BRPI0417810B1 - arilpirazóis substituídos como agentes parasiticidas, composição veterinária e uso dos mesmos - Google Patents

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Morris Gethin David
Billen Denis
Thomas Hall Kim
Richard Roberts Lee
Anthony Logan Chubb Nathan
Derek Arthur Walshe Nigel
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Ah Usa 42 Llc
Pfizer
Zoetis Llc
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Abstract

"arilpirazóis substituídos como agentes parasiticidas". essa invenção se refere a uma faixa de 1-aril-4-ciclopropil-pirazóis nos quais existe pelo menos um flúor anexado ao anel ciclopropila, às composições compreendendo tais compostos, aos processos para sua síntese e seu uso como parasiticidas.

Description

(54) Título: ARILPIRAZÓIS SUBSTITUÍDOS COMO AGENTES PARASITICIDAS, COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA E USO DOS MESMOS (73) Titular: ZOETIS LLC, Sociedade Norte Americana. Endereço: 100 CAMPUS DRIVE, FLORHAM PARK NJ 07932, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: DENIS BILLEN; NATHAN ANTHONY LOGAN CHUBB; DAVID MORRIS GETHIN; KIM THOMAS HALL; LEE RICHARD ROBERTS; NIGEL DEREK ARTHUR WALSHE.
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 21/11/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 21/11/2018
Assinado digitalmente por:
Alexandre Gomes Ciancio
Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ARILPIRAZÓIS SUBSTITUÍDOS COMO AGENTES PARASITICIDAS, COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA E USO DOS MESMOS.
Essa invenção refere-se aos derivados de pirazol possuindo propriedades parasiticidas. Os compostos de interesse são ciclopropilarilpirazóis fluorados e, mais especificamente, a invenção se refere aos 1-aril-4ciclopropilpirazóis nos quais existe pelo menos um flúor anexado ao anel ciclopropila.
A Publicação do Pedido de Patente Internacional número (WO) 9824767, Publicação do Pedido de Patente Europeu número (EP) 933363 e EP957094 descrevem 4-ciclopropil arilpirazóis possuindo atividade parasiticida para o controle de artrópodes.
Os compostos da técnica anterior nem sempre demonstram boa atividade ou uma ação de longa duração contra os parasitas. De modo semelhante, alguns agentes parasiticidas são úteis apenas para um espectro estreito de parasitas. É o objetivo da presente invenção superar várias desvantagens ou aperfeiçoar as propriedades dos compostos da técnica anterior. Assim, é um objetivo da invenção prover um arilpirazol que possua atividade aperfeiçoada em relação aos compostos da técnica anterior contra parasitas. Os compostos da presente invenção possuem especialmente uma boa capacidade de controlar um amplo espectro de artrópodes, conforme mostrado pelos resultados dos testes demonstrando sua potência e eficácia. Especificamente, os compostos da presente invenção são significativamente mais ativos contra pulgas que os compostos semelhantes da técnica.
É um objetivo adicional prover compostos com uma ação de longa duração. Mais preferivelmente, os compostos controlam infestação por artrópodes por um período de pelo menos vinte e oito dias. A duração estendida da ação geralmente é atribuída a uma meia-vida estendida do composto in vivo no mamífero hospedeiro.
É também desejável que os compostos da presente invenção tenham um perfil farmacocinético aperfeiçoado, segurança melhorada, perPetição 870170082617, de 27/10/2017, pág. 9/19 sistência aperfeiçoada e solubilidade melhorada.
Assim, de acordo com a presente invenção, é provido um composto da fórmula (I):
Figure BRPI0417810B1_D0001
Figure BRPI0417810B1_D0002
(D em que:
R1 é CF3, OCF2H, OCF3, -SCF3, -SOCF3, -SO2CF3, ou SF5;
R2 é H, fluór, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 átomos de halogênio independentemente selecionados de cloro e flúor;
R3, R4, R5, e R6 independentemente representam H, C1-4 alquila opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos halogênio independentemente 10 selecionados de cloro e flúor, ou um cloro ou flúor;
R7 é Cl ou flúor;
X é CR8 ou N em que R8 é Cl ou flúor; e
R9 é NRaRb;
Ra é selecionado de hidrogênio, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C3.3 cicloalquila, C(O)OCi-6 alquila e Ci-6 alcanoíla, em que cada um dos grupos acima pode incluir um ou mais substituintes opcionais onde quimicamente possível, independentemente selecionados de halo, het, fenila, hidroxi, C(O)OH, -C(O)O Ci-6 alquila, Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3.3 cicloalquila, Ci-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1.6 alquilamino e di C1-6 alquilamino;
Rb é selecionado de hidrogênio, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, Ci-6 alcanoíla e C(O)OCi-6 alquila, em que cada um dos grupos acima pode incluir um ou mais substituintes opcionais onde quimicamente possível, independentemente selecionados de, halo, fenila, hidroxi, -COOH, -C(O)O C-i-6 alquila, Ci-6 alquila, C1.6 haloalquila, C3.3 cicloalquila, C-i-6 alcóxi, C1-6 haloal cóxi, amino, C1.6 alquilamino e di Ci-θ alquilamino;
ou Ra e Rb em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão anexados podem formar um anel heterocíclico de três a sete elementos, contendo um ou mais átomos N, O ou S adicionais em que o anel heterocí5 clico pode portar um ou mais substituintes opcionais selecionados de oxo, halo, het, fenila, hidróxi, -COOH, -C(O)O C^e alquila, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, Ci-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino e di C1-6 alquilamino; e het representa um grupo heterocíclico de quatro a sete elemen10 tos, que é aromático ou não-aromático e que contém um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre e misturas dos mesmos, e e que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído, onde a valência permite, com um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, alcóxi, OC(O)Ci-6 alquila, C(O)Ci.6 alquila, 15 C(O)OCi-6 alquila e NRcRd, em que Rc e Rdsão independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-6 alquila e C2-6 alquenila, em que cada um dos grupos acima pode incluir um ou mais substituintes opcionais onde quimicamente possível, independentemente selecionados de halo, fenila, hidróxi, COOH, C(O)OCi-6 alquila, Ci-6 alquila, 0^6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1.6 alquilamino e di C1-6 alquilamino; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco dos mesmos;
contanto que, pelo menos um de R2, R3, R4, R5, ou R6 seja flúor.
Nos compostos de acordo com a fórmula (I), Ci-6 haloalquila ou C1-6 haloalcóxi significa uma Ci-6 alquila ou um Ci-6 alcóxi substituído por 1 a 25 5 grupos cloro ou flúor escolhidos independentemente. Também, 'halo' significa um grupo selecionado de flúor, bromo, cloro, bromo ou iodo.
Apropriadamente, R1 é CF3 ou SF5, preferivelmente CF3.
Apropriadamente R2 é CF3 ou CHF2, preferivelmente CF3. Em uma concretização alternativa, apropriada, R2 é flúor.
Apropriadamente, R3, R4, R5 e R6 independentemente representam H ou flúor.
Preferivelmente, R2 é CF3 e R3, R4, R5 e R6 independentemente representam 2, 3 ou 4 grupos flúor, mais preferivelmente 2 grupos fluór, mais preferivelmente em R3 e R4 e R5 e R6 representam H.
Similar e preferivelmente, R2 é CHF2 e R3, R4, R5, e R6 independentemente representam 2, 3 ou 4 grupos fluór, mais preferivelmente 2 gru5 pos fluór, mais preferivelmente em R3 e R4 e R5 e R6 representam H.
Similar e preferivelmente, R2 é flúor e R3, R4, R5, e R6 independentemente representam 2, 3 ou 4 grupos fluór, mais preferivelmente R3 e R4 são ambos flúor e R5 e R6 representam H ou todos R3, R4, R5, e R6 são flúor.
Preferivelmente X é CR8. Mais preferivelmente R8 é cloro.
Outros compostos preferidos são aqueles nos quais R7 e R8 são os mesmos. Mais preferivelmente, ambos R7 e R8são Cl.
Apropriadamente, Ra é C(O)OCi-6 alquila, por exemplo, etila, propila ou isopropila, com substituição opcional selecionada de um a cinco 15 grupos fluór, por exemplo, para formar 2,2,2,-trifluoretila, di-Ci-6 alquilamino, por exemplo dimetilamino e het, por exemplo, pirrolidinila, piridila e imidazoliIa. Mais apropriadamente, Ra é etoxicarbonila, dimetilaminoetoxicarbonila, 2,2,2-trifluoretoxicarbonila, isopropoxicarbonila, 4-piridilmetoxicarbonila, 3piridilmetoxicarbonila, 2-piridilmetoxicarbonila, 1 H-imidazol-5-ilmetoxicarboni20 Ia ou 2-pirrolidin-1 -iletoxicarbonila.
Igual e apropriadamente, Ra é C-|.6 alquila, por exemplo metila, com substituição opcional selecionada de um a cinco grupos fluór, por exemplo para formar trifluormetila, C3-8 cicloalquila, por exemplo ciclohexila, fenila e het, por exemplo piridila, por exemplo 4-piridila, piperidinila, morfolini25 Ia, pirrolidinila ou piperazinila. Mais apropriadamente, Ra é metila ou 4piridilmetila.
Igual e apropriadamente, Ra e Rb em conjunto com 0 átomo de N ao qual eles estão anexados formam uma pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou 2-oxo-oxazolidinila, por exemplo grupo 2-oxo-1,330 oxazolidin-3-ila, mais apropriadamente, um 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ila.
Apropriadamente, Rb é hidrogênio.
Preferível ou altemativamente, R9 é selecionado de NH2, Ci-6 alcoxicarbonilamino, com substituição opcional no grupo alcóxi por um a cinco grupos fluór, di-Ci-6 alquilamino e het, e Ci_6 alquilamino, com substituição opcional no grupo alquila por um a cinco grupos fluór, C3-8 cicloalquila, fenila e het. Mais preferivelmente, R9 é NH2.
Compostos individuais preferidos da invenção são selecionados dentre:
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-[2,2-diflúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)fenil]-4-(1,2,2trifluorciclopropil)-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4(pentafluorciclopropil)-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-4-(2,2-dicloro-1 -f luorciclopropil)-1 -[2,6-dicloro-4(trifluormetil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4(pentafluorciclopropil)-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-(1,2,2trifluorciclopropil)-1/7-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[1-(difluormetil)-2,2difluorciclopropil]-1/7-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-(2,2difluorciclopropil)-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-4-[2,2-diflúor-1-(trifluormetil)ciclopropil]-1-[2,6-diflúor-4(trifluormetil)fenil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-[1-(difluormetil)-2,2difluorciclopropil]-1/7-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-4-{1-[cloro(flúor)metil]-2,2-difluorciclopropil}-1-[2,6dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-1/7-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)f enil]-4-[1 -(dif luormetil)-
2,2,3,3-tetraflúorciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetraflúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1 A/-pirazol-3-carbonitrila;
-[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)fenil]-4-[2,2-dif lúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-5-(metilamino)-1/-/-pirazol-3-carbonitrila
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetóxi)fenil]-4-[2,2-dif lúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-[1-(difluormetil)-
2,2,3,3-tetraflúorciclopropil]-1/7-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-[1-(difluormetil)10 2,2-difluorciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(flúormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-(2,2-diflúor-1metilciclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -{2,6-dicloro-4-[(trifluormetil)tio]fenil}-4-[2,2-dif lúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifIuormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-5-ilcarbamato de etila;
-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-dif lúor-1 20 (trifluormetil)ciclopropil]-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[3-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-il]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-5-ilcarbamato de 2-(dimetilamino)etila;
3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)f enil]-4-[2,2-dif lúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1 /7-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-trifluoretila;
5-amino-1 -{2,6-dicloro-4-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}-4-[2,2-diflúor1 -(trif luormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila;
-[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)f enil]-4-[2,2-dif lúor-1 30 (trifluormetil)ciclopropil]-5-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(difluormetóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-[1 -(difluormetil)-
2.2.3.3- tetraflúorciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de isopropila;
3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)f enil]-4-[2,2-dif lúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-4-ilmetila; 3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)fenil]-4-[2,2-dif lúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il]-carbamato de piridin-3-ilmetila; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-110 (trifluormetil)ciclopropil]-1 /7-pirazol-5-ilcarbamato de piridina-2-ilmetila;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1 /7-pirazol-5-ilcarbamato de 1 H-imidazol-5-ilmetila;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-5-ilcarbamato de 2-pirrolidin-1 -iletila; e
5-amino-4-{1 -[cloro(diflúor)metil]-2,2-dif luorciclopropil}-1 -[2,6dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-1 /7-pirazol-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco dos mesmos.
Compostos individuais mais preferidos da presente invenção são selecionados dentre:
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)fenil]-4-[2,2-dif lúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
(-)-5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1 /7-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[1-(difluormetil)-2,225 dif luorciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-[1-(difluormetil)-2,2difluorciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-4-{1-[cloro(flúor)metil]-2,2-difluorciclopropil}-1-[2,6dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-1 /7-pirazol-3-carbonitrila;
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)f enil]-4-[1 -(dif luormetil)-
2.2.3.3- tetraflúorciclopropil]-1 /7-pirazol-3-carbonitrila; e
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetraflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármacos do mesmo.
Dentro do escopo da invenção são denominados 'pró-fármacos' dos compostos da fórmula (I). Assim, determinados derivados dos compos5 tos da fórmula (I) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica propriamente, podem, quando administrados ao ou sobre o corpo, ser convertidos nos compostos da fórmula (I) possuindo a atividade desejada, por exemplo, por divagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como 'prófármacos'. Será apreciado que determinados compostos da fórmula (I) po10 dem atuar propriamente, como pró-fármacos de outros compostos da fórmula (I). Informações adicionais com relação ao uso de pró-fármacos podem ser encontradas em 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e 'Bioreversible Carriers in Drug • Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical
Association).
Pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo,
- ser produzidos por substituição do substituinte 5-amino no anel pirazol nos compostos da fórmula (I) com determinadas quantidades conhecidas dos versados na técnica como 'porções de pró-fármaco' conforme descrito, por 20 exemplo, em Design of Prodrugs de H. Bundgaard (Elsevier, 1985); Design and application of prodrugs, Textbook of Drug Design and Discovery, (3a Edição), 2002, 410-458, (Taylor e Francis Ltd., London); e referências aqui.
Pró-fármacos apropriados podem conter um grupo contendo N 25 na posição 5 do anel de pirazol da fórmula (I) e serem ligados ao anel através de N. O grupo 5-N pode ser substituído uma ou duas vezes. Exemplos de substituintes incluem: alquilaminas, arilaminas, amidas, uréias, carbamatos, carbamatos cíclicos, iminas, enaminas, imidas, imidas cíclicas, sulfenamidas e sulfonamidas. A porção hidrocarboneto desses grupos contém Ci-6 30 alquila, fenila, heteroarila tal como piridila, C2-6 alquenila, e C3.8 cicloalquila;
em que cada um dos grupos acima pode incluir um ou mais substituintes opcionais onde quimicamente possível, independentemente selecionado de:
halo; hidróxi; Ci-6 alquila e Ci-6 alcóxi.
Exemplos adicionais de grupos de substituição de acordo com o exemplo e exemplos precedentes de outros tipos de pró-fármaco podem ser encontrados nas referências mencionadas acima.
Um pró-fármaco de acordo com a invenção pode ser prontamente identificado por administração do mesmo a um animal de teste e amostragem do fluido corpóreo quanto a um composto da fórmula (I).
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê processos para a preparação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmacêutica, 10 veterinária ou agricolamente aceitável do mesmo ou um solvato farmacêutica, veterinária ou agricolamente aceitável (incluindo hidrato) ou cada entidade, conforme ilustrado abaixo.
Ficará claro aos versados na técnica que grupos funcionais sensíveis não precisam ser protegidos ou desprotegidos durante a síntese do 15 composto da invenção. Isso pode ser obtido por métodos convencionais, por exemplo, conforme descrito em Protective Groups in Organic Synthesis de TW Greene e PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), e referências aqui.
Assim, os processos que se seguem são ilustrativos dos procedimentos sintéticos gerais que podem ser adotados a fim de obter os com20 postos da invenção.
1. Um composto da fórmula (I) pode ser preparado por ciclopropanação de um alceno da fórmula (II):
Figure BRPI0417810B1_D0003
em que R1, R2, R3, R4, R7 e X são conforme definidos anteriormente para a fórmula (I) e R9' representa R9 ou R9 N-protegido, seguido por desproteção quando necessário. Proteção apropriada inclui proteção por imidoformamida, por exemplo, empregando A/,A/-dimetilimidoformamida, que pode ser desprotegida sob condições-padrão. Os compostos da fórmula (II) podem ser reagidos com uma espécie carbenóide :CR5R6, na qual R5 e R6 são conforme 5 definidos anteriormente para a fórmula (I), que pode ser gerado in situ. Por exemplo, quando R5=R6=F, uma espécie reativa, tal como, trimetilsilil diflúor(fluorsulfonil)acetato (TFDA), pode ser reagida com um composto da fórmula (II), em que R9' representa R9 N-protegido com um solvente apoiar opcional em temperatura elevada em presença de fluoreto de sódio para ren10 der um composto da fórmula (I) após desproteção. Outros métodos específicos incluem tratamento de clorofórmio com base, preferivelmente sob condições de catalise de transferência de fase, termólise do precursor organometálico apropriado, tal como, derivado de aril trifluormetila, triclorometila ou fenil (trifluormetil)mercúrio ou tratamento com um diazoalcano, em presença 15 do catalisador de metal de transição e tratamento com um diazoalcano em ausência do catalisador de metal de transição, seguido por termólise da pirazolina intermediária ou geração de um ilídeo de enxofre.
Um composto da fórmula (II), onde R9' representa um grupo Nprotegido, pode ser obtido de um composto da fórmula (IV):
Figure BRPI0417810B1_D0004
em que X' é bromo ou iodo, e R1, R7 e X são conforme definidos anteriormente para a fórmula (Ila), por exemplo, por uma reação de acoplamento cruzado catalisado por metal de transição de (IV) com um reagente de vinilação apropriado em um solvente apropriado, opcionalmente desgaseificado. Apropriadamente, o metal de transição é paládio e o reagente de vinilação é um derivado de organoestanho, ácido organoborônico ou orga11 nozinco. Alternativamente, (IV) pode ser aquecido ao refluxo com ácidos alcenilborônicos apropriadamente substituídos em presença de tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) e hidrogenocarbonato sódio em um solvente apropriado. Alternativamente (IV) pode ser tratado com um composto orga5 nozinco, por exemplo, zinco ativado (tal como, zinco Rieke) sob uma atmosfera inerte com um bromoalceno apropriado, tal como, bromotrifluoretileno ou bromodifluoretileno em um solvente aprótico em presença de espécie paládio (0), tal como, tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) em temperatura elevada. Alternativamente, (IV) pode ser tratado com zinco ativado (zinco Rie10 ke) em um solvente aprótico para render o organozincato, que pode então ser acoplado por cruzamento ao haloalceno em presença de espécie de paládio (II), tal como diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II) e um agente de redução, tal como hidreto de diisobutilalumínio sob refluxo em um solvente apró® tico.
Os compostos da fórmula (IV) podem ser úteis para acesso aos o ♦ intermediários da fórmula (V).
Figure BRPI0417810B1_D0005
Assim, a fórmula (IV) pode ser tratada com um reagente de Grignard, tal como um cloreto de isopropilmagnésio, sob condições inertes, empregando um solvente aprótico em temperatura reduzida, antes do trata20 mento com cloreto de ácido cloroalcanóico ou anidrido, mediante aquecimento para temperatura ambiente, a espécie de cetona desejada, representada pela fórmula (V) é produzida.
Os compostos da fórmula (V) podem ser empregados para acessar os compostos da fórmula (II) em que R3 e R4 são H e R9 é N25 protegido. Assim, a fórmula (V) pode ser metilenada por tratamento com re12 agente de Wittig sob condições inertes em temperatura reduzida em um solvente, tal como tetraidrofurano.
Os compostos da fórmula (II), em que R9 é N-protegido, podem ser obtidos dos compostos da fórmula (V), por tratamento com um haloalce5 no, tal como dibromodifluormetano, na presença de trifenilfosfina e zinco Rieke em um solvente aprótico.
Alternativamente, os compostos da fórmula (II), em que R9 é Nprotegido, podem ser preparados dos compostos da fórmula (IV) através de um álcool terciário apropriado, seguido por procedimentos de cloração10 descloração padrão.
Um composto da fórmula (IV) pode ser obtido de um composto da fórmula (VI) em que R1, R7, e X são conforme definidos anteriormente para a fórmula (I):
Figure BRPI0417810B1_D0006
(VI) por duas etapas de bromação/iodonização e proteção padrão, cada uma das 15 quais podendo ser realizada primeiro. Os compostos da fórmula (VI) podem ser prontamente protegidos, por exemplo, como a imidoformamida, e podem ser transformados diretamente nos compostos da fórmula (V) por reação com um anidrido de ácido reativo em um solvente apoiar.
2. Um composto da fórmula (I) pode também ser preparado por geração da espécie carbenóide necessária a partir de um precursor contendo pirazol e tratamento com um alceno apropriado. Por exemplo, o sal de metal alquila, preferivelmente lítio, de um composto da fórmula (VII):
Figure BRPI0417810B1_D0007
Figure BRPI0417810B1_D0008
(VII) em que Ar é fenila ou naftila, cada uma com Ci a C4 alquila, Ch a C4 alcóxi ou hal me definidos anteriormente, podendo ser 1 sença de catalisador de metal de transiçã um alceno da fórmula (VIII):
Figure BRPI0417810B1_D0009
. sendo opcionalmente substituída Io, e R1, R2, R7, R9 e X são conforermicamente decomposto em preto, tal como, acetato de ródio (II) e
VIII) em que R3, R4, R5 e R6 são conforme definidos anteriormente para a fórmula (I), opcionalmente em um solvente apropriado, tal como, diclorometano e opcionalmente sob pressão, para fornecer um composto da fórmula (I).
3. Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados pela reaescrita em Org. React., 1959, 10, ção de Japp-Klingemann. Essa reação é d
143-178. Geralmente é necessário realizar etapas sintéticas adicionais para formar pirazóis 3,4,5-trissubstituídos com
Adicionalmente, os grupos que podem ser tados aos derivados do 4-substituintes originalmente introduzido. Contudo, encontrou-se um processo, pelo qual os I -arilpirazóis 3,4,5-trissubstituídos podem ser produzidos diretamente na rec.ção, o que envolve acoplamento de uma espécie arildiazônio com um precursor apropriadamente substituído portanto um substituinte desejado. O su mais de 4 substituintes variados.
introduzidos desse modo são limi□stituinte desejado é introduzido concomitantemente na posição C-4 em im processo, o que não envolve qualquer redisposição. Adicionalmente, a reação produz diretamente o pirazol trissubstituído. Isso elimina a necessidade de um procedimento sintético longo e a necessidade de várias elaborações dos produtos intermediários e são obtidos bons rendimentos. O processo possui a vantagem significativa do substituinte C-4 poder ser construído no derivado de etano tetrassubstituído original, o qual é um dos materiais de partida e que é reagido com espécie arildiazônio para formar o pirazol. O controle da posição de substituição 5 no anel pirazol resultante é portanto absoluto na reação. Adicionalmente, uma variedade muito ampla de 4-substituintes pode ser introduzida conveniente e diretamente.
Assim, um composto da fórmula (I) na qual R9 é NH2, pode ser preparado por reação de um composto da fórmula (IX)
Figure BRPI0417810B1_D0010
com um composto da fórmula (X)
Figure BRPI0417810B1_D0011
ΝΞΝ+ (X) opcionalmente na presença de um ácido, em que:
R1 a R8 são conforme definidos acima em relação aos compostos da fórmula (I);
L é um grupo de ativação; e
Z é um contra-íon compatível, seguido por remoção do grupo L.
O contra-íon Ζ’ pode ser qualquer contra-íon apropriado normalmente encontrado nas reações de diazônio. Preferivelmente, Z’ é halogênio, HSO4·, ou tetraflúorborato e, mais preferivelmente, é tetraflúorborato.
O grupo L é um grupo de retirada de elétron que estabiliza o in20 termediário de ânion no processo. Assim, preferivelmente, L é um grupo que é capaz de estabilizar uma carga negativa em um átomo de carbono adjacente. O grupo L deve também ser removível. L pode ser removido sob condições básicas, por exemplo, por hidrólise de base ou pode ser removido por redução e/ou eliminação. O grupo L é importante uma vez que serve para direcionar a reação das espécies diazônio com o composto da fórmula (IX), porém então é removido nos estágios subseqüentes da reação. Preferivelmente, L é um grupo éster ou um grupo COR10. Mais preferivelmente, L é 5 um grupo selecionado de: - S(O)PR11 emq ue p é 1 ou 2, (R11O)2PO, COOR11 e -COR10, em que R10 é selecionado de: Ci-8 alquila, di-C-|.8 alquilamino, Ci-s alquiltio, C3-8 cicloalquila, (CH2)nPh e (CH2)n heteroarila em que n = 0, 1 ou 2, cada um dos grupos pode ser opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono por um ou mais grupos selecionados independente10 mente de: halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C1-4 alcanoíla, haloalcanoíla, C1.4 alquilsulfinila, C1-4 haloalquilsulfinila, C1-4 alquilsulfonila, C1.4 haloalquilsulfonila, C3.8 cicloalquila e C3.8 halocicloalquila; e R10 pode ser hidrogênio; e em que R11 é selecionado de: Ci-8 alquila, C3.8 cicloalquila, (CH2)nPh e (CH2)n heteroarila em que n = 0,1 ou 2, cada um dos 15 quais pode ser opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono por um ou mais grupos selecionados independentemente de: halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4 alcóxi, C1.4 haloalcóxi, C1-4 alcanoíla, C1-4 haloalcanoíla, C1.4 alquilsulfinila, C1-4 haloalquilsulfinila, C1.4 alquilsulfonila, C-m haloalquilsulfonila, C3.8 cicloalquila e C3.8 halocicloalquila; e R11 pode ser hidrogê20 nio. Preferivelmente L é um grupo selecionado de COR10 e COOR11. Mais preferivelmente L é -COOMe ou -COOEt.
Em determinados casos, a natureza do grupo de saídaL abandonador significa que 0 intermediário resultante está no estado de oxidação errado. Assim, quando necessário, uma ou mais etapas de reação podem 25 ser adicionadas para garantir que o estado de oxidação correto seja obtido antes da ciclagem para formar o aril pirazol.
Os processos de acoplamento mencionados anteriormente podem ser usados para preparar qualquer um dos compostos da fórmula (I). Por exemplo, os Esquemas 1 e 2 abaixo ilustram os métodos gerais confor30 me aplicados na preparação de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4[2,2-diflúor-1 -(trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila.
Esquema 1
Figure BRPI0417810B1_D0012
Dicloreto de ftaloíla
Figure BRPI0417810B1_D0013
Figure BRPI0417810B1_D0014
+ F
F-+7 F F
Ar—N=N BF -^F
N Ár NH2
Me OH
Piridina, 0°C
Esquema 2
Dicloreto de
Figure BRPI0417810B1_D0015
Figure BRPI0417810B1_D0016
Figure BRPI0417810B1_D0017
KCN
MeOH
Figure BRPI0417810B1_D0018
Me OH Piridina, 0°C
Ar—ΝΞΝ
Figure BRPI0417810B1_D0019
De modo ideal, para que a reação de acoplamento forme o composto da fórmula (I), o solvente seria um solvente polar que não reage nem com sal de diazônio nem com o cátion ou com o composto da fórmula (IX). A reação pode ser realizada opcionalmente sob condições brandamente ácidas.
O sal de diazônio da fórmula (X) pode ser produzido por meios 5 convencionais e pode ser preparado in situ para reação adicional ou pode ser isolado e usado na etapa de reação subseqüente.
Exemplos específicos dos compostos das fórmulas (IX) e (XI) são ilustrados nos Esquemas 1 e 2. Compostos alternativos da fórmula (IX) podem ser obtidos de modo semelhante dos compostos da fórmula (XI) em 10 que R2, R3, R4, R5, R6 e L são conforme definidos acima, por exemplo, por tratamento de um composto da fórmula (XI) com uma fonte de íons cianeto.
Figure BRPI0417810B1_D0020
(XI)
Os compostos da fórmula (XI) podem ser obtidos por redução e então desidratação de um composto da fórmula (XII).
Figure BRPI0417810B1_D0021
Os compostos da fórmula (XII) podem ser feitos, por exemplo, por condensação de um cianoalcanoato de alquila, por exemplo, cianoacetato de metila com um cloreto ácido em um solvente aprótico, tal como diclorometano, em presença do ácido de Lewis, tal como, cloreto de magnésio e uma base branda, tal como trietilamina, em temperatura reduzida.
Alternativamente conforme mostrado no Esquema 1, os compos20 tos da fórmula (XI) podem ser acessados por condensação de Knoevenagel de um aldeído apropriado com um alcanoato de alquila, tal como, cianoacetato de metila.
Condições eficazes para preparar compostos substituídos com ciclopropila empregando acetato de trimetilsilil-2,2-diflúor-2-(fluorsulfonila) 5 (TFDA), uma fonte de difluorcarbeno, são descritas por Dolbier e outros, em J. Fluor Chem., 2004, 125, 459.
Os compostos da fórmula (XIII) podem também ser utilizados no Japp Klingemann mediante reação com os compostos da fórmula (X) a fim de sintetizar os compostos da fórmula (VI), por analogia com as condições 10 acima.
NC H L>-< L CN (XIII)
Os compostos da fórmula (XIII) em que L= CO2Ci a C6 alquila são sintetizados por adição lenta de glicolonitrila opcionalmente em temperaturas diminuídas a um cianoacetato de Ci a C6 alquila em um solvente aprótico, tal como dimetilformamida, seguido por adição de base, tal como car15 bonato de potássio.
Os intermediários das fórmulas (VIII), (XI) e (XII) podem também ser obtidos tanto por analogia com os Esquemas 1 e 2 quanto por emprego de procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com os livros de texto padrão em química orgânica ou literatura precedente, a partir de materiais 20 de partida prontamente acessíveis, empregando reagentes apropriados e condições de reação.
4. Em outro aspecto, a invenção provê processos para a preparação dos compostos da fórmula (I) a partir de compostos alternativos da fórmula (I). Por exemplo, compostos nos quais R9 = NRaRb, em que Ra e Rb 25 são conforme definidos na fórmula (I) podem ser preparados por reaçõespadrão de um composto da fórmula (I) em que R9 representa NH2.
Os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados dos compostos da fórmula (XIV) ο
Figure BRPI0417810B1_D0022
(XIV) em que CO2R11 representa um grupo éster apropriado, por conversão do éster na amida (XV), seguido por redução com oxicloreto fosforoso em temperatura elevada.
Os compostos da fórmula (XIV) podem ser obtidos por reação de um éster do ácido 3-ciano-2-oxo-propiônico, por exemplo, éster etílico, com uma hidrazina apropriadamente substituída do composto (XVII) em um solvente alcoólico, à temperatura elevada, seguido por adição da base, tal como, carbonato de sódio e aquecimento adicional.
NHNH, *
R (XVII)
Os compostos da fórmula (XVII) são prontamente acessados empregando condições-padrão, por exemplo, por substituição do derivado flúor correspondente por um reagente de hidrazina, tal como, monoidrato de hidrazina ao refluxo, em um solvente alcoólico, tal como etanol.
Além disso, os versados na técnica ficarão cientes das variações 15 e alternativas aos processos descritos que permitem que os compostos da fórmula (I) sejam obtidos.
Também será apreciado pelos versados na técnica que, dentro de determinados processos descritos, a ordem das etapas empregadas pode variar e dependerá entre outras coisas, de fatores, tais como, a natureza de outros grupos funcionais presentes em um substrato específico, a disponibilidade dos intermediários-chave, e a estratégia do grupo de proteção (caso haja) a ser adotada. Claramente, tais fatores também influenciarão a escolha do reagente para uso nas ditas etapas sintéticas.
O versado na técnica apreciará que os compostos da invenção podem ser fabricados por métodos que não aqueles descritos aqui, por adaptação dos métodos descritos aqui e/ou adaptação dos métodos conhecidos na técnica, por exemplo, a técnica descrita aqui ou empregando livros de texto padrão tais como Comprehensive Organic Transformations - A 10 Guide to Functional Group Transformations, RC Larock, Wiley-VCH (1999 ou últimas edições).
Deve ser entendido que os métodos de transformação sintética mencionados aqui são apenas exemplares e que eles podem ser realizados em várias seqüências diferentes, a fim de que os compostos desejados pos15 sam ser eficazmente montados. Um químico versado exercitará seu julgamento e prática com a maioria da seqüência de reações eficientes para a síntese de um dado composto-alvo.
A presente invenção também se refere aos intermediários da fórmula (IA) a seguir:
Figure BRPI0417810B1_D0023
(IA) em que R1 a R7, X e Ra e Rb são conforme descritos em relação aos compostos da fórmula (I) e em que as preferências aplicadas a R1 a R7 e X se aplicam igualmente à fórmula (IA). Com referência à fórmula (IA), apropriadamente Ra = Rb = metila.
Deve ser entendido que os compostos da fórmula (I) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, assim, os compostos da invenção podem existir como dois ou mais estereoisômeros.
Estão incluídos no escopo da presente invenção todos os este5 reoisômeros, tais como, enantiômeros e diastereômeros, todos isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I), incluindo os compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. Também estão incluídas as adições de ácido ou de sais de base em que o contra-íon é opticamente ativo, por exemplo, D10 lactato ou L-lisina ou racêmicos, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.
Os isômeros geométricos podem ser separados por técnicas convencionais, bem conhecidas na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracional.
Técnicas convencionais para preparação/isolamento de enanti15 ômeros individuais incluem sínteses quirais de um precursor opticamente puro apropriado ou decomposição do racemato (ou o racemato de um sal ou a derivado) usando, por exemplo, cromatografia de líquido de alta pressão quiral (HPLC).
Altemativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto opticamente ativo apropriado, por exemplo, um álcool ou no caso onde o composto da fórmula (I) contém uma fração ácida ou básica, um ácido ou base, tal como ácido tartárico ou 1feniletilamna. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracional e um ou ambos os diastereoisôme25 ros convertidos no(s) enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meios bem conhecidos de um versado na técnica.
Os compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida empregando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com 30 uma fase móvel consistindo em hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano contendo de 0 a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração de eluato fornece a mistura enriquecida.
Conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica, vide, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E L Eliel (Wiley, New 5 York, 1994).
Os sais de adição de ácido farmacêutica, veterinária e agricolamente aceitáveis de determinados compostos da fórmula (I) podem também ser preparados de modo convencional. Por exemplo, uma solução de uma base livre pode ser tratada com ácido apropriado, tanto puro quanto em um 10 solvente apropriado e o sal resultante isolado tanto por filtração quanto por evaporação sob pressão reduzida do solvente de reação. Para uma revisão dos sais apropriados vide, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
Os compostos da invenção podem existir nas formas solvatada e não-solvatada. O termo solvato é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo hidrato é empregando quando o solvente é água.
Os compostos da invenção, isto é, aqueles da fórmula (I), possuem atividade parasiticida em seres humanos, animais e plantas. Eles são especificamente úteis no tratamento de ectoparasitas.
Com relação ao uso dos compostos da invenção nos mamíferos é provida:
uma composição farmacêutica parasiticida compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável de cada entidade, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, que pode ser adaptado para administração oral, parenteral ou tópica;
um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável de cada entidade, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer um dos preceden23 tes para uso como um medicamento;
o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável de cada entidade, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer um dos 5 precedentes, para fabricação de um medicamento para o tratamento da infestação parasítica; e um método para tratamento de uma infestação parasítica em um mamífero que compreende tratar o mamífero com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei10 tável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável de cada entidade, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer um dos precedentes.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provido um método para controle de pragas artrópodes, nematóides de plantas ou 15 helmintos em um local que compreende o tratamento do local (por exemplo, por aplicação ou por administração) com uma quantidade eficaz do composto da fórmula geral I ou um sal pesticidamente aceitável do mesmo.
A presente invenção inclui todos os compostos rotulados isotopicamente e farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I), em que um ou mais 20 átomos são substituídos por átomos possuindo o mesmo número atômico, porém massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza.
Exemplos de isótopos apropriados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tal 25 como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123l e 125l, nitrogênio, tal como 13N and 15N, oxigênio, tal como 150,17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
Os compostos da invenção podem também ser misturados com um ou mais compostos biologicamente ativos ou agentes incluindo insetici30 das, acaricidas, anti-helmínticos, fungicidas, nematocidas, antiprotozoários, bactericidas, reguladores do crescimento, bactérias entomopatogênicas, vírus ou fungos para formar um pesticida de múltiplos componentes e mesmo espectro mais amplo de utilidade farmacêutica, veterinária ou agrícola. Assim, a presente invenção também se refere a uma composição compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz dos compostos da invenção e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto adicional biologicamen5 te ativo ou agente e pode compreender adicionalmente um ou mais agentes tensoativos, um diluente sólido ou um diluente líquido. Compostos específicos adicionalmente ativos incluem aqueles descritos no Pedido de Patente do Reino Unido N9 GB0406137.0, nas páginas 37 a 41.
Os compostos da invenção que se pretende que sejam para uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como plugues sólidos, pós ou películas por métodos tais como, precipitação, cristalização, secagem por atomização ou secagem por atomização ou secagem evaporativa. A secagem por rádio freqüência ou microondas pode ser usada para essa finalidade.
Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquer combinação dos mesmos). Geralmente eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo excipiente é usado aqui para descrever qualquer ingrediente que não o(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá, em grande parte, de fatores, tais como, modo específico de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade e a natureza da forma de dosagem.
Composições farmacêuticas apropriadas para distribuição dos 25 compostos da presente invenção e métodos para sua preparação ficarão claros aos versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em 'Remingtoris Pharmaceutical Sciences1, 19- Edição (Mack Publishing Company, 1995).
Com relação ao seu uso em mamíferos, os compostos podem 30 ser administrados sozinhos ou em uma formulação apropriada para o uso específico previsto, as espécies específicas de mamíferos hospedeiros sendo tratadas e o parasita envolvido.
Os métodos pelos quais os compostos podem ser administrados incluem administração oral por cápsula, bolo, comprimido, pós, pastilhas, chicletes, multi e nanopartículas, géis, solução sólida, películas, sprays ou formulação líquida. As formas líquidas incluem suspensões, soluções, xaro5 pes, doses e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas macias ou duas e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose ou um óleo apropriado, e um ou mais agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas podem também ser preparadas por recons10 tituição do sólido, por exemplo, de um sache. Doses orais são geralmente preparadas por dissolução ou suspensão do ingrediente ativo em um meio apropriado.
Assim, as composições úteis para administração oral podem ser preparadas por mistura do ingrediente ativo com um diluente apropriado, 15 finamente dividido e/ou agente de desintegração e/ou ligante, e/ou lubrificante, etc. Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de mascaramento de sabor.
Para formas de dosagem oral, dependendo da dose, o fármaco pode ser constituído de 1 a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipi20 camente de 5 a 60% em peso da forma de dosagem. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato amido de sódio, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidróxi propil celulose substituída por alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de 25 sódio. De modo geral, o desintegrante compreenderá de 1 a 25% em peso, preferivelmente de 5 a 20% em peso da forma de dosagem.
Os ligantes são geralmente usados para fornecer qualidades coesivas à formulação de comprimido. Ligantes apropriados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Exemplos de diluentes incluem lactose (monoidrato, monoidrato seco por aspersão, anidro e similar), manitol, xilitol, dex26 trose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e diidrato fosfato de cálcio dibásico.
Formulações orais podem também compreender, opcionalmente, agentes ativos de superfície, tais como, lauril sulfato de sódio e polissor5 bato 80 e deslizantes, tais como, dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes ativos de superfície podem compreender 0,2 a 5% em peso do comprimido e os deslizantes podem compreender de 0,2 a 1% em peso do comprimido.
Os lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de 10 cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Os lubrificantes compreendem geralmente de 0,25 a 10% em peso, preferivelmente 0,5 a 3% em peso do comprimido.
Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de fármaco, 15 cerca de 10 a cerca de 90% em peso de ligante, cerca de 0 a cerca de 85% de diluente, cerca de 2 a cerca de 10% em peso de desintegrante e cerca de 0,25 a cerca de 10% em peso de lubrificante.
A formulação dos comprimidos é descrita em Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman e L. Lachman, Marcei Dek20 ker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Os compostos podem ser administrados topicamente à pele ou à mucosa, isto é, dérmica ou transdermicamente. As formulações típicas para essa finalidade incluem derramamento, espalhamento, imersão, spray, musse, xampu, formulação em pó, géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, 25 ungüentos, pós soltos, ataduras, espumas, películas, emplastros para pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Os lipossomas podem também ser usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Intensificadores de penetração podem ser incorporados, 30 vide, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 de Finnin and Morgan (Outubro de 1999). Formulações de derramamento ou espalhamento podem ser preparadas por dissolução do ingrediente ativo em um veículo líquido aceitá27 vel, tal como, butil glicol, parafina líquida ou um éster não-volátil, opcionalmente com adição do componente volátil tal como propan-2-ol. Alternativamente, as formulações de derramamento ou espalhamento podem ser preparadas por encapsulamento, para deixar um resíduo do agente ativo sobre 5 a superfície do animal. Formulações injetáveis podem ser preparadas na forma de uma solução estéril que pode conter outras substâncias, por exempio, sais ou glicose suficientes para tornar a solução isotônica com sangue. Veículos líquidos aceitáveis incluem óleos vegetais, tais como, óleo de rícino, glicerídeos, tais como, triacetina, ésteres, tais como, benzoato de benzi10 Ia, miristato de isopropila e derivados de ácido graxo de propileno glicol, bem como solventes orgânicos, tais como, pirrolidin-2-ona e glicerol formal. As formulações são preparadas por dissolução ou suspensão do ingrediente ativo no veículo líquido, tal que a formulação final contém 0,01 a 10% em peso do ingrediente ativo.
Altemativamente, os compostos podem ser administrados parenteralmente, ou por injeção diretamente na corrente sangüínea, músculo ou em um órgão interno. Meios apropriados para administração parenteral incluem intravenoso, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrarretal, intraexterno, intracranial, intramuscular e subcutânea. Dispositivos 20 apropriados para administração parental incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de fusão. Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes, tais como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (preferivelmente a um pH de 3 a 9), porém para algumas aplicações, elas podem ser 25 formuladas mais apropriadamente como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca em pó a ser usada em conjunto com um veículo apropriado, tal coo, água isenta de pirogênio, estéril. A preparação das formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, podem prontamente ser realizadas sob técnicas farmacêuticas padrão, bem 30 conhecidas dos versados na técnica. A solubilidade dos compostos da fórmula (I) usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada por uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação dos agentes de intensificação de solubilidade.
Tais formulações são preparadas de modo convencional, de acordo com a prática veterinária e médica padrão.
Essas formulações variarão com relação ao peso do composto ativo contido aqui, dependendo das espécies de animais hospedeiros a serem tratados, a gravidade e o tipo de infecção e o peso corpóreo do hospedeiro. Para administração parenteral, tópica e oral, faixas de dosagem típicas do ingrediente ativo são de 0,01 a 100 mg por kg de peso corpóreo do animal. Preferivelmente, a faixa é de 0,1 a 10 mg por kg.
As formulações podem ser de liberação imediata e/ou controlada, modificada. As formulações de liberação controlada incluem formulações de liberação modificada incluindo liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, alvejada ou programada. Formulações de liberação modificada apropriadas para os fins da invenção são descritas na Patente US número
6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberação apropriadas, tais como, dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas são encontrados em Verma e outros, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de uma goma de mascar para obter a liberação controlada é descrito no WO 00/35298. Alternativamente, os compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semi-sólido ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado, provendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com fármaco e microesferas de PGLA.
Como uma alternativa, os compostos podem ser administrados a um animal que não o ser humano com as refeições e para esse fim, um aditivo de carga concentrado ou premix pode ser preparado para mistura com a alimentação normal do animal.
Os compostos da invenção possuem utilidade no controle de pragas artrópodes. Eles podem, especificamente, ser usados nos campos da 30 medicina veterinária, de animais domésticos e na manutenção da saúde pública: contra artrópodes que são parasitas internos ou externos dos vertebrados, especificamente vertebrados de sangue quente, incluindo o homem e animais domésticos, tais como, cães, gatos, gado, carneiros, cabras, equinos, suínos, aves e peixes. Também no campo de controle de pragas das plantas, pragas que habitam o solo e outras pragas ambientais.
As composições líquidas dessa invenção podem ser usadas, além das aplicações na agricultura normal, por exemplo, para tratar substratos ou locais infestados ou passíveis de infestação por artrópodes (ou outras pragas controladas por compostos dessa invenção), incluindo premissas, armazenamento externo ou interno ou áreas de processamento, recipientes ou equipamento ou água parada ou corrente.
Todas essas dispersões ou emulsões aquosas ou misturas de aspersão podem ser aplicadas, por exemplo, às colheitas por qualquer meio apropriado, principalmente por aspersão, em razões que são geralmente da ordem de cerca de 100 a cerca de 1.200 litros de mistura de aspersão por hectare, porém podem ser maiores ou menores (por exemplo, volume baixo ou ultrabaixo) dependendo da necessidade ou técnica de aplicação. Os compostos ou composições de acordo com a invenção são convenientemente aplicados à vegetação e especificamente às raízes ou folhas contendo pragas a serem eliminadas. Outro método de aplicação dos compostos ou composições de acordo com a invenção é por quimioirrigação, ou seja, a adição da formulação contendo o ingrediente ativo à água de irrigação. Essa irrigação pode ser feita por aspersores para pesticidas foliares ou por irrigação do solo ou subsolo, ou para pesticidas sistêmicos.
As suspensões concentradas, que podem ser aplicadas por aspersão, são preparadas de modo a produzir um produto fluido estável que não assenta (granulação fina) e geralmente contém cerca de 10 a cerca de 75% err peso de ingrediente ativo, cerca de 0,5 a cerca de 30% dos agentes ativos de superfície, cerca de 0,1 a cerca de 10% de agentes tixotrópicos, cerca de 0 a cerca de 30% de aditivos apropriados, tais como, agentes antifumegaeão, inibidores de corrosão, estabilizadores, agentes de penetração, adesivos e, como o veículo, água ou um líquido orgânico no qual o ingrediente ativo é fracamente derramado ou insolúvel. Alguns sólidos orgânicos ou sais ino-gânicos podem ser dissolvidos no veículo para ajudar a prevenir o assentamento ou como anticongelantes para água.
Pós umectáveis (ou pós para aspersão) são geralmente preparados, de modo que eles contêm cerca de 10 a cerca de 80% em peso do ingrediente ativo, cerca de 20 a cerca de 90% do veículo sólido, cerca de 0 a 5 cerca de 5% do agente umectante, cerca de 3 a cerca de 10% do agente de dispersão e, quando necessário, cerca de 0 a cerca de 80% de um ou mais estabilizadores e/ou outros aditivos, tais como, agentes de penetração, adesivos, agentes antitorta, corantes ou similares. Para obter esses pós umectáveis, o(s) ingrediente(s) ativos é(são) completamente misturados em um 10 misturador apropriado com substâncias adicionais que podem ser impregnadas na carga porosa e é(são) moídos empregando um moinho ou outro granulador apropriado. Isso produz pós umectáveis, a umectabilidade e a capacidade de suspensão dos mesmos sendo vantajosas. Eles podem ser suspensos em água para fornecer qualquer concentração desejada e essa sus15 pensão pode ser empregada muito vantajosamente, especificamente para aplicação à folhagem das plantas.
Os grânulos dispersáveis em água (WG) (grânulos que são prontamente dispersáveis em água) possuem composições que estão substancialmente próximas àquelas dos pós umectáveis. Eles podem ser prepa20 rados por granulação das funções descritas para os pós umectáveis, tanto por uma rota úmida (contato do ingrediente ativo finamente dividido com a carga inerte e pouca água, por exemplo, 1 a 20% em peso ou com uma solução aquosa do agente de dispersão ou ligante, seguido por secagem e peneiramento) ou por uma rota seca (compactação seguida por moagem e 25 peneiramento).
As razões e concentrações das composições formuladas podem variar de acordo com o método de aplicação ou com a natureza das composições ou uso das mesmas. De modo geral, as composições para aplicação no controle de artrópodes, nematóide de planta, helmintos ou protozoários 30 geralmente contêm cerca de 0,00001% a cerca de 95%, mais especificamente cerca de 0,0005% a cerca de 50% em peso de um ou mais compostos da fórmula (I), ou sais pesticidamente aceitáveis dos mesmos, ou dos ingredientes ativos totais (isto é, o composto da fórmula (I) ou um sal pesticidamente aceitável do mesmo, em conjunto com: outras substâncias tóxicas aos artrópodes ou nematóides de plantas, anti-helmínticos, anticoccidiais, sinergistas, elementos de traço ou estabilizadores). As composições reais 5 empregadas e sua razão de aplicação serão selecionadas para obter o(s) efeito(s) desejado pelo fazendeiro, produtor de gado, médico ou veterinário praticante, operador de controle de praga ou outro versado na técnica.
Os compostos da invenção também possuem utilidade no controle de pragas artrópodes de plantas. O composto ativo é geralmente apli10 cado ao local em que a infestação do artrópode deve ser controlada a uma razão de cerca de 0,005 kg a cerca de 25 kg de composto ativo por hectare (há) do local tratado, preferivelmente de 0,02 a 2 kg/ha. Sob condições ideais, dependendo da praga a ser controlada, a razão mais baixa pode oferecer proteção adequada. Por outro lado, condições atmosféricas adversas e 15 outros fatores podem requerer que o ingrediente ativo seja usado em proporções maiores. Para aplicação foliar, uma razão de 0,01 a 1 kg/ha pode ser empregada.
Preferivelmente, o local é a superfície da planta ou a sujidade ao redor da planta a ser tratada.
Os compostos da invenção possuem valor específico no controle de artrópodes que são prejudiciais ou se espalham ou atuam como vetores de doenças no homem e animais domésticos, por exemplo aqueles mencionados aqui anteriormente e, mais especificamente, no controle de carrapatos, ácaros, piolhos, pulgas, mosquito-pólvora e mosquitos, pragas e moscas 25 causadoras da miíase. Eles são especificamente úteis no controle dos artrópodes que estão presentes nos animais hospedeiros ou que se alimentam na ou sobre a pele ou sugam o sangue do animal, que por fim eles podem ser administrados oral, parenteral ou percutânea ou topicamente.
Eles são valiosos na proteção da madeira (de pé, abatida, con30 vertida, armazenada ou estrutural) contra o ataque de vespões, besouros ou cupins. Eles possuem aplicação na proteção de produtos armazenados, tais como, grãos, frutas, nozes, temperos e tabaco, se integrais, moídos ou com32 postos em produtos contra ataque de traça, besouro e ácaro. Também são protegidos os produtos de animal armazenados, tais como, peles, pêlos, lã e couros na forma natural ou convertida (por exemplo, como tapetes ou têxteis) contra o ataque de traça e besouros; também carnes e peixes armaze5 nados contra o ataque de besouro, ácaros e mosquitos. Composições sólidas ou líquidas para aplicação tópica à madeira, a produtos armazenados ou a artigos domésticos geralmente contêm cerca de 0,00005% a cerca de 90%, mais especificamente cerca de 0,001% a cerca de 10% em peso de um ou mais compostos da fórmula (I) ou sais pesticidamente aceitáveis dos 10 mesmos.
A presente invenção também se refere a um método para limpeza dos animais em boas condições de saúde compreendendo aplicação ao animal do composto da fórmula (I) ou um sal veterinariamente aceitável do mesmo. A finalidade de tal limpeza é reduzir ou eliminar a infestação dos 15 seres humanos com parasitas transportados pelo animal e melhorar o ambiente que os seres humanos habitam.
Os compostos da invenção possuem utilidade para controlar as pragas artrópodes. Eles podem ser usados, especificamente, nos campos da medicina veterinária, animais de criação, e manutenção da saúde pública: 20 contra artrópodes que são parasitas internos ou externos dos vertebrados, especificamente vertebrados de sangue quente, incluindo o homem e animais domésticos, tais como, cães, gatos, gado, carneiros, cabras, equinos, suínos, aves e peixes, por exemplo Ácaros, incluindo carrapatos (por exemplo, Ixodes spp., Boophilus spp. por exemplo, Boophilus microplus, Ambl25 yomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp. por exemplo, Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (por exemplo, Ornithodorus moubata), ácaros (por exemplo, Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp. por exemplo, Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Dípte30 ros (por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp. por exemplo, Stomoxys calcitrans e Haematobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemípteros (por exemplo, Triatoma spp.); Phthiraptera (por exemplo, Damalinia spp., Linognaassim, spp.); Sifonápteros (por exemplo, Ctenocephalides spp.); Dictiópteros (por exemplo, Periplaneta spp., Blatella spp.) e Himenópteros (por exemplo, Monomorium pharaonis);
Para evitar dúvidas, as referências aqui ao tratamento incluem referências ao tratamento curativo, paliativo ou profilático, referências ao controle (de parasitas e/ou pragas, etc.) incluem, extermínio, repelência, expelência, incapacitação, detenção, eliminação, alívio, minimização e erradicação.
Uma tela de alimentação da membrana da pulga é usada para medir as atividades biológicas dos compostos reivindicados. Os ensaios envolvem teste in vitro contra Ctenocephalides felis, conduzidos de acordo com o procedimento geral que se segue.
As pulgas são cultivadas in vitro empregando sangue de cachor* ro. 25-30 Ctenocephalides felis adultas (pulgas de gatos) foram coletadas e B 15 colocadas em uma câmara de teste (tubo de poliestireno de 50 mL com malha de náilon fino vedando a extremidade). Sangue de cachorro citrado foi * preparado por adição de solução de citrato de sódio aquosa (10 ml, 20% em p/v, 20 g de citrato de sódio em 100 mL de água) ao sangue do cachorro (250 mL). Os compostos de teste foram dissolvidos em dimetilssulfóxido pa20 ra fornecer uma solução de estoque de elaboração de 4 mg/mL. A solução de estoque (12,5 μΙ) foi adicionada ao sangue de cachorro citrato (5 mL) para fornecer uma concentração de teste inicial de 10 gg/mL. Para teste a 30 μg/mL, soluções de estoque de elaboração de 12 mg/mL foram preparadas.
O sangue de cachorro citrado contendo o composto de teste (5 mL, 10 pg/mL) foi colocado em uma tampa de placa de petri de plástico, que foi mantida a 37°C sobre uma almofada aquecida. A parafina foi espalhada sobre a parte superior para formar uma membrana hermética para as pulgas se alimentarem através da mesma. A câmara de teste contendo as pulgas foi colocada cuidadosamente sobre a membrana de parafina e as pulgas começaram a se alimentar.
As pulgas foram alimentadas por 2 horas e as câmaras de teste foram então removidas e armazenadas por toda a noite à temperatura ambi34 ente.
As pulgas foram observadas e a porcentagem de pulgas mortas foi registrada. Os compostos ativos a 100 μg/mL foram testados em doses baixas. Para moléculas ativas, respostas de dose de 4 pontos (10, 3, 1, 0,3, 5 0,1 μg/mL) foram repetidas n = 5. Os dados foram registrados no gráfico para gerar valores ED80.
Todos os compostos exemplificados da presente invenção que foram testados tiveram valores de ED80 de pulga inferiores ou iguais a 3 no contrate com compostos comparadores relevantes na técnica anterior, por 10 exemplo compostos 3-ciano-5-amino arilpirazol nos quais existe um halogênio no anel 4-ciclopropila descrito no WO98/24767. Por exemplo, 5-amino-3ciano-4-(2,2-dibromociclopropil)-1-(2,6-diclorofenil-4-trifluormetil-)pirazol foi inativo na classificação de pulgas ED80 descrita acima em 30 pg/mL.
Nos detalhes experimentais que se seguem, dados espectrais * 15 de ressonância magnética nuclear foram obtidos empregando espectrômetros Varian Inova 300, Varian Inova 400, Varian Mercury 400, Varian Unity0 plus 400, Bruker AC 300MHz, Bruker AM 250MHz ou Varian T60 MHz, os deslocamentos químicos observados sendo consistentes com as estruturas propostas. Os dados espectrais de massa foram obtidos em um espectrôme20 tro Finnigan Masslab Navigator, um Fisons Instrument Trio 1000, ou um Hewlett Packard GCMS System Model 5971. Os íons calculados e observados quotados se referem à composição isotópica de menor massa. HPLC significa cromatografia de líquido de alto desempenho. A temperatura ambiente se encontra entre 20 a 25°C.
Exemplo 1
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-[2,2-diflúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução da Preparação 1 (62 mg, 0,12 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (0,5 g, 2,63 mmols) e a mis30 tura de reação foi aquecida ao refluxo por toda a noite. A mistura de reação foi derramada em solução de hidrogenocarbonato sódio saturada (50 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi dissolvido em acetonitrila (1,5 mL) e água (0,9 mL) e a solução foi purificada por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 150 mm x 30 mm Phenomenex LUNA 018(2)) empregando um 5 gradiente de água : acetonitrila [45:55 para 5:95]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para fornecer composto do título racêmico (22 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 523,2; massa esperada para
C14H6CI2F10N4S + H é 523,0 1H-RMN (CDCI3): 2,05 - 2,20 (1H), 2,42 - 2,53 (1H), 3,83 - 3,99 (2H), 7,87 - 7,93 (2H)
O exemplo racêmico 1 foi dissolvido em etanol/hexano (2:3) e os enantiômeros foram separados por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10μιτι) * 15 empregando etanol/hexano [5:95] como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer dois produtos enantioB mericamente enriquecidos do Exemplo 1a e do Exemplo 1b.
Exemplo 1a : MS (ES): MH+ 523,0, C14H6CI2F10N4S + H requer 523,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD,
10pm), etanol/hexano [5:95], tempo de retenção 10,73 min, pureza enantiomérica de 100%.
Exemplo 1b : MS (ES): MH+ 523,0, C14H6CI2F10N4S + H requer 523,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm), etanol/hexano [5:95], tempo de retenção 12,23 min, pureza enantiomérica de 100%.
Exemplo 2
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-130 (trif luormetil)ciclopropil]-1 /7-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução da Preparação 2 (234 mg, 0,45 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (500 mg, 2,63 mmols) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por toda a noite. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila (100 mL) e a fase orgânica foi separada, lavada com solução de hidrogenocarbonato sódio aquosa, saturada (2 x 100 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 20 g), eluindo com diclorometano/pentano [2:1]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer composto do título racêmico (160 mg) como um sólido amarelo-pálido.
MS (ES): M/Z [MH+] 465,1; massa esperada para
C15H6CI2F8N4 + H é 465,0 1H-RMN (CDCI3): 2,05 - 2,20 (1H), 2,42 - 2,53 (1H), 3,86 - 3,95 (2H), 7,74 - 7,79 (2H)
O exemplo racêmico 2 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) e os enantiômeros foram separados por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, ΙΟμιη) 15 empregando etanol/hexano [1:9] como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer dois produtos enantiomericamente enriquecidos do Exemplo 2a e do Exemplo 2b.
Exemplo 2a : MS (ES): MH+ 464,8, C15H6CI2F8N4 + H requer 465,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 20 10μΓη), etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 12,09 min, pureza enantiomérica de 99%, (-) isômero.
Exemplo 2b : MS (ES): MH+ 464,8, C15H6CI2F8N4 + H requer 465,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 25 10μηη), etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 14,63 min, pureza enantiomérica de 100%, (+) isômero.
Foram preparados de modo semelhante:
Exemplo 3
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-(1,2,230 trifluorciclopropil)-1 /7-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Preparação 3 (22 mg, 0,047 mmol) para fornecer o composto do título (9,4 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 415,1; massa esperada para
C14H6CI2F6N4 + H é 415,0 1H-RMN (CDCI3): 2,16 - 2,27 (2H), 4,02 - 4,12 (2H), 7,76 - 7,80 (2H)
Exemplo 4
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)fenil]-4(pentafluorciclopropil)-l H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Preparação 4 (32 mg, 0,063 mmol) para fornecer o composto do título (10 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 451,1; massa esperada para
C14H4CI2F8N4 +H é 451,0 1H-RMN (CDCI3): 4,16 - 4,24 (2H), 7,77 - 7,81 (2H)
Exemplo 5
5-amino-4-(2,2-dicloro-1 -fluorciclopropil)-1 -[2,6-dicloro-4(trifluormetil)fenil]-1 /7-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Prepara’ ção 5 (29 mg, 0,06 mmol) para fornecer o composto do título (5 mg) como „ w 15 um sólido branco.
MS (ES): M/Z [MH+] 446,8; massa esperada para ” C14H6CI4F4N4 + H é 447,0 1H-RMN (CDCI3): 2,25 - 2,34 (1H), 2,41 - 2,47 (1H), 4,09 - 4,18 (2H), 7,75 - 7,80 (2H)
Exemplo 6
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4(pentafluorciclopropil)-l /-/-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Preparação 6 (40 mg, 0,07 mmol) para fornecer o composto do título (20 mg) como um sólido branco.
MS (ES): Μ/Ζ [MH+] 509,2; massa esperada para
C13H4CI2F10N4S + H é 509,0 1H-RMN (CDCI3): 4,16 - 4,22 (2H), 7,91 - 7,93 (2H)
Exemplo 7
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-(1,2,230 trifluorciclopropil)-1/-/-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Preparação 7 (92 mg, 0,17 mmol) para fornecer o composto do título (46 mg).
MS (ES): Μ/Ζ [MH+] 472,9; massa esperada para
C13H6CI2F8N4S + H é 473,0 1H-RMN (CDCI3): 2,14 - 2,27 (2H), 4,05 - 4,14 (2H), 7,89 - 7,92 (2H)
Exemplo 8
5-amino-1 -[2,6-d icloro-4-(trif I uorm eti l)fenil]-4-[1 -(difluormetil)-2,2difluorciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução da Preparação 23 (4,0 g, 8,0 mmols) em 1,4dioxano (50 mL) foi adicionado metanol (5 mL) e ácido clorídrico (10% em água, 5 mL). A mistura de reação foi então aquecida ao refluxo por 4 horas.
À mistura de reação foi adicionada solução de hidrogenocarbonato sódio aquosa, saturada e a fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram então secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 70 g) com eluição de gradiente, éter petróleo : éter dietíiico [1:0 para 0:1]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o Exemplo racêmico 8 (3,2 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 448,9; massa esperada para
C15H7CI2F7N4 + H é 447,0 1H-RMN (CDCI3): 2,04 - 2,11 (1H), 2,13 - 2,20 (1H), 3,82 - 3,90 20 (2H), 5,63 - 5,89 (1H), 7,73 - 7,79 (2H)
O exemplo racêmico 8 (88 mg) foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) e os enantiômeros foram separados por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10μηΊ) empregando etanol/hexano [2:8] como a fase móvel. As frações 25 apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o Exemplo 8a (40 mg) e o Exemplo 8b (40 mg).
Exemplo 8a: MS (ES): MH+ 446,8, C15H7CI2F7N4 + H requer 447,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10μιη), etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 7,3 min, pureza enantioméri30 ca de 100%.
Exemplo 8b: MS (ES): MH+ 446,8, C15H7CI2F7N4 + H requer 447,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD,
10pm), etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 17,4 min, pureza enantiomérica de 100%.
Exemplo 9
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-(2,25 dif luorciclopropil)-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução da Preparação 31 (560 mg, 1,40 mmol) e fluoreto de sódio (4,0 mg, 0,12 mmol) em tolueno (0,8 mL), a 100°C, foi adicionado trimetilsilil-2,2-diflúor-2-(fluorssulfonil)acetato (700 mg, 2,8 mmols) por um período de 1 hora, empregando uma seringa. A mistura de reação foi então 10 aquecida ao refluxo por 1 hora. A mistura de reação resfriada foi adicionada sílica e a solução foi concentrada in vacuo. A mistura de produto/sílica foi especificamente purificada por cromatografia de coluna, eluindo com éter dietílico/hexano [1:1], e as frações contendo o produto foram concentradas in b
vacuo. Ao resíduo foram adicionados metanol (5 mL) e ácido clorídrico (2N, c 15 5 mL) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo dividido entre éter dietílico e v água (20 mL). As duas camadas foram separadas e a camada orgânica seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna com eluição de gradiente, éter dietílico : hexano [1:2 para 1:1]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o Exemplo 9 (96 mg) como um sólido branco.
MS (ES): M/Z [MH+] 397,1; massa esperada para
C14H7CI2F5N4 + H é 397,0 1H-RMN (CDCI3): 1,74 - 1,83 (1H), 1,95 - 2,05 (1H), 2,44 - 2,56 25 (1H), 3,72 - 3,84 (2H), 7,76 - 7,81 (2H)
Foi preparado de modo semelhante ao Exemplo 2:
Exemplo 10
5-amino-4-[2,2-diflúor-1-(trifluormetil)ciclopropil]-1-[2,6-diflúor-4(trifluormetil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Prepara30 ção 10 (250 mg, 0,51 mmol) para fornecer o composto do título (11 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 433,0; massa esperada para C15H6F10N4 + H é 433,1 1H-RMN (CDCI3): 2,02 - 2,09 (2H), 2,29 - 2,42 (1H), 4,63 - 4,76 (1 Η), 7,30-7,37 (2H)
Foram preparados de modo semelhante ao Exemplo 8: Exemplo 11
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-[1 -(difluormetil)-2,2difluorciclopropil]-1 /7-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Preparação 11 (655 mg, 1,17 mmol) para fornecer o composto do título racêmico (284 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 504,9; massa esperada para
C14H7CI2F9N4S + H é 505,0 1H-RMN (CDCI3): 2,00 - 2,09 (1H), 2,12 - 2,20 (1H), 3,87 - 3,96 (2H), 5,61 - 5,90 (1H), 7,88 - 7,91 (2H)
O exemplo racêmico 11 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) e os enantiômeros foram separados por cromatografia de líquido de prepara15 ção automatizada (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10pm) empregando etanol/hexano [2:8] como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer dois produtos enantiomericamente enriquecidos do Exemplo 11a e do Exemplo 11b. Exemplo 11a: MS (ES): MH+ 504,9, C14H7CI2F9N4S + H requer 505,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD,
ΙΟμιτι), etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 6,40 min, pureza enantiomérica de 100%
Exemplo 11b: MS (ES): MH+ 504,9, C14H7CI2F9N4S + H requer 505,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 25 10μηη), etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 13,89 min, pureza enantiomérica de 100%.
Exemplo 12
5-amino-4-{1-[cloro(flúor)metil]-2,2-difluorciclopropil}-1-[2,6dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da
Preparação 12 (100 mg, 0,19 mmol) para fornecer composto do título racêmico (20 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 462,8; massa esperada para
C15H7CI3F6N4 + H é 463,0 1H-RMN (CDCI3): 2,03 - 2,11 (1H), 2,16 - 2,25 (1H), 3,84 - 3,95 (2H), 6,02 - 6,16 (1H), 7,73 - 7,80 (2H)
O exemplo racêmico 12 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) e os enantiômeros foram separados por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 gm) empregando etanol/hexano [2:8] como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer dois produtos enantiomericamente enriquecidos do Exemplo 12a e do Exemplo 12b.
Exemplo 12a : MS (ES): MH+ 462,9, C15H7CI3F6N4 + H requer 463,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10gm), etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 7,07 min, pureza enantiomérica de 99%.
* Exemplo 12b : MS (ES): MH+ 462,9, C15H7CI3F6N4 + H requer 463,0 K c 15 HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD,
10gm), etanol/hexano [2:8], tempo de retenção 21,44 min, pureza enantio6 mérica de 100%.
Exemplo 13
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[1 -(difluormetil)20 2,2,3,3-tetraflúorciclopropil]-1 /7-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da
Preparação 13 (48 mg, 0,09 mmol) para fornecer o composto do título (17 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 482,7; massa esperada para
C15H5CI2F9N4 + H é 483,0 1H-RMN (CDCI3): 3,84 - 3,91 (2H), 5,95 - 6,24 (1H), 7,76 - 7,79 (2H)
Exemplo 14 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetraflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1/7-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da 30 Preparação 14 (7 mg, 0,01 mmol) para fornecer o composto do título (4 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 500,9; massa esperada para
C15H4CI2F10N4 + H é 501,0
Exemplo 15
-[2,6-d icloro-4-(trif I uo rmeti l)f e nil]-4-[2,2-d if I úor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-5-(metilamino)-1/-/-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução de Exemplo 2 (500 mg, 1,08 mmol) em ortofor5 miato de trietila (13,4 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (algumas gotas). A mistura de reação foi então aquecida ao refluxo por duas horas e meia. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi redissolvido em tolueno e reconcentrado (duas vezes). A uma solução do resíduo em etanol (10 mL), a 0°C, foi adicionado boroidreto de sódio (90 mg, 10 2,37 mmols). A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por toda a noite. À mistura de reação foi adicionado ácido acético (0,5 mL) e água (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica), carregando em 15 tolueno e eluindo com tolueno. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o exemplo racêmico 15 (323 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 478,8; massa esperada para
C16H8CI2F8N4 + H é 479,0 1H-RMN (CDCI3): 2,07 - 2,23 (1H), 2,42 - 2,58 (1H), 2,71 - 2,76 20 (3H), 3,51 - 3,66 (1H), 7,73 - 7,77 (2H)
O exemplo racêmico 15 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) e os enantiômeros foram separados por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10pm) empregando etanol/hexano [1:9] como a fase móvel. As frações a25 propriadas foram combinadas e concentradas para fornecer dois produtos enantiomericamente enriquecidos do Exemplo 15a e do Exemplo 15b. Exemplo 15a : MS (ES): MH+ 478,9, C16H8CI2F8N4 + H requer 479,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD,
10gm), etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 8,67 min, pureza enantiomé30 rica de 100%
Exemplo 15b : MS (ES): MH+ 478,9, C16H8CI2F8N4 + H requer 479,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD,
10μηη), etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 11,26 min, pureza enantiomérica de 100%
Foram preparados de modo semelhante ao Exemplo 8:
Exemplo 16
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Preparação 15 (1,0 g, 1,86 mmol) para fornecer o composto do título racêmico (630 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 480,9; massa esperada para
C15H6CI2F8N4O + H é 481,0 1H-RMN (CDCI3): 2,05 - 2,18 (1H), 2,41 - 2,52 (1H), 3,87 - 3,95 (2H), 7,37 - 7,40 (2H)
O exemplo racêmico 16 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) e os enantiômeros foram separados por cromatografia de líquido de prepara15 ção automatizada (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10μιτι) empregando etanol/hexano [5:95] como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer dois produtos enantiomericamente enriquecidos do Exemplo 16a e do Exemplo 16b. Exemplo 16a : MS (ES): MH+ 480,9, C15H6CI2F8N4O + H requer 481,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD,
10pm), etanol/hexano [5:95], tempo de retenção 8,86 min, pureza enantiomérica de 99%
Exemplo 16b : MS (ES): MH+ 480,9, C15H6CI2F8N4O + H requer 481,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD,
10pm), etanol/hexano [5:95], tempo de retenção 9,91 min, pureza enantiomérica de 100%
Exemplo 17
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-[1-(difluormetil)2,2,3,3-tetraflúorciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da
Preparação 16 (50 mg, 0,09 mmol) para fornecer o composto do título (10 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 498,9; massa esperada para
C15H5CI2F9N4O + H é 499,0 1H-RMN (CDCI3): 3,86 - 3,91 (2H), 5,95 - 6,23 (1H), 7,38 - 7,40 (2H)
Exemplo 18
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetóxi)fenil]-4-[1 -(dif luormetil)2,2-difluorciclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Preparação 17 (3,6 g, 7,0 mmols) para fornecer o composto do título racêmico (3,0 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 463,0; massa esperada para
C15H7CI2F7N4O + H é 463,0 1H-RMN (CDCI3): 2,00 - 2,08 (1H), 2,10 - 2,19 (1H), 3,82 - 4,00 (2H), 5,60 - 5,90 (1H), 7,35 - 7,40 (2H)
Exemplo racêmico 18 foi dissolvido em etanol/hexano (1:2) e os enantiômeros foram separados por cromatografia de líquido de preparação » 15 automatizada (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10μπι) empregando etanol/hexano [1:9] como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer dois produtos enantiomericamente enriquecidos do Exemplo 18a e do Exemplo 18b.
Exemplo 18a : MS (ES): MH+ 463,0, C15H7CI2F7N4O + H requer 463,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD,
10μΓπ), etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 13,35 min, pureza enantiomérica de 99%.
Exemplo 18b : MS (ES): MH+ 463,0, C15H7CI2F7N4O + H requer 463,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, -25 10pm), etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 31,58 min, pureza enantiomérica de 100%.
Exemplo 19
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(fluormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Pre30 paração 18 (100 mg, 0,21 mmol) para fornecer o composto do título racêmico (17 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 428,9; massa esperada para
C15H8CI2F6N4 + H é 429,0 1H-RMN (CDCI3): 1,84 - 1,93 (1 Η), 1,93 - 2,02 (1H), 3,68 - 4,06 (2H), 4,42 - 4,82 (2H), 7,73 - 7,78 (2H)
O exemplo racêmico 19 foi dissolvido em etanol/hexano (1:1) e os enantiômeros foram separados por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 gm) empregando etanol/hexano [1:9] como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer dois produtos enantiomericamente enriquecidos do Exemplo 19a e do Exemplo 19b.
Exemplo 19a : MS (ES): MH+ 429,0, C15H8CI2F6N4 + H requer 429,0 HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 qm), etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 14,99 min, pureza enantioméricade100%.
' Exemplo 19b : MS (ES): MH+ 429,0, C15H8CI2F6N4 + H requer 429,01 e - 15 HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 μηη), etanol/hexano [1:9], tempo de retenção 20,89 min, pureza enantioméri* ca de 100%.
Exemplo 20 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-(2,2-diflúor-120 metilciclopropil)-1/-/-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Preparação 19 (80 mg, 0,17 mmol) para fornecer o composto do título (56 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 411,0; massa esperada para
C15H9CI2F5N4 + H é 411,0 1H-RMN (CDCI3): 1,46 - 1,50 (3H), 1,56 - 1,63 (1H), 1,69 - 1,78 (1H), 3,62 - 3,76 (2H), 7,72 - 7,77 (2H)
Exemplo 21 5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluormetil)tio]fenil}-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da Preparação 20 (1,8 g, 3,3 mmols para fornecer o composto do título (1,1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 496,9; massa esperada para
C15H6CI2F8N4S + H é 496,9 1H-RMN (CDCI3): 2,05 - 2,18 (1H), 2,42 - 2,52 (1H), 3,86 - 3,97 (2Η), 7,75 - 7,80 (2Η)
Exemplo 22
3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-5-ilcarbamato de etila
A uma solução de Exemplo 2a (100 mg, 0,20 mmol) em N,Ndimetilformamida (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio (10 mg, 0,20 mmol), seguido por etilcarbonato de 1 -cloroetila (37 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi então agitada a temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 mL). A solução foi purificada por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10 μπι) empregando um gradiente de acetonitrila : água [60:40 para 95:5]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o Exemplo 22 (50 mg).
, . 15 MS (ES): M/Z [MH+] 536,9; massa esperada para
C18H10CI2F8N4O2 + H é 537,0 * 1H-RMN (CDCI3): 1,07 - 1,14 (3H), 2,09 - 2,19 (1H), 2,48 - 2,57 (1H), 3,99 - 4,06 (2H), 6,16 - 6,24 (1H), 7,71 - 7,76 (2H)
Foi preparado de modo semelhante:
Exemplo 23
-[2,6-dicloro-4-(trif I uo rmetil)f eni l]-4-[2,2-dif I úor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1/-/-pirazol-3-carbonitrila; do composto do Exemplo 2a (135 mg, 0,30 mmol) e cloroformato de 2bromoetila (60 mg, 0,33 mmol) para fornecer o composto do título (47 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 534,9; massa esperada para
C18H8CI2F8N4O2 + H é 535,0 1H-RMN (CDCI3): 2,31 - 2,39 (1H), 2,54 - 2,64 (1H), 4,00 - 4,10 (2H), 4,43 - 4,50 (2H), 7,75 - 7,78 (2H)
Foi preparado de modo semelhante ao Exemplo 8:
Exemplo 24
5-amino-1-[3-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-il]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da
Preparação 22 (164 mg, 0,34 mmol para fornecer o composto do título (60 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 432,0; massa esperada para C14H6CIF8N5 + H é 432,0 1H-RMN (CDCI3): 2,02 - 2,19 (1H), 2,40 - 2,54 (1H), 5,13 - 5,22 (2H), 8,19-8,23(1 H), 8,63-8,67(1 H)
Exemplo 25
Sal cloridrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4[2,2-diflúor-1 -(trifluormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-5-ilcarbamato de 210 (dimetilamino)etila
A uma solução de Exemplo 2a (100 mg, 0,22 mmol) em diclorometano/tolueno anidro (3:2, 2 mL) foi adicionada piridina (40pl, 0,50 mmol) e peneiras moleculares (4A). Essa solução foi adicionada ao fosgeno (20% em tolueno, 1,7N, 300 μΙ, 0,50 mmol), a 0°C e sob nitrogênio, e a mistura de re• * 15 ação foi deixada repousar por 1 hora. 2-(dimetilamino)etanol (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada repousar por toda a noite antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (1,8 mL) e a solução foi purificada por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10 pm) empre20 gando um gradiente de acetonitrila : ácido trifluoracético a 0,1% [35:65 para 95:5]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas e ao resíduo foi adicionado ácido clorídrico para fornecer o Exemplo 25 (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 580,0; massa esperada para
C20H15CI2F8N5O2 + H é 580,1 1H-RMN (CDCI3): 2,21 - 2,30 (1H), 2,47 - 2,56 (2H), 2,84 - 2,88 (6H), 3,19 - 3,24 (2H), 4,27 - 4,39 (2H), 7,71 - 7,74 (2H)
Foi preparado de modo semelhante: Exemplo 26
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-130 (trifluormetil)ciclopropil]-1 /7-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-trifluoretila; do composto do Exemplo 2a (100 mg, 0,22 mmol) e 2,2,2-trifluoretanol para fornecer o composto do título (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 590,9; massa esperada para
C18H7CI2F11N4O2 + H é 591,0 1H-RMN (DMSO): 2,61 - 2,71 (1H), 2,89 - 2,99 (1H), 4,62 - 4,73 (2H), 8,26 - 8,29 (2H), 10,89 - 10,97 (1H)
Exemplo 27
5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluormetil)sulfonil]fenil}-4-[2,2-diflúor1 -(trif luormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-3-carbonitrila
Uma mistura do Exemplo 21 (600 mg, 1,2 mmol) e ácido 3cloroperoxibenzóico (929 mg, 5,4 mmols) em diclorometano (20 mL) foi agi10 tada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa, seguida por água e salmoura. A fase orgânica foi então seca e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica) com eluição de gradiente, tolueno :
í» diclorometano [Γ.0 para 0:1]. As frações apropriadas foram combinadas e <. 4 15 concentradas in vacuo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água (1 mL) e a solução * foi purificada por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10 μηι) empregando um gradiente de acetonitrila : água [60:40 para 95:5]. As frações apropriadas 20 foram combinadas e concentradas para fornecer o Exemplo 27 (27 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 529,0; massa esperada para
C15H6CI2F8N4O2S + H é 529,0 1H-RMN (DMSO): 2,11 - 2,22 (1H), 2,59 - 2,70 (1H), 6,68 - 6,73 (2H), 8,55 - 8,59 (2H)
Exemplo 28
-[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)f enil]-4-[2,2-dif lúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-5-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução da Preparação 25 (200 mg, 0,36 mmol) em metanol anidro (10 mL), sob nitrogênio e a 0°C, foi adicionado boroidreto de 30 sódio (34 mg, 0,90 mmol). A mistura de reação foi então agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi ajustada para pH 2 por adição de ácido clorídrico (4N). A mistura foi então neutralizada por adição de solução de carbonato de sódio aquosa, saturada, extraída com acetato de etila (3x10 mL) e os extratos combinados secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água (3,6 mL) e a solução foi purificada por cromatografia de lí5 quido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 150 x 30 mm,
LUNA II C18 10 pm) empregando um gradiente de acetonitrila : água [55:45 para 95:5]. As frações apropriadas foram concentradas para fornecer o Exemplo 28 (34 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 556,0; massa esperada para
C21H11CI2F8N5 + H é 556,0 1H-RMN (CDCI3): 2,20 - 2,34 (1H), 2,53 - 2,67 (1H), 4,10 - 4,17 (1H), 4,18 - 4,28 (2H), 7,01 - 7,05 (2H), 7,60 - 7,63 (2H), 8,44 - 8,48 (2H) Foram preparados de modo semelhante ao Exemplo 2:
Exemplo 29 • s 15 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(difluormetóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1/7-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da ’ reparação 26 (110 mg, 0,21 mmol) para fornecer o composto do título (48 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 463,0; massa esperada para
C15H7CI2F7N4O + H é 463,0 1H-RMN (CDCI3): 2,01 - 2,19 (1H), 2,38 - 2,51 (1H), 3,83 - 3,98 (2H), 6,38 - 6,77 (1H), 7,27 - 7,32 (2H)
Exemplo 30
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-[1-(difluormetil)25 2,2,3,3-tetraflúorciclopropil]-1 /7-pirazol-3-carbonitrila; a partir do composto da
Preparação 27 (138 mg, 0,23 mmol) para fornecer o composto do título (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 541,0; massa esperada para
C14H5CI2F11N4S + H é 541,0.
1H-RMN (DMSO): 6,51 - 6,71 (1H), 6,73 - 6,76 (2H), 8,43 - 8,46 (2H)
Foram preparados de modo semelhante ao Exemplo 25:
Exemplo 31
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-5-ilcarbamato de isopropila; do composto do Exemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e 2-propanol para fornecer o composto 5 do título (44 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 551,0; massa esperada para
C19H12CI2F8N4O2 + H é 551,0.
1H-RMN (DMSO): 0,96 - 1,04 (6H), 2,61 - 2,71 (1H), 2,87 - 2,99 (1H), 4,59 - 4,67 (1H), 8,28 - 8,32 (2H), 10,15 -10,22 (1H)
Exemplo 32
Sal cloridrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4[2,2-diflúor-1 -(trifluormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-4ilmetila; do composto do Exemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e piridina-4metanol para fornecer o composto do título (5 mg).
. _ 15 MS (ES): M/Z [MH+] 600,0; massa esperada para
C22H11CI2F8N5O2 + H é 600,0.
* 1H-RMN (CD3OD): 2,24 - 2,35 (1H), 2,55 - 2,65 (1H), 5,21 - 5,23 (2H), 7,65 - 7,68 (2H), 7,92 - 7,94 (2H), 8,64 - 8,68 (2H)
Exemplo 33
Sal cloridrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4[2,2-dif lúor-1 -(trif luormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-5-il]-carbamato piridin-3ilmetila; do composto do Exemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e piridina-3metanol para fornecer o composto do título (24 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 600,0; massa esperada para
C22H11CI2F8N5O2 + H é 600,0.
1H-RMN (DMSO): 2,63 - 2,73 (1H), 2,84 - 2,95 (1H), 5,11 - 5,16 (2H), 7,68 - 7,74 (1H), 7,95 - 8,01 (1H), 8,20 - 8,26 (2H), 8,61 - 8,64 (1H), 8,68 - 8,73 (1H), 10,55 - 10,68 (1H)
Exemplo 34
Sal cloridrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4[2,2-diflúor-1 -(trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-2ilmetila; do composto do Exemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e piridina-251 metanol para fornecer o composto do título (31 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 600,0; massa esperada para
C22H11CI2F8N5O2 + H é 600,0.
1H-RMN (DMSO): 2,65 - 2,75 (1H), 2,86 - 2,97 (1H), 5,05 - 5,11 (2H), 7,11 - 7,16 (1H), 7,31 - 7,37 (1H), 7,77 - 7,82 (1H), 8,21 - 8,28 (2H),
8,46 - 8,51 (1H), 10,56 -10,70 (1H)
Exemplo 35
Sal cloridrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4[2,2-diflúor-1 -(trifluormetil)ciclopropil]-1 /7-pirazol-5-ilcarbamato de 1H10 imidazol-5-ilmetila; do composto do Exemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e 5(hidroximetil)imidazol para fornecer o composto do título (2 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 589,0; massa esperada para
C20H10CI2F8N602 + H é 589,0.
Exemplo 36 * _ 15 Sal cloridrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4[2,2-diflúor-1 -(trifluormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-5-ilcarbamato de 2-pirrolidin’ 1-iletila; do composto do Exemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) e 1-(2hidroxietil)piridina para fornecer o composto do título (10 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 606,1; massa esperada para
C22H17CI2F8N5O2 + H é 606,1.
1H-RMN (CD3OD): 1,93 - 2,01 (4H), 2,31 - 2,38 (1H), 2,56 - 2,64 (1H), 3,18 - 3,23 (4H), 3,30 - 3,35 (2H), 4,21 - 4,26 (2H), 7,95 - 7,99 (2H)
Foram preparados de modo semelhante ao Exemplo 8: Exemplo 37
5-amino-4-{1 -[cloro(dif lúor)metil]-2,2-dif luorciclopropil}-1 -[2,6dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila; de um composto da Preparação 55 (124 mg, 0,23 mmol) para fornecer o composto do título (17 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 480,9; massa esperada para
C15H6CI3F7N4 + H é 480,96.
1H-RMN (CDCI3): 2,08 - 2,24 (1H), 2,46 - 2,61 (1H), 3,87 - 4,00 (2H), 7,75 - 7,79 (2H).
exemplo racêmico 37 foi dissolvido em etanol/hexano (1:4) e os enantiômeros foram separados por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel IA, 5 pm) empregando etanol/hexano [5:95] como a fase móvel. As frações apropria5 das foram combinadas e concentradas para fornecer um produto enantiomericamente puro, Exemplo 37a, e várias frações misturadas.
Exemplo 37a : MS (ES): MH+ 481,0, C15H6CI3F7N4 + H requer 481,0
HPLC: (Gilson system, coluna 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm), etanol/hexano [5:95], tempo de retenção 10,55 min, pureza enantiomé10 rica de 98%.
As Preparações que se seguem ilustram a síntese de determinados intermediários usados na preparação dos Exemplos precedentes. Preparação 1 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluortio)fenil]-4-[2,2-diflúor-115 (trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida
Uma mistura da Preparação 32 (264 mg, 0,5 mmol), benzoato de metila (100 pL) e fluoreto de sódio (6 mg) foi aquecida a 105°C sob nitrogênio. Trimetilsilil-2,2-diflúor-2-(fluorsulfonil)acetato (197 pl, 1,0 mmol) foi adicionado gota a gota por 1 hora e a mistura de reação foi agitada a 105°C.
Acetato de trimetilsilil-2,2-diflúor-2-(fluorsulfonila) adicional (700 pl, 3,6 mmols) foi adicionado por 7 horas, mantendo a temperatura da mistura da reação a 105°C. A mistura de reação foi adicionado diclorometano (15 mL) e a solução foi lavada com hidrogenocarbonato sódio aquoso, saturado. A fase orgânica foi separada, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi 25 purificado empregando um cartucho de Isolute® (sílica, 20 g), eluindo com tolueno. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 1 (62 mg) como um sólido esbranquiçado.
MS (ES): M/Z [MH+] 578,3; massa esperada para
C17H11CI2F10N5S + H é 578,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,15 - 2,20 (1H), 2,45 - 2,55 (1H), 2,79 - 2,81 (3H), 3,01 - 3,03 (3H), 7,79 - 7,81 (2H), 7,88 - 7,90 (1H)
Foi preparada de modo semelhante:
Preparação 2 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 33 (160 mg, 0,34 mmol) para fornecer o com5 posto do título (94 mg) como um sólido amarelo-pálido.
MS (ES): M/Z [MH+] 520,2; massa esperada para
C18H11CI2F8N5 + H é 520,0.
1H-RMN (CDCI3): 1,99 - 2,31 (2H), 2,74 - 2,80 (3H), 2,99 - 3,00 (3H), 7,64 - 7,69 (2H), 7,82 - 8,02 (1H)
Preparação 3
A/qS-ciano-l -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)fenil]-4-[(1 F?)-1,2,2trifluorciclopropil]-1 /7-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida
A uma solução da Preparação 34 (11 mg, 0,026 mmol) em tolueno (0,2 mL), sob nitrogênio, foram adicionados fenil-(trifluormetil)-mercúrio “ - 15 (45 mg, 0,13 mmol) e iodeto de sódio (59 mg, 0,39 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 85°C por 18 horas. À mistura de reação foi adicionado tolueno (5 mL) e a solução foi filtrada através de Arbocel, para remover quaisquer resíduos de Hg. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer a Preparação 3 (22 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 470,2; massa esperada para
C17H11CI2F6N5 + H é 470,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,08 - 2,31 (2H), 2,81 - 2,84 (3H), 3,04 - 3,08 (3H), 7,65 - 7,69 (2H), 7,85 - 7,88 (1H)
Foi preparada de modo semelhante:
Preparação 4 /V-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4(pentafluorciclopropil)-1/7-pirazol-5-il]-/V,/\/-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 35 (46 mg, 0,1 mmol) para fornecer o composto do título (35 mg) como um sólido branco.
MS (ES): M/Z [MH+] 506,2; massa esperada para
C17H9CI2F8N5 + H é 506,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,85 - 2,87 (3H), 3,07 - 3,09 (3H), 7,67 - 7,69 (2Η), 7,69 - 7,71 (1Η)
Preparação 5 /V-{3-ciano-4-(2,2-dicloro-1-fluorciclopropil)-1-[2,6-dicloro-4(trifluormetil)fenil]-1 /-/-pirazol-õ-ilJ-A/./V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 34 (42 mg, 0,1 mmol) e fenil(triclorometil)mercúrio (40 mg, 0,1 mmol) para fornecer o composto do título (29 mg) como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3): 2,31 - 2,34 (1H), 2,35 - 2,38 (1H), 2,82 - 2,86 (3H), 3,09 - 3,13 (3H), 7,66 - 7,69 (2H), 7,99 - 8,03 (1H)
Preparação 6 /V-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluortio)fenil]-4(pentafluorciclopropil)-l H-pirazol-5-il]-A/,A/-dimetilimidoformamida
A uma solução da Preparação 37 (102 mg, 0,20 mmol) em benzoato de metila (4 mL) foi adicionado fluoreto de sódio (3 mg). A mistura foi o „ 15 aquecida a 130°C e acetato de trimetilsilil-2,2-diflúor-2-(fluorsulfonil) (1 ml,
0,33 mmol) foi adicionado por 10 horas. A mistura de reação foi concentrada ’ in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 10 g), eluindo com tolueno. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 6 (75 mg) como um sólido amarelo20 pálido.
MS (ES): M/Z [MH+] 564,2; massa esperada para
C16H9CI2F10N5S + H é 564,0.
1H-RMN 2,86 - 2,90 (3H), 3,07 - 3,10 (3H), 7,69 - 7,72 (1H), 7,80 - 7,85 (2H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 3:
Preparação 7 /V-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(pentafluortio)fenil]-4-(1,2,2trifluorciclopropil)-1H-pirazol-5-il]-A/,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 38 (100 mg, 0,21 mmol) para fornecer o composto do título (90 mg) como um sólido branco.
MS (ES): M/Z [MH+] 527,9; massa esperada para
C16H11CI2F8N5S + H é 528,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,09 - 2,29 (2H), 2,82 - 2,86 (3H), 3,04 - 3,09 (3H), 7,79 - 7,83 (2H), 7,85 - 7,88 (1 Η)
Preparação 8 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)fenil]-4-[1 5 (difluormetil)vinil]-1 /7-pirazol-5-il}-/V, /V-dimetilimidoformamida
A uma suspensão de brometo de fosfônio trifenil metila (8,9 g, 25,0 mmols) em tetraidrofurano (80 mL), a -10°C, foi adicionado gota a gota butilítio (1,6M em hexano, 16 ml, 25,0 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 min, antes da adição da Preparação 39 (7,6 g, 16,7 mmols) em tetraidrofurano (16,5 mL). A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por toda a noite. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram separadas e concentradas sobre sílica. A mistura de sílica/produto foi purificada por cromatografia de coluna, eluindo com di<► . 15 clorometano. As frações apropriadas foram então combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 8 (5,2 g).
* MS (ES): M/Z [MH+] 454,0; massa esperada para
C17H12CI2F5N5 + H é 452,1.
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,76 (3H), 2,91 - 2,94 (3H), 5,77 - 5,79 (1H), 5,91 - 5,94 (1H), 6,16 - 6,45 (1H), 7,62 - 7,64 (1H), 7,65 - 7,68 (2H)
Preparação 9
Éster etílico do ácido 3-ciano-2-oxo-propiônico pode ser preparado de acordo com Achmatowicz, O., Jr; Szymoniak, J. Tetrahedron (1982), 38(9), 1299-1302
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 1:
Preparação 10 /V-{3-ciano-4-[2,2-diflúor-1 -(trifluormetil)ciclopropil]-1 -[2,6-diflúor4-(trifluormetil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 40 (250 mg, 0,57 mmol) para fornecer o composto do título (250 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 488,1; massa esperada para
C18H11F10N5 + H é 488,1.
f i
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 3: Preparação 11 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluortiofenil]-4-[1-(difluormetil)-
2,2-difluorciclopropil]-1/V-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do 5 composto da Preparação 41 (820 mg, 1,61 mmol) para fornecer o composto do título (655 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 559,9; massa esperada para
C17H12CI2F9N5S + H é 560,0.
1H-RMN (CDCI3): 1,81 - 1,90 (1H), 2,03 - 2,12 (1H), 2,76 - 2,79 10 (3H), 2,99 - 3,01 (3H), 5,64 - 5,93 (1H), 7,78 - 7,81 (2H), 7,87 - 7,89 (1H)
Preparação 12 /V-{4-{1-[cloro(flúor)metil]-2,2-difluorciclopropil}-3-ciano-1-[2,6dicloro-4-(trif luormeti l)feni I]-1 H-pirazol-5-i I}-N, /V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 42 (150 mg, 0,32 mmol) para fornecer o ·>.. » 15 composto do título (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 517,9; massa esperada para ’ C18H12CI3F6N5 + H é 518,0.
1H-RMN (CDCI3): 1,86 - 1,97 (1H), 2,05 - 2,15 (1H), 2,73 - 2,80 (3H), 2,95 - 3,01 (3H), 6,06 - 6,22 (1H), 7,63 - 7,71 (2H), 7,88 - 7,94 (1H) 20 Preparação 13 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)fenil]-4-[ 1 -(difluormetil)2,2,3,3-tetraflúorciclopropil]-1 /-/-pi razol-5-i I}-N, /V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 43 (200 mg, 0,41 mmol) para fornecer o composto do título (48 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 537,8; massa esperada para
C18H10CI2F9N5 + H é 538,0
Preparação 14 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2,3,3tetraflúor-1 -(trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-/V,/V30 dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 44 (28 mg, 0,06 mmol) para fornecer o composto do título (7 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 555,8; massa esperada para
C18H9CI2F10N5 + H é 556,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,79 - 2,81 (3H), 2,99 - 3,00 (3H), 7,65 - 7,67 (1H), 7,67-7,69 (2H)
Preparação 15 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-5-il}-A/,/V-dimetilimidoformamida
Empregando um kit Diazald®, uma solução de Diazald® em éter dietílico (45 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de hidróxido de potássio (1M, 89 mL) em água e etanol (10 mL), a aproximadamente 50°C.
O sifão foi resfriado para -30°C e após a adição completa de Diazld®, éter dietílico (10 mL) foi adicionado à mistura. A destilação continuou até o destilado ficar incolor e a solução de diazometano foi adicionada à Preparação 45 (1,0 g, 1,92 mmol) em éter dietílico (30 mL). A mistura de reação foi então deixada descansar à temperatura ambiente por toda a noite. Diazometano em excesso foi destruído por adição de ácido acético e a mistura de reação foi evaporada para fornecer a Preparação 15 (1,0 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 536,0; massa esperada para
C18H11CI2F8N5O + H é 536,0.
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 3:
Preparação 16 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-[1 (difluormetil)-2,2,3,3-tetraflúorciclopropil]-1 /-/-pirazol-5-il}-A/,/Vdimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 47 (650 mg, 1,3 mmol) em tolueno para fornecer o composto do título (50 mg) como uma mistura de produtos.
MS (ES): M/Z [MH+] 553,9; massa esperada para
C18H10CI2F9N5O + H é 554,0.
Preparação 17 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-[1 30 (difluormetil)-2,2-difluorciclopropil]-1/-/-pirazol-5-il}-A/,/\/dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 48 (3,60 g, 7,7 mmols) para fornecer o composto do título (3,6 g).
·>
MS (ES): M/Z [MH+] 518,1; massa esperada para
C18H12CI2F7N5O + H é 518,0.
1H-RMN (CDCI3): 1,82 - 1,91 (1H), 2,02 - 2,11 (1H), 2,74 - 2,79 (3H), 2,97 - 3,00 (3H), 5,64 - 5,93 (1H), 7,26 - 7,31 (2H), 7,83 - 7,87 (1H) 5 Preparação 18 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(fluormetil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 49 (100 mg, 0,23 mmol), para fornecer o composto do título (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 484,0; massa esperada para
C18H13CI2F6N5 + H é 484,1.
Preparação 19 /V-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-(2,2-diflúor-1metilciclopropil)-1H-pirazol-5-il]-A/,/V-dimetilimidoformamida; a partir do com« - 15 posto da Preparação 50 (137 mg, 0,33 mmol) para fornecer o composto do título (80 mg).
” MS (ES): M/Z [MH+] 466,0; massa esperada para
C18H14CI2F5N5 + H é 466,1.
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 15:
Preparação 20 /V-{3-ciano-1 -{2,6-dicloro-4-[(trifluormetil)tio]fenil}-4-[2,2-diflúor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-A/,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 51 (2,50 g, 4,6 mmols) para fornecer o composto do título (1,8 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 552,9; massa esperada para
C18H11CI2F8N5S + H é 552,0.
Preparação 21 (2,6-diflúor-4-trifluormetil-fenil)-hidrazina
Uma mistura de 1,2,3-triflúor-5-(trifluormetil)benzeno (300 g, 1,5 mmol) e monoidrato de hidrazina (300 g, 6,0 mmols) em etanol (1200 mL) foi aquecida ao refluxo por toda a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi recristalizado de 2-propanol para fornecer a Prepara59 ção 21 (194 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 213,2; massa esperada para C7H5F5N2 + Hé 213,1.
1H-RMN (CDCI3): 3,81 - 4,08 (2H), 5,23 - 5,41 (1H), 7,03 - 7,14 (2H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 3: Preparação 22
AA{1-[3-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-il]-3-ciano-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 52 (800 mg, 1,83 mmol) para fornecer o composto do título (260 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 487,2; massa esperada para
C17H11CIF8N6 + H é 487,1.
Preparação 23 /V-{3-ciano-1 -[2,6-d icloro-4-(trif luo rmetil)f en il]-4-[ 1 -(dif luormetil)-
2,2-difluorciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-A/,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 8 (4,52 g, 10,0 mmols), para fornecer o composto do título (4,0 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 501,92; massa esperada para
C18H12CI2F7N5 + H é 502,04.
1H-RMN (CDCI3): 1,82 - 1,91 (1H), 2,03 - 2,11 (1H), 2,73 - 2,78 (3H), 2,97 - 3,01 (3H), 5,66 - 5,93 (1H), 7,63 - 7,69 (2H), 7,85 - 7,89 (1H) Preparação 24
2,3-dicianopropanoato de etila pode ser preparado de acordo com Hainzl, D.; Cole, L. M.; Casida, J. E. Chemical Research in Toxicology (1998), 11(12), 1529-1535
Preparação 25
-[2,6-d icloro-4-(trif luormeti l)f en i l]-4-[2,2-dif I úor-1 (trifluormetil)ciclopropil]-5-{[(1 E)-piridin-4-ilmetileno]amino}-1/-/-pirazol-330 carbonitrila
Ao Exemplo 2a (120 mg, 0,26 mmol) e peneiras moleculares 4A em tolueno (10 mL) foi adicionado isonicotinaldeído (550 μΙ, 6,71 mmols) e ácido p-toluenossulfônico (quantidade catalítica, 5 mg). A mistura de reação foi então aquecida ao refluxo empregando um aparelho Dean Stark por 9 dias. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi ajustada para pH 2 por adição de ácido clorídrico (4N). A mistura foi então neutralizada por adição de solução de carbonato de sódio aquosa, saturada, extraída com acetato de etila (3 x 20 mL) e os extratos combinados secos (MgSO4) e concentrados in vacuo para fornecer a Preparação 25 (200 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 554,0; massa esperada para
C21H9CI2F8N5 + H é 554,0
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 15:
Preparação 26 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluormetóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir da Preparação 53 (104 mg, 0,21 mmol) para fornecer o composto do título « M 15 (110 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 518,0; massa esperada para ' C18H12CI2F7N5O + H é 518,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,05 - 2,21 (1H), 2,41 - 2,55 (1H), 2,77 - 2,81 (3H), 2,98 - 3,00 (3H), 6,36 - 6,72 (1H), 7,18 - 7,21 (2H), 7,22 - 7,24 (1H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 3:
Preparação 27 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-[1-(difluormetil)-
2,2,3,3-tetraflúorciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-/V, /V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 54 (618 mg, 1,13 mmol), para fornecer o composto do título (138 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 596,1; massa esperada para
C17H10CI2F11N5S + H é 596,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,81 (3H), 2,99 - 3,02 (3H), 5,95 - 6,24 (1H), 7,76 - 7,79 (1H), 7,79 - 7,82 (2H)
Preparação 28
2,6-Dicloro-4-difluormetóxi-anilina
A uma solução de 4-[(difluormetóxi)metil]anilina (15,0 g, 94,3 mmols) em acetonitrila (150 mL) foi adicionado /V-clorosuccinimida (25,2 g,
18,9 mmols) e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre éter dietílico (500 mL) e água (125 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio, água e salmoura, seca (MgSO4) e tratada com carvão. A solução foi então filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi extraído com hexano (2 x 300 mL) e os extratos combinados foram concentrados in vacuo para fornecer a Preparação 28 (13,8 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 228; massa esperada para C7H5CI2F2NO 10 + H é 227,98
Preparação 29
5-amino-1-[2,6-diflúor-4-(trifluormetil)fenil]-1/-/-pirazol-3carboxilato de etila
A uma solução da Preparação 9 (92,6 g, 0,66 mmol) em etanol c - 15 (2 L) foi adicionada a Preparação 21 (95,0 g, 0,45 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por toda a noite. A mistura de reação foi resfriada e hidrogenocarbonato sódio (36,0 g, 0,43 mmol) foi adicionado. A mistura foi então aquecida ao refluxo por toda a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e ao resíduo foi adicionado éter dietílico (1 L). A solução foi filtrada, lavada com água, ácido clorídrico e água adicional, seca e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica,
g), eluindo com tolueno. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 29 (40 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 336,1; massa esperada para
C13H10F5N3O2 + H é 336,1.
Preparação 30
5-Amino-1 -(2,6-dicloro-4-difluormetóxi-fenil)-1 H-pirazol-3carbonitrila
Ao ácido sulfúrico (concentrado, 21 mL), a 15°C, foi adicionado nitrito de sódio (4,8 g, 69,6 mmols). Após agitação por 1 hora, ácido acético glacial (17,3 mL) foi adicionado, seguido pela Preparação 28 (13,8 g, 60,3 mmols) em ácido acético (33,8 mL), adicionado gota a gota, mantendo a temperatura da mistura abaixo de 25°C. A solução foi aquecida a 50°C por 1 hora, resfriada e adicionada gota a gota a uma mistura da Preparação 24 (10,6 g, 69,6 mmols), ácido acético (42,8 mL) e gelo/água (55 mL), a 0°C. A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por toda a noite.
À mistura de reação foi adicionado diclorometano (300 mL) e a mistura foi agitada. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi adicionado hidróxido de amônio (concentrado, 125 mL) e gelo e a mistura foi agitada a 5°C por 4 horas. A camada orgânica foi novamente separada e agitada por toda a noite com carvão ati10 vado. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Biotage, sílica, 90 g), eluindo com diclorometano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 30 (3,1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 319,0; massa esperada para . 15 C11H6CI2F2N4O + H é 319,0.
1H-RMN (CDCI3): 3,60 - 3,88 (2H), 6,38 - 6,75 (1H), 7,22 - 7,23 (1H), 7,27 - 7,29 (2H)
Preparação 31 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-vinil-1/7-pirazol20 5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida
Uma solução da Preparação 57 (500 mg, 1,44 mmol) em N,Ndimetilformamida dimetil acetal (6 mL) foi aquecida ao refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada e concentrada in vacuo. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico (10 mL), seguido por hexano, até a precipitação ocor25 rer. A solução foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi lavado com hexano e seco sob vácuo para fornecer a Preparação 31 (560 mg) como um sólido amarelopálido.
MS (ES): M/Z [MH+] 402,2; massa esperada para
C16H12CI2F3N5 + H é 402,1.
1H-RMN (CDCI3): 2,81 - 2,87 (3H), 3,00 - 3,05 (3H), 5,29 - 5,36 (1H), 5,91 - 6,00 (1H), 6,35 - 6,46 (1H), 7,64 - 7,67 (1H), 7,68 - 7,72 (2H)
Preparação 32 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(pentafluortio)fenil]-4-[1 (trifluormetil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-A/,/V-dimetilimidoformamida
Uma mistura da Preparação 58 (4,0 g, 7,1 mmols), Preparação
59 (3,0 g, 14,0 mmols), solução aquosa de hidrogenocarbonato sódio (1M, mL), tolueno (100 mL) e metanol (40 mL) foi desgaseificada e colocada sob uma atmosfera de nitrogênio. À mistura foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (360 mg) e a mistura de reação foi desgaseificada e aquecida ao refluxo por 8 horas. A mistura de reação foi dividida entre água (50 mL) e éter dietílico (75 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi reextraída com éter dietílico (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado empregando um cartucho de Isolute® (sílica, 25 g) com eluição de gradiente acetato de etila : cicloexano [1:3 para 1:1]. As frações apropria- 15 das foram combinadas e concentradas e o resíduo foi recromatografado empregando um cartucho de Isolute® (sílica, 70 g), eluindo com tolueno. As fraal ções contendo o produto foram concentradas para fornecer a Preparação 32 (1,34 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 528,0; massa esperada para
C16H11CI2F8N5S + H é 528,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,78 (3H), 2,92 - 2,97 (3H), 5,85 - 5,89 (1H), 6,20 - 6,24 (1H), 7,63 - 7,66 (1H), 7,79 - 7,82 (2H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 31: Preparação 33 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[1 (trifluormetil)vinil]-1 /-/-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 60 (170 mg, 0,41 mmol) para fornecer o composto do título (140 mg) como um sólido branco.
MS (ES): M/Z [MH+] 470,2; massa esperada para
C17H11CI2F6N5 + H é 470,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,76 - 2,80 (3H), 2,96 - 3,00 (3H), 5,90 - 5,92 (1H), 6,23 - 6,26 (1H), 7,66 - 7,68 (1H), 7,69 - 7,72 (2H)
Preparação 34
Λ/43-ciano-l -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)fenil]-4-( 1 -f luorvinil)-1Hpirazol-5-il]-/V,A/-dimetilimidoformamida
A uma solução da Preparação 62 (2,9 g, 5,7 mmols) e da Prepa5 ração 61 (2,5 g, 7,5 mmols) em /V,/V-dimetilformamida (50 mL), sob nitrogênio, foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (330 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 80°C por 4 horas. A mistura de reação foi adicionada água (150 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (150 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 100 mL) e solução de salmoura saturada (100 mL), secos (MgSO4) e concentrados in vácuo. O resíduo foi triturado com hexano e 0 precipitado coletado por filtração e seco para fornecer a Preparação 34 (2,35 g) como um sólido marrom.
1H-RMN (CDCI3): 2,76 - 2,78 (3H), 2,99 - 3,01 (3H), 4,92 - 5,10 . 15 (2H), 7,66 - 7,68 (2H), 7,70 - 7,73 (1H)
Preparação 35 * /V-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-(trif luorvinil)-1Hpirazol-5-il]-A/,/V-dimetilimidoformamida
A uma suspensão de diclorobis(trifenilfosfina) paládio II (70 mg) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1,5M em tolueno, 133 mL). A essa solução foi adicionado bromofluoretileno (200 mmol), seguido pela Preparação 64 (1,0 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo, sob nitrogênio, por toda a noite. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e água e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado empregando uma coluna de Isolute® (sílica, 20 g), eluindo com diclorometano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas e o resíduo foi dissolvido in hexano. O precipitado resultante foi isolado e seco para fornecer a Preparação 35 (200 mg) como um sólido cristalino.
MS (ES): M/Z [MH+] 456,2; massa esperada para
C16H9CI2F6N5 + H é 456,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,77 - 2,80 (3H), 3,02 - 3,05 (3H), 7,67 - 7,69 (2Η), 7,74 -7,77(1 Η)
Preparação 36
2,6-dicloro-4-trifluormetiltio-anilina
A uma solução da Preparação 97 (4,8 g, 25,0 mmols) em aceto5 nitrila (50 mL), a 50°C, foi adicionado /V-clorosuccinimida (6,7 g, 50,0 mmols). A mistura de reação foi então agitada a 50°C por 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água (150 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (100 mL). Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo para fornecer a Preparação 36 (1,0 g).
Preparação 37 /V-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(pentafluortio)fenil]-4-(trifluorvinil)-1 Hpirazol-5-il]-/V,/V-dimetilimidoformamida
Uma suspensão de zinco Rieke® em tetraidrofurano (5%, 26 ml, mmols) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. A atmosfera de ni- 15 trogênio foi trocada por bromotrifluoretileno (aproximadamente de 40 mmols) e a solução foi agitada por mais 3 horas. O nitrogênio foi passado através da — ·.
solução e o excesso de zinco foi deixado assentar, deixando uma solução de sobrenadante do reagente de zinco desejado. A uma solução da Preparação 58 (2,24 g, 4,0 mmols) e tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (231 mg) em tetrai20 drofurano (5 mL) foi adicionada a solução de reagente de zinco (12 ml, cerca de 5,0 mmols). A mistura de reação foi então aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 5 horas. A mistura de reação foi adicionado ácido acético aquoso em excesso (diluído) e a mistura foi extraída com diclorometano (150 mL). Os extratos foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in 25 vacuo. O resíduo foi purificado empregando uma coluna Isolute® (sílica, 50 g), eluindo com tolueno. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 37 (913 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 514,2; massa esperada para
C15H9CI2F8N5S + H é 514,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,79 - 2,82 (3H), 3,03 - 3,06 (3H), 7,75 - 7,77 (1H), 7,80-7,83 (2H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 34:
Preparação 38 /V-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-(1 -f luorvinil)-1 Hpirazol-5-il]-/V,/V-dimetilimidoformamida; dos compostos da Preparação 58 (380 mg, 0,68 mmol) e Preparação 61 (295 mg, 0,88 mmol) para fornecer o 5 composto do título (85 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 477,9; massa esperada para
C15H11CI2F6N5S + H é 478,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,77 - 2,81 (3H), 2,99 - 3,03 (3H), 4,92 - 5,09 (2H), 7,70 - 7,73 (1H), 7,79 - 7,82 (2H)
Preparação 39 /V-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-(difluoracetil)-1 Hpirazol-5-il]-/V,A/-dimetilimidoformamida
A uma solução da Preparação 62 (12,5 g, 25,0 mmols) em tetraidrofurano (50 mL), a -30°C foi adicionado gota a gota, cloreto de isopro. 15 pilmagnésio (2M em tetraidrofurano, 13,75 ml, 27,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a -30°C por 30 minutos, antes da adição de cloreto de ácido difluoracético (2M em tetraidrofurano, 18,75, 37,5 mmol). A mistura de reação foi então deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada solução de hidrogenocarbonato sódio aquosa, saturada e 20 a mistura foi extraída com acetato de etila (três vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secas (MgSCU) e concentradas in vacuo. O resíduo foi recristalizado a partir de éter dietílico, por adição de éter petróleo, para fornecer a Preparação 39 (7,6 g).
1H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,82 (3H), 3,08 - 3,12 (3H), 6,41 - 6,69 25 (1H), 7,67 - 7,71 (2H), 8,49 - 8,52 (1H).
Preparação 40 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dif lúor-4-(trif luormetil)fenil]-4-[1 (trifluormetil)vinil]-1/7-pirazol-5-il}-A/,/V-dimetilimidoformamida
À Preparação 66 (2,0 g, 4,26 mmols) e tetra30 cis(trifeniifosfina)paiádio(0) (246 mg, 0,21 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (70 mL) foi adicionada uma solução da Preparação 65 em tetraidrofurano (15,75 ml, 6,3 mmols). A mistura de reação foi então aquecida a 110°C por toda a noite em aparelho equipado com sifão Dean-Stark. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica), eluindo com tolueno. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 40 (1,5 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 438,0; massa esperada para C17H11F8N5 + Hé438,1 1H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,81 (3H), 2,95 - 2,99 (3H), 5,84 - 5,87 (1H), 6,20 - 6,23 (1H), 7,28 - 7,33 (2H), 7,64 - 7,68 (1H)
Preparação 41 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-[1 (difluormetil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-A/,/V-dimetilimidoformamida
A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,80 g, 5,05 mmols) em tetraidrofurano (20 mL), a 0°C, foi adicionado n-butilítio (1,6N em hexano, 3,2 ml, 5,05 mmols) através de seringa. Após agitação por 15 min, a - 15 Preparação 67 (1,72 g, 3,37 mmols) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por duas horas e meia. A mistura de reação foi adicionada água (50 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica) com eluição de gradiente acetato de etila : hexano [1:4 para 1:2]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 41 (1,40 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 509,9; massa esperada para
C16H12CI2F7N5S + H é 510,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,75 - 2,78 (3H), 2,91 - 2,95 (3H), 5,76 - 5,78 (1H), 5,91 - 5,94 (1H), 6,14 - 6,43 (1H), 7,63 - 7,65 (1H), 7,79 - 7,82 (2H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 41: Preparação 42 /V-{4-{1 -[cloro(flúor)metil]vinil}-3-ciano-1 -[2,6-dicloro-430 (trifluormetil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilirnidoformamida; a partir do composto da Preparação 68 (800 mg, 1,70 mmol) para fornecer o composto do título (800 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 468,1; massa esperada para
C17H12CI3F4N5 + H é 468,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,75 - 2,78 (3H), 2,91 - 2,94 (3H), 5,67 - 5,70 (1H), 5,91 - 5,95 (1H), 6,72 - 6,86 (1H), 7,65 - 7,68 (2H), 7,70 - 7,73 (1H)
Preparação 43 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[1-(difluormetil)2,2-diflúorvinil]-17/-pirazol-5-il}-A/,/V-dimetilimidoformamida
A uma solução de trifenilfosfina (524 mg, 2,0 mmols) em N,Ndimetilformamida (5 mL), sob nitrogênio, foi adicionado dibromodifluormeta10 rio (420 mg, 2,0 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, antes da adição da Preparação 39 (454 mg, 1,0 mmol) em N,Ndimetilformamida (1 mL). À mistura foi adicionado zinco Rieke® (130 mg, 2,0 mmols) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantâ- 15 nea (sílica), eluindo com diclorometano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 43 (410 mg).
” MS (ES): M/Z [MH+] 487,8; massa esperada para
C17H10CI2F7N5 + H é 488,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,77 (3H), 2,95 - 2,98 (3H), 6,43 - 6,72 20 (1H), 7,66 - 7,68 (2H), 7,69 - 7,70 (1H)
Preparação 44 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1 (trifluormetil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamida
Uma suspensão de zinco Rieke® em tetraidrofurano (15,6 ml,
12,0 mmols) foi deixada assentar e tanto tetraidrofurano quanto possível foi removido. Ao zinco Rieke® foi então adicionada Λ/,/V-dimetilformamida seca (25 mL) e a solução foi agitada sob nitrogênio. 2-bromopentafluorpropeno (1,05 g, 5,0 mmols) foi condensado em um recipiente resfriado, sob nitrogênio, e adicionado lentamente à solução de zinco através de seringa. A mistura de reação foi então agitada a temperatura ambiente for 12 horas. A Preparação 62 (1,04 g, 2,0 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (120 mg), sob nitrogênio, foi adicionada a solução de reagente de zinco e, N,N69 dimetilformamida (12 mL, aproximandamente 4,0 mmols). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 3 horas e então a 100°C por 6 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e ácido clorídrico diluído. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi puri5 ficado empregando uma coluna Isolute® (sílica, 50 g), eluindo com tolueno. As frações contendo o produto foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água/sulfóxido de dimetila (12:1:3, 1,6 mL). Essa solução foi adicionalmente purificada por cromatografia de líquido de preparação automatizada (Gilson system, coluna 150 x 30 mm Luna C18 5 μ) empregando um 10 gradiente de acetonitrila : água [65:35 para 95:5]. As frações apropriadas foram concentradas in vacuo para fornecer a Preparação 44 (28 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 506,0; massa esperada para
C17H9CI2F8N5 +H é 506,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,81 (3H), 2,96 - 3,02 (3H), 7,62 - 7,66 - 15 (1H), 7,66 - 7,71 (2H)
Preparação 45 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-/V,A/-dimetilimidoformamida
A uma solução da Preparação 71 (6,7 g, 13,7 mmols) em N,N20 dimetilformamida (60 mL) foram adicionados trifenilfosfina (21,6 g, 82,3 mmols) e dibromodifluormetano (8,6 g, 41,2 mmols). A mistura de reação foi então agitada sob nitrogênio a temperatura ambiente por 5 dias. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica), com eluição de gradiente tolueno : diclorometano [1:0 25 para 1:2]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 45 (2,8 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 522,0; massa esperada para
C17H9CI2F8N5O + H é 522,0.
Preparação 46
2,3-dicianopropanoato de etila
A uma solução de cianoacetato de etila (916,0 g, 8,10 mols) em A/,/V-dimetilformamida (2,5 L) foi adicionada glicolonitrila lentamente (700,0 g,
6,75 mois) em água (55% da solução). À mistura foi adicionado carbonato de potássio (932,7 g, 6,75 mois), por uma hora e meia, assegurando que a temperatura da reação não se elevaria acima de 30°C.
A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado ajustado para pH por adição de ácido. A fase orgânica foi separada e parcialmente concentrada in vacuo. Ao concentrado foi adicionado éter dietílico (1L) e a solução foi lavada com água (5 x 1 L), seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para fornecer a Preparação 46 (803 g).
1H-RMN (CDCI3): 1,28 - 1,34 (3H), 2,95 - 3,01 (2H), 3,84 - 3,89 (1H), 4,27-4,33 (2H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 43: Preparação 47 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-[1 • 15 (difluormetil)-2,2-diflúorvinil]-1/-/-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 72 (1,1 g, 2,3 mmols) para fornecer o composto do título (650 mg).
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,78 (3H), 2,93 - 2,98 (3H), 6,42 - 6,71 (1H), 7,28 - 7,31 (2H), 7,65 - 7,69 (1H)
Preparação 48 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-[1 (difluormetil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida
Uma mistura de t-butóxido de potássio (solução 1M, 11,7 mL,
11,7 mmols) e brometo de metiltrifenilfosfônio (3,91 g, 14,0 mmols) em ciclo25 exano (50 mL) foi agitada a 50°C por 45 minutos e então resfriada para 10°C. Uma solução da Preparação 72 (4,40 g, 9,36 mmols) em diclorometano (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica) com eluição de gradiente tolueno : diclorometano [1:0 para 0:1]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 48 (3,6 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 468,0; massa esperada para
C17H12CI2F5N5O + H é 468,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,78 (3H), 2,90 - 2,95 (3H), 5,76 - 5,80 (1H), 5,89 - 5,93 (1H), 6,16 - 6,46 (1H), 7,27 - 7,31 (2H), 7,58 - 7,62 (1H)
Foi preparada de modo semelhante:
Preparação 49 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[1 (flúormetil)vinil]-1/7-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 73 (370 mg, 0,85 mmol) para fornecer o composto do título (242 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 434,0; massa esperada para
C17H13CI2F4N5 + H é 434,1.
1H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,81 (3H), 2,92 - 2,95 (3H), 4,95 - 4,98 (1H), 5,07 - 5,10 (1H), 5,61 - 5,64 (2H), 7,61 - 7,64 (1H), 7,65 - 7,68 (2H) Preparação 50 < 15 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-isopropenil-1 Hpirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida
A uma solução de cloreto de tetrabutilamônio (204 mg, 0,69 mmol) em acetonitrila (7 mL) foram adicionadas peneiras moleculares (4Â, 3,0 g). Após 30 minutos, a solução foi decantada e adicionada à Preparação 20 74 (100 mg, 0,23 mmol). Essa mistura foi resfriada a -10°C e cloreto de tionila (33,5 μΙ, 0,46 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação por 15 minutos, metilmercaptídeo de sódio (32 mg, 0,46 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente por toda a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e ao resíduo foi adicio25 nado diclorometano (50 mL). A solução foi lavada com água (3 x 35 mL), seca (MgSÜ4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi passado através de um tampão de sílica, eluindo com diclorometano. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer a Preparação 50 (137 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 416,0; massa esperada para
C17H14CI2F3N5 + H é 416,1.
1H-RMN (CDCI3): 2,01 - 2,03 (3H), 2,76 - 2,78 (3H), 2,93 - 2,97 (3H), 5,20 - 5,22 (1H), 5,30 - 5,33 (1H), 7,59 - 7,60 (1H), 7,64 - 7,67 (2H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 43:
Preparação 51 /V-{3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluormetil)tio]fenil}-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do 5 composto da Preparação 75 (6,50 g, 12,9 mmols) para fornecer o composto do título (2,5 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 537,9; massa esperada para
C17H9CI2F8N5S + H é 538,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,74 - 2,77 (3H), 2,96 - 2,99 (3H), 7,60 - 7,63 10 (1H), 7,68-7,72 (2H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 48:
Preparação 52 /V-{ 1 -[3-cloro-5-(trif luormetil)piridin-2-il]-3-ciano-4-[1 (trifluormetil)vinil]-1/-/-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do 15 composto da Preparação 76 (1,00 g, 2,3 mmols) para fornecer o composto do título (820 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 437,0; massa esperada para
C16H11CIF6N6 + H é 437,1.
1H-RMN (CDCI3): 2,89 - 2,91 (3H), 2,98 - 3,01 (3H), 5,96 - 5,98 20 (1H), 6,26-6,28(1 H), 7,65-7,68(1 H), 8,14-8,16(1 H), 8,69-8,71 (1H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 43:
Preparação 53 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluormetóxi)fenil]-4-[2,2-diflúor-1(trifluormetil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-/V,A/-dimetilimidoformamida; a partir do 25 composto da Preparação 77 (425 mg, 0,9 mmol) para fornecer o composto do título (107 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 504,0; massa esperada para
C17H10C12F7N5O + H é 504,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,77 - 2,80 (3H), 2,96 - 2,99 (3H), 6,36 - 6,72 30 (1H), 7,20 - 7,22 (2H), 7,58 - 7,60 (1H)
Preparação 54 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-[1-(difluormetil)73
2,2-difluorvinil]-1 /-/-pirazol-5-il}-A/,/\/-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 67 (1,02 g, 2,0 mmols) para fornecer o composto do título (612 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 546,1; massa esperada para
C16H10CI2F9N5S + H é 546,0.
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 3: Preparação 55 /V-{4-{1-[cloro(diflúor)metil]-2,2-difluorciclopropil}-3-ciano-1-[2,6dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida; a 10 partir do composto da Preparação 78 (100 mg, 0,2 mmol) para fornecer o composto do título (124 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 535,9; massa esperada para
C18H11CI3F7N5 + H é 536,0.
Preparação 56
5-amino-1 -[2,6-d if I úo r-4-(trif I uorm etil)f en il]-1 /-/-pirazol-3carboxamida
Uma mistura de Preparação 29 (600 mg, 1,79 mmol), metanol (5 mL) e hidróxido de amônio (5 mL) foi aquecida a 50°C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatogra20 fia de coluna (sílica), eluindo com diclorometano/acetato de etila [1:1]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título (210 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 307,1; massa esperada para C11H7F5N4O + H é 307,06.
1H-RMN (CD3OD): 5,93 - 5,95 (1H), 7,58 - 7,64 (2H)
Preparação 57
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-vinil-1/-/-pirazol-3carbonitrila pode ser preparada de acordo com EP933363 A1, WO9824767 ou W09804530.
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 31:
Preparação 58 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluortio)fenil]-4-iodo-1/-/-pirazol74
5-il}-/V,/X/-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 79 (52 g, 103 mmols) para fornecer o composto do título (45 g) como um sólido marrom claro.
1H-RMN (CDCI3): 2,77 - 2,81 (3H), 3,02 - 3,05 (3H), 7,78 - 7,81 (2H), 8,21-8,24(1 H)
Preparação 59
Ácido 1 -(trifluormetil)vinilborônico
Aos giros de magnésio (5,83 g, 0,24 mol) e, tetraidrofurano (400 mL) foi adicionado gota a gota borato de trimetila (68,13 ml, 0,6 mol). A mis10 tura de reação foi resfriada para 0°C e 2-bromo-3,3,3-trifluorpropeno (20,75 ml, 0,2 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi então deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada sob nitrogênio por toda a noite. A mistura de reação foi novamente resfriada para 0°C e ácido clorídrico (5M, 200 mL) foi adicionado gota a gota, garantindo que a temperatura da . 15 solução permanecesse abaixo de 10°C. A mistura de reação foi então agitada sob nitrogênio por 48 horas. À mistura de reação foram adicionados éter * dietílico (100 mL) e água (200 mL) para fornecer duas fases. A camada aquosa foi separada e extraída com éter dietílico (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), secas (MgSO4) e con20 centradas in vacuo. Ao resíduo foi adicionado cicloexano (50 mL), resultando na formação do precipitado. O precipitado foi isolado por decantação da solução, lavado com cicloexano, e seco in vacuo para fornecer a Preparação 59 (2,62 g, 0,02 mol) como um sólido branco.
1H-RMN (DMSO): 5,50 - 5,57 (1H), 5,80 - 5,88 (1H), 6,22 - 6,36 (2H)
Preparação 60
5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[1 (trifluormetil)vinil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrila
A uma mistura da Preparação 82 (223 mg, 0,5 mmol) e da Pre30 paração 59 (212 mg, 1,0 mmol) foi adicionada, sob nitrogênio, uma solução desgaseificada de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (2 % em mol, 23 mg) em tolueno (10 mL) e metanol (2 mL). A essa mistura foi adicionada solução a75 quosa de carbonato de sódio (1M, 2 mL) e a mistura de reação bifásica foi aquecida sob nitrogênio, a 85°C, por 22 horas. A mistura de reação foi resfriada, diluída com éter dietílico e a camada orgânica foi separada. Essa foi então lavada com água (2x5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado empregando um cartucho de Isolute® (sílica, 10 g) com eluição de gradiente cicloexano : diclorometano [3:2 para 1:1]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 60 (138 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 415,1; massa esperada para
C14H6CI2F6N4 + H é 415,0.
1H-RMN (CDCI3): 3,90 - 3,98 (2H), 5,96 - 5,99 (1H), 6,25 - 6,28 (1H), 7,80-7,82 (2H)
Preparação 61
T ributil( 1 -flúorvinil)estanano .15 A uma solução da Preparação 83 (4,7 g, 19,4 mmols) em N,Ndimetilformamida seca (50 mL), sob nitrogênio, foi adicionado óxido de * bis(tributilestanho) (6 mL, 11,7 mmols) e fluoreto de césio (500 mg, 1,94 mmol). A mistura de reação foi então agitada por toda a noite à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com uma mistura de hexano e éter dietílico (3:1,150 mL). Os extratos foram lavados com água (2 x 50 mL) e solução de salmoura saturada (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para fornecer a Preparação 61 (5,1 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3): 0,85 - 0,89 (9H), 0,91 - 1,06 (6H), 1,27 - 1,35 (7H), 1,40 -1,63 (6H), 4,41 - 4,64 (1H), 5,14 - 5,43 (1H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 31:
Preparação 62 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-iodo-1/7-pirazol-5-il}Λ/,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 82 (0,5 g, 1,12 mmol) para fornecer o composto do título como um sólido cristalino amarelo.
MS (ES): M/Z [MH+] 502,1; massa esperada para
C14H9CI2F3IN5 + H é 501,9.
1H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,82 (3H), 3,03 - 3,08 (3H), 7,67 - 7,71 (2Η), 8,23-8,27 (1Η)
Preparação 63 /V-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluormetóxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}/V,A/-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 30 (3,1 g, 5 9,7 mmols) para fornecer o composto do título (3,5 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 374,0; massa esperada para
C14H11CI2F2N5O + H é 374,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,76 - 2,80 (3H), 2,99 - 3,03 (3H), 6,14 - 6,17 (1H), 6,35 - 6,72 (1H), 7,11 - 7,15 (1H), 7,21 - 7,24 (1H), 7,70 - 7,73 (1H)
Preparação 64 (3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)f enil]-5-{[( 1E)(dimetilamino)metileno]amino}-1 /-/-pirazol-4-il)(iodo)zinco
A uma solução da Preparação 62 (5,02 g, 10,0 mmols) em tetraidrofurano (24 mL), sob nitrogênio, foi adicionado zinco Rieke® (1,31 g, „ 15 20,0 mmols) como uma pasta fluida em tetraidrofurano (26 mL). A mistura de reação foi então agitada por toda a noite a temperatura ambiente. O metal * de zinco em excesso foi deixado assentar e a solução contendo a preparação 64 (0,2 mol por litro) foi usada diretamente no próximo estágio.
Preparação 65
Figure BRPI0417810B1_D0024
A uma solução de zinco Rieke® (5% em tetraidrofurano, 7,8 g,
157 ml, 120,0 mmols) em tetraidrofurano (43 mL), sob nitrogênio, foi adicionado 2-bromo-3,3,3-trifluorprop-1-eno (14,0 g, 80,0 mmols). A mistura de reação foi agitada por toda a noite e a solução da Preparação 65 usada sem purificação adicional.
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 31:
Preparação 66 /V-(3-ciano-1-[2,6-diflúor-4-(trifluormetil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol-5ilJ-A/,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 84 (2,2 g,
5,3 mmols) para fornecer o composto do título (2,3 g).
1H-RMN (CDCI3): 2,79 - 2,82 (3H), 3,03 - 3,06 (3H), 7,27 - 7,33 (2H), 8,22-8,25 (1H).
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 39:
Preparação 67 /V-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluortiofenil]-4-(difluoracetil)-1/-/pirazol-5-il]-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 58 (2,50 g, 4,47 mmols) isopropilmagnésio (1,72 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 511,8; massa esperada para
C15H10CI2F7N5OS + H é 512,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,81 - 2,83 (3H), 3,09 - 3,13 (3H), 6,41 - 6,69 (1H), 7,82 - 7,85 (2H), 8,51 - 8,54 (1H)
Preparação 68 /V-{4-[cloro(flúor)acetil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4- 15 (trifluormetil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-/V,A/-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 62 (1,0 g, 1,99 mmol) isopropilmagnésio (800 mg).
* MS (ES): M/Z [MH+] 470,0; massa esperada para
C16H10CI3F4N5O + H é 470,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,79 - 2,84 (3H), 3,07 - 3,12 (3H), 7,20 - 7,24 20 (1H), 7,67 - 7,71 (2H), 8,45 - 8,48 (1H)
Preparação 69
5-Amino-1 -(3-cloro-5-trif luormetil-piridin-2-il)-1 H-pirazol-3carbonitrila pode ser preparada de acordo com EP 500209.
Preparação 70
5-amino-1 -{2,6-dicloro-4-[(trif luormetil)tio]fenil}-1 /-/-pirazol-3carbonitrila
Nitrito de sódio (224 mg, 3,25 mmols) foi adicionado cuidadosamente ao ácido sulfúrico (concentrado, 1 mL), garantindo que a temperatura não se elevasse acima de 30°C. Após agitação a 15°C por 1 hora, ácido acéti30 co (2 mL) foi adicionado, seguido pela Preparação 36 (850 mg, 3,24 mmols) em ácido acético (3 mL). A mistura de reação foi então aquecida a 50°C por 1 hora e resfriada para temperatura ambiente. A uma solução da Preparação 24 (500
J· mg, 3,29 mmols) em ácido acético (5 mL) foi adicionada água gelada (5 mL), seguida pela solução de sal de diazônio, adicionada gota a gota a 0°C. Após a adição estar completa, hidróxido de amônio (6 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por toda à noite a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada através de Arbocel® e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água e a fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo para fornecer a Preparação 70 (1,0 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 353,0; massa esperada para
C11H5CI2F3N4S + H é 353,0.
1H-RMN (CDCI3): 6,01 - 6,03 (1H), 7,75 - 7,78 (2H) Preparação 71 /V-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-(trifluoracetil)1 H-pirazol-5-il]-A/,/V-dimetilimidoformamida „ 15 A uma solução da Preparação 87 (6,0 g, 15,3 mmols) em piridina (75 mL) foi adicionado gota a gota anidrido trifluoracético (4,32 ml, 6,4 g, * 30,6 mmols). A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por toda a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica), eluindo com tolueno. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer uma mistura de produto protegido e desprotegido. Ao resíduo foi adicionado diclorometano, seguido por /V,/\/-dimetilformamida dimetil acetal (5 mL). A mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente e então concentrada in vacuo para fornecer a Preparação 71 (6,7 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 488,0; massa esperada para
C16H9CI2F6N5O2 + H é 488,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,80 - 2,84 (3H), 3,09 - 3,13 (3H), 7,30 - 7,33 (2H), 8,30-8,34(1 H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 39:
Preparação 72 /V-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-(difluoracetil)1H-pirazol-5-il]-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Prepa79 ração 89 (6,20 g, 12,0 mmols) isopropilmagnésio (4,4 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 470,0; massa esperada para
C16H10CI2F5N5O2 + H é 470,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,79 - 2,83 (3H), 3,08 - 3,12 (3H), 6,41 - 6,69 5 (1H), 7,30 - 7,33 (2H), 8,46 - 8,49 (1H)
Preparação 73 /V-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)fenil]-4-(f luoracetil)-1Hpirazol-5-il]-/V,/V-dimetilimidoformamida
À Preparação 91 (550 mg, 1,44 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado /V,/V-dimetilformamida dimetil acetal (190 mg, 1,59 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 35°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi passado através de um plugue de sílica, eluindo com diclorometano. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer a Preparação 73 (370 mg).
, 15 1H-RMN (CDCI3): 2,77 - 2,79 (3H), 3,08 - 3,11 (3H), 5,43 - 5,46 (1H), 5,55 - 5,57 (1H), 7,67 - 7,70 (2H), 8,63 - 8,66 (1H) • Preparação 74 /V-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luormetil)fenil]-4-( 1 -hidróxi-1 metiletil)-1H-pirazol-5-il]-A/,/V-dimetilimidoformamida
A uma solução da Preparação 62 (1,0 g, 2,0 mmols) em tetraidrofurano (15 mL), a -30°C e sob nitrogênio, foi adicionado gota a gota cloreto de isopropilmagnésio (2M em tetraidrofurano, 1,2 ml, 2,4 mmols). Após agitação por 1 hora, acetona (5 mL) foi adicionada através de seringa e a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada água (7 mL) e carbonato de sódio sólido ( aproximadamente 20 g). A mistura foi agitada por 15 minutos, filtrada e o resíduo foi lavado com diclorometano. A fase orgânica foi então separada, seca e concentrada in vacuo. O resíduo foi passado através de tampão de sílica, eluindo com diclorometano, seguido por éter dietílico. O filtrado foi concen30 trado in vacuo para fornecer o composto do título (280 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 434,0; massa esperada para
C17H16CI2F3N5O + H é 434,1.
1H-RMN (CDCI3): 1,65 - 1,69 (6H), 2,79 - 2,82 (3H), 2,85 - 2,88 (3H), 3,36 - 3,41 (1 Η), 7,40 - 7,42 (1 Η), 7,65 - 7,69 (2Η) Preparação 75 /V-[3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluormetil)tio]fenil}-4-(trifluoracetil)5 1 H-pirazol-5-il]-/V,/V-dimetilimidoformamida
A uma solução da Preparação 92 (8,50 g, 20,8 mmols) em piridina anidra (100 mL) foi adicionado gota a gota anidrido trifluoracético (8,75 g, 41,6 mmols). A mistura de reação foi então agitada por toda a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi 10 purificado por cromatografia instantânea (sílica) com eluição de gradiente tolueno : diclorometano [1:0 para 1:1]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 75 (7,1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 504,0; massa esperada para
C16H9CI2F6N5OS + H é 504,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,78 - 2,81 (3H), 3,09 - 3,12 (3H), 7,70 - 7,73 (2H), 8,34-8,37 (1H) • Foi preparada de modo semelhante à Preparação 31:
Preparação 76 /V-[1-[3-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-il]-3-ciano-4-(trifluoracetil)20 1 /7-pirazol-5-il]-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 93 (5,98 g, 15,6 mmols) para fornecer o composto do título (6,3 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 439,0; massa esperada para
C15H9CIF6N6O + H é 439,1 1H-RMN (CDCI3): 2,83 - 2,86 (3H), 3,11 - 3,14 (3H), 8,13 - 8,15 25 (1H), 8,33-8,35(1 H), 8,76-8,79(1 H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 39: Preparação 77 /V-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluormetóxi)fenil]-4-(trifluoracetil)1/7-pirazol-5-il]-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Prepa30 ração 94 (0,50 g, 1,0 mmol) para fornecer o composto do título (425 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 470,0; massa esperada para
C16H10CI2F5N5O2 + H é 470,0
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 48: Preparação 78 /V-{4-{ 1 -[cloro(dif lúor) metil]vinil}-3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4(trifluormetil)fenil]-1 /-/-pirazol-5-il}-/V,A/-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 96 (1,20 g, 2,5 mmols) para fornecer o composto do título (1,1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 485,9; massa esperada para
C17H11CI3F5N5 + H é 486,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,72 - 2,75 (3H), 2,93 - 2,95 (3H), 5,76 - 5,78 (1H), 6,18 - 6,20 (1H), 7,66 - 7,68 (2H), 7,74 - 7,77 (1H)
Preparação 79
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluortio)fenil]-4-iodo-1 /-/-pirazol-3carbonitrila
A uma solução da Preparação 95 (40,0 g, 106 mmols) em ace15 tonitrila (400 mL) foi adicionada /V-iodossuccinimida (26,4 g, 117 mmols) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. A e mistura de reação foi diluída com acetato de etila (1 L) e lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio (10%, 3 x 500 mL) e salmoura (500 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo para fornecer a Pre20 paração 79 (53 g) como um sólido marrom.
1H-RMN (CDCI3): 3,87 - 3,94 (2H), 7,88 - 7,90 (2H)
Preparação 80 5-Amino-4-(2-bromo-acetil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetil-fenil)-1Hpirazol-3-carbonitrila pode ser preparada de acordo com US 6069157 ou
EP846686.
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 79:
Preparação 81 5-Amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetóxi-fenil)-4-iodo-1H-pirazol-3carbonitrila; a partir do composto da Preparação 88 (5,0 g, 14,8 mmol) para fornecer o composto do título (6,8 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 462,8; massa esperada para
C11H4CI2F3IN4O + H é 462,9.
Preparação 82
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-iodo-1/7-pirazol-3carbonitrila pode ser preparada de acordo com US6069157, EP933363, WO9828278.
Preparação 83 (1 -fluorvinil)(metil)difenilsilano
A uma solução de metal de lítio (2,08 g, 300 mmols) em tetraidrofurano seco (150 mL) foi adicionado cloreto de metildifenilsilila (15,8 ml, 75 mmols) e uma quantidade catalítica de iodo. A mistura de reação foi sonicada por 40 minutos e então agitada por toda à noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada para -78°C e 1,1-difluoretileno (aproximadamente de 225 mmols) foi passado através da mistura por 30 minutos. A mistura foi agitada a -78°C por 2 horas e então aquecida para temperatura ambiente. A mistura de reação foi saturada com solução de cloreto de amónio satu15 rado e extraída com cicloexano (duas vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O resíduo foi * purificado por cromatografia de coluna (sílica, 1 kg) eluindo com hexano, seguido por cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 83 (7 g) como um óleo incolor.
1H-RMN (CDCI3): 0,76 - 0,81 (3H), 4,82 - 5,01 (1H), 5,48 - 5,60 (1H), 7,39 - 7,51 (6H), 7,61 - 7,71 (4H).
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 79: Preparação 84
5-Amino-1-(2,6-diflúor-4-trifluormetil-fenil)-4-iodo-1H-pirazol-325 carbonitrila; a partir do composto da Preparação 90 (2,00 g, 6,9 mmols) para fornecer o composto do título (2,2 g).
1H-RMN (CDCI3): 3,89 - 4,04 (2H), 7,39 - 7,45 (2H)
Preparação 85
Cloreto de Diflúor-acetila
Ao ácido difluoracético (6,0 g, 3,93 ml, 62,5 mmols) a -10°C, foi adicionado pentacloreto fosforoso (14,3 g, 68,8 mmols). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 minutos e então aquecida a 80°C. A mistura de rea83 ção foi destilada e a fração do produto coletada a -78°C para fornecer a Preparação 85 (30 g) [ponto de ebulição 25-30°CJ.
1H-RMN (CDCI3): 5,76 - 6,07 (1H)
Preparação 86
Cloreto de clorofluoracetila
Ao pentacloreto fosforoso (10,2 g, 49,1 mmols) foi adicionado gota a gota ácido clorofluoracético (5,0 g, 44,6 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e destilada à pressão ambiente (duas vezes) para fornecer a Preparação 86 (5,0 g, ponto de ebuli10 ção 65°C).
1H-RMN (CDCI3): 6,29 - 6,44 (1H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 31:
Preparação 87 /V-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-1/7-pirazol-5-il}15 /V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 88 (7,0 g, 20,8 mmols) para fornecer o composto do título (6,2 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 392,0; massa esperada para
C14H10CI2F3N5O + H é 392,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,77 - 2,82 (3H), 3,00 - 3,04 (3H), 6,15 - 6,17 20 (1H), 7,27 - 7,31 (2H), 7,70 - 7,75 (1H)
Preparação 88
5-Amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetóxi-fenil)-1 H-pirazol-3carbonitrila
Ao ácido sulfúrico (18M, 54 mL) foi adicionado nitrito de sódio (13,9 g, 201,2 mmols) e a solução foi agitada a 15°C por 1 hora. À solução foi adicionado ácido acético (200 mL), seguido por 2,6-dicloro-4(trifluormetóxi)anilina (45,0 g, 182,9 mmols) em ácido acético (90 mL), certificando-se que a temperatura da solução não se elevasse acima de 20°C.
Após a adição estar completa, a mistura foi aquecida a 50°C por 1 hora, res30 friada para temperatura ambiente e adicionada gota a gota a uma solução da
Preparação 46 (27,8 g, 182,9 mmols) em ácido acético (115 mL) e água resfriada em gelo (145 mL). A mistura de reação foi então agitada por toda a noite à temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionado diclorometano (500 mL) e a mistura foi agitada por 10 minutos. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (200 mL) e amônia (0,88, 400 mL) foi adicionada gota a gota, mantendo a temperatura da mistura a5 baixo de 10°C. Essa mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente e a fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo.
O resíduo foi recristalizado de tolueno/pentano [2:1] para fornecer a Preparação 88 (22,4 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 337,0; massa esperada para
C11H5CI2F3N4O + H é 337,0.
1H-RMN (CDCI3): 3,66 - 3,82 (2H), 5,99 - 6,01 (1H), 7,35 - 7,38 (2H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 31:
Preparação 89 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluormetóxi)fenil]-4-iodo-1 Hpirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 81 (6,8 g, 14,7 mmols) para fornecer o composto do título (6,2 g).
1H-RMN (CDCI3): 2,76 - 2,79 (3H), 3,01 - 3,04 (3H), 7,27 - 7,30 (2H), 8,17-8,20 (1H).
Preparação 90
5-Amino-1 -(2,6-dif lúor-4-trif luormetil-f enil)-1 H-pirazol-3carbonitrila
Uma solução da Preparação 56 (400 mg, 1,19 mmol) em oxicloreto fosforoso (20 mL) foi aquecida ao refluxo por 1 hora. A mistura de rea25 ção foi saturada por adição de água e a mistura subseqüente foi extraída com diclorometano. Os extratos combinados foram então secos (MgSO4) e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica), eluindo com diclorometano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para fornecer a Preparação 90 (250 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 289,0; massa esperada para C11H5F5N4 +
Hé 289,1 1H-RMN (CDCI3): 3,76 - 3,87 (2H), 6,02 - 6,04 (1H), 7,37 - 7,43 (2H)
Preparação 91
5-Amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluormetil-fenil)-4-(2-fliJor-acetil)-1Hpirazol-3-carbonitrila
A uma solução da Preparação 80 (800 mg, 1,80 mmol) em tolu5 eno (20 mL) foi adicionado 18-Crown-6 (85,6 mg, 3,24 gmols) e fluoreto de potássio (anidro, 210 mg, 3,60 mmols) em tolueno (20 mL). A mistura de reação foi então aquecida a 90°C por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi passado através de plugue de sílica, eluindo com éter dietílico. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer a Prepa10 ração 91 (500 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 380,9; massa esperada para
C13H6CI2F4N4O + H é 381,0.
1H-RMN (CDCI3): 5,38 - 5,40 (1H), 5,50 - 5,52 (1H), 5,84 - 5,90 (2H), 7,79 - 7,81 (2H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 31:
Preparação 92 /V-(3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluormetil)tio]fenil}-1H-pirazol-5-il)/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 70 (1,0 g, 2,93 mmols) para fornecer o composto do título (720 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 408,0; massa esperada para
C14H10CI2F3N5S + H é 408,0.
1H-RMN (CDCI3): 2,80 - 2,84 (3H), 3,01 - 3,06 (3H), 6,18 - 6,22 (1H), 7,68 - 7,70 (2H), 7,71 - 7,73 (1H)
Preparação 93
5-Amino-1-(3-cloro-5-trifluormetil-piridin-2-il)-4-(2,2,2-triflúoracetil)-1H-pirazol-3-carbonitrila
A uma solução da Preparação 69 (4,50 g, 15,6 mmols) em piridina (45 mL), a 0°C, foi adicionado gota a gota anidrido trifluoracético (8,8 ml, 62,6 mmols). A mistura de reação foi então agitada a temperatura ambiente 30 por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e ao resíduo foi adicionado tetraidrofurano (20 mL) e ácido clorídrico (10%, 20 mL). A mistura de reação foi então aquecida ao refluxo por uma hora e meia. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila e as duas camadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico (10%, 2 x 30 mL) e solução aquosa de hidrogenocarbonato sódio (3 x 30 mL), seca (MgSO4) e concentradas in vácuo para fornecer a Preparação 93 (6,1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 383,9; massa esperada para
C12H4CIF6N5O + H é 384,0.
1H-RMN (CDCI3): 7,54 - 7,64 (2H), 8,24 - 8,27 (1H), 8,67 - 8,69 (1H)
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 79:
Preparação 94 /V-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(difluormetóxi)fenil]-4-iodo-1 Hpirazol-5-il}-/V,A/-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 63 (2,44 g, 6,5 mmols) para fornecer o composto do título (3,1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 500,0; massa esperada para
C14H10CI2F2IN5O + H é 499,9.
Preparação 95 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluortio)fenil]-1/-/-pirazol-3carbonitrila pode ser preparada de acordo com WO 9306089, EP605469.
Foi preparada de modo semelhante à Preparação 39:
Preparação 96 /V-{4-[cloro(diflúor)acetil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4(trifluormetil)fenil]-1 /-/-pirazol-5-il}-/V,/V-dimetilimidoformamida; a partir do composto da Preparação 62 (5,0 g, 10,0 mmols) para fornecer o composto 25 do título (2,9 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 487,9; massa esperada para
C16H9CI3F5N5O + H é 488,0 1H-RMN (CDCI3): 2,80 - 2,83 (3H), 3,09 - 3,13 (3H), 7,68 - 7,71 (2H), 8,28-8,31 (1H)
Preparação 97
4-Trifluormetiltio-anilina pode ser preparada de acordo com EP
546391 A2.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é:
    5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[2,2-diflúor-1-(trifluormetil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composição veterinária para controle de acarídeos, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou veículo apropriado, para animais.
  3. 3. Uso do composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento parasiticida para animais, em que o parasiticida é para acarídeos e o animal é gado.
    Petição 870180059807, de 11/07/2018, pág. 3/101
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
KR20080016648A (ko) * 2005-06-15 2008-02-21 화이자 리미티드 기생충 방제용 치환된 아릴피라졸
US7645786B2 (en) * 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
WO2007069254A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Makhteshim Chemical Works Ltd. POLYMORPHS AND AMORPHOUS FORMS OF 5-AMINO-l-[2,6- DICHLORO-4-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]-4- [(TRIFLUOROMETHYL)SULFINYL]-IH-PYRAZOLE-3-CARBONITRILE
FR2928919B1 (fr) * 2008-03-19 2011-07-29 Rhodia Operations Procede de preparation de l'acide difluoroacetique et de ses sels
PE20110672A1 (es) 2008-08-14 2011-09-25 Bayer Cropscience Ag 4-fenil-1-h-pirazoles insecticidas
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
US8288563B2 (en) * 2009-03-16 2012-10-16 Basf Se Process for the preparation of pyrazole derivatives
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
US20110129574A1 (en) * 2009-11-30 2011-06-02 Pathak Chandrashekhar P Methods and compositions for filling fleshy fruits and vegetables
WO2011124998A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5- di phenyl - isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
JP2012046486A (ja) * 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
EP2601190B1 (en) 2010-08-05 2018-07-04 Zoetis Services LLC Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
EP2619189B1 (en) 2010-09-24 2020-04-15 Zoetis Services LLC Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
FR2972452B1 (fr) 2011-03-09 2013-03-15 Rhodia Operations Procede de preparation du difluoroacetonitrile et de ses derives
ME02412B (me) 2011-03-10 2016-09-20 Zoetis Services Llc Spirociklični derivati izoksazolina kao antiparazitska sredstva
WO2012127347A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Pfizer Inc. Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
ES2571444T3 (es) 2012-02-03 2016-05-25 Zoetis Services Llc Derivados de dihidrofurano-azetadina como agentes antiparasitarios
CN104271568B (zh) 2012-05-09 2016-05-04 硕腾服务有限责任公司 作为抗寄生虫剂的氮杂环丁烷衍生物
MX363173B (es) 2012-12-12 2019-03-12 Zoetis Services Llc Composiciones inyectables de fenilpirazol.

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713769D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ES2037740T3 (es) 1986-12-05 1993-07-01 Ciba-Geigy Ag Formulacion ectoparasiticida no acuosa para aplicar en liquido por el sistema "pour on".
DE3706993A1 (de) 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
JPH08208620A (ja) * 1995-02-03 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd アミノピラゾール誘導体、その製造法および用途
ES2221934T3 (es) 1995-08-11 2005-01-16 Novozymes A/S Nuevas enzimas lipoliticas.
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH0987111A (ja) 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
DE69627281T2 (de) 1995-12-19 2003-11-13 Bayer Cropscience Sa Neue 1-Aryl Pyrazol Derivate und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GR970100096A (el) 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
GR1002899B (el) 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
IE970215A1 (en) 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
TW524667B (en) * 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9810354D0 (en) * 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles

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