TW200526605A - Substituted arylpyrazoles - Google Patents

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TW200526605A TW093139458A TW93139458A TW200526605A TW 200526605 A TW200526605 A TW 200526605A TW 093139458 A TW093139458 A TW 093139458A TW 93139458 A TW93139458 A TW 93139458A TW 200526605 A TW200526605 A TW 200526605A
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Nathan Anthony Logan Chubb
David Morris Gethin
Kim Thomas Hall
Lee Richard Roberts
Nigel Derek Arthur Walshe
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Pfizer
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Description

200526605 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有驅蟲性質之吡唑衍生物，有興趣之化 合物為氟化環丙基芳基吡唑以及，更特定言之，本發明係 關於1 -芳基-4-環丙基。比唑，其中至少有一氟連結至環丙基 環。 【先前技術】 國際專利申請案公告第（WO) 9824767號、歐洲專利申請 案公告第（EP) 933363號和第EP 957094號描述4_環丙基芳 基吼嗤具有驅蟲活性以作為節肢動物之控制。 先前技藝之化合物未經證實對於抗蟲性具有很好的活性 或是長效作用。同樣地，有些驅蟲藥劑只對窄範圍之寄生 蟲有用。 【發明内容】 本發明之目標為克服並改善先前技藝化合物之性質的缺 點。因此，本發明之目標為提供一經改善活性之芳基吡 唑，其係關於先前技藝化合物之抗蟲性。本發明之化合物 具有特別好之能力，經實驗證實該等功效和效力之纟士果顯 示，可控制廣泛之節肢動物。特定言之，本發明之：合物 比相似之先前技藝化合物更具有抗跳蚤之活性。 最佳地，該化 延長的作用時 内具有延長之 另一目標為提供具有長效作用的化合物。 合物可控制節肢動物的出沒時間至少28天。 間通常是指該化合物在宿主哺乳動物的活體 半衰期。 97416.doc 200526605 亦可預期本發明之化合物應具有經改善藥物動力說明 經改善之安全性、經改善之持續性以及經改善之溶解度。 因此’根據本發明，可提供式（I)之化合物： R5
其中： R1 為 CF3，〇Cf2h，0Cf3，-SCf3，_S0Cf3，_s〇2CF3，或 SF5 ; R為H、氟或c w烧基，視情況經i至5個分別選自氣或氟 之鹵素原子取代； R ’ R ’ R5和R6分別代表Η，C! ·4烧基，視情況經1至5個 分別選自氣和氟之鹵素原子取代，或氣或氟； R7為氣或氟； X為CR8或Ν，其中R8為氣或氟；且 R9 為 NRaRb ;
Ra係選自氫、CN6烷基、C2-6烯基、（：3.8環烷基、¢:(0)0(^.6 烧基和Ci_6醇基，其中以上基團中每一個可能包括一或多 個視需要取代基，其化學上可能分別選自鹵素、het、苯 基、羥基、-C(0)0H、-C(〇)〇Cl.6烷基、Cl-6烷基、Cl.6_ 97416.doc 200526605 貌基、C3_8%烧基、Ci-6烧乳基、Cu鹵烧氧基、胺基、C1-6 烷基胺基和二Cw烷基胺基； R係遥自氲、Ci.6烧基、C2-6細基、C].6醇基和0(0)0(^.6燒 基，其中以上基團中每一個可能包括一或多個視需要取代 基，其化學上可能分別選自鹵素、苯基、羥基、-COOH、 -CCCOOCu烷基、C〗-6烷基、Cu鹵烷基、c3.8環烷基、cle6 烷氧基、Cm鹵烷氧基、胺基、CN6烷基胺基和二c1-6烷基 胺基； 或R/和Rb與其相連結的N原子共同形成三至七員雜環包含 一或多個其他N、Ο或S原子且其中該雜環可能帶有一或多 個視需要取代基，其係選自氧基、函基、het、苯基、經 基、_COOH、-C(〇)〇Cl_6烷基、Cl_6烧基、Ci 6_ 烷基、C3 8 環烧基、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、c1-6烷基胺基 和二Ci-6烧基胺基；且 het代表一四-至七-員雜環基，其為芳香性或非芳香性且包 含一或多個雜原子，其係選自氮、氧、硫及其混合物，且 其中該雜環係視情況（只要執域允許）經一或多個視需要取 代基取代，其係選自鹵基、氰基、硝基、Ci6烷基、Cw鹵 烧基、Cw烧氧基、0C(0)Cl6烷基、c(0)Ci6烧基、 C(0)0CN6烷基和NRcRd，其Re和Rd係分別選自氫、c w烧 基和Cw烯基、其中以上基團中每一個可能包括一或多個 視需要取代基，其化學上可能分別選自^素、苯基、經 基、-COOH、¢:(0)0(^ 烧基、Cl_6 烧基、Cl6 自燒基、C&quot; 锿烷基、Cw烷氧基、C】·6鹵烷氧基、胺基、烷基胺基 97416.doc 200526605 和一匸1_6烧基胺基；或其醫藥上可接受之鹽類或前體藥 物； 其限制條件為R2，R3，R4，R5，或R6中至少有一為氟。 根據式（I)之化合物中’ Ci_6鹵烧基或Ci_6鹵院氧基係指 —Cw烷基或Cw烷氧基分別經1至5個選自氣或氟基團所取 代。同時，「鹵基」係指一選自氟、氯、溴和碘之基團。 適當地，R1為CF3或SF5，較佳地為CF3。 適當地’ R2為CF3或CHF2，較佳地為CF3。在另一適當 之具體實例中，R2為氟。 適當地，R3，R4，R5和R6分別代表Η或氟。 較佳地’ R2為CF3且W，R4，r、r6分別代表2，3或4個 氟基團’更佳為2個氣基團，最佳為r3和r4，且r5和r6係 指Η 〇 同樣地，較佳地，R2為CHF:且R3，R4，以5和以6分別代表 2，3或4氟基團，更佳為2個氟基團，最佳為“和“和汉5和 R6係指Η。 R5和R6分別代表 同樣地，較佳地，R2為氟且R3，R4， 2，3或4氟基團，更佳為汉3和；^4兩者皆為氣且 或所有ROW皆為氣。 編 較佳地X為CR8。更佳地R8為氯。 其他較佳的化合物為其^和&quot;相同之該等化合物。更佳 地，R7和R8為C1。 適當地， 基經選擇性
丙基或異丙 5，以形成 97416.doc 200526605 ⑴三氟乙基、：_Ck6烧基胺基，例如二甲基胺 het，例如吡咯啶基、吡 土口 疋暴和乐唑基。更適當地，Ra 氧幾基 '二甲基胺基乙氧某 …、 虱技基、2,2,2-二氟乙氧羰基、里 丙减基…比咬基甲氧幾基、…基甲氧幾基、2: 咬基甲氧幾基、m-味略5·基甲氧幾基或 乙氧羰基。 小基
同樣地，適當地，r、Ci-6烧基，例如甲基經選擇性取 代’其係選自-至五個氟基團，例如以三氣甲基、C“環 烷基、例如環己基、苯基和het，例如。比。定基，例如4U 基ϋ基、嗎琳基L定基井基。更適當地，Ra 為曱基或4-吼咬甲基。 同樣地，適當地，Ra和Rb與其相連結的氮原子共同形成 一吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基或2_氧_呤唑啶基、 例如2-氧-1，3-嘮唑啶-3-基基團，較適當地，為一孓氧_丨，3_ 呤唑啶-3-基基團。 適當地，Rb為氫。 較佳地或另一選擇，R9係選自NH2、Cl_6烷氧基羰基胺 基且其烧氧基基團係選擇性經一至五個氟基團取代、二_ Ci_6烧基胺基和het ’以及C!·6烧胺基且其烧基係選擇性經 一至五個氟基團取代、C3·8環烧基、苯基和het。最佳地， R9 為 NH2。 較佳之本發明個別化合物係選自： 5 -胺基- l- [2,6 -二氯-4-五氟硫苯基]·4-[2,2-二氟-1-(三氟甲 基）環丙基&gt;1沁吡唑-3-曱腈； 97416.doc -10- 200526605 5-胺基-l-[2,6_二氯·4_(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二 氟曱基）環丙基]_1仏吡唑-3·甲腈； 二氟環丙 5-胺基-1-[256-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-(1，2,2-基）-1 °比。坐· 3 -甲猜； 氟環丙基）- 5-胺基·1-[2,6-二氯·4-(三氟甲基）苯基;μ4·(五 li/·吼唾-3-甲腈； 5-胺基-4-(2,2-二氣-1-氟環丙基）_i_[2,6-二氣(三氟曱美） 苯基]-1 〇比唾_ 3 -甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氯-4·五氟硫苯基卜4-(五氟環丙基卜丨仏吡 唑-3-曱腈； 5-胺基-K[2,6-二氣-4-五氟硫苯基]-4-(1，2,2-三氟環丙基）_ 1//-吡唑_3_甲腈； 5_胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基(二氟甲基）· 2,2-二氟^裒丙基]曱腈； 5_胺基-1-[2,6·二氯-4-(三氟曱基）苯基&gt;4-(2,2-二氟環丙 基）-1 口比唾_ 3 _甲腈； 胺基-4-[2,2-二氟-1-(三氟甲基）環丙基•二氟_心 (二氟曱基）苯基]-177-u比。坐曱腈； 5_胺基·1-[2,6-二氯-4-五氟硫苯基]-ζμ[1-(二氟甲基）_2,2·二 氟環丙基]-177-。比唑·3_曱腈； %胺基[氯（氟）曱基]-2,2-二氟環丙基卜1_[2,6_二氣_4_ (二氟甲基）苯基]-1//_吼唑_3_曱腈； ^胺基二氣-4-(三氟甲基）苯基]·4-[ΐ-(二氟甲基）· ’ 2 ’ 3 ’ 3 -四氣壤丙基]_ 1η比唾_ 3 -曱猜； 97416.doc 200526605 5-胺基二氣-心（三氟甲基）苯基]-4-[2,2,3,3-四氟_1-(三氟曱基）環丙基卜丨仏咄唑^-甲腈； 1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2-二氟_；μ(三氟甲基） 環丙基]-5-(甲基胺基）-ljf^吡唑_3_曱腈； 5-胺基·1-[2,6-二氣-心（三氟曱氧基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(二氟甲基）¾丙基]-1 ϋ比唾_ 3 -甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲氧基）苯基]-4·[1-(二氟甲基）-2,2,3,3-四氟環丙基]·ι〇比嗤_3-曱腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[1-(二氟甲基）- 2 ’ 2 -—氣J衣丙基]· 1好_ π比〇坐_ 3 -曱腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4·[2,2-二氟-1-(氟 甲基）環丙基]-1//-吡唑·3-甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]-4_(2,2_二氟β1_ methyl環丙基）-1丑_吡唑_3-甲腈； 5-胺基·1-{2,6_二氣-4·[(三氟甲基（硫]苯基}·心[2,2·二氟β1_ (三氟甲基）環丙基]-1//-吡唑-3-甲腈； 乙基3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二氟 (三氟甲基）環丙基]-If吡唑-5-基胺基曱酸鹽； 1·[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟- i-(三氟甲基） 環丙基]-5-(2-氧-1，3唑啶-3-基）-1//-吡唑-3-甲猜； 5-胺基- l-[3-氣- 5-(三氟甲基）。比。定·2·基]·4-[2,2-二氟-1_(二 氟甲基）環丙基]-1//-吡唑-3-甲腈； 2-(二曱基胺基）乙基3-氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]_ 4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基比嗤-5_基胺基甲酸 97416.doc •12- 200526605 鹽； 2,2,2-三氟乙基3_氰小[2,6_二氯_心（三氟甲基详基Μ#， 氟（―氟曱基）環丙基]-1//-吼嗤-5-基胺基曱酸鹽； 5月女基1-{2,6-二氣[(三氟曱基）磺醯基]苯基卜4_[2,2_二 氟·1-(二氟甲基）環丙基卜丨仏吡唑曱腈； 二氯+(三氟曱基）苯基]_4·[2,2-二氟小（三氟甲基） 袞丙土] 5 [(比。疋基甲基）胺基]]仏〇比嗤_3•曱腈，· 5月女基-1-[2,6-二氣-4_(二氟甲氧基）苯基]·4_[2,2_二氟 (二敗曱基）環丙基]_ ；[仏吼。坐_ 3 -曱腈； 5-胺基-1-[2,6-二氯·4·五氟硫苯基]_4_π_(二氟甲基）_ 2,2,3,3-四氟環丙基]比唾_3·曱腈； 異丙基3-氰小[256-二氣-4_(三氟曱基）苯基卜心^二氟小 (二氟曱基）環丙基]比唑基胺基甲酸鹽； 吼啶-4·基甲基3-氰-1-[2,6_二氯-4气三氟甲基）苯基]•扣[2,2· 二氟-1-(三氟曱基）環丙基]^吡唑_5_基胺基甲酸鹽； 吼啶-3-基甲基3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基；]-4-[2,2- 二氟-1-(三氟甲基）環丙基;]_1Η-吡唑_5 •基胺基曱酸鹽； 。比啶-2-基曱基3-氰-l-[2,6-二氯·4·(三氟曱基）苯基;|·4-[2,2-一氟-1-(二氟甲基）環丙基卜基胺基曱酸鹽； 1丑-咪唑基-5-基曱基二氯_4_(三氟甲基）苯基]_ 4-[2,2·二氟-1-(三氟曱基）環丙基]· 17^吡唑基胺基曱酸 〇ζ&gt;)£ · 鹽， 2-吼咯啶-1-基乙基3-氰-ΐ-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(二氟曱基）環丙基]·j比唑-5•基胺基甲酸 97416.doc -13- 200526605
5胺基（{1-[氯（一氟）甲基]_2,2_二氟環丙基卜卜二氯· 4-(三氟甲基）苯基]吡唑_3·甲腈；或一醫藥上可接受之 鹽類或其前體藥物。 更佳之本發明個別化合物係選自： 5二胺基·Η2,6-二氯·4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二氟小(三 氟甲基）¾丙基]-1 。比σ坐_ 3 _甲猜； ㈠-5-胺基小[2,6_二氯_4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二氟小 (二鼠甲基）環丙基]-17/_ϋ比唾甲猜； 5’基·1·[2,6·二氣_4_(三I甲基）苯基二a曱基）_ 2,2 -一氟環丙基]比唾_3-甲睛； 5胺基1-[2,6-一氣-4-五氟硫苯基]冰以仁氟甲基&gt;2,2_二 氟環丙基]-1 。比xj坐_ 3 -甲腈； 5-月女基-4-{1-[氯（氟）曱基]·2,2·二氟環丙基h_[2,6_h (一氣甲基）本基]-1 η比ϋ坐· 3 _甲猜· 5-胺基-1-[2,6-二氣_4_(三氟曱基）苯基(二氟甲基）_ 2 ’ 2,3,3 -四氣丙基]_ 1σ比〇坐_ 3 _曱猜·及 一胺基-叩’卜：氣-4#氟甲基）苯基Μ_[2,2,3,3·四氟小 (二氟甲基）環丙基]Mur曱腈；或一醫藥上可接受之 鹽類或其前體樂物。 在本發明範疇之中涵蓋所謂的式（I)化合物之「前體藥 物」。因此’本身可能具有少許或不具有醫藥活性之式⑴ 化合物之某些衍生物，當給藥入或用在人體上時，可能轉 變成式⑴之化合物’例如利用水解性裂解。該衍生物係指 97416.doc -14- 200526605 「前體藥物」。應了解式（i)之特定化合物本身可作為其他 式（I)化合物之前體藥物。有關前體藥物使用之另一資訊可 查閱 ’’Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol. 14，ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)，，和，，Bioreversible Carriers in Drug Design1* Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche，American Pharmaceutical Association) 〇 例如，根據本發明之前體藥物可利用熟習此項技藝者已 知之某些基團，如上述之「前體藥物基團」，來取代式（I) 化合物中ϋ比唾環上之5-胺基取代基，例如在’’Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier，1985); ’’Design and application of prodrugs，’’ Textbook of Drug Design and Discovery, (3rd Edition), 20025 410-458, (Taylor and Francis Ltd·，London);及本文所引用之資料中所描述之方法。 適用之前體藥物在式（I)之吡唑環的5-位上可能具有一含 N基團且經由N和環連結。該5 -N基團可經一次或兩次取 代。取代基之實例包括：烷基亞胺、芳基亞胺、醯胺、尿 素、胺基甲酸鹽、環胺基曱酸鹽、亞胺、烯胺、醯亞胺、 環醯亞胺、次磺醯胺和磺醯胺。該等基團之烴基部分包含 CL6烷基、苯基、雜芳基例如吡啶基、C2_6烯基和C3_8環烷 基；以上之基團中每一個都可能包括一或多個選擇性取代 基，其化學上可能個別選自：鹵基；羥基；Cw烷基和CN6 烧氧基。 取代基團的另一實例係根據前述之實例且其他前體藥物 類型之實例可在上述引用資料中發現。 97416.doc •15- 200526605 根據本發明之前體藥物可經由給藥予一試驗動物以及針 對式（I)之化合物進行體液取樣而得到鑑定。 另一方面，本發明提供式⑴化合物，或其醫藥上、獸醫 上或農業上可接受鹽類，或各實體之醫藥上、獸醫上或農 業上可接受溶合劑（包括水合物）之製備過程，如下所述。 熟習此項技藝者應了解，在本發明化合物合成期間，敏 感n g此基可旎需要加以保護和去保護。此可利用傳統方 法達成，例如，在”Protective Gr〇ups m 〇rganic 巧綠仏” by TW Greene and PGM Wuts5 John Wiley &amp; Sons Inc (1999) ’及其引用資料中所描述之方法。 因此，下列方法為用以獲得本發明化合物之一般合成方 法的說明。 1·式⑴之化合物可利用式（11)中烯屬烴之環丙烧化作用 備而得·· &lt;
(M) 、9中,,R，R ’ r7和x為先前在式⑴中之定義，且 R代表R或N★保護2R9，接著如有必要就加以去保護。 適用之保護作用包括亞胺甲醯胺保護，例如利用取-二甲 基亞胺甲醯胺，其可在標準情況下加以去保護。式⑼之 974l6.doc -16- 200526605 化合物可和類碳烯物種（類碳烯物種）:CR5r6反應，其中R5 和R6如先前式⑴中所定義，其可當場產生。例如，當一反 應物種R5=R6=F，例如三甲基矽烷二氟（氟磺醯基）醋酸 (TFDA)可在一上升溫度中在氟化鈉存在下，和式（^)之化 合物反應，其中R9’代表N_經保護R9，並有一選擇性非極性 溶劑存在，以便在進行去保護之後產生式（1)之產物。其他 特疋方法包括利用鹼進行之氯仿治療（較佳為在相轉移催 化條件下），一適用有機金屬前驅物之熱溶解法，例如一 芳基三氟甲基、三氯甲基或苯基（三氣甲基）水銀衍生物， 或是在一相轉變金屬催化劑存在下利用重氮烷處理，並在 一相轉變金屬催化劑不存在下利用重氮烧處理，接著利用 中間物吼㈣進行熱溶解法，或由—硫亞烧反應㈣^ ylide)來產生。 式（Π)之化合物可由式（IV)之化合物獲得’其R9,代表一 N-保護基團：
〆、中X’為漠或碰 日·ρ 1 7 義 ^ ’和Χ如先前對於式（Ila)之吳 義例如，利用（IV)和一適者襁A儿#七 況加U &gt; 烯基化试劑在一適用並視精 几加以脫氣之溶劑中， 丁相轉移金屬催化交聯偶合万 97416.doc -17- 200526605 應。適當地，相轉移金屬為免且 有機獨酸或有機辞衍生物。土 4劑為一有機錫、 適用且經取代之婦基删酸在四在回流情況下和 鈉存在下並在—適用溶劑土私）_免⑼和碳醆氫 用有機辞化合物處理，例如，活化錄另r—選擇為，（IV)可利 鈍氣環境下，和_適用$ 例如Rleke鋅），在一 氟乙烯在一非質子溶劑中 、一贶乙烯或溴二 mm&quot; ㈣)物種存在下，例如四 (二本基恥）-鈀（0)在溫度升高 鋅（Rieke鋅）在一非質子、容节丨“ 4丁 M，（IV)可用活化 非貝子洛劑中處理以產生有機鋅鹽，之後 其可經交聯偶合在鈀（„)物 後 π 禋例如一虱雙（三苯基膦）-鈀（Π) 逛’、片’例如氫化二異丁基銘存在下，於回流裳置中 在-非質子溶劑中，產生得到鹵烯類。 式（IV)之化合物對於得到式（ν)之中間物是有用的。 〇
R1 (V) 因此，式（IV)可先用格林納試劑，例如氯化異丙基鎂， 在鈍氣情況下’使用一非質子溶劑在降溫中進行處理，之 後用一氯化氯烷酸或酐處理，加溫至室溫時，產生預期的 酮物種，如式（V)所示。 式（V)之化合物可用於得到式（11)之化合物 ，其中R3和R4 97416.doc -18· 200526605 為Η和R9為N-經保護。因 ,M/w ^ U此，式（V)可用一衛丁格試劑，在 鈍氣情況下，於降、;w , 、 皿可’在一溶劑如四氫呋喃中進行處 理，而得到亞甲基化(methylenated)。 ’（）α物，其R為N-經保護，亦可由式（v)之化合 物經―鹵㈣例H氟甲院在三苯基膦和Rieke鋅存 在下在―非質子溶劑中進行處理而獲得。 或者，式（II)之化合物，其r^n'經保護，可由式㈣ 之化合物經由一 i商告夕m ^ &gt; 田之四級醇，接著利用標準氣化_脫氫 氯化過程製備而得。 式（no之化合物可由式（IV)之化合物獲得，其中r1，r7 和X如先前對於式⑴之定義：
NC
(VI) 利用兩個標準漠化/攝化和保護步驟，*中任-個步㈣ 可優先發生。式(VI)之化合物可經保言蔓，例如亞胺甲函 胺，且之後可利用和-反應性酸酐在―非質子溶劑中料 反應而直接轉換成式（V)之化合物。 2·式⑴之化合物亦可由—包含心之前驅物產生必須之與 碳烯物種並用一適當之烯類處理製備而得。例如，式⑽ 化合物之烧基金屬鹽，較佳為鋰： 97416.doc •19- 200526605
(VII) 義可在相轉蜒金屬催化劑，例如錢（η)醋酸和一式 (VIII)之烯類： 其中Ar為苯基或萘基’兩者皆可視情況經c丨至c‘烷基、c] 至c4院氧基基取代，且R〗，r2, r7, r、x如先前定
(VIII) 其中R3’ R4, R5和R6如先前式⑴之定義，視情況在一適用 之心劑中，例如二氯曱烷，並視情況在壓力中存在下進行 熱分解，以得到式（I)之化合物。 3.式⑴之化合物可利用Japp_Klingemann反應製備而得。該 反應描述在〇rg. React. ’ 1959，1〇，143_178中。通常需要 進行更多的合成步驟，以形成3,4,5_三取代吡唑以及更多 不同之4-取代基。再者，可以該種方式引入之基團僅限於 最初介入時是衍生自4_取代基之該等基團。然而，我們已 經發現一方法，可在一涉及一芳基重氮物種和一適當且帶 有一期望之取代基之經取代前驅物的偶合反應中，直接製 造出3,4,5-三取代丨-芳基吡唑。該期望之取代基可以某^ 方法附隨地引入C-4位置，其並不涉及任何重排反應。再 97416.doc -20- 200526605 者，該反應可直接製造出三-取代吡唑。該反應不需要冗 長之合成過私以及中間產物之數種檢查，並能得到彳艮好的 產量。該方法具有重大之好處，c-4取代基可建構成最初 之四-取代乙烷衍生物，其係為起始物之一，並能和芳基 重氮物種反應形成吡唑。因此在反應中，得到之吡唑環上 取代基位置的控制是絕對的。再者，該方法可方便地並直 接地引入一極為廣泛而多樣之4_取代基。 因此，式⑴之化合物，其R9為Nh2，可利用將式（ιχ)之 化合物
和式（X)之化合物
視情況在一酸存在下進行反應製備而得，其中·· R至R如上述和式⑴之化合物相關之定義； L為一活化基團；且 Ζ為一相容之相反電荷離子，接著是基團l之去除。 相反電荷之離子Ζ·可為任何適用之相反離子，正常而言 可在偶氮離子中發現。較佳地，為鹵素、HS〇/或四氟 97416.doc • 21 · 200526605 硼酸鹽’且最佳為四氟硼酸鹽。 基團L為拉電子基團，其可在過程中穩定陰離子之中間 物。因此，較佳地，[為_可在一鄰近碳原子上穩定一負 電何之基團。基團L亦必須為可除去之基團。L可在鹼性情 況下除去，例如利用鹼水解，或可利用還原反應和/或脫 去反應而除去。基團L很重要，因為它扮演指導重氮物種 和式（IX)化合物之反應，但之後便在反應後續階段中除 去。L較佳為一酯基團或一c〇Rl0基團。更較佳地，l係選 自下列之基團：一S(〇)pR&quot;，其p為！或2，（Rii〇)2p〇， COOR11和一COR10，其中Ri〇係選自：Ci 8烧基、二8烧 基胺基、Cw烧硫、CM環烷基、（CH2)nPh和（CH2)n雜芳 基，其中n=〇，1或2，該基團中每一個皆可視情況在任何 石炭原子上經一或多個基團取代，其係個別選自下列之基 團：函素、經基、氰基、硝基、Cl-4烷氧基、Cw鹵烷氧 基、C〗·4醇基、c】·4鹵醇基、cN4烷基亞磺醯基、Cw鹵烷 基亞續醯基、C〗_4烷基磺醯基、Cl-4鹵烷基磺醯基、〇3_8環 烧基和C3·8鹵環烷基；且Rio可為氫；且其中Rll係選自： Cu烧基、Cw環烷基、（CH2)nPh和（CH2)n雜芳基，其中 n=0 ’ 1或2 ’該基團中每一個皆可視情況在任何碳原子上 經一或多個基團取代，其係個別選自下列之基團：鹵素、 經基、氰基、硝基、Cl-4烷氧基、Cl-4鹵烷氧基、Cl_4醇 基、Cn ii醇基、c1-4烷基亞磺醯基、Cw鹵烷基亞磺醯 基、C〗-4烷基磺醯基，Cl.4鹵烷基磺醯基，c3_8環烷基和c3_8 il環烧基；且R&quot;可為氫。L較佳為一選自COR]g和COOR11 97416.doc -22- 200526605 之基團。L最佳為-COOMe或—COOEt。 在特定案例中，離去基L之性質意指得到之中間物處於 錯誤的氧化狀態，因此，如有必要，可加入一或多個反應 步驟，以確保在環化形成芳基吼唑前能達到正確之氧化狀 態。 前述方法可用於製備式（丨）之任一化合物。例如，下列流 程圖1和2說明用於製備5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基） 苯基卜4-[2,2 -二氟·1-(三氟甲基）環丙基]坐-3-曱腈 之一般方法。 流程圖1
MeOH 吡啶， 0蚓 97416.doc -23- 200526605 流程圖2
OEt
理想而言，用於形成式（I)化合物之偶合反應的溶劑應為 一極性溶劑，不會和重氮鹽或陽離子反應，也不會和式 (IX)化合物反應。該反應可視情況在溫和酸性情況下進 行。 式（X)之重氮鹽可由習知之裝置製備，且可當場製備用 於其他反應或可分離並用於後續之反應步驟。 式（IX)和（XI)化合物之特定實例描述在流程圖1和2中。 式（IX)之替代化合物同樣可由式（XI)化合物獲得，其中 R2，R3，R4，R5，R6和L如上所定義，例如，將式（XI)之 化合物，利用氰化物離子之來源加以處理。 97416.doc -24- 200526605
(XI) 式（XI)之化合物可由式（XII)化合物之還原反應以及之後 的脫水反應而得到。
例如，式（XII)之化合物可由氰基烷酸烷酯（alkyl cyanoalkanoate)，例如氰乙酸曱酯，和一酸性氯化物在一 非質子溶劑，例如二氯甲烷中，在一路易士酸，例如氯化 鎂，和一溫和鹼，例如三乙基胺存在下，於降溫時進行縮 合反應而製得。 另外如流程圖1中所示，式（XI)之化合物，可利用一適 用駿類和一烧酸烧酯（alkyl alkanoate)，例如氰乙酸曱酯之 Knoevenagel縮合反應而得到。 利用三曱基矽烷基-2,2-二氟-2-(氟磺醯基）醋酸 (TFDA)(為一二氟卡賓來源）來製備環丙基經取代化合物之 有效條件描述在 Dolbier et al·，in J. Fluor Chem.，2004, 125, 459 中。 式（XIII)之化合物亦可用在Japp Klingemann中，和式（X) 97416.doc -25- 200526605 化合物在類似上述之反應情況下反應，以合成式（νι)之化 合物。 NC、 Η
L CN (XIII) 式（XIII)之化合物，其中L=c〇2Ci至c6烷基，可視情況 在降溫下在非質子溶劑例如二甲基甲醯胺中，經由將羥基 乙猜緩慢添加到一心至匕氰乙酸烷基酯中而合成得到，接 著加入一鹼，例如碳酸氫鉀。 式（VIII)、（XI)和（XII)之中間物亦可根據標準有機化學 教科曰或先如文獻中，從已知易得之起始物，使用適當之 5式劑和反應條件，利用類似流程1和2或是利用習知之合成 方法獲得。 4.另方面，本發明提供從其他式⑴化合物製備式⑴化合 物之方法。例如，可利用式⑴化合物之標帛反應來製備化 合物R9=NRaRb 、 ，、中R和R如式⑴所定義，R9代表NH2。 式（VI)化合物可由式（XIV)化合物製備 Ο
97416.doc -26- 200526605 其CC^R11代表一適用之 胺OOM，接荖和&amp; &gt; 土團，方法為利用酯類轉化成醯 月女（XV)，接者和虱氯化 i 、 A 升/皿下進行還原反應。 式（XIV)化合物可利 、用之3 -氰-2-氧-丙酸酯，例如 乙基酯，和一適用之經 π代式（XVII)之肼於一酒精性 於升溫下反應獲得，拉签4 4 ϋ入驗，例如碳酸鈉並再進行 加熱。
(XVII) 式（XVII)之化合物已經 J扪用私準情況而取得，例如利 用對應之氟衍生物在θ # π认π u Μ 奶隹口机下於酒精性溶劑例如乙醇中，用 一將试劑取代，例如單水合肼。 同時’熟習此項技藏者將、、拿立丨 叉π者將/主思到上述方法之變化和取代 方法，而得到式（I)定義之化合物。 熟習此項技藝者亦應了解 J思〗解在上述某些方法中所使用之 合成步驟的順序是可以改變的，尤其是將視某些因素而 定，例如存在於特定基質中的其他官能基之性質、關鍵中 間物之可獲性，以及可採用之保護基團的方法(如果有 清楚地’該因素亦將影響用於該合成步驟之試劑的選擇。 熟習此項技藝者應了解本發明之化合物可利用其他有別 於文中描述之該等方法、文中描述方法之採用和/或熟習 此項技藝者採用之方法而製得，例如文中描述之技藝，或 974l6.doc -27- 200526605 利用標準教科書所述之方法，例如’’Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations' RC Larock，Wiley-VCH (1999 or later editions) o 當然，文中提及之合成轉變方法僅為範案例，且其可能 會以各種不同之順序發生，以期能有效地得到期望之化合 物。熟習此項技藝之化學師將練習判斷和技藝，如何得到 最有效之反應順序，以合成目標化合物。
本發明亦關於下列式（IA)之中間物：
其中R1至R7、X以及Ra*Rb如式（I)相關之定義，其較佳可 利用在R1至R7且X同樣可應用在式（IA)。關於式（IA)，較適 用為Ra=Rb=曱基。 應了解式（I)可能包含一或多個不對稱碳原子，因此本發 明之化合物可以二或多個立體異構物存在。 式（I)化合物之所有立體異構物，例如對掌異構物和非鏡 像異構物，所有幾何異構物和同分異構形式皆包括在本發 明之範_内，包括表現出超過一種異構現象之化合物及其 一或多種之混合物。本發明亦包括酸加成或驗鹽類，其中 97416.doc -28- 200526605 相反電荷離子為光學活性，例如上乳酸或l_離胺酸，或 具外消旋性，例如DL-酒石酸鹽或DL_精胺酸。 幾何異構物可利用熟習此項技藝者熟知之習用㈣加以 分離’例如色層分析法和分結晶作用。 個別異構物之製備和分離包括從—適用之光學純前驅物 利用例如對掌性高壓液相層析法進行對掌性合成或外消旋 物（或一鹽類或衍生物之外消旋物）之解析。 或者’外消旋物(或一外消旋先驅物)可和一適用之光學 活性化合物反應，例如，一醇類，或是在含有一酸性或驗 性部分之式⑴化合物案例中’為一酸或鹼，例如酒石酸或 1-苯乙基胺。得到之非鏡像異構混合物可利用層析法或分 結晶法分離，且一或二非鏡像異構物可用熟習此項技藝者 熟知之方法轉變成對應之純鏡像異構物。 本發明之對掌化合物（及其對掌前驅物）可利用層析法（典 型來說為HPLC)在具有-由幾基組成（典型為庚烧或己幻 之移動相的不對稱樹脂上，得到其鏡像異構性強化形式， 包含從0至50。/。異丙醇，典型為從2至2〇%，及從〇至5%之 ，典型為0.1 %二乙基胺。該溶離液提供強化混合物。 立體異構物凝集物可由熟f此項技藝者已知習用技術加 以分離而出，參見例如”Stere〇chemistry 〇—★
Compounds&quot; by E L Eliel (Wiley, New Y〇rkj 1994) 〇 特定式（I)化合物之醫藥上、獸醫上及農業上可接受酸加 成鹽類亦可以習用之方法製備。例如，一自由鹼之溶液可 利用適當之酉曼來處；里，不論是淨溶液或在一適當之溶劑 97416.doc -29- 200526605 中，且得到之鹽類可在減壓之反應溶劑下，利用過濾或利 用蒸發分離出來。對於適用鹽類之回顧可參見Stahl和 Wermuth 戶斤著作之 ’’Handbook of Pharmaceutical Salts:
Properties，Selection，and Use ’’by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。 本發明之化合物可能存在於非溶合形式和溶合形式中。 本文中使用術語「溶合物」來描述一分子錯合物，包含本 發明化合物及一或多醫藥可接受溶劑分子，例如，乙醇。 當該溶劑為水時則使用術語「水合物」。 本發明化合物，即等式（I)之該等化合物，在人體、動物 和植物上具有驅菌活性。他們在治療外寄生蟲特別有用。 關於哺乳動物體内本發明化合物之用途，提供如下： 一醫藥驅菌組合物包含式（I)之化合物，或其醫藥上可接 受鹽類，或一實體之醫藥上可接受溶合劑，和醫藥上可接 受稀釋劑或載劑共同以口服、靜脈或局部給藥； 式（I)之化合物，或其醫藥上可接受鹽類，或一實體之醫 藥上可接受溶合劑，和一包含任何前述用以作為醫藥品之 醫藥組合物； 式（I)化合物之用途，或其醫藥上可接受鹽類，或一實體 之醫藥上可接受溶合劑，或一包含任何前述用於治療寄生 蟲感染之醫藥品的製造；以及 一用於治療哺乳動物寄生蟲感染之方法，包含用一有效 量式（I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類，或一實體之醫藥 上可接受溶合劑，或一包含任何前述醫藥品之醫藥組合 97416.doc -30- 200526605 物，來治療該哺乳動物。 根據本發明另一方面， 一 虫、膳虫,... 扣供即肢動物、植物線蟲或蠕 虫虫、％蟲、蛔蟲等害蟲在减 古—田 牧以木。卩位上之控制方法，包含 二有…通式1化合物或其驅蟲上可接受鹽類心 感‘部位治療（例如利用塗棟或給藥）。 仃 本發明包括所有醫藥可接受 甘由々夕y 式（I)之同位素標記化合物， 其中一或多個原子可由其他且 物 子量或質量數不π於 〜有相同原子序來取代，但原 數…里數不问於-般自然界中發現之原子量或質量 2適詩本發明包含之同位素之實例包括氫之同位素 和Η%碳之同位素，例如IIc，]3c和允，氣之同位 素例如α，氟之同位素，例如、， 123T-r 125t 、门位素’例如 15 7’见之同位素，例如、和、，氧之同位素，例 =〇，厂〇,鱗之同位素’例如32卜以及硫之同位 素，例如35S。 本發明之化合物亦可和一或多生物活性化合物或試劑混 合，包括殺蟲劑、殺壁_、驅蟲劑、殺真菌劑、殺線蟲 劑、、抗原蟲劑、殺細菌劑、生長調節劑、病蟲性細菌、病 毒或真菌’以形成-多成份殺蟲劑，甚至得到一且有較寬 光譜之醫藥、獸醫或農業用途。因此，本發明亦關於一組 :物，包含-生物有效量之本發明化合物以及一生物有效 !之至少一種其他生物活性化合物或藥劑，並更進一步包 含-或多種界面活性劑、固體稀釋劑或液體稀釋劑。特定 之其他活性化合物包括該等描述在υκ專利申請案第 97416.doc -31 · 200526605 GB0406137.0 號從 37 頁至 4ί 頁。 式m用途之本發明化合物可以結晶或無水產物之方 一条’、了利用例如沉澱、結晶、冷凍乾燥或喷霧乾焊 或蒸發乾燥之方法^務U 滕…〜 而侍到，例如，固體拴劑、散劑或薄 、形式。礒波或射電頻率乾燥可用於該目的之用途。 ,、亦可單獨或和—或多種本發明其他化合一 ::其他藥劑(或其任何組合方式)組合給藥。—般而言4 將以一調配物之方式給藥’其係關於一或多種醫藥上可接 受賦形劑。本文中之炉古五「心 永上J接 τ 賦形劑」用於描述異於本發明 化合物之任何成份。賦 ㈣小釗之選擇靶圍很廣，視下列因 而定，例如給藥之縣中抬4 以、 之特疋板式、該賦形劑在溶解度和穩定戶 之作用，以及劑型之性質。 热習此項技藝者應了解適用於本發明化合物投 組合物及該等萝借古、、土 w ^ ▲ 、 / 。用於该等製備之該組合物和方法 可/見例如Remingt〇n，s扑随似此―，，⑼匕 (Maek Publishing C〇mpany，1995)。 ， 關於该等化合物在哺乳動物之用途，本發明化合物可單 獨或以调配物之形式給藥’該調配物適合當時情況之用 途、適合接受治療之宿主哺乳動物之特定物種， 涉及到之寄生4。 適合 可用於給予該等化合物之方法包括利用膠囊、藥丸 ，、、散劑、口含旋“爵劑、多顆粒或奈米顆粒、凝膠、固 ^ /專膜喷霧或液體調配物之口服給藥。液體形式勹 l浮液’奋液、糖漿、藥水和酏劑。該等調配物可=軟 97416.doc •32- 200526605 膠囊或硬膠囊作為填充物，且典型上包含一載劑，例如 水'乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維或-適用油脂， 及-或多種礼化劑和/或懸浮劑。液體調配物亦可利 體重組物來製備，例如，由一夭料戈制 J ^田杳枓來製備。口服藥水經常 利用溶解或懸洋活性成份以適用之方法製備。 用於口服給藥之該等組合物可利用混合活性成份和適用 之精細分離稀釋劑和/或崩劑和/或黏合劑和/或潤滑劑等等 製備而得。其他可能成份包括抗氧化劑、增色劑、 劑、防腐劑和味覺遮蔽劑。 對於口服劑型來說，藥劑可視劑量而定由】糾％至8〇 wt%劑型組成，較典型為由5 ”％至6〇 wt%劑型。口服崩 劑之實例包括羧基乙酸澱粉鈉、m甲基纖維素鈉、羧甲美 纖維素約、交聯㈣纖維素鈉、交聚維_、聚乙稀 酮、甲基纖維素、微㈣維素、經取代低碳絲經丙基纖 維素、殿粉、預凝膠化澱粉和海藻酸鈉。一 &quot; 73又叩a ，朋劑 包含1 wt%至25 wt%之劑型，較佳為從5糾％至2〇糾％之 劑型。 黏合劑通常是要給予錠劑調配物黏著性 只 週用之黏合 劑包括微晶纖維素、膠質、糖、聚乙_ 知、天然和合成 膠、聚乙烯吡咯啉酮、預凝膠化澱粉、羥丙基纖維素和羥 丙基曱基纖維素。稀釋劑之實例包括乳酸（單水合物、^ 霧乾燥單水合物、無水物及其類似物）、甘露糖^、木糖 醇、_、果糖、山梨醇、微晶纖維素、殿粉和二驗性 鈣麟酸鹽二水合物。 97416.doc -33- 200526605 口服調配物亦可視情況包含表面活性劑，例如十二烷基 硫酸納和聚山梨醇自旨8 0和助滑劑，例如二氧化石夕和滑石。 有表面活性劑存在時可包含從0.2 wt%至5 wt%之鍵劑，且 助滑劑可包含從〇.2 wt%至1 wt%之錠劑。 潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反 丁烯二酸鈉和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉十二烷基硫酸鈉 之混合物。潤滑劑通常包含從0.25 wt%至10 wt%，較佳為 從0.5 wt%至3 wt%之錠劑。 錠劑實例含有高達80%藥劑，從約10 wt%至約90 wt%黏 合劑，從約0 wt%至約85 wt%稀釋劑，從約2 wt%至約10 wt%崩劑，以及從約0.25 wt%至10 wt%潤滑劑。 鍵劑之調配物在’’Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets， Vol. 1”，by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y·，N.Y·，1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中討論。 本化合物可局部給藥在皮膚或黏膜上，亦即皮上或經皮 方式給藥。用於該目的之典型調配物包括麗劑、滴劑、滴 液、噴霧、慕斯、洗潔劑、粉末狀調配物、凝膠、水膠、 乳液、溶液、乳霜、軟膏、撒粉、藥膏、泡沫、薄膜、皮 膚貼布、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳狀。亦 可使用脂質體。典型載劑包括酒精、水、礦物油、液體凡 士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。穿透增強 劑亦併入本文中一參見，例如】？1131^8(^，处（1〇)，955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)。灑劑或滴劑調 配物之製備可將活性成份溶解在一可接受溶液載劑媒液 97416.doc -34· 200526605 中例4 丁一％、液悲石臘或非揮發性 、 ^ ^ ^ yv 性酯，視情況加入揮 叙性成伤，例如丙烷醇。另 .4.J ^ - ’鹿^、滴劑或喷霧調配物 之製備可利用密封方式，佶活 # U 使活眭成伤之殘餘物流在動物體 表。可注射调配物係以無菌溶液之形式製備而得，其可包 ;其他成份，例如足夠之鹽類或糖類，使溶液和血液等滲 透塵。可接受液體载劑包括蔬菜油，例如芝麻油、甘油， 例如三醋酸甘;由，醋類，例如苯酸苯酯、十四酸異丙醋和 丙—醇之脂肪酸衍生物’以及有機溶劑，例如料咬韻 和甘油縮甲路。調配物之製備可利用將活性成份溶解或雖 斤在液體載劑中，使得最終調配物含有從GQi至胸之活 性成份。 另-方面’該化合物可由腸道外給藥，或是直接注射到 血液、肌肉或内部器官中。腸道外給藥適用之方法包括靜 脈注射、動脈注射、腹膜注射、腦脊髓膜内注射、腦室内 注射、尿道内注射、胸骨内注射、顱内注射、肌肉内注射 和皮下注射。適用於腸道外給藥之裝置包括針頭（包括微 針頭）注射器、無針頭注射器和注入技術。腸道外調配物 為典型之水溶液’其可包含賦形劑’例如鹽類、碳水化合 物和緩衝劑（較佳為pH從3至9)’但是對某些應用來說，其 可記更適合5周配成無菌水溶液或研磨成乾燥粉末形式，以 便和適用媒液結合使用，例如無菌、無致熱原水。熟習此 項技藝者可利用熟知之標準醫藥技術，在無菌情況下，例 如ly〇philisati〇n，進行腸道外調配物之製備。用於腸道外 洛液製備中之式（I)化合物，其溶解度可能因為適當之調配 97416.doc -35- 200526605 技術/例如溶解增強劑之合併使用，而增加。 Λ D周配物可根據標準醫學或獸醫實務以習知之方法製備 而得。 ^ 、，該等調配物將隨著其中所含活性化合物之重量而改變， 工：接又冶療宿主之物種、嚴重程度和感染種類以及宿主 之肢重而疋。對於腸道外、局部和口服給藥來說，活性成 份之典型劑量範圍為動物之每公斤體重〇 〇1至1〇〇叫較 佳範圍為每公斤〇·1至10 mg。 调配物可立即和/或修正受控釋放。受控釋放之調配物 包^修正釋放調配物，包括延遲…持續·、暫停·、受控、 目標或計晝釋放。為達本發明目的之適用修正釋放調配物 描述在美國專利第6，1〇6,864號。其他適用之詳細釋放技 術，例如高能分散以及滲透性和膜衣顆粒可參見Verma以 α/’ Pharmaceutical Technology 〇n]ine，25(2)，1-14 (2001)。 為達成控制釋放之口香糖使用描述在^^〇 〇〇/35298。另外 本务明化合物可調配成固體、半固體或變凝液體而給藥， =作為一提供活性化合物修正釋放之植入站。該調配物之 只例包括膜衣藥物支架和PGLA微球。 另一方面，該化合物可以餵食物給藥予非人類之動物， 且為達該目的，可製備濃縮餵食添加物或預混合物，以便 和混合動物正常餵食物混合。 本發明化合物具有控制節肢動物害蟲之用途。特定而 言，該等化合物可用於獸醫醫藥、家畜農業和維持公共健 康之範疇：對抗該等内在或外在寄生在脊椎動物之節肢動 97416.doc -36- 200526605 物’特別是溫血脊椎動物 如狗 ’〜π胥軔物，
可用於植物病蟲害、土壤棲息害蟲和其他環境害蟲之二制 範疇中。 I 、編、牛'綿羊、山羊、馬、豬、家禽和魚。同時 除了正常農業用途之應用外，本發明之液體組合物可用 來治療受到節肢動物侵擾或易受侵擾之基質或區域（或由 本發明化合物控制之其他害蟲），包括建築物、戶外1室 内儲存或加工區域、容器或裝置，或靜止或流動水。 所有該等水性分散液或懸浮液或喷霧混合物可利用任何 適用之方法使用在農作物上，主要是利用噴霧之方式，速 率一般是每公頃約1〇〇至約l52〇0公升喷霧混合物，但可能 更高或更低（即低或超低體積）視需要或應用技術而定。根 據本發明之化合物或組合物為方便應用於植物上，特定而 言為應用於需要消除蟲害之根部或葉子上。根據本發明之 化合物或組合物之另一應用方法就是利用灌溉，也就是 、將3有活性成份之調配物加入灌、;既水中。該灌親可以 是用於葉片上之灑水裝置灌溉或是用於土壤或是用於系統 性殺蟲劑之地表灌溉或是地下灌溉。 應製備可用在噴霧上之濃縮懸浮液，以便產生穩定之液 肢產物，其不會沉積（細磨）且通常含有從約10至約75%重 量比之活性成份，從約0.5至約30%之表面活性劑，從約 至約10%之觸變劑，從約〇至約3〇%之適用添加劑，例 如·抗泡沫劑、腐蝕抑制劑、穩定劑、穿透劑、黏著劑以 及作為載劑的水或一有機液體，活性成份很難溶解或不溶 974l6.doc •37- 200526605 解。有些有機固體或無機鹽類可溶解在載劑中，以便有助 於預防沉積或作為水的抗凍劑。 通#應製備可濕性粉劑（或噴霧粉劑），以便使其含有約 10至約80/。重^比之活性成份，從約2〇至約9〇%之固體載 Μ，k約0至5%之增濕劑，從約3至約1〇%之分散劑，以及 必要4，攸約0至約80%之一或多安定劑及/或其他添加 物例如牙透劑、黏著劑、抗結塊劑、增色劑或其類似 物為了獲知該等可濕性粉劑，一或多種活性皆在一適當 之攪拌器中和其他物質完全混合，其可填滿多孔填充物並 利用研磨機或其他適用之研磨機。此可製造可濕性粉 劑，而其可濕性和冑浮力是其優點。纟可懸浮在水中，以 達到任何期望之濃度，且該懸浮液有極大用處，特別是可 用在植物葉片上。 水/刀放性粒劑」（已經懸浮在水中之顆粒）具有組合 物，其μ質上彳艮接近可濕性粉劑。其可利用製造可濕性粉 劑中所描述之調配物的粒化作用製備而得，—為濕式路徑 (將細分之活性成份和惰性填充物以及少量的水接觸，例 士 1至20 /〇重里比，或是和一分散劑或黏合劑之水溶液接 觸，接著進行乾燥和㈣），或是乾式路徑（壓製之後研磨 和過篩）。 …周配組合物之4率和濃度可依應用之方法或組合物之 〖生貝或其用途而改變。一般而言，用於控制節肢動物、植 物線蟲、_寄生蟲之組合物通常都含有約〇〇〇〇〇1%至 約95% ’較特^為約G•刪驗观重量比之—或多種式⑴ 97416.doc -38- 200526605 化合物，或其殺菌上可接受鹽類，或全部之活性成份（也 就是說式⑴或其殺菌上可接受鹽類，共同和其他對於節肢 動物或植物線蟲具有毒性之物質、驅蟲劑、抗球蟲藥、增 效劑、微量元素或安定劑）。使用之確實組合物及該等使 用速率應由農人、家畜養殖者、f師或獸醫師、控制蟲害 操作者或其他熟習此項技藝者自行選擇以達到期望之^ 用0 本發明化合物亦具有控制植物節肢動物之用途。活性化 合物-般可用在節肢動物侵擾以每公頃約Q⑽5 kg至約Μ kg活性化合物之速率受到控制之地區，較佳為每公斤㈣2 至2 。在理想條件下，視受到控制之害蟲而定，較低 速率可提供足夠之保護。另—方面，相反之天氣條件和盆 他因素可能需要使用高比例之活性成份。對於葉子之驅蟲 用途，可使用0·01至1 kg/ha之速率。 圍:!：:使用部位為植物表面，或是接受治療之植物周 本發明之化合物對於節肢動物之控制特別㈣，其可妒 二:备：：類或家庭豢養動物’或散播或作為疾病媒介物： 蚤、用途’且更特別為控制碑、老鼠1、跳 成豕、害妙和繩姐病蒼趨。它們對於存在於 物中或是飯食或是皮膚上或是吸動肢：:主動 藥。 達心的可用口服、腸道外、經皮或局部給 它們對於保護木材免於受到 葉蜂或甲蟲或白蟻攻擊亦报 974l6.doc •39- 200526605 有Y貝值（直立、倒落、織、—、 轉、交、儲職或結構）。它 ρ 儲存產物例如穀物、 ”方Η呆缦 整、研磨或化A“ [果、香料和於草(不論是完 古田： 產物)免於受到蛾、甲蟲和白蟻攻擊且 有用途。而且，儲蒜W 攻搫具 …介 戣之動物性產物，例如皮膚、頭髮、毛 和羽毛亦以天然或轉變 只交乇 以及…… 地毯或織物)受到保護； 以及保指臧肉類和魚免於受 墼。戶T邱田认士 u 宅乳和倉蠅之攻 人物二八右、儲藏產品或居家貨物之固體或液體組 _%至10%重量比之…她更特別為從約 之—或多種切）之化合物或其驅蟲上 可接受之鹽類。 ^ 本發明亦關於清潔動物以維持良好健康狀態之方法，包
含式⑴化合物或獸醫上可接受之鹽類在動物身上H 3亥清潔目的為減少或消除人體上受到動物攜帶寄生蟲之侵 擾’並改善人類居住之環境。 本發明之化合物具有控制節肢動物蟲害之用途。特定而 言，它們可用在獸醫醫藥、家畜農耕和維持公共健康之範 #上.對抗該等内在或外在寄生在脊椎動物之節肢動物， 特別是溫血脊椎動物，包括人類和居家飼養動物，例如 狗、猶、牛、綿羊、山羊、馬、豬、家禽和魚，例如蜱 蟎，包括壁蝨(例如硬蜱屬、微小牛蜱屬，例如牛壁蝨' 花碑屬、…眼蜱、扇頭壁為，例如疲頂壁蟲 (Rhipicephalus appendiCUlatus)、牛壁蝨、革蜱屬、鳥壁蝨 屬（Ormthod嶋s spp.)(例如 Omith〇d〇rus ⑽以㈣、 (例如恙蟲屬（Damalinia Spp.)、雞皮刺虫高、芬蟲属例如 97416.doc -40- 200526605 济蜗、羊济病、足蜗屬(Chorioptes spp.)、毛囊蟲、 EU_bicula spp.);雙翅類（例如斑蚊、按蚊屬（A_eies Spp·)、繩科，例如螫绳和黑角绳、皮绳屬、胃繩屬、黑 繩）；半翅類（例如錐蜂屬）；虱毛目（例如恙蟲屬（Damallma 為了避免疑問發生，文中引用之 SPP·)&quot;及風屬（Linognathus spp.));蚤目（例如描跳蛋）；綱 翅目（例如澳洲斐蠊、小蠊屬）和膜翅目（例如小黃家犧）。 係指具有治療 性、緩和性和預防性之治，療。（寄生蟲和/或害蟲等等）之 「控制」係指殺死、阻擋、驅除、失效、減輕、消除、舒 緩、最小化、撲滅。 跳蚤膜银食篩網可用於測量該巾請專利化合物之生物活 性。該檢驗方法涉及活體外抗猫蚤（⑶峨咖丨心抓) 試驗，其係根據下列一般方法來進行。 跳蚤之活體外培養係利用狗血。收集25_3〇隻成年貓蚤 (貓跳蚤）並放置在一試驗室中（具有細耐龍篩網之％ ^密 封聚乙烯管）。檸制化狗血之製備可將檸㈣納水溶液 (10 m卜20% w/v，20 g檸檬酸鈉於1〇〇 ml之水中）加到狗 血（250 ml)中而得到。將試驗化合物溶解在二甲基亞石風， 得到4 mg/ml之操作貯存液。將貯存液（12.5 μΐ)加到檸檬酸 化狗血中（5 ml)得到一 1〇叫/如之初始試驗濃度。為了進 行30 pg/ml之試驗，應製備12mg/mli操作貯存液。 將含有試驗化合物之檸檬酸化狗血（5如，1〇叫&amp;丨）放 進一塑膠培養孤，放置在一加熱盤中保持在37它。拉開石 蠟蓋在開口上形成一緊密膜以便餵食跳蚤。將内含跳蚤之 97416.doc -41 - 200526605 試驗室小心地放在石蠟膜上並開始餵食跳蚤。 餵食跳蚤2小時，之後移除試驗室並在室溫下儲存隔 夜。 觀察跳蚤並記錄殺死之跳蚤百分比。將活性為1 〇 pg/ml 之化合物在較低劑量下進行試驗。對於活性分子來說，重 複4點劑量反應（10, 3, 1，0.3, 0.1 pg/ml) n=5，將數據點繪 得到ED80值。 用於試驗之本發明所有例舉化合物所具有之跳蚤ED80 值，比先前技藝中適當之精密度測量器化合物還少或等於 3，例如，3-氰-5-胺基芳基吼。坐化合物，其中有一函素位 在4-環丙基環上，其描述在WO 98/24767。例如，5-胺基-3-氰-4-(2,2-二溴環丙基）-1-(2,6-二氯苯基-4-三氟甲基-)口比 唑在上述於30 gg/ml之ED8G跳蚤篩網為不活性。 【實施方式】 在下列之實驗詳細内容中，核磁共振光譜數據可利用 Varian Inova 300，Varian Inova 400，Varian Mercury 400, Varian Unityplus 400，Bruker AC 300 MHz，Bruker AM 250 MHz或Varian T60 MHz光譜儀測得，觀察到之化學物變化 和提議之結構一致。質譜數據可由Finnigan Masslab Navigator、Fisons Instrument Trio 1000 或 Hewlett Packard GCMS系統模型5971光譜儀測得。提出離子之計算和觀察 係指最低質量之同位素組合物。HPLC意指高效能液相層 析儀。室溫意指20至25°C。 97416.doc -42- 200526605 實例1 5-胺基-l-[2,6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱 基)環丙基吡唑-3-甲腈 將;7-曱苯石黃酸（0.5 g，2.63 mmol)加到製備1 (62 mg， 0.12 mmol)之甲醇溶液（10 ml)中，並將反應混合物置於回 流下加熱隔夜。將反應混合物倒進飽和碳酸氫鈉溶液（5 0 ml)中，並用乙酸乙酯（2x20 ml)萃取之前得到之混合物。 將結合之萃取物進行乾燥（MgS04)並在真空中濃縮。將粗 產物溶解在乙腈（1.5 ml)和水（0.9 ml)並用自動化製備型液 相層析儀（Gilson system，150 mmx30 mm Phenomenex LUNA C18(2)管柱）以水：乙腈梯度[45:55至5:95]進行純 化。將適當之溶離份結合起來並在真空中進行濃縮，得到 外消旋性之標題化合物（22 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 523.2; C14H6C12F10N4S + Η之預期 質量為523.0 JH-NMR (CDC13): 2.05-2.20 (1H)9 2.42-2.53 (1H)? 3.83-3.99 (2H)? 7.87-7.93 (2H) 將外消旋性實例1溶解在乙醇/己烷（2:3)，並利用自動製 備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη管柱）分離鏡像異構物，利用乙醇/己烷[5:95]作 為移動相。將適當溶離份結合起來並濃縮得到兩個鏡像增 強產物實例la和實例lb。 實例 la : MS (ES): MH+ 523.0，C14H6C12F10N4S + Η需要 523.0 97416.doc -43- 200526605 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD3 10 μπι 管柱），乙醇/己烷[5:95]，滯留時間1〇·73分鐘，鏡像純度 100% 實例 llv· MS (ES): MH+ 523.0, C14H6C12F10N4S + Η需要 523.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD5 10 μηι 管柱），乙醇/己烷[5:95]，滯留時間12.23 min，鏡像純度 100% 實例2 5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三 氟曱基）環丙基]-1好-吼唑-3-曱腈 將甲苯磺酸（500 mg，2.63 mmol)加到製備2 (234 mg， 0.45 mmol)之甲醇（10 ml)溶液中，並將反應混合物置於回 流下加熱隔夜。將乙酸乙酯（100 ml)加到反應混合物中並 將有機相分離出來，用飽和碳酸氫鋼水溶液（2X 100 ml)清 洗、乾燥（MgS04)，並在真空中濃縮。利用管柱層析法純 化殘餘物（矽石，20 g)，用二氣曱烷/戊烷[2:1]溶析。將適 當之溶離份結合起來，並濃縮得到外消旋之標題化合物 (160 mg)，作為一淡黃色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 465.1; C15H6C12F8N4 + Η之預期質 量為465.0 !H-NMR (CDC13): 2.05-2.20 (1Η)，2.42-2.53 (1Η)，3.86-3.95 (2H)5 7.74-7.79 (2H) 將外消旋實例2溶解在乙醇/己烷（1:1)中，並用自動化製 97416.doc •44- 200526605 備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη管柱）分離鏡像異構物，利用乙醇/己烷[ι··9]作 為移動相。將適當之溶離份結合起來，並濃縮得到兩個鏡 像增強產物實例2a和實例2b。 實例 2a: MS (ES): MH+ 464.8，C15H6C12F8N4 + Η 需要 465.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD，1〇 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間12.09 min，鏡像純度 99%，㈠異構物。 實例 2b: MS (ES): MH+ 464.8，C15H6C12F8N4 + Η 需要 465.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD, 1〇 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間14.63 min，鏡像純度 100%，（+)異構物。 下列實例以相似方法製備： 實例3 5-胺基-l-[2,6-二氣-4·(三氟曱基）苯基]-4-(l，2,2-三氟環丙 基）-1丑-吡唑-3-甲腈；由製備3 (22 mg，0.047 mmol)之化 合物得到標題化合物（9.4 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 415.1; C14H6C12F6N4 + Η之預期質 量為415.0 'H-NMR (CDC13): 2.16-2.27 (2H)5 4.02-4.12 (2H)? 7.76-7.80 (2Η) 97416.doc -45- 200526605 實例4 5 -胺基-1-[2,6 -二氯-4-(二氣甲基）苯基]-4-(五氣壞丙基）_ 比哇-3-甲腈；由製備4 (32 mg，0.063 mmol)之化合物 得到標題化合物（10 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 451.1; C14H4C12F8N4 + Η預期之質 量為451.0 ^-NMR (CDC13): 4.16-4.24 (2H)5 7.77-7.81 (2H) 實例5 5-胺基-4-(2,2-二氣·1-氟環丙基）-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基） 苯基&gt;1//-吡唑-3-甲腈；由製備5 (29 mg，0.06 mmol)之化 合物得到標題化合物（5 mg)之白色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 446.8; C14H6C14F4N4 + Η預期之質量 為 447.0 】H-NMR (CDC13): 2.25-2.34 (1Η)，2.41-2.47 (1Η)，4.09-4.18 (2H)5 7.75-7.80 (2H) 實例6 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-五氟硫苯基]-4-(五氟環丙基）-1丑-吡 嗤-3-甲腈；製備6 (40 mg，0.07 mmol)之化合物得到標題 化合物（20 mg)之白色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 509.2; C13H4C12F10N4S + Η之預期 質量為509.0 ^-NMR (CDC13): 4.16-4.22 (2Η)，7.91-7.93 (2Η) 實例7 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-五氟硫苯基]-4-(l，2,2-三氟環丙基）· 97416.doc -46- 200526605 1//-°比吐-3-甲腈；由製備7 (92 mg，0.17 mmol)之化合物得 到標題化合物（46 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 472.9; C13H6C12F8N4S + Η之預期質 量為473.0 iH_NMR (CDC13): 2.14-2.27 (2Η)，4.05-4.14 (2Η)，7·89-7.92 (2Η) 實例8 5 -胺基-1-[2,6 -二氯-4-(三氟i甲基）苯基]-4-[1-(二氟甲基）-2,2-二氟環丙基]-1//-吼唑·3-曱腈 將曱醇（5 ml)和鹽酸（10%水溶液，5 mi)加到製備23 (4.0 g，8_0 mmol)之1，4-二噚烷（50 ml)溶液中。將反應混合物 置於回流下加熱4小時。 將飽和碳酸氫納水溶液加到反應混合物中，將水相分 離，並用乙酸乙酯（3x20 ml)萃取。之後結合有機相進行乾 燥（MgS04)和，並在真空中濃縮。利用管柱層析法純化殘 餘物（矽石，70 g)，其具有梯度溶析，石油醚：二乙醚[1:0 至0:1 ]。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到外消旋實例8 (3.2 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 448.9; C15H7C12F7N4 + Η之預期質 量為447.0 ]H-NMR (CDC13): 2.04-2.11 (1H)5 2.13-2.20 (1H)? 3.82-3.90 (2H)5 5.63-5.89 (1H)5 7.73-7.79 (2H)
將外消旋實例8 (88 mg)溶解在乙醇/己烷（1:1)，並利用 自動化製備型液相層析儀（Gilson system, 250x20 mm ID 97416.doc -47- 200526605
Chiralcel OD，10 μιη管柱）分離鏡像異構物利用乙醇/己燒 [2:8]作為移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到實 例 8a (40 mg)和實例 8b (40 mg)。 實例 8a: MS (ES): MH+ 446.8，C15H7C12F7N4 + Η 需要 447.0
HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD5 l〇 μΓη 管柱），乙醇/己烧[2:8]，滯留時間7.3 min，鏡像純度 100% 〇 實例 8b: MS (ES): MH+ 446.8，C15H7C12F7N4 + Η 需要 447.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，1〇 管柱），乙醇/己烷[2:8]，滯留時間17.4 min，鏡像純度 100%。 實例9
5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-(2,2-二氟環丙 基）-1 -吼嗤-3 -甲腈 在製備 3 1 (560 mg，1.40 mmol)和氯化納（4.0 mg，〇. 12 mmol)之曱苯溶液（0.8 ml)中於l〇〇°C，使用一注射器加入 三曱基矽烷-2,2-二氟-2-(氟磺醯基）醋酸（700 mg，2·8 mmol)超過1小時期間。之後將反應混合物置於回流下加熱 1小時。 在冷卻的反應混合物加入矽石並在真空中濃縮溶液。產 物/矽石混合物利用管柱層析法進行部分純化，利用二乙 醚/己烷[1:1]溶析，並在真空中濃縮含有產物之溶離份。 97416.doc • 48- 200526605 將甲醇（5 ml)和鹽酸（2 N，5 ml)加到殘餘物中，並將反應 混合物置於回流下加熱6小時。在真空中濃縮反應混合 物。將殘餘物在二乙醚和水（20 ml)之間分溶。將兩相層分 離’乾燥有機層（MgS〇4)，並在真空中進行濃縮。 利用管柱層析法以梯度溶析二乙醚：己烷[1:2至u]純 化殘餘物。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到實例9 (96 mg)之白色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 397.1; C14H7C12F5N4 + Η之預期質 量為397.0 'H-NMR (CDC13): 1.74-1.83 (1H)? 1.95-2.05 (1H)5 2.44-2.56 (1H)? 3.72-3.84 (2H)5 7.76-7.81 (2H) 下列實例以相似於實例2之方法製備： 實例10 5-胺基-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基]_卜[2,6·二氟·心 (三氟甲基）苯基]-1仏吡唑-3-曱腈；由製備1〇之化合物（25〇 mg，0.51 mmol)得到標題化合物（丨1 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 433.0; C15H6F10N4 + Η之預期質量 為 433.1 ]H-NMR (CDC13): 2.02-2.09 (2H)? 2.29-2.42 (1H)5 4.63-4.76 (1H)5 7.30-7.37 (2H) 下列實例以相似於實例8之方法製備： 實例11 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-五氟硫苯基(二氟甲基）·2,2_二 氟環丙基]-1仏吡唑-3-甲腈；由製備u (655 mg，i 17 97416.doc -49- 200526605 mmol)之化合物得到外消旋之標題化合物（284 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 504.9; C14H7C12F9N4S + Η之預期質 量為505.0 ^-NMR (CDC13): 2.00-2.09 (1H)3 2.12-2.20 (1H)? 3.87-3.96 (2H)，5.61-5.90 (1H)，7.88-7.91 (2H) 將外消旋實例11溶解在乙醇/己烷（1:1)並利用自動化製 備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μηι管柱）分離鏡像異構物，且以乙醇/己烷[2:8]作 為移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩個鏡像 增強產物實例11a和實例lib。 實例 11a: MS (ES): MH+ 504_9，C14H7C12F9N4S + Η需要 505.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[2:8]，滯留時間6.40 min，鏡像純度 100% 實例 lib: MS (ES): MH+ 504.9，C14H7C12F9N4S + Η需要 505.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD5 10 μιη 管柱），乙醇/己烷[2:8]，滞留時間13.89 min，鏡像純度 100% 實例12 5-胺基[氯（氟）甲基]-2,2-二氟環丙基}-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-1//-吡唑-3-曱腈；由製備12 (100 mg， 0.19 mmol)之化合物得到外消旋標題化合物（20 mg)。 97416.doc -50- 200526605 MS (ES): M/Z [MH+] 462.8; C15H7C13F6N4 + Η之預期質 量為463.0 1H-NMR(CDC13):2.03-2.11(1H)，2.16-2.25(1H)，3.84-3.95 (2H)? 6.02-6.16 (1H)? 7.73-7.80 (2H) 將外消旋實例12溶解在乙醇/己烷（1:1)中，並用自動化 製備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiral cel OD，10 μπι管柱）分離鏡像異構物，以乙醇/己烷[2:8]作為 移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩個鏡像增 強產物實例12a和實例12b。 實例 12a: MS (ES): MH+ 462.9，C15H7C13F6N4 + Η需要 463.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μπι 管柱），乙醇/己烷[2:8]，滯留時間7.07 min，鏡像純度99% 實例 12b: MS (ES): MH+ 462.9，C15H7C13F6N4 + Η需要 463.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[2:8]，滯留時間21.44 min，鏡像純度 100% 實例13 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-[1-(二氟曱基）-2,2,3,3-四氟環丙基]-1β-。比吐-3-甲腈；由製備13 (48 mg， 0.09 mmol)之化合物得到標題化合物（17 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 482.7; C15H5C12F9N4 + Η之預期質 量為483.0 97416.doc -51 · 200526605 H-NMR (CDC13): 3·84,3·91 (2H), 5.95-6.24 (1Η)，7·76_ 7.79 (2H) 實例14 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]_4_[2,2,3,3-四氟-1-(三氟曱基）環丙基]-If吡唑·3_曱腈；由製備14 (7 mg， 0.01 mmol)之化合物得到標題化合物（4 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 500.9; C15H4C12F10N4 + Η之預期質 量為501.0 實例15 1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二氟(三氟甲基） 壤丙基]-5_(甲基胺基^吼。坐· 3 -曱腈 將浪縮鹽酸（少許幾滴）加到實例2 (5〇〇 mg，1.08 mmol) 之原曱酸三乙酯（13.4 ml)溶液中，之後將反應混合物置於 回流下加熱2·5小時。在真空中濃縮反應混合物，並將殘 餘物再溶解在甲苯中並進行再濃縮（χ 2)。將硼氫化鈉（9〇 mg，2.37 mmol)於〇。(：加到殘餘物之甲醇（1() ml)溶液中。 之後將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將醋酸（〇·5 ml)和 水（10 ml)加到反應混合物中並用乙酸乙酯（3χ1〇 ml)萃取。 將結合之有機相進行乾燥（MgS〇4)，並在真空中濃縮。利 用管柱層析法純化殘餘物（矽石），在甲苯中載入並用甲苯 溶析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到外消旋實例15 (323 mg) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 478.8; C16H8C12F8N4 + Η之預期質量 為 479.0 97416.doc -52- 200526605 ^-NMR (CDC13): 2.07-2.23 (1H)? 2.42-2.58 (1H)5 2.71-2.76 (3H)? 3.51-3.66 (1H)5 7.73-7.77 (2H) 將外消旋性實例15溶解在乙醇/己烧（1:1)中並利用自動 化製備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μηι管柱）分離鏡像異構物’以乙醇/己烷 [1:9]作為移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩 個鏡像增強產物實例15a和實例15b ° 實例 15a: MS (ES): MH+ 478.9，C16H8C12F8N4 + Η需要 479.0 HPLC: (Gilson system，250x20 nun ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間8·67 min，鏡像純度 100% 實例 15b: MS (ES): MH+ 478.9，C16H8C12F8N4 + Η需要 479.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD? 10 μιη 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間11.26 min，鏡像純度 100% 下列實例以相似於實例8之方法製備： 實例16 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基]-1私吡唑-3-甲腈；由製備15 (1.0 g， 1.86 mmol)之化合物得到外消旋之標題化合物（630 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 480.9; C15H6C12F8N40 + Η之預期質量 為 481·0 97416.doc -53- 200526605 iH-NMR (CDC13): 2.05-2.18 (1H)，2.41-2.52 (1H)，3.87-3.95 (2H)? 7.37-7.40 (2H) 將外消旋實例16溶解在乙醇/己烷（1:1)並利用自動化製 備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μηι管柱）分離鏡像異構物，以乙醇/己烷[5:95]作為 移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩個鏡像增 強產物實例16a和實例16b。 實例 16a: MS (ES): MH+ 480.9，C15H6C12F8N40 + Η需要 481.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD, 10 μηι 管柱），乙醇/己烷[5:95]，滯留時間8.86 min，鏡像純度 99% 實例 16b: MS (ES): MH+ 480.9，C15H6C12F8N40 + Η需要 481.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[5:95]，滯留時間9.91 min，鏡像純度 100% 實例17 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[1·(二氟曱基）-2,2,3,3-四氟環丙基]-1//-吡唑-3-甲腈；由製備16(5〇11^， 0.09 mmol)之化合物得到標題化合物（10 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 498.9; C15H5C12F9N40 + Η之預期質 量為499.0 ]H-NMR (CDC13): 3.86-3.91 (2H)? 5.95-6.23 (1H)5 7.38- 97416.doc -54- 200526605 7.40 (2H) 實例18 5 -胺基- l- [2,6 -二氣-4-(二氟曱氧基）苯基]-4-[l-(二氟甲基）-2,2-二氟環丙基]-li^吡唑-3-甲腈；由製備17 (3.6 g，7.0 mmol)之化合物得到外消旋標題化合物（3.0 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 463.0; C15H7C12F7N40 + Η之預期質 量為463.0
]H-NMR (CDC13): 2.00-2.08 (1H)? 2.10-2.19 (1H)5 3.82- 4.00 (2H)5 5.60-5.90 (1H)5 7.35-7.40 (2H) 將外消旋實例18溶解在乙醇/己烷（1:2)並利用自動化製 備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μηι管柱）分離鏡像異構物，以乙醇/己烷[1:9]作為 移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩個鏡像增 強產物實例18a和實例18b。 實例 18a: MS (ES): MH+ 463.0, C15H7C12F7N40 + Η需要
463.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD? 10 μηι 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間13.35 min，鏡像純度 99% 實例 18b: MS (ES): MH+ 463.0, C15H7C12F7N40 + Η需要 463.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間31.58 min，鏡像純度 100% 97416.doc -55- 200526605 實例19 5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(氟 甲基）環丙基]-1好-吡唑-3-甲腈；由製備18 (100 mg，0.21 mmol)之化合物得到外消旋之標題化合物（17 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 428.9; C15H8C12F6N4 + Η之預期質 量為429.0 ]H-NMR (CDC13): 1.84-1.93 (1H)5 1.93-2.02 (1H)? 3.68-4·06 (2H)，4.42-4.82 (2H)，7.73-7.78 (2H) 將外消旋之實例19溶解在乙酵/己烷（1:1)中，並利用自 動化製備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μχη管柱）分離鏡像異構物，以乙醇/己烷 [1:9]作為移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩 個鏡像增強產物實例19a和實例19b。 實例 19a: MS (ES): MH+ 429.0，C15H8C12F6N4 + Η需要 429.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD5 10 μιη 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間14.99 min，鏡像純度 100% 實例 19b: MS (ES): MH+ 429.0，C15H8C12F6N4 + Η需要 429.01 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD5 10 μιη 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間20.89 min，鏡像純度 100% 97416.doc -56- 200526605 實例20 5-胺基小[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]冬(2,2-二氟小 methyl環丙基）-1丑_吡唑-3-甲腈；由製備19 (80 mg，0.17 mmol)得到標題化合物（56 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 411.0; C15H9C12F5N4 + Η之預期質 量為411.0 JH-NMR (CDC13): 1.46-1.50 (3H)5 1.56-1.63 (1H)5 1.69^ 1.78 (1H)3 3.62-3.76 (2H)5 7.72-7.77 (2H) 實例21 5-胺基-1·{2,6-二氯-4-[(三氟甲基（硫）苯基）·4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基）環丙基]-If吡唑-3-甲腈；由製備20 (1.8 g， 3 · 3 mmol)之化合物付到標題化合物（1 1 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 496.9; C15H6C12F8N4S + Η之預期質 量為496.9 'H^NMR (CDC13): 2.05-2.18 (1H)5 2.42-2.52 (1H)? 3.86-3.97 (2H)，7·75-7·80 (2H) 實例22 乙基3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4·[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基]比唑_5_基胺基甲酸鹽 將虱化鈉（10 mg，0.20 mmol)加到實例 2a (100 mg，0.20 mmol)之二甲基曱醯胺（3 ml)溶液中，接著加入^氣 乙基石屄酸乙醋（37 mg，0.24 mmol)。之後在室溫下擾拌反 應混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解 在乙腈（2 ml)中。利用自動化製備型液相層析儀（Gils〇n 97416.doc -57- 200526605 system，150 mmx30 mm LUNA II C18 10 μηι管柱）純化溶 液，以乙腈：水梯度[60:40至95:5]溶析。將適當之溶離份 結合起來並濃縮得到實例22 (50 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 536.9; C18H10C12F8N4O2 + Η之預期 質量為537.0 ^-NMR (CDC13): 1.07-1.14 (3H)? 2.09-2.19 (1H)? 2.48-2.57 (1H)? 3.99-4.06 (2H)? 6.16-6.24 (1H)? 7.71-7.76 (2H) 下列實例以相似方法製備： 實例23 1-[2,6·二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基） 環丙基]-5-(2-氧-1,3-呤唑啶-3-基）-1//-吡唑-3-甲腈；由實 例 2a (135 mg，0.30 mmol)和 2-溴氯甲酸乙酯（60 mg，0.33 mmol)得到標題化合物（47 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 534.9; C18H8C12F8N402 + Η之預期 質量為535.0 ^-NMR (CDC13): 2.31-2.39 (1H)? 2.54-2.64 (1H)? 4.00-4.10 (2H)，4.43-4.50 (2H)，7.75-7.78 (2H) 下列實例以相似於實例8之方法製備： 實例24 5-胺基-1-[3-氣-5-(三氟甲基）吼啶-2-基]-4-[2,2-二氟-1-(三 氟曱基）環丙基]-li/-吡唑-3-甲腈；由製備22 (164 mg， 0·34 mmol)之化合物得到標題化合物（60 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 432.0; C14H6C1F8N5 + Η之預期質量 為 432.0 97416.doc -58- 200526605 ^-NMR (CDC13): 2.02-2.19 (1H)5 2.40-2.54 (1H)? 5 13. 5.22 (2H)? 8.19-8.23 (1H)5 8.63-8.67 (1H) 實例25 2-(—甲基胺基）乙基3 -氰-1-[2,6·二氯-4-(三氟甲基）苯基卜 4-[2,2-二氟-1-(三氟甲基）環丙基]比唑基胺基甲酸 鹽之氫氯酸鹽 將吡啶（40 μΐ，0.50 mmol)和分子篩（4Α)加到實例2a(100 mg，0.22 mmol)之無水二氯甲烷/甲苯（3:2，2 ml)溶液中。 於0°C並在氮氣中將光氣（20%曱苯溶液，1.7 N，300 μ卜 0.50 mmol)加到該溶液中，並讓反應混合物靜置1小時。 加入2-(二甲基胺基）乙醇（1 mi)並讓反應混合物放置隔夜並 在真空中濃縮。將殘餘物溶解在乙腈（1·8 ml)中並利用自 動化製備型液相層析儀（Gilson system，1 50 mmx30 mm LUNA II C18 10 μχη管柱）以乙腈：〇·1%三氟乙酸梯度[35:65 至95:5]純化該溶液。將適當之溶離份結合起來並濃縮，將 鹽酸加到殘餘物中得到實例25 (100 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 580.0; C20H15C12F8N5O2 + Η之預期 質量為580.1 JH-NMR (CDC13): 2.21-2.30 (1H)5 2.47-2.56 (2H)? 2.84-2.88 (6H)? 3.19-3.24 (2H), 4.27-4.39 (2H)5 7.71-7.74 (2H) 下列實例以相似方法製備： 實例26 2,2,2-三氟乙基3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]-4-[2,2-一氟-l-(二乱曱基）壤丙基]-1 〇比。坐· 5 -基胺基甲酸鹽；由 97416.doc »59- 200526605 實例2a(100 mg，0.22 mmol)和2,2,2-三氟乙醇之化合物得 到標題化合物（100 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 590.9; C18H7C12F11N402 + Η之預期 質量為591.0 ^-NMR (DMSO): 2.61-2.71 (1H)5 2.89-2.99 (1H)5 4.62-4.73 (2H)5 8.26-8.29 (2H)5 10.89-10.97 (1H) 實例27 5-胺基-l-{2,6-二氣-4-[(三氟甲基）磺醯基]苯基}-4-[2,2-二 氟-1-(二氟甲基）環丙基]-1 ϋ比哇-3-甲猜 在室溫下授拌實例21 (600 mg，1.2 mmol)和3-過氧化- 3-氯苯曱酸（929 mg，5.4 mmol)在二氣甲烷（20 ml)中之混合 物48小時。用氫氧化鈉水溶液清洗反應混合物，接著用 水和鹽水清洗。之後乾燥有機相，並在真空中濃縮。利用 急驟層析法（矽石）以梯度溶析液甲苯··二氣甲烷[1:0至 0:1]純化殘餘物，將適當之溶離份結合起來，並在真空中 濃縮。 將殘餘物溶解在乙腈/水（1 ml)中，並利用自動化製備型 液相層析儀（Gilson system，150 mmx30 mm LUNA II C18 10 μιη管柱）純化溶液，以乙腈：水梯度[60:40 to 95:5]溶 析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到實例27(27 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 529.0; C15H6C12F8N402S + Η之預期 質量為529.0 ]H-NMR (DMSO): 2.11-2.22 (1H)? 2.59-2.70 (1H)? 6.68- 97416.doc -60- 200526605 6.73 (2H)? 8.55-8.59 (2H) 實例28 l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）笨基]_4_[2,2·二氟(三氟甲基） 環丙基]-5-[(吡啶-4-基甲基）胺基]^吡唑甲腈 在氮氣中並在0°C時，將硼氫化鈉（34 mg，〇·9〇 mm〇i)加 到製備25(200 mg，0.36 mmol)之無水曱醇（i〇 ml)溶液中。 之後將反應混合物於室溫下攪拌2小時。在反應混合物中 加入水’並利用鹽酸（4 N)之加入將混合物之pH值調整至 pH 2，然後加入飽和碳酸鈉水溶液中和混合物，並用乙酸 乙酯（3x10 ml)萃取，將結合之萃取進行乾燥（MgS〇4)，並 在真空中濃縮。將殘餘物溶解在乙腈/水（3·6 ml)中並利用 自動化製備型液相層析儀（Gilson system，150x3〇 mm， LUNA II C 1 8 10 μιη管柱）純化溶液，以乙腈：水梯度 [55:45至95:5]溶析。將適當之溶離份進行濃縮得到實例28 (34 mg) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 556.0; C21H11C12F8N5 + Η預期之質 量為556.0 !H-NMR (CDC13): 2.20-2.34 (1H)? 2.53-2.67 (1H), 4.10- 4·17 (1H)，4.18-4.28 (2H)，7.01-7.05 (2H)，7.60-7.63 (2H)， 8·44-8·48、（2H) 下列實例以相似於實例2之方法製備： 實例29 5-胺基-1-[2,6-二氣-4·(二氟甲氧基）笨基μ4_[2 2_二氣 (三氟甲基）環丙基]-1仄吡唑-3-曱腈；由製備％ (ii〇 mg， 97416.doc -61 · 200526605 0.21 mmol)之化合物得到標題化合物（48 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 463.0; C15H7C12F7N40 + Η之預期質 量為463.0 ^-NMR (CDC13): 2.01-2.19 (1H)5 2.38-2.5 1 (1H)5 3.83- 3.98 (2H)5 6.38-6.77 (1H)? 7.27-7.32 (2H) 實例30 5-胺基-1-[2,6·二氣-4-五氟硫苯基卜‘[卜（二氟曱基）_ 2,2,3,3 -四氟環丙基]·17/-。比嗤_3_甲腈；由製備27 (138 mg，0.23 mmol)之化合物得到標題化合物（1〇〇 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 541.0; C14H5C12F11N4S + Η之預期 質量為541.0 ^-NMR (DMSO): 6.51-6.71 (1H), 6.73-6.76 (2H)? 8.43-8.46 (2H) 下列實例以相似於實例25之方法製備： 實例31 異丙基3-氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）笨基卜心[2,2_二氟 (三氟甲基）環丙基]-1仏吡唑-5-基胺基曱酸鹽；由實例2a (50 mg，〇· Π mmol)和2-丙醇之化合物得到標題化合物（44 mg) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 551.0; C19H12C12F8N402 + Η之預期 質量為551·〇 ]H.NMR (DMSO): 0.96-1.04 (6H)5 2.61-2.71 (1H)5 2 87- 2.99 (1H)9 4.59-4.67 (1H)? 8.28-8.32 (2H)5 10.15-10.22 (1H) 97416.doc -62· 200526605 實例32 口比啶-4-基甲基3-氰_1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟」-(三氟曱基）環丙基]-1好-啦唑-5-基胺基曱酸鹽之氫 氯酸鹽；由實例2a (50 mg，0· 11 mmol)和σ比咬-4-甲醇之化 合物得到標題化合物（5 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 600.0; C22H11C12F8N502 + Η之預期 質量為600.0 ]H-NMR (CD30D): 2.24-2.35 (1H)5 2.55-2.65 (1H)? 5.21-5.23 (2H)5 7.65-7.68 (2H)5 7.92-7.94 (2H)5 8.64-8.68 (2H) 實例33 啦咬-3-基曱基3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟·1-(三氟甲基）環丙基]-1/f-吡唑-5-基]-胺基曱酸鹽之氫 氣酸鹽；由實例2a (50 mg，0· 11 mmol)和吼咬-3-曱醇之化 合物得到標題化合物（24 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 600.0; C22H11C12F8N502 + Η之預期 質量為600.0 ]H-NMR (DMSO): 2.63-2.73 (1H)5 2.84-2.95 (1H)5 5.11-5·16 (2H)，7.68-7.74 (1H)，7.95-8.01 (1H)，8.20-8.26 (2H)， 8.61-8.64 (1H)，8.68-8.73 (1H)，10·55-10·68 (1H) 實例34 °比°定基曱基3·氰-1-[2,6·二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2· 二氟-1-(三氟甲基）環丙基]-li/-吡唑-5-基胺基甲酸鹽之氫 氰酉夂鹽；由實例2a (50 mg，0.11 mmol)和吼咬-2-甲醇之化 合物得到標題化合物（3 1 mg)。 200526605 MS (ES): M/Z [MH+] 600.0; C22H11C12F8N502 + Η之預期 質量為600.0 ^-NMR (DMSO)： 2.65-2.75 (1H)? 2.86-2.97 (1H)5 5.05-5·11 (2H)，7.11-7.16 (1H)，7.31-7.37 (1H)，7.77-7.82 (1H)， 8.21-8.28 (2H)，8.46-8.51 (1H)，10.56-10.70 (1H) 實例35
1//-咪唑基-5-基曱基3-氰6_二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基;]-丨孖-π比唑_5_基胺基甲酸 鹽之風氣酸鹽，由實例2a (50 mg，0· 11 mmol)和5-(經基甲 基米ϋ坐之化合物得到標題化合物（2 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 589.0; C20H10C12F8N602 + Η之預期 質量為589.0 實例36 2-口比咯啶-1-基乙基3·氰-ΐ-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(二氟甲基）環丙基]· 比唑-5_基胺基曱酸鹽 之氫氣酸鹽；由實例2a (50 mg，0.Π mm〇i)和1-(2-羥基乙 | 基）吼啶之化合物得到標題化合物〇〇 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 606.1; C22H17C12F8N502 + Η之預期 質量為606.1 iH-NMR(CD3〇D):1.93i〇1(4H)，23l.2 38 (iH)，2 56- 2.64 (1H)，3·18·3·23 (4H)，3·30·3·35 (2H)，4·21·4·26 (2H)， 7.95-7.99 (2Η) 下列實例以相似於實例8之方法製備： 97416.doc -64 - 200526605 實例37 5·胺基[氯（二氟）甲基]-2,2-二氟環丙基}-1-[2,6-二氯· 4-(三氟甲基）苯基]-li/-吡唑-3-甲腈；由製備55 (124 mg， 0.23 mmol)之化合物得到標題化合物（17 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 480.9; C15H6C13F7N4 + Η之預期質 量為480.96 ^-NMR (CDC13): 2.08-2.24 (1H)? 2.46-2.61 (1H)5 3.87-4·00 (2H)，7.75-7.79 (2H) 將外消旋之實例37溶解在乙醇/己烷（1··4)中並利用自動 化製備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel IA，5 μπι管柱）分離鏡像異構物，以乙醇/己烧 [5:95]作為移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到 一鏡像純化產物，實例37a，及數種混合溶離份。 實例 37a: MS (ES): MH+ 481.0，C15H6C13F7N4 + Η需要 481.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[5:95]，滯留時間10.55 min，鏡像純度 98%。 下列製備法說明用於前述實例之製備中某些中間物之合 成方法。 製備1 7V’-{3 -亂- l- [2,6-二氣- 4-(五氣硫）本基]-4-[2,2-二氣-1·(三氣 甲基）環丙基]π比嗤-5 -基} - -二曱基亞胺甲酿胺 在105〇C和氮氣中加熱製備32 (264 mg，0.5 mmol)、苯 97416.doc •65· 200526605 甲酸甲酯（100 μΐ)和氟化鈉（6 mg)之混合物。將三甲基石夕 烧·2,2·二氟-2-(氟磺醯基）醋酸（197 μΐ，1·〇 mm〇1)滴加入 混合物超過1小時，並在105cC攪拌反應混合物，另外加入 三曱基矽烷-2,2-二氟-2-(氟磺醯基）醋酸（700 μ1，3 6 mmo1)超過7小時，將反應混合物之溫度維持在1〇5。(：。將 二氯甲烷（15 ml)加到反應混合物中並用飽和碳酸氫納水溶 液清洗。分離有機相、乾燥（MgSCU)並在真空中濃縮。利 用IsoluteTM cartridge(矽石，20 g)純化殘餘物，以曱苯溶 析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到製備1 (62 mg)2 灰白色固體。 MS (ES)·· M/Z [MH+] 578.3; C17H11C12F10N5S + Η之預期 質量為578.0 ]H-NMR (CDC13): 2.15-2.20 (1H)? 2.45-2.55 (1H)? 2.79- 2·81 (3H)，3.01-3.03 (3H)，7.79-7.81 (2H)，7.88-7.90 (1H) 下列實例以相似方法製備： 製備2 #’-{3-氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-(三 氟甲基）環丙基]-1//-吡唑-5-基}·#，#-二曱基亞胺甲醢胺； 由製備33 (160 mg，0.34 mmol)之化合物得到標題化合物 (94 mg)之淡黃色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 520.2; C18H11C12F8N5 + Η之預期質 量為520.0 'H-NMR (CDC13): 1.99-2.31 (2Η)? 2.74-2.80 (3H)? 2.99^ 3.00 (3H)，7.64-7.69 (2H)，7.82-8.02 (1H) 97416.doc -66- 200526605 製備3 #’-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[(17?)-1，2,2-三 氟環丙基吡唑-5-基卜二甲基亞胺甲醯胺 將苯基-(三IL甲基）-汞（45 mg，0· 13 mmol)和填化鈉（59 mg，0.39 mmol)在氮氣中加到製備 34 (11 mg，0.026 mmol)之曱苯（0.2 ml)溶液中。之後在85°C下加熱反應混合 物18小時。在反應混合物中加入甲苯（5 ml)並用Arbocel 過濾器過濾溶液以除去任何Hg殘餘物，並在真空中濃縮濾 液得到製備3 (22 mg)。 * MS (ES): M/Z [MH+] 470.2; C17H11C12F6N5 + Η之預期質 量為470.0 ]H-NMR (CDC13): 2.08-2.31 (2H)? 2.81-2.84 (3H)5 3.04-3·08 (3H)，7.65-7.69 (2H)，7.85-7.88 (1H) 下列實例以相似方法製備·· 製備4 ΑΓ-[3-氰-l-[2,6-二氯-4·(三氟甲基）苯基]-4·(五氟環丙基）-177-吡唑-5-基]二甲基亞胺甲醯胺；由製備35 (46 mg，0.1 mmol)之化合物得到標題化合物（35 mg)之白色固 體。 MS (ES): M/Z [MH+] 506.2; C17H9C12F8N5 + Η之預期質 量為506.0 ^-NMR (CDC13): 2.85-2.87 (3H)5 3.07-3.09 (3H)5 7.67-7.69 (2H)? 7.69-7.71 (1H) 97416.doc -67· 200526605 製備5 ^{3-氰-4-(2,2-二氯-1_氟環丙基）_1_[2,6_二氣_4_(三氟甲 基）苯基]-1丑-吡唑-5-基卜二甲基亞胺曱醯胺；由製備 34 (42 mg，0·1 mmol)和苯基（三氯甲基）汞（4〇 mg，q」 mmol)之化合物得到標題化合物（29 mg)之白色固體。 H-NMR (CDC13): 2.31-2.34 (1H)? 2.35-2.38 (1H)5 2.82-2.86 (3H)5 3.09-3.13 (3H)5 7.66-7.69 (2H)5 7.99-8.03 (1H) 製備6 AM3-氰-l-[2,6-二氯-4-(五氟硫）苯基；μ心（五氟環丙基卜心 吼唑-5-基]二甲基亞胺曱醯胺 將氟化納（3 mg)加到製備37 (1〇2 mg，〇·2〇 _〇1)之苯甲 酸甲酉曰（4 ml)溶液中。將混合物加熱至13〇〇c並加入三甲基 矽烷·2,2-二氟-2-(氟磺醯基）醋酸（1以，〇·33 mm〇1)超過1〇 小時。 使反應混合物在真空中濃縮，並利用管柱層析法純化殘 餘物（矽石，10 g)，用曱笨溶析。將適當之溶離份結合起 來並濃縮得到製備6 (75 mg)之淡黃色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 564.2; C16H9C12F10N5S + Η之預期 質量為564.0 W-NMR 2.86-2.90 (3Η)，3.07-3.10 (3Η)，7.69-7.72 (1Η)， 7.80-7.85 (2H) 下列以相似於製備3之方法製備： 製備7 A^[3-氰-l-[2,6-二氣·4-(五氟 thi0)苯基]_4·(1，2,2-三氟環丙 97416.doc * 68 - 200526605 基）-1仏吡唑-5-基]二甲基亞胺甲醯胺；由製備38 (100 mg，0.21 mmol)之化合物得到標題化合物（9〇 mg)之 白色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 527.9; C16H11C12F8N5S + Η之預期 質量為528.0 H-NMR (CDC13): 2.09-2.29 (2H)5 2.82-2.86 (3H)5 3.04-3.09 (3Η)5 7.79-7.83 (2Η)? 7.85-7.88 (1Η) 製備8 #’-{3-氰-1-[2,6·二氣-4-(三氟甲基）苯基(二氣曱基） 乙烯]-1//-吡唑-5-基}-#，#-二甲基亞胺曱醯胺 M-10oC^H*^(1.6MinheXane，l6nu，25e0inm〇1) 滴加到〉臭化甲基二本基磷（8·9 g，25·0 mmol)之四氫u夫喃 (80 ml)懸浮液。在室溫下攪拌混合物2〇分鐘，接著加入製 備39 (7.6 g，16.7 mmol)之四氫ϋ夫喃（16.5 ml)溶液。之後 在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應混合物中加入水並 用乙酸乙酯（2x50 ml)萃取混合物。將結合之有機相分離並 以石夕石濃縮。石夕石/產物混合物以管駐層析儀純化，並以 二氣甲烷溶析。之後將適當之溶離份結合起來並濃縮得到 製備 8 (5.2 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 454.0; C17H12C12F5N5 + Η之預期質 量為452.1 ]H-NMR (CDC13): 2.74-2.76 (3H)? 2.91-2.94 (3H)5 5 77-5.79 (1H)，5.91-5.94 (1H)，6·16-6·45 (1H)，7·62_7 64 (1H) 7.65-7.68 (2H) 97416.doc -69- 200526605 製備9 3-氰-2-氧-丙酸乙基醋可依據〇，計 Szymoniak, J. Tetrahedron (1982), 38(9), 1299-1302f # 〇 下列以相似於製備1之方法製備： 製備10 到3-氛·4_[2,2_二氟-1-(三氟甲基）環丙基]-H2,6-二氟_4· (三氟甲基）苯基]-1心比唾_5•基}_·二甲基亞胺甲酿胺； 由製備40 (250 mg，0.57 mm〇i)之化合物得到標題化合物 (250 mg) ° MS (ES): M/Z [MH+]彻山 cl8HUF1〇N5 + H之預期質量 為 488.1 下列以相似於製備3之方法製備： 製備11 #’-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(五氟硫苯基）_4_[1_(二氟曱基）_2,2-二氟壞丙基]-1//-吡唑-5-基]尽二甲基亞胺曱醯胺；由製 備41 (820 mg，1·61 mmol)之化合物得到標題化合物（655 mg) 0 MS (ES): M/Z [MH+] 559.9; C17H12C12F9N5S + Η之預期 質量為560.0 ^-NMR (CDC13): 1.81-1.90 (1H)? 2.03-2.12 (1H)5 2.76- 2.79 (3H)，2.99-3.01 (3H)，5·64-5·93 (1H)，7.78-7.81 (2H)， 7.87-7.89 (1H) 製備12 W-{4-{l-[氣（氟）曱基]-2,2-二氟環丙基卜3_氰·；μ[2,6-二氯· 97416.doc -70- 200526605 4-(三氟甲基）苯基]吡唑-5-基}-7V，，二甲基亞胺甲酸 胺，由製備42 (150 mg，0.32 mmol)之化合物得到標題化 合物（100 mg)。 MS (ES)·· M/Z [MH+] 517.9; C18H12C13F6N5 + Η之預期質 量為5 1 8.0 ^-NMR (CDC13): 1.86-1.97 (1H)5 2.05-2.15 (1H)5 2.73» 2·80 (3H)，2·95-3·01 (3H)，6.06-6.22 (1H)，7.63-7.71 (2H)， 7.88-7.94 (1Η) 製備13 #•-{3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[l-(二氟曱基）_ 2,2,3,3·四氣j哀丙基]η比〇坐-5-基}二曱基亞胺曱酿 胺；由製備43 (200 mg，0·41 mmol)之化合物得到標題化 合物（48 mg)。 MS (ES)·· M/Z [MH+] 537.8; C18H10C12F9N5 + Η之預期質 量為538.0 製備14 妒-{3-氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,253,3_四氟· 1-(二氟i甲基）¾丙基]-1 吼°坐-5 -基} - JV，7V«二曱基亞胺甲· 胺；由製備44 (28 mg，0.06 mmol)之化合物得到標題化合 物（7 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 555.8; C18H9C12F10N5 + Η之預期質 量為556.0 'H-NMR (CDC13): 2.79-2.81 (3H)5 2.99-3.00 (3H)5 7.65^ 7.67 (1H)5 7.67-7.69 (2H) 97416.doc -71 - 200526605 製備15 #-{3-氰- l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基）苯基]_4_[2,2·二氟_卜 (三氟甲基）環丙基咄唑_5-基卜^二甲基亞胺曱醯胺 將一 Diazald®裝置中Diazald®之二乙醚（45 ml)溶液於大 約5〇°C時滴加到氫氧化鉀（1 Μ，89 ml)之水和乙醇（1〇 mi) 溶液中。將網狀裝置冷卻至_30cC，並在Diazld⑧完全加入 之後’將二乙醚（1 〇 ml)加到混合物中。繼續蒸餾直到蒸餾 液無色，將偶氮甲烷溶液加到製備45 (1〇 g，1.92 mm〇1) 之二乙_(30 ml)溶液中。之後將反應混合物在室溫下放置 隔夜。利用醋酸之加入而破壞過量之偶氮曱烷並使反應混 合物蒸發得到製備15 (1.0 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 536.0; C18H11C12F8N50 + Η之預期 質量為536.0 下列以相似於製備3之方法製備： 製備16 氰-1·[2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[1-(二氟甲 基）-2,2,3,3-四氟環丙基]吡唑_5_基}_#，，二甲基亞胺 甲醯胺，由製備47 (650 mg，1.3 mmol)化合物之甲苯溶液 得到標題化合物（50 mg)之產物混合物。 MS (ES): M/Z [MH+] 553.9; C18H10C12F9N5O + Η之預期 質量為554.0 製備17 ΑΓ-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[1-(二氟甲 基）-2,2-二氟環丙基]_;ιπ-吡唑乃_基}·#，#·二甲基亞胺曱醯 200526605 胺；由製備48 (3_60 g，7_7 mmol)之化合物得到標題化合 物（3.6 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 518.1; C18H12C12F7N50 + η之預期 質量為518.0 ^-NMR (CDC13): 1.82-1.91 (1H)? 2.02-2.11 (iH^ 2.74- 2·79 (3H)，2.97-3.00 (3H)，5_64-5·93 (1H)5 7·26·7·31 (2H)， 7.83-7.87 (1H) 製備18 氰-l-[2,6_二氣-4·(三氟曱基）苯基]-4·[2,2-二氟-1-(氟 曱基）環丙基]-1仏吡唑-5-基卜#，沁二曱基亞胺甲醯胺；由 製備49 (100 mg，0.23 mmol)之化合物得到標題化合物 (100 mg) 〇 MS (ES)·· M/Z [MH+] 484.0; C18H13C12F6N5 + Η之預期質 量為484.1 製備19 氰-1-[2,6-二氣-4·(三氟甲基）苯基]-4-(2,2·二氟-1-methyl環丙基）-1//-吡唑·5-基]二曱基亞胺曱醯胺；由 製備50 (137 mg，〇·33 mmol)之化合物得到標題化合物（8〇 mg) 0 MS (ES): M/Z [MH+] 466.0; C18H14C12F5N5 + Η之預期質 量為466· 1 下列以相似於製備15之方法製備： 製備20 #’-{3-氰-1-{2,6-二氣_4-[(三氟甲基（硫）苯基）_4_[2,2_二氟-97416.doc -73- 200526605 1-(三氟曱基）環丙基]-1//·。比唑-5-基]二甲基亞胺曱醯 胺；由製備5 1 (2.50 g，4.6 mmol)之化合物得到標題化合 物（1。8 g) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 552.9; C18H11C12F8N5S + Η之預期 質量為552.0 製備21 (2,6-二氟-4-三氟曱基-苯基）-肼 將1，2,3-三氟^5-(二氟甲基）苯（300 g’ 1.5 mmol)和單水 合肼（300 g，6.0 mmol)混合物之乙醇（1200 ml)混合物在回 流下加熱隔夜，將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物 從2-丙醇中再結晶得到製備21 (194 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 213·2; C7H5F5N2 + Η之預期質量為 213.1 lH-NMR (CDC13): 3.81-4.08 (2H)5 5.23-5.41 (1H)，7·03_ 7.14 (2H) 下列以相似於製備3之方法製備： 製備22 ΑΓ-{1-[3-氣-5-(三氟曱基”比啶-2-基]-3-氰-4·[2,2-二氟-Κ (三氟曱基）環丙基]-If吡唑-5-基卜#，沁二甲基亞胺曱醯 胺；由製備52 (800 mg，1.83 mmol)之化合物得到標題化 合物（260 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 487·2; C17H11C1F8N6 + Η之預期質 量為487.1 97416.doc •74- 200526605 製備23 #’-{3-氰-1-[2,6-二氯_4_(三氟甲基）苯基p — (二氟甲基）_ 2,2-一氟環丙基]_lj^吡唑·5_基卜二曱基亞胺曱醯胺； 由製備8 (4.52 g ’ ΐ〇·〇 mm〇i)之化合物得到標題化合物（4 〇 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 501.92; C18H12C12F7N5 + Η之預期 質量為502.04 lH&quot;NMR (CDC13): 1.82-1.91 (1H)5 2.03-2.11 (1H)5 2.73- 2·78 (3H)，2·97·3·01 (3H)，5.66-5.93 (1H)，7.63-7.69 (2H)， 7.85-7.89 (1Η) 製備24 乙基2,3-丙酸二氰酯可根據Hainzi，D·; Cole，L· Μ·; Casida， J. Ε· Chemical Research in Toxicology (1998)，11(12)， 1529-1535之方法製備。 製備25 l-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]_4_[2,2-二氟“气三氟甲基） 環丙基]-5-{[(1五)-吡啶-4-基甲烯]胺基}_1好·吡唑_3·甲腈 將異於驗酸（550 μΐ，6.71 mmol)和;曱苯石黃酸（catalytic amount，5 mg)加到實例 2a (120 mg，〇 26 mm〇1)* 4A分子 篩之甲苯（10 ml)溶液中，之後利用Deail Stark裝置加熱反 應混合物9天。在反應混合物中加入水並用鹽酸（4N)調整 混合物至pH 2。接著利用碳酸鈉飽和水溶液中和混合物， 利用乙酸乙醋（3x20 ml)萃取，並將結合之萃取物進行乾燥 (MgS〇4)，並在真空中濃縮得到製備25 (2〇〇 mg)。 97416.doc -75- 200526605 MS (ES): M/Z [MH+] 554.0; C21H9C12F8N5 + Η之預期質 量為554.0 下列以相似於製備15之方法製備： 製備26 TV’-{3-氰-1-[2,6-二氯-4-(二氟甲氧基）苯基]-4·[2,2_二氟-;μ (三氟甲基）環丙基]-1//-吡唑-5-基}·#，#-二甲基亞胺甲醯 胺；由製備53 (104 mg，〇·21 mmol)得到標題化合物（110 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 518.0; C18H12C12F7N50 + Η之預期 質量為518.0 ^-NMR (CDC13): 2.05-2.21 (1H)5 2.41-2.55 (1H)5 2.77- 2.81 (3H)5 2.98-3.00 (3H)? 6.36-6.72 (1H)? 7.18-7.21 (2H)? 7.22-7.24 (1H) 下列以相似於製備3之方法製備： 製備27 ΛΜ3-氰-l-[2,6-二氣-4-五氟硫苯基]_4_π •(二氟甲基）_ 2,2,3,3-四氟環丙基]吡唑-5_基}·#，#·二甲基亞胺甲醯 胺； 由製備54 (618 mg，1·ι3 mm〇1)2化合物得到標題化合 物（138 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 596.1; C17H10C12F11N5S + Η之預期 質量為596.0 'H-NMR (CDC13): 2.78-2.81 (3H)5 2.99-3.02 (3H)? 5.95-6.24 (1H)? 7.76-7.79 (1H)5 7.79-7.82 (2H) 97416.doc * 76 - 200526605 製備28 2,6-二氯-4-二氟甲氧基_苯胺 將氣破ί白醯亞胺（25.2 g，1 8.9 mmol)加到4-[(二氟曱 氧基）曱基]苯胺（15.0 g，94.3 mmol)之乙腈（150 ml)溶液中 並將反應混合物在氮氣中攪拌2小時。使反應混合物在真 空中濃縮並使殘留物在二乙醚（500 ml)和水（125 ml)之間分 溶。分離有機層，用硫代硫酸納水溶液、水和鹽水清洗、 乾燥（MgS04)並用木炭處理。之後過濾溶液並在真空中濃 縮。用己烷萃取殘餘物（2x300 ml)，結合萃取物並在真空 中濃縮得到製備28 (13.8 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 228; C7H5C12F2NO + Η之預期質量 為 227.98 製備29 乙基5-胺基-1-[2,6-二氟-4-(三氟甲基）苯基]-1//-吼唑-3-羧 酸酯 將製備 21 (95.0 g，0.45 mmol)加到製備 9 (92.6 g，0.66 mmol)之乙醇（2 1)溶液中並將反應混合物於回流中加熱隔 夜。使反應混合物冷卻並加入碳酸氫鈉溶液（36.0 g，0.43 mmol)。之後。將混合物於回流下加熱隔夜。在真空中濃 縮反應混合物並將二乙醚（1 1)加到殘餘物。過濾溶液，用 水、鹽酸和其他的水清洗、乾燥並在真空中濃縮。利用管 柱層析法純化殘餘物（矽石，70 g)，用曱苯溶析。將適當 之溶離份結合起來並濃縮得到製備29 (40 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 336.1; C13H10F5N3O2 + Η之預期質 97416.doc -77· 200526605 量為336.1 製備30 5-胺基-l-(2,6-二氣-4-二氟甲氧基-苯基）_111-吼唑-3 -甲腈 將亞硝酸鈉（4.8 g，69.6 mmol)於15°C加到硫酸（濃縮、 21 ml)溶液中。攪拌一小時之後，加入冰醋酸（17 3加）， 接著滴加入製備28 (13.8 g，60·3 mmol)之醋酸（33.8 ml)溶 液’保持混合物之溫度低於25。(：。在50°C加熱溶液！小 日π、冷卻’並在〇°C將製備24 (10.6 g，69.6 mmol)、錯酸 (42.8 ml)和冰/水（55 ml)之混合物滴加到混合物鐘，之後 在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將二氣甲烷（3〇〇 ml)加到 混合物中並攪拌混合物。使兩相層分離並用水清洗有機 層。將氫氧化銨（濃縮，125 ml)和水加到有機層中，在5〇c 攪拌混合物4小時。再分離有機層並用活性碳攪拌隔夜。 利用Celite®過濾混合物並在真空中濃縮濾液。利用管柱層 析法純化殘餘物（Biotage，矽石，90 g)，用二氣甲燒溶 析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到製備3〇 (3.丨g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 319.0; C11H6C12F2N40 + Η之預期質 量為319.0 H-NMR (CDC13): 3.60-3.88 (2Η)，6.38-6.75 (1Η)，7 22 7.23 (1H)5 7.27-7.29 (2Η) 製備31 #-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]·4_乙烯·比唑_ 5-基卜二曱基亞胺曱醯胺 製備57 (500 mg，1.44 mmol)之从沁二曱基甲醯胺二甲 97416.doc •78· 200526605 縮醛（6 ml)之溶液於回流下加熱1小時。使反應混合物冷 卻’並在真空中濃縮。將二乙_(1 〇 ml)加到殘餘物中，接 著加入己烷，直到沉澱發生。之後在氮氣中濃縮溶液得到 粗產物。用己烷清洗粗產物並在真空中乾燥得到製備3 i (560 mg)之淡黃色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 402.2; C16H12C12F3N5 + Η之預期質 量為402.1 'H-NMR (CDC13): 2.81-2.87 (3H)5 3.00-3.05 (3H)5 5.29^ 5.36 (1H)，5.91-6.00 (1H)，6.35-6.46 (1H)，7.64-7.67 (1H) 7.68-7.72 (2H) 製備32 7\^{3-氰-1-[2,6-二氯-4-(五氟硫）苯基]_4_[1_(三氟曱基）乙 烯基]-1//-叹嗤-5-基卜二甲基亞胺曱醯胺 將製備 58 (4.0 g，7.1 mmol)、製備 59 (3.0 g，ΐ4·〇 mmol)、碳酸氫鈉水溶液（1 M，4〇 ml)、曱苯（1〇〇如）和曱 醇（40 ml)之混合物脫氣並放置在氮氣中。將四（三苯基膦）一 鈀（0) (360 mg)加到混合物中，並使反應混合物脫氣並在 回流下加熱8小時。讓反應混合物在水（5〇瓜”和二乙醚（75 ml)之間分溶。分離兩相層，並用二乙醚（3χ5〇瓜1)再萃取 水層。使結合之有機相乾燥（Ν^8〇4)並在真空中濃縮。利 用Isolate™ cartridge (矽石，25 g)純化殘餘物，以乙酸乙 酯·锿己烷[1:3至1:1]進行梯度溶析。將適當之溶離份姅 合起來並濃縮，利用IsoluteTM camidge (石夕石，％ §)使: 餘物再層#，用曱苯溶析。濃縮含有產物之溶離份得到製 97416.doc -79- 200526605 備 32 (1·34 g) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 528.0; C16H11C12F8N5S + H之預期 質量為528.0 ]H-NMR (CDC13): 2.74-2.78 (3H)5 2.92-2.97 (3H)5 5.85-5.89 (1H)5 6·20_6·24 (1H)，7_63·7·66 (1H)，7.79-7.82 (2H) 下列以相似於製備3 1之方法製備： 製備33 氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[1-(三氟曱基） 乙烯]-lif-咄唑-5-基}-#，#-二甲基亞胺甲醯胺；由製備60 (170 mg，0.41 mmol)之化合物得到標題化合物（140 mg)之 白色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 470.2; C17H11C12F6N5 + Η之預期質 量為470.0 ^-NMR (CDC13): 2.76-2.80 (3Η)，2·96·3·00 (3Η)，5·90· 5.92 (1Η)5 6.23-6.26 (1Η)5 7.66-7.68 (1Η)5 7.69-7.72 (2Η) 製備34 Μ-[3-氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-(1-氟乙烯基）-17/-吡唑-5-基]二甲基亞胺甲醯胺 將四（三苯基膦）-1巴（0)(330 mg，0.3 mmol)在氮氣中加到 製備 62 (2.9 g，5.7 mmol)和製備 61 (2.5 g，7·5 mmol)之 愚沁二甲基甲醯胺（50 ml)溶液中。之後於80°C加熱反應混 合物4小時。將水（150 ml)加到反應混合物並用乙酸乙醋 (150 ml)萃取反應混合物。結合之萃取物用水（2X 1 〇〇 ml)和 飽和鹽水溶液（100 ml)清洗、乾燥（MgS〇4)，並在真空中濃 97416.doc • 80 - 200526605 縮。用己烷濕磨殘餘物，利用過濾收集沉澱物並乾燥得到 製備34 (2·35 g)之棕色固體。 !H-NMR (CDC13): 2.76-2.78 (3H)5 2.99-3.01 (3H)? 4.92-5·10 (2H)，7.66-7.68 (2H)，7·70-7·73 (1H) 製備35 - [3 -乳-1-[2,6 -二氯-4-(二氣甲基）苯基]-4-(二氟乙細基）_ 1//-。比唑-5-基]-二曱基亞胺甲醯胺 將氫化二異丁基鋁（1.5 M in toluene，133 μΐ)加到二氯雙 (三苯基三苯基膦）-鈀II (70 mg)之四氫呋喃（2 ml)懸浮液 中，將溴氟乙稀（200 mmol)加到該溶液中，接著加入製備 64 (1.0 mmol)並在回流下在氮氣中加熱反應混合物隔夜。 使反應混合物在乙酸乙酯（50 ml)和水之間分溶並分離有機 相，用鹽水清洗、乾燥（MgS04)，並在真空中濃縮。利用 Isolute™管柱（矽石，20 g)純化殘餘物，用二氯曱烷溶 析。將適當之溶離份結合起來並濃縮並將殘餘物溶解在己 烷中。分離出得到之沉澱物並乾燥得到製備35 (200 mg)之 結晶固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 456.2; C16H9C12F6N5 + Η之預期質 量為456.0 ]H-NMR (CDC13): 2.77-2.80 (3H)? 3.02-3.05 (3H)? 7.67-7.69 (2H)5 7.74-7.77 (1H) 製備36 2,6-二氯-4-二氟甲基硫-苯胺 將N-氣琥珀醯亞胺（6.7 g，50.0 mmol)於50°C加到製備 97416.doc -81 - 200526605 97 (4.8 g，25.0 mmol)之乙腈（50 ml)溶液中。之後在 50°C 攪拌反應混合物1小時。在反應混合物中加入水（150 ml)並 用二氯甲烷（100 ml)萃取混合物。將結合萃取物加以乾燥 (MgS04)並在真空中濃縮得到製備36 (1.0 g)。 製備37 7V’-[3-氰-l-[2,6-二氣-4-(五氟thio)苯基]-4-(三氟乙烯基）-1//•吡唑-5-基;μ二甲基亞胺甲醯胺 在氮氣中攪拌Rieke™鋅之四氫呋喃（5%，26 m卜20 mmol)懸浮液。用氮氣和溴三氟乙烯（約40 mmol)進行交換 並攪拌溶液3小時。讓氮氣通過該溶液並讓過量之鋅沉 積，留下期望鋅試劑之上清液。將鋅試劑溶液（12 ml， approx. 5.0 mmol)加到製備 58 (2.24 g，4.0 mmol)和四（三 苯基膦）-把（0) (231 mg)之四氫吱喃（5 ml)溶液中。之後於 回流下在氮氣中加熱該反應混合物5小時。將過量之醋酸 水溶液（稀釋）加到反應混合物中並用二氣曱烷（150 ml)萃 取混合物。用鹽水清洗萃取物、乾燥（MgS04)，並在真空 中濃縮。利用Isolute™管柱（矽石，50 g)純化殘餘物，以 甲苯溶析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到製備37 (91 3 mg) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 514.2; C15H9C12F8N5S + Η之預期質 量為514.0 ^-NMR (CDC13): 2.79-2.82 (3H)? 3.03-3.06 (3H)5 7.75-7.77 (1H)? 7.80-7.83 (2H) 下列以相似於製備34之方法製備： 97416.doc -82- 200526605 製備38 ^Vf-[3 -氰- l- [2,6 -二氯-4-五氟硫苯基]-4-(l_氟乙細基）-1 /ί-σ比 唑-5-基]二曱基亞胺曱醯胺；由製備58 (380 mg， 0.68 mmol)和製備61 (295 mg，0.88 mmol)之化合物得到標 題化合物（85 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 477.9; C15H11C12F6N5S + Η之預期 質量為478.0 'H-NMR (CDC13): 2.77-2.81 (3H)5 2.99-3.03 (3H)5 4.92-5.09 (2H)? 7.70-7.73 (1H)? 7.79-7.82 (2H) 製備39 #’-[3-氰-l-[2,6-二氣-4_(三氟甲基）苯基]-4_(二氟乙醯基）_ 1//-吼唑-5-基]二曱基亞胺甲醯胺 將氯化異丙基鎂（2 Μ於四氫呋喃中，13.75 ml，27.5 mmol)於-3〇QC 滴加到製備 62 (12·5 g，25 〇 mm〇1)i四氫呋 喃（50 ml)溶液中。在_30〇c攪拌該反應混合物3〇分鐘，之 後加入氣化一氟醋酸（2 Μ於四氫〇夫喃中，1 §·75，3 7 5 mmol)。然後將反應混合物加溫至室溫。將飽和碳酸氫鈉 水溶液加到反應混合物中並用乙酸乙酯（χ 3)萃取混合物。 用飽和氯化鈉溶液清洗結合之有機相，乾燥（MgS〇4)，並 在真空中濃縮。利石油醚之添加使殘餘物從二乙醚中再結 晶，得到製備39 (7.6 g)。 ^H.NMR (CDC13): 2.78.2.82 (3H)5 3.08-3.12 (3H)5 6.41-6.69 (1H)5 7.67-7.71 (2H)? 8.49-8.52 (1H) 97416.doc -83· 200526605 製備40 #’-{3·氰- l-[2,6-二氟-4-(三氟曱基）苯基]-4·[ΐ-(三敦甲基） 乙細基]-1 σ比唾-5 -基} - -二甲基亞胺曱醯胺 將乂備65之四氫吱喃（15.75 ml ’ 6·3 mmol)溶液加到製 備 66 (2.0 g，4.26 mmol)和四（三苯基膦）_鈀（〇)(246 mg， 0.21 mmol)之二甲基甲醯胺（70 ml)溶液中。之後在 110〇C以裝置有Dean_Stark trap之裝置，加熱反應混合物隔 夜。 在真空中濃縮該反應混合物，並利用急驟層析法（矽石） 純化殘餘物，以曱苯溶析，並將適當之溶離份結合起來並 濃縮得到製備40 (1.5 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 438.0; C17H11F8N5 + Η之預期質量 為 438.1 ]H-NMR (CDC13): 2.78-2.81 (3H)5 2.95-2.99 (3H)5 5.84- 5.87 (1H)，6·20-6·23 (1H), 7.28-7.33 (2H)，7·64·7·68 (1H) 製備41 N-一氯-4 -五氟硫笨基]-4-[1·(-氟曱基）乙踢 基]-1仏吼唑-5-基}_#，沁二甲基亞胺甲醯胺 將心丁基鐘（1.6 N之己烷溶液，3·2 m卜5·05 mm〇1)於 〇°c經由注射器，加到溴化甲基三苯基磷（18〇 g，5 〇5 mmol)之四氫呋喃（2〇 ml)溶液中。攪拌15分鐘後，加入製 備67 (1.72 g，3.37 mmol)之四氫呋喃（1〇 ml)溶液並在室溫 下攪拌該反應混合物2.5小時。在反應混合物中加入水（5〇 ml)並用乙酸乙酯（3x30 ml)萃取混合物。乾燥結合之有機 97416.doc -84- 200526605 相（MgS〇4)並在真空中濃縮。利用管柱層析法純化殘餘物 (矽石），具有梯度溶析乙酸乙酯：己烷[丨：4至丨：2]。將適當 之溶離份結合起來並濃縮得到製備41 (1.g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 509.9; C16H12C12F7N5S + Η之預期 質量為510.0 H-NMR (CDC13): 2.75-2.78 (3H)5 2.91-2.95 (3H)5 5.76- 5·78 (1Η)，5.91-5.94 (1Η)，6.14-6.43 (1Η)，7.63-7.65 (1Η)， 7.79-7.82 (2H) 下列以相似於製備41之方法製備： 製備42 [乳（氟）曱基]乙細基}-3 -氰- l- [2,6-二氯·4-(三氟曱 基）苯基]-1β-ϋ比唑-5-基}-7\/；#-二甲基亞胺甲醯胺；由製備 68 (800 mg，1.70 mmol)之化合物得到標題化合物（8〇〇 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 468.1; C17H12C13F4N5 + Η之預期質 量為468.0 ^-NMR (CDC13): 2.75-2.78 (3H)5 2.91-2.94 (3H)5 5.67-5.70 (1H)? 5.91-5.95 (1H)? 6.72-6.86 (1H)5 7.65-7.68 (2H)5 7.70-7.73 (1H) 製備43 #，-{3_氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4_[1_(二氣甲基&gt; 2,2-二氣乙稀基]-1//-°比峻-5-基} 二甲基亞胺曱酿胺 將二溴二氟甲烷（420 mg，2.0 mmol)在氮氣中加到三苯 基膦（524 mg，2.0 mmol)之兄二甲基甲醯胺加）溶液 97416.doc •85- 200526605 中。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，接著加入製備39 (454 mg，1.0 mmol)之况，二甲基甲醯胺（1 mi)溶液。在混 合物中加入Rieke®鋅30 mg，2.0 mmol)並攪拌反應混合 物1小時，並在真空中濃縮反應混合物，利用急驟層析法 (矽石）純化殘餘物，用二氯曱烷溶析。將適當之溶離份結 合起來並濃縮得到製備43 (410 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 487.8; C17H10C12F7N5 + Η之預期質 量為488.0 'H-NMR (CDC13): 2.74-2.77 (3H)? 2.95-2.98 (3H)5 6.43-6·72 (1Η)，7.66-7.68 (2Η)，7.69-7.70 (1Η) 製備44 7\^-{3-氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三 氟曱基）乙烯基]-1丹-°比唑-5-基二甲基亞胺曱醯胺 讓Rieke®鋅之四氫呋喃（15·6 m卜12.0 mmol)懸浮液沉 積下來並盡可能將四氫°夫σ南除去。之後將乾燥之#，# •二甲 基甲醯胺（25 ml)在氮氣中加到Rieke⑧鋅中。在氮氣中，將 2-溴五氟丙烯（1.05 g，5.0 mmol)冷凝入一冷卻管中，並經 由注射器緩慢加到鋅溶液中。在室溫下授拌反應混合物12 小時。在氣氣下’將辞试劑之TV，7V~二曱基甲醢胺（12 ml， approx· 4·0 mmol)溶液加到製備62 (1·〇4 g，2 〇 mm〇1)和四 (三苯基膦）-鈀（0)(120 mg)中。於90〇C攪拌反應混合物3小 時，之後在100°c攪拌6小時。讓反應混合物在乙酸乙酯和 稀釋鹽酸之間分溶’分離出有機層，乾燥（MgS〇4)，並在 真空中濃縮。利用Isolute™管柱（矽石，5〇 g)純化殘餘 97416.doc -86· 200526605 物，以甲苯溶析。使含有產物之溶離份進行濃縮並將殘餘 物溶解在乙腈/水/二甲基亞砜（12:1:3，16 mi)。利用自動 化製備型液相層析儀（GilSOn SyStem，ΐ5〇χ3〇 mm C 1 8 5 μ言柱）另外再純化該溶液’使用乙腈··水梯度 [6 5 · 3 5至9 5 · 5 ]溶析。讓適當之溶離份在真空中濃縮得到製 備 44 (28 mg)。 MS (ES)·· M/Z [MH+] 506.0; C17H9C12F8N5 + Η之預期質 量為506.0 ^-NMR (CDC13): 2.74-2.81 (3H)? 2.96-3.02 (3H)5 7.62-7.66 (1H)? 7.66-7.71 (2H) 製備45 Μ·{3·氰-1·[2,6-二氣-4-(三氟甲氧基）苯基]_4_[2,2_ 二氟 q· (二氟曱基）乙細基]-1 i/-吼唾-5 _基} 二曱基亞胺甲醯胺 在製備71 (6.7 g，13.7 mmol)之W-二曱基甲醯胺（6〇 ml)溶液中加入三苯基膦（21.6 g，82.3 mmol)和二漠二貌甲 烷（8 _6 g，41.2 mmol)。之後在氮氣中室溫下攪拌該反應混 合物5天。使反應混合物在真空中濃縮，並利用急驟層析 法（矽石）純化殘餘物，以曱苯：二氯甲烷[1:0至1:2]進行梯 度溶析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到製備45 (2 8 g) 0 MS (ES): M/Z [MH+] 522.0; C17H9C12F8N50 + Η之預期質 量為522.0 製備46 2,3-丙酸二氰乙酯 200526605 在氰乙酸乙酯（916.0 g，8·10 mol) in二甲基甲酸胺 (2·5 L)溶液中緩慢加入羥基乙腈（700 0 g，6.75 mol)之水 溶液（55%溶液）。在混合物中加入碳酸氫鉀（932.7 g，6.75 mol)超過1.5小時，以確保反應混合物不會升高超過30°c。 之後在至 &gt;凰下撥摔反應混合物隔仪。過滤反應混合物並用 酸之添加將濾液調整至pH 3。分離出有機相並在真空中進 行濃縮。在濃縮液中加入二乙醚（1 L)並用水（5x1 L)清洗 溶液’乾燥（MgS04)，並在真空中濃縮得到製備46 (803 g)。 ^-NMR (CDC13): 1.28-1.34 (3H)? 2.95-3.01 (2H)5 3.84-3.89 (1H)，4.27-4.33 (2H) 下列以相似於製備43之方法製備： 製備47 #-{3-氰-1-[2,6_二氯-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[1-(二氟曱 基）-2,2-二氟乙烯基]比唑-5-基卜二甲基亞胺曱醯 胺；由製備72 (1 · 1 g，2.3 mmol)之化合物得到標題化合物 (650 mg)。 ]H-NMR (CDC13): 2.74-2.78 (3H)? 2.93-2.98 (3H)5 6.42-6.71 (1H)，7.28-7.31 (2H)，7.65-7.69 (1H) 製備48 V-{3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[l-(二氟曱 基）乙烯基]-1//^比嗤-5-基卜二曱基亞胺甲醯胺 將第三丁醚鉀（1 M solution，11.7 ml，1L7 mmol)和溴化 甲基三苯基磷（3.91 g，14·0 mmol)之環己烷（50 ml)溶液在 200526605 50°C中攪拌45分鐘，之後冷卻至10。〇加入製備72 (4·4〇 g，9.36 mmol)之二氯曱烷（20 ml)溶液並讓殘餘物加溫至 室温。使反應混合物在真空中濃縮，並利用急驟層析法 (石夕石）純化殘餘物，具有甲苯·二氣甲烧[1:〇至〇:1]之梯度 溶析。將適當之溶離份結合起來並濃縮，得到製備48 (3·6 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 468.0; C17H12C12F5N50 + Η之預期
質量為468.0 H-NMR (CDC13): 2.74-2.78 (3H)5 2.90-2.95 (3Η)? 5.76-5.80 (lH), 5.89-5.93 (1Η)? 6.16-6.46 (1Η)? 7.27-7.31 (2Η)? 7.58-7.62 (1Η) 下列以相似之方法製備： 製備49
/^•{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]_4-[1_(氟甲基）乙 烯基]比唾-5-基二甲基亞胺甲醯胺；由製備73 (370 mg，0.85 mmol)之化合物得到標題化合物（242 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 434.0; C17H13C12F4N5 + Η之預期質 量為434.1 ^-NMR (CDC13): 2.78-2.81 (3H)5 2.92-2.95 (3H)5 4.95- 4.98 (1H)，5.07-5.10 (1H)，5.61-5.64 (2H)，7.61-7.64 (1H)， 7.65-7.68 (2H) 製備50 AM3-氰-1·[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]_4_異丙烯基 吡唑-5-基}·#，#-二甲基亞胺曱醯胺 97416.doc -89- 200526605 在氯化四丁基銨（204 mg，0.69 mmol)之乙腈（7 ml)溶液 中加入分子篩（4人，3.0 g)。30分鐘之後，使該溶液進行傾 析並加到製備74 (100 mg，0·23 mmo 1)中。將該混合物冷 卻至-10°C並滴加入亞硫醯氯（33.5 μΐ，0.46 mmol)。在攪 拌 15 分鐘後，加入 sodium methylmercaptide (32 mg，0.46 mmol)，並讓反應混合物加溫至室溫放置隔夜。讓反應混 合物在真空中濃縮，並將二氯甲烷（50 ml)加到殘餘物中。 用水（3x35 ml)清洗溶液，乾燥（MgS04)，並在真空中濃 縮。讓殘餘物通過矽石塞，用二氯曱烷溶析。讓濾物在真 空中濃縮，得到製備50 (137 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 416.0; C17H14C12F3N5 + Η之預期質 量為416.1 ^-NMR (CDC13): 2.01-2.03 (3H)5 2.76-2.78 (3H)? 2.93- 2.97 (3H)，5.20-5.22 (1H)，5.30-5.33 (1H)，7.59-7.60 (1H)， 7.64-7.67 (2H) 下列以相似於製備43之方法製備： 製備51 7VM3-氰-l-{2,6-二氣-4-[(三氟曱基（硫）苯基）-心[2,2-二氟-1-(三氟曱基）乙烯基]-1丑-吼唑·5-基]-#，沁二曱基亞胺甲醯 胺；由製備75 (6.50 g，12.9 mmol)之化合物得到標題化合 物（2.5 g) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 537.9; C17H9C12F8N5S + Η之預期質 量為538.0 ]H-NMR (CDC13): 2.74-2.77 (3H)? 2.96-2.99 (3H)? 7.60- 200526605 7.63 (1H)? 7.68-7.72 (2H) 下列以相似於製備48之方法製備： 製備52 #’-{1-[3-氯-5-(三敗甲基）。比。定-2-基]-3-氰-4-[1-(三氟甲基） 乙烯基]-1//-吡唑-5-基卜TV，#-二甲基亞胺甲醯胺；由製備 76 (1.00 g，2.3 mmol)之化合物得到標題化合物（820 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 437·0; C16H11C1F6N6 + Η之預期質 量為437.1 ^-NMR (CDC13): 2.89-2.91 (3H)5 2.98-3.01 (3H)? 5.96-5.98 (1H)5 6.26-6.28 (1H)? 7.65-7.68 (1H)5 8.14-8.16 (1H)? 8.69-8.71 (1H) 下列以相似於製備43之方法製備： 製備53 #’-{3-氰-l-[2,6-二氣-4-(二氟甲氧基）苯基]·4_[2,2-二氟 4· (三氟甲基）乙烯基]-1//-吡唑_5·基}-ΛΓ，，二甲基亞胺甲醯 ，由製備77 (425 mg，0.9 mmol)之化合物得到標題化合 物（107 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 504.0; C17H10C12F7N5O + Η之預期 質量為504.0 'H-NMR (CDC13): 2.77-2.80 (3H)? 2.96-2.99 (3H)? 6.36-6.72 (1H)5 7.20-7.22 (2H)? 7.58-7.60 (1H) 製備54 #’-{3-氰-l-[2,6-二氯-4·五氟硫苯基]-心以气二氟甲基）·2,2· 97416.doc -91 · 200526605 二氟乙烯基&gt;1//-比唑-5-基卜#，沁二甲基亞胺甲醯胺；由 製備67 (1·〇2 g，2.0 mmol)之化合物得到標題化合物（612 mg)· MS (ES): M/Z [MH+] 546.1; C16H10C12F9N5S + Η之預期 質量為546.0 下列以相似於製備3之方法製備： 製備55 #-{4-{1-[氣（一氟）甲基]-2,2-二 It環丙基}·3 -氰-1-[2,6-二 氣-4-(二氣甲基）本基]·ι好_吼σ坐-5 -基} 二甲基亞胺甲 酿胺；由製備78 (100 mg，0.2 mmol)之化合物得到標題化 合物（124 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 535.9; C18H11C13F7N5 + Η之預期質 量為536.0 製備56 5-胺基-1-[2,6-二氟-4-(三氟甲基）苯基]-1//-吼唑_3·羧醯胺 將製備29 (600 mg，1.79 mmol)、曱醇（5 ml)和氫氧化錢（5 ml)之混合物於50°C加熱5小時。使反應混合物在真空中濃 縮，並利用管柱層析法純化殘餘物（矽石），用二氣曱烷/乙 酸乙酯[1:1]溶析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到標 題化合物（210 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 307.1; C11H7F5N40 + Η之預期質量 為 307.06 ^-NMR (CD30D): 5.93-5.95 (1H)? 7.58-7.64 (2H) 200526605 製備57 5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]_4_乙烯基-li/-吼唑-3-甲腈可根據 EP 933363 Al，WO 9824767 或 WO 9804530 製備而得。 下列以相似於製備3 1之方法製備： 製備58 7V’-{3 -氰- l-[2,6-二氣-4-(五氟 thio)苯基]-4-蛾-1丑-吡唑-5- 基卜凡’二甲基亞胺甲醯胺；由製備79 (52 g，1〇3 mmol) 之化合物得到標題化合物（45 g)之淡棕色固體。 ]H-NMR (CDC13): 2.77-2.81 (3H)? 3.02-3.05 (3H)? 7.78-7.81 (2H), 8.21-8.24 (1H) 製備59 1-(三氟甲基）乙烯基硼酸 在鎂屑（5.83 g，0.24 mol)之四氫呋喃（4〇〇 ml)溶液中滴 加入硼酸二甲酯（68.13 ml，〇·6 m〇i)，使反應混合物冷卻 至（TC，並滴加入2-溴_3,3,3-三氟丙烯（20.75 ml，〇.2 mol)。之後讓反應混合物加溫至室溫，並在氮氣下攪拌隔 夜。使反應混合物再冷卻至0它並滴加入鹽酸（5 M，2〇〇 ml)，以確保溶液之溫度維持在低於1(rc之溫度。之後在 氮氣中授拌反應混合物48小時。在反應混合物中加入二乙 醚（100 ml)和水（200 ml)，得到兩相。分離出水層並用二乙 醚（100 ml)萃取。將結合之有機層用水（1〇〇 ml)清洗，乾燥 (MgS〇4)，並在真空中濃縮。在殘餘物中加入環己烷（5〇 ml)，造成沉澱形成。利用傾析溶液分離出沉澱物，用環 200526605 己烷清洗並在真空中乾燥，得到製備59 (2.62 g，0.02 mol)之白色固體。 ^-NMR (DMSO): 5.50-5.57 (1H)5 5.80-5.88 (1H)5 6.22-6.36 (2H) 製備60 5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]-4-[1_(三氟曱基）乙 烯基]-Ιβ-η比唑-3-甲腈 在製備 82 (223 mg，〇·5 mmol)和製備 59 (212 mg，1.0 mmol)之混合物中，在氮氣中加入四（三苯基膦· &gt;鈀（〇) (2 mol%，23 mg)之曱苯（1〇 ml)和曱醇（2 ml)脫氣溶液。在該 混合物中加入碳酸鈉水溶液（丨Μ，2 ml)，並在氮氣中以 85°C加熱雙相反應混合物22小時。將反應混合物冷卻，用 二乙醚稀釋並分離出有機層，之後用水（2x5 ml)清洗，乾 燥（MgSCU)並在氮氣中進行濃縮。利用is〇iuteTM cartridge(矽石，1〇 g)純化殘餘物，具有環己烷：二氣甲 烧[3:2至1:1]之梯度溶析。將適當之溶離份結合起來並濃 縮得到製備60 (138 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 415.1; C14H6C12F6N4 + Η之預期質 量為415.0 】H-NMR (CDC13): 3.90-3.98 (2Η)，5.96-5.99 (1Η)，6.25- 6.28 (1H)5 7.80-7.82 (2H) 製備61 三丁基（1-氟乙烯基）錫 在製備83 (4 _7 g，19.4 mmol)之乾7^，#-二甲基甲醯胺（5〇 200526605 m1)〉谷液中在氮氣中加入氧化雙（三丁基錫）（6 ml，11_7 mmol)和鼠化絶（500 mg，1 94 mmol)。之後將反應混合物 在室溫下攪拌隔夜。用水（100 ml)稀釋反應混合物並用己 烧和二乙醚之混合物（3:1，150 ml)萃取。用水（2x50 ml)和 飽和鹽水溶液（5〇 ml)清洗萃取物，乾燥（MgS04)，並在真 空中濃縮’得到製備61 (51 g)之無色油脂。 ^-NMR (CDC13): 0.85-0.89 (9H)5 0.91-1.06 (6H)5 1.27^ 1.35 (7H)5 1.40-1.63 (6H)5 4.41-4.64 (1H)5 5.14-5.43 (1H) 下列以相似於製備31之方法製備： 製備62 #|-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-碘-1//-口比唑-5-基二甲基亞胺甲醯胺；由製備82 (0.5 g，1.12 mmol)之化合物得到標題化合物之黃色結晶固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 502.1; C14H9C12F3IN5 + Η之預期質 量為501.9 'H-NMR (CDC13): 2.78-2.82 (3H)5 3.03-3.08 (3H)5 7.67-7.71 (2H)5 8.23-8.27 (1H) 製備63 #’-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(二氟甲氧基）苯基]-1//-吼唑-5-基}_ 二甲基亞胺曱醯胺；由製備30 (3.1 g，9.7 mmol)之化 合物得到標題化合物（3.5 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 374_0; C14H11C12F2N50 + Η之預期 質量為374.0 W-NMR (CDC13): 2.76-2.80 (3Η)，2·99-3·03 (3Η)，6.14- 200526605 6.17 (1H)? 6.35-6.72 (1H)? 7.11-7.15 (1H)? 7.21-7.24 (1H)? 7.70-7.73 (1H) 製備64 (3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-5-{[(l£&gt;(二甲基胺 基）曱稀]胺基}-1//-°比嗤-4-基）（識）鋅 ， 在製備62 (5.02 g，1〇.〇 mmoi)之四氫呋喃（24 ml)溶液中 於氮氣中加入Rieke®鋅（ΐ·3ΐ g，20.0 mmol)之四氫吱喃（26 ml)漿液。然後在室溫下攪拌反應混合物隔夜。讓過量之 鋅沉積下來並將含有製備64 (0.2 mol per litre)之溶液直接 用在下一個步驟。 製備65
在Ri eke®鋅（5%之四氫咬喃溶液，7.8 g，157 ml，120 0 mmol)之四氫呋喃（43 ml)溶液於氮氣中加入2_溴-3,3,3•三 氟-1-丙烯（14.0 g，80.0 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜並 直接使用製備65之溶液而不需其他純化過程。 下列以相似於製備3 1之方法製備·· 製備66
基}-#，，二甲基亞胺甲醯胺；由製備84 取，用 〇外(2.2 g，5.3 mmol) 之化合物得到標題化合物（2.3 g)。 (3Η)，7·27· H-NMR (CDC13): 2.79-2.82 (3H)，3·03-3 〇6 200526605 7.33 (2H)? 8.22-8.25 (1H) 下列以相似於製備3 9之方法製備： 製備67 W-[3-氰-l-[2,6-二氯-4-五氟硫苯基]_4-(二氟乙醯基）-1丑-°比 唑-5_基]二曱基亞胺甲醯胺；由製備58 (2.50 g，4.47 mmol)之化合物異丙基镁（1 72 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 511.8; C15H10C12F7N5OS + Η之預期 質量為512.0 ^-NMR (CDC13): 2.81^2.83 (3H)5 3.09-3.13 (3H)5 6.41-6.69 (1H)，7.82-7.85 (2H)，8.51-8.54 (1H) 製備68 AT_{4，[chloro(fluoro)acetyl]-3-氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基） 苯基]-li/-吼唑-5-基卜二甲基亞胺甲醯胺；由製備62 (1.0 g，1.99 mmol)之化合物異丙基鎂（8〇〇 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 470.0; C16H10C13F4N5O + Η之預期 質量為470.0 'H-NMR (CDC13): 2.79-2.84 (3H)5 3.07-3.12 (3H)5 7.20- 7·24 (1H)，7·67·7·71 (2H)，8.45-8.48 (1H) 製備69 5-胺基-1-(3-氯·5-三氟甲基-吡啶-2-基）-1 Η-吡唑·3-曱腈 可根據ΕΡ 500209製備而得。 製備70 5-胺基-1-{2,6-二氯-4-[(三氟甲基（硫）苯基比唑-3-甲腈 在亞石肖酸納（224 mg，3.25 mmol)中小心地加入硫酸（濃 97416.doc -97- 200526605 縮，1 ml)，以確保溫度不會升高超過30°C。在15°C攪拌 1小時後，加入醋酸（2 ml)，接著加入製備36 (850 mg， 3.24 mmol)之醋酸（3 ml)溶液。之後在50°C加熱反應混合 物1小時並冷卻至室溫。在製備24 (500 mg，3.29 mmol) 之醋酸（5 ml)溶液中加入冰水（5 ml)，接著在0°C滴加入偶 氮離子鹽之溶液。完全加入之後，加入氫氧化錄（6 ml)溶 液並在室溫下攪拌反應混合物隔夜。 利用Arbocel⑧過濾器過濾反應混合物並在真空中濃縮濾 液。將殘餘物在二氣曱烷和水之間分溶，並分離出有機 相，乾燥（Na2S04)，並在真空中濃縮，得到製備70 (1.0 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 353.0; C11H5C12F3N4S + Η之預期質 量為353.0 ^-NMR (CDC13): 6.01-6.03 (1H)5 7.75-7.78 (2H) 製備71 A/M3-氰-l-[2,6-二氣-4·(三氟甲氧基）苯基]-4·(三氟乙醯 基）-17/-吡唑-5-基]二曱基亞胺曱醯胺 在製備87 (6.0 g，15.3 mmol)之吼咬（75 ml)溶液中滴加 入三氟醋酸酐（4.32 ml，6.4 g，30.6 mmol)。之後在室溫 下氮氣中攪拌反應混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物 並利用急驟層析法（矽石）進行純化，用曱苯溶析。將適當 之溶離份結合起來並濃縮得到一經保護或去保護產物之混 合物。在殘餘物中加入二氯曱烷，接著加入愚，二曱基 甲醯胺二甲縮醛（5 ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜，之後 97416.doc -98· 200526605 並在真空中進行濃縮，得到製備71 (6 7g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 488.0; C16H9C12F6N502 + Η之預期 質量為488.0 ]H-NMR (CDC13): 2.80-2.84 (3H)? 3.09-3.13 (3H)? 7.30-7.33 (2H)5 8.30-8.34 (1H) 下列以相似於製備39之方法製備： 製備72 氰-1-[2,6·二氯-4-(三氟甲氧基）苯基;]_4-(二氟乙醯 基吼唑-5-基]二甲基亞胺甲醯胺；由製備89 (6.20 g，12.0 mmol)之化合物異丙基鎂（4_4 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 470.0; C16H10C12F5N5O2 + Η之預期 質量為470.0 4^]\411(^〇(：13):2.79-2.83 (311)，3.08-3.12(311)，6.4卜 6.69 (1H)? 7.30-7.33 (2H)? 8.46-8.49 (1Η) 製備73 ^[3-氰-1-[2,6-二氣_4-(三氟曱基）苯基]_4-(氟乙醯基）-1//-吡唑-5-基]-7V，，二甲基亞胺曱醯胺 在製備91 (550 mg，1.44 mmol)之二氯甲烷（1〇 ^1)溶液 中加入二甲基曱醯胺二曱縮醛（19〇 mg，1.59 mmol)， 並在35。(：攪拌反應混合物1小時，在真空中濃縮反應混合 物，讓殘餘物通過一矽石塞，用二氯曱烷溶析，並在真空 中濃縮濾液，得到製備73 (370 mg)。 ]H-NMR (CDC13): 2.77-2.79 (3H)? 3.08-3.11 (3H)5 5.43-5.46 (1H)，5·55·5·57 (1H)，7.67-7.70 (2H)，8.63-8.66 (1H) 200526605 製備74 ΑΓ-[3-氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-(1-羥基-1-甲基 乙基）-1//-吡唑小基]二甲基亞胺曱醯胺 在製備62 (1·〇 g，2·0 mmol)之四氫呋喃（15 ml)溶液中 於-30°C並在氮氣中滴加入氣化異丙基鎂（2 Μ之四氫呋π南 溶液，1.2 ml，2.4 mmol)。攪拌1小時之後，經由注射器 加入丙酮（5 ml)，並讓反應混合物加溫至室溫。在反應混 合物中加入水（7 ml)和固體碳酸納（約20 g)。擾摔混合物15 分鐘，過濾並用二氣甲烷清洗殘餘物，然後分離出有機 相，乾燥，並在真空中濃縮。讓殘餘物通過一矽石塞，用 二氣甲烷溶析，接著用二乙醚溶析。在真空中濃縮濾液， 以得到標題化合物（280 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 434.0; C17H16C12F3N50 + Η之預期 質量為434.1 ^-NMR (CDC13): 1.65-1.69 (6H)5 2.79-2.82 (3H)? 2.85-2.88 (3H)，3.36-3.41 (1H)，7.40-7.42 (1H)，7.65-7.69 (2H) 製備75 #’-[3-氰-l-{2,6-二氣-4_[(三氟甲基（硫]苯基}-4-(三氟 acetyl)-1//“比唑_5_基]j，，二甲基亞胺甲醯胺 在製備92 (8.50 g，20.8 mmol)之無水17比啶（1〇〇 ml)溶液 中滴加入三氟醋酸酐（8.75 g，41.6 mmol)。然後將反應混 合物在室溫下攪拌隔夜，並在真空中濃縮反應混合物，並 利用急驟層析法（矽石）純化殘餘物，具有曱苯··二氯甲烷 [至1:1]之梯度溶析，將適當之溶離份結合起來並濃 97416.doc -100- 200526605 縮，以得到製備75 (7.1 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 504.0; C16H9C12F6N50S + Η之預期 質量為504.0 H-NMR (CDC13): 2.78-2.81 (3H)5 3.09-3.12 (3Η)5 7.70-7·73 (2Η)，8.34-8.37 (1Η) 下列以相似於製備3 1之方法製備： 製備76 ΛΓ-[1-[3-氣-5-(三氟曱基啶基]-3-氰气三氟乙醯基兴 177-吡唑-5-基；K尽二曱基亞胺曱醯胺；由製備93卩98 g，15.6 mmol)之化合物得到標題化合物（6·3 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 439.0; C15H9C1F6N60 + Η之預期質 量為439.1 ^-NMR (CDC13): 2.83-2.86 (3H)5 3.11-3.14 (3H)5 8.13-8.15 (1H)5 8.33-8.35 (1H)5 8.76-8.79 (1H) 下列以相似於製備39之方法製備： 製備77 ΛΓ·[3-氰-l-[2,6-二氣-4-(二氟曱氧基）苯基]_4_(三氟乙醯 基）-17/-吡唑-5-基]二甲基亞胺甲醯胺；由製備94 (〇.5〇 g，1·〇 mmol)之化合物得到標題化合物（425 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 470.0; C16H10C12F5N5O2 + Η之預期 質量為470.0 下列以相似於製備48之方法製備： 製備78 #，-{4-{1-[氣（二氟）甲基]乙烯基卜3-氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟 97416.doc -101 - 200526605 甲基）苯基]-1 //-吼峻-5 -基} 二甲基亞胺甲醯胺；由製 備96 (1.20 g，2.5 mmol)之化合物得到標題化合物（ΐβ1 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 485.9; C17H11C13F5N5 + Η之預期質 量為486.0 ^-NMR (CDC13): 2.72-2.75 (3H)5 2.93-2.95 (3H)? 5.76^ 5·78 (1H)，6.18-6.20 (1H)，7.66-7.68 (2H)，7.74-7.77 (1H) 製備79 5-月女基- l- [2,6-二氣- 4-(五氣硫）苯基]-4-破-ι//·ΐϊ比唾-曱腈 在製備95 (40.0 g，1〇6 mmol)之乙腈（400 ml)溶液中加入 7V-礙代琥拍硫亞醯胺（26.4 g，117 mmol)並在室溫下授拌 反應混合物隔夜。用乙酸乙酯（1丨）稀釋反應混合物並用硫 代硫酸鈉水溶液（10%，3x5〇〇 ml)和鹽水（5〇〇 ml)清洗混合 物。將有機相乾燥（MgSCU)，並在真空中濃縮，得到製備 79 (53 g)之棕色固體。 H-NMR (CDC13): 3.87-3.94 (2H)? 7.88-7.90 (2H) 製備80 5·胺基-4·(2-溴-乙醯基}-1_(2,6•二氣-4_三氟甲基_苯基） 吡唑曱腈可根據us 60691 57或EP 846686製備而得。 下列以相似於製備79之方法製備： 製備81 t胺基β1-(2,6-二氣三氟曱氧基-苯基）-4-碘-1H-吡唑_3_ 曱腈，由衣備88 (5·0 g，14.8 mmol)之化合物得到標題化 合物（6.8 g)。 200526605 MS (ES): M/Z [MH+] 462.8; C11H4C12F3IN40 + Η之預期 質量為462.9 製備82 5-胺基-1-[2,6·二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-碘-1//-。比唑-3-甲 腈可根據 US 6069157，EP 933363，WO 9828278 製備而 得。 製備83 (1-氟乙烯基）（曱基）二苯基矽烷 在鋰線（2.08 g，300 mmol)之乾四氫呋喃（15〇 ml)溶液中 加入乳化甲基二苯基碎烧（15.8 ml，75 mmol)和一催化量 之碘化物。將反應混合物以超音波處理4〇分鐘，並在室溫 下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至_78〇C並讓匕丨-二氟乙烯 (約225 mmol)通過混合物30分鐘。在-78cC攪拌混合物2小 時，之後加溫至室溫。 用氣化銨之飽和溶液使反應混合物淬火並用環己烷（χ 2) 萃取。用鹽水清洗結合之萃取物，乾燥（MgS〇^，並在真 空中濃縮。利用管柱層析法純化殘餘物（矽石，丨kg)，用 己烷〉谷析，接著用環己烷溶析。將適當之溶離份結合起來 並濃縮，以得到製備83(7g)之無色油脂。 ^-NMR (CDC13)： 0.76-0.81 (3H)5 4.82-5.01 (1H)5 5.48- 5.60 (1H)，7·39-7·51 (6H)，7·61·7·71 (4H) 下列以相似於製備79之方法製備： 製備84 5 -胺基-1-(2，6 -二氣-三蠢甲其纪*、1 一鼠T基-本基）-4-礙-1Η-σ比嗤-3-甲 200526605 腈；由製備90 (2.00 g，6.9 mmol)之化合物得到標題化合 物（2.2 g)。 iH-NMR (CDC13): 3.89-4.04 (2H)，7.39-7.45 (2H) 製備85 氯化二氟-乙醯基 在二氟醋酸（6.0 g，3.93 ml，62.5 mmol)於-10°C 加入五 氯化填（14.3 g，68·8 mmol)。在0°C繳版反應混合物10分 鐘，然後加熱至80°C。 蒸餾反應混合物並在-78°C收集產物溶離份，以得到製 備 85 (30 g) [bp 25-30oC]。 h-NMR (CDC13): 5.76-6.07 (1H) 製備86 氯化氯氟乙醯 在五氣化磷（10.2 g，49.1 mmol)中於0°C滴加入氣氟醋 酸（5.0 g，44.6 mmol) 〇 使反應混合物加溫至室溫，並在環境壓力（X 2)下進行蒸 餾，以得到製備 86 (5.0 g，b.p. 65°C)。 ]H-NMR (CDC13): 6.29-6.44 (1H) 下列以相似於製備3 1之方法製備： 製備87 y-{3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基）苯基]比唑-5-基}-二甲基亞胺甲醯胺；由製備88 (7.0 g，20.8 mmol)之 化合物得到標題化合物（6.2 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 392.0; C14H10C12F3N5O + Η之預期 97416.doc •104- 200526605 質量為392.0 'H^NMR (CDC13): 2.77-2.82 (3H)5 3.00-3.04 (3H)? 6.15-6·17 (1H)，7.27-7.31 (2H)，7.70-7.75 (1H) 製備88 5-胺基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基）-11^比唑-3-甲腈 在硫酸（1 8 Μ，54 ml)溶液中加入亞石肖酸納（13 ·9 g， 201.2 mmol)，並在15°C攪拌該溶液1小時。在溶液中加入 醋酸（200 ml)，接著加入2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯胺 (45.0 g，182.9 mmol)之醋酸（90 ml)溶液，以確保溶液之 溫度不會高過20°C。完全加入之後，以50。(：加熱混合物1 小時，冷卻至室溫，並滴加到製備46 (27.8 g，182.9 mmol)之醋酸（115 ml)和冰水（145 ml)中。之後在室溫下授 拌反應混合物隔夜，在反應混合物中加入二氯甲烧（5〇〇 ml)並攪拌混合物1〇分鐘。使兩相分離並用水（2〇〇 ^1)清洗 有機相，滴加入氨（0.88，400 ml)，以便使混合物之溫度 維持在低於1 〇°C。將該混合物在室溫下攪拌隔夜，分離出 有機相，並在真空中濃縮。 使殘餘物從甲苯/戊烷[2:1]中再結晶，以得到製備88 (22.4 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 337.0; C11H5C12F3N40 + Η之預期質 量為337.0 ln^UR (CDC13): 3.66-3.82 (2H)? 5.99-6.01 (iH)3 7.35-7·38 (2Η) 下列以相似於製備3 1之方法製備： 200526605 製備89 7Vf-{3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基）苯基]-4-碘-1//-。比唑-5-基}-W-二甲基亞胺甲醯胺；由製備81 (6.8 g，14.7 mmol)之化合物得到標題化合物（6.2 g)。 ^-NMR (CDC13): 2.76-2.79 (3H)5 3.01-3.04 (3H)? 7.27-7.30 (2H)5 8.17-8.20 (1H) 製備90 5-胺基-1-(2,6-二氟-4-三氟甲基-苯基）-1 El·。比唑-3-曱腈 在製備56 (400 mg，1.19 mmol)之氫氣化鱗（20 ml)溶液 於回流下加熱1小時。利用水之加成使反應混合物淬火並 用二氯曱烷萃取後續混合物。之後將結合之萃取物乾燥 (MgS04)，並在真空中濃縮。利用管柱層析法純化殘餘物 (矽石），用二氣甲烷溶析。將適當之溶離份結合起來並濃 縮，以得到製備90 (250 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 289.0; C11H5F5N4 + Η之預期質量為 289.1 ]H-NMR (CDC13): 3.76-3.87 (2H)5 6.02-6.04 (1H)? 7.37-7.43 (2H) 製備91 5-胺基-1-(2,6-二氣-4-三氟曱基-苯基）-4-(2-氟-乙醯基）-1 Η-吡唑-3-曱腈 在製備80 (800 mg，1.80 mmol)之曱苯（20 ml)溶液中加 入 18_冠- 6(85.6 mg，3.24 μηιοί)和氧化钟（無水，210 mg， 3.60 mmol)之曱苯（20 ml)溶液。然後在90°C加熱反應混合 97416.doc -106- 200526605 物2天。 在真空中濃縮反應混合物，並讓殘餘物通過一矽石塞， 用二乙醚溶析。使濾液在真空中濃縮，以得到製備91 (500 mg) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 380.9; C13H6C12F4N40 + Η之預期質 量為381.0 ]H-NMR (CDC13): 5.38-5.40 (1H)5 5.50-5.52 (1H)? 5.84-5.90 (2H)5 7.79-7.81 (2H) 下列以相似於製備3 1之方法製備： 製備92 W3-氰二氣-4-[(三氟甲基（硫）苯基比唑_5_ 基]-兄’二曱基亞胺曱醯胺；由製備70 (1.0 g，2.93 mmol) 之化合物得到標題化合物（720 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 408.0; C14H10C12F3N5S + Η之預期 質量為408.0 ^-NMR (CDC13): 2.80-2.84 (3H)? 3.01-3.06 (3H)5 6.18-6.22 (1H)? 7.68-7.70 (2H)3 7.71-7.73 (1H) 製備93 5-胺基-1-(3-氣-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-4-(2,2,2-三氟-乙醯 基）-1Η-吡唑-3·甲腈 在製備69 (4·50 g，15.6 mmol)之吡啶（45 ml)溶液中於 0 C滴加入一氟醋酸酐（8.8 ml ’ 62.6 mmol)。然後在室溫 下攪拌反應混合物3小時。 在真空中濃縮反應混合物並在殘餘物中加入四氫咳喃 97416.doc -107- 200526605 (20 ml)和鹽酸（10%，20 ml)。然後在回流下加熱反應混合 物1.5小時。 在反應混合物中加入乙酸乙酯並使兩相分離，用乙酸乙 酯（3x30 ml)萃取水相，並用鹽酸（1〇%，2χ3〇㈤丨）和碳酸氫 鈉水溶液（3x30 ml)清洗結合之有機相，乾燥（MgS〇4)，並 在真空中濃縮，得到製備93 (6.1 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 383.9; C12H4C1F6N50 + Η之預期質 量為384.0 H-NMR (CDC13): 7.54-7.64 (2Η)，8.24-8.27 (1Η)，8.67- 8.69 (1Η) 下列以相似於製備79之方法製備： 製備94 心3-氰小[2,6·二氣 5-基曱基亞胺甲醯胺；由製備(244呂，65 mmol)之化合物得到標題化合物（3ι幻。 MS (ES). M/Z [MH+] 5GG.G; C14H1GC12F2IN5Q + Η之預期 質量為499.9 製備95 5-胺基小[2紅氣_4•(五氟加。）笨基㈣终3甲猜 可根據觸93_89，ερ购㈣備而得。 下列以相似於製備39之方法製備： 製備96 W _{4_[氣（一氟）乙醜基 土』弘虱·hUj-二氣-4-(三氟甲基 基]-17/·。比唑i基卜W· 一 ’ 一甲基亞胺曱醯胺；由製福 97416.doc 200526605 (5.0 g，10.0 mmol)之化合物得到標題化合物（2.9 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 487.9; C16H9C13F5N50 + Η之預期質 量為488.0 iH-NMR (CDC13): 2.80-2.83 (3Η)，3.09-3.13 (3Η)，7.68-7.71 (2H)5 8.28-8.3 1 (1H) 製備97 4-三氟曱基硫-苯胺可根據EP 546391 A2製備而得。

Claims (1)

  1. 200526605 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物， R5
    R1 (I) 其中： R1 為 CF3，〇CF2H，OCF3，-SCF3，-SOCF3，-S02CF3， 或 sf5; R2為η、氟或c〗·4烷基，視情況經1至5個分別選自氯或氟 之鹵素原子取代； R ’ R ’ R5和R6分別代表Η，Cm烧基，視情況經1至5個 分別選自氣和氟之鹵素原子取代，或氯或氟； R7為氣或氟； X為CR8或N，其中R8為氯或氟；且 R9 為 NRaRb ; Ra係選自氫、cN6烷基、c2-6烯基、c3-8環烷基、 CCCOOC〗·6烷基和Cw醇基，其中以上基團中每一個可能 包括一或多個視需要取代基，其化學上可能分別選自齒 素、het、苯基、羥基…c(〇)〇H、-CCCOOCu烷基、C 1 - 6 烧基、Cw鹵烷基、C3-8環烷基、C】-6烷氧基、CN6鹵燒 97416.doc 200526605 氧基、胺基、Cw烧基胺基和二c16烧基胺基； Rb係選自氫、C&quot;烧基、C2_6烯基、Cl6醇基和c(〇)〇Cu 烷基，其中以上基團中每一個可能包括一或多個視需要 取代基，其化學上可能分別選自鹵素、苯基、羥基、 -COOH、{(COOCu烷基、Cw烷基、Cl 6_ 烷基、8 %烷基、C!_6烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、烷基胺 基和二Cl 烧基胺基； 或1^和Rb與其相連結的N原子共同形成三至七員雜環包 含一或多個其他Ν、Ο或S原子且其中該雜環可能帶有一 或多個視需要取代基，其係選自氧基、南基、het、苯 基、經基、-COOH、-C(0)0Cl-6烧基、Ci6院基、&amp;函 烷基、Cw環烷基、C!-6烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、 Cl-6烧基胺基和二Cl 烧基胺基；且 het代表四-至七-員雜環基，其為芳香性或非芳香性且包 含一或多個雜原子，其係選自氮、氧、硫及其混合物， 且其中該雜環係視情況（只要執域允許）經一或多個取代 基取代，其係選自鹵基、氰基、硝基、Cm烷基、〔μ鹵 烧基、Cw燒氧基、0(^(0)(1^.6烧基、（^(0)(^ 6烧基、 CMOCw烷基和NW，其RC和Rd係分別選自氫、Cw 烷基和C2·6烯基、其中以上基團中每一個可能包括一或 多個視需要取代基，其化學上可能分別選自鹵素、苯 基、經基、-C00H、C(0)0Cl.6烷基、Ci-6烷基、C16 鹵 烧基、C3·8環烧基、C〗·6烧氧基、C!·6鹵燒氧基、胺基、 Cl·6烧基胺基和一Cl·6烧基胺基，或其醫藥上可接受之鹽 97416.doc 200526605 類或前體藥物； 其限制條件為R2，R3，R4，R5，或R6中至少有一為氟。 2·如請求項1之化合物，其中R1為CF3或SF5。 3·如請求項1或2之化合物，其中R2為F，CF3或CHF2。 4 ·如明求項1至3中任一項之化合物，其中R3和R4皆代表氟 且R5和R6代表氫。 5.如請求項i至4中任一項之化合物，其中R2為C]p3，“和R4 皆代表氟且R5和R6代表氫。 6·如請求項1至5中任一項之化合物，其中X為(^…且汉7和rS 皆為氯。 7.如請求項丄至6中任一項之化合物，其中R9係選自nH2、 Cw烷氧基羰基胺基（在烷基上視需要由一或多個氟基團 取代）、二_Ci·6烷基胺基和het、C〗·6烷基胺基（在烧，基上視 需要由一或多個氟基團取代）、C3_8環烷基、苯基和het。 8·如請求項2至7中任一項之化合物，其中尺9為1^%。 9· 一種化合物，其係選自下列化合物： 5胺基- l-[2,6-二氣-4-五氟硫苯基]-4-[2,2-二氟- l-(三氟 曱基）環丙基]-1 if - °比。坐-3 -曱腈； 胺基-1-[2,6·二氯_4_(三氟甲基）苯基]-4_[2,2_二氟]•(三 說曱基）環丙基]吡唑_3-甲腈； 5-月女基-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-(i，2,2-三氟環 丙基比ϋ坐-3-甲腈； 5胺基·1-[2,6·二氯_4-(三氟甲基）苯基]_4-(五氟環丙基）_ 1//-°比唾_3_甲腈； 97416.doc 200526605 5-胺基-4-(2,2-二氯-1-氟環丙基）-1-[2,6-二氯_4_(三氟甲 基）苯基]-1仏σ比唾-3 -甲腈； 5-胺基-1-[2，6-二氣-4-五氟硫苯基]-4-(五氟環丙基）]仏 吡唑-3-甲腈； 5-胺基- l-[2,6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-(l，2,2-三氟環丙 基）-1 i/-σ比嗤-3 -甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]·4-[ι_(二氟甲基）_ 2,2-二就環丙基]-1//_。比嗤_3-曱腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-(2,2-二氟環丙 基吡唑_3_甲腈； 5-胺基-4-[2,2-二氟-1-(三氟甲基）環丙基]·二氟_心 (二氟曱基）苯基]-1 ϋ比U坐_ 3 -曱猜； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4·五氟硫苯基]-4-[1-(二氟甲基）·2,2· '一氟丙基]-17/-吼唾-3 -曱腈； %胺基[氣（氟）甲基]-2,2-二氟環丙基}-1_[2,6_二氣- 4- (二氟曱基）苯基]-1 //· ϋ比。坐 3 -曱猜； 5- 胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-[1-(二氟曱基）_ 2,2,3,3-四氟環丙基]elj^吡唑-3-曱腈； 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-心[2,2,3,3-四氟- 1-(三氟曱基）環丙基]_1好_吡唑-3-甲腈； 1-[2,6-二氣-心（三氟甲基）苯基]·4-[2,2-二氟三敦甲 基）環丙基]-5-(曱基胺基）-ΐπ吡唑-3-甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲氧基）苯基]-4-[2,2-二氟_；μ (三氟曱基）環丙基]·；[//•吡唑_3·曱腈； 200526605 5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基）苯基]-4-[l-(二氟甲 基）-2,2,3,3-四氟環丙基吡唑甲腈； 5-胺基-l-[2,6-二氯三氟甲氧基）苯基]_4_π_(二氟甲 基）-2,2-二氟環丙基]-1丑-吡唑-3-甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]_4·[2,2_二氟(氟 曱基）環丙基]-If吡唑_3-曱腈； 5-月女基- l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基卜4-(252·二氟_1_ methyi環丙基）-比峻_3 -甲腈； 5-胺基-1-{2,6-二氣_4_[(三氟甲基（硫]苯基卜心[2,2_二氟-1-(二氟甲基）環丙基]-丨/^吼唾^^-甲腈； 乙基3-氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]•心[2,2_二氟_卜 (二氟甲基）環丙基]-If吡唑_5_基胺基甲酸鹽； 1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二氟」_(三氟甲 基）環丙基]-5-(2-氧-1,3-嘮唑啶-3-基）-1丑-吡唑-3-甲腈； 5-胺基-l-[3-氯-5-(三氟甲基”比啶-2·基]·4_[2,2_二氟q· (二氣曱基）¾丙基]-1 π比唾_ 3 _曱腈； 2·(—曱基胺基）乙基3-氰卜二氣-4·(三氟甲基）苯基卜 4 [2,2 一氟-1-(二鼠曱基）環丙基]·ι好·π比唾基胺基曱酸 鹽； 2,2,2-二氟乙基3-氰_1_[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]·4_ [2,2-一氟-1-(二氟曱基）環丙基吡唑_5_基胺基曱酸 鹽； 5-胺基-l-{2,6-二氯-4-[(三氟甲基）磺醯基]苯基}_4·[2,2_ 二氟-1-(三氟甲基）環丙基]_1Λ^吡唑-3_甲腈； 200526605 l-[2,6 - 一氯-4-(三敦甲基）苯基]-4-[2,2·二說-1-(三氟甲 基）環丙基]-5-[(吡啶-4-基甲基）胺基]-1好-吡唑-3-甲腈； 5-胺基·1-[2,6-二氯-4-(二氟甲氧基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(二氣甲基）壞丙基]-1 ϋ比σ坐-3 -甲猜； 5-fe基-1-[2,6·^一氣-4-五氣硫笨基]-4-[1-(二氣甲基）_ 2,2,3,3-四氟環丙基]-1//-吡唑_3_甲腈； 異丙基3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟- 1- (三氟甲基）環丙基]-1//•吡唑_5_基胺基甲酸鹽； 。比啶-4-基曱基3 -氰- l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基]比唑-5-基胺基甲酸 鹽； 吼啶-3-基甲基3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基]」H-吼唑基]•胺基甲酸 鹽； 。比啶-2-基曱基3-氰-ΐ-[2,6·二氣_4·(三氟甲基）苯基]_4_ [2’2_ —氟二鼠曱基）環丙基]比。坐-5-基胺基甲酸 鹽； 1Ρ米嗤基-5-基曱基3_氰·氣_4_(三氟曱基）苯 基]-4-[2,2-二氟-1·(三氟曱基）環丙基卜丨丹^比唑·％基胺基 曱酸鹽； 2- 。比嘻。疋小基乙基3-氰]_[2,6_二氣三氟甲基）苯基卜 4- [2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基卜丨扒。比唑_5•基胺基甲酸 鹽；及 5- 胺基-4-{l-[氯（二氟）甲基]_2,2_二氟環丙基卜卜口^二 97416.doc 200526605 氣-4-(二氟甲基）苯基]。坐_3-甲腈，或其醫藥上可 接受之鹽類。 10· —種醫藥或獸藥組合物，其包含〆種式⑴化合物或其醫 樂上可接受鹽類以及適合的賦形劑或載劑。 11· 一種式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，其係 用於製造人類或動物殺蟲性醫藥品。 12· —種製備式⑴化合物之方法，其中R9代表^出，其係藉 由將式（IX)化合物
    與式（X)化合物 R7 R1—N 三 N+Z_ (X) 視需要在酸的存在下反應，其中： R1至R7和X係如上述有關式⑴化合物之定義； L為一活化基圑；及 z為為相容之相反電荷離子， 接著移除L基圑。 97416.doc 200526605 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    97416.doc
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