KR20060101777A - 살충제로서 치환된 아릴피라졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이클로프로필 고리에 부착된 하나 이상의 불소가 존재하는 1-아릴-4-사이클로프로필피라졸의 범주, 이를 포함하는 조성물, 이의 합성방법 및 살충제로서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

살충제로서 치환된 아릴피라졸{SUBSTITUTED ARYLPYRAZOLES AS PARASITICIDAL AGENTS}
본 발명은 살충성을 갖는 피라졸 유도체에 관한 것이다. 관심있는 화합물은 불소화 클로로프로필아릴피라졸이고, 보다 구체적으로 본 발명은 사이클로프로필 고리에 부착된 하나 이상의 불소가 존재하는 1-아릴-4-사이클로프로필피라졸에 관한 것이다.
국제 특허 출원 공개 제9824767호, 유럽 특허 출원 공개 제933363호 및 제957094호에는 절지동물의 방제를 위한 살충성을 갖는 4-사이클로프로필 아릴피라졸이 개시되어 있다.
기존의 화합물은 기생충에 대한 양호한 활성 또는 장기간 동안의 활성을 항상 증명하지는 못한다. 유사하게, 일부 살충제는 단지 기생충의 협소한 분야에 대해서만 유용하다. 본 발명의 목적은 기존의 화합물의 많은 단점을 극복하거나 특성을 향상시키기 위한 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 기생충에 대하여 기존의 화합물보다 상대적으로 향상된 활성을 갖는 아릴피라졸을 제공하는 것이다. 본 발 명의 화합물은 이들의 효능 및 효과를 증명하는 시험 결과에서 보듯이 절지동물의 광범위한 분야를 방제하는데 있어 특히 양호한 능력을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 기존의 유사한 화합물보다 벼룩에 대해 보다 현저하게 우수하게 작용한다.
본 발명의 또다른 목적은 장기간 동안 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 가장 바람직하게, 이러한 화합물은 28일 이상의 기간동안 절지동물의 체내침을을 방제한다. 증가된 활성 기간은 일반적으로 숙주 포유동물의 생체내에서 화합물의 증가된 반감기로부터 기인된 것이다.
또한 바람직하게, 본 발명의 화합물은 향상된 약물동력학적 프로파일, 향상된 안전성, 향상된 지속성 및 향상된 가용성을 가져야 한다.
따라서, 본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물 염 또는 전구약물이 제공된다:
Figure 112006042706313-PCT00001
상기 식에서,
R1은 CF3, OCF2H, OCF3, -SCF3, -SOCF3, -S02CF3 또는 SF5이고;
R2는 H, 플루오로, 또는 클로로 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, 클로로 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬, 클로로 또는 플루오로이고;
R7은 Cl 또는 플루오로이고;
X는 CR8 또는 N이고, 여기서 R8은 Cl 또는 플루오로이고;
R9는 NRaRb이고;
Ra는 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C3 -8 사이클로알킬, C(O)OC1-6 알킬 및 C1 -6 알카노일로부터 선택되고, 이들 각 기는 할로, het, 페닐, 하이드록시, -C(O)OH, -C(O)OC1-6 알킬, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 아미노, C1 -6 알킬아미노 및 다이-C1 -6 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된, 화학적으로 가능한 하나 이상의 선택적 치환체를 포함할 수 있고;
Rb는 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C1 -6 알카노일 및 C(O)OC1-6 알킬이고, 이들 각 기는 할로, 페닐, 하이드록시, -COOH, -C(O)OC1-6 알킬, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 아미노, C1 -6 알킬아미노 및 다이-C1 -6 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된, 화학적으로 가능한 하나 이상의 선택적 치환체를 포함할 수 있고; 또는
Ra 및 Rb는 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 추가의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 이때 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 할로, het, 페닐, 하이드록시, -COOH, -C(O)OC1-6 알킬, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6 할로알콕시, 아미노, C1 -6 알킬아미노 및 다이-C1 -6 알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 선택적 치환체를 포함할 수 있고;
het는 방향족 또는 비방향족 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 기이고, 이는 질소, 산소, 황 및 이의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, -OC(O)OC1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬 및 NRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 및 C2 -6 알케닐로부터 선택됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 허용되는 원자가로 치환될 수 있고, 이들 각 기는 할로, 페닐, 하이드록시, -COOH, -C(O)OC1-6 알킬, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 아미노, C1 -6 알킬아미노 및 다이-C1 -6 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된, 화학적으로 가능한 하나 이상의 선택적 치환체를 포함할 수 있되,
R2, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상은 플루오로이다.
화학식 I에 따른 화합물에서 C1 -6 할로알킬 또는 C1 -6 할로알콕시는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 클로로 및 플루오로 기로 치환된 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시를 의미한다. 또한, "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도로부터 선택된 기를 의미한다.
적합하게 R1은 CF3 또는 SF5, 바람직하게 CF3이다.
적합하게 R2는 CF3 또는 CHF2, 바람직하게 CF3이다. 택일적인 적합한 실시태양에서 R2는 플루오로이다.
적합하게 R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 플루오로를 의미한다.
바람직하게 R2는 CF3이고 R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 2, 3 또는 4개의 플루오로 기, 보다 바람직하게 2개의 플루오로 기, 가장 바람직하게 R3 및 R4 및 R5 및 R6은 H를 의미한다.
유사하게 바람직하게, R2는 CHF2이고 R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 2, 3 또는 4개의 플루오로 기, 보다 바람직하게 2개의 플루오로 기, 가장 바람직하게 R3 및 R4 및 R5 및 R6은 H를 의미한다.
유사하게 바람직하게, R2는 플루오로이고, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 2, 3 또는 4개의 플루오로 기, 보다 바람직하게 R3 및 R4는 모두 플루오로이고, R5 및 R6은 H이거나, R3, R4, R5 및 R6은 모두 플루오로이다.
바람직하게 X는 CR8이다. 보다 바람직하게 R8은 클로로이다.
기타 바람직한 화합물은 R7 및 R8이 동일한 화합물이다. 보다 바람직하게 R7 및 R8은 모두 Cl이다.
적합하게, Ra는 C(O)OC1-6 알킬, 예를 들어 에틸, 프로필 또는 아이소프로필이고, 이들 기는 1 내지 5개의 플루오로 기로부터 선택된 임의의 치환을 가지며, 예를 들어 2,2,2,-트라이플루오로에틸, 다이-C1-6 알킬아미노, 예를 들어 다이메틸아미노 및 het, 예를 들어 피롤리디닐, 피리딜 및 이미다졸일을 형성한다. 보다 적합하게 Ra는 에톡시카보닐, 다이메틸아미노에톡시카보닐, 2,2,2-트라이플루오로에톡시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, 4-피리딜메톡시카보닐, 3-피리딜메톡시카보닐, 2-피리딜메톡시카보닐, 1H-이미다졸-5-일메톡시카보닐 또는 2-피롤리딘-1-일에톡시카보닐이다.
동등하게 적합하게, Ra는 C1-6 알킬, 예를 들어 1 내지 5개의 플루오로 기로부터 선택된 임의의 치환체를 갖는 메틸이며, 예를 들어 트라이플루오로메틸, C3-8 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로헥실, 페닐 및 het, 예를 들어, 피리딜, 예를 들어 4-피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 형성한다. 보다 적합하게 Ra는 메틸 또는 4-피리닐메틸이다.
동등하게 적합하게, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 N 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 2-옥소-옥사졸리디닐, 예를 들어 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일 기, 보다 적합하게 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일 기를 형성한다.
적합하게, Rb는 수소이다.
바람직하게 또는 택일적으로, R9는 NH2; 알콕시 기에 1 내지 5개의 플루오로 기, 다이-C1-6 알킬아미노 및 het로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시카보닐아미노; 및 알킬 기에 1 내지 5개의 플루오로 기, C3-8 사이클로알킬, 페닐 및 het로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬아미노로부터 선택된다.
바람직하게 본 발명의 각 화합물은 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로부터 선택된다:
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(1,2,2-트라이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(펜타플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-4-(2,2-다이클로로-1-플루오로사이클로프로필)-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-(펜타플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-(1,2,2-트라이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메 틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[2,6-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-4-{1-[클로로(플루오로)메틸]-2,2-다이플루오로사이클로프로필}-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2,3,3-테트라플루오로-1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[1-(다이플루오로메 틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(2,2-다이플루오로-1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-{2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)티오]페닐}-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
에틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
2-(다이메틸아미노)에틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
2,2,2-트라이플루오로에틸3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
5-아미노-1-{2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)설포닐]페닐}-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(다이플루오로메톡시)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
아이소프로필 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
피리딘-4-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
피리딘-3-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일]-카바메이트;
피리딘-2-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
1H-이미다졸-5-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
2-피롤리딘-1-일에틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트; 및
5-아미노-4-{1-[클로로(다이플루오로)메틸]-2,2-다이플루오로사이클로프로필}-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴.
보다 바람직하게 본 발명의 각 화합물은 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로부터 선택된다:
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1 (트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
(-)-5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-4-{1-[클로로(플루오로)메틸]-2,2-다이플루오로사이클로프로필}-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴; 및
5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2,3,3-테트라플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴.
본 발명의 범주에는 화학식 I의 화합물의 소위 "전구약물"이 포함된다. 따라서, 자체의 생리학적 활성을 거의 갖지 않거나 없는 화학식 I의 화합물의 특정한 유도체는 체내 또는 체표면에 투여될 때 예를 들어 가수분해 절단에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"이라 언급한다. 화학식 I의 특정한 화합물은 자체로 다른 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 또한 전구약물의 사용에 다한 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and 'Bioreversib[e Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutica[ Association)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어 화학식 I의 화합물에서 피라졸 고리에 5-아미노 치환체를, 예를 들어 번드가드(Bundgaard)의 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]; 문헌 ["Design and application of prodrugs, "Textbook of Drug Design and Discovery, (3rd Edition), 2002, 410-458,(Taylor and Francis Ltd., London)]; 및 여기에 인용된 문헌과 같이 당분야의 숙련가에게 공지된 특정한 잔기로 대체시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 전구약물은 화학식 I의 화합물의 피라졸 고리의 5-위치에 N-함유 기를 가질 수 있으며 N 원자를 통하여 고리와 연결된다. 5-N 기는 1회 또는 2회 치환될 수 있다. 치환체의 예로는 알킬 아민, 아릴 아민, 아마이드, 유레아, 카바메이트, 환형 카바메이트, 이민, 엔아민, 이미드, 환형 아미드, 설펜아마이드 및 설폰아마이드를 들 수 있다. 이들 기의 탄화수소 부는 C1-6 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, C2-6 알켄일 및 C3-8 사이클로알킬을 함유하며, 이들 각 기는 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된, 화학적으로 가능한 하나 이상의 선택적인 치환체를 포함할 수 있다.
전술된 예에 따른 대체 기의 추가의 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 전술된 문헌에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물을 시험 동물에게 투여하고 화학식 I의 화합물에 대한 체액을 채취함으로써 용이하게 식별할 수 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로, 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로, 수의학적으로 또는 농업적으로 허용가능한 용매화물(수화물 포함)의 제조방법을 제공하며, 이는 하기에 제시되어 있다.
당분야의 숙련가에게는 민감한 작용성 기는 본 발명의 화합물의 합성동안 보호되고 탈보호될 필요가 있다는 사실은 자명할 것이다. 이는 예를 들어 본원에서 참고로 인용하는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)]에 개시된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 달성할 수 있다.
따라서, 하기 공정은 본 발명의 화합물을 수득하기 위하여 채택될 수 있는 일반적인 합성 과정을 예시한다.
1. 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 알켄의 사이클로프로펜화에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006042706313-PCT00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R7 및 X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
R9'는 R9 또는 N-보호된 R9를 나타내며 이후 필요에 따라 탈보호될 수 있다.
적합한 보호는 예를 들어 N,N-다이메틸이미도포름아마이드를 사용하는 이미도포름아마이드 보호로 표준 조건하에서 탈보호될 수 있다. 화학식 II의 화합물은 자체로 생성될 수 있는 카베노이드 종(CR5R6, 여기서 R5 및 R6은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)과 반응할 수 있다. 예를 들어 R5=R6=F일 때, 반응성 종, 예컨대 트라이메틸실릴 다이플루오로(플루오로설포닐)아세테이트(TFDA)를 화학식 II의 화합물(여기서, R9'는 N-보호된 R9를 나타냄)과 임의의 비양성자성 용매를 사용하여 불화나트륨의 존재하에 증가된 온도에서 반응시켜 탈보호 후 화학식 I의 산물을 수득할 수 있다. 기타 특정한 방법은 바람직하게 상전이 촉매화 조건하에서 염기를 사용하는 클로로포름의 처리, 적합한 유기금속성 전구체, 예컨대 아릴 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸 또는 페닐(트라이플루오로메틸) 수은 유도체의 열분해, 또는 전이 금속 촉매의 존재하에서 다이아조알칸의 처리 및 전이 금속 촉매의 부재하에서 다이아조알칸의 처리 후 중간체 피라졸린의 열분해 또는 설퍼 일드로부터 생성을 포함한다.
화학식 II의 화합물(여기서, R9'는 N-보호된 R9를 나타냄)은 하기 화학식 IV의 화합물로부터 예를 들어, 적합한, 선택적으로 탈기된 용매에서 적절한 비닐화제와 화학식 IV의 화합물을 전이 금속-촉매화 교차-결합 반응시켜 수득될 수 있다:
Figure 112006042706313-PCT00003
상기 식에서,
X'는 브로모 또는 요오도이고,
R1, R7 및 X는 상기 화학식 IIa에서 정의된 바와 같다.
적합하게, 전이 금속은 팔라듐이고, 비닐화제는 올가노틴, 유기붕산 또는 유기아연 유도체이다. 택일적으로, 화학식 IV의 화합물은 환류에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(O)의 존재하에서 적합하게 치환된 알케닐산 및 적합한 용매중에서 탄화수소나트륨과 함께 가열될 수 있다. 택일적으로, 화학식 IV의 화합물은 비활성 분위기하에서 유기아연 화합물, 예를 들어 활성화된 아연(예컨대 리에케(Rieke) 아연)과 팔라듐(O) 종, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(O)의 존재하에서 증가된 온도에서 적합한 브로모알켄, 예컨대 브로모트라이플루오로에틸렌 또는 브로모다이플루오로에틸렌으로 처리될 수 있다. 택일적으로, 화학식 IV의 화합물은 비양성자성 용매중에서 활성화된 아연(리에케 아연)으로 처리하여 올가노진케이트를 수득할 수 있으며, 이는 비양성자성 용매중에서 환류하에 팔라듐(O) 종, 예컨대 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 및 환원제, 예컨대 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드의 존재하에서 할로알켄과 교차 결합될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 중간체를 수득하는데 유용할 수 있다:
Figure 112006042706313-PCT00004
따라서, 화학식 V로 표시되는 목적 케톤 종을 실온으로 항온시켜 제조할 때, 클로로알칸산 클로라이드 또는 무수화물로 처리하기 전에 감온에서 비양성자성 용매를 사용하여 비활성 조건하에서 화학식 IV의 화합물을 그리나드 시약, 예컨대 아이소프로필마그네슘 클로라이드로 처리할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 화학식 II의 화합물(여기서, R3 및 R4는 H이고, R9는 N-보호됨)을 수득하는데 유용할 수 있다. 따라서, 화학식 V의 화합물을 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에서 감온에서 비활성 조건하에서 위티그(Wittig) 시약으로 처리함으로써 메틸렌화시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물(여기서, R9는 N-보호됨)은 또한 비양성자성 용매중에서 트라이페닐포스핀 및 리에케 아연의 존재하에 할로알켄, 예컨대 다이브로모다이플루오로메탄으로 처리함으로써 화학식 V의 화합물로부터 수득될 수 있다.
택일적으로, 화학식 II의 화합물(여기서, R9는 N-보호됨)은 이후 표준 염소화-탈수소염소화 과정에 의해 적합한 3급 알콜을 통해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 두 개의 표준 브롬화/요오드화 및 보호 단계(두 개의 단계중 어느 단계이든 먼저 수행할 수 있음)에 의해 하기 화학식 VI의 화합물(여기서, R1, R7 및 X는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)로부터 수득될 수 있다:
Figure 112006042706313-PCT00005
화학식 VI의 화합물은 예들 들어 이미도포름아마이드로서 용이하게 보호될 수 있고, 이후 비양성자성 용매중에서 반응성 산 무수화물과 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다.
2. 화학식 I의 화합물은 또한 피라졸 함유 전구체로부터 목적 카베노이드 종을 생성시키고 적합한 알켄으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 VII의 화합물의 알킬 금속 염, 바람직하게 리튬은 선택적으로 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 및 선택적으로 압력하에서 전이 금속 촉매, 예컨대 로듐(II) 아세테이트 및 하기 화학식 VIII의 알켄의 존재하에 열적으로 분해시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112006042706313-PCT00006
상기 식에서,
Ar은 페닐 또는 나프닐이며, 이들중 하나는 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로로 치환되고,
R1, R2, R7, R9 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다.
Figure 112006042706313-PCT00007
상기 식에서,
R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
3. 화학식 I의 화합물은 재프-클린제만(Japp-Klingemann) 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 문헌 [Org. React., 1959, 10, 143-178]에 개시되어 있다. 이는 대개 보다 다양한 4개의 치환체를 갖는 3,4,5-삼치환된 피라졸을 형성하기 위한 추가의 합성 단계가 필요하다. 또한, 이러한 방법으로 도입될 수 있는 기는 원래 도입된 4개의 치환체로부터 유도될 수 있는 것들로 제한된다. 그러나, 본 발명 자들은 3,4,5-삼치환된 1-아릴피라졸이 아릴다이아조늄 종과 목적 치환체를 갖는 적합하게 치환된 전구체와 결합시키는 것을 포함하는 반응에서 직접 제조될 수 있는 공정을 발견하였다. 목적 치환체는 임의의 재배열과 무관한 공정중에 C-4 위치에서 동시에 도입된다. 또한, 반응은 삼치환된 피라졸을 직접 제조한다. 이는 긴 합성 과정에 대한 요구 및 중간체 산물의 몇가지 후처리에 대한 요구를 제거하며 양호한 수율을 가져온다. 이러한 과정은 C-4 치환체가 출발물질 중 하나이며 피라졸을 형성하기 위한 아릴다이아조늄 종과 반응하는 원래의 사치환된 에탄 유도체로 형성될 수 있는 유의적인 장점을 갖는다. 따라서, 생성된 피라졸 고리상에 치환의 위치의 조절은 반응에서 절대적이다. 또한, 매우 다양한 4-치환체가 알맞게 직접 도입될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물(여기서, R9는 NH2임)은 선택적으로 산의 존재하에서 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시킨 다음, L 기를 제거함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112006042706313-PCT00008
Figure 112006042706313-PCT00009
상기 식에서,
R1 내지 R8은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
L은 활성화 기이고,
Z는 혼화성 반대이온이다.
반대이온 Z-는 다이아조늄 반응에서 정상적으로 발견되는 임의의 적합한 반대 이온일 수 있다. 바람직하게, Z-은 할로겐, HSO4 -, 또는 테트라플루오로보레이이고, 가장 바람직하게는 테트라플루오로보레이트이다.
L 기는 공정에서 음이온 중간체를 안정화시키는 전자 회수기이다. 따라서, 바람직하게 L은 인접한 탄소원자에 음전하를 안정화시킬 수 있는 기이다. L 기는 또한 제거가능해야 한다. L은 염기성 조건하에서, 예를 들어 염기 가수분해에 의해 제거되거나 또는 환원 및/또는 배제에 의해 제거될 수 있다. L 기는 화학식 IX의 화합물과 다이아조늄 종의 반응을 직접 수행하는데 있어서 중요한 역할을 하지만, 반응의 후속 단계에서 제거된다. 바람직하게 L은 에스터 기 또는 기 COR10이다. 보다 바람직하게, L은 -S(O)pR11(여기서, p는 1 또는 2임), (R11O)2PO, COOR11 및 -COR10-(여기서, R10은 C1-8 알킬, 다이-C1-8 알킬아미노, C1-8 알킬티오, C3-8 사이클로알킬, (CH2)nPh 및 (CH2)n 헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 기이고, 이들 각 기는 임의의 탄소원자상에서 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 할로알카노일, C1-4 알킬설피닐, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 할로알킬설포닐, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 할로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로부터 치환될 수 있고; R10은 수소일 수 있고; 여기서, R11은 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, (CH2)nPh 및 (CH2)n 헤테로아릴(여기서, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택되고, 이들 각 기는 임의의 탄소원자상에서 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 할로알카노일, C1-4 알킬설피닐, C1-4 할로알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, C1-4 할로알킬설포닐, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 할로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로부터 치환될 수 있고; R11은 수소일 수 있음)로부터 선택된 기다. 바람직하게, L은 COR10 및 COOR11로부터 선택된 기이다. 가장 바람직하게 L은 -COOMe 또는 COOEt이다.
특정한 경우에서, 이탈 기 L의 성질은 생성된 중간체가 부적절한 산화 상태로 존재하는 것을 의미한다. 따라서, 필요에 따라, 하나 이상의 반응 단계가 아릴 피라졸을 형성하기 위한 환형화를 하기 전에 산화 상태를 정정하기 위하여 첨가될 수 있다.
전술된 결합 공정은 임의의 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 1 및 2는 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴의 제조에서 적용되는 바와 같이 일반적인 방법을 예시한다:
Figure 112006042706313-PCT00010
Figure 112006042706313-PCT00011
이상적으로, 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 결합 공정에 있어서, 용매는 다이아조늄 염 또는 음이온, 또는 화학식 IX의 화합물과 반응하지 않는 극성 용매이어야 한다. 이러한 반응은 선택적으로 중간의 산성 조건하에서 수행될 수 있다.
화학식 X의 다이아조늄 염은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있으며 추가의 반응을 위해 그 자체로 제조되거나 또는 단리되어 후속 반응 단계에 사용될 수 있다.
화학식 IX 및 XI의 화합물의 특정한 예는 반응식 1 및 2에 도시되어 있다. 화학식 IX의 택일적인 화합물은 화학식 XI의 화합물(여기서, R2, R3, R4, R5, R6 및 L은 상기에서 정의된 바와 같음)로부터 예를 들어 화학식 XI의 화합물을 시아나이드 이온의 공급원으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006042706313-PCT00012
화학식 X의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 환원시킨 후 탈수화시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006042706313-PCT00013
화학식 XII의 화합물은 예를 들어, 알킬 시아노알카노에이트, 예를 들어 메틸 시아노아세테이트를 루이스산, 예컨대 염화마그네슘 및 온화한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 감온에서 산 클로라이드로 축합시킴으로써 제조될 수 있다.
택일적으로 반응식 1에서 보는 바와 같이, 화학식 XI의 화합물은 적합한 알데하이드를 알킬 알카노에이트, 예컨대 메틸 시아노아세테이트의 노에베나겔(Knoevenagel) 축합에 의해 수득될 수 있다.
트라이메틸실릴-2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(TFDA), 다 이플루오로카벤 공급원을 사용하는 사이클로프로필 치환된 화합물을 제조하기 위한 효과적인 조건은 문헌 [Dolbier et al., J. Fluor Chem., 2004, 125, 495]에 개시되어 있다.
화학식 XIII의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 합성하기 위하여 상기 조건을 유추하여 화학식 X의 화합물과 반응하는 재프 클리제만(Japp Klingemann)에 이용할 수도 있다.
Figure 112006042706313-PCT00014
화학식 XIII의 화합물(여기서, L은 CO2C1-6 알킬임)은 양성자성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드중에서 강하된 온도에서 C1-6 알킬 시아노아세테이트에 글리콜로니트릴을 천천히 첨가하고, 이어서 염기, 예컨대 탄산칼륨을 첨가함으로써 합성된다.
화학식 VIII, XI 및 XII의 중간체는 반응식 1 및 2와 유사하게 수득되거나 유기 화학 또는 종래 문헌상의 표준 교본에 따라 통상의 합성 방법에 따라 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 용이하게 수득가능한 출발 물질로부터 수득될 수 있다.
4. 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 택일적인 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 예를 들어 R9가 NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)인 화합물은 화학식 I의 화합물(여기서, R9는 NH2를 나타냄)로부터 표준 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 XIV의 화합물(여기서, CO2R11은 적합한 에스터 기를 나타냄)로부터 에스터의 아마이드(XV)로의 전환 후 승온에서 포스포러스 옥시클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006042706313-PCT00015
화학식 XIV의 화합물은 알콜성 용매중에서 승온에서 적합한 3-시아노-2-옥소-프로피온산 에스터, 예를 들어 에틸 에스터와 적합하게 치환된 화학식 XVII의 하이드라진을 반응시키고 염기, 예컨대 나트륨 카보네이트를 첨가시킨 후 추가로 가열함으로써 수득될 수 있다.
Figure 112006042706313-PCT00016
화학식 XVII의 화합물은 표준 조건, 예를 들어 알콜성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 환류에서 하이드라진 시약, 예컨대 상응하는 푸로로 유도체의 하이드라진 모노하이드레이트에 의한 치환에 의해 용이하게 수득된다.
또한, 당분야의 숙련가는 수득될 화학식 I에 정의된 화합물을 허용하는 개시된 공정의 변형 및 선택이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
당분야에 숙련가에게는 사용된 합성 단계를 위하여 전술된 특정한 방법내에서 변형할 수 있고 특히 특정한 기질에 존재하는 기타 작용기의 성질, 주요한 중간물질의 이용가능성 및 적합한(필요에 따라) 보호 기의 전략과 같은 인자에 의해 좌우된다는 것을 이해할 것이다. 분명하게, 이러한 인자는 또한 상기 합성 단계에서 사용하기 위한 시약의 선택에 있어 영향을 미친다.
숙련가는 본 발명의 화합물을 본원에 개시된 방법을 개조하고/거나 당분야, 예를 들어 본원에 개시된 분야에 공지된 방법을 개조함으로써 문헌 [Comprehensive Organic Transformtions - A Guide to Functional Guide to Functional Group Transformation", RC Larock, Wiley-VCH (1999 또는 이후 편집됨)]과 같은 표준 문헌을 사용하여 본원에 개시된 방법 이외의 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본원에 개시된 합성 전환 방법은 단지 예시일 뿐이며, 목적 화합물을 효율적으로 조합할 수 있도록 다양한 상이한 순서로 수행할 수 있다. 숙련된 화학자들은 수득된 대상 화합물의 합성을 위해 반응의 가장 효율적인 순서를 위해 그의 판단을 수행할 것이고 숙련할 것이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 IA의 중간체에 관한 것이다:
Figure 112006042706313-PCT00017
상기 식에서,
R1 내지 R7, X 및 Ra 및 Rb는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
R1 내지 R7 및 X에 적용된 바람직한 예는 화학식 IA와 동일하게 적용된다.
화학식 IA의 예로서, 적합하게 Ra 및 Rb는 모두 메틸이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 탄소원자를 포함할 수 있고, 따라서 본 발명의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
거울상이성질체 및 다이아입체이성질체, 하나 이상의 유형의 이성질형 및 이의 하나 이상의 혼합물로 존재하는 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 모든 기하학적 이성질체 및 호변형태와 같은 모든 입체이성질체는 본 발명의 범주내에 포함된다. 또한, 반대이온이 선택적으로 활성인, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌인 산 부가 또는 염기 염도 본 발명의 범주내에 포함된다.
기하학적 이성질체는 당분야에 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분획 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 적합한 광학적으로 순수한 전구체 또는 분해로부터 키랄 합성을 포함한다.
택일적으로, 라세메이트(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어 알콜과 반응할 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물이 알콜 또는 염기성 잔기를 포함할 경우 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐아텔아민과 반응할 수 있다. 생성된 다이아입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이들 다이아입체이성질체 하나 또는 모두는 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 크로마토그래피, 전형적으로 탄화수소, 전형적으로 0 내지 50% 아이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20%의 아이소프로판올 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하는 비대칭 수지상에서 HPLC를 사용하여 거울상이성질체가 증대된 형태로 수득될 수 있다.
입체이성질체의 응집물은 당분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기술, 예를 들어 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" E L Eliel (Wiley, New York, 1994)]에 개시된 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다.
특정한 화학식 I의 화합물의 약학적으로, 수의학적으로 및 농학적으로 허용가능한 산 부가 염은 또한 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기의 용액을 순수 또는 적합한 용매중에서 적합한 산으로 처리하고 생성된 염을 여과 또는 반응 용매의 감압하에서 증발하여 단리할 수 있다. 적합한 염에 있어서는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) 참조.
본 발명의 화합물은 비용매화물 및 용매화물 형태 모두로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 "용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 의미하는 것이다. "수화물"이란 용어는 상기 용매가 물일 경우 사용된다.
본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 인간, 동물 및 식물에 있어서 살충성을 갖는다. 이들은 특히 체외 기생충의 처리에 유용하다.
포유동물에서 본 발명의 화합물의 용도에 관해서, 본 발명은
경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 사용할 수 있는, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께;
약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 이들중 어느 하나를 함유하는 약학 조성물;
기생충 감염을 치료하기 위한 약제의 제조용으로, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 이들중 어느 하나를 함유하는 약학 조성물의 용도; 및
화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들중 어느 하나를 함유하는 약학 조성물의 효과량을 상기 포유동물에 처리함을 포함하는, 포유동물에서 기생충 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명은 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 살충학적으로 허용가능한 염을 사용하여 부위의 처리(예를 들어 도포 또는 투여에 의해)를 포함하는 부위에서 절지동물, 식물 선충류 또는 장내 기생충 해충을 방제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 모든 약학적으로 허용가능한 방사원소 표지된 화학식 I의 화합물(이때 하나 이상의 원자는 동일한 원자수를 가지나, 천연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환될 수 있음)을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 적합한 동위원소의 예로는 수소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 요오드, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 에컨대 32P 및 황, 예컨대 35S를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 생물학적으로 활성인 화합물 또는 약학적, 수의학적 또는 농업적으로 보다더 넓은 범주의 유용성을 제공하는 다양한 성분의 살충제를 형성하는 살충제, 진드기 살충제, 구충제, 곰팡이 제거제, 선충제, 항원생동물제, 살균제, 성장 조절제, 장질환 유발 박테리아, 바이러스 또는 균을 포함하는 약제와 함께 혼합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 생물학적으로 효과량의 본 발명의 화합물 및 효과량의 하나 이상의 추가의 생물학적으로 활성인 화합물 또는 약제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 또한 하나 이상의 계면활성제, 고체 희석제 또는 액체 희석제를 포함할 수 있다. 추가의 특정한 활성 화합물은 영국 특허 출원 제0406137.0호의 제37면 내지 제41면에 개시되어 있는 것들을 포함한다.
약학적 용도로 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 결정성 또는 비결정성 산물로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어, 침전, 결정화, 냉동건조 또는 분무건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 미세파장 또는 방사 주파수 건조가 이러한 목적에 대해 사용될 수 있다.
이들 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 화합물 이외의 하나 이상의 기타 화합물 또는 하나 이상의 기타 약물과 조합(또는 임의의 이들의 조합)으로 투여될 수 있다. 일반적으로 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "부형제"라는 용어는 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분을 나타낸다. 부형제의 선택은 특정한 투여 모드, 가용성 및 안정성에 있어서의 부형제의 효과 및 투약 형태의 성질과 같은 인자에 따라 광 범위한 범위로 수행된다.
본 발명의 화합물의 전달을 위한 적합한 약학 조성물 및 이의 제조방법은 당분야의 숙련가에게 용이하게 인식될 수 있다. 이러한 조성물 및 이의 제조방법은 예를 들어, 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995]에서 찾을 수 있다.
이들의 포유동물에서의 용도와 관련하여, 이렇나 화합물은 단독으로 또는 처리될 숙주 포유동물 및 관련된 기생충의 특정한 종과 직면한 특정 용도에 적합한 제형으로 투여될 수 있다.
화합물을 투여할 수 있는 방법은 캡슐, 환약, 정제, 분말, 로젠즈, 츄즈, 다중 및 나노입자, 겔, 고체 용액, 필름, 분무제 또는 액체 제형에 의한 경구 투여를 포함한다. 액체 형태는 현탁액, 용액, 시럽, 물약 및 엘리시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 결징 캡슐에서 충진제로서 사용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로즈 또는 적합한 오일 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 예를 들어 샤세이로부터 고체의 재용해에 의해 제조될 수도 있다. 경구 물약은 일반적으로 적합한 매질 중에 활성 성분을 용해 또는 현탁시킴으로써 제조된다.
따라서, 경구 투여에 유용한 조성물은 활성 성분을 적합한 미분된 희석제 및/또는 분해제 및/또는 결합제 및/또는 윤활제 등과 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 기타 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 방향제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
경투 투약 형태에 있어서, 투여량에 따라 약물은 투약 형태의 1 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투약 형태의 5 내지 60 중량%로 이루어질 수 있다. 분해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리바이닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 저급 알킬 치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 들 수 있다. 일반적으로, 분해제는 투약 형태의 1 내지 25 중량%, 바람직하게 5 내지 20 중량%를 포함할 수 있다.
결합제는 일반적으로 정제 제형의 응집성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정성 셀룰로즈, 젤라틴, 설탕, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리바이닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 들 수 있다. 희석제의 예로는 락토즈(모노하이드레이트, 분무 건조된 모노하이드레이트, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 미세결정성 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 다이하이드레이트를 들 수 있다.
경구 제형은 또한 선택적으로 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80 및 광택제, 예컨대 실리콘 다이옥사이드 및 활석을 포함한다. 이들 성분이 포함될 때, 표면 활성제는 정제의 0.2 내지 5 중량%로 포함될 수 있고, 광택제는 정제의 0.2 내지 1 중량%로 포함될 수 있다.
윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10 중량%, 바람직하게 0.5 내지 3 중량%로 포함된다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10 중량%의 분해제 및 약 0.25 내지 약 10 중량%의 윤활제를 포함한다.
정제 제형에 관한 추가의 상세한 설명은 문헌 [H. Lieberman and L. Lachman, Pharmarceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1(1980)(ISBN 0-8247-6918-X)]을 참조할 수 있다.
화합물은 피부 또는 경피적으로 피부 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 부음, 스팟-온(spot-on), 담금, 분무, 무스, 샴푸, 분말 제형, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 가루 분말, 드레싱, 포움, 필름, 피부 패치, 에이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유화액을 포함한다. 리포좀이 사용될 수도 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄유, 액화 석유, 백유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증강제가 혼입될 수 있다. 예를 들어 문헌 [Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)] 참조. 부음 또는 스팟-온 제형은 허용가능한 약체 담체 부형제, 예컨대 뷰틸 다이골, 액체 파라핀 또는 비-휘발성 에스터중에 활성 성분을 선택적으로 프로판올-2-올과 함께 용해시킴에 의해, 제조할 수 있다. 다르게는, 부음, 스팟-온 또는 분무 제형은 동물의 표면 상에 활성제 의 잔류물을 남길 수 있는 캡슐화에 의해 제조될 수 있다. 주사용 제형은 기타 물질, 예를 들어 혈액과 함께 등장 용액을 만드는 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있는 멸균 용액의 형태로 제조할 수 있다. 허용가능한 액체 담체는 참깨 오일과 같은 식물성 오일, 트라이아세틴과 같은 글리세라이드, 에스터, 예컨대 벤질 벤조에이트, 아이소프로필 피리스테이트 및 프로필렌 글리콜의 지방산 유도체 뿐만 아니라 유기 용매, 예컨대 피롤리딘-2-온 및 글리세롤 포르말을 포함한다. 최종 제형이 활성 성분의 0.01 내지 10 중량%를 함유하는 이러한 액체 담체중에 활성 성분을 용해시키거나 또는 현탁시킴에 의해 제형을 제조한다.
택일적으로, 화합물은 비경구적으로, 또는 혈류, 근육 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여의 적합한 방법은 정맥내, 동맥내, 복막내, 수액강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개골내, 근육내 또는 파하를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치로는 바늘(미세바늘 포함) 주사, 바늘이 없는 주사 및 주입 기술이 포함된다. 비경구 제형은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 카보하이드레이트, 및 완중체(바람직하게 pH 3 내지 9)를 포함하는 수용액이지만, 일부 적용에서는 이들은 적합한 비히클, 예컨대 살균, 발열물질 비함유 물과 혼합되어 사용될 수 있는 살균 비수성 용액 또는 건조 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다. 살균 조건하에서 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 약학적 기술을 사용함으로써 용이하게 달성할 수 있다. 비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 적합한 제형화 기술의 사용, 예컨대 용해도 향상제의 도입에 의해 증가될 수 있다.
이러한 제형은 표준 의약 또는 수의학적 수행을 따르는 통상적인 방법에 따라 제조된다.
이들 제형은 처리될 숙주 동물의 종류, 감염의 중증도 및 유형 및 숙주의 체중에 따라 포함될 활성 화합물의 중량이 변화될 수 있다. 비경구, 국소 및 경구 투여에 있어서 활성 성분의 전형적인 투여 범위는 동물의 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg이다. 바람직하게는 kg당 0.1 내지 10 mg의 범위이다.
제형은 직접형 제형 및/또는 개질된 조절 방출성 제형일 수 있다. 조절된 방출성의 제형은 지연성-, 서방성-, 펄스화-, 조절된-, 목적화된- 또는 프로그램화-방출성을 포함한다. 적합한 개질화 방출성 제형의 일반적인 설명은 미국 특허 제6,106,864호를 참조할 수 있다. 기타 유용한 방출성 기술, 예컨대 고에너지 분산액 및 삼투성 코팅된 입자에 대한 상세한 설명은 문헌 [Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14]을 참조할 수 있다. 조절된 방출성을 수득하는 츄잉(chewing) 검의 사용에 대한 설명은 국제 특허출원 공개 제00/35298호를 참조할 수 있다. 택일적으로, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 개질된 방출을 제공하는 임플란트 저장소로서 투여를 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 잇다.
택일적인 화합물이 비인간 동물에게 사료를 사용하여 투여될 수 있기 때문에, 이러한 목적을 위해 농축된 사료 첨가제 또는 예비혼합물이 정상의 동물 사료와 혼합되어 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 절지동물 해충을 방제하는데 있어서 유용성을 갖는다. 이들은 특히, 척추동물, 특히 인간 및 가축, 예컨대 개, 고양이, 소, 양, 염소, 말, 돼지, 조류 및 어류와 같은 항온 척추동물에서 내부적으로 또는 외부적으로 기생하는 절지동물에 대해, 수의학적 약제, 축산학 및 공중 건강을 유지하기 위한 분야에서 사용된다. 또한, 식물 해충, 토양 거주 해충 및 기타 환경 해충의 방제 분야에서 사용된다.
본 발명의 액체 조성물은 통상적으로 농업적 용도 살포에 덧붙여, 예를 들어 절지동물(또는 본 발명의 화합물에 의해서 구제되는 다른 해충)이 침입하였거나 침입하기 쉬운 기질 또는 위치, 예컨대 건물, 실외 또는 실내 저장소 또는 가공 구역, 용기 또는 설비 또는 고인 물 또는 유동수를 처리하는데 사용될 수 있다.
이들 모든 수성 분산액 또는 유화액 또는 분무 혼합물은 예를 들어 임의의 적당한 수단으로 작물에, 주로 분무에 의해 일반적으로 약 100 내지 약 1, 200 ℓ/헥타르인 분무 혼합물 비율로 살포될 수 있지만, 필요 또는 살포 기술에 의존해서 더 높은 또는 더 낮은(예를 들어, 낮은 또는 과도하게 낮은 부피) 비율일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 통상적으로 초목, 특히 제거될 해충이 침입한 뿌리 또는 잎에 살포된다. 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 또 다른 살포방법은 화학용액 관수, 즉 말하자면 관개 용수에 활성 성분을 함유하는 제제를 첨가하는 것이다. 이러한 관개는 잎 살충용 스프링클러 관개이거나 또는 토양용 또는 전체적인 살충제용 토지 관개 또는 지하 관개일 수 있다.
분무로 살포될 수 있는 농축된 현탁액은, 침강되지 않고(미세 분쇄) 통상적으로 약 10 내지 약 75 중량%의 활성 성분, 약 0.5 내지 약 30 중량%의 표면 활성 제, 약 0.1 내지 약 10 중량%의 요붕제, 약 0 내지 약 30 중량%의 적당한 첨가제, 예컨대 소포제, 부식 저해제, 안정제, 침투제, 접착제 및 담체로서 물, 또는 활성 성분이 불량하게 가용성 또는 불용성인 유기 액체를 함유하는 안정한 유체 생성물을 생성하도록 제조된다. 일부의 유기 고체 또는 무기 염은 담체중에 용해되어 침강되지 않도록 돕거나 물에 대한 항빙결제로서 작용할 수 있다.
습윤가능한 분말(또는 분무용 분말)은 통상적으로 이들이 약 10 내지 약 80 중량%의 활성 성분, 약 20 내지 약 90 중량%의 고체 담체, 약 0 내지 약 5 중량%의 습윤제, 약 3 내지 약 10 중량%의 분산제 및 필요하다면 약 0 내지 약 80 중량%의 하나 이상의 안정제 및/또는 다른 첨가제, 예컨대 침투제, 접착제, 항응결제, 착색제 등을 함유하도록 제 조된다. 이들 습윤가능한 분말을 수득하기 위해서, 활성 성분은 다공성 충진제상에 주입될 수 있는 추가의 물질과 함께, 적당한 혼합기내에서 완전하게 혼합되고 제분기 또는 다른 적당한 분쇄기를 사용하여 분쇄된다. 이는 습윤가능한 분말을 생성하며, 그 습윤가능성 및 현탁가능성이 유리하다. 이들은 임의의 필요한 농도를 제공하도록 수중에 현탁될 수 있고, 이 현탁액은 특히 식물 잎에 살포용으로 매우 유리하게 채택될 수 있다.
"수 분산가능한 과립(WG)"(수중에 용이하게 분산되는 과립)은 습윤가능한 분말의 조성에 실질적으로 가까운 조성을 갖는다. 이들은 습윤가능한 분말용으로 기술된 제제의 과립화에 의해, 또는 습윤 경로(미분된 활성 성분을 불활성 충진제 및 소량, 예를 들어 1 내지 20 중량%의 물과 또는 분산제 또는 결합제의 수성 용액과 접촉시킨 후 건조 및 스크리닝함)에 의해서, 또는 건조 경로(압축 후 분쇄 및 스크 리닝함)에 의해서 제조될 수 있다.
제제화된 조성물의 비율 및 농도는 살포 방법 또는 조성물의 특성 또는 이들의 용도에 따라서 다양할 수 있다. 일반적으로, 절지동물 또는 식물 선충 해충을 구제하기 위한 살포용 조성물은, 통상적으로 약 0.00001 내지 약 95 중량%, 더욱 특히 약 0.0005 내지 약 50 중량%의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 총 활성 성분(즉, 절지동물 또는 식물 선충에 독성이 있는 다른 물질, 상승 보조제, 미량 요소 또는 안정제와 함께 본 발명의 화합물)을 함유한다. 채택된 실제 조성물 및 이들의 살포 비율은 농부, 가축 생산자, 의학 또는 수의학 종사자, 해충 구제 조절자 또는 당해 분야 숙련자에 의해 필요한 효과를 달성하기 위해서 선택된다.
본 발명의 화합물은 절지동물 해충을 방제하는데 있어서 유용성을 갖는다. 활성 화합물은 일반적으로 절지동물 내부감염이 처리될 부위의 헥타르(ha)당 약 0.005 내지 약 25 kg, 바람직하게 0.02 내지 2 kg/hg의 비율로 방제되도록 부위에 도포된다. 이상적인 조건하에서, 방제될 기생충에 따라 낮은 비율이 적합한 보호를 제공할 수 있다. 한편, 비후적 조건 및 기타 인자가 높은 비율로 사용되는 활성 성분을 요구할 수 있다. 잎에 도포할 경우 0.01 내지 1 kg/ha의 비율이 사용될 수 있다.
바람직하게 부위는 식물 표면 또는 처리될 식물 주변의 토양이다.
본 발명의 화합물은 인간 및 가축, 예를 들어 전술된 가축에 대해 해롭거나 또는 질병의 벡터로서 만연되거나 작용하는 절지동물의 방제에 있어서, 보다 특히 진드기, 치즈벌레, 이, 벼룩, 작은 날벌레 및 무는 벌레의 방제에 있어서 특정한 가치를 갖는다. 이들은 특히 가축 숙주 동물의 내부에 존재하거나 또는 동물의 피부내 또는 피부상 또는 혈액 흡수중에 공급되는 절지동물을 방제하는데 유용하며, 이러한 목적으로 이들은 경구, 비경구, 경피 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
이들은 또한 잎벌 또는 딱정벌레 또는 흰개미의 공격으로부터 목재(서있는, 벌목된, 전환된, 저장된 또는 구조적)를 보호하는데에도 가치가 있다. 전체, 제분된 또는 산물로 콤파운딩된 저장된 산물, 예컨대 곡물, 과일, 땅콩, 향미료 또는 담배를 나방, 딱정벌레, 진드기 또는 곡물 바구미의 공격으로부터 보호하기 위해 사용된다. 또한 나방 또는 딱정벌레 공격으로부터 저장된 동물 생산품, 예컨대 천연 또는 전환된 형태(예를 들어, 카페트 또는 직물)의 가죽, 털, 울 또는 날개 뿐만 아니라 딱정벌레, 진드기 또는 파리 공격으로부터 저장된 고기, 생선 또는 곡물을 보호한다. 목재, 저장된 산물 또는 가정 용품에 국소적으로 적용하기 위한 고체 또는 액체 조성물은 대개 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 살충학적으로 허용가능한 염을 약 0.00005 내지 약 90 중량%, 보다 특히 약 0.001 내지 약 10 중량%의 양으로 함유한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염을 동물에 적용하는 것을 포함하는 양호한 건강 상태에서 동물을 세정하는 방법에 관한 것이다. 이러한 세정 목적은 동물에 의해 운반되는 기생충에 의한 동물의 감염을 감소하거나 또는 제거하고 인간이 거주하는 환경을 개선시킨다.
본 발명의 화합물은 절지동물 해충을 방제하는데 있어서 유용성을 갖는다. 이들은 특히, 척추동물, 특히 인간 및 가축, 예컨대 개, 고양이, 소, 양, 염소, 말, 돼지, 조류 및 어류와 같은 항온 척추동물에서 내부적으로 또는 외부적으로 기생하는 절지동물, 예를 들어 진드기(예를 들어 아이소데스(Ixodes) 종, 부필러스(Boophilus) 종, 예를 들어 부필러스 마이크로플러스(microplus), 암블리옴마(Amblyomma) 종, 하알롬마(Hyalomma) 종, 리피세팔러스(Phipicephalus) 종, 예를 들어 리피세팔러스 아펜디쿨라투스(appendiculatus), 하에마피살리스(Haemaphysalis) 종, 더마센터(Dermacentor) 종, 오르니토도러스(Ornithodorus) 종, 예를 들어 오르니토도러스 모우바타(moubata)), 치즈벌레(예를 들어 다말리니아(Damalinia) 종, 더마니서스 갈리나에(Dermanyssus gallinae), 사콥테스(Sarcoptes) 종, 예를 들어 사콥테스 스카비엘(scabiel), 소롭테스(Psoroptes) 종, 코리옵테스(Chorioptes) 종, 데모덱스(Demodes) 종, 유트롬비쿨라(Eutrombicula) 종); 쌍시류(예를 들어 아에데스(Aedes) 종, 아노펠레스(Anopheles) 종, 무스사이다에(Muscidae) 종, 예를 들어 스토모시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans) 및 하에마토비아 이리탄스(Haematobia irritans), 하이포더마(Hypoderma) 종, 가스트로필러스(Gastrophilus) 종, 시물리움(Simulium) 종); 반시류(예를 들어 트리아토마(Triatoma) 종); 이류(예를 들어 다말리니아(Damalinia) 종, 리노그나터스(Linognathus) 종); 관해파리(예를 들어 시테노세팔리데스(Ctenocephalides) 종); 바퀴류(예를 들어 페리플라네타(Periplaneta) 종, 블라텔라(Blatella) 종) 및 말벌류(예를 들어 모노모리움 파라오니스(Monomorium pharaonis)를 비롯한 털진드기에 대해, 수의학적 약제, 축산학 및 공중 건강을 유지하기 위한 분야에서 사용된다.
의문을 피하기 위하여, 본원에서 "치료하다"라는 용어는 치유적이고, 완화적이고, 예방적인 치료를 포함하며, (기생충 및/또는 해충 등을) "방제하다"라는 용어는 죽이고, 격퇴하고, 구제하고, 무력하게 하고, 단념시키고, 제거하고, 경감시키고, 최소화시키고, 박멸시키는 것을 포함한다.
벼룩 막 공급 검색은 청구된 화합물의 생물학적 활성을 측정하는데 사용된다. 이러한 분석은 하기 일반적인 절차에 따라 수행되는 시테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis)에 대한 생체내 시험과 관련한다.
벼룩을 개 혈액을 사용하여 생체외에서 배양한다. 20 내지 30마리의 성충 시테노세팔리데스 펠리스(고양이 벼룩)를 모으고 시험 챔버(가장자리를 밀봉하는 미세 나이론 메쉬를 갖는 50 ml의 폴리스티렌 튜브)에 놓았다. 개의 혈액(250 ml)에 구연산나트륨 수용액(10 ml, 20%(w/v), 100 ml의 물중 20 g 구연산나트륨)을 첨가하여 구연산염화된 개의 혈액을 준비하였다. 시험 화합물을 다이에틸설폭사이드에 용해시켜 4 mg/ml의 작업 저장 용액을 수득하였다. 저장 용액(12.5 ㎕)를 구연산염화된 개의 혈액(5 ml)에 첨가하여 10 ㎍/ml 농도의 초기 시험 농축액을 수득하였다. 30 ㎍/ml에서 시험하기 위하여 12 mg/ml의 작업 저장 용액을 제조하였다.
시험 화합물(5 ml, 10 ㎍/ml)을 함유하는 구연산염화된 개의 혈액을 플라스틱 페트리 접시 뚜껑에 놓고 가열된 패드에서 37 ℃로 유지시켰다. 파라필름을 개구 상부를 통해 늘려서 식이와 통하는 벼룩에 대한 단단한 막을 형성시켰다. 벼룩을 함유하는 시험 챔버를 파라필름 막에 조심스럽게 놓고 벼룩이 식이를 개시하도록 하였다.
벼룩이 2 시간 동안 식이하도록 한 다음, 시험 챔버를 제거하고 실온에서 밤새 저장하였다.
벼룩을 관찰하고 죽은 벼룩의 분률을 기록하였다. 10 ㎍/ml에서 활성인 화합물이 보다 낮은 투약에서 시험되었다. 활성 분자에 있어서 4점 투약 반응(10, 3, 1, 0.3, 0.1 ㎍/ml)을 5마리의 시험군을 사용하여 반복하였다. 데이터를 ED80 값으로 일반화하여 플로팅하였다.
시험한 본 발명의 모든 예시된 화합물이 종래 기술의 관련 비교 화합물, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 제98/24767호에 개시된 4-사이클로프로필 고리상에 할로겐이 존재하는 3-시아노-5-아미노 아릴피라졸 화합물과 대조적으로 3 이하의 벼룩 ED80 값을 가졌다. 예를 들어 5-아미노-3-시아노-4-(2,2-다이브로모사이클로프로필)-1-(2,6-다이클로로페닐-4-트라이플루오로메틸)-피라졸은 30 ㎍/ml에서 전술된 바와 같이 ED80 벼룩 검색으로 비활성이었다.
하기 상세한 실험에서, 핵자기 공명 스펙트럼 데이터를 바리안 이노바(Varian Inova) 300, 바리안 이노바 400, 바리안 머큐리(Mercury) 400, 바리안 유니티플러스(Unityplus) 400, 브루커(Bruker) AC 300MHz, 브루커 AM 250MHz 또는 바리안 T60 MHz 분광계를 사용하여 수득하였으며, 관찰된 화학적 이동은 제안된 구조와 일치하였다. 질량 스펙트럼 데이터를 피니간 매스랩 나비게이터(Finnigan Masslab Navigator), 피숀스 인스트루먼트 트리오(Fisons Instrument Trio) 1000 또는 휴렛 펙카드(Hewlet Packard) GCMS 시스템 모델 5971 분광계를 사용하여 수득 하였다. 계산되고 관찰된 이온은 가장 낮은 질량의 동위원소 조성물을 의미한다. HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다. 실온은 20 내지 25 ℃를 의미한다.
실시예 1: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
메탄올(10 ml)중에 제조예 1의 화합물(62 mg, 0.12 mmol)을 용해시키기 위하여 p-톨루엔설폰산(0.5 g, 2.63 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액(50 ml)에 붓고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(MgS04)시키고 진공하에서 농축시켰다. 조질 산물을 아세토니트릴(1.5 ml) 및 물(0.9 ml)에 용해시키고 용액을 물:아세토니트릴 구배[45:55 내지 5:95]를 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템(Gilson system), 150 mm x 30 mm 페노메넥스(Phenomenex) LUNA C18(2) 칼럼)로 정제하였다. 적절한 분획을 모으고 진공하에서 농축시켜 라세미 표제 화합물(22 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 523.2; C14H6Cl2F10N4S + H에 대한 예상 질량: 523.0
1H-NMR(CDCl3): 2.05-2.20(1H), 2.42-2.53(1H), 3.83-3.99(2H), 7.87-7.93 (2H)
실시예 1의 라세미 화합물을 에탄올/헥산(2:3)에 용해시키고 이동상으로서 에탄올/헥산(5:95)을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀(Chiralcel) OD, 10㎛ 칼럼)를 수행하여 거울상이성질체를 분리하였다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 실시예 1a 및 실시예 1b의 두 개의 거울상이성질체적으로 풍부한 산물을 수득하였다.
실시예 1a: MS (ES): MH+ 523.0; C14H6Cl2F10N4S + H는 523.0이 요구됨.
HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산 [5:95], 지체 시간 10.73 분, 거울상이성질체 순도 100%
실시예 1b: MS (ES): MH+ 523.0; C14H6Cl2F10N4S + H는 523.0이 요구됨.
HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[5:95], 지체 시간 12.23 분, 거울상이성질체 순도 100%
실시예 2: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
메탄올(10 ml)중에 제조예 2의 화합물(234 mg, 0.45mmol)을 용해시키기 위하여 p-톨루엔설폰산(500 mg, 2.63mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하고 유기상을 분리하고 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액(2 x 20 ml)으로 세척하고 건조(MgS04)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄/펜탄[2:1]을 사용하여 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피(실리카, 20 g)를 수행하여 정제하였다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 라세미 표제 화합물(160 mg)을 엷은 황색으로서 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 465.1; C15H6Cl2F8N4 + H에 대한 예상 질량: 465.0
1H-NMR (CDCl3): 2.05-2.20(1H), 2.42-2.53(1H), 3.86-3.95(2H), 7.74-7.79(2H)
실시예 2의 라세미 화합물을 에탄올/헥산(1:1)에 용해시키고 이동상으로서 에탄올/헥산[1:9]를 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼)를 수행하여 거울상이성질체를 분리하였다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 실시예 2a 및 실시예 2b의 두 개의 거울상이성질체적으로 풍부한 산물을 수득하였다.
실시예 2a: MS (ES): MH 464.8; C15H6Cl2F8N4 + H는 465.0이 요구됨.
HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산 [1:9], 지체 시간 12.09 분, 거울상이성질체 순도 99%, (-) 이성질체.
실시예 2b: MS (ES): MH+ 523.0; C14H6Cl2F10N4S + H는 465.0이 요구됨.
HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[1:9], 지체 시간 14.63 분, 거울상이성질체 순도 100%, (+) 이성질체.
유사하게 하기 실시예들을 실시하였다:
실시예 3: 5-아미노-1-l2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(1,2,2-트라이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 3의 화합물(22 mg, 0.047mmol)로 표제 화합물(9.4 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 415.1; C14H6Cl2F6N4 + H에 대한 예상 질량: 415.0.
1H-NMR (CDCl3): 2.16-2.27(2H), 4.02-4.12(2H), 7.76-7.80(2H)
실시예 4: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(펜타플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 4의 화합물(32 mg, 0.063mmol)로 표제 화합물(10 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 451.1; C14H4Cl2F8N4 + H에 대한 예상 질량: 451.0
1H-NMR (CDCl3): 4.16-4.24(2H), 7.77-7.81(2H)
실시예 5: 5-아미노-4-(2,2-다이클로로-1-플루오로사이클로프로필)-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 5의 화합물(29 mg, 0.06mmol)로 표제 화합물(5 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 446.8; C14H6Cl4F4N4 + H에 대한 예상 질량: 447.0
1H-NMR (CDCl3): 2.25-2.34(1H), 2.41-2.47(1H), 4.09-4.18(2H), 7.75-7.80(2H)
실시예 6: 5-아미노-1-l2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-(펜타플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 6의 화합물(40 mg, 0.07mmol)로 표제 화합물(20 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 509.2; C13H4Cl2F10N4S + H에 대한 예상 질량: 509.0
1H-NMR (CDCl3): 4.16-4.22(2H), 7.91-7.93(2H)
실시예 7: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-(1,2,2-트라이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 6의 화합물(92 mg, 0.17mmol)로 표제 화합물(46 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z[MH+] 472.9; C13H6Cl2F8N4S + H에 대한 예상 질량: 473.0
1H-NMR (CDCl3): 2.14-2.27(2H), 4.05-4.14(2H), 7.89-7.92(2H)
실시예 8: 5-아미노-1-l2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-l1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
1,4-다이옥산 (50ml)중 제조예 23의 화합물(4.0 g, 8.0 mmol)의 용액에 메탄올(5 ml) 및 염산(물중 10%,5 ml)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류에서 가열하였다.
반응 혼합물에 포화 수성 탄화수소나트륨 용액을 첨가하고 수상을 분리하고 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조(MgS04)시킨 다음 진공 농축하였다. 잔사를 구배 용출액(석유 에터 : 다이에틸 에터[1:0 내지 0:1])을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카, 70 g)를 수행하였다. 적합한 분획을 모으고 농축시켜 실시예 8의 라세미 화합물(3.2 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 448.9; C15H7Cl2F7N4 + H에 대한 예상 질량: 447.0
1H-NMR (CDCl3): 2.04-2.11(1H), 2.13-2.20(1H), 3.82-3.90(2H), 5.63-5. 89(1H), 7.73-7.79(2H)
실시예 8의 라세미 화합물(88 mg)을 에탄올/헥산(1:1)에 용해시키고 이동상으로서 에탄올/헥산[2:8]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼)를 수행하여 거울상이성질체를 분리하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 실시예 8a(40 mg) 및 실시예 8b(40 mg)의 화합물을 수득하였다.
실시예 8a: MS (ES): MH+ 446.8; C15H7Cl2F7N4 + H에 대해 447.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[2:8], 지체 시간 7.3 분, 거울상이성질체 순도 100%.
실시예 8b: MS (ES): MH+ 446.8; C15H7Cl2F7N4 + H에 대해 447.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[2:8], 지체 시간 17.4 분, 거울상이성질체 순도 100%.
실시예 9: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴
100℃에서 톨루엔(0.8 ml)중 트라이메틸실릴-2,2-다이플루오로-2-(플루오로 설포닐)아세테이트(700 mg, 2.8 mmol)를 주사기를 사용하여 1 시간에 걸쳐 첨가하여 제조예 31의 화합물(560 mg, 1.40 mmol) 및 불소화나트륨(4.0 mg, 0.12 mmol)을 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열하였다.
냉각된 반응 혼합물에 실리카를 첨가하고 용액을 진공 농축하였다. 산물/실리카 혼합물을 다이에틸 에터/헥산[1:1]을 사용하여 용출하는 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 부분적으로 정제한 다음, 산물 함유 분획을 진공 농축하였다. 잔사네 메탄올(5 ml) 및 염산(2 N, 5 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 환류에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 다이에틸 및 물(20 ml) 사이에 분리시켰다. 두 개의 층을 분리하고 유기 층을 건조(MgS04)시키고 진공 농축시켰다.
잔사를 구배 용출액(다이에틸 에터 : 헥산[1:2 내지 1:1])을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 적합한 분획을 모으고 농축시켜 실시예 9의 화합물(96 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ES): M/Z [MH+] 397.1; C14H7Cl2F5N4 + H에 대한 예상 질량: 397.0
1H-NMR (CDCl3): 1.74-1.83(1H), 1.95-2.05(1H), 2.44-2.56(1H), 3.72-3.84 (2H), 7.76-7.81(2H)
실시예 2와 유사하게 하기 실시예들을 실시하였다:
실시예 10: 5-아미노-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[2,6-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 10의 화합물(250 mg, 0.51 mmol)로부터 표제 화합물(11 mg)을 제조하 였다.
MS(ES): M/Z [MH+] 433.0; C15H6F10N4 + H에 대한 예상 질량: 433.1
1H-NMR (CDCl3): 2.02-2.09(2H), 2.29-2.42(1H), 4.63-4.76(1H), 7.30-7.37 (2H)
실시예 8과 유사하게 하기 실시예들을 실시하였다:
실시예 11: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 11의 화합물(655 mg, 1.17 mmol)로부터 라세미 표제 화합물(284 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 504.9; C14H7Cl2F9N4S + H에 대한 예상 질량: 505.0
1H-NMR (CDCl3): 2.00-2.09(1H), 2.12-2.20(1H), 3.87-3.96(2H), 5.61-5.90(1H), 7.88-7.91(2H)
실시예 11의 라세미 화합물을 에탄올/헥산(1:1)에 용해시키고 이동상으로서 에탄올/헥산[2:8]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼)를 수행하여 거울상이성질체를 분리하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 실시예 11a(40 mg) 및 실시예 11b(40 mg)의 거울상이성질체가 증대된 두 개의 화합물을 수득하였다.
실시예 11a: MS (ES): MH+ 504.9; C14H7Cl2F9N4S + H에 대해 505.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[2:8], 지체 시간 6.40 분, 거울상이성질체 순도 100%
실시예 11b: MS (ES): MH+ 504.9; C14H7Cl2F9N4S + H에 대해 505.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[2:8], 지체 시간 3.89 분, 거울상이성질체 순도 100%
실시예 12: 5-아미노-4-{1-[클로로(플루오로)메틸]-2,2-다이플루오로사이클로프로필}-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 12의 화합물(100 mg, 0.19 mmol)로부터 표제 화합물(20 mg)을 제조하였다.
MS(ES): M/Z [MH+] 433.0; C15H7Cl3F6N4 + H에 대한 예상 질량: 463.0
1H-NMR (CDCl3): 2.03-2.11(1H), 2.16-2.25(1H), 3.84-3.95(2H), 6.02-6.16(1H), 7.73-7.80(2H)
실시예 12의 라세미 화합물을 에탄올/헥산(1:1)에 용해시키고 이동상으로서 에탄올/헥산[2:8]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼)를 수행하여 거울상이성질체를 분리하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 실시예 12a 및 실시예 12b의 거울상이성질체가 증대 된 두 개의 화합물을 수득하였다.
실시예 12a: MS (ES): MH+ 462.9; C15H7Cl3F6N4 + H에 대해 463.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[2:8], 지체 시간 7.07 분, 거울상이성질체 순도 99%
실시예 12b: MS (ES): MH+ 62.9, C15H7Cl3F6N4 + H에 대해 463.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[2:8], 지체 시간 21.44 분, 거울상이성질체 순도 100%
실시예 13: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 13의 화합물(48 mg, 0.09 mmol)로부터 표제 화합물(17 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 482.7; C15H5Cl2F9N4 + H에 대한 예상 질량: 483.0
1H-NMR(CDCl3): 3.84-3.91(2H), 5.95-6.24(1H), 7.76-7.79(2H)
실시예 14: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-l2,2,3,3-테트라플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 14의 화합물(7 mg, 0.01 mmol)로부터 표제 화합물(4 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 500.9; C15H4Cl2F10N4 + H에 대한 예상 질량: 501.0
실시예 15: 1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-3-카보니트릴
트라이에틸 오르토포르메이트(13.4 ml)중 실시예 2의 화합물(500 mg, 1.08 mmol)의 용액에 농축된 염산(몇 방울)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 톨루엔 중에서 재용해시켜 재농축(x 2)하였다. 에탄올(10 ml)중 잔사 용액에 0℃에서 붕화수소나트륨(90 mg, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.5 ml) 및 물(10 ml)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조(MgS04)시키고 진공 농축하였다. 잔사를 톨루엔중에 부하시키고 톨루엔을 사용하여 용출하는 칼럼 크로마토그래피(실리카)를 수행하여 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 실시예 15의 라세미 화합물(323 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 478.8; C16H8Cl2F8N4 + H에 대한 예상 질량: 479.0
1H-NMR (CDCl3): 2.07-2.23(1H), 2.42-2.58(1H), 2.71-2.76(3H), 3.51-3.66(1H), 7.73-7.77(2H)
실시예 15의 라세미 화합물을 에탄올/헥산(1:1)에 용해시키고 이동상으로서 에탄올/헥산[1:9]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼)를 수행하여 거울상이성질체를 분리하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 실시예 15a 및 실시예 15b의 거울상이성질체가 증대된 두 개의 화합물을 수득하였다.
실시예 15a: MS (ES): MH+ 478.9; C16H8Cl2F8N4 + H에 대해 479.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[1:9], 지체 시간 8.67 분, 거울상이성질체 순도 100%
실시예 15b: MS (ES): MH+ 478.9; C16H8Cl2F8N4 + H에 대해 479.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[1:9], 지체 시간 11.26 분, 거울상이성질체 순도 100%
실시예 8과 유사하게 하기 실시예들을 실시하였다:
실시예 16: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-l2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 15의 화합물(1.0 g, 1.86 mmol)로부터 라세미 표제 화합물(630 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 480.9; C15H6Cl2F8N40 + H에 대한 예상 질량: 481.0
1H-NMR (CDCl3): 2.05-2.18(1H), 2.41-2.52(1H), 3.87-3.95(2H), 7,37-7.40 (2H)
실시예 16의 라세미 화합물을 에탄올/헥산(1:1)에 용해시키고 이동상으로서 에탄올/헥산[5:95]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼)를 수행하여 거울상이성질체를 분리하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 실시예 16a 및 실시예 16b의 거울상이성질체가 증대된 두 개의 화합물을 수득하였다.
실시예 16a: MS (ES): MH+ 480.9; C15H6Cl2F8N4O + H에 대해 481.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[5:95], 지체 시간 8.86 분, 거울상이성질체 순도 99%
실시예 16b: MS (ES): MH+ 480.9; C15H6Cl2F8N4O + H에 대해 481.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[5:95], 지체 시간 9.91 분, 거울상이성질체 순도 100%
실시예 17: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 16의 화합물(50 g, 0.09 mmol)로부터 표제 화합물(10 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 498.9; C15H5Cl2F9N4O + H에 대한 예상 질량: 499.0
1H-NMR (CDCl3): 3.86-3.91(2H), 5.95-6.23(1H), 7.38-7.40(2H)
실시예 18: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 17의 화합물(3.6 g, 7.0 mmol)로부터 표제 화합물(3.0 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 463.0; C15H7Cl2F7N4O + H에 대한 예상 질량: 463.0
1H-NMR (CDCl3): 2.00-2.08(1H), 2.10-2.19(1H), 3.82-4.00(2H), 5.60-5.90 (1H), 7.35-7.40(2H)
실시예 18의 라세미 화합물을 에탄올/헥산(1:2)에 용해시키고 이동상으로서 에탄올/헥산[1:9]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼)를 수행하여 거울상이성질체를 분리하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 실시예 18a 및 실시예 18b의 거울상이성질체가 증대된 두 개의 화합물을 수득하였다.
실시예 18a: MS (ES): MH+ 463.0; C15H7Cl2F7N4O + H에 대해 463.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[1:9], 지체 시간 13.35 분, 거울상이성질체 순도 99%
실시예 18b: MS (ES): MH+ 463.0; C15H7Cl2F7N4O + H에 대해 463.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[1:9], 지체 시 간 31.58 분, 거울상이성질체 순도 100%
실시예 19: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 18의 화합물(100 mg, 0.21 mmol)로부터 라세미 표제 화합물(17 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 428.9; C15H8Cl2F6N4 + H에 대한 예상 질량: 429.0
1H-NMR (CDCl3): 1.84-1.93(1H), 1.93-2.02(1H), 3.68-4.06(2H), 4.42-4.82(2H), 7.73-7.78(2H)
실시예 19의 라세미 화합물을 에탄올/헥산(1:1)에 용해시키고 이동상으로서 에탄올/헥산[1:9]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼)를 수행하여 거울상이성질체를 분리하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 실시예 19a 및 실시예 19b의 거울상이성질체가 증대된 두 개의 화합물을 수득하였다.
실시예 19a: MS (ES): MH+ 429.0; C15H8Cl2F6N4 + H에 대해 429.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[1:9], 지체 시간 14.99 분, 거울상이성질체 순도 100%
실시예 19b: MS (ES): MH+ 429.0, C15H8Cl2F6N4 + H에 대해 429.01이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[1:9], 지체 시간 20.89 분, 거울상이성질체 순도 100%
실시예 20: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(2,2-다이플루오로-1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 19의 화합물(80 mg, 0.17 mmol)로부터 표제 화합물(56 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 411.0; C15H9Cl2F5N4 + H에 대한 예상 질량: 411.0
1H-NMR (CDCl3): 1.46-1.50(3H), 1.56-1.63(1H), 1.69-1.78(1H), 3.62-3.76 (2H), 7.72-7.77(2H)
실시예 21: 5-아미노-1-{2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)티오]페닐}-4-l2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 20의 화합물(1.8 g, 3.3 mmol)로부터 표제 화합물(1.1 g)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 496.9; C15H6Cl2F8N4S + H에 대한 예상 질량: 496.9
1H-NMR (CDCl3): 2.05-2.18(1H), 2.42-2.52(1H), 3.86-3.97(2H), 7.75-7.80 (2H)
실시예 22: 에틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4- [2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트
N,N-다이메틸포름아마이드(3 ml)중 실시예 2a의 화합물(100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 수산화나트륨(10 mg, 0.20 mmol)을 첨가한 다음 1-클로로에틸 에틸 카보네이트(37 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔사를 아세토니트릴(2 ml)에 용해시켰다. 용액을 아세토니트릴:물 구배[60:40 내지 95: 5]를 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10㎛ 칼럼)를 수행하였다. 적합한 분획을 모으고 농축시켜 실시예 22의 화합물(50 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 536.9; C18H10Cl2F8N402 + H에 대한 예상 질량: 537.0
1H-NMR (CDCl3): 1.07-1.14(3H), 2.09-2.19(1H), 2.48-2.57(1H), 3.99-4.06(2H), 6.16-6.24(1H), 7.71-7.76(2H)
유사하게 하기 실시예들을 실시하였다:
실시예 23: 1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카보니트릴
실시예 2a의 화합물(135 mg, 0.30 mmol) 및 2-브로모에틸 클로로포르메이트(60 mg, 0.33 mmol)로부터 표제 화합물(47 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 534.9; C18H8Cl2F8N402 + H에 대한 예상 질량: 535.0
1H-NMR (CDCl3): 2.31-2. 39(1H), 2.54-2. 64(1H), 4.00-4.10(2H), 4.43-4.50 (2H), 7.75-7.78(2H)
실시예 8과 유사하게 하기 실시예들을 실시하였다:
실시예 24: 5-아미노-1-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 22의 화합물(164 mg, 0.34 mmol)로부터 표제 화합물(60 mg)을 제조하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 432.0; C14H6ClF8N5 + H에 대한 예상 질량: 432.0
1H-NMR (CDCl3): 2.02-2.19(1H), 2.40-2.54(1H), 5.13-5.22(2H), 8.19-8.23 (1H), 8.63-8.67(1H)
실시예 25: 2-(다이메틸아미노)에틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트
무수 다이클로로메탄/톨루엔(3:2, 2 ml)중 실시예 2a의 화합물(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 피리딘(40 ㎕, 0.50 mmol) 및 분자체(4A)를 첨가하였다. 질소하에서 0 ℃에서 수득된 용액을 포스겐(톨루엔중 20%, 1.7N, 300 ㎕, 0.50 mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 방치하였다. 2-(다이메틸아미노)에탄올(1 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 방치하고 진공 농축하였다. 잔사를 아세토니트 릴(1.8 ml)에 용해시키고 용액을 아세토니트릴:0.1% 트라이플루오로아세트산 구배[35:65 내지 95:5]를 사용하는 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10 ㎕ 칼럼)으로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 잔사에 염산을 첨가하여 실시예 25의 화합물(100 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 580.0; C20H15Cl2F8N502 + H에 대한 예상 질량: 580.1
1H-NMR (CDCl3): 2.21-2.30(1H), 2.47-2.56(2H), 2.84-2.88(6H), 3.19-3.24(2H), 4.27-4.39(2H), 7.71-7.74(2H)
유사하게 하기 실시예들을 실시하였다:
실시예 26: 2,2,2-트라이플루오로에틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트
실시예 2a의 화합물(100 mg, 0.22 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올로부터 표제 화합물(100 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 590.9; C18H7Cl2F11N402 + H에 대한 예상 질량: 591.0
1H-NMR (DMSO): 2.61-2.71(1H), 2.89-2.99(1H) ,4.62-4.73(2H), 8.26-8. 29(2H), 10.89-10.97(1H)
실시예 27: 5-아미노-1-{2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)설포닐]페닐}-4-l2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트 릴
다이클로로메탄(20 ml)중 실시예 21의 화합물(600 mg, 1.2 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(929 mg, 5.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액으로 세척한 다음 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기상을 건조하고 진공 농축하였다. 잔사를 구배 용출액(톨루엔:다이클로로메탄[1:0 내지 0:1]을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 진공 농축하였다.
반응 혼합물을 아세토니트릴/물(1 ml)로 세척하고 용액을 아세토니트릴:물 구배[60:40 내지 95:5]를 사용하는 자동화 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10 ㎕ 칼럼)로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 실시예 27의 화합물(27 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 529.0; C15H6Cl2F8N402S + H에 대한 예상 질량: 529.0
1H-NMR (DMSO): 2.11-2.22(1H), 2.59-2.70(1H), 6.68-6.73(2H), 8.55-8.59(2H)
실시예 28: 1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1H-피라졸-3-카보니트릴
질소하 0 ℃에서 무수 메탄올(10 ml)중 제조예 25의 화합물(200 mg, 0.36 mmol)에 붕소수소화나트륨(34 mg, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물 을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하고 염산(4N)을 첨가하여 혼합물의 pH를 2로 조정하였다. 이어서, 포화 수성 탄화수소나트륨 용액을 첨가하여 혼합물을 중화시키고 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출하고 합한 추출물을 건조(MgS04) 및 진공 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴/물(3.6 ml)에 용해시키고 용액을 아세토니트릴/물(1 ml)로 세척하고 용액을 아세토니트릴:물 구배[55:45 내지 95:5]를 사용하는 자동화 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10 ㎕ 칼럼)로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 실시예 28의 화합물(34 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 556.0; C21H11Cl2F8N5 + H에 대한 예상 질량: 556.0
1H-NMR (CDCl3): 2.20-2.34(1H), 2.53-2.67(1H), 4.10-4.17(1H), 4.18-4.28(2H), 7.01-7.05(2H), 7.60-7.63(2H), 8.44-8.48(2H)
실시예 2와 유사하게 하기 실시예들을 실시하였다:
실시예 29: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(다이플루오로메톡시)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 26의 화합물(110 mg, 0.21 mmol)로부터 표제 화합물(48 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 463.0; C15H7Cl2F7N40 + H에 대한 예상 질량: 463.0
1H-NMR (CDCl3): 2.01-2.19(1H), 2.38-2.51(1H), 3.83-3.98(2H), 6.38- 6.77(1H), 7.27-7.32(2H)
실시예 30: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 27의 화합물(138 mg, 0.23 mmol)로부터 표제 화합물(100 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 541.0; C14H5Cl2F11N4S + H에 대한 예상 질량: 541.0
1H-NMR (DMSO): 6.51-6.71(1H), 6.73-6.76(2H), 8.43-8.46(2H)
실시예 25와 유사하게 하기 실시예들을 실시하였다:
실시예 31: 아이소프로필 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트
실시예 2a의 화합물(50 mg, 0.11 mmol) 및 2-프로판올로부터 표제 화합물(44 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 551.0; C19H12Cl2F8N402 + H에 대한 예상 질량: 551.0
1H-NMR (DMSO): 0.96-1.04(6H), 2.61-2.71(1H), 2.87-2.99(1H), 4.59-4.67(1H), 8.28-8.32(2H), 10.15-10.22(1H)
실시예 32: 피리딘-4-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5- 일카바메이트의 염산 염
실시예 2a의 화합물(50 mg, 0.11 mmol) 및 피리딘-4-메탄올로부터 표제 화합물(5 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 600.0; C22H11Cl2F8N502 + H에 대한 예상 질량: 600.0
1H-NMR (CD3OD): 2.24-2.35(1H), 2.55-2.65(1H), 5.21-5.23(2H), 7.65-7.68(2H), 7.92-7.94(2H), 8.64-8.68(2H)
실시예 33: 피리딘-3-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일]-카바메이트의 염산 염
실시예 2a의 화합물(50 mg, 0.11 mmol) 및 피리딘-3-메탄올로부터 표제 화합물(24 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 600.0; C22H11Cl2F8N502 + H에 대한 예상 질량: 600.0
1H-NMR (DMSO): 2.63-2.73(1H), 2.84-2.95(1H), 5.11-5.16(2H), 7.68-7.74(1H), 7.95-8.01(1H), 8.20-8.26(2H), 8.61-8.64(1H), 8.68-8.73(1H), 10.55-10.68(1H)
실시예 34: 피리딘-2-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트의 염산 염
실시예 2a의 화합물(50 mg, 0.11 mmol) 및 피리딘-2-메탄올로부터 표제 화합물(31 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 600.0; C22H11Cl2F8N502 + H에 대한 예상 질량: 600.0
1H-NMR (DMSO): 2.65-2.75(1H), 2.86-2.97(1H), 5.05-5.11(2H), 7.11-7.16(1H), 7.31-7.37(1H), 7.77-7.82(1H), 8.21-8.28(2H), 8.46-8.51(1H), 10.56-10.70(1H)
실시예 35: 1H-이미다졸-5-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트의 염산 염
실시예 2a의 화합물(50 mg, 0.11 mmol) 및 5-(하이드록시메틸)이미다졸로부터 표제 화합물(2 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 589.0; C20H10Cl2F8N602 + H에 대한 예상 질량: 589. 0
실시예 36: 2-피롤리딘-1-일에틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트의 염산 염
실시예 2a의 화합물(50 mg, 0.11 mmol) 및 1-(2-하이드록시에틸)피리딘으로부터 표제 화합물(10 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 606.1; C22H17Cl2F8N502 + H에 대한 예상 질량: 606.1
1H-NMR (CDCl3): 1.93-2.01(4H), 2.31-2.38(1H), 2.56-2.64(1H), 3.18-3.23(4H), 3.30-3.35(2H), 4.21-4.26(2H), 7.95-7.99(2H)
실시예 8과 유사하게 하기 실시예들을 실시하였다:
실시예 37: 5-아미노-4-{1-[클로로(다이플루오로)메틸]-2,2-다이플루오로사이클로프로필}-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 55의 화합물(124 mg, 0.23mmol)로부터 표제 화합물(17 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 480.9; C15H6Cl3F7N4 + H에 대한 예상 질량: 480.96
1H-NMR (CDCl3): 2.08-2.24(1H), 2.46-2.61(1H), 3.87-4.00(2H), 7.75-7.79(2H)
실시예 37의 라세미 화합물을 에탄올/헥산(1:4)에 용해시키고 이동상으로서 에탄올/헥산[5:95]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 IA, 5㎛ 칼럼)를 수행하여 거울상이성질체를 분리하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 하나의 거울상이성질체적으로 순수한 산물인 실시예 37a의 화합물 및 몇 개의 혼합된 분획을 수득하였다.
실시예 37a: MS (ES): MH+ 481.0; C15H6Cl3F7N4 + H는 481.0이 요구됨. HPLC: (길손 시스템, 250 x 20 mm ID 키랄셀 OD, 10㎛ 칼럼), 에탄올/헥산[5:95], 지체 시간 10.55분, 거울상이성질체 순도 98%
하기 제조예는 전술된 실시예의 제조에 사용된 특정 중간체의 합성을 예시한다.
제조예 1: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(펜타플루오로티오)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 32의 화합물(264 mg, 0.5 mmol), 메틸 벤조에이트(100 ㎕) 및 불소화나트륨(6 mg)의 혼합물을 105 ℃ 질소하에서 가열하였다. 트라이메틸실릴-2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(197 ㎕, 1.0 mmol)를 1 시간에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 105 ℃에서 교반하였다. 또한, 트라이메틸실릴-2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(700 ㎕, 3.6mmol)를 105 ℃에서 반응 혼합물의 온도를 유지시키면서 7 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(15 ml)을 첨가하고 용액을 포하 수성 탄화수소나트륨으로 세척하였다. 유기상을 분리하고 건조(MgS04)하고 진공 농축하였다. 잔사를 아이솔루트(상표) 카트리지(실리카, 20 g)을 사용하여 톨루엔으로 용출시켜 졍제하였다. 적합한 분획을 결합하고 농축하여 제조예 1의 화합물(62 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 578.3; C17H11Cl2F1ON5S + H에 대한 예상 질량: 578.0
1H-NMR (CDCl3): 2.15-2.20(1H), 2.45-2.55(1H), 2.79-2.81(3H), 3.01-3.03(3H), 7.79-7.81(2H), 7.88-7.90(1H)
유사하게 하기 제조예들을 실시하였다:
제조예 2: N'-3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 33의 화합물(160 mg, 0.34 mmol)로부터 표제 화합물(94 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES): M/Z[MH+] 520.2; C18H11Cl2F8N5 + H에 대한 예상 질량: 520.0
1H-NMR (CDCl3): 1.99-2.31(2H), 2.74-2.80(3H), 2.99-3.00(3H), 7.64-7.69 (2H), 7.82-8.02(1H)
제조예 3: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[(1R)-1,2,2-트라이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
질소하에서 톨루엔(0.2 ml)중 제조예 34의 화합물(11 mg, 0.026 mmol)의 용액에 페닐-(트라이플루오로메틸)-수은(45 mg, 0.13 mmol) 및 요오드나트륨(59 mg, 0.39mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(5 ml)을 첨가하고 용액을 아보셀(Arbocel)을 통해 여과시켜 임의의 Hg 잔사를 제거하였다. 여과물을 진공 농축하여 제조예 3의 화합물(22 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 470.2; C17H11Cl2F6N5 + H에 대한 예상 질량: 470.0
1H-NMR (CDCl3): 2.08-2.31(2H), 2.81-2.84(3H), 3.04-3.08(3H), 7.65-7.69(2H), 7.85-7.88(1H)
유사하게 하기 제조예들을 실시하였다:
제조예 4: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(펜타플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 35의 화합물(46 mg, 0.1 mmol)로부터 표제 화합물(35 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 506.2; C17H9Cl2F8N5 + H에 대한 예상 질량: 506.0
1H-NMR (CDCl3): 2.85-2.87(3H), 3.07-3.09(3H), 7.67-7.69(2H), 7.69-7.71(1H)
제조예 5: N'-3-시아노-4-(2,2-다이클로로-1-플루오로사이클로프로필)-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 34의 화합물(42 mg, 0.1 mmol) 및 페닐(트라이클로로메틸)수은(40 mg, 0.1 mmol)으로부터 표제 화합물(29 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.31-2.34(1H), 2.35-2.38(1H), 2.82-2.86(3H), 3.09-3.13 (3H), 7.66-7.69(2H), 7.99-8.03(1H)
제조예 6: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(펜타플루오로티오)페닐]-4-(펜타플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
메틸 벤조에이트(4 ml)중 제조예 37의 화합물(102 mg, 0.20 mmol)의 용액에 불소화나트륨(3 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서 가열하고 트라이메틸실릴-2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(1 ml, 0.33 mmol)를 10 시간에 걸쳐 첨가하였다.
반응 혼합물을 진공 농축하고 톨루엔으로 용출하여 칼럼 크로마토그래피(실리카, 10g)를 수행하여 잔사를 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 제조예 6의 화합물(75 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 564.2; C16H9Cl2F10N5S + H에 대한 예상 질량: 564.0
1H-NMR 2.86-2.90(3H), 3.07-3.10 3H), 7.69-7.72(1H), 7.80-7.85(2H)
제조예 3과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 7: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(펜타플루오로티오)페닐]-4-(1,2,2-트라이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 38의 화합물(100 mg, 0.21 mmol)로부터 표제 화합물(90 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ES): M/Z[MH+] 527.9; C16H11Cl2F8N5S + H에 대한 예상 질량: 528.0
1H-NMR (CDCl3): 2.09-2.29(2H), 2.82-2.86(3H), 3.04-3.09(3H), 7.79-7.83 (2H), 7.85-7.88(1H)
제조예 8: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
-10 ℃에서 테트라하이드로퓨란(80 ml)중 메틸 트라이페닐 포스포늄 브로마이드(8.9 g, 25.0 mmol)의 현탁액에 부틸리튬(헥산중 1.6M, 16 ml, 25.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 테트라하이드로퓨란(16.5 ml)중 제조예 39의 화합물(7.6 g, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에티 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 분리하고 실리카상 농축하였다, 실리카/산물 혼합물을 다이클로로메탄으로 용출하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 이어서, 적절한 분획을 혼합하고 농축하여 제조예 8의 화합물(5.3 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z[MH+] 454.0; C17H12Cl2F5N5 + H에 대한 예상 질량: 452.1
1H-NMR (CDCl3): 2.74-2.76(3H), 2.91-2.94(3H), 5.77-5.79(1H), 5.91-5.94 (1H), 6.16-6.45(1H), 7.62-7.64(1H), 7.65-7.68(2H)
제조예 9: 3-시아노-2-옥소-프로피온산 에틸 에스터를 문헌 [Achmatowicz, O., Jr; Symoniak, J. Tetranhdron (1982), 38(9), 1299-1302]에 따라 제조하였다.
제조예 1과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 10: N'-{3-시아노-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프 로필]-1-[2,6-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 40의 화합물(250 mg, 0.57 mmol)로부터 표제 화합물(250 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z[MH+] 488.1; C18H11F10N5 + H에 대한 예상 질량: 488.1
제조예 3과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 11: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(펜타플루오로티오페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 41의 화합물(820 mg, 1.61 mmol)로부터 표제 화합물(655 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 559.9; C17H12Cl2F9N5S + H에 대한 예상 질량: 560.0
1H-NMR (CDCl3): 1.81-1.90(1H), 2.03-2.12(1H), 2.76-2.79(3H), 2.99-3.01 (3H), 5.64-5.93(1H), 7.78-7.81(2H), 7.87-7.89(1H)
제조예 12: N'-{4-{1-[클로로(플루오로)메틸]-2,2-다이플루오로사이클로프로필}-3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 42의 화합물(150 mg,0.32mmol)로부터 표제 화합물(100 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 517.9; C18H12Cl3F6N5 + H에 대한 예상 질량: 518.0
1H-NMR (CDCl3): 1.86-1.97(1H), 2.05-2.15(1H), 2.73-2.80(3H), 2.95-3.01 (3H), 6.06-6.22(1H), 7.63-7.71(2H), 7.88-7.94(1H)
제조예 13: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 43의 화합물(200 mg, 0.41 mmol)로부터 표제 화합물(48 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 537.8; C18H10Cl2F9N5 + H에 대한 예상 질량: 538.0
제조예 14: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2,3,3-테트라플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 44의 화합물(28 mg, 0.06mmol)로부터 표제 화합물(7 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 555.8; C18H9Cl2F10N5 + H에 대한 예상 질량: 556.0
1H-NMR (CDCl3): 2.79-2.81(3H), 2.99-3.00(3H), 7.65-7.67(1H), 7.67-7.69(2H)
제조예 15: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4- [2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
다이아잘드(Diazald, 등록상표) 키트를 사용하여 약 50 ℃에서 다이에틸 에터(45 ml)중 다이아잘드(등록상표) 용액을 물 및 에탄올(10 ml)중 수산화칼륨(1M, 89 ml)의 용액에 적가하였다. 트랩을 -30 ℃로 냉각시키고 다이아잘드(등록상표)를 완전히 첨가한 후, 다이에틸 에터(10 ml)를 혼합물에 첨가하였다. 증류물이 무색을 띨 때까지 증류를 계속하고 다이아조메탄 용액을 다이에틸 에터(30 ml)중 제조예 45의 화합물(1.0 g, 1.92 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 아세트산을 첨가하여 과량의 다이아조메탄을 제거하고 반응 혼합물을 증발시켜 제조예 15의 화합물(1.0 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 536.0; C18H11Cl2F8N5O + H에 대한 예상 질량: 536.0
제조예 16: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 47의 화합물(650 mg, 1.3mmol)로부터 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 553.9; C18H10Cl2F9N5O + H에 대한 예상 질량: 554.0
제조예 17: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메 틸이미도포름아마이드
제조예 48의 화합물(3.60 mg, 7.7mmol)로부터 표제 화합물(3.6 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 518.1; C18H12Cl2F7N5O + H에 대한 예상 질량: 518.0
1H-NMR (CDCl3): 1.82-1.91(1H), 2.02-2.11(1H), 2.74-2.79(3H), 2.97-3.00(3H), 5.64-5.93(1H), 7.26-7.31(2H), 7.83-7.87(1H)
제조예 18: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 49의 화합물(100 mg, 0.23 mmol)로부터 표제 화합물(100 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 484.0; C18H13Cl2F6N5 + H에 대한 예상 질량: 484.1
제조예 19: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(2,2-다이플루오로-1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 50의 화합물(137 mg, 0.33 mmol)로부터 표제 화합물(80 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 466.0; C18H14Cl2F5N5 + H에 대한 예상 질량: 466.1
제조예 15와 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 20: N'-{3-시아노-1-{2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)티오]페닐}-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 51의 화합물(2.50 g, 4.6mmol)로부터 표제 화합물(1.8 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 552.9; C18H11Cl2F8N5S + H에 대한 예상 질량: 552.0
제조예 21: (2,6-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드라진
에탄올(1200 ml)중 1,2,3-트라이플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠(300 g, 1.5 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(300 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 2-프로판올로부터 재결정하여 제조예 21의 화합물(194 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 213.2; C7H5F5N2 + H에 대한 예상 질량: 213.1
1H-NMR (CDCl3): 3.81-4.08(2H), 5.23-5.41(1H), 7.03-7.14(2H)
제조예 3과 유사하게 하기 제조예를 제조하였다:
제조예 22: N'-{1-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노-4-[2,2-다이플루오로-[(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 52의 화합물(800 mg, 1.83 mmol)로부터 표제 화합물(260 mg)을 수득 하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 487.2; C17H11ClF8N6 + H에 대한 예상 질량: 487.1
제조예 23: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N, N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 8의 화합물(4.52 g, 10.0 mmol)로부터 표제 화합물(4.0 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 501.92; C18H12Cl2F7N5 + H에 대한 예상 질량: 502.04
1H-NMR (CDCl3): 1.82-1.91(1H), 2.03-2.11(1H), 2.73-2.78(3H), 2.97-3.01(3H), 5.66-5.93(1H), 7.63-7.69(2H), 7.85-7.89(1H)
제조예 24: 에틸 2,3-다이시아노프로파노에이트를 문헌 [Hainzl, D.; Cole, L. M.; Casida, J. E. Chemica[ Research in Toxico[ogy(1998), 11(12), 1529-1535]에 따라 제조하였다.
제조예 25: 1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5-{[(1E)-피리딘-4-일메틸렌]아미노}-1H-피라졸-3-카보니트릴
톨루엔(10 ml)중 실시에 2a의 화합물(120 mg, 0.26 mmol) 및 실시예 4A의 화합물의 분자체에 아이소니코틴알데하이드(550 ㎕, 6.71 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(촉매량, 5 mg)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 딘 스탁 기기를 사용하여 9 일동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 염산(4N)을 첨가하여 혼합물을 pH 2로 조절하였다. 이어서, 포화 수성 탄화나트륨 용액을 첨가하여 중화시키고 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하고 합한 추출물을 건조(MgS04)하고 진공 농축하여 제조예 25의 화합물(200 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 554.0; C21H9Cl2F8N5 + H에 대한 예상 질량: 554.0
제조예 15와 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 26: N'-3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(다이플루오로메톡시)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N, N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 53의 화합물(104 mg, 0.21 mmol)로부터 표제 화합물(110 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 518.0; C18H12Cl2F7N50 + H에 대한 예상 질량: 518.0
1H-NMR (CDCl3): 2.05-2.21(1H), 2.41-2.55(1H), 2.77-2.81(3H), 2.98-3.00(3H), 6.36-6.72(1H), 7.18-7.21(2H), 7.22-7.24(1H)
제조예 3과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 27: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 54의 화합물(618 mg, 1.13 mmol)로부터 표제 화합물(138 mg)을 수득하였다.
MS (ES) : M/Z [MH+] 596.1; C17H1OCl2F11N5S + H에 대한 예상 질량: 596.0
1H-NMR (CDCl3): 2.78-2.81(3H), 2.99-3.02(3H), 5.95-6.24(1H), 7.76-7.79(1H), 7.79-7.82(2H)
제조예 28: 2,6-다이클로로-4-다이플루오로메톡시-아닐린
아세토니트릴(150 ml)중 4-[(다이플루오로메톡시)메틸]아닐린(15.0 g, 94.3 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(25.2 g, 18.9 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을질소하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 다이에틸 에터(500 ml) 및 물(125 ml)로 분리시켰다. 유기층을 분리하고 수성 나트륨 티오설페이트 용액, 물 및 염수로 세척하고 건조(MgS04)하고 목탄으로 처리하였다. 이어서, 용액을 여과하고 진공 농축하였다. 잔사를 헥산(2 x 300 ml)으로 추출하고 합한 추출물을 진공 농축하여 제조예 28의 화합물(13.8 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 228; C7H5Cl2F2NO + H에 대한 예상 질량: 227.98
제조예 29: 에틸 5-아미노-1-[2,6-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트
에탄올(2 L)중 제조예 9의 화합물(92.6 g, 0.66 mmol)에 제조예 21의 화합물(95.0 g, 0.45 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 반 응 혼합물을 냉각시키고 탄화수소나트륨(36.0 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사에 다이에틸 에터(1 L)를 첨가하였다. 용액을 여과하고 물 및 염산으로 세척하고 추가로 물로 세척한 다음 건조하고 진공 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로 용출하여 칼럼 크로마토그래피(실리카, 70 g)를 수행하여 정제하였다. 적절한 분획을 모아 농축하여 제조예 29의 화합물(40 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 336.1; C13H10F5N302 + H에 대한 예상 질량: 336.1
제조예 30: 5-아미노-1-(2,6-다이클로로-4-다이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카보니트릴
15 ℃에서 환산(농축됨, 21 ml)에 질산나트륨(4.8 g, 69.6 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 결정 아세트산(17.3 ml)을 첨가한 후 아세트산(33.8 ml) 중의 제조예 28의 화합물(13.8 g, 60.3 mmol)을 적가하고 혼합물의 온도를 25 ℃ 미만으로 유지시켰다. 용액을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 냉각한 다음 0 ℃에서 제조예 24의 화합물(10.6 g, 69.6 mmol), 아세트산(42.8 ml) 및 얼음/물(55 ml)의 혼합물에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(300 ml)을 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 두층을 분리하고 유기층을 물로 세척하였다. 유기층에 수산화암모늄(농축됨, 125 ml) 및 얼음을 첨가하고 혼합물을 5 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 유기층을 다시 분리하고 활성화 목탄과 함께 반새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과물을 진공 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 용출하여 칼럼 크로마토그래피(Biotage, 실리카, 90 g)를 수행하여 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 제조예 30의 화합물(3.1 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 319.0; C11H6Cl2F2N40 + H에 대한 예상 질량: 319.0
1H-NMR (CDCl3): 3.60-3.88(2H), 6.38-6.75(1H), 7.22-7.23(1H), 7.27-7.29(2H)
제조예 31: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-비닐-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 다이메틸 아세탈(6 ml)중 제조예 57의 화합물(500 mg, 1.44 mmol)의 용액을 환류에서 1 시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각하고 진공 농축하였다. 잔사에 다이에틸 에터(10 ml)를 첨가하고 침전이 일어날 때가지 헥산을 첨가하였다. 이어서, 질소 증기하에서 용액을 농축하여 조질 산물을 수득하였다. 조질 산물을 헥산으로 세척하고 진공하에 건조하여 제조예 31의 화합물(560 mg) 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 402.2; C16H12Cl2F3N5 + H에 대한 예상 질량: 402.1
1H-NMR (CDCl3): 2.81-2.87(3H), 3.00-3.05(3H), 5.29-5.36(1H), 5.91-6.00(1H), 6.35-6.46(1H), 7.64-7.67(1H), 7.68-7.72(2H)
제조예 32: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(펜타플루오로티오)페닐]-4-[1-(트 라이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 58의 화합물(4.0 g, 7.1 mmol), 제조예 59의 화합물(3.0 g, 14.0 mmol), 수성 탄화수소나트륨 용액(1M, 40 ml), 톨루엔(100 ml) 및 메탄올(40 ml)의 혼합물을 탈기하고 질소 분위기하에 방치하였다. 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)360 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 탈기하고 환류에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml) 및 다이에틸 에터(75 ml)로 분리하였다. 두 층을 분리하고 수성층을 다이에틸 에터(3 x 50 ml)로 재추출하였다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:사이클로헥산[1:2 내지 1:1]의 구배 용출액으로 아이솔루트(상표) 카트리지(실리카, 25 g)를 사용하여 젱제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하고 잔사를 톨루엔으로 용출하여 아이솔루트(상표) 카트리지(실리카, 70 g)을 사용하여 재크로마토그래피를 수행하였다. 산물 함유 분획을 농축하여 제조예 32의 화합물(1.34 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 528.0; C16H11Cl2F8N5S + H에 대한 예상 질량: 528.0
1H-NMR (CDCl3): 2.74-2.78(3H), 2.92-2.97(3H), 5.85-5.89(1H), 6.20-6.24(1H), 7.63-7.66(1H), 7.79-7.82(2H)
제조예 31과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 33: N'-3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(트라이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 60의 화합물(170 mg, 0.41 mmol)로부터 표제 화합물(140 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 470.2; C17H11Cl2F6N5 + H에 대한 예상 질량: 470.0
1H-NMR (CDCl3): 2.76-2.80(3H), 2.96-3.00(3H), 5.90-5.92(1H), 6.23-6.26(1H), 7.66-7.68(1H), 7.69-7.72(2H)
제조예 34: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(1-플루오로비닐)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
질소하에서 N,N-다이메틸포름아마이드(50 ml)중 제조예 62의 화합물(2.9 g, 5.7 mmol) 및 제조예 61의 화합물(2.5 g, 7.5 mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(330 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물(150 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2 x 100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 건조(MgS04)하고 진공 농축하였다. 잔사를 헥산으로 재용해하고 여과에 의해 침전물을 모으고 건조하여 제조예 34의 화합물(2.35 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.76-2.78(3H), 2.99-3.01(3H), 4.92-5.10(2H), 7.66-7.68(2H), 7.70-7.73(1H)
제조예 35: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(트라이플루오로비닐)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
테트라하이드로퓨란(2 ml)중 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 11(70 mg)의 현탁액에 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중 1.5M, 133 ㎕). 이 용액에 브로모플루오로에틸렌(200 mmol)을 첨가하고 이어서 제조예 64의 화합물(1.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소하에서 밤새 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물로 분리하고 유기상을 분리한 다음 염수로 세척하고 건조(MgS04)하고 진공 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 용출하여 아이솔루트(상표) 칼럼(실리카, 20 g)을 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하고 잔사를 헥산에 용해시켰다. 생성된 침전물을 단리하고 건조하여 제조예 35의 화합물(200 mg)을 결정성 고체로서 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 456.2; C16H9Cl2F6N5 + H에 대한 예상 질량: 456.0
1H-NMR (CDCl3): 2.77-2.80(3H), 3.02-3.05(3H), 7.67-7.69(2H), 7.74-7.77(1H)
제조예 36: 2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸티오-아닐린
50 ℃에서 아세토니트릴(50 ml)중 제조예 97의 화합물(4.8 g, 25.0 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(6.7 g, 50.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(150 ml)을 첨가하고 반혼합물을 다이클로로메탄(100 ml)으로 추출하엿다. 합한 추출물을 건조(MgS04) 및 진공 농축하여 제조예 36의 화합물(1.0 g)을 수득하였다.
제조예 37: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(펜타플루오로티오)페닐]-4-(트라이플루오로비닐)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란(5%, 26 ml, 20 mmol)중 리에케(Rieke, 상표)의 현탁액을 교반하였다. 질소 분위기를 브로모트라이플루오로에틸렌(약 40 mmol)으로 교환하고 용액을 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 질소를 용액을 통해 통과시키고 목적 아연 시약의 상층액을 남김으로서 과량의 아연을 정착하도록 하였다. 테트라하이드로퓨란(5 ml)중 제조예 58의 화합물(2.24 g, 4.0 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(231 mg)의 용액에 아연 시약 용액(12 ml, 약 5.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소하에서 환류에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 과량의 수성 아세트산(희석물)을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메탄(150 ml)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgS04)하고 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로 용출하여 아이솔루트(상표) 칼럼(실리카, 50 g)을 사용하여 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 제조예 37의 화합물(913 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 514.2; C15H9Cl2F8N5S + H에 대한 예상 질량: 514.0
1H-NMR (CDCl3): 2.79-2.82(3H), 3.03-3.06(3H), 7.75-7.77(1H), 7, 80-7.83(2H)
제조예 34와 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 38: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-(1-플루오 로비닐)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 58의 화합물(380 mg, 0.68 mmol) 및 제조예 61의 화합물(295 mg, 0.88 mmol)로부터 표제 화합물(85 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 477.9; C15H11Cl2F6N5S + H에 대한 예상 질량: 478.0
1H-NMR (CDCl3): 2.77-2.81(3H), 2.99-3.03(3H), 4.92-5.09(2H), 7.70-7.73(1H), 7.79-7.82(2H)
제조예 39: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(다이플루오로아세틸)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
-30 ℃에서 테트라하이드로퓨란(50 ml)중 제조예 62의 화합물(12.5 g, 25.0 mmol)에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란중 2M, 13.75 ml, 27.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 다이플루오로아세트산 클로라이드(테트라하이드로퓨란중 2M, 18.75, 37.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 항온시켰다. 반응 혼합물에 포화 수성 탄화수소나트륨을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조(MgS04)하고 진공 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터로부터 재결정하고 석유 에터를 첨가하여 제조예 39의 화합물(7.6 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.78-2.82(3H), 3.08-3.12(3H), 6.41-6.69(1H), 7.67- 7.71(2H), 8.49-8.52(1H)
제조예 40: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(트라이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
N,N-다이메틸포름아마이드(70 ml)중 제조예 66의 화합물(2.0 g, 4.26 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(246 mg, 0.21 mmol)에 테트라하이드로퓨란(15.75 ml, 6.3 mmol)중 제조예 65의 화합물의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘 스탁 트랩이 장착된 장치에서 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 톨루엔으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피(실리카)를 수행하여 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 제조예 40의 화합물(1.5 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 438.0; C17H11F8N5 + H에 대한 예상 질량: 438.1
1H-NMR (CDCl3): 2.78-2.81(3H), 2.95-2.99(3H), 5.84-5.87(1H), 6.20-6.23(1H), 7.28-7.33(2H), 7.64-7.68(1H)
제조예 41: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
0 ℃에서 테트라하이드로퓨란(20 ml)중 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(1.80 g, 5.05 mmol)의 용액에 주사기로 n-부틸리튬(헥산중 1.6N, 3.2 ml, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(10 ml)중 제조예 67의 화합물(1.72 g, 3.37 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동 안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조(MgS04)하고 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산[1:4 내지 1:2] 구배 용출액으로 칼럼 크로마토그래피(실리카)를 수행하여 정제하엿다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 제조예 41의 화합물(1.40 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 509.9; C16H12Cl2F7N5S + H에 대한 예상 질량: 510.0
1H-NMR (CDCl3): 2.75-2.78(3H), 2.91-2.95(3H), 5.76-5.78(1H), 5.91-5.94(1H), 6.14-6.43(1H), 7.63-7.65(1H), 7.79-7.82(2H)
제조예 41과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 42: N'-{4-{1-[클로로(플루오로) 메틸]비닐}-3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 68의 화합물(800 mg, 1.70 mmol)로부터 표제 화합물(800 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 468.1; C17H12Cl3F4N5 + H에 대한 예상 질량: 468.0
1H-NMR (CDCl3): 2.75-2.78(3H), 2.91-2.94(3H), 5.67-5.70(1H), 5.91-5.95(1H), 6.72-6.86(1H), 7.65-7.68(2H), 7.70-7.73(1H)
제조예 43: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포 름아마이드
질소하에서 N,N-다이메틸포름아마이드(5 ml)중 트라이페닐포스핀(524 mg, 2.0 mmol)의 용액에 다이브로모다이플루오로메탄(420 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 N,N-다이메틸포름아마이드(1 ml)중 제조예 39의 화합물(454 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 리케에(등록상표) 아연(130 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 다이클로로메탄으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 정제하였다. 적절한 분획을 모으고 농축하여 제조예 43의 화합물(410 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 487.8; C17H10Cl2F7N5 + H에 대한 예상 질량: 488.0
1H-NMR (CDCl3): 2.74-2.77(3H), 2.95-2.98(3H), 6.43-6.72(1H), 7.66-7.68(2H), 7.69-7.70(1H)
제조예 44: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
테트라하이드로퓨란(15.6 ml, 12.0 mmol)중 리에케(등록상표) 아연의 현탁액을 침전시키고 가능한 많은 양의 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 이어서, 리에케(등록상표) 아연에 N,N-다이메틸포름아마이드(25 ml)를 첨가한 다음, 용액을 질소하에서 교반하였다. 2-브로모펜타플루오로프로펜(1.05 g, 5.0 mmol)을 질소하에 서 냉각 용기로 응축하고 주사기를 통해 아연 용액에 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 질소하에서 제조예 62의 화합물(1.04 g, 2.0 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(120 mg)에 N,N-다이메틸포름아마이드(12 ml, 약 4.0 mmol)중 아연 시약의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음 100 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 희석된 염산으로 분리하였다. 유기상을 분리하고 건조(MgS04)하고 진공 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로 용출하는 아이솔루트(상표) 칼럼(실리카, 50 g)을 사용하여 정제하였다. 산물 함유 분획을 농축하고 잔사를 아세토니트릴/물/다이메틸 설폭사이드((12:1:3, 1.6 ml)중에 용해시켰다. 이 용액을 아세토니트릴:물 구배[65:35 내지 95:5]을 사용하여 자동화 예비 액체 크로마토그래피(길손 시스템, 150 mm x 30 mm LUNA C18 μ 칼럼)로 정제하였다. 적절한 분획을 모으고 진공하에서 농축시켜 제조예 44의 화합물(28 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 506.0; C17H9Cl2F8N5 + H에 대한 예상 질량: 506.0
1H-NMR (CDCl3): 2.74-2.81(3H), 2.96-3.02(3H), 7.62-7.66(1H), 7.66-7.71(2H)
제조예 45: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
N,N-다이메틸포름아마이드(60 ml)중 제조예 71의 화합물(6.7 g, 13.7 mmol)에 트라이페닐포스핀(21.6 g, 82.3 mmol) 및 다이다이플루오로메탄(8.6 g, 41.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 실온에서 5일동안 질소하에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 구배 용출액(톨루엔:다이클로로메탄[1:0 내지 1:2]을 사용하여 플래시 크로마토그래피(실리카)로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 제조예 45의 화합물(2.8 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 522.0; C17H9Cl2F8N50 + H에 대한 예상 질량: 522.0
제조예 46: 에틸 2,3-다이시아노프로파노에이트
N,N-다이메틸포름아마이드(2.5 L)중 에틸 시아노아세테이트(916.0 g, 8.10 mol)의 용액에 물(55% 용액)중 글리콜니트릴(700.0 g, 6.75 mol)을 천천히 첨가하였다. 반응 온도가 30 ℃를 초과하지 않도록 하면서 혼합물에 탄산칼륨(932.7 g, 6.75 mol)을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 산을 첨가하여 여과물의 pH를 3으로 조정하였다. 유기 상을 분리하고 진공 부분 여과하였다. 농축물에 다이에틸 에터(1 L)를 첨가하고 용액을 물(5 x 1L)로 세척하고 건조(MgS04)한 다음 진공 농축하여 제조예 46의 화합물(803 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.28-1.34(3H), 2.95-3.01(2H), 3.84-3.89(1H), 4.27-4.33(2H)
제조예 43과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 47: N'-3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[1- (다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 72의 화합물(1.1 g, 2.3 mmol)로부터 표제 화합물(650 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.74-2.78(3H), 2.93-2.98(3H), 6.42-6.71(1H), 7.28-7.31(2H), 7.65-7.69(1H)
제조예 48: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
사이클로헥산(50 ml)중 포타슘 t-부톡사이드(1 M 용액, 11.7 ml, 11.7 mmol) 및 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(3.91 g, 14.0 mmol) 혼합물을 50 ℃에서 45 분 동안 교반한 다음 10 ℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄(20 ml)중 제조예 72의 화합물(4.40 g, 9.36 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 항온시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 톨루엔:다이클로로메탄[1:0 내지 0:1] 구배 용출액을 사용하는 플래시 크로마토그래피(실리카)로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 제조예 48의 화합물(3.6 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 468.0; C17H12Cl2F5N50 + H에 대한 예상 질량: 468.0
1H-NMR (CDCl3): 2.74-2.78(3H), 2.90-2.95(3H), 5.76-5.80(1H), 5.89-5.93(1H), 6.16-6.46(1H), 7.27-7.31(2H), 7.58-7.62(1H)
유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 49: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 73의 화합물(370 mg, 0.85 mmol)로부터 표제 화합물(242 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 434.0; C17H13Cl2F4N5 + H에 대한 예상 질량: 434.1
1H-NMR (CDCl3): 2.78-2.81(3H), 2.92-2.95(3H), 4.95-4.98(1H), 5.07-5.10(1H), 5.61-5.64(2H), 7.61-7.64(1H), 7.65-7.68(2H)
제조예 50: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-아이소프로페닐-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
아세토니트릴(7 ml)중 테트라부틸암모늄 클로라이드(204 mg, 0.69 mmol)의 용액에 분자체(4A, 3.0 g)를 첨가하였다. 30분 후, 용액을 부어 제거하고 제조예 74의 화합물(100 mg, 0.23 mmol)에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 -10 ℃로 냉각하고 티오닐 클로라이드(33.5 ㎕, 0.46 mmol)를 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 나트륨 메틸머캅타이드(32 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온으로 항온시켰다. 반응 혼합물을 진공 온축하고 잔사에 다이클로로메탄(50 ml)에 첨가하였다. 용액을 물(3 x 35 ml)로 세척하고 건조(MgS04)하고 진공 농축하였다. 여과물을 진공 농축하여 제조예 50의 화합물(137 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+]416.0; C17H14Cl2F3N5 + H에 대한 예상 질량: 416.1
1H-NMR (CDCl3): 2.01-2.03(3H), 2.76-2.78(3H), 2.93-2.97(3H), 5.20-5.22(1H), 5.30-5.33(1H), 7.59-7.60(1H), 7.64-7.67(2H)
제조예 43과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 51: N'-{3-시아노-1-{2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)티오페닐}-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 75의 화합물(6.50 g, 12.9 mmol)로부터 표제 화합물(2.5 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 537.9; C17H9Cl2F8N5S + H에 대한 예상 질량: 538.0
1H-NMR (CDCl3): 2.74-2.77(3H), 2.96-2.99(3H), 7.60-7.63(1H), 7.68-7.72(2H)
제조예 48과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 52: N'-{1-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노-4-[1-(트라이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 76의 화합물(1.00 g, 2.3 mmol)로부터 표제 화합물(820 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 437.0; C16H11ClF6N6 + H에 대한 예상 질량: 437.1
1H-NMR (CDCl3): 2.89-2.91(3H), 2.98-3.01(3H), 5.96-5.98(1H), 6.26-6.28(1H), 7.65-7.68(1H), 8.14-8.16(1H), 8.69-8.71(1H)
제조예 43과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 53: N'-3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(다이플루오로메톡시)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 77의 화합물(425 mg, 0.9 mmol)로부터 표제 화합물(107 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 504.0; C17H10Cl2F7N50 + H에 대한 예상 질량: 504.0
1H-NMR (CDCl3): 2.77-2.80(3H), 2.96-2.99(3H), 6.36-6.72(1H), 7.20-7.22(2H), 7.58-7.60(1H)
제조예 54: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로비닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 67의 화합물(1.02 g, 2.0 mmol)로부터 표제 화합물(612 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 546.1; C16H10Cl2F9N5S + H에 대한 예상 질량: 546.0
제조예 3과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 55: N'-{4-1-[클로로(다이플루오로)메틸]-2,2-다이플루오로사이클로프로필}-3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 78의 화합물(100 mg, 0.2 mmol)로부터 표제 화합물(124 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 535.9; C18H11C13F7N5 + H에 대한 예상 질량: 536.0
제조예 56: 5-아미노-1-[2,6-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카복스아마이드
제조예 29의 화합물(600 mg, 1.79 mmol), 메탄올(5 ml) 및 수산화암모늄(5 ml)의 혼합물을 50 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 다이클로로메탄/에틸아세테이트[1:1]로 용출하는 칼럼 크로마도그래피로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 표제 화합물(210 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 307.1; C11H7F5N40 + H에 대한 예상 질량: 307.06
1H-NMR (CDCl3): 5.93-5.95(1H), 7.58-7.64(2H)
제조예 57: 유럽 특허 제933363A1호, 국제 특허 출원 공개 제9824767호 또는 제 9804530호에 따라 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-비닐-1H-피라졸-3-카보니트릴을 제조하였다.
제조예 31과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 58: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(펜타플루오로티오)페닐]-4-요오도- 1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 79의 화합물(52 g, 103 mmol)로부터 표제 화합물(45 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.77-2.81(3H), 3.02-3.05(3H), 7.78-7.81(2H), 8.21-8.24(1H)
제조예 59: 1-(트라이플루오로메틸)비닐붕산
테트라하이드로퓨란(400 ml)중 마그네슘 터닝스(5.83 g, 0.24 mol)에 트라이메틸 보레이트(68.13 ml, 0.6 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 2-브로모-3,3,3-트라이플루오로프로페인(20.75 ml, 0.2 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 항온시킨 다음, 질소하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각시킨 다음, 용액의 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시키면서 염산(5M, 200 ml)을 적가하였다. 이어서, 질소하에서 48 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물에 다이에틸 에터(100 ml) 및 물(200 ml)을 첨가하여 두 상을 수득하였다. 수성 층을 분리하고 다이에틸 에터(100 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(100 ml)로 세척하고, 건조(MgS04)하고 진공 농축하였다. 잔사에 사이클로헥산(50 ml)을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 용액을 침전시킴으로써 분리하고 사이클로헥산으로 세척하고 진공 건조하여 제조예 59의 화합물(2.62 g, 0.02 mol)을 백색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO) : 5.50-5.57(1H), 5.80-5.88(1H), 6.22-6.36(2H)
제조예 60: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(트라이플루오로메틸)비닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴
질소하에서 제조예 82의 화합물(223 mg, 0.5 mmol) 및 제조예 59의 화합물(212 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 톨루엔(10 ml) 및 메탄올(2 ml)중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2 mol%, 23 mg)의 탈기된 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물에 수성 탄산나트륨 용액(1M, 2 ml)을 첨가하고 이상 반응 혼합물을 질소하에서 85 ℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 다에테일 에터로 희석하고 유기상을 분리하였다. 이어서, 이를 물(2 x 5 ml)로 세척하고, 건조(MgS04)하고 질소 증기하에서 농축하였다. 잔사를 아이솔루트(상표) 카트리지(실리카, 10 g)을 사용하여 구배 용출액(사이클로헥산:다이클로로메탄[3:2 내지 1:1])으로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 제조예 60의 화합물(138 mg)을 수득하였다.
MS (ES) : M/Z [MH+] 415.1; C14H6Cl2F6N4+H에 대한 예상 질량: 415.0
1H-NMR (CDCl3): 3.90-3.98(2H), 5.96-5.99(1H), 6.25-6.28(1H), 7.80-7.82(2H)
제조예 61: 트라이부틸(1-플루오로비닐)스타네인
질소하에서 건조 N,N-다이메틸포름아마이드(50 ml)중 제조예 83의 화합 물(4.7 g, 19.4 mmol)의 용액에 비스(트라이부틸틴)옥사이드(6 ml, 11.7 mmol) 및 세튬 플루오라이드(500 mg, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 여과하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)로 희석하고 헥산 및 다이에틸 에터(3: 1, 150 ml)의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 물(2 x 50 ml) 및 포화 염수 용액(50 ml)으로 세척하고, 건조(MgS04)하고 진공 농축하여 제조예 61의 화합물(5.1 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.85-0.89(9H), 0.91-1.06(6H), 1.27-1.35(7H), 1.40-1.63(6H), 4.41-4.64(1H), 5.14-5.43(1H)
제조예 31과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다:
제조예 62: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-요오도-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 82의 화합물(0.5 g, 1.12 mmol)로부터 표제 화합물을 황색 결정성 고체로서 수득하였다.
MS (ES): M/Z[MH+] 502.1; C14H9Cl2F31N5 + H에 대한 예상 질량: 501.9
1H-NMR (CDCl3): 2.78-2.82(3H), 3.03-3.08(3H), 7.67-7.71(2H), 8.23-8.27(1H)
제조예 63: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(다이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 30(3.1 g, 9.7 mmol)로부터 표제 화합물(3.5 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 374.0; C14H11Cl2F2N50 + H에 대한 예상 질량: 374.0
1H-NMR (CDCl3): 2.76-2.80(3H), 2.99-3.03(3H), 6.14-6.17(1H), 6.35-6.72(1H), 7.11-7.15(1H), 7.21-7.24(1H), 7.70-7.73(1H)
제조예 64: (3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-{[(1E-(다이메틸아미노)메틸렌]아미노}-1H-피라졸-4-일)(요오도)아연
질소하에서 테트라하이드로퓨란(24 ml)중 제조예 62의 화합물(5.02 g, 10.0 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(26 ml)중 슬러리로서 리에케(등록상표) 아연(1.31 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 과량의 아연 금속을 가라앉히고 제조예 64의 화합물(리터당 0.2 mol) 함유 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
제조예 65:
Figure 112006042706313-PCT00018
질소하에서 테트라하이드로퓨란(43 ml)중 리에케(등록상표) 아연(테트라하이드로퓨란중 5%, 7.8 g, 157 ml, 120.0 mmol)의 용액에 2-브로모-3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔(14.0 g, 80.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 제조예 65의 용액을 추가의 정제없이 사용하였다.
제조예 31과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 66: N'-3-시아노-1-[2,6-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-요오도-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 84의 화합물(2.2 g, 5.3 mmol)로부터 표제 화합물(2.3 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.79-2.82(3H), 3.03-3.06(3H), 7.27-7.33(2H), 8.22-8.25(1H)
제조예 39와 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 67: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-(다이플루오로아세틸)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 58의 화합물(2.50 g, 4.47 mmol) 및 아이소프로필마그네슘(1.72 g)으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 511.8; C15H11OCl2F7N50S + H에 대한 예상 질량: 512.0
1H-NMR (CDCl3): 2.81-2.83(3H), 3.09-3.13(3H), 6.41-6.69(1H), 7.82-7.85(2H), 8.51-8.54(1H)
제조예 68: N'-{4-[클로로(플루오로)아세틸]-3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 62의 화합물(1.0 g, 1.99 mmol) 및 아이소프로필마그네슘(800 mg)으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 470.0; C16H1OCl3F4N50 + H에 대한 예상 질량: 470.0
1H-NMR (CDCl3): 2.79-2.84(3H), 3.07-3.12(3H), 7.20-7.24(1H), 7.67-7.71(2H), 8.45-8.48(1H)
제조예 69: 유럽 특허 제500209호에 따라 5-아미노-1-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카보니트릴을 제조하였다.
제조예 70: 5-아미노-1-{2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)티오]페닐}-1H-피라졸-3-카보니트릴
온도가 30 ℃를 초과하지 않도록 하면서 질산나트륨(224 mg, 3.25 mmol)을 황산(농축됨, 1 ml)에 조심스럽게 첨가하였다. 15 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 아세트산(2 ml)을 첨가하고 아세트산(3 ml)중 제조예 36의 화합물(850 mg, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 아세트산(5 ml)중 제조예 24의 화합물(500 mg, 3.29 mmol)으 용액에 냉수(5 ml)를 첨가하고, 다이아조늄 염의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 수산화암모늄(6 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 아보셀(등록상표)을 통해 여과하고 여과물을 진공 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄 및 물로 분리하고 유기상을 분리하고 건조(Na2SO4)하고 진공 농축하여 제조예 70의 화합물(1.0 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 353.0; C11H5Cl2F3N4S+ H에 대한 예상 질량: 353.0
1H-NMR (CDCl3): 6.01-6.03(1H), 7.75-7.78(2H)
제조예 71: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-(트라이플루오로아세틸)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
피리딘(75 ml)중 제조예 87의 화합물(6.0 g, 15.3 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(4.32 ml, 6.4 g, 30.6 mmol)을 적가하였다. 이어서, 질소하에서 밤새 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 톨루엔으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 보호되고 비보호된 산물의 혼합물을 수득하였다. 잔사에 다이클로로메탄을 첨가하고 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 진공 농축하여 제조예 71의 화합물(6.7 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 488.0; C16H9Cl2F6N502 + H에 대한 예상 질량: 488.0
1H-NMR (CDCl3): 2.80-2.84(3H), 3.09-3.13(3H), 7.30-7.33(2H), 8.30-8.34(1H)
제조예 39와 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 72: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-(다이플루오로아세틸)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 89의 화합물(6.20 g, 12.0 mmol) 및 아이소프로필마그네슘4.4 g)으로 부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 470.0; C16H10Cl2F5N502 + H에 대한 예상 질량: 470.0
1H-NMR (CDCl3): 2.79-2.83(3H), 3.08-3.12(3H), 6.41-6.69(1H), 7.30-7.33(2H), 8.46-8.49(1H)
제조예 73: N'-[2-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(플루오로아세틸)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
다이클로로메탄(10 ml)중 제조예 91의 화합물(550 mg, 1.44 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(190 mg, 1.59 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 35 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 다이클로로메탄으로 용출하는 실리카 플러그를 통과시켰다. 여과물을 진공 농축하여 제조예 73의 화합물(370 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.77-2.79(3H), 3.08-3.11(3H), 5.43-5.46(1H), 5.55-5.57(1H), 7.67-7.70(2H), 8.63-8.66(1H)
제조예 74: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
질소하에서 -30 ℃에서 테트라하이드로퓨란(15 ml)중 제조예 62의 화합물(1.0 g, 2.0 mmol)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란중 2M, 1.2 ml, 2.4 mmol)를 적가하였다. 1 시간 동안 교반시킨 후, 아세톤(5 ml)을 주사기를 통해 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 항온시켰다. 반응 혼합물에 물(7 ml) 및 고체 탄산 나트륨(약 20 g)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고 여과한 다음 잔사를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 분리한 다음, 건조하고 진공상 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 용출하는 실리카 플러그를 통과시킨 다음 다이에틸 에터로 용출시켰다. 여과기를 진공 농축하여 표제 화합물(280 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 434.0; C17H16Cl2F3N50 + H에 대한 예상 질량: 434.1
1H-NMR (CDCl3): 1.65-1.69(6H), 2.79-2.82(3H), 2.85-2.88(3H), 3.36-3.41(1H), 7.40-7.42(1H), 7.65-7.69(2H)
제조예 75: N'-[3-시아노-1-{2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)티오]페닐}-4-(트라이플루오로아세틸)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
무수 피리딘(100 ml)중 제조예 92의 화합물(8.50 g, 20.8 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(8.75 g, 41.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 구배 용출액(톨루엔:다이클로로메탄[1:0 내지 1:1])을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카)로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 제조예 75의 화합물(7.1 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 504.0; C16H9Cl2F6N50S + H에 대한 예상 질량: 504.0
1H-NMR (CDCl3): 2.78-2.81(3H), 3.09-3.12(3H), 7.70-7.73(2H), 8.34-8.37(1H)
제조예 31과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 76: N'-[1-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-시아노-4-(트라이플루오로아세틸)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 93의 화합물(5.98 g, 15.6 mmol)로부터 표제 화합물(6.3 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 439.0; C15H9ClF6N60+ H에 대한 예상 질량: 439.1
1H-NMR (CDCl3): 2.83-2.86(3H), 3.11-3.14(3H), 8.13-8.15(1H), 8.33-8.35(1H), 8.76-8.79(1H)
제조예 39과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 77: N'-[3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(다이플루오로메톡시)페닐]-4-(트라이플루오로아세틸)-1H-피라졸-5-일]-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 94의 화합물(0.50 g, 1.0 mmol)로부터 표제 화합물(425 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 470.0; C16H10Cl2F5N502 + H에 대한 예상 질량: 470.0
제조예 48과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 78: N'-4-{1-[클로로(다이플루오로)메틸]비닐}-3-시아노-1-[2,6-다이클로로 -4-(트라이플루오로메틸)페닐-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 96의 화합물(1.20 g, 2.5 mmol)로부터 표제 화합물(1.1 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 485.9; C17H11Cl3F5N5 + H에 대한 예상 질량: 486.0
1H-NMR (CDCl3): 2.72-2.75(3H), 2.93-2.95(3H), 5.76-5.78(1H), 6.18-6.20(1H), 7.66-7.68(2H), 7.74-7.77(1H)
제조예 79: 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(펜타플루오로티오)페닐]-4-요오도-1H-피라졸-3-카보니트릴
아세토니트릴(400 ml)중 제조예 95의 화합물(40.0 g, 106 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드(26.4 g, 117 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1 L)로 희석하고 수성 삼황산타트륨 용액(10%, 3 x 500 ml) 및 염수(500 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgS04)하고 진공 농축하여 제조예 79의 화합물(53 g)을 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 3.87-3.94(2H), 7.88-7.90(2H)
제조예 80: 미국 특허 제6069157호 또는 유럽 특허 제8466865호에 따라 아미노-4-(2-브로모-아세틸)-1-(2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카보니트릴을 제조하였다.
제조예 79와 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 81: 5-아미노-1-(2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-요오도-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 88의 화합물(5.0 g, 14.8 mmol)로부터 표제 화합물(6.8 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 462.8; C11H4Cl2F31N40 + H에 대한 예상 질량: 462.9
제조예 82: 미국 특허 제6069157호, 유럽 특허 제933363호 및 국제 특허 출원 공개 제9828278호에 따라 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-요오도-1H-피라졸-3-카보니트릴을 제조하였다.
제조예 83: (1-플루오로비닐)(메틸)다이페닐실레인
건조 테트라하이드로퓨란(150 ml)중 리튬 와이어(2.08 g, 300 mmol)의 용액에 메틸다이페닐실릴 클로라이드(15.8 ml, 75 mmol) 및 촉매량의 요오드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 초음파 처리한 다음 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 1,1-다이플루오로에틸렌(약 225 mmol)을 30분 동안 혼합물을 통해 통과시켰다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 실온으로 항온시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시키고 사이클로헥산(x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgS04)하고 진공 농축하였다. 잔사를 헥산 및 사이클로헥산으로 순차적으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 제조예 83의 화합물(7 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.76-0.81(3H), 4.82-5.01(1H), 5.48-5.60(1H), 7.39-7.51(6H), 7.61-7.71(4H)
제조예 79와 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 84: 5-아미노-1-(2,6-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-요오도-1H-피라졸-3-카보니트릴
제조예 90의 화합물(2.00 g, 6.9 mmol)로부터 표제 화합물(2.2 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 3.89-4.04(2H), 7.39-7.45(2H)
제조예 85: 다이플루오로-아세틸 클로라이드
-10 ℃에서 다이플루오로아세트산(6.0 g, 3.93 ml, 62.5 mmol)에 포스포러스 펜타클로라이드(14.3 g, 68.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 다음 80 ℃에서 가열하였다.
반은 혼합물을 증류시키고 산물 분획을 -78 ℃에서 모아 제조예 85의 화합물(30 g)[비점 25 내지 30 ℃]을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 5.76-6.07(1H)
제조예 86: 클로로플루오로아세틸 클로라이드
0 ℃에서 포스포러스 펜타클로라이드(10.2 g, 49.1 mmol)에 클로로플루오로아세트산(5.0 g, 44.6 mmol)을 수득하였다.
반응 혼합물을 실온으로 항온시키고 주위 압력에서 증류(x 2)시켜 제조예 86의 화합물(5.0 g, 비점 65 ℃)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 6.29-6.44(1H)
제조예 31과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 87: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 88의 화합물(7.0 g, 20.8 mmol)로부터 표제 화합물(6.2 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 392.0; C14H10Cl2F3N50 + H에 대한 예상 질량: 392.0
1H-NMR (CDCl3): 2.77-2.82(3H), 3.00-3.04(3H), 6.15-6.17(1H), 7.27-7.31(2H), 7.70-7.75(1H)
제조예 88: 5-아미노-1-(2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카보니트릴
황산(18M, 54 ml)에 질산나트륨(13.9 g, 201.2 mmol)을 첨가하고 용액을 15 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액에 아세트산(200 ml)을 첨가하고 용액의 온도가 20 ℃를 초과하지 않도록 하면서 아세트산(90 ml)중 2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시) 아닐린(45.0 g, 182.9 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 실온으로 식히고 아세트산(115 ml) 및 빙냉수(145 ml)중 제조예 46의 화합물(27.8 g, 182.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(500 ml)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 두 개의 상을 분리하고 유기상을 물(200 ml)로 세척하고 혼합물의 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시키면서 암모니아(0.88, 400 ml)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 유기상을 분리하고 진공 농축하였다.
잔사를 톨루엔/펜테인[2: 1]로부터 재결정하여 제조예 88의 화합물(22.4 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 337.0; C11H5Cl2F3N40 + H에 대한 예상 질량: 337.0
1H-NMR (CDCl3): 3.66-3.82(2H), 5.99-6.01(1H), 7.35-7.38(2H)
제조예 31과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 89: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-요오도-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 81의 화합물(6.8 g, 14.7 mmol)로부터 표제 화합물(6.2 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 2.76-2.79(3H), 3.01-3.04(3H), 7.27-7.30(2H), 8.17-8.20(1H)
제조예 90: 5-아미노-1-(2,6-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸- 3-카보니트릴
포스포러스 옥시클로라이드(20 ml)중 제조예 56의 화합물(400 mg, 1.19 mmol)의 용액을 1 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 급냉시키고 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 건조(MgS04)한 다음 진공 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피(실리카)로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 제조예 90의 화합물(250 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z[MH+]289.0; C11H5F5N4 + H에 대한 예상 질량: 289.1
1H-NMR (CDCl3): 3.76-3.87(2H), 6.02-6.04(1H), 7.37-7.43(2H)
제조예 91: 5-아미노-1-(2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-(2-플루오로-아세틸)-1H-피라졸-3-카보니트릴
톨루엔(20 ml)중 제조예 80의 화합물(800 mg, 1.80 mmol)의 용액에 톨루엔(20 ml)중 18-크라운-6(85.6 mg, 3.24 마이크로mol) 및 불화칼륨(무수, 210 mg, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90 ℃에서 2일동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 다이에틸 에터로 용출하면서 실리카 플러그를 통과시켰다. 여과물을 진공 농축하여 제조예 91의 화합물(500 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 380.9; C13H6Cl2F4N40 + H에 대한 예상 질량: 381.0
1H-NMR (CDCl3): 5.38-5.40(1H), 5.50-5.52(1H), 5.84-5.90(2H), 7.79- 7.81(2H)
제조예 31과 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 92: N'-(3-시아노-1-{2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)티오]페닐}-1H-피라졸-5-일)-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 70의 화합물(1.0 g, 2.93 mmol)로부터 표제 화합물(720 mg)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 408.0; C14H1002F3N5S + H에 대한 예상 질량: 408.0
1H-NMR (CDCl3): 2.80-2.84(3H), 3.01-3.06(3H), 6.18-6.22(1H), 7.68-7.70(2H), 7.71-7.73(1H)
제조예 93: 5-아미노-1-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-1H-피라졸-3-카보니트릴
0 ℃에서 피리딘(45 ml)중 제조예 69의 화합물(4.50 g, 15.6 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(8.8 ml, 62.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사에 테트라하이드로퓨란(20 ml) 및 염산(10%, 20 ml)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류에서 1.5 시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물에 아세트산을 첨가하고 두 개의 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하고 혼합 유기상을 염산(10%, 2 x 30 ml) 및 수 성 탄화수소나트륨(3 x 30 ml)으로 세척하고 건조(MgS04) 및 진공 농축하여 제조예 93(6.1 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 383.9; C12H4ClF6N50 + H에 대한 예상 질량: 384.0
1H-NMR (CDCl3): 7.54-7.64(2H), 8.24-8.27(1H), 8.67-8.69(1H)
제조예 79와 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 94: N'-{3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(다이플루오로메톡시)페닐]-4-요오도-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 63의 화합물(2.44 g, 6.5 mmol)로부터 표제 화합물(3.1 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 500.0; C14H10Cl2F21N50 + H에 대한 예상 질량: 499.9
제조예 95: 국제 특허 출원 제9306089호 및 유럽 특허 제P605469호에 따라 5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(펜타플루오로티오)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴을 제조하였다.
제조예 39와 유사하게 하기 제조예를 실시하였다:
제조예 96: N'-{4-[클로로(다이플루오로)아세틸]-3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐-1H-피라졸-5-일}-N,N-다이메틸이미도포름아마이드
제조예 62의 화합물(5.0 g, 10.0 mmol)로부터 표제 화합물(2.9 g)을 수득하였다.
MS (ES): M/Z [MH+] 487.9; C16H9Cl3F5N50 + H에 대한 예상 질량: 488.0
1H-NMR (CD3): 2.80-2.83(3H), 3.09-3.13(3H), 7.68-7.71(2H), 8.28-8.31(1H)
제조예 97: 유럽 특허 제546391 A2호에 따라 4-트라이플루오로메틸티오-아닐린을 제조하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    화학식 I
    Figure 112006042706313-PCT00019
    상기 식에서,
    R1은 CF3, OCF2H, OCF3, -SCF3, -SOCF3, -S02CF3 또는 SF5이고;
    R2는 H, 플루오로, 또는 클로로 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, 클로로 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 클로로 또는 플루오로이고;
    R7은 Cl 또는 플루오로이고;
    X는 CR8 또는 N이고, 여기서 R8은 Cl 또는 플루오로이고;
    R9는 NRaRb이고;
    Ra는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C3-8 사이클로알킬, C(O)OC1-6 알킬 및 C1-6 알카노일로부터 선택되고, 이들 각 기는 할로, het, 페닐, 하이드록시, -C(O)OH, -C(O)OC1-6 알킬, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 아미노, C1 -6 알킬아미노 및 다이-C1 -6 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된, 화학적으로 가능한 하나 이상의 선택적 치환체를 포함할 수 있고;
    Rb는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알카노일 및 C(O)OC1-6 알킬이고, 이들 각 기는 할로, 페닐, 하이드록시, -COOH, -C(O)OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 다이-C1-6 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된, 화학적으로 가능한 하나 이상의 선택적 치환체를 포함할 수 있고; 또는
    Ra 및 Rb는 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 추가의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 이때 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 할로, het, 페닐, 하이드록시, -COOH, -C(O)OC1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6-알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 다이-C1-6 알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 선택적 치환체를 포함할 수 있고;
    het는 방향족 또는 비방향족 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 기이고, 이는 질소, 산소, 황 및 이의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, -OC(O)OC1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬 및 NRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐로부터 선택됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 허용되는 원자가로 치환될 수 있고, 이들 각 기는 할로, 페닐, 하이드록시, -COOH, -C(O)OC1-6 알킬, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 아미노, C1 -6 알킬아미노 및 다이-C1 -6 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된, 화학적으로 가능한 하나 이상의 선택적 치환체를 포함할 수 있되,
    R2, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상은 플루오로이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 CF3 또는 SF5인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 F, CF3 또는 CHF2인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 모두 플루오로이고, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 CF3이고, R3 및 R4가 모두 플루오로이고, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 CR8이고, R7 및 R8이 모두 클로로인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 NH2, C1-6 알콕시카보닐아미노(이때 알킬 기는 플루오로 기, 다이-C1-6 알킬아미노 및 het 중 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨) 및 C1 -6 알킬아미노(이때 알킬 기는 플루오로 기, C3 -8 사이클로알킬, 페닐 및 het 중 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 NH2인 화합물.
  9. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(1,2,2-트라이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(펜타플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-4-(2,2-다이클로로-1-플루오로사이클로프로필)-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-(펜타플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-(1,2,2-트라이플루오로사 이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1-[2,6-다이플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-4-{1-[클로로(플루오로)메틸]-2,2-다이플루오로사이클로프로필}-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2,3,3-테트라플루오로-1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[1-(다이플루오로메 틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-(2,2-다이플루오로-1-메틸사이클로프로필)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-{2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)티오]페닐}-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    에틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
    1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    2-(다이메틸아미노)에틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
    2,2,2-트라이플루오로에틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페 닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
    5-아미노-1-{2,6-다이클로로-4-[(트라이플루오로메틸)설포닐]페닐}-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-5-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-(다이플루오로메톡시)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-아미노-1-[2,6-다이클로로-4-펜타플루오로티오페닐]-4-[1-(다이플루오로메틸)-2,2,3,3-테트라플루오로사이클로프로필]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    아이소프로필 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
    피리딘-4-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
    피리딘-3-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일]-카바메이트;
    피리딘-2-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4- [2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
    1H-이미다졸-5-일메틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트;
    2-피롤리딘-1-일에틸 3-시아노-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-[2,2-다이플루오로-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-피라졸-5-일카바메이트; 및
    5-아미노-4-{1-[클로로(다이플루오로)메틸]-2,2-다이플루오로사이클로프로필}-1-[2,6-다이클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카보니트릴.
  10. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적합한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 또는 수의학 조성물.
  11. 인간 또는 동물 살충제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  12. 선택적으로 산의 존재하에서 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시킨 다음, L 기를 제거시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물(여기서, R9는 NH2임)의 제조방법:
    화학식 IX
    Figure 112006042706313-PCT00020
    화학식 X
    Figure 112006042706313-PCT00021
    상기 식에서,
    R1 내지 R7 및 X는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고;
    L은 활성화 기이고;
    Z는 호환성 반대이온이다.
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