异构体富集形式，所述流动相包含从0至50％异丙醇，典型为从2至20％，及从0至5％的烷胺，典型为0.1％二乙基胺。浓缩洗脱液提供富集的混合物。

立体异构体聚集物可由本领域技术人员已知习用技术加以分离而出，参见例如″Stereochemistry of Organic Compounds″by E L Eliel(Wiley，New York，1994)。

特定式(I)化合物的医药上、兽医上及农业上可接受酸加成盐类亦可以习用的方法制备。例如，游离碱的溶液可利用适当的酸来处理，不论是纯的或在适当的溶剂中，且得到的盐类可利用过滤或在减压下蒸发反应溶剂分离出来。对于适用盐类的综述可参见Stahl和Wermuth所著作的″Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use″(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。

本发明的化合物可能存在于非溶剂化形式和溶剂化形式。本文中使用术语“溶剂化物”来描述分子复合物，其包含本发明化合物及一或多个医药可接受溶剂分子，例如，乙醇。当该溶剂为水时则使用术语“水合物”。

本发明化合物，即式(I)的化合物，在人体、动物和植物中具有杀寄生虫活性。它们对治疗外寄生虫特别有用。

关于哺乳动物中本发明化合物的用途，提供如下：

杀寄生虫药物组合物包含式(I)的化合物，或其可药用盐类，或所述化合物或其盐的可药用溶剂化物，和可药用稀释剂或载体，其适于口服、肠胃外或局部给药；

式(I)的化合物，或其可药用盐类，或其可药用溶剂化物，和包含任何前述物质的医药组合物用作为医药品；

式(I)化合物，或其可药用盐类，或其可药用溶剂化物，或包含任何前述物质的药物组合物用于制造治疗寄生虫感染的医药品的用途；以及

用于治疗哺乳动物寄生虫感染的方法，包括用有效量式(I)化合物，或其可药用盐类，或其可药用溶剂化物，或包含任何前述物质的医药组合物，来治疗该哺乳动物。

根据本发明另一方面，提供在场所部位控制节肢动物、植物线虫或蠕虫害虫的方法，包括使用有效量的通式I化合物或其杀寄生虫上可接受盐类对该场所部位进行处理(例如利用涂抹或给药)。

本发明包括所有医药可接受同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子由具有相同原子数但原子质量或质量数不同于一般自然界中发现的原子质量或质量数的原子替代。

适用于本发明化合物包含的同位素的实例包括氢的同位素，例如²H和³H，碳的同位素，例如¹¹C，¹³C和¹⁴C，氯的同位素，例如³⁶Cl，氟的同位素，例如¹⁸F，碘的同位素，例如¹²³I和¹²⁵I，氮的同位素，例如¹³N和¹⁵N，氧的同位素，例如¹⁵O，¹⁷O和¹⁸O，磷的同位素，例如³²P，以及硫的同位素，例如³⁵S。

本发明的化合物亦可和一或多种生物活性化合物或试剂混合，包括杀虫剂、杀疥虫剂、驱虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、抗原虫剂、杀细菌剂、生长调节剂、昆虫致病性细菌、病毒或真菌，以形成多成份杀虫剂，甚至得到具有更广谱的医药、兽医或农业用途。因此，本发明亦关于组合物，其包含生物有效量的本发明化合物以及有效量的至少一种其它生物活性化合物或药剂，并可更进一步包含一或多种表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂。特定的其它活性化合物包括描述在UK专利申请案第GB0406137.0号从37页至41页的那些。

用于医药用途的本发明化合物可以结晶或无水产物的形式给药。其可利用例如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法而得到，例如，作为固体栓剂、散剂或薄膜的形式。微波或射频干燥可用于该目的。

其可单独或和一或多种本发明其它化合物组合或和一或多种其它药剂组合(或其任何组合方式)给药。一般而言，其将以制剂的方式给药，伴有一或多种可药用赋形剂。本文中的术语“赋形剂”用于描述异于本发明化合物的任何成份。赋形剂的选择在很大程度上视下列因素而定，例如给药的特定模式、该赋形剂对溶解度和稳定度的作用，以及剂型的性质。

本领域技术人员应了解适用于本发明化合物投药的医药组合物及其制备方法。该组合物和用于制备所述组合物的方法可参见例如′Remington′s Pharmaceutical Sciences′，19th Edition(MackPublishing Company，1995)。

关于所述化合物在哺乳动物中的用途，本发明化合物可单独或以制剂的形式给药，适合期望的具体用途、接受治疗的宿主哺乳动物的特定物种，以及涉及到的寄生虫。

可用于给予所述化合物的方法包括利用胶囊、药丸、片剂、散剂、口含锭、嚼剂、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固溶液、薄膜、喷雾或液体制剂的口服给药。液体形式包括悬浮液、溶液、糖浆、药水和酏剂。所述制剂可用作为软胶囊或硬胶囊的填充物，且典型包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适用油，及一或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂亦可利用固体重组来制备，例如，由药囊来制备。口服药水经常通过溶解或悬浮活性成份在适合介质中而制备。

用于口服给药的所述组合物可利用混合活性成份和适用的精细分散稀释剂和/或崩解剂和/或黏合剂和/或润滑剂等等制备而得。其它可能成份包括抗氧化剂、增色剂、调味剂、防腐剂和味觉遮蔽剂。

对于口服剂型来说，药物可视剂量而定构成1wt％至80wt％剂型，较典型为由5wt％至60wt％剂型。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预凝胶化淀粉和海藻酸钠。一般而言，崩解剂将占剂型的1wt％至25wt％，优选为从剂型的5wt％至20wt％。

黏合剂通常是要给予片剂制剂黏着性质。适用的黏合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预凝胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。稀释剂的实例包括乳糖(单水合物、喷雾干燥单水合物、无水物及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。

口服制剂亦可任选包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80和助滑剂，例如二氧化硅和滑石。存在时，表面活性剂可占从片剂的0.2wt％至5wt％，且助滑剂可占从片剂的0.2wt％至1wt％。

润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占从片剂的0.25wt％至10wt％，优选为从0.5wt％至3wt％。

片剂实例含有高达约80％药剂，从约10wt％至约90wt％黏合剂，从约0wt％至约85wt％稀释剂，从约2wt％至约10wt％崩解剂，以及从约0.25wt％至10wt％润滑剂。

片剂的配制在″Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1″，by H.Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中讨论。

本化合物可局部给药在皮肤或黏膜上，亦即皮肤或经皮方式给药。用于该目的的典型制剂包括倾注剂、点注剂、滴液、喷雾、摩丝、香波、粉末状制剂、凝胶、水胶、洗液、溶液、乳霜、软膏、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、薄片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳。亦可使用脂质体。典型载体包括酒精、水、矿物油、液体凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。穿透增强剂亦可引掺入-参见，例如J Pharm Sci，88(10)，955-958 by Finnin and Morgan(October 1999)。倾注剂或点注剂制剂的制备可将活性成份溶解在可接受液体载体媒介中，例如丁二醇、液态石腊或非挥发性酯，任选加入挥发性成份，例如丙烷-2-醇。另外倾注剂、点注剂或喷雾制剂的制备可利用包封方式，使活性成份的残余物留在动物体表。可注射制剂为以无菌溶液的形式制备而得，其可包含其它成份，例如足够的盐类或糖类，使溶液与血液等渗透压。可接受液体载体包括植物油例如芝麻油、甘油例如三醋精，酯类例如苯甲酸苄酯、十四酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物，以及有机溶剂，例如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛。制剂的制备可利用将活性成份溶解或悬浮在液体载体中，使得最终制剂含有从0.01至10重量％的活性成份。

另一方面，该化合物可由肠道外给药，或是直接注射到血流、肌肉或内部器官中。肠道外给药适用的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。适用于肠道外给药的装置包括针头(包括微针头)注射器、无针注射器和输注技术。肠道外制剂典型为水溶液，其可包含赋形剂，例如盐类、碳水化合物和缓冲剂(优选为pH从3至9)，但是对某些应用来说，其可能更适合调配成无菌非水溶液或成干燥粉末形式，以便和适用媒介例如无菌、无致热原水结合使用。本领域技术人员可利用熟知的标准医药技术，在无菌情况下，例如通过冻干，进行肠道外制剂的制备。用于肠道外溶液制备中的式(I)化合物，其溶解度可能因为适当的调配技术例如溶解增强剂的合并使用而增加。

该制剂可根据标准医学或兽医实务以习知的方法制备而得。

所述制剂其中所含活性化合物的重量可改变，视接受治疗宿主的物种、感染严重程度和类型以及宿主的体重而定。对于肠道外、局部和口服给药来说，活性成份的典型剂量范围为动物的每公斤体重0.01至100mg，优选范围为每公斤0.1至10mg。

制剂可立即和/或修饰受控释放。受控释放的制剂包括修饰释放制剂，包括延迟-、持续-、脉冲-、受控、靶向或编程释放。为达本发明目的的适用修饰释放制剂描述在美国专利第6,106,864号。其它适用的释放技术例如高能分散以及渗透性和包衣颗粒的细节可参见Verma etal，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。为达成控制释放的口香糖使用描述在WO 00/35298。另外本发明化合物可调配成固体、半固体或触变液体而给药，以作为提供活性化合物修饰释放的植入贮库。该制剂的实例包括包被药物的支架和PGLA微球。

另一方面，该化合物可与喂食物给药予非人类的动物，且为达该目的，可制备浓缩喂食添加物或预混合物，以便和动物正常喂食物混合。

本发明化合物具有控制节肢动物害虫的用途。特定而言，所述化合物可用于兽医医药、家畜农业和维持公共健康的范畴：对抗内在或外在寄生在脊椎动物的节肢动物，特别是温血脊椎动物，包括人类和家庭饲养动物，例如狗、猫、牛、绵羊、山羊、马、猪、家禽和鱼。同时，可用于植物病虫害、土壤栖息害虫和其它环境害虫的控制范畴中。

除了正常农业用途的应用外，本发明的液体组合物可用来处理受到节肢动物(或由本发明化合物控制的其它害虫)侵扰或易受其侵扰的基材或场所，包括建筑物、户外或室内储存或加工区域、容器或装置，或静止或流动水。

所有这些水性分散液或乳液或喷雾混合物可利用任何适用的方法使用在农作物上，主要是利用喷雾的方式，比率一般是每公顷约100至约1,200公升喷雾混合物的数量级，但可能更高或更低(例如低或超低体积)，视需要或应用技术而定。根据本发明的化合物或组合物可方便应用于植物上，特定而言为应用于需要消除虫害的根部或叶子上。根据本发明的化合物或组合物的另一应用方法就是利用灌溉，也就是说，将含有活性成份的制剂加入灌溉水中。该灌溉可以是用于叶片杀虫剂的洒水装置灌溉或是用于土壤或是用于系统性杀虫剂的地表灌溉或是地下灌溉。

制备可喷雾应用的浓缩悬浮液，以便产生稳定的液体产物，其不会沉积(细磨)且通常含有从约10至约75％重量的活性成份，从约0.5至约30％的表面活性剂，从约0.1至约10％的触变剂，从约0至约30％的适用添加剂，例如：抗泡沫剂、腐蚀抑制剂、稳定剂、穿透剂、黏着剂，以及作为载体的水或有机液体，活性成份很难溶解或不溶解于其中。有些有机固体或无机盐类可溶解在载体中，以便有助于预防沉积或作为水的抗冻剂。

通常应制备可湿性粉剂(或喷雾粉剂)，以便使其含有约10至约80％重量的活性成份，从约20至约90％的固体载体，从约0至5％的增湿剂，从约3至约10％的分散剂，以及必要时，从约0至约80％的一或多种稳定剂和/或其它添加物，例如穿透剂、黏着剂、抗结块剂、增色剂或其类似物。为了获得所述可湿性粉剂，一或多种活性成分在适当的搅拌器中和其它物质完全混合，其可浸透多孔填充物并利用粉碎机或其它适用的研磨机研磨。这产生可湿性粉剂，而其可湿性和悬浮力是其优点。其可悬浮在水中，以达到任何期望的浓度，且该悬浮液有极大用处，特别是可用在植物叶片上。

“水分散性粒剂(WG)”(可容易分散在水中的颗粒)具有的组成实质上很接近可湿性粉剂。其可利用制造可湿性粉剂中所描述的制剂的粒化作用制备而得，为湿式路径(将细分的活性成份和惰性填充物以及少量(例如1至20％重量比)的水接触，或是和分散剂或黏合剂的水溶液接触，接着进行干燥和过筛)，或是干式路径(压制之后研磨和过筛)。

经调配组合物的比率和浓度可依应用的方法或组合物的性质或其用途而改变。一般而言，用于控制节肢动物、植物线虫、蠕虫或原生动物害虫的组合物通常都含有约0.00001％至约95％，较特定为约0.0005％至约50％重量的一或多种式(I)化合物，或其杀虫上可接受盐类，或全部的活性成份(也就是说式(I)化合物或其杀虫上可接受盐类，连同其它对于节肢动物或植物线虫具有毒性的物质、驱蠕虫剂、抗球虫药、增效剂、微量元素或稳定剂)。使用的实际组合物及其使用率应由农夫、家畜养殖者、医师或兽医师、控制虫害操作者或其它本领域技术人员自行选择以达到期望的作用。

本发明化合物亦具有控制植物节肢动物害虫的用途。活性化合物一般可以每公顷处理场所约0.005kg至约25kg活性化合物的比率用在有待控制节肢动物侵扰的场所，优选为0.02至2kg/ha。在理想条件下，视受到控制的害虫而定，较低比率可提供足够的保护。另一方面，不利的天气条件和其它因素可能需要使用高比例的活性成份。对于叶片应用，可使用0.01至1kg/ha的比率。

优选地，使用部位为植物表面，或是接受处理的植物周围的土地。

本发明的化合物对于节肢动物的控制特别有用，所述节肢动物可能会伤害人类或家养动物，或散播疾病或作为疾病媒介物，例如前述的那些，且更特别为控制蜱、螨、虱、跳蚤、蠓以及biting、nuisance和myiasis蝇。它们对于存在于家养宿主动物内部或是取食在皮肤中或上或是吸动物血的节肢动物的控制特别有用，为达该目的可用口服、肠道外、经皮或局部给药。

它们对于保护木材(直立、倒落、转变、储藏或结构)免于受到叶蜂或甲虫或白蚁攻击亦很有价值。它们对于保护储存产物例如谷物、水果、坚果、香料和烟草(不论是完整、研磨或化合成产物)免于受到蛾、甲虫和白蚁攻击具有用途。而且，天然或转变形式(例如地毯或织物)的储藏的动物性产物，例如皮肤、头发、毛和羽毛亦受到保护免于蛀虫和甲虫攻击；以及保护储藏肉类和鱼免于受到甲虫、螨和蝇的攻击。局部用于木材、储藏产品或居家货物的固体或液体组合物通常含有从约0.00005％至约90％，更特别为从约0.001％至10％重量的一或多种式(I)的化合物或其杀虫上可接受的盐类。

本发明亦关于清洁动物以维持良好健康状态的方法，包括式(I)化合物或兽医上可接受的盐类在动物身上的应用。该清洁目的为减少或消除人体上受到动物携带寄生虫的侵扰，并改善人类居住的环境。

本发明的化合物具有控制节肢动物虫害的用途。特定而言，它们可用在兽医医药、家畜农业和维持公共健康的领域：对抗所述内在或外在寄生在脊椎动物的节肢动物，特别是温血脊椎动物，包括人类和居家饲养动物例如狗、猫、牛、绵羊、山羊、马、猪、家禽和鱼，所述节肢动物例如螨目，包括蜱(例如硬蜱属、微小牛蜱属例如牛壁虱、花蜱属、亚东璃眼蜱、扇头壁虱例如疣顶壁虱(Rhipicephalusappendiculatus)、牛壁虱、革蜱属、鸟壁虱属(Ornithodorusspp.)(例如Omithodorus moubata)、螨(例如恙虫属(Damalinia spp.)、鸡皮刺螨、芥虫属例如疥螨、羊疥属、足螨属(Chorioptes spp.)、毛囊虫、Eutrombicula spp.)；双翅类(例如斑蚊、按蚊属(Anopheles Spp.)、蝇科，例如螫蝇和黑角蝇、皮蝇属、胃蝇属、黑蝇)；半翅类(例如锥蝽属)；虱毛目(例如恙虫属(Damalinia spp.)，吸虱属(Linognathusspp.))；蚤目(例如猫跳蚤)；纲翅目(例如澳洲蜚蠊、小蠊属)和膜翅目(例如小黄家蚁)。

为了避免疑问发生，文中引用的“治疗”包括具有治疗性、缓和性和预防性的治疗。(寄生虫和/或害虫等等)的“控制”包括杀死、阻挡、驱除、失效、减轻、消除、舒缓、最小化、扑灭。

跳蚤膜喂食筛选可用于测量该申请专利化合物的生物活性。该检验方法涉及活体外抗猫蚤(Ctenocephalides felis)试验，其根据下列一般方法来进行。

跳蚤的活体外培养为利用狗血。收集25-30只成年猫蚤(猫跳蚤)并放置在试验室中(具有细尼龙筛网封端的50ml聚苯乙烯管)。柠檬酸化狗血的制备可将柠檬酸钠水溶液(10ml，20％w/v，20g柠檬酸钠于100ml的水中)加到狗血(250ml)中而得到。将试验化合物溶解在二甲基亚砜，得到4mg/ml的操作贮存液。将贮存液(12.5μl)加到柠檬酸化狗血中(5ml)得到10ug/ml的初始试验浓度。为了进行30ug/ml的试验，制备12mg/ml的操作贮存液。

将含有试验化合物的柠檬酸化狗血(5ml，10ug/ml)放进塑料培养皿盖，放置在加热盘中保持在37℃。拉开Parafilm膜盖在开口上形成紧密膜以便通过其喂食跳蚤。将内含跳蚤的试验室小心地放到Parafilm膜上并开始喂食跳蚤。

使跳蚤进食2小时，之后移除试验室并在室温下储存过夜。

观察跳蚤并记录杀死的跳蚤百分比。将在10ug/ml有活性的化合物在较低剂量下进行试验。对于活性分子来说，重复4点剂量反应(10，3，1，0.3，0.1μg/ml)n＝5，将数据点绘图得到ED80值。

与现有技术中相关的对比化合物相比，经受试验的本发明所有例举化合物所具有的跳蚤ED80值小于或等于3，所述现有技术化合物例如3-氰基-5-氨基芳基吡唑化合物，其中有卤素在4-环丙基环上，其描述在WO 98/24767。例如，5-氨基-3-氰基-4-(2，2-二溴环丙基)-1-(2，6-二氯苯基-4-三氟甲基-)吡唑于30μg/ml在上述ED₈₀跳蚤筛网中无活性。

在下列的实验详细内容中，核磁共振谱数据利用Varian Inova300，Varian Inova 400，Varian Mercury 400，Varian Unityplus 400，Bruker AC 300 MHz，Bruker AM 250 MHz或Varian T60 MHz光谱仪测得，观察到的化学位移与提议的结构一致。质谱数据由FinniganMasslab Navigator、Fisons Instrument Trio 1000或Hewlett PackardGCMS系统5971型谱仪测得。引述离子的计算和观察值指最低质量的同位素组成。HPLC意指高效液相层析。室温意指20至25℃。

实施例1

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈

将对甲苯磺酸(0.5g，2.63mmol)加到制备1(62mg，0.12mmol)的甲醇溶液(10ml)中，并将反应混合物置于回流下加热过夜。将反应混合物倒进饱和碳酸氢钠溶液(50ml)中，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取所得到的混合物。将合并的萃取物进行干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。将粗产物溶解在乙腈(1.5ml)和水(0.9ml)并用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，150mm×30mm Phenomenex LUNA C18(2)柱)以水∶乙腈梯度[45∶55至5∶95]进行纯化。将适当的级分合并起来并在真空中进行浓缩，得到外消旋性的标题化合物(22mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]523.2；C14H6Cl2F10N4S+H的预期质量为523.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.05-2.20(1H)，2.42-2.53(1H)，3.83-3.99(2H)，7.87-7.93(2H)

将外消旋性实施例1溶解在乙醇/己烷(2∶3)，并利用自动制备型液相层析仪(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μg柱)分离对映异构体，利用乙醇/己烷[5∶95]作为流动相。将适当级分合并起来并浓缩得到两种对映异构体富集产物实施例1a和实施例1b。

实施例1a：MS(ES)：MH⁺523.0，C14H6C12F10N4S+H需要523.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[5∶95]，保留时间10.73分钟，对映体纯度100％

实施例1b：MS(ES)：MH⁺523.0，C14H6C12F10N4S+H需要523.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[5∶95]，保留时间12.23min，对映体纯度100％

实施例2

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈

将对甲苯磺酸(500mg，2.63mmol)加到制备2(234mg，0.45mmol)的甲醇(10ml)溶液中，并将反应混合物置于回流下加热过夜。将乙酸乙酯(100ml)加到反应混合物中并将有机相分离出来，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)清洗、干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。利用柱层析法纯化残余物(硅石，20g)，用二氯甲烷/戊烷[2∶1]洗脱。将适当的级分合并，并浓缩得到外消旋的标题化合物(160mg)，作为淡黄色固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]465.1；C15H6C12F8N4+H的预期质量为465.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.05-2.20(1H)，2.42-2.53(1H)，3.86-3.95(2H)，7.74-7.79(2H)

将外消旋实施例2溶解在乙醇/己烷(1∶1)中，并用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)分离对映异构体，利用乙醇/己烷[1∶9]作为流动相。将适当的级分合并，并浓缩得到两种对映体富集的产物实施例2a和实施例2b。

实施例2a：MS(ES)：MH⁺ 464.8，C15H6C12F8N4+H需要465.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[1∶9]，保留时间12.09min，对映体纯度99％，(-)异构体。

实施例2b：MS(ES)：MH⁺ 464.8，C15H6C12F8N4+H需要465.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[1∶9]，保留时间14.63min，对映体纯度100％，(+)异构体。

下列实施例以相似方法制备：

实施例3

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；由制备3的化合物(22mg，0.047mmol)得到标题化合物(9.4mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]415.1；C14H6C12F6N4+H的预期质量为415.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.16-2.27(2 H)，4.02-4.12(2H)，7.76-7.80(2H)

实施例4

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；由制备4的化合物(32mg，0.063mmol)得到标题化合物(10mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]451.1；C14H4C12F8N4+H预期的质量为451.0

¹H-NMR(CDCl3)：4.16-4.24(2H)，7.77-7.81(2H)

实施例5

5-氨基-4-(2，2-二氯-1-氟环丙基)-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备5的化合物(29mg，0.06mmol)得到标题化合物(5mg)的白色固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]446.8；C14H6C14F4N4+H预期的质量为447.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.25-2.34(1H)，2.41-2.47(1H)，4.09-4.18(2H)，7.75-7.80(2H)

实施例6

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；由制备6的化合物(40mg，0.07mmol)得到标题化合物(20mg)的白色固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]509.2；C13H4C12F10N4S+H的预期质量为509.0

¹H-NMR(CDCl3)：4.16-4.22(2H)，7.91-7.93(2H)

实施例7

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；由制备7的化合物(92mg，0.17mmol)得到标题化合物(46mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]472.9；C13H6C12F8N4S+H的预期质量为473.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.14-2.27(2H)，4.05-4.14(2H)，7.89-7.92(2H)

实施例8

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈

将甲醇(5ml)和盐酸(10％水溶液，5ml)加到制备23(4.0g，8.0mmol)的1，4-二烷(50ml)溶液中。将反应混合物置于回流下加热4小时。

将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中，将水相分离，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。之后合并有机相进行干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。利用柱层析法纯化残余物(硅石，70g)，以梯度洗脱，石油醚∶二乙醚[1∶0至0∶1]。将适当的级分合并并浓缩得到外消旋实施例8(3.2g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]448.9；C15H7C12F7N4+H的预期质量为447.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.04-2.11(1H)，2.13-2.20(1H)，3.82-3.90(2H)，5.63-5.89(1H)，7.73-7.79(2H)

将外消旋实施例8(88mg)溶解在乙醇/己烷(1∶1)，并利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)分离对映异构体，利用乙醇/己烷[2∶8]作为流动相。将适当的级分合并并浓缩得到实施例8a(40mg)和实施例8b(40mg)。

实施例8a：MS(ES)：MH⁺ 446.8，C15H7C12F7N4+H需要447.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[2∶8]，保留时间7.3min，对映体纯度100％。

实施例8b：MS(ES)：MH⁺ 446.8，C15H7C12F7N4+H需要447.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[2∶8]，保留时间17.4min，对映体纯度100％。

实施例9

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈

向制备31(560mg，1.40mmol)和氯化钠(4.0mg，0.12mmol)的甲苯(0.8ml)溶液中于100℃，使用注射器经1小时加入三甲基甲硅烷基-2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(700mg，2.8mmol)。之后将反应混合物置于回流下加热1小时。

向冷却的反应混合物加入硅石并在真空中浓缩溶液。产物/硅石混合物利用柱层析法进行部分纯化，利用二乙醚/己烷[1∶1]洗脱，并在真空中浓缩含有产物的级分。将甲醇(5ml)和盐酸(2N，5ml)加到残余物中，并将反应混合物置于回流下加热6小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物在二乙醚和水(20ml)之间分配。将两相层分离，干燥有机层(MgSO₄)，并在真空中进行浓缩。

利用柱层析法以梯度洗脱二乙醚∶己烷[1∶2至1∶1]纯化残余物。将适当的级分合并并浓缩得到实施例9(96mg)的白色固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]397.1；C14H7C12F5N4+H的预期质量为397.0

¹H-NMR(CDC13)：1.74-1.83(1H)，1.95-2.05(1H)，2.44-2.56(1H)，3.72-3.84(2H)，7.76-7.81(2H)

下列实施例以相似于实施例2的方法制备：

实施例10

5-氨基-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备10的化合物(250mg，0.51mmol)得到标题化合物(11mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]433.0；C15H6F10N4+H的预期质量为433.1

¹H-NMR(CDCl3)：2.02-2.09(2H)，2.29-2.42(1H)，4.63-4.76(1H)，7.30-7.37(2H)

下列实施例以相似于实施例8的方法制备：

实施例11

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备11的化合物(655mg，1.17mmol)得到外消旋的标题化合物(284mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]504.9；C14H7C12F9N4S+H的预期质量为505.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.00-2.09(1H)，2.12-2.20(1H)，3.87-3.96(2H)，5.61-5.90(1H)，7.88-7.91(2H)

将外消旋实施例11溶解在乙醇/己烷(1∶1)并利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)分离对映异构体，且以乙醇/己烷[2∶8]作为流动相。将适当的级分合并并浓缩得到两种对映异构体富集的产物实施例11a和实施例11b。

实施例11a：MS(ES)：MH⁺504.9，C14H7C12F9N4S+H需要505.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[2∶8]，保留时间6.40min，对映体纯度100％

实施例11b：MS(ES)：MH⁺ 504.9，C14H7C12F9N4S+H需要505.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[2∶8]，保留时间13.89min，对映体纯度100％

实施例12

5-氨基-4-{1-[氯(氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备12的化合物(100mg，0.19mmol)得到外消旋标题化合物(20mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]462.8；C15H7C13F6N4+H的预期质量为463.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.03-2.11(1H)，2.16-2.25(1H)，3.84-3.95(2H)，6.02-6.16(1H)，7.73-7.80(2H)

将外消旋实施例12溶解在乙醇/己烷(1∶1)中，并用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)分离对映异构体，以乙醇/己烷[2∶8]作为流动相。将适当的级分合并并浓缩得到两种对映异构体富集的产物实施例12a和实施例12b。

实施例12a：MS(ES)：MH⁺ 462.9，C15H7C13F6N4+H需要463.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[2∶8]，保留时间7.07min，对映体纯度99％

实施例12b：MS(ES)：MH⁺ 462.9，C15H7C13F6N4+H需要463.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[2∶8]，保留时间21.44min，对映体纯度100％

实施例13

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备13的化合物(48mg，0.09mmol)得到标题化合物(17mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]482.7；C15H5C12F9N4+H的预期质量为483.0

¹H-NMR(CDCl3)：3.84-3.91(2H)，5.95-6.24(1H)，7.76-7.79(2H)

实施例14

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2，3，3-四氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备14的化合物(7mg，0.01mmol)得到标题化合物(4mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]500.9；C15H4C12F10N4+H的预期质量为501.0

实施例15

1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-3-甲腈

将浓盐酸(少许几滴)加到实施例2(500mg，1.08mmol)的原甲酸三乙酯(13.4ml)溶液中，之后将反应混合物置于回流下加热2.5小时。在真空中浓缩反应混合物，并将残余物再溶解在甲苯中并进行再浓缩(x2)。将硼氢化钠(90mg，2.37mmol)于0℃加到残余物的乙醇(10ml)溶液中。之后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸(0.5ml)和水(10ml)加到反应混合物中并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取混合物。将合并的有机相进行干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。利用柱层析法纯化残余物(硅石)，在甲苯中载入并用甲苯洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到外消旋实施例15(323mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]478.8；C16H8C12F8N4+H的预期质量为479.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.07-2.23(1H)，2.42-2.58(1H)，2.71-2.76(3H)，3.51-3.66(1H)，7.73-7.77(2H)

将外消旋性实施例15溶解在乙醇/己烷(1∶1)中并利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)分离对映异构体，以乙醇/己烷[1∶9]作为流动相。将适当的级分合并并浓缩得到两种对映异构体富集的产物实施例15a和实施例15b。

实施例15a：MS(ES)：MH⁺478.9，C16H8C12F8N4+H需要479.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[1∶9]，保留时间8.67min，对映体纯度100％

实施例15b：MS(ES)：MH ⁺478.9，C16H8C12F8N4+H需要479.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[1∶9]，保留时间11.26min，对映体纯度100％

下列实施例以相似于实施例8的方法制备：

实施例16

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备15的化合物(1.0g，1.86mmol)得到外消旋的标题化合物(630mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]480.9；C15H6C12F8N4O+H的预期质量为481.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.05-2.18(1H)，2.41-2.52(1H)，3.87-3.95(2H)，7.37-7.40(2H)

将外消旋实施例16溶解在乙醇/己烷(1∶1)并利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)分离对映异构体，以乙醇/己烷[5∶95]作为流动相。将适当的级分合并并浓缩得到两种对映异构体富集的产物实施例16a和实施例16b。

实施例16a：MS(ES)：MH⁺ 480.9，C15H6C12F8N4O+H需要481.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[5∶95]，保留时间8.86min，对映体纯度99％

实施例16b：MS(ES)：MH⁺ 480.9，C15H6C12F8N4O+H需要481.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[5∶95]，保留时间9.91min，对映体纯度100％

实施例17

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备16的化合物(50mg，0.09mmol)得到标题化合物(10mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]498.9；C15H5C12F9N4O+H的预期质量为499.0

¹H-NMR(CDCl3)：3.86-3.91(2H)，5.95-6.23(1H)，7.38-7.40(2H)

实施例18

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备17的化合物(3.6g，7.0mmol)得到外消旋标题化合物(3.0g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]463.0；C15H7C12F7N4O+H的预期质量为463.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.00-2.08(1H)，2.10-2.19(1H)，3.82-4.00(2H)，5.60-5.90(1H)，7.35-7.40(2H)

将外消旋实施例18溶解在乙醇/己烷(1∶2)并利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)分离对映异构体，以乙醇/己烷[1∶9]作为流动相。将适当的级分合并并浓缩得到两种对映异构体富集的产物实施例18a和实施例18b。

实施例18a：MS(ES)：MH ⁺463.0，C15H7C12F7N4O+H需要463.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[1∶9]，保留时间13.35min，对映体纯度99％

实施例18b：MS(ES)：MH⁺ 463.0，C15H7C12F7N4O+H需要463.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[1∶9]，保留时间31.58min，对映体纯度100％

实施例19

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备18的化合物(100mg，0.21mmol)得到外消旋的标题化合物(17mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]428.9；C15H8C12F6N4+H的预期质量为429.0

¹H-NMR(CDCl3)：1.84-1.93(1H)，1.93-2.02(1H)，3.68-4.06(2H)，4.42-4.82(2H)，7.73-7.78(2H)

将外消旋的实施例19溶解在乙醇/己烷(1∶1)中，并利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)分离对映异构体，以乙醇/己烷[1∶9]作为流动相。将适当的级分合并并浓缩得到两种对映异构体富集的产物实施例19a和实施例19b。

实施例19a：MS(ES)：MH⁺ 429.0，C15H8C12F6N4+H需要429.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[1∶9]，保留时间14.99min，对映体纯度100％

实施例19b：MS(ES)：MH⁺ 429.0，C15H8C12F6N4+H需要429.01

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[1∶9]，保留时间20.89min，对映体纯度100％

实施例20

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；由制备19的化合物(80mg，0.17mmol)得到标题化合物(56mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]411.0；C15H9C12F5N4+H的预期质量为411.0

¹H-NMR(CDCl3)：1.46-1.50(3H)，1.56-1.63(1H)，1.69-1.78(1H)，3.62-3.76(2H)，7.72-7.77(2H)

实施例21

5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备20的化合物(1.8g，3.3mmol)得到标题化合物(1.1g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]496.9；C15H6C12F8N4S+H的预期质量为496.9

¹H-NMR(CDCl3)：2.05-2.18(1H)，2.42-2.52(1H)，3.86-3.97(2H)，7.75-7.80(2H)

实施例22

3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸乙酯

将氢化钠(10mg，0.20mmol)加到实施例2a(100mg，0.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，接着加入1-氯乙基乙基碳酸酯(37mg，0.24mmol)。之后在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解在乙腈(2ml)中。利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，150mm×30mm LUNA II C18 10μm柱)纯化溶液，使用乙腈∶水梯度[60∶40至95∶5]。将适当的级分合并并浓缩得到实施例22(50mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]536.9；C18H10C12F8N4O2+H的预期质量为537.0

¹H-NMR(CDCl3)：1.07-1.14(3H)，2.09-2.19(1H)，2.48-2.57(1H)，3.99-4.06(2H)，6.16-6.24(1H)，7.71-7.76(2H)

下列实施例以相似方法制备：

实施例23

1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈；由实施例2a的化合物(135mg，0.30mmol)和氯甲酸2-溴乙酯(60mg，0.33mmol)得到标题化合物(47mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]534.9；C18H8C12F8N4O2+H的预期质量为535.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.31-2.39(1H)，2.54-2.64(1H)，4.00-4.10(2H)，4.43-4.50(2H)，7.75-7.78(2H)

下列实施例以相似于实施例8的方法制备：

实施例24

5-氨基-1-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1h-吡唑-3-甲腈；由制备22的化合物(164mg，0.34mmol)得到标题化合物(60mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]432.0；C14H6C1F8N5+H的预期质量为432.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.02-2.19(1H)，2.40-2.54(1H)，5.13-5.22(2H)，8.19-8.23(1H)，8.63-8.67(1H)

实施例25

2-(二甲基氨基)乙基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯的盐酸

将吡啶(40μl，0.50mmol)和分子筛(4A)加到实施例2a(100mg，0.22mmol)的无水二氯甲烷/甲苯(3∶2，2ml)溶液中。于0℃并在氮气中将该溶液加到光气(20％甲苯溶液，1.7N，300μl，0.50mmol)中，并让反应混合物静置1小时。加入2-(二甲基氨基)乙醇(1ml)并让反应混合物放置过夜，之后在真空中浓缩。将残余物溶解在乙腈(1.8ml)中并利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，150mm×30mmLUNA II C18 10μm柱)以乙腈∶0.1％三氟乙酸梯度[35∶65至95∶5]纯化该溶液。将适当的级分合并并浓缩，将盐酸加到残余物中得到实施例25(100mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]580.0；C20H15C12F8N5O2+H的预期质量为580.1

¹H-NMR(CDCl3)：2.21-2.30(1H)，2.47-2.56(2H)，2.84-2.88(6H)，3.19-3.24(2H)，4.27-4.39(2H)，7.71-7.74(2H)

下列实施例以相似方法制备：

实施例26

2，2，2-三氟乙基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯；由实施例2a的化合物(100mg，0.22mmol)和2，2，2-三氟乙醇得到标题化合物(100mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]590.9；C18H7C12F11N4O2+H的预期质量为591.0

¹H-NMR(DMSO)：2.61-2.71(1H)，2.89-2.99(1H)，4.62-4.73(2H)，8.26-8.29(2H)，10.89-10.97(1H)

实施例27

5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈

在室温下搅拌实施例21(600mg，1.2mmol)和3-氯过氧苯甲酸(929mg，5.4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物48小时。用氢氧化钠水溶液清洗反应混合物，接着用水和盐水清洗。之后干燥有机相，并在真空中浓缩。利用急骤层析法(硅石)以梯度洗脱甲苯∶二氯甲烷[1∶0至0∶1]纯化残余物，将适当的级分合并，并在真空中浓缩。

将残余物溶解在乙腈/水(1ml)中，并利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，150mm×30mm LUNA II C18 10μm柱)纯化溶液，以乙腈∶水梯度[60∶40至95∶5]洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到实施例27(27mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]529.0；C15H6C12F8N4O2S+H的预期质量为529.0

¹H-NMR(DMSO)：2.11-2.22(1H)，2.59-2.70(1H)，6.68-6.73(2H)，8.55-8.59(2H)

实施例28

1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1H-吡唑-3-甲腈

在氮气中并在0℃时，将硼氢化钠(34mg，0.90mmol)加到制备25(200mg，0.36mmol)的无水甲醇(10ml)溶液中。之后将反应混合物于室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，并利用盐酸(4N)的加入将混合物的pH值调整至pH2，然后加入饱和碳酸钠水溶液中和混合物，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，将合并的萃取物进行干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。将残余物溶解在乙腈/水(3.6ml)中并利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，150×30mm，LUNA II C1810μm柱)纯化溶液，以乙腈∶水梯度[55∶45至95∶5]洗脱。将适当的级分进行浓缩得到实施例28(34mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]556.0；C21H11C12F8N5+H预期的质量为556.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.20-2.34(1H)，2.53-2.67(1H)，4.10-4.17(1H)，4.18-4.28(2H)，7.01-7.05(2H)，7.60-7.63(2H)，8.44-8.48(2H)

下列实施例以相似于实施例2的方法制备：

实施例29

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备26的化合物(110mg，0.21mmo)得到标题化合物(48mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]463.0；C15H7C12F7N4O+H的预期质量为463.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.01-2.19(1H)，2.38-2.51(1H)，3.83-3.98(2H)，6.38-6.77(1H)，7.27-7.32(2H)

实施例30

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备27的化合物(138mg，0.23mmol)得到标题化合物(100mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]541.0；C14H5C12F11N4S+H的预期质量为541.0

¹H-NMR(DMSO)：6.51-6.71(1H)，6.73-6.76(2H)，8.43-8.46(2H)

下列实施例以相似于实施例25的方法制备：

实施例31

异丙基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯；由实施例2a的化合物(50mg，0.11mmol)和2-丙醇得到标题化合物(44mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]551.0；C19H12C12F8N4O2+H的预期质量为551.0

¹H-NMR(DMSO)：0.96-1.04(6H)，2.61-2.71(1H)，2.87-2.99(1H)，4.59-4.67(1H)，8.28-8.32(2H)，10.15-10.22(1H)

实施例32

吡啶-4-基甲基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯的盐酸盐；由实施例2a的化合物(50mg，0.11mmol)和吡啶-4-甲醇得到标题化合物(5mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]600.0；C22H11C12F8N5O2+H的预期质量为600.0

¹H-NMR(CD3OD)：2.24-2.35(1H)，2.55-2.65(1H)，5.21-5.23(2H)，7.65-7.68(2H)，7.92-7.94(2H)，8.64-8.68(2H)

实施例33

吡啶-3-基甲基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基]-氨基甲酸酯的盐酸盐；由实施例2a的化合物(50mg，0.11mmol)和吡啶-3-甲醇得到标题化合物(24mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]600.0；C22H11C12F8N5O2+H的预期质量为600.0

¹H-NMR(DMSO)：2.63-2.73(1H)，2.84-2.95(1H)，5.11-5.16(2H)，7.68-7.74(1H)，7.95-8.01(1H)，8.20-8.26(2H)，8.61-8.64(1H)，8.68-8.73(1H)，10.55-10.68(1H)

实施例34

吡啶-2-基甲基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯的盐酸盐；由实施例2a的化合物(50mg，0.11mmol)和吡啶-2-甲醇得到标题化合物(31mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]600.0；C22H11C12F8N5O2+H的预期质量为600.0

¹H-NMR(DMSO)：2.65-2.75(1H)，2.86-2.97(1H)，5.05-5.11(2 H)，7.11-7.16(1H)，7.31-7.37(1H)，7.77-7.82(1H)，8.21-8.28(2H)，8.46-8.51(1H)，10.56-10.70(1H)

实施例35

1H-咪唑-5-基甲基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯的盐酸盐；由实施例2a的化合物(50mg，0.11mmol)和5-(羟基甲基)咪唑得到标题化合物(2mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]589.0；C20H10C12F8N6O2+H的预期质量为589.0

实施例36

2-吡咯烷-1-基乙基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯的盐酸盐；由实施例2a的化合物(50mg，0.11mmol)和1-(2-羟基乙基)吡啶得到标题化合物(10mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]606.1；C22H17C12F8N5O2+H的预期质量为606.1

¹H-NMR(CD3OD)：1.93-2.01(4H)，2.31-2.38(1H)，2.56-2.64(1H)，3.18-3.23(4H)，3.30-3.35(2H)，4.21-4.26(2H)，7.95-7.99(2H)

下列实施例以相似于实施例8的方法制备：

实施例37

5-氨基-4-{1-[氯(二氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；由制备55的化合物(124mg，0.23mmol)得到标题化合物(17mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]480.9；C15H6C13F7N4+H的预期质量为480.96

¹H-NMR(CDCl3)：2.08-2.24(1H)，2.46-2.61(1H)，3.87-4.00(2H)，7.75-7.79(2H)

将外消旋的实施例37溶解在乙醇/己烷(1∶4)中并利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel IA，5μm柱)分离对映异构体，以乙醇/己烷[5∶95]作为流动相。将适当的级分合并并浓缩得到一种对映异构体纯的产物实施例37a，及数种混合级分。

实施例37a：MS(ES)：MH⁺ 481.0，C15H6C13F7N4+H需要481.0

HPLC：(Gilson system，250×20mm ID Chiralcel OD，10μm柱)，乙醇/己烷[5∶95]，保留时间10.55min，对映体纯度98％。

下列制备例说明用于前述实施例的制备中某些中间物的合成方法。

制备1

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

在105℃和氮气中加热制备32(264mg，0.5mmol)、苯甲酸甲酯(100μl)和氟化钠(6mg)的混合物。将三甲基甲硅烷基-2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(197μl，1.0mmol)经1小时滴加入混合物，并在105℃搅拌反应混合物，经7小时加入另外的三甲基甲硅烷基-2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(700μl，3.6mmol)，将反应混合物的温度维持在105℃。将二氯甲烷(15ml)加到反应混合物中并用饱和碳酸氢钠水溶液清洗溶液。分离有机相、干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩。利用Isolute^TM柱体(硅石，20g)纯化残余物，以甲苯洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到制备1(62mg)的灰白色固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]578.3；C17H11C12F10N5S+H的预期质量为578.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.15-2.20(1H)，2.45-2.55(1H)，2.79-2.81(3H)，3.01-3.03(3H)，7.79-7.81(2H)，7.88-7.90(1H)

以相似方法制备：

制备2

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备33的化合物(160mg，0.34mmol)得到标题化合物(94mg)的淡黄色固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]520.2；C18H11C12F8N5+H的预期质量为520.0

¹H-NMR(CDCl3)：1.99-2.31(2H)，2.74-2.80(3H)，2.99-3.00(3H)，7.64-7.69(2H)，7.82-8.02(1H)

制备3

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(1R)-1，2，2-三氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

将苯基-(三氟甲基)-汞(45mg，0.13mmol)和碘化钠(59mg，0.39mmol)在氮气中加到制备34(11mg，0.026mmol)的甲苯(0.2ml)溶液中。之后在85℃下加热反应混合物18小时。在反应混合物中加入甲苯(5ml)并用Arbocel过滤器过滤溶液以除去任何Hg残余物，并在真空中浓缩滤液得到制备3(22mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]470.2；C17H11C12F6N5+H的预期质量为470.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.08-2.31(2H)，2.81-2.84(3H)，3.04-3.08(3H)，7.65-7.69(2H)，7.85-7.88(1H)

以相似方法制备：

制备4

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备35的化合物(46mg，0.1mmol)得到标题化合物(35mg)的白色固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]506.2；C17H9C12F8N5+H的预期质量为506.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.85-2.87(3H)，3.07-3.09(3H)，7.67-7.69(2H)，7.69-7.71(1H)

制备5

N′-{3-氰基-4-(2，2-二氯-1-氟环丙基)-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备34的化合物(42mg，0.1mmol)和苯基(三氯甲基)汞(40mg，0.1mmol)得到标题化合物(29mg)的白色固体。

¹H-NMR(CDCl3)：2.31-2.34(1H)，2.35-2.38(1H)，2.82-2.86(3H)，3.09-3.13(3H)，7.66-7.69(2H)，7.99-8.03(1H)

制备6

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫)苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

将氟化钠(3mg)加到制备37(102mg，0.20mmol)的苯甲酸甲酯(4ml)溶液中。将混合物加热至130℃并经10小时加入三甲基甲硅烷基-2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(1ml，0.33mmol)。

使反应混合物在真空中浓缩，并利用柱层析法纯化残余物(硅石，10g)，用甲苯洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到制备6(75mg)的淡黄色固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]564.2；C16H9C12F10N5S+H的预期质量为564.0

¹H-NMR 2.86-2.90(3H)，3.07-3.10(3H)，7.69-7.72(1H)，7.80-7.85(2H)

下列以相似于制备3的方法制备：

制备7

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫)苯基]-4-(1，2，2-三氟环丙基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备38的化合物(100mg，0.21mmol)得到标题化合物(90mg)的白色固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]527.9；C16H11C12F8N5S+H的预期质量为528.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.09-2.29(2H)，2.82-2.86(3H)，3.04-3.09(3H)，7.79-7.83(2H)，7.85-7.88(1H)

制备8

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氯甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

于-10℃将丁基锂(1.6M己烷溶液，16ml，25.0mmol)滴加到溴化甲基三苯基磷(8.9g，25.0mmol)的四氢呋喃(80ml)悬浮液。在室温下搅拌混合物20分钟，接着加入制备39(7.6g，16.7mmol)的四氢呋喃(16.5ml)溶液。之后在室温下搅拌反应混合物过夜。在反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取混合物。将合并的有机相分离并以硅石浓缩。硅石/产物混合物以柱层析法纯化，并以二氯甲烷洗脱。之后将适当的级分合并并浓缩得到制备8(5.2g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]454.0；C17H12C12F5N5+H的预期质量为452.1

¹H-NMR(CDCl3)：2.74-2.76(3H)，2.91-2.94(3H)，5.77-5.79(1H)，5.91-5.94(1H)，6.16-6.45(1H)，7.62-7.64(1H)，7.65-7.68(2H)

制备9

3-氰基-2-氧代-丙酸乙基酯可依据Achmatowicz，O.，Jr；Szymoniak，J.Tetrahedron(1982)，38(9)，1299-1302制备。

下列以相似于制备1的方法制备：

制备10

N′-{3-氰基-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备40的化合物(250mg，0.57mmol)得到标题化合物(250mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]488.1；C18H11F10N5+H的预期质量为488.1

下列以相似于制备3的方法制备：

制备11

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫苯基)-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备41的化合物(820mg，1.61mmol)得到标题化合物(655mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]559.9；C17H12C12F9N5S+H的预期质量为560.0

¹H-NMR(CDCl3)：1.81-1.90(1H)，2.03-2.12(1H)，2.76-2.79(3H)，2.99-3.01(3H)，5.64-5.93(1H)，7.78-7.81(2H)，7.87-7.89(1H)

制备12

N′-{4-{1-[氯(氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备42的化合物(150mg，0.32mmol)得到标题化合物(100mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]517.9；C18H12C13F6N5+H的预期质量为518.0

¹H-NMR(CDCl3)：1.86-1.97(1H)，2.05-2.15(1H)，2.73-2.80(3H)，2.95-3.01(3H)，6.06-6.22(1H)，7.63-7.71(2H)，7.88-7.94(1H)

制备13

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备43的化合物(200mg，0.41mmol)得到标题化合物(48mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]537.8；C18H10C12F9N5+H的预期质量为538.0

制备14

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2，3，3-四氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备44的化合物(28mg，0.06mmol)得到标题化合物(7mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]555.8；C18H9C12F10N5+H的预期质量为556.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.79-2.81(3H)，2.99-3.00(3H)，7.65-7.67(1H)，7.67-7.69(2H)

制备15

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

使用Diazald试剂盒，将Diazald的二乙醚(45ml)溶液于大约50℃滴加到氢氧化钾的水溶液(1M，89ml)和乙醇(10ml)中。将网状装置冷却至-30℃，并在Diazld完全加入之后，将二乙醚(10ml)加到混合物中。继续蒸馏直到蒸馏液无色，将重氮甲烷溶液加到制备45(1.0g，1.92mmol)的二乙醚(30ml)溶液中。之后将反应混合物在室温下放置过夜。利用乙酸的加入而破坏过量的重氮甲烷并使反应混合物蒸发得到制备15(1.0g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]536.0；C18H11C12F8N5O+H的预期质量为536.0

下列以相似于制备3的方法制备：

制备16

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备47化合物(650mg，1.3mmol)的甲苯溶液得到标题化合物(50mg)的产物混合物。

MS(ES)：M/Z[MH+]553.9；C18H10C12F9N5O+H的预期质量为554.0

制备17

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备48的化合物(3.60g，7.7mmol)得到标题化合物(3.6g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]518.1；C18H12C12F7N5O+H的预期质量为518.0

¹H-NMR(CDCl3)：1.82-1.91(1H)，2.02-2.11(1H)，2.74-2.79(3H)，2.97-3.00(3H)，5.64-5.93(1H)，7.26-7.31(2H)，7.83-7.87(1H)

制备18

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备49的化合物(100mg，0.23mmol)得到标题化合物(100mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]484.0；C18H13C12F6N5+H的预期质量为484.1

制备19

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备50的化合物(137mg，0.33mmol)得到标题化合物(80mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]466.0；C18H14C12F5N5+H的预期质量为466.1

下列以相似于制备15的方法制备：

制备20

N′-{3-氰基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备51的化合物(2.50g，4.6mmol)得到标题化合物(1.8g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]552.9；C18H11C12F8N5S+H的预期质量为552.0

制备21

(2，6-二氟-4-三氟甲基-苯基)-肼

将1，2，3-三氟-5-(三氟甲基)苯(300g，1.5mmol)和单水合肼(300g，6.0mmol)的乙醇(1200ml)混合物在回流下加热过夜，将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物从2-丙醇中再结晶得到制备21(194g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]213.2；C7H5F5N2+H的预期质量为213.1

¹H-NMR(CDCl3)：3.81-4.08(2H)，5.23-5.41(1H)，7.03-7.14(2H)

下列以相似于制备3的方法制备：

制备22

N′-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氰基-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备52的化合物(800mg，1.83mmol)得到标题化合物(260mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]487.2；C17H11C1F8N6+H的预期质量为487.1

制备23

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备8的化合物(4.52g，10.0mmol)得到标题化合物(4.0g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]501.92；C18H12C12F7N5+H的预期质量为502.04

¹H-NMR(CDCl3)：1.82-1.91(1H)，2.03-2.11(1H)，2.73-2.78(3H)，2.97-3.01(3H)，5.66-5.93(1H)，7.63-7.69(2H)，7.85-7.89(1H)

制备24

2，3-二氰基丙酸乙酯可根据Hainzl，D.；Cole，L.M.；Casida，J.E.Chemical Research in Toxicology(1998)，11(12)，1529-1535的方法制备。

制备25

1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-{[(1E)-吡啶-4-基亚甲基]氨基}-1H-吡唑-3-甲腈

将异烟醛(550μl，6.71mmol)和对甲苯磺酸(催化量，5mg)加到实施例2a(120mg，0.26mmol)和4A分子筛的甲苯(10ml)溶液中，之后利用DeanStark装置回流加热反应混合物9天。在反应混合物中加入水并用盐酸(4N)调整混合物至pH2。接着利用碳酸钠饱和水溶液中和混合物，利用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，并将合并的萃取物进行干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到制备25(200mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]554.0；C21H9C12F8N5+H的预期质量为554.0

下列以相似于制备15的方法制备：

制备26

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备53(104mg，0.21mmol)得到标题化合物(110mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]518.0；C18H12C12F7N5O+H的预期质量为518.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.05-2.21(1H)，2.41-2.55(1H)，2.77-2.81(3H)，2.98-3.00(3H)，6.36-6.72(1H)，7.18-7.21(2H)，7.22-7.24(1H)

下列以相似于制备3的方法制备：

制备27

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟环丙基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；

由制备54的化合物(618mg，1.13mmol)得到标题化合物(138mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]596.1；C17H10C12F11N5S+H的预期质量为596.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.78-2.81(3H)，2.99-3.02(3H)，5.95-6.24(1H)，7.76-7.79(1H)，7.79-7.82(2H)

制备28

2，6-二氯-4-二氟甲氧基-苯胺

将N-氯琥珀酰亚胺(25.2g，18.9mmol)加到4-[(二氟甲氧基)甲基]苯胺(15.0g，94.3mmol)的乙腈(150ml)溶液中并将反应混合物在氮气中搅拌2小时。使反应混合物在真空中浓缩并使残余物在二乙醚(500ml)和水(125ml)之间分配。分离有机层，用硫代硫酸钠水溶液、水和盐水清洗、干燥(MgSO₄)并用活性炭处理。之后过滤溶液并在真空中浓缩。用己烷萃取残余物(2×300ml)，合并萃取物并在真空中浓缩得到制备28(13.8g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]228；C7H5C12F2NO+H的预期质量为227.98

制备29

5-氨基-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将制备21(95.0g，0.45mmol)加到制备9(92.6g，0.66mmol)的乙醇(21)溶液中并将反应混合物于回流中加热过夜。使反应混合物冷却并加入碳酸氢钠(36.0g，0.43mmol)。之后。将混合物于回流下加热过夜。在真空中浓缩反应混合物并将二乙醚(11)加到残余物。过滤溶液，用水、盐酸和再用水清洗、干燥并在真空中浓缩。利用柱层析法纯化残余物(硅石，70g)，用甲苯洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到制备29(40g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]336.1；C13H10F5N3O2+H的预期质量为336.1

制备30

5-氨基-1-(2，6-二氯-4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈

将亚硝酸钠(4.8g，69.6mmol)于15℃加到硫酸(浓、21ml)中。搅拌一小时之后，加入冰乙酸(17.3ml)，接着滴加入制备28(13.8g，60.3mmol)的乙酸(33.8ml)溶液，保持混合物的温度低于25℃。在50℃加热溶液1小时、冷却并在0℃滴加到制备24(10.6g，69.6mmol)、乙酸(42.8ml)和冰/水(55ml)的混合物中，之后在室温下搅拌反应混合物过夜。将二氯甲烷(300ml)加到反应混合物中并搅拌混合物。使两相层分离并用水清洗有机层。将氢氧化铵(浓，125ml)和冰加到有机层中，在5℃搅拌混合物4小时。再分离有机层并与活性炭搅拌过夜。利用Celite过滤混合物并在真空中浓缩滤液。利用柱层析法纯化残余物(Biotage，硅石，90g)，用二氯甲烷洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到制备30(3.1g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]319.0；C11H6C12F2N4O+H的预期质量为319.0

¹H-NMR(CDCl3)：3.60-3.88(2H)，6.38-6.75(1H)，7.22-7.23(1H)，7.27-7.29(2H)

制备31

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

制备57(500mg，1.44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(6ml)的溶液于回流下加热1小时。使反应混合物冷却，并在真空中浓缩。将二乙醚(10ml)加到残余物中，接着加入己烷，直到沉淀发生。之后在氮气流中浓缩溶液得到粗产物。用己烷清洗粗产物并在真空中干燥得到制备31(560mg)的淡黄色固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]402.2；C16H12C12F3N5+H的预期质量为402.1

¹H-NMR(CDCl3)：2.81-2.87(3H)，3.00-3.05(3H)，5.29-5.36(1H)，5.91-6.00(1H)，6.35-6.46(1H)，7.64-7.67(1H)，7.68-7.72(2H)

制备32

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫)苯基]-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

将制备58(4.0g，7.1mmol)、制备59(3.0g，14.0mmol)、碳酸氢钠水溶液(1M，40ml)、甲苯(100ml)和甲醇(40ml)的混合物脱气并放置在氮气中。将四(三苯基膦)-钯(0)(360mg)加到混合物中，并使反应混合物脱气并在回流下加热8小时。让反应混合物在水(50ml)和二乙醚(75ml)之间分配。分离两相层，并用二乙醚(3×50ml)再萃取水层。使合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。利用Isolute^TM柱体(硅石，25g)纯化残余物，以乙酸乙酯∶环己烷[1∶3至1∶1]进行梯度洗脱。将适当的级分合并并浓缩，利用Isolute^TM柱体(硅石，70g)对残余物再层析，用甲苯洗脱。浓缩含有产物的级分得到制备32(1.34g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]528.0；C16H11C12F8N5S+H的预期质量为528.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.74-2.78(3H)，2.92-2.97(3H)，5.85-5.89(1H)，6.20-6.24(1H)，7.63-7.66(1H)，7.79-7.82(2H)

下列以相似于制备31的方法制备：

制备33

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备60的化合物(170mg，0.41mmol)得到标题化合物(140mg)的白色固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]470.2；C17H11C12F6N5+H的预期质量为470.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.76-2.80(3H)，2.96-3.00(3H)，5.90-5.92(1H)，6.23-6.26(1H)，7.66-7.68(1H)，7.69-7.72(2H)

制备34

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(1-氟乙烯基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

将四(三苯基膦)钯(0)(330mg，0.3mmol)在氮气中加到制备62(2.9g，5.7mmol)和制备61(2.5g，7.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。之后于80℃加热反应混合物4小时。将水(150ml)加到反应混合物并用乙酸乙酯(150ml)萃取反应混合物。合并的萃取物用水(2×100ml)和饱和盐水溶液(100ml)清洗、干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。用己烷研磨残余物，利用过滤收集沉淀物并干燥得到制备34(2.35g)的棕色固体。

¹H-NMR(CDCl3)：2.76-2.78(3H)，2.99-3.01(3H)，4.92-5.10(2H)，7.66-7.68(2H)，7.70-7.73(1H)

制备35

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟乙烯基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

将氢化二异丁基铝(1.5M甲苯溶液，133μl)加到二氯双(三苯基膦)钯II(70mg)的四氢呋喃(2ml)悬浮液中，将溴氟乙烯(200mmol)加到该溶液中，接着加入制备64(1.0mmol)并在回流下在氮气中加热反应混合物过夜。使反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水之间分配并分离有机相，用盐水清洗、干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。利用Isolute^TM柱(硅石，20g)纯化残余物，用二氯甲烷洗脱。将适当的级分合并并浓缩并将残余物溶解在己烷中。分离出得到的沉淀物并干燥得到制备35(200mg)的结晶固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]456.2；C16H9C12F6N5+H的预期质量为456.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.77-2.80(3H)，3.02-3.05(3H)，7.67-7.69(2H)，7.74-7.77(1H)

制备36

2，6-二氯-4-三氟甲硫基-苯胺

将N-氯琥珀酰亚胺(6.7g，50.0mmol)于50℃加到制备97(4.8g，25.0mmol)的乙腈(50ml)溶液中。之后在50℃搅拌反应混合物1小时。在反应混合物中加入水(150ml)并用二氯甲烷(100ml)萃取混合物。将合并萃取物加以干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩得到制备36(1.0g)。

制备37

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫)苯基]-4-(三氟乙烯基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

在氮气中搅拌Rieke^TM锌的四氢呋喃悬浮液(5％，26ml，20mmol)。用溴三氟乙烯(约40mmol)交换氮气氛并再搅拌溶液3小时。让氮气通过该溶液并让过量的锌沉积，留下期望锌试剂的上清液。将锌试剂溶液(12ml，约5.0mmol)加到制备58(2.24g，4.0mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(231mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中。之后于回流下在氮气中加热该反应混合物5小时。将过量的乙酸水溶液(稀释)加到反应混合物中并用二氯甲烷(150ml)萃取混合物。用盐水清洗萃取物、干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。利用Isolute^TM柱(硅石，50g)纯化残余物，以甲苯洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到制备37(913mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]514.2；C15H9C12F8N5S+H的预期质量为514.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.79-2.82(3H)，3.03-3.06(3H)，7.75-7.77(1H)，7.80-7.83(2H)

下列以相似于制备34的方法制备：

制备38

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-(1-氟乙烯基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备58(380mg，0.68mmol)和制备61(295mg，0.88mmol)的化合物得到标题化合物(85mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]477.9；C15H11C12F6N5S+H的预期质量为478.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.77-2.81(3H)，2.99-3.03(3H)，4.92-5.09(2H)，7.70-7.73(1H)，7.79-7.82(2H)

制备39

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(二氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

将氯化异丙基镁(2M于四氢呋喃中，13.75ml，27.5mmol)于-30℃滴加到制备62(12.5g，25.0mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。在-30℃搅拌该反应混合物30分钟，之后加入氯化二氟乙酸(2M于四氢呋喃中，18.75，37.5mmol)。然后将反应混合物加温至室温。将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应混合物中并用乙酸乙酯(x3)萃取混合物。用饱和氯化钠溶液清洗合并的有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。利用石油醚的添加使残余物从二乙醚中再结晶，得到制备39(7.6g)。

¹H-NMR(CDCl3)：2.78-2.82(3H)，3.08-3.12(3H)，6.41-6.69(1H)，7.67-7.71(2H)，8.49-8.52(1H)

制备40

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

将制备65的四氢呋喃溶液(15.75ml，6.3mmol)加到制备66(2.0g，4.26mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(246mg，0.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中。之后在110℃以配备有Dean-Stark trap的装置加热反应混合物过夜。

在真空中浓缩该反应混合物，并利用急骤层析法(硅石)纯化残余物，以甲苯洗脱，并将适当的级分合并并浓缩得到制备40(1.5g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]438.0；C17H11F8N5+H的预期质量为438.1

¹H-NMR(CDCl3)：2.78-2.81(3H)，2.95-2.99(3H)，5.84-5.87(1H)，6.20-6.23(1H)，7.28-7.33(2H)，7.64-7.68(1H)

制备41

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[1-(二氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

将正丁基锂(1.6N的己烷溶液，3.2ml，5.05mmol)于0℃经由注射器加到溴化甲基三苯基磷(1.80g，5.05mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。搅拌15分钟后，加入制备67(1.72g，3.37mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液并在室温下搅拌该反应混合物2.5小时。在反应混合物中加入水(50ml)并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取混合物。干燥合并的有机相(MgSO₄)并在真空中浓缩。利用柱层析法纯化残余物(硅石)，具有梯度洗脱乙酸乙酯∶己烷[1∶4至1∶2]。将适当的级分合并并浓缩得到制备41(1.40g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]509.9；C16H12C12F7N5S+H的预期质量为510.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.75-2.78(3H)，2.91-2.95(3H)，5.76-5.78(1H)，5.91-5.94(1H)，6.14-6.43(1H)，7.63-7.65(1H)，7.79-7.82(2H)

下列以相似于制备41的方法制备：

制备42

N′-{4-{1-[氯(氟)甲基]乙烯基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备68的化合物(800mg，1.70mmol)得到标题化合物(800mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]468.1；C17H12C13F4N5+H的预期质量为468.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.75-2.78(3H)，2.91-2.94(3H)，5.67-5.70(1H)，5.91-5.95(1H)，6.72-6.86(1H)，7.65-7.68(2H)，7.70-7.73(1H)

制备43

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

将二溴二氟甲烷(420mg，2.0mmol)在氮气中加到三苯基膦(524mg，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，接着加入制备39(454mg，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液。在混合物中加入Rieke锌(130mg，2.0mmol)并搅拌反应混合物1小时。在真空中浓缩反应混合物，利用急骤层析法(硅石)纯化残余物，用二氯甲烷洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到制备43(410mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]487.8；C17H10C12F7N5+H的预期质量为488.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.74-2.77(3H)，2.95-2.98(3H)，6.43-6.72(1H)，7.66-7.68(2H)，7.69-7.70(1H)

制备44

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

让Rieke锌的四氢呋喃悬浮液(15.6ml，12.0mmol)沉积下来并尽可能将四氢呋喃除去。之后将无水的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)在氮气中加到Rieke锌中并在氮气中搅拌溶液。在氮气中，将2-溴五氟丙烯(1.05g，5.0mmol)冷凝入冷却管中，并经由注射器缓慢加到锌溶液中。在室温下搅拌反应混合物12小时。在氮气下，将锌试剂的N，N-二甲基甲酰胺溶液(12ml，约4.0mmol)加到制备62(1.04g，2.0mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(120mg)中。于90℃搅拌反应混合物3小时，之后在100℃搅拌6小时。让反应混合物在乙酸乙酯和稀盐酸之间分配，分离出有机层，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。利用Isolute^TM柱(硅石，50g)纯化残余物，以甲苯洗脱。使含有产物的级分进行浓缩并将残余物溶解在乙腈/水/二甲基亚砜(12∶1∶3，1.6ml)。利用自动化制备型液相层析仪(Gilson system，150×30mm Luna C18 5μ柱)另外再纯化该溶液，使用乙腈∶水梯度[65∶35至95∶5]洗脱。让适当的级分在真空中浓缩得到制备44(28mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]506.0；C17H9C12F8N5+H的预期质量为506.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.74-2.81(3H)，2.96-3.02(3H)，7.62-7.66(1H)，7.66-7.71(2H)

制备45

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

在制备71(6.7g，13.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入三苯基膦(21.6g，82.3mmol)和二溴二氟甲烷(8.6g，41.2mmol)。之后在氮气中室温下搅拌该反应混合物5天。使反应混合物在真空中浓缩，并利用急骤层析法(硅石)纯化残余物，以甲苯∶二氯甲烷[1∶0至1∶2]进行梯度洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到制备45(2.8g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]522.0；C17H9C12F8N5O+H的预期质量为522.0

制备46

2，3-二氰基丙酸乙酯

在氰基乙酸乙酯(916.0g，8.10mol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5L)溶液中缓慢加入乙醇腈(700.0g，6.75mol)的水溶液(55％溶液)。在混合物中经1.5小时加入碳酸钾(932.7g，6.75mol)，确保反应温度不会升高超过30℃。之后在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物并用酸的添加将滤液调整至pH3。分离出有机相并在真空中部分浓缩。在浓缩液中加入二乙醚(1L)并用水(5×1L)清洗溶液，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩得到制备46(803g)。

¹H-NMR(CDCl3)：1.28-1.34(3H)，2.95-3.01(2H)，3.84-3.89(1H)，4.27-4.33(2H)

下列以相似于制备43的方法制备：

制备47

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备72的化合物(1.1g，2.3mmol)得到标题化合物(650mg)。

¹H-NMR(CDCl3)：2.74-2.78(3H)，2.93-2.98(3H)，6.42-6.71(1H)，7.28-7.31(2H)，7.65-7.69(1H)

制备48

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

将叔丁醇钾(1M溶液，11.7ml，11.7mmol)和溴化甲基三苯基磷(3.91g，14.0mmol)的环己烷(50ml)混合物在50℃搅拌45分钟，之后冷却至10℃。加入制备72(4.40g，9.36mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液并让反应混合物加温至室温。使反应混合物在真空中浓缩，并利用急骤层析法(硅石)纯化残余物，具有甲苯∶二氯甲烷[1∶0至0∶1]的梯度洗脱。将适当的级分合并并浓缩，得到制备48(3.6g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]468.0；C17H12C12F5N5O+H的预期质量为468.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.74-2.78(3H)，2.90-2.95(3H)，5.76-5.80(1H)，5.89-5.93(1H)，6.16-6.46(1H)，7.27-7.31(2H)，7.58-7.62(1H)

下列以相似的方法制备：

制备49

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备73的化合物(370mg，0.85mmol)得到标题化合物(242mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]434.0；C17H13C12F4N5+H的预期质量为434.1

¹H-NMR(CDCl3)：2.78-2.81(3H)，2.92-2.95(3H)，4.95-4.98(1H)，5.07-5.10(1H)，5.61-5.64(2H)，7.61-7.64(1H)，7.65-7.68(2H)

制备50

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-异丙烯基-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

在氯化四丁基铵(204mg，0.69mmol)的乙腈(7ml)溶液中加入分子筛(4，3.0g)。30分钟之后，对该溶液进行倾析并加到制备74(100mg，0.23mmol)中。将该混合物冷却至-10℃并滴加入亚硫酰氯(33.5μl，0.46mmol)。在搅拌15分钟后，加入甲硫醇钠(32mg，0.46mmol)，并让反应混合物加温至室温放置过夜。让反应混合物在真空中浓缩，并将二氯甲烷(50ml)加到残余物中。用水(3×35ml)清洗溶液，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。让残余物通过硅石塞，用二氯甲烷洗脱。让滤液在真空中浓缩，得到制备50(137mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]416.0；C17H14C12F3N5+H的预期质量为416.1

¹H-NMR(CDCl3)：2.01-2.03(3H)，2.76-2.78(3H)，2.93-2.97(3H)，5.20-5.22(1H)，5.30-5.33(1H)，7.59-7.60(1H)，7.64-7.67(2H)

下列以相似于制备43的方法制备：

制备51

N′-{3-氰基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备75的化合物(6.50g，12.9mmol)得到标题化合物(2.5g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]537.9；C17H9C12F8N5S+H的预期质量为538.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.74-2.77(3H)，2.96-2.99(3H)，7.60-7.63(1H)，7.68-7.72(2H)

下列以相似于制备48的方法制备：

制备52

N′-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氰基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备76的化合物(1.00g，2.3mmol)得到标题化合物(820mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]437.0；C16H11C1F6N6+H的预期质量为437.1

¹H-NMR(CDCl3)：2.89-2.91(3H)，2.98-3.01(3H)，5.96-5.98(1H)，6.26-6.28(1H)，7.65-7.68(1H)，8.14-8.16(1H)，8.69-8.71(1H)

下列以相似于制备43的方法制备：

制备53

N′-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备77的化合物(425mg，0.9mmol)得到标题化合物(107mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]504.0；C17H10C12F7N5O+H的预期质量为504.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.77-2.80(3H)，2.96-2.99(3H)，6.36-6.72(1H)，7.20-7.22(2H)，7.58-7.60(1H)

制备54

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙烯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备67的化合物(1.02g，2.0mmol)得到标题化合物(612mg).

MS(ES)：M/Z[MH+]546.1；C16H10C12F9N5S+H的预期质量为546.0

下列以相似于制备3的方法制备：

制备55

N′-{4-{1-[氨(二氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备78的化合物(100mg，0.2mmol)得到标题化合物(124mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]535.9；C18H11C13F7N5+H的预期质量为536.0

制备56

5-氨基-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酰胺

将制备29(600mg，1.79mmol)、甲醇(5ml)和氢氧化铵(5ml)的混合物于50℃加热5小时。使反应混合物在真空中浓缩，并利用柱层析法纯化残余物(硅石)，用二氯甲烷/乙酸乙酯[1∶1]洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到标题化合物(210mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]307.1；C11H7F5N4O+H的预期质量为307.06

¹H-NMR(CD3OD)：5.93-5.95(1H)，7.58-7.64(2H)

制备57

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-1H-吡唑-3-甲腈可根据EP 933363 A1，WO 9824767或WO 9804530制备而得。

下列以相似于制备31的方法制备：

制备58

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备79的化合物(52g，103mmol)得到标题化合物(45g)的淡棕色固体。

¹H-NMR(CDCl3)：2.77-2.81(3H)，3.02-3.05(3H)，7.78-7.81(2H)，8.21-8.24(1H)

制备59

1-(三氟甲基)乙烯基硼酸

在镁屑(5.83g，0.24mol)的四氢呋喃(400ml)溶液中滴加入硼酸三甲酯(68.13ml，0.6mol)，使反应混合物冷却至0℃，并滴加入2-溴-3，3，3-三氟丙烯(20.75ml，0.2mol)。之后让反应混合物加温至室温，并在氮气下搅拌过夜。使反应混合物再冷却至0℃并滴加入盐酸(5M，200ml)，以确保溶液的温度维持在低于10℃的温度。之后在氮气中搅拌反应混合物48小时。在反应混合物中加入二乙醚(100ml)和水(200ml)，得到两相。分离出水层并用二乙醚(100ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)清洗，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。在残余物中加入环己烷(50ml)，造成沉淀形成。利用倾析溶液分离出沉淀物，用环己烷清洗并在真空中干燥，得到制备59(2.62g，0.02mol)的白色固体。

¹H-NMR(DMSO)：5.50-5.57(1H)，5.80-5.88(1H)，6.22-6.36(2H)

制备60

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-3-甲腈

在制备82(223mg，0.5mmol)和制备59(212mg，1.0mmol)的混合物中，在氮气中加入四(三苯基膦)-钯(0)(2mol％，23mg)的甲苯(10ml)和甲醇(2ml)脱气溶液。在该混合物中加入碳酸钠水溶液(1M，2ml)，并在氮气中以85 ℃加热双相反应混合物22小时。将反应混合物冷却，用二乙醚稀释并分离出有机层，之后用水(2×5ml)清洗，干燥(MgSO₄)并在氮气流中进行浓缩。利用Isolute^TM柱体(硅石，10g)纯化残余物，具有环己烷∶二氯甲烷[3∶2至1∶1]的梯度洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到制备60(138mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]415.1；C14H6C12F6N4+H的预期质量为415.0

¹H-NMR(CDCl3)：3.90-3.98(2H)，5.96-5.99(1H)，6.25-6.28(1H)，7.80-7.82(2H)

制备61

三丁基(1-氟乙烯基)锡烷

在制备83(4.7g，19.4mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中在氮气中加入氧化双(三丁基锡)(6ml，11.7mmol)和氟化铯(500mg，1.94mmol)。之后将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(100ml)稀释反应混合物并用己烷和二乙醚的混合物(3∶1，150ml)萃取。用水(2×50ml)和饱和盐水溶液(50ml)清洗萃取物，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩，得到制备61(5.1g)的无色油。

¹H-NMR(CDCl3)：0.8 5-0.89(9H)，0.91-1.06(6H)，1.27-1.35(7H)，1.40-1.63(6H)，4.41-4.64(1H)，5.14-5.43(1H)

下列以相似于制备31的方法制备：

制备62

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备82的化合物(0.5g，1.12mmol)得到标题化合物的黄色结晶固体。

MS(ES)：M/Z[MH+]502.1；C14H9C12F3IN5+H的预期质量为501.9

¹H-NMR(CDCl3)：2.78-2.82(3H)，3.03-3.08(3H)，7.67-7.71(2H)，8.23-8.27(1H)

制备63

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备30的化合物(3.1g，9.7mmol)得到标题化合物(3.5g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]374.0；C14H11C12F2N5O+H的预期质量为374.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.76-2.80(3H)，2.99-3.03(3H)，6.14-6.17(1H)，6.35-6.72(1H)，7.11-7.15(1H)，7.21-7.24(1H)，7.70-7.73(1H)

制备64

(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)(碘)锌

在制备62(5.02g，10.0mmol)的四氢呋喃(24ml)溶液中于氮气中加入Rieke锌(1.31g，20.0mmol)的四氢呋喃(26ml)浆液。然后在室温下搅拌反应混合物过夜。让过量的金属锌沉积下来并将含有制备64的溶液(0.2mol/升)直接用在下一个步骤。

制备65

向Rieke锌(5％的四氢呋喃溶液，7.8g，157ml，120.0mmol)的四氢呋喃(43ml)溶液于氮气中加入2-溴-3，3，3-三氟-1-丙烯(14.0g，80.0mmol)。将反应混合物搅拌过夜并直接使用制备65的溶液而不需其它纯化过程。

下列以相似于制备31的方法制备：

制备66

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备84的化合物(2.2g，5.3mmol)得到标题化合物(2.3g)。

¹H-NMR(CDCl3)：2.79-2.82(3H)，3.03-3.06(3H)，7.27-7.33(2H)，8.22-8.25(1H)

下列以相似于制备39的方法制备：

制备67

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-(二氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备58的化合物(2.50g，4.47mmol)异丙基镁(1.72g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]511.8；C15H10C12F7N5OS+H的预期质量为512.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.81-2.83(3H)，3.09-3.13(3H)，6.41-6.69(1H)，7.82-7.85(2H)，8.51-8.54(1H)

制备68

N′-{4-[氯(氟)乙酰基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备62的化合物(1.0g，1.99mmol)异丙基镁(800mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]470.0；C16H10C13F4N5O+H的预期质量为470.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.79-2.84(3H)，3.07-3.12(3H)，7.20-7.24(1H)，7.67-7.71(2H)，8.45-8.48(1H)

制备69

5-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈

可根据EP 500209制备而得。

制备70

5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基}-1H-吡唑-3-甲腈

将亚硝酸钠(224mg，3.25mmol)小心地加入硫酸(浓，1ml)，确保温度不会升高超过30℃。在15℃搅拌1小时后，加入乙酸(2ml)，接着加入制备36(850mg，3.24mmol)的乙酸(3ml)溶液。之后在50℃加热反应混合物1小时并冷却至室温。在制备24(500mg，3.29mmol)的乙酸(5ml)溶液中加入冰水(5ml)，接着在0℃滴加入重氮盐的溶液。完全加入之后，加入氢氧化铵(6ml)溶液并在室温下搅拌反应混合物过夜。

利用Arbocel过滤器过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。将残余物在二氯甲烷和水之间分配，并分离出有机相，干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩，得到制备70(1.0g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]353.0；C11H5C12F3N4S+H的预期质量为353.0

¹H-NMR(CDCl3)：6.01-6.03(1H)，7.75-7.78(2H)

制备71

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-(三氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

在制备87(6.0g，15.3mmol)的吡啶(75ml)溶液中滴加入三氟乙酸酐(4.32ml，6.4g，30.6mmol)。之后在室温下氮气中搅拌反应混合物过夜。在真空中浓缩反应混合物并利用急骤层析法(硅石)纯化残余物，用甲苯洗脱。将适当的级分合并并浓缩得到经保护或去保护产物的混合物。在残余物中加入二氯甲烷，接着加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(5ml)。在室温下搅拌混合物过夜，之后在真空中进行浓缩，得到制备71(6.7g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]488.0；C16H9C12F6N5O2+H的预期质量为488.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.80-2.84(3H)，3.09-3.13(3H)，7.30-7.33(2H)，8.30-8.34(1H)

下列以相似于制备39的方法制备：

制备72

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-(二氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备89的化合物(6.20g，12.0mmol)异丙基镁(4.4g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]470.0；C16H10C12F5N5O2+H的预期质量为470.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.79-2.83(3H)，3.08-3.12(3H)，6.41-6.69(1H)，7.30-7.33(2H)，8.46-8.49(1H)

制备73

H′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

在制备91(550mg，1.44mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(190mg，1.59mmol)，并在35℃搅拌反应混合物1小时，在真空中浓缩反应混合物，让残余物通过硅石塞，用二氯甲烷洗脱，并在真空中浓缩滤液，得到制备73(370mg)。

¹H-NMR(CDCl3)：2.77-2.79(3H)，3.08-3.11(3H)，5.43-5.46(1H)，5.55-5.57(1H)，7.67-7.70(2H)，8.63-8.66(1H)

制备74

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

在制备62(1.0g，2.0mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中于-30℃并在氮气中滴加入氯化异丙基镁(2M的四氢呋喃溶液，1.2ml，2.4mmol)。搅拌1时之后，经由注射器加入丙酮(5ml)，并让反应混合物加温至室温。在反应混合物中加入水(7ml)和固体碳酸钠(约20g)。搅拌混合物15分钟，过滤并用二氯甲烷清洗残余物，然后分离出有机相，干燥，并在真空中浓缩。让残余物通过硅石塞，用二氯甲烷洗脱，接着用二乙醚洗脱。在真空中浓缩滤液，以得到标题化合物(280mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]434.0；C17H16C12F3N5O+H的预期质量为434.1

¹H-NMR(CDCl3)：1.65-1.69(6H)，2.79-2.82(3H)，2.85-2.88(3H)，3.36-3.41(1H)，7.40-7.42(1H)，7.65-7.69(2H)

制备75

N′-[3-氰基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基}-4-(三氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺

在制备92(8.50g，20.8mmol)的无水吡啶(100ml)溶液中滴加入三氟乙酸酐(8.75g，41.6mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，并在真空中浓缩反应混合物，利用急骤层析法(硅石)纯化残余物，具有甲苯∶二氯甲烷[1∶0至1∶1]的梯度洗脱，将适当的级分合并并浓缩，以得到制备75(7.1g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]504.0；C16H9C12F6N5OS+H的预期质量为504.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.78-2.81(3H)，3.09-3.12(3H)，7.70-7.73(2H)，8.34-8.37(1H)

下列以相似于制备31的方法制备：

制备76

N′-[1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氰基-4-(三氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备93的化合物(5.98g，15.6mmol)得到标题化合物(6.3g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]439.0；C15H9C1F6N6O+H的预期质量为439.1

¹H-NMR(CDCl3)：2.83-2.86(3H)，3.11-3.14(3H)，8.13-8.15(1H)，8.33-8.35(1H)，8.76-8.79(1H)

下列以相似于制备39的方法制备：

制备77

N′-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-(三氟乙酰基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备94的化合物(0.50g，1.0mmol)得到标题化合物(425mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]470.0；C16H10C12F5N5O2+H的预期质量为470.0

下列以相似于制备48的方法制备：

制备78

N′-{4-{1-[氯(二氟)甲基]乙烯基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备96的化合物(1.20g，2.5mmol)得到标题化合物(1.1g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]485.9；C17H11C13F5N5+H的预期质量为486.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.72-2.75(3H)，2.93-2.95(3H)，5.76-5.78(1H)，6.18-6.20(1H)，7.66-7.68(2H)，7.74-7.77(1H)

制备79

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫)苯基]-4-碘-1H-吡唑-3-甲腈

在制备95(40.0g，106mmol)的乙腈(400ml)溶液中加入H-碘代琥珀酰亚胺(26.4 g，117mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯(11)稀释反应混合物并用硫代硫酸钠水溶液(10％，3×500ml)和盐水(500ml)清洗混合物。将有机相干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩，得到制备79(53g)的棕色固体。

¹H-NMR(CDCl3)：3.87-3.94(2H)，7.88-7.90(2H)

制备80

5-氨基-4-(2-溴-乙酰基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈可根据US 6069157或EP 846686制备而得。

下列以相似于制备79的方法制备：

制备81

5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基)-4-碘-1H-吡唑-3-甲腈；由制备88的化合物(5.0g，14.8mmol)得到标题化合物(6.8g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]462.8；C11H4C12F3IN4O+H的预期质量为462.9

制备82

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-3-甲腈可根据US 6069157，EP 933363，WO 9828278制备而得。

制备83

(1-氟乙烯基)(甲基)二苯基硅烷

在锂线(2.08g，300mmol)的无水四氢呋喃(150ml)溶液中加入氯化甲基二苯基硅烷(15.8ml，75mmol)和催化量的碘。将反应混合物以超声波处理40分钟，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至-78℃并让1，1-二氟乙烯(约225mmol)通过混合物30分钟。在-78℃搅拌混合物2小时，之后加温至室温。

用氯化铵的饱和溶液使反应混合物淬火并用环己烷(x2)萃取。用盐水清洗合并的萃取物，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。利用柱层析法纯化残余物(硅石，1kg)，用己烷洗脱，接着用环己烷洗脱。将适当的级分合并并浓缩，以得到制备83(7g)的无色油。

¹H-NMR(CDCl3)：0.76-0.81(3H)，4.82-5.01(1H)，5.48-5.60(1H)，7.39-7.51(6H)，7.61-7.71(4H)

下列以相似于制备79的方法制备：

制备84

5-氨基-1-(2，6-二氟-4-三氟甲基-苯基)-4-碘-1H-吡唑-3-甲腈；由制备90的化合物(2.00g，6.9mmol)得到标题化合物(2.2g)。

¹H-NMR(CDCl3)：3.89-4.04(2H)，7.39-7.45(2H)

制备85

二氟-乙酰氯

向二氟乙酸(6.0g，3.93ml，62.5mmol)于-10℃加入五氯化磷(14.3g，68.8mmol)。在0℃搅拌反应混合物10分钟，然后加热至80℃。

蒸馏反应混合物并在-78℃收集产物级分，以得到制备85(30g)[bp25-30℃]。

¹H-NMR(CDCl3)：5.76-6.07(1H)

制备86

氯氟乙酰氨

在五氯化磷(10.2g，49.1mmol)中于0℃滴加入氯氟乙酸(5.0g，44.6mmol)。

使反应混合物加温至室温，并在环境压力下进行蒸馏(x2)，以得到制备86(5.0g，b.p.65℃)。

¹H-NMR(CDCl3)：6.29-6.44(1H)

下列以相似于制备31的方法制备：

制备87

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备88的化合物(7.0g，20.8mmol)得到标题化合物(6.2g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]392.0；C14H10C12F3N5O+H的预期质量为392.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.77-2.82(3H)，3.00-3.04(3H)，6.15-6.17(1H)，7.27-7.31(2H)，7.70-7.75(1H)

制备88

5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈

在硫酸(18M，54ml)中加入亚硝酸钠(13.9g，201.2mmol)，并在15℃搅拌该溶液1时。在溶液中加入乙酸(200ml)，接着加入2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(45.0g，182.9mmol)的乙酸(90ml)溶液，确保溶液的温度不会高过20℃。完全加入之后，以50℃加热混合物1小时，冷却至室温，并滴加到制备46(27.8g，182.9mmol)的乙酸(115ml)和冰冷水(145ml)溶液中。之后在室温下搅拌反应混合物过夜，在反应混合物中加入二氯甲烷(500ml)并搅拌混合物10分钟。使两相分离并用水(200ml)清洗有机相，滴加入氨(0.88，400ml)，使混合物的温度维持在低于10℃。将该混合物在室温下搅拌过夜，分离出有机相，并在真空中浓缩。

使残余物从甲苯/戊烷[2∶1]中再结晶，以得到制备88(22.4g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]337.0；C11H5C12F3N4O+H的预期质量为337.0

¹H-NMR(CDCl3)：3.66-3.82(2H)，5.99-6.01(1H)，7.35-7.38(2H)

下列以相似于制备31的方法制备：

制备89

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备81的化合物(6.8g，14.7mmol)得到标题化合物(6.2g)。

¹H-NMR(CDCl3)：2.76-2.79(3H)，3.01-3.04(3H)，7.27-7.30(2H)，8.17-8.20(1H)

制备90

5-氨基-1-(2，6-二氟-4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈

将制备56(400mg，1.19mmol)的磷酰氯(20ml)溶液于回流下加热1小时。利用水的加入使反应混合物淬火并用二氯甲烷萃取后续混合物。之后将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩。利用柱层析法纯化残余物(硅石)，用二氯甲烷洗脱。将适当的级分合并并浓缩，以得到制备90(250mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]289.0；C11H5F5N4+H的预期质量为289.1

¹H-NMR(CDCl3)：3.76-3.87(2H)，6.02-6.04(1H)，7.37-7.43(2H)

制备91

5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(2-氟-乙酰基)-1H-吡唑-3-甲腈

在制备80(800mg，1.80mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入18-冠-6(85.6mg，3.24μmol)和氟化钾(无水，210mg，3.60mmol)的甲苯(20ml)溶液。然后在90℃加热反应混合物2天。

在真空中浓缩反应混合物，并让残余物通过硅石塞，用二乙醚洗脱。使滤液在真空中浓缩，以得到制备91(500mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]380.9；C13H6C12F4N4O+H的预期质量为381.0

¹H-NMR(CDCl3)：5.38-5.40(1H)，5.50-5.52(1H)，5.84-5.90(2H)，7.79-7.81(2H)

下列以相似于制备31的方法制备：

制备92

N′-(3-氰基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基}-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备70的化合物(1.0g，2.93mmol)得到标题化合物(720mg)。

MS(ES)：M/Z[MH+]408.0；C14H10C12F3N5S+H的预期质量为408.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.80-2.84(3H)，3.01-3.06(3H)，6.18-6.22(1H)，7.68-7.70(2H)，7.71-7.73(1H)

制备93

5-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1H-吡唑-3-甲腈

在制备69(4.50g，15.6mmol)的吡啶(45ml)溶液中于0℃滴加入三氟乙酸酐(8.8ml，62.6mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物3小时。

在真空中浓缩反应混合物并在残余物中加入四氢呋喃(20ml)和盐酸(10％，20ml)。然后在回流下加热反应混合物1.5小时。

在反应混合物中加入乙酸乙酯并使两相分离，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水相，并用盐酸(10％，2×30ml)和碳酸氢钠水溶液(3×30ml)清洗合并的有机相，干燥(MgSO₄)，并在真空中浓缩，得到制备93(6.1g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]383.9；C12H4C1F6N5O+H的预期质量为384.0

¹H-NMR(CDCl3)：7.54-7.64(2H)，8.24-8.27(1H)，8.67-8.69(1H)

下列以相似于制备79的方法制备：

制备94

N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备63的化合物(2.44g，6.5mmol)得到标题化合物(3.1g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]500.0；C14H10C12F2IN5O+H的预期质量为499.9

制备95

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈

可根据WO 9306089，EP 605469制备而得。

下列以相似于制备39的方法制备：

制备96

N′-{4-[氯(二氟)乙酰基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺；由制备62的化合物(5.0g，10.0mmol)得到标题化合物(2.9g)。

MS(ES)：M/Z[MH+]487.9；C16H9C13F5N5O+H的预期质量为488.0

¹H-NMR(CDCl3)：2.80-2.83(3H)，3.09-3.13(3H)，7.68-7.71(2H)，8.28-8.31(1H)

制备97

4-三氟甲硫基-苯胺可根据EP 546391 A2制备而得。

Claims

1.式(I)化合物，

其中：

R¹为CF₃，OCF₂H，OCF₃，-SCF₃，-SOCF₃，-SO₂CF₃或SF₅；

R⁷为氯或氟；

X为CR⁸或N，其中R⁸为氯或氟；且

R⁹为NR^aR^b；

R^a选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-8环烷基、C(O)OC_1-6烷基和C_1-6烷酰基，其中以上基团中每一个在化学上可能的情况下可包括一或多个任选取代基，其独立选自卤代基、het、苯基、羟基、-C(O)OH、-C(O)OC_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和二C_1-6烷基氨基；

R^b选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷酰基和C(O)OC_1-6烷基，其中以上基团中每一个在化学上可能的情况下可包括一或多个任选取代基，其独立选自卤代基、苯基、羟基、-COOH、-C(O)OC_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和二C_1-6烷基氨基；

het代表四-至七-员杂环基，其为芳族或非芳族且包含一或多个杂原子，其选自氮、氧、硫及其混合物，且其中该杂环在化合价允许的情况下任选经一或多个取代基取代，其选自卤代基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、OC(O)C_1-6烷基、C(O)C_1-6烷基、C(O)OC_1-6烷基和NR^cR^d，其中R^c和R^d独立选自氢、C_1-6烷基和C_2-6烯基；其中以上基团中每一个在化学上可能的情况下可包括一或多个任选取代基，其独立选自卤代基、苯基、羟基、-COOH、C(O)OC_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和二C_1-6烷基氨基；或其可药用盐类或前体药物；

其限制条件为R²，R³，R⁴，R⁵或R⁶中至少之一为氟。

2.如权利要求1的化合物，其中R¹为CF₃或SF₅。

3.如权利要求1或2的化合物，其中R²为F，CF₃或CHF₂。

4.如权利要求1的化合物，其中R³和R⁴皆代表氟且R⁵和R⁶代表氢。

5.如权利要求1的化合物，其中R²为CF₃，R³和R⁴皆代表氟且R⁵和R⁶代表氢。

6.如权利要求1的化合物，其中X为CR⁸且R⁷和R⁸皆为氯。

7.如权利要求1的化合物，其中R⁹选自NH₂；C_1-6烷氧基羰基氨基，在烷基上任选由一或多个氟基团、二-C_1-6烷基氨基和het取代；C_1-6烷基氨基，在烷基上任选由一或多个氟基团、C_3-8环烷基、苯基和het取代。

8.如权利要求1的化合物，其中R⁹为NH₂。

9.一种化合物，其选自下列化合物：

5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟环丙基)-1H-比唑-3-甲腈；

1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-3-甲腈；

5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-3-甲腈；

3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-比唑-5-基氨基甲酸异丙酯；

吡啶-3-基甲基3-氰基-]-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-吡唑-5-基]-氨基甲酸酯；

2-吡咯烷-1-基乙基3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)环丙基]-1H-比唑-5-基氨基甲酸酯；及

5-氨基-4-{1-[氯(二氟)甲基]-2，2-二氟环丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈；或其可药用盐类。

10.药物或兽医组合物，其包含权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐以及适合的赋形剂或载体。

11.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐类的用途，用于制造人类或动物杀寄生虫药物。

12.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其中R⁹代表NH₂，所述方法藉由将式(IX)化合物

与式(X)化合物

任选在酸的存在下反应，其中：

R¹至R⁷和X为权利要求1中有关式(I)化合物的定义；

L为活化基团；及

Z为相容的相反离子，

接着除去L基团。