TW200526605A - Substituted arylpyrazoles - Google Patents

Substituted arylpyrazoles Download PDF

Info

Publication number
TW200526605A
TW200526605A TW093139458A TW93139458A TW200526605A TW 200526605 A TW200526605 A TW 200526605A TW 093139458 A TW093139458 A TW 093139458A TW 93139458 A TW93139458 A TW 93139458A TW 200526605 A TW200526605 A TW 200526605A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenyl
group
amino
compound
Prior art date
Application number
TW093139458A
Other languages
English (en)
Inventor
Denis Billen
Nathan Anthony Logan Chubb
David Morris Gethin
Kim Thomas Hall
Lee Richard Roberts
Nigel Derek Arthur Walshe
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TW200526605A publication Critical patent/TW200526605A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

200526605 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有驅蟲性質之吡唑衍生物，有興趣之化 合物為氟化環丙基芳基吡唑以及，更特定言之，本發明係 關於1 -芳基-4-環丙基。比唑，其中至少有一氟連結至環丙基 環。 【先前技術】 國際專利申請案公告第（WO) 9824767號、歐洲專利申請 案公告第（EP) 933363號和第EP 957094號描述4_環丙基芳 基吼嗤具有驅蟲活性以作為節肢動物之控制。 先前技藝之化合物未經證實對於抗蟲性具有很好的活性 或是長效作用。同樣地，有些驅蟲藥劑只對窄範圍之寄生 蟲有用。 【發明内容】 本發明之目標為克服並改善先前技藝化合物之性質的缺 點。因此，本發明之目標為提供一經改善活性之芳基吡 唑，其係關於先前技藝化合物之抗蟲性。本發明之化合物 具有特別好之能力，經實驗證實該等功效和效力之纟士果顯 示，可控制廣泛之節肢動物。特定言之，本發明之：合物 比相似之先前技藝化合物更具有抗跳蚤之活性。 最佳地，該化 延長的作用時 内具有延長之 另一目標為提供具有長效作用的化合物。 合物可控制節肢動物的出沒時間至少28天。 間通常是指該化合物在宿主哺乳動物的活體 半衰期。 97416.doc 200526605 亦可預期本發明之化合物應具有經改善藥物動力說明 經改善之安全性、經改善之持續性以及經改善之溶解度。 因此’根據本發明，可提供式（I)之化合物： R5
其中： R1 為 CF3，〇Cf2h，0Cf3，-SCf3，_S0Cf3，_s〇2CF3，或 SF5 ; R為H、氟或c w烧基，視情況經i至5個分別選自氣或氟 之鹵素原子取代； R ’ R ’ R5和R6分別代表Η，C! ·4烧基，視情況經1至5個 分別選自氣和氟之鹵素原子取代，或氣或氟； R7為氣或氟； X為CR8或Ν，其中R8為氣或氟；且 R9 為 NRaRb ;
Ra係選自氫、CN6烷基、C2-6烯基、（：3.8環烷基、¢:(0)0(^.6 烧基和Ci_6醇基，其中以上基團中每一個可能包括一或多 個視需要取代基，其化學上可能分別選自鹵素、het、苯 基、羥基、-C(0)0H、-C(〇)〇Cl.6烷基、Cl-6烷基、Cl.6_ 97416.doc 200526605 貌基、C3_8%烧基、Ci-6烧乳基、Cu鹵烧氧基、胺基、C1-6 烷基胺基和二Cw烷基胺基； R係遥自氲、Ci.6烧基、C2-6細基、C].6醇基和0(0)0(^.6燒 基，其中以上基團中每一個可能包括一或多個視需要取代 基，其化學上可能分別選自鹵素、苯基、羥基、-COOH、 -CCCOOCu烷基、C〗-6烷基、Cu鹵烷基、c3.8環烷基、cle6 烷氧基、Cm鹵烷氧基、胺基、CN6烷基胺基和二c1-6烷基 胺基； 或R/和Rb與其相連結的N原子共同形成三至七員雜環包含 一或多個其他N、Ο或S原子且其中該雜環可能帶有一或多 個視需要取代基，其係選自氧基、函基、het、苯基、經 基、_COOH、-C(〇)〇Cl_6烷基、Cl_6烧基、Ci 6_ 烷基、C3 8 環烧基、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、c1-6烷基胺基 和二Ci-6烧基胺基；且 het代表一四-至七-員雜環基，其為芳香性或非芳香性且包 含一或多個雜原子，其係選自氮、氧、硫及其混合物，且 其中該雜環係視情況（只要執域允許）經一或多個視需要取 代基取代，其係選自鹵基、氰基、硝基、Ci6烷基、Cw鹵 烧基、Cw烧氧基、0C(0)Cl6烷基、c(0)Ci6烧基、 C(0)0CN6烷基和NRcRd，其Re和Rd係分別選自氫、c w烧 基和Cw烯基、其中以上基團中每一個可能包括一或多個 視需要取代基，其化學上可能分別選自^素、苯基、經 基、-COOH、¢:(0)0(^ 烧基、Cl_6 烧基、Cl6 自燒基、C&quot; 锿烷基、Cw烷氧基、C】·6鹵烷氧基、胺基、烷基胺基 97416.doc 200526605 和一匸1_6烧基胺基；或其醫藥上可接受之鹽類或前體藥 物； 其限制條件為R2，R3，R4，R5，或R6中至少有一為氟。 根據式（I)之化合物中’ Ci_6鹵烧基或Ci_6鹵院氧基係指 —Cw烷基或Cw烷氧基分別經1至5個選自氣或氟基團所取 代。同時，「鹵基」係指一選自氟、氯、溴和碘之基團。 適當地，R1為CF3或SF5，較佳地為CF3。 適當地’ R2為CF3或CHF2，較佳地為CF3。在另一適當 之具體實例中，R2為氟。 適當地，R3，R4，R5和R6分別代表Η或氟。 較佳地’ R2為CF3且W，R4，r、r6分別代表2，3或4個 氟基團’更佳為2個氣基團，最佳為r3和r4，且r5和r6係 指Η 〇 同樣地，較佳地，R2為CHF:且R3，R4，以5和以6分別代表 2，3或4氟基團，更佳為2個氟基團，最佳為“和“和汉5和 R6係指Η。 R5和R6分別代表 同樣地，較佳地，R2為氟且R3，R4， 2，3或4氟基團，更佳為汉3和；^4兩者皆為氣且 或所有ROW皆為氣。 編 較佳地X為CR8。更佳地R8為氯。 其他較佳的化合物為其^和&quot;相同之該等化合物。更佳 地，R7和R8為C1。 適當地， 基經選擇性
丙基或異丙 5，以形成 97416.doc 200526605 ⑴三氟乙基、：_Ck6烧基胺基，例如二甲基胺 het，例如吡咯啶基、吡 土口 疋暴和乐唑基。更適當地，Ra 氧幾基 '二甲基胺基乙氧某 …、 虱技基、2,2,2-二氟乙氧羰基、里 丙减基…比咬基甲氧幾基、…基甲氧幾基、2: 咬基甲氧幾基、m-味略5·基甲氧幾基或 乙氧羰基。 小基
同樣地，適當地，r、Ci-6烧基，例如甲基經選擇性取 代’其係選自-至五個氟基團，例如以三氣甲基、C“環 烷基、例如環己基、苯基和het，例如。比。定基，例如4U 基ϋ基、嗎琳基L定基井基。更適當地，Ra 為曱基或4-吼咬甲基。 同樣地，適當地，Ra和Rb與其相連結的氮原子共同形成 一吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基或2_氧_呤唑啶基、 例如2-氧-1，3-嘮唑啶-3-基基團，較適當地，為一孓氧_丨，3_ 呤唑啶-3-基基團。 適當地，Rb為氫。 較佳地或另一選擇，R9係選自NH2、Cl_6烷氧基羰基胺 基且其烧氧基基團係選擇性經一至五個氟基團取代、二_ Ci_6烧基胺基和het ’以及C!·6烧胺基且其烧基係選擇性經 一至五個氟基團取代、C3·8環烧基、苯基和het。最佳地， R9 為 NH2。 較佳之本發明個別化合物係選自： 5 -胺基- l- [2,6 -二氯-4-五氟硫苯基]·4-[2,2-二氟-1-(三氟甲 基）環丙基&gt;1沁吡唑-3-曱腈； 97416.doc -10- 200526605 5-胺基-l-[2,6_二氯·4_(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二 氟曱基）環丙基]_1仏吡唑-3·甲腈； 二氟環丙 5-胺基-1-[256-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-(1，2,2-基）-1 °比。坐· 3 -甲猜； 氟環丙基）- 5-胺基·1-[2,6-二氯·4-(三氟甲基）苯基;μ4·(五 li/·吼唾-3-甲腈； 5-胺基-4-(2,2-二氣-1-氟環丙基）_i_[2,6-二氣(三氟曱美） 苯基]-1 〇比唾_ 3 -甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氯-4·五氟硫苯基卜4-(五氟環丙基卜丨仏吡 唑-3-曱腈； 5-胺基-K[2,6-二氣-4-五氟硫苯基]-4-(1，2,2-三氟環丙基）_ 1//-吡唑_3_甲腈； 5_胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基(二氟甲基）· 2,2-二氟^裒丙基]曱腈； 5_胺基-1-[2,6·二氯-4-(三氟曱基）苯基&gt;4-(2,2-二氟環丙 基）-1 口比唾_ 3 _甲腈； 胺基-4-[2,2-二氟-1-(三氟甲基）環丙基•二氟_心 (二氟曱基）苯基]-177-u比。坐曱腈； 5_胺基·1-[2,6-二氯-4-五氟硫苯基]-ζμ[1-(二氟甲基）_2,2·二 氟環丙基]-177-。比唑·3_曱腈； %胺基[氯（氟）曱基]-2,2-二氟環丙基卜1_[2,6_二氣_4_ (二氟甲基）苯基]-1//_吼唑_3_曱腈； ^胺基二氣-4-(三氟甲基）苯基]·4-[ΐ-(二氟甲基）· ’ 2 ’ 3 ’ 3 -四氣壤丙基]_ 1η比唾_ 3 -曱猜； 97416.doc 200526605 5-胺基二氣-心（三氟甲基）苯基]-4-[2,2,3,3-四氟_1-(三氟曱基）環丙基卜丨仏咄唑^-甲腈； 1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2-二氟_；μ(三氟甲基） 環丙基]-5-(甲基胺基）-ljf^吡唑_3_曱腈； 5-胺基·1-[2,6-二氣-心（三氟曱氧基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(二氟甲基）¾丙基]-1 ϋ比唾_ 3 -甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲氧基）苯基]-4·[1-(二氟甲基）-2,2,3,3-四氟環丙基]·ι〇比嗤_3-曱腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[1-(二氟甲基）- 2 ’ 2 -—氣J衣丙基]· 1好_ π比〇坐_ 3 -曱腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4·[2,2-二氟-1-(氟 甲基）環丙基]-1//-吡唑·3-甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]-4_(2,2_二氟β1_ methyl環丙基）-1丑_吡唑_3-甲腈； 5-胺基·1-{2,6_二氣-4·[(三氟甲基（硫]苯基}·心[2,2·二氟β1_ (三氟甲基）環丙基]-1//-吡唑-3-甲腈； 乙基3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二氟 (三氟甲基）環丙基]-If吡唑-5-基胺基曱酸鹽； 1·[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟- i-(三氟甲基） 環丙基]-5-(2-氧-1，3唑啶-3-基）-1//-吡唑-3-甲猜； 5-胺基- l-[3-氣- 5-(三氟甲基）。比。定·2·基]·4-[2,2-二氟-1_(二 氟甲基）環丙基]-1//-吡唑-3-甲腈； 2-(二曱基胺基）乙基3-氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]_ 4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基比嗤-5_基胺基甲酸 97416.doc •12- 200526605 鹽； 2,2,2-三氟乙基3_氰小[2,6_二氯_心（三氟甲基详基Μ#， 氟（―氟曱基）環丙基]-1//-吼嗤-5-基胺基曱酸鹽； 5月女基1-{2,6-二氣[(三氟曱基）磺醯基]苯基卜4_[2,2_二 氟·1-(二氟甲基）環丙基卜丨仏吡唑曱腈； 二氯+(三氟曱基）苯基]_4·[2,2-二氟小（三氟甲基） 袞丙土] 5 [(比。疋基甲基）胺基]]仏〇比嗤_3•曱腈，· 5月女基-1-[2,6-二氣-4_(二氟甲氧基）苯基]·4_[2,2_二氟 (二敗曱基）環丙基]_ ；[仏吼。坐_ 3 -曱腈； 5-胺基-1-[2,6-二氯·4·五氟硫苯基]_4_π_(二氟甲基）_ 2,2,3,3-四氟環丙基]比唾_3·曱腈； 異丙基3-氰小[256-二氣-4_(三氟曱基）苯基卜心^二氟小 (二氟曱基）環丙基]比唑基胺基甲酸鹽； 吼啶-4·基甲基3-氰-1-[2,6_二氯-4气三氟甲基）苯基]•扣[2,2· 二氟-1-(三氟曱基）環丙基]^吡唑_5_基胺基甲酸鹽； 吼啶-3-基甲基3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基；]-4-[2,2- 二氟-1-(三氟甲基）環丙基;]_1Η-吡唑_5 •基胺基曱酸鹽； 。比啶-2-基曱基3-氰-l-[2,6-二氯·4·(三氟曱基）苯基;|·4-[2,2-一氟-1-(二氟甲基）環丙基卜基胺基曱酸鹽； 1丑-咪唑基-5-基曱基二氯_4_(三氟甲基）苯基]_ 4-[2,2·二氟-1-(三氟曱基）環丙基]· 17^吡唑基胺基曱酸 〇ζ&gt;)£ · 鹽， 2-吼咯啶-1-基乙基3-氰-ΐ-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(二氟曱基）環丙基]·j比唑-5•基胺基甲酸 97416.doc -13- 200526605
5胺基（{1-[氯（一氟）甲基]_2,2_二氟環丙基卜卜二氯· 4-(三氟甲基）苯基]吡唑_3·甲腈；或一醫藥上可接受之 鹽類或其前體藥物。 更佳之本發明個別化合物係選自： 5二胺基·Η2,6-二氯·4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二氟小(三 氟甲基）¾丙基]-1 。比σ坐_ 3 _甲猜； ㈠-5-胺基小[2,6_二氯_4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二氟小 (二鼠甲基）環丙基]-17/_ϋ比唾甲猜； 5’基·1·[2,6·二氣_4_(三I甲基）苯基二a曱基）_ 2,2 -一氟環丙基]比唾_3-甲睛； 5胺基1-[2,6-一氣-4-五氟硫苯基]冰以仁氟甲基&gt;2,2_二 氟環丙基]-1 。比xj坐_ 3 -甲腈； 5-月女基-4-{1-[氯（氟）曱基]·2,2·二氟環丙基h_[2,6_h (一氣甲基）本基]-1 η比ϋ坐· 3 _甲猜· 5-胺基-1-[2,6-二氣_4_(三氟曱基）苯基(二氟甲基）_ 2 ’ 2,3,3 -四氣丙基]_ 1σ比〇坐_ 3 _曱猜·及 一胺基-叩’卜：氣-4#氟甲基）苯基Μ_[2,2,3,3·四氟小 (二氟甲基）環丙基]Mur曱腈；或一醫藥上可接受之 鹽類或其前體樂物。 在本發明範疇之中涵蓋所謂的式（I)化合物之「前體藥 物」。因此’本身可能具有少許或不具有醫藥活性之式⑴ 化合物之某些衍生物，當給藥入或用在人體上時，可能轉 變成式⑴之化合物’例如利用水解性裂解。該衍生物係指 97416.doc -14- 200526605 「前體藥物」。應了解式（i)之特定化合物本身可作為其他 式（I)化合物之前體藥物。有關前體藥物使用之另一資訊可 查閱 ’’Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol. 14，ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)，，和，，Bioreversible Carriers in Drug Design1* Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche，American Pharmaceutical Association) 〇 例如，根據本發明之前體藥物可利用熟習此項技藝者已 知之某些基團，如上述之「前體藥物基團」，來取代式（I) 化合物中ϋ比唾環上之5-胺基取代基，例如在’’Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier，1985); ’’Design and application of prodrugs，’’ Textbook of Drug Design and Discovery, (3rd Edition), 20025 410-458, (Taylor and Francis Ltd·，London);及本文所引用之資料中所描述之方法。 適用之前體藥物在式（I)之吡唑環的5-位上可能具有一含 N基團且經由N和環連結。該5 -N基團可經一次或兩次取 代。取代基之實例包括：烷基亞胺、芳基亞胺、醯胺、尿 素、胺基甲酸鹽、環胺基曱酸鹽、亞胺、烯胺、醯亞胺、 環醯亞胺、次磺醯胺和磺醯胺。該等基團之烴基部分包含 CL6烷基、苯基、雜芳基例如吡啶基、C2_6烯基和C3_8環烷 基；以上之基團中每一個都可能包括一或多個選擇性取代 基，其化學上可能個別選自：鹵基；羥基；Cw烷基和CN6 烧氧基。 取代基團的另一實例係根據前述之實例且其他前體藥物 類型之實例可在上述引用資料中發現。 97416.doc •15- 200526605 根據本發明之前體藥物可經由給藥予一試驗動物以及針 對式（I)之化合物進行體液取樣而得到鑑定。 另一方面，本發明提供式⑴化合物，或其醫藥上、獸醫 上或農業上可接受鹽類，或各實體之醫藥上、獸醫上或農 業上可接受溶合劑（包括水合物）之製備過程，如下所述。 熟習此項技藝者應了解，在本發明化合物合成期間，敏 感n g此基可旎需要加以保護和去保護。此可利用傳統方 法達成，例如，在”Protective Gr〇ups m 〇rganic 巧綠仏” by TW Greene and PGM Wuts5 John Wiley &amp; Sons Inc (1999) ’及其引用資料中所描述之方法。 因此，下列方法為用以獲得本發明化合物之一般合成方 法的說明。 1·式⑴之化合物可利用式（11)中烯屬烴之環丙烧化作用 備而得·· &lt;
(M) 、9中,,R，R ’ r7和x為先前在式⑴中之定義，且 R代表R或N★保護2R9，接著如有必要就加以去保護。 適用之保護作用包括亞胺甲醯胺保護，例如利用取-二甲 基亞胺甲醯胺，其可在標準情況下加以去保護。式⑼之 974l6.doc -16- 200526605 化合物可和類碳烯物種（類碳烯物種）:CR5r6反應，其中R5 和R6如先前式⑴中所定義，其可當場產生。例如，當一反 應物種R5=R6=F，例如三甲基矽烷二氟（氟磺醯基）醋酸 (TFDA)可在一上升溫度中在氟化鈉存在下，和式（^)之化 合物反應，其中R9’代表N_經保護R9，並有一選擇性非極性 溶劑存在，以便在進行去保護之後產生式（1)之產物。其他 特疋方法包括利用鹼進行之氯仿治療（較佳為在相轉移催 化條件下），一適用有機金屬前驅物之熱溶解法，例如一 芳基三氟甲基、三氯甲基或苯基（三氣甲基）水銀衍生物， 或是在一相轉變金屬催化劑存在下利用重氮烷處理，並在 一相轉變金屬催化劑不存在下利用重氮烧處理，接著利用 中間物吼㈣進行熱溶解法，或由—硫亞烧反應㈣^ ylide)來產生。 式（Π)之化合物可由式（IV)之化合物獲得’其R9,代表一 N-保護基團：
〆、中X’為漠或碰 日·ρ 1 7 義 ^ ’和Χ如先前對於式（Ila)之吳 義例如，利用（IV)和一適者襁A儿#七 況加U &gt; 烯基化试劑在一適用並視精 几加以脫氣之溶劑中， 丁相轉移金屬催化交聯偶合万 97416.doc -17- 200526605 應。適當地，相轉移金屬為免且 有機獨酸或有機辞衍生物。土 4劑為一有機錫、 適用且經取代之婦基删酸在四在回流情況下和 鈉存在下並在—適用溶劑土私）_免⑼和碳醆氫 用有機辞化合物處理，例如，活化錄另r—選擇為，（IV)可利 鈍氣環境下，和_適用$ 例如Rleke鋅），在一 氟乙烯在一非質子溶劑中 、一贶乙烯或溴二 mm&quot; ㈣)物種存在下，例如四 (二本基恥）-鈀（0)在溫度升高 鋅（Rieke鋅）在一非質子、容节丨“ 4丁 M，（IV)可用活化 非貝子洛劑中處理以產生有機鋅鹽，之後 其可經交聯偶合在鈀（„)物 後 π 禋例如一虱雙（三苯基膦）-鈀（Π) 逛’、片’例如氫化二異丁基銘存在下，於回流裳置中 在-非質子溶劑中，產生得到鹵烯類。 式（IV)之化合物對於得到式（ν)之中間物是有用的。 〇
R1 (V) 因此，式（IV)可先用格林納試劑，例如氯化異丙基鎂， 在鈍氣情況下’使用一非質子溶劑在降溫中進行處理，之 後用一氯化氯烷酸或酐處理，加溫至室溫時，產生預期的 酮物種，如式（V)所示。 式（V)之化合物可用於得到式（11)之化合物 ，其中R3和R4 97416.doc -18· 200526605 為Η和R9為N-經保護。因 ,M/w ^ U此，式（V)可用一衛丁格試劑，在 鈍氣情況下，於降、;w , 、 皿可’在一溶劑如四氫呋喃中進行處 理，而得到亞甲基化(methylenated)。 ’（）α物，其R為N-經保護，亦可由式（v)之化合 物經―鹵㈣例H氟甲院在三苯基膦和Rieke鋅存 在下在―非質子溶劑中進行處理而獲得。 或者，式（II)之化合物，其r^n'經保護，可由式㈣ 之化合物經由一 i商告夕m ^ &gt; 田之四級醇，接著利用標準氣化_脫氫 氯化過程製備而得。 式（no之化合物可由式（IV)之化合物獲得，其中r1，r7 和X如先前對於式⑴之定義：
NC
(VI) 利用兩個標準漠化/攝化和保護步驟，*中任-個步㈣ 可優先發生。式(VI)之化合物可經保言蔓，例如亞胺甲函 胺，且之後可利用和-反應性酸酐在―非質子溶劑中料 反應而直接轉換成式（V)之化合物。 2·式⑴之化合物亦可由—包含心之前驅物產生必須之與 碳烯物種並用一適當之烯類處理製備而得。例如，式⑽ 化合物之烧基金屬鹽，較佳為鋰： 97416.doc •19- 200526605
(VII) 義可在相轉蜒金屬催化劑，例如錢（η)醋酸和一式 (VIII)之烯類： 其中Ar為苯基或萘基’兩者皆可視情況經c丨至c‘烷基、c] 至c4院氧基基取代，且R〗，r2, r7, r、x如先前定
(VIII) 其中R3’ R4, R5和R6如先前式⑴之定義，視情況在一適用 之心劑中，例如二氯曱烷，並視情況在壓力中存在下進行 熱分解，以得到式（I)之化合物。 3.式⑴之化合物可利用Japp_Klingemann反應製備而得。該 反應描述在〇rg. React. ’ 1959，1〇，143_178中。通常需要 進行更多的合成步驟，以形成3,4,5_三取代吡唑以及更多 不同之4-取代基。再者，可以該種方式引入之基團僅限於 最初介入時是衍生自4_取代基之該等基團。然而，我們已 經發現一方法，可在一涉及一芳基重氮物種和一適當且帶 有一期望之取代基之經取代前驅物的偶合反應中，直接製 造出3,4,5-三取代丨-芳基吡唑。該期望之取代基可以某^ 方法附隨地引入C-4位置，其並不涉及任何重排反應。再 97416.doc -20- 200526605 者，該反應可直接製造出三-取代吡唑。該反應不需要冗 長之合成過私以及中間產物之數種檢查，並能得到彳艮好的 產量。該方法具有重大之好處，c-4取代基可建構成最初 之四-取代乙烷衍生物，其係為起始物之一，並能和芳基 重氮物種反應形成吡唑。因此在反應中，得到之吡唑環上 取代基位置的控制是絕對的。再者，該方法可方便地並直 接地引入一極為廣泛而多樣之4_取代基。 因此，式⑴之化合物，其R9為Nh2，可利用將式（ιχ)之 化合物
和式（X)之化合物
視情況在一酸存在下進行反應製備而得，其中·· R至R如上述和式⑴之化合物相關之定義； L為一活化基團；且 Ζ為一相容之相反電荷離子，接著是基團l之去除。 相反電荷之離子Ζ·可為任何適用之相反離子，正常而言 可在偶氮離子中發現。較佳地，為鹵素、HS〇/或四氟 97416.doc • 21 · 200526605 硼酸鹽’且最佳為四氟硼酸鹽。 基團L為拉電子基團，其可在過程中穩定陰離子之中間 物。因此，較佳地，[為_可在一鄰近碳原子上穩定一負 電何之基團。基團L亦必須為可除去之基團。L可在鹼性情 況下除去，例如利用鹼水解，或可利用還原反應和/或脫 去反應而除去。基團L很重要，因為它扮演指導重氮物種 和式（IX)化合物之反應，但之後便在反應後續階段中除 去。L較佳為一酯基團或一c〇Rl0基團。更較佳地，l係選 自下列之基團：一S(〇)pR&quot;，其p為！或2，（Rii〇)2p〇， COOR11和一COR10，其中Ri〇係選自：Ci 8烧基、二8烧 基胺基、Cw烧硫、CM環烷基、（CH2)nPh和（CH2)n雜芳 基，其中n=〇，1或2，該基團中每一個皆可視情況在任何 石炭原子上經一或多個基團取代，其係個別選自下列之基 團：函素、經基、氰基、硝基、Cl-4烷氧基、Cw鹵烷氧 基、C〗·4醇基、c】·4鹵醇基、cN4烷基亞磺醯基、Cw鹵烷 基亞續醯基、C〗_4烷基磺醯基、Cl-4鹵烷基磺醯基、〇3_8環 烧基和C3·8鹵環烷基；且Rio可為氫；且其中Rll係選自： Cu烧基、Cw環烷基、（CH2)nPh和（CH2)n雜芳基，其中 n=0 ’ 1或2 ’該基團中每一個皆可視情況在任何碳原子上 經一或多個基團取代，其係個別選自下列之基團：鹵素、 經基、氰基、硝基、Cl-4烷氧基、Cl-4鹵烷氧基、Cl_4醇 基、Cn ii醇基、c1-4烷基亞磺醯基、Cw鹵烷基亞磺醯 基、C〗-4烷基磺醯基，Cl.4鹵烷基磺醯基，c3_8環烷基和c3_8 il環烧基；且R&quot;可為氫。L較佳為一選自COR]g和COOR11 97416.doc -22- 200526605 之基團。L最佳為-COOMe或—COOEt。 在特定案例中，離去基L之性質意指得到之中間物處於 錯誤的氧化狀態，因此，如有必要，可加入一或多個反應 步驟，以確保在環化形成芳基吼唑前能達到正確之氧化狀 態。 前述方法可用於製備式（丨）之任一化合物。例如，下列流 程圖1和2說明用於製備5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基） 苯基卜4-[2,2 -二氟·1-(三氟甲基）環丙基]坐-3-曱腈 之一般方法。 流程圖1
MeOH 吡啶， 0蚓 97416.doc -23- 200526605 流程圖2
OEt
理想而言，用於形成式（I)化合物之偶合反應的溶劑應為 一極性溶劑，不會和重氮鹽或陽離子反應，也不會和式 (IX)化合物反應。該反應可視情況在溫和酸性情況下進 行。 式（X)之重氮鹽可由習知之裝置製備，且可當場製備用 於其他反應或可分離並用於後續之反應步驟。 式（IX)和（XI)化合物之特定實例描述在流程圖1和2中。 式（IX)之替代化合物同樣可由式（XI)化合物獲得，其中 R2，R3，R4，R5，R6和L如上所定義，例如，將式（XI)之 化合物，利用氰化物離子之來源加以處理。 97416.doc -24- 200526605
(XI) 式（XI)之化合物可由式（XII)化合物之還原反應以及之後 的脫水反應而得到。
例如，式（XII)之化合物可由氰基烷酸烷酯（alkyl cyanoalkanoate)，例如氰乙酸曱酯，和一酸性氯化物在一 非質子溶劑，例如二氯甲烷中，在一路易士酸，例如氯化 鎂，和一溫和鹼，例如三乙基胺存在下，於降溫時進行縮 合反應而製得。 另外如流程圖1中所示，式（XI)之化合物，可利用一適 用駿類和一烧酸烧酯（alkyl alkanoate)，例如氰乙酸曱酯之 Knoevenagel縮合反應而得到。 利用三曱基矽烷基-2,2-二氟-2-(氟磺醯基）醋酸 (TFDA)(為一二氟卡賓來源）來製備環丙基經取代化合物之 有效條件描述在 Dolbier et al·，in J. Fluor Chem.，2004, 125, 459 中。 式（XIII)之化合物亦可用在Japp Klingemann中，和式（X) 97416.doc -25- 200526605 化合物在類似上述之反應情況下反應，以合成式（νι)之化 合物。 NC、 Η
L CN (XIII) 式（XIII)之化合物，其中L=c〇2Ci至c6烷基，可視情況 在降溫下在非質子溶劑例如二甲基甲醯胺中，經由將羥基 乙猜緩慢添加到一心至匕氰乙酸烷基酯中而合成得到，接 著加入一鹼，例如碳酸氫鉀。 式（VIII)、（XI)和（XII)之中間物亦可根據標準有機化學 教科曰或先如文獻中，從已知易得之起始物，使用適當之 5式劑和反應條件，利用類似流程1和2或是利用習知之合成 方法獲得。 4.另方面，本發明提供從其他式⑴化合物製備式⑴化合 物之方法。例如，可利用式⑴化合物之標帛反應來製備化 合物R9=NRaRb 、 ，、中R和R如式⑴所定義，R9代表NH2。 式（VI)化合物可由式（XIV)化合物製備 Ο
97416.doc -26- 200526605 其CC^R11代表一適用之 胺OOM，接荖和&amp; &gt; 土團，方法為利用酯類轉化成醯 月女（XV)，接者和虱氯化 i 、 A 升/皿下進行還原反應。 式（XIV)化合物可利 、用之3 -氰-2-氧-丙酸酯，例如 乙基酯，和一適用之經 π代式（XVII)之肼於一酒精性 於升溫下反應獲得，拉签4 4 ϋ入驗，例如碳酸鈉並再進行 加熱。
(XVII) 式（XVII)之化合物已經 J扪用私準情況而取得，例如利 用對應之氟衍生物在θ # π认π u Μ 奶隹口机下於酒精性溶劑例如乙醇中，用 一將试劑取代，例如單水合肼。 同時’熟習此項技藏者將、、拿立丨 叉π者將/主思到上述方法之變化和取代 方法，而得到式（I)定義之化合物。 熟習此項技藝者亦應了解 J思〗解在上述某些方法中所使用之 合成步驟的順序是可以改變的，尤其是將視某些因素而 定，例如存在於特定基質中的其他官能基之性質、關鍵中 間物之可獲性，以及可採用之保護基團的方法(如果有 清楚地’該因素亦將影響用於該合成步驟之試劑的選擇。 熟習此項技藝者應了解本發明之化合物可利用其他有別 於文中描述之該等方法、文中描述方法之採用和/或熟習 此項技藝者採用之方法而製得，例如文中描述之技藝，或 974l6.doc -27- 200526605 利用標準教科書所述之方法，例如’’Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations' RC Larock，Wiley-VCH (1999 or later editions) o 當然，文中提及之合成轉變方法僅為範案例，且其可能 會以各種不同之順序發生，以期能有效地得到期望之化合 物。熟習此項技藝之化學師將練習判斷和技藝，如何得到 最有效之反應順序，以合成目標化合物。
本發明亦關於下列式（IA)之中間物：
其中R1至R7、X以及Ra*Rb如式（I)相關之定義，其較佳可 利用在R1至R7且X同樣可應用在式（IA)。關於式（IA)，較適 用為Ra=Rb=曱基。 應了解式（I)可能包含一或多個不對稱碳原子，因此本發 明之化合物可以二或多個立體異構物存在。 式（I)化合物之所有立體異構物，例如對掌異構物和非鏡 像異構物，所有幾何異構物和同分異構形式皆包括在本發 明之範_内，包括表現出超過一種異構現象之化合物及其 一或多種之混合物。本發明亦包括酸加成或驗鹽類，其中 97416.doc -28- 200526605 相反電荷離子為光學活性，例如上乳酸或l_離胺酸，或 具外消旋性，例如DL-酒石酸鹽或DL_精胺酸。 幾何異構物可利用熟習此項技藝者熟知之習用㈣加以 分離’例如色層分析法和分結晶作用。 個別異構物之製備和分離包括從—適用之光學純前驅物 利用例如對掌性高壓液相層析法進行對掌性合成或外消旋 物（或一鹽類或衍生物之外消旋物）之解析。 或者’外消旋物(或一外消旋先驅物)可和一適用之光學 活性化合物反應，例如，一醇類，或是在含有一酸性或驗 性部分之式⑴化合物案例中’為一酸或鹼，例如酒石酸或 1-苯乙基胺。得到之非鏡像異構混合物可利用層析法或分 結晶法分離，且一或二非鏡像異構物可用熟習此項技藝者 熟知之方法轉變成對應之純鏡像異構物。 本發明之對掌化合物（及其對掌前驅物）可利用層析法（典 型來說為HPLC)在具有-由幾基組成（典型為庚烧或己幻 之移動相的不對稱樹脂上，得到其鏡像異構性強化形式， 包含從0至50。/。異丙醇，典型為從2至2〇%，及從〇至5%之 ，典型為0.1 %二乙基胺。該溶離液提供強化混合物。 立體異構物凝集物可由熟f此項技藝者已知習用技術加 以分離而出，參見例如”Stere〇chemistry 〇—★
Compounds&quot; by E L Eliel (Wiley, New Y〇rkj 1994) 〇 特定式（I)化合物之醫藥上、獸醫上及農業上可接受酸加 成鹽類亦可以習用之方法製備。例如，一自由鹼之溶液可 利用適當之酉曼來處；里，不論是淨溶液或在一適當之溶劑 97416.doc -29- 200526605 中，且得到之鹽類可在減壓之反應溶劑下，利用過濾或利 用蒸發分離出來。對於適用鹽類之回顧可參見Stahl和 Wermuth 戶斤著作之 ’’Handbook of Pharmaceutical Salts:
Properties，Selection，and Use ’’by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。 本發明之化合物可能存在於非溶合形式和溶合形式中。 本文中使用術語「溶合物」來描述一分子錯合物，包含本 發明化合物及一或多醫藥可接受溶劑分子，例如，乙醇。 當該溶劑為水時則使用術語「水合物」。 本發明化合物，即等式（I)之該等化合物，在人體、動物 和植物上具有驅菌活性。他們在治療外寄生蟲特別有用。 關於哺乳動物體内本發明化合物之用途，提供如下： 一醫藥驅菌組合物包含式（I)之化合物，或其醫藥上可接 受鹽類，或一實體之醫藥上可接受溶合劑，和醫藥上可接 受稀釋劑或載劑共同以口服、靜脈或局部給藥； 式（I)之化合物，或其醫藥上可接受鹽類，或一實體之醫 藥上可接受溶合劑，和一包含任何前述用以作為醫藥品之 醫藥組合物； 式（I)化合物之用途，或其醫藥上可接受鹽類，或一實體 之醫藥上可接受溶合劑，或一包含任何前述用於治療寄生 蟲感染之醫藥品的製造；以及 一用於治療哺乳動物寄生蟲感染之方法，包含用一有效 量式（I)化合物，或其醫藥上可接受鹽類，或一實體之醫藥 上可接受溶合劑，或一包含任何前述醫藥品之醫藥組合 97416.doc -30- 200526605 物，來治療該哺乳動物。 根據本發明另一方面， 一 虫、膳虫,... 扣供即肢動物、植物線蟲或蠕 虫虫、％蟲、蛔蟲等害蟲在减 古—田 牧以木。卩位上之控制方法，包含 二有…通式1化合物或其驅蟲上可接受鹽類心 感‘部位治療（例如利用塗棟或給藥）。 仃 本發明包括所有醫藥可接受 甘由々夕y 式（I)之同位素標記化合物， 其中一或多個原子可由其他且 物 子量或質量數不π於 〜有相同原子序來取代，但原 數…里數不问於-般自然界中發現之原子量或質量 2適詩本發明包含之同位素之實例包括氫之同位素 和Η%碳之同位素，例如IIc，]3c和允，氣之同位 素例如α，氟之同位素，例如、， 123T-r 125t 、门位素’例如 15 7’见之同位素，例如、和、，氧之同位素，例 =〇，厂〇,鱗之同位素’例如32卜以及硫之同位 素，例如35S。 本發明之化合物亦可和一或多生物活性化合物或試劑混 合，包括殺蟲劑、殺壁_、驅蟲劑、殺真菌劑、殺線蟲 劑、、抗原蟲劑、殺細菌劑、生長調節劑、病蟲性細菌、病 毒或真菌’以形成-多成份殺蟲劑，甚至得到一且有較寬 光譜之醫藥、獸醫或農業用途。因此，本發明亦關於一組 :物，包含-生物有效量之本發明化合物以及一生物有效 !之至少一種其他生物活性化合物或藥劑，並更進一步包 含-或多種界面活性劑、固體稀釋劑或液體稀釋劑。特定 之其他活性化合物包括該等描述在υκ專利申請案第 97416.doc -31 · 200526605 GB0406137.0 號從 37 頁至 4ί 頁。 式m用途之本發明化合物可以結晶或無水產物之方 一条’、了利用例如沉澱、結晶、冷凍乾燥或喷霧乾焊 或蒸發乾燥之方法^務U 滕…〜 而侍到，例如，固體拴劑、散劑或薄 、形式。礒波或射電頻率乾燥可用於該目的之用途。 ,、亦可單獨或和—或多種本發明其他化合一 ::其他藥劑(或其任何組合方式)組合給藥。—般而言4 將以一調配物之方式給藥’其係關於一或多種醫藥上可接 受賦形劑。本文中之炉古五「心 永上J接 τ 賦形劑」用於描述異於本發明 化合物之任何成份。賦 ㈣小釗之選擇靶圍很廣，視下列因 而定，例如給藥之縣中抬4 以、 之特疋板式、該賦形劑在溶解度和穩定戶 之作用，以及劑型之性質。 热習此項技藝者應了解適用於本發明化合物投 組合物及該等萝借古、、土 w ^ ▲ 、 / 。用於该等製備之該組合物和方法 可/見例如Remingt〇n，s扑随似此―，，⑼匕 (Maek Publishing C〇mpany，1995)。 ， 關於该等化合物在哺乳動物之用途，本發明化合物可單 獨或以调配物之形式給藥’該調配物適合當時情況之用 途、適合接受治療之宿主哺乳動物之特定物種， 涉及到之寄生4。 適合 可用於給予該等化合物之方法包括利用膠囊、藥丸 ，、、散劑、口含旋“爵劑、多顆粒或奈米顆粒、凝膠、固 ^ /專膜喷霧或液體調配物之口服給藥。液體形式勹 l浮液’奋液、糖漿、藥水和酏劑。該等調配物可=軟 97416.doc •32- 200526605 膠囊或硬膠囊作為填充物，且典型上包含一載劑，例如 水'乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維或-適用油脂， 及-或多種礼化劑和/或懸浮劑。液體調配物亦可利 體重組物來製備，例如，由一夭料戈制 J ^田杳枓來製備。口服藥水經常 利用溶解或懸洋活性成份以適用之方法製備。 用於口服給藥之該等組合物可利用混合活性成份和適用 之精細分離稀釋劑和/或崩劑和/或黏合劑和/或潤滑劑等等 製備而得。其他可能成份包括抗氧化劑、增色劑、 劑、防腐劑和味覺遮蔽劑。 對於口服劑型來說，藥劑可視劑量而定由】糾％至8〇 wt%劑型組成，較典型為由5 ”％至6〇 wt%劑型。口服崩 劑之實例包括羧基乙酸澱粉鈉、m甲基纖維素鈉、羧甲美 纖維素約、交聯㈣纖維素鈉、交聚維_、聚乙稀 酮、甲基纖維素、微㈣維素、經取代低碳絲經丙基纖 維素、殿粉、預凝膠化澱粉和海藻酸鈉。一 &quot; 73又叩a ，朋劑 包含1 wt%至25 wt%之劑型，較佳為從5糾％至2〇糾％之 劑型。 黏合劑通常是要給予錠劑調配物黏著性 只 週用之黏合 劑包括微晶纖維素、膠質、糖、聚乙_ 知、天然和合成 膠、聚乙烯吡咯啉酮、預凝膠化澱粉、羥丙基纖維素和羥 丙基曱基纖維素。稀釋劑之實例包括乳酸（單水合物、^ 霧乾燥單水合物、無水物及其類似物）、甘露糖^、木糖 醇、_、果糖、山梨醇、微晶纖維素、殿粉和二驗性 鈣麟酸鹽二水合物。 97416.doc -33- 200526605 口服調配物亦可視情況包含表面活性劑，例如十二烷基 硫酸納和聚山梨醇自旨8 0和助滑劑，例如二氧化石夕和滑石。 有表面活性劑存在時可包含從0.2 wt%至5 wt%之鍵劑，且 助滑劑可包含從〇.2 wt%至1 wt%之錠劑。 潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反 丁烯二酸鈉和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉十二烷基硫酸鈉 之混合物。潤滑劑通常包含從0.25 wt%至10 wt%，較佳為 從0.5 wt%至3 wt%之錠劑。 錠劑實例含有高達80%藥劑，從約10 wt%至約90 wt%黏 合劑，從約0 wt%至約85 wt%稀釋劑，從約2 wt%至約10 wt%崩劑，以及從約0.25 wt%至10 wt%潤滑劑。 鍵劑之調配物在’’Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets， Vol. 1”，by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y·，N.Y·，1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中討論。 本化合物可局部給藥在皮膚或黏膜上，亦即皮上或經皮 方式給藥。用於該目的之典型調配物包括麗劑、滴劑、滴 液、噴霧、慕斯、洗潔劑、粉末狀調配物、凝膠、水膠、 乳液、溶液、乳霜、軟膏、撒粉、藥膏、泡沫、薄膜、皮 膚貼布、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳狀。亦 可使用脂質體。典型載劑包括酒精、水、礦物油、液體凡 士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。穿透增強 劑亦併入本文中一參見，例如】？1131^8(^，处（1〇)，955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)。灑劑或滴劑調 配物之製備可將活性成份溶解在一可接受溶液載劑媒液 97416.doc -34· 200526605 中例4 丁一％、液悲石臘或非揮發性 、 ^ ^ ^ yv 性酯，視情況加入揮 叙性成伤，例如丙烷醇。另 .4.J ^ - ’鹿^、滴劑或喷霧調配物 之製備可利用密封方式，佶活 # U 使活眭成伤之殘餘物流在動物體 表。可注射调配物係以無菌溶液之形式製備而得，其可包 ;其他成份，例如足夠之鹽類或糖類，使溶液和血液等滲 透塵。可接受液體载劑包括蔬菜油，例如芝麻油、甘油， 例如三醋酸甘;由，醋類，例如苯酸苯酯、十四酸異丙醋和 丙—醇之脂肪酸衍生物’以及有機溶劑，例如料咬韻 和甘油縮甲路。調配物之製備可利用將活性成份溶解或雖 斤在液體載劑中，使得最終調配物含有從GQi至胸之活 性成份。 另-方面’該化合物可由腸道外給藥，或是直接注射到 血液、肌肉或内部器官中。腸道外給藥適用之方法包括靜 脈注射、動脈注射、腹膜注射、腦脊髓膜内注射、腦室内 注射、尿道内注射、胸骨内注射、顱内注射、肌肉内注射 和皮下注射。適用於腸道外給藥之裝置包括針頭（包括微 針頭）注射器、無針頭注射器和注入技術。腸道外調配物 為典型之水溶液’其可包含賦形劑’例如鹽類、碳水化合 物和緩衝劑（較佳為pH從3至9)’但是對某些應用來說，其 可記更適合5周配成無菌水溶液或研磨成乾燥粉末形式，以 便和適用媒液結合使用，例如無菌、無致熱原水。熟習此 項技藝者可利用熟知之標準醫藥技術，在無菌情況下，例 如ly〇philisati〇n，進行腸道外調配物之製備。用於腸道外 洛液製備中之式（I)化合物，其溶解度可能因為適當之調配 97416.doc -35- 200526605 技術/例如溶解增強劑之合併使用，而增加。 Λ D周配物可根據標準醫學或獸醫實務以習知之方法製備 而得。 ^ 、，該等調配物將隨著其中所含活性化合物之重量而改變， 工：接又冶療宿主之物種、嚴重程度和感染種類以及宿主 之肢重而疋。對於腸道外、局部和口服給藥來說，活性成 份之典型劑量範圍為動物之每公斤體重〇 〇1至1〇〇叫較 佳範圍為每公斤〇·1至10 mg。 调配物可立即和/或修正受控釋放。受控釋放之調配物 包^修正釋放調配物，包括延遲…持續·、暫停·、受控、 目標或計晝釋放。為達本發明目的之適用修正釋放調配物 描述在美國專利第6，1〇6,864號。其他適用之詳細釋放技 術，例如高能分散以及滲透性和膜衣顆粒可參見Verma以 α/’ Pharmaceutical Technology 〇n]ine，25(2)，1-14 (2001)。 為達成控制釋放之口香糖使用描述在^^〇 〇〇/35298。另外 本务明化合物可調配成固體、半固體或變凝液體而給藥， =作為一提供活性化合物修正釋放之植入站。該調配物之 只例包括膜衣藥物支架和PGLA微球。 另一方面，該化合物可以餵食物給藥予非人類之動物， 且為達該目的，可製備濃縮餵食添加物或預混合物，以便 和混合動物正常餵食物混合。 本發明化合物具有控制節肢動物害蟲之用途。特定而 言，該等化合物可用於獸醫醫藥、家畜農業和維持公共健 康之範疇：對抗該等内在或外在寄生在脊椎動物之節肢動 97416.doc -36- 200526605 物’特別是溫血脊椎動物 如狗 ’〜π胥軔物，
可用於植物病蟲害、土壤棲息害蟲和其他環境害蟲之二制 範疇中。 I 、編、牛'綿羊、山羊、馬、豬、家禽和魚。同時 除了正常農業用途之應用外，本發明之液體組合物可用 來治療受到節肢動物侵擾或易受侵擾之基質或區域（或由 本發明化合物控制之其他害蟲），包括建築物、戶外1室 内儲存或加工區域、容器或裝置，或靜止或流動水。 所有該等水性分散液或懸浮液或喷霧混合物可利用任何 適用之方法使用在農作物上，主要是利用噴霧之方式，速 率一般是每公頃約1〇〇至約l52〇0公升喷霧混合物，但可能 更高或更低（即低或超低體積）視需要或應用技術而定。根 據本發明之化合物或組合物為方便應用於植物上，特定而 言為應用於需要消除蟲害之根部或葉子上。根據本發明之 化合物或組合物之另一應用方法就是利用灌溉，也就是 、將3有活性成份之調配物加入灌、;既水中。該灌親可以 是用於葉片上之灑水裝置灌溉或是用於土壤或是用於系統 性殺蟲劑之地表灌溉或是地下灌溉。 應製備可用在噴霧上之濃縮懸浮液，以便產生穩定之液 肢產物，其不會沉積（細磨）且通常含有從約10至約75%重 量比之活性成份，從約0.5至約30%之表面活性劑，從約 至約10%之觸變劑，從約〇至約3〇%之適用添加劑，例 如·抗泡沫劑、腐蝕抑制劑、穩定劑、穿透劑、黏著劑以 及作為載劑的水或一有機液體，活性成份很難溶解或不溶 974l6.doc •37- 200526605 解。有些有機固體或無機鹽類可溶解在載劑中，以便有助 於預防沉積或作為水的抗凍劑。 通#應製備可濕性粉劑（或噴霧粉劑），以便使其含有約 10至約80/。重^比之活性成份，從約2〇至約9〇%之固體載 Μ，k約0至5%之增濕劑，從約3至約1〇%之分散劑，以及 必要4，攸約0至約80%之一或多安定劑及/或其他添加 物例如牙透劑、黏著劑、抗結塊劑、增色劑或其類似 物為了獲知該等可濕性粉劑，一或多種活性皆在一適當 之攪拌器中和其他物質完全混合，其可填滿多孔填充物並 利用研磨機或其他適用之研磨機。此可製造可濕性粉 劑，而其可濕性和冑浮力是其優點。纟可懸浮在水中，以 達到任何期望之濃度，且該懸浮液有極大用處，特別是可 用在植物葉片上。 水/刀放性粒劑」（已經懸浮在水中之顆粒）具有組合 物，其μ質上彳艮接近可濕性粉劑。其可利用製造可濕性粉 劑中所描述之調配物的粒化作用製備而得，—為濕式路徑 (將細分之活性成份和惰性填充物以及少量的水接觸，例 士 1至20 /〇重里比，或是和一分散劑或黏合劑之水溶液接 觸，接著進行乾燥和㈣），或是乾式路徑（壓製之後研磨 和過篩）。 …周配組合物之4率和濃度可依應用之方法或組合物之 〖生貝或其用途而改變。一般而言，用於控制節肢動物、植 物線蟲、_寄生蟲之組合物通常都含有約〇〇〇〇〇1%至 約95% ’較特^為約G•刪驗观重量比之—或多種式⑴ 97416.doc -38- 200526605 化合物，或其殺菌上可接受鹽類，或全部之活性成份（也 就是說式⑴或其殺菌上可接受鹽類，共同和其他對於節肢 動物或植物線蟲具有毒性之物質、驅蟲劑、抗球蟲藥、增 效劑、微量元素或安定劑）。使用之確實組合物及該等使 用速率應由農人、家畜養殖者、f師或獸醫師、控制蟲害 操作者或其他熟習此項技藝者自行選擇以達到期望之^ 用0 本發明化合物亦具有控制植物節肢動物之用途。活性化 合物-般可用在節肢動物侵擾以每公頃約Q⑽5 kg至約Μ kg活性化合物之速率受到控制之地區，較佳為每公斤㈣2 至2 。在理想條件下，視受到控制之害蟲而定，較低 速率可提供足夠之保護。另—方面，相反之天氣條件和盆 他因素可能需要使用高比例之活性成份。對於葉子之驅蟲 用途，可使用0·01至1 kg/ha之速率。 圍:!：:使用部位為植物表面，或是接受治療之植物周 本發明之化合物對於節肢動物之控制特別㈣，其可妒 二:备：：類或家庭豢養動物’或散播或作為疾病媒介物： 蚤、用途’且更特別為控制碑、老鼠1、跳 成豕、害妙和繩姐病蒼趨。它們對於存在於 物中或是飯食或是皮膚上或是吸動肢：:主動 藥。 達心的可用口服、腸道外、經皮或局部給 它們對於保護木材免於受到 葉蜂或甲蟲或白蟻攻擊亦报 974l6.doc •39- 200526605 有Y貝值（直立、倒落、織、—、 轉、交、儲職或結構）。它 ρ 儲存產物例如穀物、 ”方Η呆缦 整、研磨或化A“ [果、香料和於草(不論是完 古田： 產物)免於受到蛾、甲蟲和白蟻攻擊且 有用途。而且，儲蒜W 攻搫具 …介 戣之動物性產物，例如皮膚、頭髮、毛 和羽毛亦以天然或轉變 只交乇 以及…… 地毯或織物)受到保護； 以及保指臧肉類和魚免於受 墼。戶T邱田认士 u 宅乳和倉蠅之攻 人物二八右、儲藏產品或居家貨物之固體或液體組 _%至10%重量比之…她更特別為從約 之—或多種切）之化合物或其驅蟲上 可接受之鹽類。 ^ 本發明亦關於清潔動物以維持良好健康狀態之方法，包
含式⑴化合物或獸醫上可接受之鹽類在動物身上H 3亥清潔目的為減少或消除人體上受到動物攜帶寄生蟲之侵 擾’並改善人類居住之環境。 本發明之化合物具有控制節肢動物蟲害之用途。特定而 言，它們可用在獸醫醫藥、家畜農耕和維持公共健康之範 #上.對抗該等内在或外在寄生在脊椎動物之節肢動物， 特別是溫血脊椎動物，包括人類和居家飼養動物，例如 狗、猶、牛、綿羊、山羊、馬、豬、家禽和魚，例如蜱 蟎，包括壁蝨(例如硬蜱屬、微小牛蜱屬，例如牛壁蝨' 花碑屬、…眼蜱、扇頭壁為，例如疲頂壁蟲 (Rhipicephalus appendiCUlatus)、牛壁蝨、革蜱屬、鳥壁蝨 屬（Ormthod嶋s spp.)(例如 Omith〇d〇rus ⑽以㈣、 (例如恙蟲屬（Damalinia Spp.)、雞皮刺虫高、芬蟲属例如 97416.doc -40- 200526605 济蜗、羊济病、足蜗屬(Chorioptes spp.)、毛囊蟲、 EU_bicula spp.);雙翅類（例如斑蚊、按蚊屬（A_eies Spp·)、繩科，例如螫绳和黑角绳、皮绳屬、胃繩屬、黑 繩）；半翅類（例如錐蜂屬）；虱毛目（例如恙蟲屬（Damallma 為了避免疑問發生，文中引用之 SPP·)&quot;及風屬（Linognathus spp.));蚤目（例如描跳蛋）；綱 翅目（例如澳洲斐蠊、小蠊屬）和膜翅目（例如小黃家犧）。 係指具有治療 性、緩和性和預防性之治，療。（寄生蟲和/或害蟲等等）之 「控制」係指殺死、阻擋、驅除、失效、減輕、消除、舒 緩、最小化、撲滅。 跳蚤膜银食篩網可用於測量該巾請專利化合物之生物活 性。該檢驗方法涉及活體外抗猫蚤（⑶峨咖丨心抓) 試驗，其係根據下列一般方法來進行。 跳蚤之活體外培養係利用狗血。收集25_3〇隻成年貓蚤 (貓跳蚤）並放置在一試驗室中（具有細耐龍篩網之％ ^密 封聚乙烯管）。檸制化狗血之製備可將檸㈣納水溶液 (10 m卜20% w/v，20 g檸檬酸鈉於1〇〇 ml之水中）加到狗 血（250 ml)中而得到。將試驗化合物溶解在二甲基亞石風， 得到4 mg/ml之操作貯存液。將貯存液（12.5 μΐ)加到檸檬酸 化狗血中（5 ml)得到一 1〇叫/如之初始試驗濃度。為了進 行30 pg/ml之試驗，應製備12mg/mli操作貯存液。 將含有試驗化合物之檸檬酸化狗血（5如，1〇叫&amp;丨）放 進一塑膠培養孤，放置在一加熱盤中保持在37它。拉開石 蠟蓋在開口上形成一緊密膜以便餵食跳蚤。將内含跳蚤之 97416.doc -41 - 200526605 試驗室小心地放在石蠟膜上並開始餵食跳蚤。 餵食跳蚤2小時，之後移除試驗室並在室溫下儲存隔 夜。 觀察跳蚤並記錄殺死之跳蚤百分比。將活性為1 〇 pg/ml 之化合物在較低劑量下進行試驗。對於活性分子來說，重 複4點劑量反應（10, 3, 1，0.3, 0.1 pg/ml) n=5，將數據點繪 得到ED80值。 用於試驗之本發明所有例舉化合物所具有之跳蚤ED80 值，比先前技藝中適當之精密度測量器化合物還少或等於 3，例如，3-氰-5-胺基芳基吼。坐化合物，其中有一函素位 在4-環丙基環上，其描述在WO 98/24767。例如，5-胺基-3-氰-4-(2,2-二溴環丙基）-1-(2,6-二氯苯基-4-三氟甲基-)口比 唑在上述於30 gg/ml之ED8G跳蚤篩網為不活性。 【實施方式】 在下列之實驗詳細内容中，核磁共振光譜數據可利用 Varian Inova 300，Varian Inova 400，Varian Mercury 400, Varian Unityplus 400，Bruker AC 300 MHz，Bruker AM 250 MHz或Varian T60 MHz光譜儀測得，觀察到之化學物變化 和提議之結構一致。質譜數據可由Finnigan Masslab Navigator、Fisons Instrument Trio 1000 或 Hewlett Packard GCMS系統模型5971光譜儀測得。提出離子之計算和觀察 係指最低質量之同位素組合物。HPLC意指高效能液相層 析儀。室溫意指20至25°C。 97416.doc -42- 200526605 實例1 5-胺基-l-[2,6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱 基)環丙基吡唑-3-甲腈 將;7-曱苯石黃酸（0.5 g，2.63 mmol)加到製備1 (62 mg， 0.12 mmol)之甲醇溶液（10 ml)中，並將反應混合物置於回 流下加熱隔夜。將反應混合物倒進飽和碳酸氫鈉溶液（5 0 ml)中，並用乙酸乙酯（2x20 ml)萃取之前得到之混合物。 將結合之萃取物進行乾燥（MgS04)並在真空中濃縮。將粗 產物溶解在乙腈（1.5 ml)和水（0.9 ml)並用自動化製備型液 相層析儀（Gilson system，150 mmx30 mm Phenomenex LUNA C18(2)管柱）以水：乙腈梯度[45:55至5:95]進行純 化。將適當之溶離份結合起來並在真空中進行濃縮，得到 外消旋性之標題化合物（22 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 523.2; C14H6C12F10N4S + Η之預期 質量為523.0 JH-NMR (CDC13): 2.05-2.20 (1H)9 2.42-2.53 (1H)? 3.83-3.99 (2H)? 7.87-7.93 (2H) 將外消旋性實例1溶解在乙醇/己烷（2:3)，並利用自動製 備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη管柱）分離鏡像異構物，利用乙醇/己烷[5:95]作 為移動相。將適當溶離份結合起來並濃縮得到兩個鏡像增 強產物實例la和實例lb。 實例 la : MS (ES): MH+ 523.0，C14H6C12F10N4S + Η需要 523.0 97416.doc -43- 200526605 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD3 10 μπι 管柱），乙醇/己烷[5:95]，滯留時間1〇·73分鐘，鏡像純度 100% 實例 llv· MS (ES): MH+ 523.0, C14H6C12F10N4S + Η需要 523.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD5 10 μηι 管柱），乙醇/己烷[5:95]，滯留時間12.23 min，鏡像純度 100% 實例2 5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三 氟曱基）環丙基]-1好-吼唑-3-曱腈 將甲苯磺酸（500 mg，2.63 mmol)加到製備2 (234 mg， 0.45 mmol)之甲醇（10 ml)溶液中，並將反應混合物置於回 流下加熱隔夜。將乙酸乙酯（100 ml)加到反應混合物中並 將有機相分離出來，用飽和碳酸氫鋼水溶液（2X 100 ml)清 洗、乾燥（MgS04)，並在真空中濃縮。利用管柱層析法純 化殘餘物（矽石，20 g)，用二氣曱烷/戊烷[2:1]溶析。將適 當之溶離份結合起來，並濃縮得到外消旋之標題化合物 (160 mg)，作為一淡黃色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 465.1; C15H6C12F8N4 + Η之預期質 量為465.0 !H-NMR (CDC13): 2.05-2.20 (1Η)，2.42-2.53 (1Η)，3.86-3.95 (2H)5 7.74-7.79 (2H) 將外消旋實例2溶解在乙醇/己烷（1:1)中，並用自動化製 97416.doc •44- 200526605 備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη管柱）分離鏡像異構物，利用乙醇/己烷[ι··9]作 為移動相。將適當之溶離份結合起來，並濃縮得到兩個鏡 像增強產物實例2a和實例2b。 實例 2a: MS (ES): MH+ 464.8，C15H6C12F8N4 + Η 需要 465.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD，1〇 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間12.09 min，鏡像純度 99%，㈠異構物。 實例 2b: MS (ES): MH+ 464.8，C15H6C12F8N4 + Η 需要 465.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD, 1〇 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間14.63 min，鏡像純度 100%，（+)異構物。 下列實例以相似方法製備： 實例3 5-胺基-l-[2,6-二氣-4·(三氟曱基）苯基]-4-(l，2,2-三氟環丙 基）-1丑-吡唑-3-甲腈；由製備3 (22 mg，0.047 mmol)之化 合物得到標題化合物（9.4 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 415.1; C14H6C12F6N4 + Η之預期質 量為415.0 'H-NMR (CDC13): 2.16-2.27 (2H)5 4.02-4.12 (2H)? 7.76-7.80 (2Η) 97416.doc -45- 200526605 實例4 5 -胺基-1-[2,6 -二氯-4-(二氣甲基）苯基]-4-(五氣壞丙基）_ 比哇-3-甲腈；由製備4 (32 mg，0.063 mmol)之化合物 得到標題化合物（10 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 451.1; C14H4C12F8N4 + Η預期之質 量為451.0 ^-NMR (CDC13): 4.16-4.24 (2H)5 7.77-7.81 (2H) 實例5 5-胺基-4-(2,2-二氣·1-氟環丙基）-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基） 苯基&gt;1//-吡唑-3-甲腈；由製備5 (29 mg，0.06 mmol)之化 合物得到標題化合物（5 mg)之白色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 446.8; C14H6C14F4N4 + Η預期之質量 為 447.0 】H-NMR (CDC13): 2.25-2.34 (1Η)，2.41-2.47 (1Η)，4.09-4.18 (2H)5 7.75-7.80 (2H) 實例6 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-五氟硫苯基]-4-(五氟環丙基）-1丑-吡 嗤-3-甲腈；製備6 (40 mg，0.07 mmol)之化合物得到標題 化合物（20 mg)之白色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 509.2; C13H4C12F10N4S + Η之預期 質量為509.0 ^-NMR (CDC13): 4.16-4.22 (2Η)，7.91-7.93 (2Η) 實例7 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-五氟硫苯基]-4-(l，2,2-三氟環丙基）· 97416.doc -46- 200526605 1//-°比吐-3-甲腈；由製備7 (92 mg，0.17 mmol)之化合物得 到標題化合物（46 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 472.9; C13H6C12F8N4S + Η之預期質 量為473.0 iH_NMR (CDC13): 2.14-2.27 (2Η)，4.05-4.14 (2Η)，7·89-7.92 (2Η) 實例8 5 -胺基-1-[2,6 -二氯-4-(三氟i甲基）苯基]-4-[1-(二氟甲基）-2,2-二氟環丙基]-1//-吼唑·3-曱腈 將曱醇（5 ml)和鹽酸（10%水溶液，5 mi)加到製備23 (4.0 g，8_0 mmol)之1，4-二噚烷（50 ml)溶液中。將反應混合物 置於回流下加熱4小時。 將飽和碳酸氫納水溶液加到反應混合物中，將水相分 離，並用乙酸乙酯（3x20 ml)萃取。之後結合有機相進行乾 燥（MgS04)和，並在真空中濃縮。利用管柱層析法純化殘 餘物（矽石，70 g)，其具有梯度溶析，石油醚：二乙醚[1:0 至0:1 ]。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到外消旋實例8 (3.2 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 448.9; C15H7C12F7N4 + Η之預期質 量為447.0 ]H-NMR (CDC13): 2.04-2.11 (1H)5 2.13-2.20 (1H)? 3.82-3.90 (2H)5 5.63-5.89 (1H)5 7.73-7.79 (2H)
將外消旋實例8 (88 mg)溶解在乙醇/己烷（1:1)，並利用 自動化製備型液相層析儀（Gilson system, 250x20 mm ID 97416.doc -47- 200526605
Chiralcel OD，10 μιη管柱）分離鏡像異構物利用乙醇/己燒 [2:8]作為移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到實 例 8a (40 mg)和實例 8b (40 mg)。 實例 8a: MS (ES): MH+ 446.8，C15H7C12F7N4 + Η 需要 447.0
HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD5 l〇 μΓη 管柱），乙醇/己烧[2:8]，滯留時間7.3 min，鏡像純度 100% 〇 實例 8b: MS (ES): MH+ 446.8，C15H7C12F7N4 + Η 需要 447.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，1〇 管柱），乙醇/己烷[2:8]，滯留時間17.4 min，鏡像純度 100%。 實例9
5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-(2,2-二氟環丙 基）-1 -吼嗤-3 -甲腈 在製備 3 1 (560 mg，1.40 mmol)和氯化納（4.0 mg，〇. 12 mmol)之曱苯溶液（0.8 ml)中於l〇〇°C，使用一注射器加入 三曱基矽烷-2,2-二氟-2-(氟磺醯基）醋酸（700 mg，2·8 mmol)超過1小時期間。之後將反應混合物置於回流下加熱 1小時。 在冷卻的反應混合物加入矽石並在真空中濃縮溶液。產 物/矽石混合物利用管柱層析法進行部分純化，利用二乙 醚/己烷[1:1]溶析，並在真空中濃縮含有產物之溶離份。 97416.doc • 48- 200526605 將甲醇（5 ml)和鹽酸（2 N，5 ml)加到殘餘物中，並將反應 混合物置於回流下加熱6小時。在真空中濃縮反應混合 物。將殘餘物在二乙醚和水（20 ml)之間分溶。將兩相層分 離’乾燥有機層（MgS〇4)，並在真空中進行濃縮。 利用管柱層析法以梯度溶析二乙醚：己烷[1:2至u]純 化殘餘物。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到實例9 (96 mg)之白色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 397.1; C14H7C12F5N4 + Η之預期質 量為397.0 'H-NMR (CDC13): 1.74-1.83 (1H)? 1.95-2.05 (1H)5 2.44-2.56 (1H)? 3.72-3.84 (2H)5 7.76-7.81 (2H) 下列實例以相似於實例2之方法製備： 實例10 5-胺基-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基]_卜[2,6·二氟·心 (三氟甲基）苯基]-1仏吡唑-3-曱腈；由製備1〇之化合物（25〇 mg，0.51 mmol)得到標題化合物（丨1 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 433.0; C15H6F10N4 + Η之預期質量 為 433.1 ]H-NMR (CDC13): 2.02-2.09 (2H)? 2.29-2.42 (1H)5 4.63-4.76 (1H)5 7.30-7.37 (2H) 下列實例以相似於實例8之方法製備： 實例11 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-五氟硫苯基(二氟甲基）·2,2_二 氟環丙基]-1仏吡唑-3-甲腈；由製備u (655 mg，i 17 97416.doc -49- 200526605 mmol)之化合物得到外消旋之標題化合物（284 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 504.9; C14H7C12F9N4S + Η之預期質 量為505.0 ^-NMR (CDC13): 2.00-2.09 (1H)3 2.12-2.20 (1H)? 3.87-3.96 (2H)，5.61-5.90 (1H)，7.88-7.91 (2H) 將外消旋實例11溶解在乙醇/己烷（1:1)並利用自動化製 備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μηι管柱）分離鏡像異構物，且以乙醇/己烷[2:8]作 為移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩個鏡像 增強產物實例11a和實例lib。 實例 11a: MS (ES): MH+ 504_9，C14H7C12F9N4S + Η需要 505.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[2:8]，滯留時間6.40 min，鏡像純度 100% 實例 lib: MS (ES): MH+ 504.9，C14H7C12F9N4S + Η需要 505.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD5 10 μιη 管柱），乙醇/己烷[2:8]，滞留時間13.89 min，鏡像純度 100% 實例12 5-胺基[氯（氟）甲基]-2,2-二氟環丙基}-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-1//-吡唑-3-曱腈；由製備12 (100 mg， 0.19 mmol)之化合物得到外消旋標題化合物（20 mg)。 97416.doc -50- 200526605 MS (ES): M/Z [MH+] 462.8; C15H7C13F6N4 + Η之預期質 量為463.0 1H-NMR(CDC13):2.03-2.11(1H)，2.16-2.25(1H)，3.84-3.95 (2H)? 6.02-6.16 (1H)? 7.73-7.80 (2H) 將外消旋實例12溶解在乙醇/己烷（1:1)中，並用自動化 製備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiral cel OD，10 μπι管柱）分離鏡像異構物，以乙醇/己烷[2:8]作為 移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩個鏡像增 強產物實例12a和實例12b。 實例 12a: MS (ES): MH+ 462.9，C15H7C13F6N4 + Η需要 463.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μπι 管柱），乙醇/己烷[2:8]，滯留時間7.07 min，鏡像純度99% 實例 12b: MS (ES): MH+ 462.9，C15H7C13F6N4 + Η需要 463.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[2:8]，滯留時間21.44 min，鏡像純度 100% 實例13 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-[1-(二氟曱基）-2,2,3,3-四氟環丙基]-1β-。比吐-3-甲腈；由製備13 (48 mg， 0.09 mmol)之化合物得到標題化合物（17 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 482.7; C15H5C12F9N4 + Η之預期質 量為483.0 97416.doc -51 · 200526605 H-NMR (CDC13): 3·84,3·91 (2H), 5.95-6.24 (1Η)，7·76_ 7.79 (2H) 實例14 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]_4_[2,2,3,3-四氟-1-(三氟曱基）環丙基]-If吡唑·3_曱腈；由製備14 (7 mg， 0.01 mmol)之化合物得到標題化合物（4 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 500.9; C15H4C12F10N4 + Η之預期質 量為501.0 實例15 1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二氟(三氟甲基） 壤丙基]-5_(甲基胺基^吼。坐· 3 -曱腈 將浪縮鹽酸（少許幾滴）加到實例2 (5〇〇 mg，1.08 mmol) 之原曱酸三乙酯（13.4 ml)溶液中，之後將反應混合物置於 回流下加熱2·5小時。在真空中濃縮反應混合物，並將殘 餘物再溶解在甲苯中並進行再濃縮（χ 2)。將硼氫化鈉（9〇 mg，2.37 mmol)於〇。(：加到殘餘物之甲醇（1() ml)溶液中。 之後將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將醋酸（〇·5 ml)和 水（10 ml)加到反應混合物中並用乙酸乙酯（3χ1〇 ml)萃取。 將結合之有機相進行乾燥（MgS〇4)，並在真空中濃縮。利 用管柱層析法純化殘餘物（矽石），在甲苯中載入並用甲苯 溶析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到外消旋實例15 (323 mg) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 478.8; C16H8C12F8N4 + Η之預期質量 為 479.0 97416.doc -52- 200526605 ^-NMR (CDC13): 2.07-2.23 (1H)? 2.42-2.58 (1H)5 2.71-2.76 (3H)? 3.51-3.66 (1H)5 7.73-7.77 (2H) 將外消旋性實例15溶解在乙醇/己烧（1:1)中並利用自動 化製備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μηι管柱）分離鏡像異構物’以乙醇/己烷 [1:9]作為移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩 個鏡像增強產物實例15a和實例15b ° 實例 15a: MS (ES): MH+ 478.9，C16H8C12F8N4 + Η需要 479.0 HPLC: (Gilson system，250x20 nun ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間8·67 min，鏡像純度 100% 實例 15b: MS (ES): MH+ 478.9，C16H8C12F8N4 + Η需要 479.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD? 10 μιη 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間11.26 min，鏡像純度 100% 下列實例以相似於實例8之方法製備： 實例16 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基]-1私吡唑-3-甲腈；由製備15 (1.0 g， 1.86 mmol)之化合物得到外消旋之標題化合物（630 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 480.9; C15H6C12F8N40 + Η之預期質量 為 481·0 97416.doc -53- 200526605 iH-NMR (CDC13): 2.05-2.18 (1H)，2.41-2.52 (1H)，3.87-3.95 (2H)? 7.37-7.40 (2H) 將外消旋實例16溶解在乙醇/己烷（1:1)並利用自動化製 備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μηι管柱）分離鏡像異構物，以乙醇/己烷[5:95]作為 移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩個鏡像增 強產物實例16a和實例16b。 實例 16a: MS (ES): MH+ 480.9，C15H6C12F8N40 + Η需要 481.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD, 10 μηι 管柱），乙醇/己烷[5:95]，滯留時間8.86 min，鏡像純度 99% 實例 16b: MS (ES): MH+ 480.9，C15H6C12F8N40 + Η需要 481.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[5:95]，滯留時間9.91 min，鏡像純度 100% 實例17 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[1·(二氟曱基）-2,2,3,3-四氟環丙基]-1//-吡唑-3-甲腈；由製備16(5〇11^， 0.09 mmol)之化合物得到標題化合物（10 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 498.9; C15H5C12F9N40 + Η之預期質 量為499.0 ]H-NMR (CDC13): 3.86-3.91 (2H)? 5.95-6.23 (1H)5 7.38- 97416.doc -54- 200526605 7.40 (2H) 實例18 5 -胺基- l- [2,6 -二氣-4-(二氟曱氧基）苯基]-4-[l-(二氟甲基）-2,2-二氟環丙基]-li^吡唑-3-甲腈；由製備17 (3.6 g，7.0 mmol)之化合物得到外消旋標題化合物（3.0 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 463.0; C15H7C12F7N40 + Η之預期質 量為463.0
]H-NMR (CDC13): 2.00-2.08 (1H)? 2.10-2.19 (1H)5 3.82- 4.00 (2H)5 5.60-5.90 (1H)5 7.35-7.40 (2H) 將外消旋實例18溶解在乙醇/己烷（1:2)並利用自動化製 備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μηι管柱）分離鏡像異構物，以乙醇/己烷[1:9]作為 移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩個鏡像增 強產物實例18a和實例18b。 實例 18a: MS (ES): MH+ 463.0, C15H7C12F7N40 + Η需要
463.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD? 10 μηι 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間13.35 min，鏡像純度 99% 實例 18b: MS (ES): MH+ 463.0, C15H7C12F7N40 + Η需要 463.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間31.58 min，鏡像純度 100% 97416.doc -55- 200526605 實例19 5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(氟 甲基）環丙基]-1好-吡唑-3-甲腈；由製備18 (100 mg，0.21 mmol)之化合物得到外消旋之標題化合物（17 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 428.9; C15H8C12F6N4 + Η之預期質 量為429.0 ]H-NMR (CDC13): 1.84-1.93 (1H)5 1.93-2.02 (1H)? 3.68-4·06 (2H)，4.42-4.82 (2H)，7.73-7.78 (2H) 將外消旋之實例19溶解在乙酵/己烷（1:1)中，並利用自 動化製備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μχη管柱）分離鏡像異構物，以乙醇/己烷 [1:9]作為移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到兩 個鏡像增強產物實例19a和實例19b。 實例 19a: MS (ES): MH+ 429.0，C15H8C12F6N4 + Η需要 429.0 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD5 10 μιη 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間14.99 min，鏡像純度 100% 實例 19b: MS (ES): MH+ 429.0，C15H8C12F6N4 + Η需要 429.01 HPLC: (Gilson system, 250x20 mm ID Chiralcel OD5 10 μιη 管柱），乙醇/己烷[1:9]，滯留時間20.89 min，鏡像純度 100% 97416.doc -56- 200526605 實例20 5-胺基小[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]冬(2,2-二氟小 methyl環丙基）-1丑_吡唑-3-甲腈；由製備19 (80 mg，0.17 mmol)得到標題化合物（56 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 411.0; C15H9C12F5N4 + Η之預期質 量為411.0 JH-NMR (CDC13): 1.46-1.50 (3H)5 1.56-1.63 (1H)5 1.69^ 1.78 (1H)3 3.62-3.76 (2H)5 7.72-7.77 (2H) 實例21 5-胺基-1·{2,6-二氯-4-[(三氟甲基（硫）苯基）·4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基）環丙基]-If吡唑-3-甲腈；由製備20 (1.8 g， 3 · 3 mmol)之化合物付到標題化合物（1 1 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 496.9; C15H6C12F8N4S + Η之預期質 量為496.9 'H^NMR (CDC13): 2.05-2.18 (1H)5 2.42-2.52 (1H)? 3.86-3.97 (2H)，7·75-7·80 (2H) 實例22 乙基3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4·[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基]比唑_5_基胺基甲酸鹽 將虱化鈉（10 mg，0.20 mmol)加到實例 2a (100 mg，0.20 mmol)之二甲基曱醯胺（3 ml)溶液中，接著加入^氣 乙基石屄酸乙醋（37 mg，0.24 mmol)。之後在室溫下擾拌反 應混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解 在乙腈（2 ml)中。利用自動化製備型液相層析儀（Gils〇n 97416.doc -57- 200526605 system，150 mmx30 mm LUNA II C18 10 μηι管柱）純化溶 液，以乙腈：水梯度[60:40至95:5]溶析。將適當之溶離份 結合起來並濃縮得到實例22 (50 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 536.9; C18H10C12F8N4O2 + Η之預期 質量為537.0 ^-NMR (CDC13): 1.07-1.14 (3H)? 2.09-2.19 (1H)? 2.48-2.57 (1H)? 3.99-4.06 (2H)? 6.16-6.24 (1H)? 7.71-7.76 (2H) 下列實例以相似方法製備： 實例23 1-[2,6·二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基） 環丙基]-5-(2-氧-1,3-呤唑啶-3-基）-1//-吡唑-3-甲腈；由實 例 2a (135 mg，0.30 mmol)和 2-溴氯甲酸乙酯（60 mg，0.33 mmol)得到標題化合物（47 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 534.9; C18H8C12F8N402 + Η之預期 質量為535.0 ^-NMR (CDC13): 2.31-2.39 (1H)? 2.54-2.64 (1H)? 4.00-4.10 (2H)，4.43-4.50 (2H)，7.75-7.78 (2H) 下列實例以相似於實例8之方法製備： 實例24 5-胺基-1-[3-氣-5-(三氟甲基）吼啶-2-基]-4-[2,2-二氟-1-(三 氟曱基）環丙基]-li/-吡唑-3-甲腈；由製備22 (164 mg， 0·34 mmol)之化合物得到標題化合物（60 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 432.0; C14H6C1F8N5 + Η之預期質量 為 432.0 97416.doc -58- 200526605 ^-NMR (CDC13): 2.02-2.19 (1H)5 2.40-2.54 (1H)? 5 13. 5.22 (2H)? 8.19-8.23 (1H)5 8.63-8.67 (1H) 實例25 2-(—甲基胺基）乙基3 -氰-1-[2,6·二氯-4-(三氟甲基）苯基卜 4-[2,2-二氟-1-(三氟甲基）環丙基]比唑基胺基甲酸 鹽之氫氯酸鹽 將吡啶（40 μΐ，0.50 mmol)和分子篩（4Α)加到實例2a(100 mg，0.22 mmol)之無水二氯甲烷/甲苯（3:2，2 ml)溶液中。 於0°C並在氮氣中將光氣（20%曱苯溶液，1.7 N，300 μ卜 0.50 mmol)加到該溶液中，並讓反應混合物靜置1小時。 加入2-(二甲基胺基）乙醇（1 mi)並讓反應混合物放置隔夜並 在真空中濃縮。將殘餘物溶解在乙腈（1·8 ml)中並利用自 動化製備型液相層析儀（Gilson system，1 50 mmx30 mm LUNA II C18 10 μχη管柱）以乙腈：〇·1%三氟乙酸梯度[35:65 至95:5]純化該溶液。將適當之溶離份結合起來並濃縮，將 鹽酸加到殘餘物中得到實例25 (100 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 580.0; C20H15C12F8N5O2 + Η之預期 質量為580.1 JH-NMR (CDC13): 2.21-2.30 (1H)5 2.47-2.56 (2H)? 2.84-2.88 (6H)? 3.19-3.24 (2H), 4.27-4.39 (2H)5 7.71-7.74 (2H) 下列實例以相似方法製備： 實例26 2,2,2-三氟乙基3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]-4-[2,2-一氟-l-(二乱曱基）壤丙基]-1 〇比。坐· 5 -基胺基甲酸鹽；由 97416.doc »59- 200526605 實例2a(100 mg，0.22 mmol)和2,2,2-三氟乙醇之化合物得 到標題化合物（100 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 590.9; C18H7C12F11N402 + Η之預期 質量為591.0 ^-NMR (DMSO): 2.61-2.71 (1H)5 2.89-2.99 (1H)5 4.62-4.73 (2H)5 8.26-8.29 (2H)5 10.89-10.97 (1H) 實例27 5-胺基-l-{2,6-二氣-4-[(三氟甲基）磺醯基]苯基}-4-[2,2-二 氟-1-(二氟甲基）環丙基]-1 ϋ比哇-3-甲猜 在室溫下授拌實例21 (600 mg，1.2 mmol)和3-過氧化- 3-氯苯曱酸（929 mg，5.4 mmol)在二氣甲烷（20 ml)中之混合 物48小時。用氫氧化鈉水溶液清洗反應混合物，接著用 水和鹽水清洗。之後乾燥有機相，並在真空中濃縮。利用 急驟層析法（矽石）以梯度溶析液甲苯··二氣甲烷[1:0至 0:1]純化殘餘物，將適當之溶離份結合起來，並在真空中 濃縮。 將殘餘物溶解在乙腈/水（1 ml)中，並利用自動化製備型 液相層析儀（Gilson system，150 mmx30 mm LUNA II C18 10 μιη管柱）純化溶液，以乙腈：水梯度[60:40 to 95:5]溶 析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到實例27(27 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 529.0; C15H6C12F8N402S + Η之預期 質量為529.0 ]H-NMR (DMSO): 2.11-2.22 (1H)? 2.59-2.70 (1H)? 6.68- 97416.doc -60- 200526605 6.73 (2H)? 8.55-8.59 (2H) 實例28 l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）笨基]_4_[2,2·二氟(三氟甲基） 環丙基]-5-[(吡啶-4-基甲基）胺基]^吡唑甲腈 在氮氣中並在0°C時，將硼氫化鈉（34 mg，〇·9〇 mm〇i)加 到製備25(200 mg，0.36 mmol)之無水曱醇（i〇 ml)溶液中。 之後將反應混合物於室溫下攪拌2小時。在反應混合物中 加入水’並利用鹽酸（4 N)之加入將混合物之pH值調整至 pH 2，然後加入飽和碳酸鈉水溶液中和混合物，並用乙酸 乙酯（3x10 ml)萃取，將結合之萃取進行乾燥（MgS〇4)，並 在真空中濃縮。將殘餘物溶解在乙腈/水（3·6 ml)中並利用 自動化製備型液相層析儀（Gilson system，150x3〇 mm， LUNA II C 1 8 10 μιη管柱）純化溶液，以乙腈：水梯度 [55:45至95:5]溶析。將適當之溶離份進行濃縮得到實例28 (34 mg) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 556.0; C21H11C12F8N5 + Η預期之質 量為556.0 !H-NMR (CDC13): 2.20-2.34 (1H)? 2.53-2.67 (1H), 4.10- 4·17 (1H)，4.18-4.28 (2H)，7.01-7.05 (2H)，7.60-7.63 (2H)， 8·44-8·48、（2H) 下列實例以相似於實例2之方法製備： 實例29 5-胺基-1-[2,6-二氣-4·(二氟甲氧基）笨基μ4_[2 2_二氣 (三氟甲基）環丙基]-1仄吡唑-3-曱腈；由製備％ (ii〇 mg， 97416.doc -61 · 200526605 0.21 mmol)之化合物得到標題化合物（48 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 463.0; C15H7C12F7N40 + Η之預期質 量為463.0 ^-NMR (CDC13): 2.01-2.19 (1H)5 2.38-2.5 1 (1H)5 3.83- 3.98 (2H)5 6.38-6.77 (1H)? 7.27-7.32 (2H) 實例30 5-胺基-1-[2,6·二氣-4-五氟硫苯基卜‘[卜（二氟曱基）_ 2,2,3,3 -四氟環丙基]·17/-。比嗤_3_甲腈；由製備27 (138 mg，0.23 mmol)之化合物得到標題化合物（1〇〇 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 541.0; C14H5C12F11N4S + Η之預期 質量為541.0 ^-NMR (DMSO): 6.51-6.71 (1H), 6.73-6.76 (2H)? 8.43-8.46 (2H) 下列實例以相似於實例25之方法製備： 實例31 異丙基3-氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）笨基卜心[2,2_二氟 (三氟甲基）環丙基]-1仏吡唑-5-基胺基曱酸鹽；由實例2a (50 mg，〇· Π mmol)和2-丙醇之化合物得到標題化合物（44 mg) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 551.0; C19H12C12F8N402 + Η之預期 質量為551·〇 ]H.NMR (DMSO): 0.96-1.04 (6H)5 2.61-2.71 (1H)5 2 87- 2.99 (1H)9 4.59-4.67 (1H)? 8.28-8.32 (2H)5 10.15-10.22 (1H) 97416.doc -62· 200526605 實例32 口比啶-4-基甲基3-氰_1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟」-(三氟曱基）環丙基]-1好-啦唑-5-基胺基曱酸鹽之氫 氯酸鹽；由實例2a (50 mg，0· 11 mmol)和σ比咬-4-甲醇之化 合物得到標題化合物（5 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 600.0; C22H11C12F8N502 + Η之預期 質量為600.0 ]H-NMR (CD30D): 2.24-2.35 (1H)5 2.55-2.65 (1H)? 5.21-5.23 (2H)5 7.65-7.68 (2H)5 7.92-7.94 (2H)5 8.64-8.68 (2H) 實例33 啦咬-3-基曱基3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟·1-(三氟甲基）環丙基]-1/f-吡唑-5-基]-胺基曱酸鹽之氫 氣酸鹽；由實例2a (50 mg，0· 11 mmol)和吼咬-3-曱醇之化 合物得到標題化合物（24 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 600.0; C22H11C12F8N502 + Η之預期 質量為600.0 ]H-NMR (DMSO): 2.63-2.73 (1H)5 2.84-2.95 (1H)5 5.11-5·16 (2H)，7.68-7.74 (1H)，7.95-8.01 (1H)，8.20-8.26 (2H)， 8.61-8.64 (1H)，8.68-8.73 (1H)，10·55-10·68 (1H) 實例34 °比°定基曱基3·氰-1-[2,6·二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2· 二氟-1-(三氟甲基）環丙基]-li/-吡唑-5-基胺基甲酸鹽之氫 氰酉夂鹽；由實例2a (50 mg，0.11 mmol)和吼咬-2-甲醇之化 合物得到標題化合物（3 1 mg)。 200526605 MS (ES): M/Z [MH+] 600.0; C22H11C12F8N502 + Η之預期 質量為600.0 ^-NMR (DMSO)： 2.65-2.75 (1H)? 2.86-2.97 (1H)5 5.05-5·11 (2H)，7.11-7.16 (1H)，7.31-7.37 (1H)，7.77-7.82 (1H)， 8.21-8.28 (2H)，8.46-8.51 (1H)，10.56-10.70 (1H) 實例35
1//-咪唑基-5-基曱基3-氰6_二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基;]-丨孖-π比唑_5_基胺基甲酸 鹽之風氣酸鹽，由實例2a (50 mg，0· 11 mmol)和5-(經基甲 基米ϋ坐之化合物得到標題化合物（2 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 589.0; C20H10C12F8N602 + Η之預期 質量為589.0 實例36 2-口比咯啶-1-基乙基3·氰-ΐ-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(二氟甲基）環丙基]· 比唑-5_基胺基曱酸鹽 之氫氣酸鹽；由實例2a (50 mg，0.Π mm〇i)和1-(2-羥基乙 | 基）吼啶之化合物得到標題化合物〇〇 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 606.1; C22H17C12F8N502 + Η之預期 質量為606.1 iH-NMR(CD3〇D):1.93i〇1(4H)，23l.2 38 (iH)，2 56- 2.64 (1H)，3·18·3·23 (4H)，3·30·3·35 (2H)，4·21·4·26 (2H)， 7.95-7.99 (2Η) 下列實例以相似於實例8之方法製備： 97416.doc -64 - 200526605 實例37 5·胺基[氯（二氟）甲基]-2,2-二氟環丙基}-1-[2,6-二氯· 4-(三氟甲基）苯基]-li/-吡唑-3-甲腈；由製備55 (124 mg， 0.23 mmol)之化合物得到標題化合物（17 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 480.9; C15H6C13F7N4 + Η之預期質 量為480.96 ^-NMR (CDC13): 2.08-2.24 (1H)? 2.46-2.61 (1H)5 3.87-4·00 (2H)，7.75-7.79 (2H) 將外消旋之實例37溶解在乙醇/己烷（1··4)中並利用自動 化製備型液相層析儀（Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel IA，5 μπι管柱）分離鏡像異構物，以乙醇/己烧 [5:95]作為移動相。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到 一鏡像純化產物，實例37a，及數種混合溶離份。 實例 37a: MS (ES): MH+ 481.0，C15H6C13F7N4 + Η需要 481.0 HPLC: (Gilson system，250x20 mm ID Chiralcel OD，10 μιη 管柱），乙醇/己烷[5:95]，滯留時間10.55 min，鏡像純度 98%。 下列製備法說明用於前述實例之製備中某些中間物之合 成方法。 製備1 7V’-{3 -亂- l- [2,6-二氣- 4-(五氣硫）本基]-4-[2,2-二氣-1·(三氣 甲基）環丙基]π比嗤-5 -基} - -二曱基亞胺甲酿胺 在105〇C和氮氣中加熱製備32 (264 mg，0.5 mmol)、苯 97416.doc •65· 200526605 甲酸甲酯（100 μΐ)和氟化鈉（6 mg)之混合物。將三甲基石夕 烧·2,2·二氟-2-(氟磺醯基）醋酸（197 μΐ，1·〇 mm〇1)滴加入 混合物超過1小時，並在105cC攪拌反應混合物，另外加入 三曱基矽烷-2,2-二氟-2-(氟磺醯基）醋酸（700 μ1，3 6 mmo1)超過7小時，將反應混合物之溫度維持在1〇5。(：。將 二氯甲烷（15 ml)加到反應混合物中並用飽和碳酸氫納水溶 液清洗。分離有機相、乾燥（MgSCU)並在真空中濃縮。利 用IsoluteTM cartridge(矽石，20 g)純化殘餘物，以曱苯溶 析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到製備1 (62 mg)2 灰白色固體。 MS (ES)·· M/Z [MH+] 578.3; C17H11C12F10N5S + Η之預期 質量為578.0 ]H-NMR (CDC13): 2.15-2.20 (1H)? 2.45-2.55 (1H)? 2.79- 2·81 (3H)，3.01-3.03 (3H)，7.79-7.81 (2H)，7.88-7.90 (1H) 下列實例以相似方法製備： 製備2 #’-{3-氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-(三 氟甲基）環丙基]-1//-吡唑-5-基}·#，#-二曱基亞胺甲醢胺； 由製備33 (160 mg，0.34 mmol)之化合物得到標題化合物 (94 mg)之淡黃色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 520.2; C18H11C12F8N5 + Η之預期質 量為520.0 'H-NMR (CDC13): 1.99-2.31 (2Η)? 2.74-2.80 (3H)? 2.99^ 3.00 (3H)，7.64-7.69 (2H)，7.82-8.02 (1H) 97416.doc -66- 200526605 製備3 #’-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[(17?)-1，2,2-三 氟環丙基吡唑-5-基卜二甲基亞胺甲醯胺 將苯基-(三IL甲基）-汞（45 mg，0· 13 mmol)和填化鈉（59 mg，0.39 mmol)在氮氣中加到製備 34 (11 mg，0.026 mmol)之曱苯（0.2 ml)溶液中。之後在85°C下加熱反應混合 物18小時。在反應混合物中加入甲苯（5 ml)並用Arbocel 過濾器過濾溶液以除去任何Hg殘餘物，並在真空中濃縮濾 液得到製備3 (22 mg)。 * MS (ES): M/Z [MH+] 470.2; C17H11C12F6N5 + Η之預期質 量為470.0 ]H-NMR (CDC13): 2.08-2.31 (2H)? 2.81-2.84 (3H)5 3.04-3·08 (3H)，7.65-7.69 (2H)，7.85-7.88 (1H) 下列實例以相似方法製備·· 製備4 ΑΓ-[3-氰-l-[2,6-二氯-4·(三氟甲基）苯基]-4·(五氟環丙基）-177-吡唑-5-基]二甲基亞胺甲醯胺；由製備35 (46 mg，0.1 mmol)之化合物得到標題化合物（35 mg)之白色固 體。 MS (ES): M/Z [MH+] 506.2; C17H9C12F8N5 + Η之預期質 量為506.0 ^-NMR (CDC13): 2.85-2.87 (3H)5 3.07-3.09 (3H)5 7.67-7.69 (2H)? 7.69-7.71 (1H) 97416.doc -67· 200526605 製備5 ^{3-氰-4-(2,2-二氯-1_氟環丙基）_1_[2,6_二氣_4_(三氟甲 基）苯基]-1丑-吡唑-5-基卜二甲基亞胺曱醯胺；由製備 34 (42 mg，0·1 mmol)和苯基（三氯甲基）汞（4〇 mg，q」 mmol)之化合物得到標題化合物（29 mg)之白色固體。 H-NMR (CDC13): 2.31-2.34 (1H)? 2.35-2.38 (1H)5 2.82-2.86 (3H)5 3.09-3.13 (3H)5 7.66-7.69 (2H)5 7.99-8.03 (1H) 製備6 AM3-氰-l-[2,6-二氯-4-(五氟硫）苯基；μ心（五氟環丙基卜心 吼唑-5-基]二甲基亞胺曱醯胺 將氟化納（3 mg)加到製備37 (1〇2 mg，〇·2〇 _〇1)之苯甲 酸甲酉曰（4 ml)溶液中。將混合物加熱至13〇〇c並加入三甲基 矽烷·2,2-二氟-2-(氟磺醯基）醋酸（1以，〇·33 mm〇1)超過1〇 小時。 使反應混合物在真空中濃縮，並利用管柱層析法純化殘 餘物（矽石，10 g)，用曱笨溶析。將適當之溶離份結合起 來並濃縮得到製備6 (75 mg)之淡黃色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 564.2; C16H9C12F10N5S + Η之預期 質量為564.0 W-NMR 2.86-2.90 (3Η)，3.07-3.10 (3Η)，7.69-7.72 (1Η)， 7.80-7.85 (2H) 下列以相似於製備3之方法製備： 製備7 A^[3-氰-l-[2,6-二氣·4-(五氟 thi0)苯基]_4·(1，2,2-三氟環丙 97416.doc * 68 - 200526605 基）-1仏吡唑-5-基]二甲基亞胺甲醯胺；由製備38 (100 mg，0.21 mmol)之化合物得到標題化合物（9〇 mg)之 白色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 527.9; C16H11C12F8N5S + Η之預期 質量為528.0 H-NMR (CDC13): 2.09-2.29 (2H)5 2.82-2.86 (3H)5 3.04-3.09 (3Η)5 7.79-7.83 (2Η)? 7.85-7.88 (1Η) 製備8 #’-{3-氰-1-[2,6·二氣-4-(三氟甲基）苯基(二氣曱基） 乙烯]-1//-吡唑-5-基}-#，#-二甲基亞胺曱醯胺 M-10oC^H*^(1.6MinheXane，l6nu，25e0inm〇1) 滴加到〉臭化甲基二本基磷（8·9 g，25·0 mmol)之四氫u夫喃 (80 ml)懸浮液。在室溫下攪拌混合物2〇分鐘，接著加入製 備39 (7.6 g，16.7 mmol)之四氫ϋ夫喃（16.5 ml)溶液。之後 在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在反應混合物中加入水並 用乙酸乙酯（2x50 ml)萃取混合物。將結合之有機相分離並 以石夕石濃縮。石夕石/產物混合物以管駐層析儀純化，並以 二氣甲烷溶析。之後將適當之溶離份結合起來並濃縮得到 製備 8 (5.2 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 454.0; C17H12C12F5N5 + Η之預期質 量為452.1 ]H-NMR (CDC13): 2.74-2.76 (3H)? 2.91-2.94 (3H)5 5 77-5.79 (1H)，5.91-5.94 (1H)，6·16-6·45 (1H)，7·62_7 64 (1H) 7.65-7.68 (2H) 97416.doc -69- 200526605 製備9 3-氰-2-氧-丙酸乙基醋可依據〇，計 Szymoniak, J. Tetrahedron (1982), 38(9), 1299-1302f # 〇 下列以相似於製備1之方法製備： 製備10 到3-氛·4_[2,2_二氟-1-(三氟甲基）環丙基]-H2,6-二氟_4· (三氟甲基）苯基]-1心比唾_5•基}_·二甲基亞胺甲酿胺； 由製備40 (250 mg，0.57 mm〇i)之化合物得到標題化合物 (250 mg) ° MS (ES): M/Z [MH+]彻山 cl8HUF1〇N5 + H之預期質量 為 488.1 下列以相似於製備3之方法製備： 製備11 #’-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(五氟硫苯基）_4_[1_(二氟曱基）_2,2-二氟壞丙基]-1//-吡唑-5-基]尽二甲基亞胺曱醯胺；由製 備41 (820 mg，1·61 mmol)之化合物得到標題化合物（655 mg) 0 MS (ES): M/Z [MH+] 559.9; C17H12C12F9N5S + Η之預期 質量為560.0 ^-NMR (CDC13): 1.81-1.90 (1H)? 2.03-2.12 (1H)5 2.76- 2.79 (3H)，2.99-3.01 (3H)，5·64-5·93 (1H)，7.78-7.81 (2H)， 7.87-7.89 (1H) 製備12 W-{4-{l-[氣（氟）曱基]-2,2-二氟環丙基卜3_氰·；μ[2,6-二氯· 97416.doc -70- 200526605 4-(三氟甲基）苯基]吡唑-5-基}-7V，，二甲基亞胺甲酸 胺，由製備42 (150 mg，0.32 mmol)之化合物得到標題化 合物（100 mg)。 MS (ES)·· M/Z [MH+] 517.9; C18H12C13F6N5 + Η之預期質 量為5 1 8.0 ^-NMR (CDC13): 1.86-1.97 (1H)5 2.05-2.15 (1H)5 2.73» 2·80 (3H)，2·95-3·01 (3H)，6.06-6.22 (1H)，7.63-7.71 (2H)， 7.88-7.94 (1Η) 製備13 #•-{3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[l-(二氟曱基）_ 2,2,3,3·四氣j哀丙基]η比〇坐-5-基}二曱基亞胺曱酿 胺；由製備43 (200 mg，0·41 mmol)之化合物得到標題化 合物（48 mg)。 MS (ES)·· M/Z [MH+] 537.8; C18H10C12F9N5 + Η之預期質 量為538.0 製備14 妒-{3-氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,253,3_四氟· 1-(二氟i甲基）¾丙基]-1 吼°坐-5 -基} - JV，7V«二曱基亞胺甲· 胺；由製備44 (28 mg，0.06 mmol)之化合物得到標題化合 物（7 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 555.8; C18H9C12F10N5 + Η之預期質 量為556.0 'H-NMR (CDC13): 2.79-2.81 (3H)5 2.99-3.00 (3H)5 7.65^ 7.67 (1H)5 7.67-7.69 (2H) 97416.doc -71 - 200526605 製備15 #-{3-氰- l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基）苯基]_4_[2,2·二氟_卜 (三氟甲基）環丙基咄唑_5-基卜^二甲基亞胺曱醯胺 將一 Diazald®裝置中Diazald®之二乙醚（45 ml)溶液於大 約5〇°C時滴加到氫氧化鉀（1 Μ，89 ml)之水和乙醇（1〇 mi) 溶液中。將網狀裝置冷卻至_30cC，並在Diazld⑧完全加入 之後’將二乙醚（1 〇 ml)加到混合物中。繼續蒸餾直到蒸餾 液無色，將偶氮甲烷溶液加到製備45 (1〇 g，1.92 mm〇1) 之二乙_(30 ml)溶液中。之後將反應混合物在室溫下放置 隔夜。利用醋酸之加入而破壞過量之偶氮曱烷並使反應混 合物蒸發得到製備15 (1.0 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 536.0; C18H11C12F8N50 + Η之預期 質量為536.0 下列以相似於製備3之方法製備： 製備16 氰-1·[2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[1-(二氟甲 基）-2,2,3,3-四氟環丙基]吡唑_5_基}_#，，二甲基亞胺 甲醯胺，由製備47 (650 mg，1.3 mmol)化合物之甲苯溶液 得到標題化合物（50 mg)之產物混合物。 MS (ES): M/Z [MH+] 553.9; C18H10C12F9N5O + Η之預期 質量為554.0 製備17 ΑΓ-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[1-(二氟甲 基）-2,2-二氟環丙基]_;ιπ-吡唑乃_基}·#，#·二甲基亞胺曱醯 200526605 胺；由製備48 (3_60 g，7_7 mmol)之化合物得到標題化合 物（3.6 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 518.1; C18H12C12F7N50 + η之預期 質量為518.0 ^-NMR (CDC13): 1.82-1.91 (1H)? 2.02-2.11 (iH^ 2.74- 2·79 (3H)，2.97-3.00 (3H)，5_64-5·93 (1H)5 7·26·7·31 (2H)， 7.83-7.87 (1H) 製備18 氰-l-[2,6_二氣-4·(三氟曱基）苯基]-4·[2,2-二氟-1-(氟 曱基）環丙基]-1仏吡唑-5-基卜#，沁二曱基亞胺甲醯胺；由 製備49 (100 mg，0.23 mmol)之化合物得到標題化合物 (100 mg) 〇 MS (ES)·· M/Z [MH+] 484.0; C18H13C12F6N5 + Η之預期質 量為484.1 製備19 氰-1-[2,6-二氣-4·(三氟甲基）苯基]-4-(2,2·二氟-1-methyl環丙基）-1//-吡唑·5-基]二曱基亞胺曱醯胺；由 製備50 (137 mg，〇·33 mmol)之化合物得到標題化合物（8〇 mg) 0 MS (ES): M/Z [MH+] 466.0; C18H14C12F5N5 + Η之預期質 量為466· 1 下列以相似於製備15之方法製備： 製備20 #’-{3-氰-1-{2,6-二氣_4-[(三氟甲基（硫）苯基）_4_[2,2_二氟-97416.doc -73- 200526605 1-(三氟曱基）環丙基]-1//·。比唑-5-基]二甲基亞胺曱醯 胺；由製備5 1 (2.50 g，4.6 mmol)之化合物得到標題化合 物（1。8 g) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 552.9; C18H11C12F8N5S + Η之預期 質量為552.0 製備21 (2,6-二氟-4-三氟曱基-苯基）-肼 將1，2,3-三氟^5-(二氟甲基）苯（300 g’ 1.5 mmol)和單水 合肼（300 g，6.0 mmol)混合物之乙醇（1200 ml)混合物在回 流下加熱隔夜，將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物 從2-丙醇中再結晶得到製備21 (194 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 213·2; C7H5F5N2 + Η之預期質量為 213.1 lH-NMR (CDC13): 3.81-4.08 (2H)5 5.23-5.41 (1H)，7·03_ 7.14 (2H) 下列以相似於製備3之方法製備： 製備22 ΑΓ-{1-[3-氣-5-(三氟曱基”比啶-2-基]-3-氰-4·[2,2-二氟-Κ (三氟曱基）環丙基]-If吡唑-5-基卜#，沁二甲基亞胺曱醯 胺；由製備52 (800 mg，1.83 mmol)之化合物得到標題化 合物（260 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 487·2; C17H11C1F8N6 + Η之預期質 量為487.1 97416.doc •74- 200526605 製備23 #’-{3-氰-1-[2,6-二氯_4_(三氟甲基）苯基p — (二氟甲基）_ 2,2-一氟環丙基]_lj^吡唑·5_基卜二曱基亞胺曱醯胺； 由製備8 (4.52 g ’ ΐ〇·〇 mm〇i)之化合物得到標題化合物（4 〇 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 501.92; C18H12C12F7N5 + Η之預期 質量為502.04 lH&quot;NMR (CDC13): 1.82-1.91 (1H)5 2.03-2.11 (1H)5 2.73- 2·78 (3H)，2·97·3·01 (3H)，5.66-5.93 (1H)，7.63-7.69 (2H)， 7.85-7.89 (1Η) 製備24 乙基2,3-丙酸二氰酯可根據Hainzi，D·; Cole，L· Μ·; Casida， J. Ε· Chemical Research in Toxicology (1998)，11(12)， 1529-1535之方法製備。 製備25 l-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]_4_[2,2-二氟“气三氟甲基） 環丙基]-5-{[(1五)-吡啶-4-基甲烯]胺基}_1好·吡唑_3·甲腈 將異於驗酸（550 μΐ，6.71 mmol)和;曱苯石黃酸（catalytic amount，5 mg)加到實例 2a (120 mg，〇 26 mm〇1)* 4A分子 篩之甲苯（10 ml)溶液中，之後利用Deail Stark裝置加熱反 應混合物9天。在反應混合物中加入水並用鹽酸（4N)調整 混合物至pH 2。接著利用碳酸鈉飽和水溶液中和混合物， 利用乙酸乙醋（3x20 ml)萃取，並將結合之萃取物進行乾燥 (MgS〇4)，並在真空中濃縮得到製備25 (2〇〇 mg)。 97416.doc -75- 200526605 MS (ES): M/Z [MH+] 554.0; C21H9C12F8N5 + Η之預期質 量為554.0 下列以相似於製備15之方法製備： 製備26 TV’-{3-氰-1-[2,6-二氯-4-(二氟甲氧基）苯基]-4·[2,2_二氟-;μ (三氟甲基）環丙基]-1//-吡唑-5-基}·#，#-二甲基亞胺甲醯 胺；由製備53 (104 mg，〇·21 mmol)得到標題化合物（110 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 518.0; C18H12C12F7N50 + Η之預期 質量為518.0 ^-NMR (CDC13): 2.05-2.21 (1H)5 2.41-2.55 (1H)5 2.77- 2.81 (3H)5 2.98-3.00 (3H)? 6.36-6.72 (1H)? 7.18-7.21 (2H)? 7.22-7.24 (1H) 下列以相似於製備3之方法製備： 製備27 ΛΜ3-氰-l-[2,6-二氣-4-五氟硫苯基]_4_π •(二氟甲基）_ 2,2,3,3-四氟環丙基]吡唑-5_基}·#，#·二甲基亞胺甲醯 胺； 由製備54 (618 mg，1·ι3 mm〇1)2化合物得到標題化合 物（138 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 596.1; C17H10C12F11N5S + Η之預期 質量為596.0 'H-NMR (CDC13): 2.78-2.81 (3H)5 2.99-3.02 (3H)? 5.95-6.24 (1H)? 7.76-7.79 (1H)5 7.79-7.82 (2H) 97416.doc * 76 - 200526605 製備28 2,6-二氯-4-二氟甲氧基_苯胺 將氣破ί白醯亞胺（25.2 g，1 8.9 mmol)加到4-[(二氟曱 氧基）曱基]苯胺（15.0 g，94.3 mmol)之乙腈（150 ml)溶液中 並將反應混合物在氮氣中攪拌2小時。使反應混合物在真 空中濃縮並使殘留物在二乙醚（500 ml)和水（125 ml)之間分 溶。分離有機層，用硫代硫酸納水溶液、水和鹽水清洗、 乾燥（MgS04)並用木炭處理。之後過濾溶液並在真空中濃 縮。用己烷萃取殘餘物（2x300 ml)，結合萃取物並在真空 中濃縮得到製備28 (13.8 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 228; C7H5C12F2NO + Η之預期質量 為 227.98 製備29 乙基5-胺基-1-[2,6-二氟-4-(三氟甲基）苯基]-1//-吼唑-3-羧 酸酯 將製備 21 (95.0 g，0.45 mmol)加到製備 9 (92.6 g，0.66 mmol)之乙醇（2 1)溶液中並將反應混合物於回流中加熱隔 夜。使反應混合物冷卻並加入碳酸氫鈉溶液（36.0 g，0.43 mmol)。之後。將混合物於回流下加熱隔夜。在真空中濃 縮反應混合物並將二乙醚（1 1)加到殘餘物。過濾溶液，用 水、鹽酸和其他的水清洗、乾燥並在真空中濃縮。利用管 柱層析法純化殘餘物（矽石，70 g)，用曱苯溶析。將適當 之溶離份結合起來並濃縮得到製備29 (40 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 336.1; C13H10F5N3O2 + Η之預期質 97416.doc -77· 200526605 量為336.1 製備30 5-胺基-l-(2,6-二氣-4-二氟甲氧基-苯基）_111-吼唑-3 -甲腈 將亞硝酸鈉（4.8 g，69.6 mmol)於15°C加到硫酸（濃縮、 21 ml)溶液中。攪拌一小時之後，加入冰醋酸（17 3加）， 接著滴加入製備28 (13.8 g，60·3 mmol)之醋酸（33.8 ml)溶 液’保持混合物之溫度低於25。(：。在50°C加熱溶液！小 日π、冷卻’並在〇°C將製備24 (10.6 g，69.6 mmol)、錯酸 (42.8 ml)和冰/水（55 ml)之混合物滴加到混合物鐘，之後 在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將二氣甲烷（3〇〇 ml)加到 混合物中並攪拌混合物。使兩相層分離並用水清洗有機 層。將氫氧化銨（濃縮，125 ml)和水加到有機層中，在5〇c 攪拌混合物4小時。再分離有機層並用活性碳攪拌隔夜。 利用Celite®過濾混合物並在真空中濃縮濾液。利用管柱層 析法純化殘餘物（Biotage，矽石，90 g)，用二氣甲燒溶 析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到製備3〇 (3.丨g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 319.0; C11H6C12F2N40 + Η之預期質 量為319.0 H-NMR (CDC13): 3.60-3.88 (2Η)，6.38-6.75 (1Η)，7 22 7.23 (1H)5 7.27-7.29 (2Η) 製備31 #-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]·4_乙烯·比唑_ 5-基卜二曱基亞胺曱醯胺 製備57 (500 mg，1.44 mmol)之从沁二曱基甲醯胺二甲 97416.doc •78· 200526605 縮醛（6 ml)之溶液於回流下加熱1小時。使反應混合物冷 卻’並在真空中濃縮。將二乙_(1 〇 ml)加到殘餘物中，接 著加入己烷，直到沉澱發生。之後在氮氣中濃縮溶液得到 粗產物。用己烷清洗粗產物並在真空中乾燥得到製備3 i (560 mg)之淡黃色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 402.2; C16H12C12F3N5 + Η之預期質 量為402.1 'H-NMR (CDC13): 2.81-2.87 (3H)5 3.00-3.05 (3H)5 5.29^ 5.36 (1H)，5.91-6.00 (1H)，6.35-6.46 (1H)，7.64-7.67 (1H) 7.68-7.72 (2H) 製備32 7\^{3-氰-1-[2,6-二氯-4-(五氟硫）苯基]_4_[1_(三氟曱基）乙 烯基]-1//-叹嗤-5-基卜二甲基亞胺曱醯胺 將製備 58 (4.0 g，7.1 mmol)、製備 59 (3.0 g，ΐ4·〇 mmol)、碳酸氫鈉水溶液（1 M，4〇 ml)、曱苯（1〇〇如）和曱 醇（40 ml)之混合物脫氣並放置在氮氣中。將四（三苯基膦）一 鈀（0) (360 mg)加到混合物中，並使反應混合物脫氣並在 回流下加熱8小時。讓反應混合物在水（5〇瓜”和二乙醚（75 ml)之間分溶。分離兩相層，並用二乙醚（3χ5〇瓜1)再萃取 水層。使結合之有機相乾燥（Ν^8〇4)並在真空中濃縮。利 用Isolate™ cartridge (矽石，25 g)純化殘餘物，以乙酸乙 酯·锿己烷[1:3至1:1]進行梯度溶析。將適當之溶離份姅 合起來並濃縮，利用IsoluteTM camidge (石夕石，％ §)使: 餘物再層#，用曱苯溶析。濃縮含有產物之溶離份得到製 97416.doc -79- 200526605 備 32 (1·34 g) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 528.0; C16H11C12F8N5S + H之預期 質量為528.0 ]H-NMR (CDC13): 2.74-2.78 (3H)5 2.92-2.97 (3H)5 5.85-5.89 (1H)5 6·20_6·24 (1H)，7_63·7·66 (1H)，7.79-7.82 (2H) 下列以相似於製備3 1之方法製備： 製備33 氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[1-(三氟曱基） 乙烯]-lif-咄唑-5-基}-#，#-二甲基亞胺甲醯胺；由製備60 (170 mg，0.41 mmol)之化合物得到標題化合物（140 mg)之 白色固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 470.2; C17H11C12F6N5 + Η之預期質 量為470.0 ^-NMR (CDC13): 2.76-2.80 (3Η)，2·96·3·00 (3Η)，5·90· 5.92 (1Η)5 6.23-6.26 (1Η)5 7.66-7.68 (1Η)5 7.69-7.72 (2Η) 製備34 Μ-[3-氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-(1-氟乙烯基）-17/-吡唑-5-基]二甲基亞胺甲醯胺 將四（三苯基膦）-1巴（0)(330 mg，0.3 mmol)在氮氣中加到 製備 62 (2.9 g，5.7 mmol)和製備 61 (2.5 g，7·5 mmol)之 愚沁二甲基甲醯胺（50 ml)溶液中。之後於80°C加熱反應混 合物4小時。將水（150 ml)加到反應混合物並用乙酸乙醋 (150 ml)萃取反應混合物。結合之萃取物用水（2X 1 〇〇 ml)和 飽和鹽水溶液（100 ml)清洗、乾燥（MgS〇4)，並在真空中濃 97416.doc • 80 - 200526605 縮。用己烷濕磨殘餘物，利用過濾收集沉澱物並乾燥得到 製備34 (2·35 g)之棕色固體。 !H-NMR (CDC13): 2.76-2.78 (3H)5 2.99-3.01 (3H)? 4.92-5·10 (2H)，7.66-7.68 (2H)，7·70-7·73 (1H) 製備35 - [3 -乳-1-[2,6 -二氯-4-(二氣甲基）苯基]-4-(二氟乙細基）_ 1//-。比唑-5-基]-二曱基亞胺甲醯胺 將氫化二異丁基鋁（1.5 M in toluene，133 μΐ)加到二氯雙 (三苯基三苯基膦）-鈀II (70 mg)之四氫呋喃（2 ml)懸浮液 中，將溴氟乙稀（200 mmol)加到該溶液中，接著加入製備 64 (1.0 mmol)並在回流下在氮氣中加熱反應混合物隔夜。 使反應混合物在乙酸乙酯（50 ml)和水之間分溶並分離有機 相，用鹽水清洗、乾燥（MgS04)，並在真空中濃縮。利用 Isolute™管柱（矽石，20 g)純化殘餘物，用二氯曱烷溶 析。將適當之溶離份結合起來並濃縮並將殘餘物溶解在己 烷中。分離出得到之沉澱物並乾燥得到製備35 (200 mg)之 結晶固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 456.2; C16H9C12F6N5 + Η之預期質 量為456.0 ]H-NMR (CDC13): 2.77-2.80 (3H)? 3.02-3.05 (3H)? 7.67-7.69 (2H)5 7.74-7.77 (1H) 製備36 2,6-二氯-4-二氟甲基硫-苯胺 將N-氣琥珀醯亞胺（6.7 g，50.0 mmol)於50°C加到製備 97416.doc -81 - 200526605 97 (4.8 g，25.0 mmol)之乙腈（50 ml)溶液中。之後在 50°C 攪拌反應混合物1小時。在反應混合物中加入水（150 ml)並 用二氯甲烷（100 ml)萃取混合物。將結合萃取物加以乾燥 (MgS04)並在真空中濃縮得到製備36 (1.0 g)。 製備37 7V’-[3-氰-l-[2,6-二氣-4-(五氟thio)苯基]-4-(三氟乙烯基）-1//•吡唑-5-基;μ二甲基亞胺甲醯胺 在氮氣中攪拌Rieke™鋅之四氫呋喃（5%，26 m卜20 mmol)懸浮液。用氮氣和溴三氟乙烯（約40 mmol)進行交換 並攪拌溶液3小時。讓氮氣通過該溶液並讓過量之鋅沉 積，留下期望鋅試劑之上清液。將鋅試劑溶液（12 ml， approx. 5.0 mmol)加到製備 58 (2.24 g，4.0 mmol)和四（三 苯基膦）-把（0) (231 mg)之四氫吱喃（5 ml)溶液中。之後於 回流下在氮氣中加熱該反應混合物5小時。將過量之醋酸 水溶液（稀釋）加到反應混合物中並用二氣曱烷（150 ml)萃 取混合物。用鹽水清洗萃取物、乾燥（MgS04)，並在真空 中濃縮。利用Isolute™管柱（矽石，50 g)純化殘餘物，以 甲苯溶析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到製備37 (91 3 mg) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 514.2; C15H9C12F8N5S + Η之預期質 量為514.0 ^-NMR (CDC13): 2.79-2.82 (3H)? 3.03-3.06 (3H)5 7.75-7.77 (1H)? 7.80-7.83 (2H) 下列以相似於製備34之方法製備： 97416.doc -82- 200526605 製備38 ^Vf-[3 -氰- l- [2,6 -二氯-4-五氟硫苯基]-4-(l_氟乙細基）-1 /ί-σ比 唑-5-基]二曱基亞胺曱醯胺；由製備58 (380 mg， 0.68 mmol)和製備61 (295 mg，0.88 mmol)之化合物得到標 題化合物（85 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 477.9; C15H11C12F6N5S + Η之預期 質量為478.0 'H-NMR (CDC13): 2.77-2.81 (3H)5 2.99-3.03 (3H)5 4.92-5.09 (2H)? 7.70-7.73 (1H)? 7.79-7.82 (2H) 製備39 #’-[3-氰-l-[2,6-二氣-4_(三氟甲基）苯基]-4_(二氟乙醯基）_ 1//-吼唑-5-基]二曱基亞胺甲醯胺 將氯化異丙基鎂（2 Μ於四氫呋喃中，13.75 ml，27.5 mmol)於-3〇QC 滴加到製備 62 (12·5 g，25 〇 mm〇1)i四氫呋 喃（50 ml)溶液中。在_30〇c攪拌該反應混合物3〇分鐘，之 後加入氣化一氟醋酸（2 Μ於四氫〇夫喃中，1 §·75，3 7 5 mmol)。然後將反應混合物加溫至室溫。將飽和碳酸氫鈉 水溶液加到反應混合物中並用乙酸乙酯（χ 3)萃取混合物。 用飽和氯化鈉溶液清洗結合之有機相，乾燥（MgS〇4)，並 在真空中濃縮。利石油醚之添加使殘餘物從二乙醚中再結 晶，得到製備39 (7.6 g)。 ^H.NMR (CDC13): 2.78.2.82 (3H)5 3.08-3.12 (3H)5 6.41-6.69 (1H)5 7.67-7.71 (2H)? 8.49-8.52 (1H) 97416.doc -83· 200526605 製備40 #’-{3·氰- l-[2,6-二氟-4-(三氟曱基）苯基]-4·[ΐ-(三敦甲基） 乙細基]-1 σ比唾-5 -基} - -二甲基亞胺曱醯胺 將乂備65之四氫吱喃（15.75 ml ’ 6·3 mmol)溶液加到製 備 66 (2.0 g，4.26 mmol)和四（三苯基膦）_鈀（〇)(246 mg， 0.21 mmol)之二甲基甲醯胺（70 ml)溶液中。之後在 110〇C以裝置有Dean_Stark trap之裝置，加熱反應混合物隔 夜。 在真空中濃縮該反應混合物，並利用急驟層析法（矽石） 純化殘餘物，以曱苯溶析，並將適當之溶離份結合起來並 濃縮得到製備40 (1.5 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 438.0; C17H11F8N5 + Η之預期質量 為 438.1 ]H-NMR (CDC13): 2.78-2.81 (3H)5 2.95-2.99 (3H)5 5.84- 5.87 (1H)，6·20-6·23 (1H), 7.28-7.33 (2H)，7·64·7·68 (1H) 製備41 N-一氯-4 -五氟硫笨基]-4-[1·(-氟曱基）乙踢 基]-1仏吼唑-5-基}_#，沁二甲基亞胺甲醯胺 將心丁基鐘（1.6 N之己烷溶液，3·2 m卜5·05 mm〇1)於 〇°c經由注射器，加到溴化甲基三苯基磷（18〇 g，5 〇5 mmol)之四氫呋喃（2〇 ml)溶液中。攪拌15分鐘後，加入製 備67 (1.72 g，3.37 mmol)之四氫呋喃（1〇 ml)溶液並在室溫 下攪拌該反應混合物2.5小時。在反應混合物中加入水（5〇 ml)並用乙酸乙酯（3x30 ml)萃取混合物。乾燥結合之有機 97416.doc -84- 200526605 相（MgS〇4)並在真空中濃縮。利用管柱層析法純化殘餘物 (矽石），具有梯度溶析乙酸乙酯：己烷[丨：4至丨：2]。將適當 之溶離份結合起來並濃縮得到製備41 (1.g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 509.9; C16H12C12F7N5S + Η之預期 質量為510.0 H-NMR (CDC13): 2.75-2.78 (3H)5 2.91-2.95 (3H)5 5.76- 5·78 (1Η)，5.91-5.94 (1Η)，6.14-6.43 (1Η)，7.63-7.65 (1Η)， 7.79-7.82 (2H) 下列以相似於製備41之方法製備： 製備42 [乳（氟）曱基]乙細基}-3 -氰- l- [2,6-二氯·4-(三氟曱 基）苯基]-1β-ϋ比唑-5-基}-7\/；#-二甲基亞胺甲醯胺；由製備 68 (800 mg，1.70 mmol)之化合物得到標題化合物（8〇〇 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 468.1; C17H12C13F4N5 + Η之預期質 量為468.0 ^-NMR (CDC13): 2.75-2.78 (3H)5 2.91-2.94 (3H)5 5.67-5.70 (1H)? 5.91-5.95 (1H)? 6.72-6.86 (1H)5 7.65-7.68 (2H)5 7.70-7.73 (1H) 製備43 #，-{3_氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4_[1_(二氣甲基&gt; 2,2-二氣乙稀基]-1//-°比峻-5-基} 二甲基亞胺曱酿胺 將二溴二氟甲烷（420 mg，2.0 mmol)在氮氣中加到三苯 基膦（524 mg，2.0 mmol)之兄二甲基甲醯胺加）溶液 97416.doc •85- 200526605 中。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，接著加入製備39 (454 mg，1.0 mmol)之况，二甲基甲醯胺（1 mi)溶液。在混 合物中加入Rieke®鋅30 mg，2.0 mmol)並攪拌反應混合 物1小時，並在真空中濃縮反應混合物，利用急驟層析法 (矽石）純化殘餘物，用二氯曱烷溶析。將適當之溶離份結 合起來並濃縮得到製備43 (410 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 487.8; C17H10C12F7N5 + Η之預期質 量為488.0 'H-NMR (CDC13): 2.74-2.77 (3H)? 2.95-2.98 (3H)5 6.43-6·72 (1Η)，7.66-7.68 (2Η)，7.69-7.70 (1Η) 製備44 7\^-{3-氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三 氟曱基）乙烯基]-1丹-°比唑-5-基二甲基亞胺曱醯胺 讓Rieke®鋅之四氫呋喃（15·6 m卜12.0 mmol)懸浮液沉 積下來並盡可能將四氫°夫σ南除去。之後將乾燥之#，# •二甲 基甲醯胺（25 ml)在氮氣中加到Rieke⑧鋅中。在氮氣中，將 2-溴五氟丙烯（1.05 g，5.0 mmol)冷凝入一冷卻管中，並經 由注射器緩慢加到鋅溶液中。在室溫下授拌反應混合物12 小時。在氣氣下’將辞试劑之TV，7V~二曱基甲醢胺（12 ml， approx· 4·0 mmol)溶液加到製備62 (1·〇4 g，2 〇 mm〇1)和四 (三苯基膦）-鈀（0)(120 mg)中。於90〇C攪拌反應混合物3小 時，之後在100°c攪拌6小時。讓反應混合物在乙酸乙酯和 稀釋鹽酸之間分溶’分離出有機層，乾燥（MgS〇4)，並在 真空中濃縮。利用Isolute™管柱（矽石，5〇 g)純化殘餘 97416.doc -86· 200526605 物，以甲苯溶析。使含有產物之溶離份進行濃縮並將殘餘 物溶解在乙腈/水/二甲基亞砜（12:1:3，16 mi)。利用自動 化製備型液相層析儀（GilSOn SyStem，ΐ5〇χ3〇 mm C 1 8 5 μ言柱）另外再純化該溶液’使用乙腈··水梯度 [6 5 · 3 5至9 5 · 5 ]溶析。讓適當之溶離份在真空中濃縮得到製 備 44 (28 mg)。 MS (ES)·· M/Z [MH+] 506.0; C17H9C12F8N5 + Η之預期質 量為506.0 ^-NMR (CDC13): 2.74-2.81 (3H)? 2.96-3.02 (3H)5 7.62-7.66 (1H)? 7.66-7.71 (2H) 製備45 Μ·{3·氰-1·[2,6-二氣-4-(三氟甲氧基）苯基]_4_[2,2_ 二氟 q· (二氟曱基）乙細基]-1 i/-吼唾-5 _基} 二曱基亞胺甲醯胺 在製備71 (6.7 g，13.7 mmol)之W-二曱基甲醯胺（6〇 ml)溶液中加入三苯基膦（21.6 g，82.3 mmol)和二漠二貌甲 烷（8 _6 g，41.2 mmol)。之後在氮氣中室溫下攪拌該反應混 合物5天。使反應混合物在真空中濃縮，並利用急驟層析 法（矽石）純化殘餘物，以曱苯：二氯甲烷[1:0至1:2]進行梯 度溶析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到製備45 (2 8 g) 0 MS (ES): M/Z [MH+] 522.0; C17H9C12F8N50 + Η之預期質 量為522.0 製備46 2,3-丙酸二氰乙酯 200526605 在氰乙酸乙酯（916.0 g，8·10 mol) in二甲基甲酸胺 (2·5 L)溶液中緩慢加入羥基乙腈（700 0 g，6.75 mol)之水 溶液（55%溶液）。在混合物中加入碳酸氫鉀（932.7 g，6.75 mol)超過1.5小時，以確保反應混合物不會升高超過30°c。 之後在至 &gt;凰下撥摔反應混合物隔仪。過滤反應混合物並用 酸之添加將濾液調整至pH 3。分離出有機相並在真空中進 行濃縮。在濃縮液中加入二乙醚（1 L)並用水（5x1 L)清洗 溶液’乾燥（MgS04)，並在真空中濃縮得到製備46 (803 g)。 ^-NMR (CDC13): 1.28-1.34 (3H)? 2.95-3.01 (2H)5 3.84-3.89 (1H)，4.27-4.33 (2H) 下列以相似於製備43之方法製備： 製備47 #-{3-氰-1-[2,6_二氯-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[1-(二氟曱 基）-2,2-二氟乙烯基]比唑-5-基卜二甲基亞胺曱醯 胺；由製備72 (1 · 1 g，2.3 mmol)之化合物得到標題化合物 (650 mg)。 ]H-NMR (CDC13): 2.74-2.78 (3H)? 2.93-2.98 (3H)5 6.42-6.71 (1H)，7.28-7.31 (2H)，7.65-7.69 (1H) 製備48 V-{3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟曱氧基）苯基]-4-[l-(二氟曱 基）乙烯基]-1//^比嗤-5-基卜二曱基亞胺甲醯胺 將第三丁醚鉀（1 M solution，11.7 ml，1L7 mmol)和溴化 甲基三苯基磷（3.91 g，14·0 mmol)之環己烷（50 ml)溶液在 200526605 50°C中攪拌45分鐘，之後冷卻至10。〇加入製備72 (4·4〇 g，9.36 mmol)之二氯曱烷（20 ml)溶液並讓殘餘物加溫至 室温。使反應混合物在真空中濃縮，並利用急驟層析法 (石夕石）純化殘餘物，具有甲苯·二氣甲烧[1:〇至〇:1]之梯度 溶析。將適當之溶離份結合起來並濃縮，得到製備48 (3·6 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 468.0; C17H12C12F5N50 + Η之預期
質量為468.0 H-NMR (CDC13): 2.74-2.78 (3H)5 2.90-2.95 (3Η)? 5.76-5.80 (lH), 5.89-5.93 (1Η)? 6.16-6.46 (1Η)? 7.27-7.31 (2Η)? 7.58-7.62 (1Η) 下列以相似之方法製備： 製備49
/^•{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]_4-[1_(氟甲基）乙 烯基]比唾-5-基二甲基亞胺甲醯胺；由製備73 (370 mg，0.85 mmol)之化合物得到標題化合物（242 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 434.0; C17H13C12F4N5 + Η之預期質 量為434.1 ^-NMR (CDC13): 2.78-2.81 (3H)5 2.92-2.95 (3H)5 4.95- 4.98 (1H)，5.07-5.10 (1H)，5.61-5.64 (2H)，7.61-7.64 (1H)， 7.65-7.68 (2H) 製備50 AM3-氰-1·[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]_4_異丙烯基 吡唑-5-基}·#，#-二甲基亞胺曱醯胺 97416.doc -89- 200526605 在氯化四丁基銨（204 mg，0.69 mmol)之乙腈（7 ml)溶液 中加入分子篩（4人，3.0 g)。30分鐘之後，使該溶液進行傾 析並加到製備74 (100 mg，0·23 mmo 1)中。將該混合物冷 卻至-10°C並滴加入亞硫醯氯（33.5 μΐ，0.46 mmol)。在攪 拌 15 分鐘後，加入 sodium methylmercaptide (32 mg，0.46 mmol)，並讓反應混合物加溫至室溫放置隔夜。讓反應混 合物在真空中濃縮，並將二氯甲烷（50 ml)加到殘餘物中。 用水（3x35 ml)清洗溶液，乾燥（MgS04)，並在真空中濃 縮。讓殘餘物通過矽石塞，用二氯曱烷溶析。讓濾物在真 空中濃縮，得到製備50 (137 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 416.0; C17H14C12F3N5 + Η之預期質 量為416.1 ^-NMR (CDC13): 2.01-2.03 (3H)5 2.76-2.78 (3H)? 2.93- 2.97 (3H)，5.20-5.22 (1H)，5.30-5.33 (1H)，7.59-7.60 (1H)， 7.64-7.67 (2H) 下列以相似於製備43之方法製備： 製備51 7VM3-氰-l-{2,6-二氣-4-[(三氟曱基（硫）苯基）-心[2,2-二氟-1-(三氟曱基）乙烯基]-1丑-吼唑·5-基]-#，沁二曱基亞胺甲醯 胺；由製備75 (6.50 g，12.9 mmol)之化合物得到標題化合 物（2.5 g) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 537.9; C17H9C12F8N5S + Η之預期質 量為538.0 ]H-NMR (CDC13): 2.74-2.77 (3H)? 2.96-2.99 (3H)? 7.60- 200526605 7.63 (1H)? 7.68-7.72 (2H) 下列以相似於製備48之方法製備： 製備52 #’-{1-[3-氯-5-(三敗甲基）。比。定-2-基]-3-氰-4-[1-(三氟甲基） 乙烯基]-1//-吡唑-5-基卜TV，#-二甲基亞胺甲醯胺；由製備 76 (1.00 g，2.3 mmol)之化合物得到標題化合物（820 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 437·0; C16H11C1F6N6 + Η之預期質 量為437.1 ^-NMR (CDC13): 2.89-2.91 (3H)5 2.98-3.01 (3H)? 5.96-5.98 (1H)5 6.26-6.28 (1H)? 7.65-7.68 (1H)5 8.14-8.16 (1H)? 8.69-8.71 (1H) 下列以相似於製備43之方法製備： 製備53 #’-{3-氰-l-[2,6-二氣-4-(二氟甲氧基）苯基]·4_[2,2-二氟 4· (三氟甲基）乙烯基]-1//-吡唑_5·基}-ΛΓ，，二甲基亞胺甲醯 ，由製備77 (425 mg，0.9 mmol)之化合物得到標題化合 物（107 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 504.0; C17H10C12F7N5O + Η之預期 質量為504.0 'H-NMR (CDC13): 2.77-2.80 (3H)? 2.96-2.99 (3H)? 6.36-6.72 (1H)5 7.20-7.22 (2H)? 7.58-7.60 (1H) 製備54 #’-{3-氰-l-[2,6-二氯-4·五氟硫苯基]-心以气二氟甲基）·2,2· 97416.doc -91 · 200526605 二氟乙烯基&gt;1//-比唑-5-基卜#，沁二甲基亞胺甲醯胺；由 製備67 (1·〇2 g，2.0 mmol)之化合物得到標題化合物（612 mg)· MS (ES): M/Z [MH+] 546.1; C16H10C12F9N5S + Η之預期 質量為546.0 下列以相似於製備3之方法製備： 製備55 #-{4-{1-[氣（一氟）甲基]-2,2-二 It環丙基}·3 -氰-1-[2,6-二 氣-4-(二氣甲基）本基]·ι好_吼σ坐-5 -基} 二甲基亞胺甲 酿胺；由製備78 (100 mg，0.2 mmol)之化合物得到標題化 合物（124 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 535.9; C18H11C13F7N5 + Η之預期質 量為536.0 製備56 5-胺基-1-[2,6-二氟-4-(三氟甲基）苯基]-1//-吼唑_3·羧醯胺 將製備29 (600 mg，1.79 mmol)、曱醇（5 ml)和氫氧化錢（5 ml)之混合物於50°C加熱5小時。使反應混合物在真空中濃 縮，並利用管柱層析法純化殘餘物（矽石），用二氣曱烷/乙 酸乙酯[1:1]溶析。將適當之溶離份結合起來並濃縮得到標 題化合物（210 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 307.1; C11H7F5N40 + Η之預期質量 為 307.06 ^-NMR (CD30D): 5.93-5.95 (1H)? 7.58-7.64 (2H) 200526605 製備57 5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]_4_乙烯基-li/-吼唑-3-甲腈可根據 EP 933363 Al，WO 9824767 或 WO 9804530 製備而得。 下列以相似於製備3 1之方法製備： 製備58 7V’-{3 -氰- l-[2,6-二氣-4-(五氟 thio)苯基]-4-蛾-1丑-吡唑-5- 基卜凡’二甲基亞胺甲醯胺；由製備79 (52 g，1〇3 mmol) 之化合物得到標題化合物（45 g)之淡棕色固體。 ]H-NMR (CDC13): 2.77-2.81 (3H)? 3.02-3.05 (3H)? 7.78-7.81 (2H), 8.21-8.24 (1H) 製備59 1-(三氟甲基）乙烯基硼酸 在鎂屑（5.83 g，0.24 mol)之四氫呋喃（4〇〇 ml)溶液中滴 加入硼酸二甲酯（68.13 ml，〇·6 m〇i)，使反應混合物冷卻 至（TC，並滴加入2-溴_3,3,3-三氟丙烯（20.75 ml，〇.2 mol)。之後讓反應混合物加溫至室溫，並在氮氣下攪拌隔 夜。使反應混合物再冷卻至0它並滴加入鹽酸（5 M，2〇〇 ml)，以確保溶液之溫度維持在低於1(rc之溫度。之後在 氮氣中授拌反應混合物48小時。在反應混合物中加入二乙 醚（100 ml)和水（200 ml)，得到兩相。分離出水層並用二乙 醚（100 ml)萃取。將結合之有機層用水（1〇〇 ml)清洗，乾燥 (MgS〇4)，並在真空中濃縮。在殘餘物中加入環己烷（5〇 ml)，造成沉澱形成。利用傾析溶液分離出沉澱物，用環 200526605 己烷清洗並在真空中乾燥，得到製備59 (2.62 g，0.02 mol)之白色固體。 ^-NMR (DMSO): 5.50-5.57 (1H)5 5.80-5.88 (1H)5 6.22-6.36 (2H) 製備60 5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]-4-[1_(三氟曱基）乙 烯基]-Ιβ-η比唑-3-甲腈 在製備 82 (223 mg，〇·5 mmol)和製備 59 (212 mg，1.0 mmol)之混合物中，在氮氣中加入四（三苯基膦· &gt;鈀（〇) (2 mol%，23 mg)之曱苯（1〇 ml)和曱醇（2 ml)脫氣溶液。在該 混合物中加入碳酸鈉水溶液（丨Μ，2 ml)，並在氮氣中以 85°C加熱雙相反應混合物22小時。將反應混合物冷卻，用 二乙醚稀釋並分離出有機層，之後用水（2x5 ml)清洗，乾 燥（MgSCU)並在氮氣中進行濃縮。利用is〇iuteTM cartridge(矽石，1〇 g)純化殘餘物，具有環己烷：二氣甲 烧[3:2至1:1]之梯度溶析。將適當之溶離份結合起來並濃 縮得到製備60 (138 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 415.1; C14H6C12F6N4 + Η之預期質 量為415.0 】H-NMR (CDC13): 3.90-3.98 (2Η)，5.96-5.99 (1Η)，6.25- 6.28 (1H)5 7.80-7.82 (2H) 製備61 三丁基（1-氟乙烯基）錫 在製備83 (4 _7 g，19.4 mmol)之乾7^，#-二甲基甲醯胺（5〇 200526605 m1)〉谷液中在氮氣中加入氧化雙（三丁基錫）（6 ml，11_7 mmol)和鼠化絶（500 mg，1 94 mmol)。之後將反應混合物 在室溫下攪拌隔夜。用水（100 ml)稀釋反應混合物並用己 烧和二乙醚之混合物（3:1，150 ml)萃取。用水（2x50 ml)和 飽和鹽水溶液（5〇 ml)清洗萃取物，乾燥（MgS04)，並在真 空中濃縮’得到製備61 (51 g)之無色油脂。 ^-NMR (CDC13): 0.85-0.89 (9H)5 0.91-1.06 (6H)5 1.27^ 1.35 (7H)5 1.40-1.63 (6H)5 4.41-4.64 (1H)5 5.14-5.43 (1H) 下列以相似於製備31之方法製備： 製備62 #|-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-碘-1//-口比唑-5-基二甲基亞胺甲醯胺；由製備82 (0.5 g，1.12 mmol)之化合物得到標題化合物之黃色結晶固體。 MS (ES): M/Z [MH+] 502.1; C14H9C12F3IN5 + Η之預期質 量為501.9 'H-NMR (CDC13): 2.78-2.82 (3H)5 3.03-3.08 (3H)5 7.67-7.71 (2H)5 8.23-8.27 (1H) 製備63 #’-{3-氰-1-[2,6-二氣-4-(二氟甲氧基）苯基]-1//-吼唑-5-基}_ 二甲基亞胺曱醯胺；由製備30 (3.1 g，9.7 mmol)之化 合物得到標題化合物（3.5 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 374_0; C14H11C12F2N50 + Η之預期 質量為374.0 W-NMR (CDC13): 2.76-2.80 (3Η)，2·99-3·03 (3Η)，6.14- 200526605 6.17 (1H)? 6.35-6.72 (1H)? 7.11-7.15 (1H)? 7.21-7.24 (1H)? 7.70-7.73 (1H) 製備64 (3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-5-{[(l£&gt;(二甲基胺 基）曱稀]胺基}-1//-°比嗤-4-基）（識）鋅 ， 在製備62 (5.02 g，1〇.〇 mmoi)之四氫呋喃（24 ml)溶液中 於氮氣中加入Rieke®鋅（ΐ·3ΐ g，20.0 mmol)之四氫吱喃（26 ml)漿液。然後在室溫下攪拌反應混合物隔夜。讓過量之 鋅沉積下來並將含有製備64 (0.2 mol per litre)之溶液直接 用在下一個步驟。 製備65
在Ri eke®鋅（5%之四氫咬喃溶液，7.8 g，157 ml，120 0 mmol)之四氫呋喃（43 ml)溶液於氮氣中加入2_溴-3,3,3•三 氟-1-丙烯（14.0 g，80.0 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜並 直接使用製備65之溶液而不需其他純化過程。 下列以相似於製備3 1之方法製備·· 製備66
基}-#，，二甲基亞胺甲醯胺；由製備84 取，用 〇外(2.2 g，5.3 mmol) 之化合物得到標題化合物（2.3 g)。 (3Η)，7·27· H-NMR (CDC13): 2.79-2.82 (3H)，3·03-3 〇6 200526605 7.33 (2H)? 8.22-8.25 (1H) 下列以相似於製備3 9之方法製備： 製備67 W-[3-氰-l-[2,6-二氯-4-五氟硫苯基]_4-(二氟乙醯基）-1丑-°比 唑-5_基]二曱基亞胺甲醯胺；由製備58 (2.50 g，4.47 mmol)之化合物異丙基镁（1 72 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 511.8; C15H10C12F7N5OS + Η之預期 質量為512.0 ^-NMR (CDC13): 2.81^2.83 (3H)5 3.09-3.13 (3H)5 6.41-6.69 (1H)，7.82-7.85 (2H)，8.51-8.54 (1H) 製備68 AT_{4，[chloro(fluoro)acetyl]-3-氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基） 苯基]-li/-吼唑-5-基卜二甲基亞胺甲醯胺；由製備62 (1.0 g，1.99 mmol)之化合物異丙基鎂（8〇〇 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 470.0; C16H10C13F4N5O + Η之預期 質量為470.0 'H-NMR (CDC13): 2.79-2.84 (3H)5 3.07-3.12 (3H)5 7.20- 7·24 (1H)，7·67·7·71 (2H)，8.45-8.48 (1H) 製備69 5-胺基-1-(3-氯·5-三氟甲基-吡啶-2-基）-1 Η-吡唑·3-曱腈 可根據ΕΡ 500209製備而得。 製備70 5-胺基-1-{2,6-二氯-4-[(三氟甲基（硫）苯基比唑-3-甲腈 在亞石肖酸納（224 mg，3.25 mmol)中小心地加入硫酸（濃 97416.doc -97- 200526605 縮，1 ml)，以確保溫度不會升高超過30°C。在15°C攪拌 1小時後，加入醋酸（2 ml)，接著加入製備36 (850 mg， 3.24 mmol)之醋酸（3 ml)溶液。之後在50°C加熱反應混合 物1小時並冷卻至室溫。在製備24 (500 mg，3.29 mmol) 之醋酸（5 ml)溶液中加入冰水（5 ml)，接著在0°C滴加入偶 氮離子鹽之溶液。完全加入之後，加入氫氧化錄（6 ml)溶 液並在室溫下攪拌反應混合物隔夜。 利用Arbocel⑧過濾器過濾反應混合物並在真空中濃縮濾 液。將殘餘物在二氣曱烷和水之間分溶，並分離出有機 相，乾燥（Na2S04)，並在真空中濃縮，得到製備70 (1.0 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 353.0; C11H5C12F3N4S + Η之預期質 量為353.0 ^-NMR (CDC13): 6.01-6.03 (1H)5 7.75-7.78 (2H) 製備71 A/M3-氰-l-[2,6-二氣-4·(三氟甲氧基）苯基]-4·(三氟乙醯 基）-17/-吡唑-5-基]二曱基亞胺曱醯胺 在製備87 (6.0 g，15.3 mmol)之吼咬（75 ml)溶液中滴加 入三氟醋酸酐（4.32 ml，6.4 g，30.6 mmol)。之後在室溫 下氮氣中攪拌反應混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物 並利用急驟層析法（矽石）進行純化，用曱苯溶析。將適當 之溶離份結合起來並濃縮得到一經保護或去保護產物之混 合物。在殘餘物中加入二氯曱烷，接著加入愚，二曱基 甲醯胺二甲縮醛（5 ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜，之後 97416.doc -98· 200526605 並在真空中進行濃縮，得到製備71 (6 7g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 488.0; C16H9C12F6N502 + Η之預期 質量為488.0 ]H-NMR (CDC13): 2.80-2.84 (3H)? 3.09-3.13 (3H)? 7.30-7.33 (2H)5 8.30-8.34 (1H) 下列以相似於製備39之方法製備： 製備72 氰-1-[2,6·二氯-4-(三氟甲氧基）苯基;]_4-(二氟乙醯 基吼唑-5-基]二甲基亞胺甲醯胺；由製備89 (6.20 g，12.0 mmol)之化合物異丙基鎂（4_4 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 470.0; C16H10C12F5N5O2 + Η之預期 質量為470.0 4^]\411(^〇(：13):2.79-2.83 (311)，3.08-3.12(311)，6.4卜 6.69 (1H)? 7.30-7.33 (2H)? 8.46-8.49 (1Η) 製備73 ^[3-氰-1-[2,6-二氣_4-(三氟曱基）苯基]_4-(氟乙醯基）-1//-吡唑-5-基]-7V，，二甲基亞胺曱醯胺 在製備91 (550 mg，1.44 mmol)之二氯甲烷（1〇 ^1)溶液 中加入二甲基曱醯胺二曱縮醛（19〇 mg，1.59 mmol)， 並在35。(：攪拌反應混合物1小時，在真空中濃縮反應混合 物，讓殘餘物通過一矽石塞，用二氯曱烷溶析，並在真空 中濃縮濾液，得到製備73 (370 mg)。 ]H-NMR (CDC13): 2.77-2.79 (3H)? 3.08-3.11 (3H)5 5.43-5.46 (1H)，5·55·5·57 (1H)，7.67-7.70 (2H)，8.63-8.66 (1H) 200526605 製備74 ΑΓ-[3-氰-l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-(1-羥基-1-甲基 乙基）-1//-吡唑小基]二甲基亞胺曱醯胺 在製備62 (1·〇 g，2·0 mmol)之四氫呋喃（15 ml)溶液中 於-30°C並在氮氣中滴加入氣化異丙基鎂（2 Μ之四氫呋π南 溶液，1.2 ml，2.4 mmol)。攪拌1小時之後，經由注射器 加入丙酮（5 ml)，並讓反應混合物加溫至室溫。在反應混 合物中加入水（7 ml)和固體碳酸納（約20 g)。擾摔混合物15 分鐘，過濾並用二氣甲烷清洗殘餘物，然後分離出有機 相，乾燥，並在真空中濃縮。讓殘餘物通過一矽石塞，用 二氣甲烷溶析，接著用二乙醚溶析。在真空中濃縮濾液， 以得到標題化合物（280 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 434.0; C17H16C12F3N50 + Η之預期 質量為434.1 ^-NMR (CDC13): 1.65-1.69 (6H)5 2.79-2.82 (3H)? 2.85-2.88 (3H)，3.36-3.41 (1H)，7.40-7.42 (1H)，7.65-7.69 (2H) 製備75 #’-[3-氰-l-{2,6-二氣-4_[(三氟甲基（硫]苯基}-4-(三氟 acetyl)-1//“比唑_5_基]j，，二甲基亞胺甲醯胺 在製備92 (8.50 g，20.8 mmol)之無水17比啶（1〇〇 ml)溶液 中滴加入三氟醋酸酐（8.75 g，41.6 mmol)。然後將反應混 合物在室溫下攪拌隔夜，並在真空中濃縮反應混合物，並 利用急驟層析法（矽石）純化殘餘物，具有曱苯··二氯甲烷 [至1:1]之梯度溶析，將適當之溶離份結合起來並濃 97416.doc -100- 200526605 縮，以得到製備75 (7.1 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 504.0; C16H9C12F6N50S + Η之預期 質量為504.0 H-NMR (CDC13): 2.78-2.81 (3H)5 3.09-3.12 (3Η)5 7.70-7·73 (2Η)，8.34-8.37 (1Η) 下列以相似於製備3 1之方法製備： 製備76 ΛΓ-[1-[3-氣-5-(三氟曱基啶基]-3-氰气三氟乙醯基兴 177-吡唑-5-基；K尽二曱基亞胺曱醯胺；由製備93卩98 g，15.6 mmol)之化合物得到標題化合物（6·3 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 439.0; C15H9C1F6N60 + Η之預期質 量為439.1 ^-NMR (CDC13): 2.83-2.86 (3H)5 3.11-3.14 (3H)5 8.13-8.15 (1H)5 8.33-8.35 (1H)5 8.76-8.79 (1H) 下列以相似於製備39之方法製備： 製備77 ΛΓ·[3-氰-l-[2,6-二氣-4-(二氟曱氧基）苯基]_4_(三氟乙醯 基）-17/-吡唑-5-基]二甲基亞胺甲醯胺；由製備94 (〇.5〇 g，1·〇 mmol)之化合物得到標題化合物（425 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 470.0; C16H10C12F5N5O2 + Η之預期 質量為470.0 下列以相似於製備48之方法製備： 製備78 #，-{4-{1-[氣（二氟）甲基]乙烯基卜3-氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟 97416.doc -101 - 200526605 甲基）苯基]-1 //-吼峻-5 -基} 二甲基亞胺甲醯胺；由製 備96 (1.20 g，2.5 mmol)之化合物得到標題化合物（ΐβ1 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 485.9; C17H11C13F5N5 + Η之預期質 量為486.0 ^-NMR (CDC13): 2.72-2.75 (3H)5 2.93-2.95 (3H)? 5.76^ 5·78 (1H)，6.18-6.20 (1H)，7.66-7.68 (2H)，7.74-7.77 (1H) 製備79 5-月女基- l- [2,6-二氣- 4-(五氣硫）苯基]-4-破-ι//·ΐϊ比唾-曱腈 在製備95 (40.0 g，1〇6 mmol)之乙腈（400 ml)溶液中加入 7V-礙代琥拍硫亞醯胺（26.4 g，117 mmol)並在室溫下授拌 反應混合物隔夜。用乙酸乙酯（1丨）稀釋反應混合物並用硫 代硫酸鈉水溶液（10%，3x5〇〇 ml)和鹽水（5〇〇 ml)清洗混合 物。將有機相乾燥（MgSCU)，並在真空中濃縮，得到製備 79 (53 g)之棕色固體。 H-NMR (CDC13): 3.87-3.94 (2H)? 7.88-7.90 (2H) 製備80 5·胺基-4·(2-溴-乙醯基}-1_(2,6•二氣-4_三氟甲基_苯基） 吡唑曱腈可根據us 60691 57或EP 846686製備而得。 下列以相似於製備79之方法製備： 製備81 t胺基β1-(2,6-二氣三氟曱氧基-苯基）-4-碘-1H-吡唑_3_ 曱腈，由衣備88 (5·0 g，14.8 mmol)之化合物得到標題化 合物（6.8 g)。 200526605 MS (ES): M/Z [MH+] 462.8; C11H4C12F3IN40 + Η之預期 質量為462.9 製備82 5-胺基-1-[2,6·二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-碘-1//-。比唑-3-甲 腈可根據 US 6069157，EP 933363，WO 9828278 製備而 得。 製備83 (1-氟乙烯基）（曱基）二苯基矽烷 在鋰線（2.08 g，300 mmol)之乾四氫呋喃（15〇 ml)溶液中 加入乳化甲基二苯基碎烧（15.8 ml，75 mmol)和一催化量 之碘化物。將反應混合物以超音波處理4〇分鐘，並在室溫 下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至_78〇C並讓匕丨-二氟乙烯 (約225 mmol)通過混合物30分鐘。在-78cC攪拌混合物2小 時，之後加溫至室溫。 用氣化銨之飽和溶液使反應混合物淬火並用環己烷（χ 2) 萃取。用鹽水清洗結合之萃取物，乾燥（MgS〇^，並在真 空中濃縮。利用管柱層析法純化殘餘物（矽石，丨kg)，用 己烷〉谷析，接著用環己烷溶析。將適當之溶離份結合起來 並濃縮，以得到製備83(7g)之無色油脂。 ^-NMR (CDC13)： 0.76-0.81 (3H)5 4.82-5.01 (1H)5 5.48- 5.60 (1H)，7·39-7·51 (6H)，7·61·7·71 (4H) 下列以相似於製備79之方法製備： 製備84 5 -胺基-1-(2，6 -二氣-三蠢甲其纪*、1 一鼠T基-本基）-4-礙-1Η-σ比嗤-3-甲 200526605 腈；由製備90 (2.00 g，6.9 mmol)之化合物得到標題化合 物（2.2 g)。 iH-NMR (CDC13): 3.89-4.04 (2H)，7.39-7.45 (2H) 製備85 氯化二氟-乙醯基 在二氟醋酸（6.0 g，3.93 ml，62.5 mmol)於-10°C 加入五 氯化填（14.3 g，68·8 mmol)。在0°C繳版反應混合物10分 鐘，然後加熱至80°C。 蒸餾反應混合物並在-78°C收集產物溶離份，以得到製 備 85 (30 g) [bp 25-30oC]。 h-NMR (CDC13): 5.76-6.07 (1H) 製備86 氯化氯氟乙醯 在五氣化磷（10.2 g，49.1 mmol)中於0°C滴加入氣氟醋 酸（5.0 g，44.6 mmol) 〇 使反應混合物加溫至室溫，並在環境壓力（X 2)下進行蒸 餾，以得到製備 86 (5.0 g，b.p. 65°C)。 ]H-NMR (CDC13): 6.29-6.44 (1H) 下列以相似於製備3 1之方法製備： 製備87 y-{3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基）苯基]比唑-5-基}-二甲基亞胺甲醯胺；由製備88 (7.0 g，20.8 mmol)之 化合物得到標題化合物（6.2 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 392.0; C14H10C12F3N5O + Η之預期 97416.doc •104- 200526605 質量為392.0 'H^NMR (CDC13): 2.77-2.82 (3H)5 3.00-3.04 (3H)? 6.15-6·17 (1H)，7.27-7.31 (2H)，7.70-7.75 (1H) 製備88 5-胺基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基）-11^比唑-3-甲腈 在硫酸（1 8 Μ，54 ml)溶液中加入亞石肖酸納（13 ·9 g， 201.2 mmol)，並在15°C攪拌該溶液1小時。在溶液中加入 醋酸（200 ml)，接著加入2,6-二氣-4-(三氟曱氧基）苯胺 (45.0 g，182.9 mmol)之醋酸（90 ml)溶液，以確保溶液之 溫度不會高過20°C。完全加入之後，以50。(：加熱混合物1 小時，冷卻至室溫，並滴加到製備46 (27.8 g，182.9 mmol)之醋酸（115 ml)和冰水（145 ml)中。之後在室溫下授 拌反應混合物隔夜，在反應混合物中加入二氯甲烧（5〇〇 ml)並攪拌混合物1〇分鐘。使兩相分離並用水（2〇〇 ^1)清洗 有機相，滴加入氨（0.88，400 ml)，以便使混合物之溫度 維持在低於1 〇°C。將該混合物在室溫下攪拌隔夜，分離出 有機相，並在真空中濃縮。 使殘餘物從甲苯/戊烷[2:1]中再結晶，以得到製備88 (22.4 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 337.0; C11H5C12F3N40 + Η之預期質 量為337.0 ln^UR (CDC13): 3.66-3.82 (2H)? 5.99-6.01 (iH)3 7.35-7·38 (2Η) 下列以相似於製備3 1之方法製備： 200526605 製備89 7Vf-{3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基）苯基]-4-碘-1//-。比唑-5-基}-W-二甲基亞胺甲醯胺；由製備81 (6.8 g，14.7 mmol)之化合物得到標題化合物（6.2 g)。 ^-NMR (CDC13): 2.76-2.79 (3H)5 3.01-3.04 (3H)? 7.27-7.30 (2H)5 8.17-8.20 (1H) 製備90 5-胺基-1-(2,6-二氟-4-三氟甲基-苯基）-1 El·。比唑-3-曱腈 在製備56 (400 mg，1.19 mmol)之氫氣化鱗（20 ml)溶液 於回流下加熱1小時。利用水之加成使反應混合物淬火並 用二氯曱烷萃取後續混合物。之後將結合之萃取物乾燥 (MgS04)，並在真空中濃縮。利用管柱層析法純化殘餘物 (矽石），用二氣甲烷溶析。將適當之溶離份結合起來並濃 縮，以得到製備90 (250 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 289.0; C11H5F5N4 + Η之預期質量為 289.1 ]H-NMR (CDC13): 3.76-3.87 (2H)5 6.02-6.04 (1H)? 7.37-7.43 (2H) 製備91 5-胺基-1-(2,6-二氣-4-三氟曱基-苯基）-4-(2-氟-乙醯基）-1 Η-吡唑-3-曱腈 在製備80 (800 mg，1.80 mmol)之曱苯（20 ml)溶液中加 入 18_冠- 6(85.6 mg，3.24 μηιοί)和氧化钟（無水，210 mg， 3.60 mmol)之曱苯（20 ml)溶液。然後在90°C加熱反應混合 97416.doc -106- 200526605 物2天。 在真空中濃縮反應混合物，並讓殘餘物通過一矽石塞， 用二乙醚溶析。使濾液在真空中濃縮，以得到製備91 (500 mg) 〇 MS (ES): M/Z [MH+] 380.9; C13H6C12F4N40 + Η之預期質 量為381.0 ]H-NMR (CDC13): 5.38-5.40 (1H)5 5.50-5.52 (1H)? 5.84-5.90 (2H)5 7.79-7.81 (2H) 下列以相似於製備3 1之方法製備： 製備92 W3-氰二氣-4-[(三氟甲基（硫）苯基比唑_5_ 基]-兄’二曱基亞胺曱醯胺；由製備70 (1.0 g，2.93 mmol) 之化合物得到標題化合物（720 mg)。 MS (ES): M/Z [MH+] 408.0; C14H10C12F3N5S + Η之預期 質量為408.0 ^-NMR (CDC13): 2.80-2.84 (3H)? 3.01-3.06 (3H)5 6.18-6.22 (1H)? 7.68-7.70 (2H)3 7.71-7.73 (1H) 製備93 5-胺基-1-(3-氣-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-4-(2,2,2-三氟-乙醯 基）-1Η-吡唑-3·甲腈 在製備69 (4·50 g，15.6 mmol)之吡啶（45 ml)溶液中於 0 C滴加入一氟醋酸酐（8.8 ml ’ 62.6 mmol)。然後在室溫 下攪拌反應混合物3小時。 在真空中濃縮反應混合物並在殘餘物中加入四氫咳喃 97416.doc -107- 200526605 (20 ml)和鹽酸（10%，20 ml)。然後在回流下加熱反應混合 物1.5小時。 在反應混合物中加入乙酸乙酯並使兩相分離，用乙酸乙 酯（3x30 ml)萃取水相，並用鹽酸（1〇%，2χ3〇㈤丨）和碳酸氫 鈉水溶液（3x30 ml)清洗結合之有機相，乾燥（MgS〇4)，並 在真空中濃縮，得到製備93 (6.1 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 383.9; C12H4C1F6N50 + Η之預期質 量為384.0 H-NMR (CDC13): 7.54-7.64 (2Η)，8.24-8.27 (1Η)，8.67- 8.69 (1Η) 下列以相似於製備79之方法製備： 製備94 心3-氰小[2,6·二氣 5-基曱基亞胺甲醯胺；由製備(244呂，65 mmol)之化合物得到標題化合物（3ι幻。 MS (ES). M/Z [MH+] 5GG.G; C14H1GC12F2IN5Q + Η之預期 質量為499.9 製備95 5-胺基小[2紅氣_4•(五氟加。）笨基㈣终3甲猜 可根據觸93_89，ερ购㈣備而得。 下列以相似於製備39之方法製備： 製備96 W _{4_[氣（一氟）乙醜基 土』弘虱·hUj-二氣-4-(三氟甲基 基]-17/·。比唑i基卜W· 一 ’ 一甲基亞胺曱醯胺；由製福 97416.doc 200526605 (5.0 g，10.0 mmol)之化合物得到標題化合物（2.9 g)。 MS (ES): M/Z [MH+] 487.9; C16H9C13F5N50 + Η之預期質 量為488.0 iH-NMR (CDC13): 2.80-2.83 (3Η)，3.09-3.13 (3Η)，7.68-7.71 (2H)5 8.28-8.3 1 (1H) 製備97 4-三氟曱基硫-苯胺可根據EP 546391 A2製備而得。

Claims (1)

  1. 200526605 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物， R5
    R1 (I) 其中： R1 為 CF3，〇CF2H，OCF3，-SCF3，-SOCF3，-S02CF3， 或 sf5; R2為η、氟或c〗·4烷基，視情況經1至5個分別選自氯或氟 之鹵素原子取代； R ’ R ’ R5和R6分別代表Η，Cm烧基，視情況經1至5個 分別選自氣和氟之鹵素原子取代，或氯或氟； R7為氣或氟； X為CR8或N，其中R8為氯或氟；且 R9 為 NRaRb ; Ra係選自氫、cN6烷基、c2-6烯基、c3-8環烷基、 CCCOOC〗·6烷基和Cw醇基，其中以上基團中每一個可能 包括一或多個視需要取代基，其化學上可能分別選自齒 素、het、苯基、羥基…c(〇)〇H、-CCCOOCu烷基、C 1 - 6 烧基、Cw鹵烷基、C3-8環烷基、C】-6烷氧基、CN6鹵燒 97416.doc 200526605 氧基、胺基、Cw烧基胺基和二c16烧基胺基； Rb係選自氫、C&quot;烧基、C2_6烯基、Cl6醇基和c(〇)〇Cu 烷基，其中以上基團中每一個可能包括一或多個視需要 取代基，其化學上可能分別選自鹵素、苯基、羥基、 -COOH、{(COOCu烷基、Cw烷基、Cl 6_ 烷基、8 %烷基、C!_6烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、烷基胺 基和二Cl 烧基胺基； 或1^和Rb與其相連結的N原子共同形成三至七員雜環包 含一或多個其他Ν、Ο或S原子且其中該雜環可能帶有一 或多個視需要取代基，其係選自氧基、南基、het、苯 基、經基、-COOH、-C(0)0Cl-6烧基、Ci6院基、&amp;函 烷基、Cw環烷基、C!-6烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、 Cl-6烧基胺基和二Cl 烧基胺基；且 het代表四-至七-員雜環基，其為芳香性或非芳香性且包 含一或多個雜原子，其係選自氮、氧、硫及其混合物， 且其中該雜環係視情況（只要執域允許）經一或多個取代 基取代，其係選自鹵基、氰基、硝基、Cm烷基、〔μ鹵 烧基、Cw燒氧基、0(^(0)(1^.6烧基、（^(0)(^ 6烧基、 CMOCw烷基和NW，其RC和Rd係分別選自氫、Cw 烷基和C2·6烯基、其中以上基團中每一個可能包括一或 多個視需要取代基，其化學上可能分別選自鹵素、苯 基、經基、-C00H、C(0)0Cl.6烷基、Ci-6烷基、C16 鹵 烧基、C3·8環烧基、C〗·6烧氧基、C!·6鹵燒氧基、胺基、 Cl·6烧基胺基和一Cl·6烧基胺基，或其醫藥上可接受之鹽 97416.doc 200526605 類或前體藥物； 其限制條件為R2，R3，R4，R5，或R6中至少有一為氟。 2·如請求項1之化合物，其中R1為CF3或SF5。 3·如請求項1或2之化合物，其中R2為F，CF3或CHF2。 4 ·如明求項1至3中任一項之化合物，其中R3和R4皆代表氟 且R5和R6代表氫。 5.如請求項i至4中任一項之化合物，其中R2為C]p3，“和R4 皆代表氟且R5和R6代表氫。 6·如請求項1至5中任一項之化合物，其中X為(^…且汉7和rS 皆為氯。 7.如請求項丄至6中任一項之化合物，其中R9係選自nH2、 Cw烷氧基羰基胺基（在烷基上視需要由一或多個氟基團 取代）、二_Ci·6烷基胺基和het、C〗·6烷基胺基（在烧，基上視 需要由一或多個氟基團取代）、C3_8環烷基、苯基和het。 8·如請求項2至7中任一項之化合物，其中尺9為1^%。 9· 一種化合物，其係選自下列化合物： 5胺基- l-[2,6-二氣-4-五氟硫苯基]-4-[2,2-二氟- l-(三氟 曱基）環丙基]-1 if - °比。坐-3 -曱腈； 胺基-1-[2,6·二氯_4_(三氟甲基）苯基]-4_[2,2_二氟]•(三 說曱基）環丙基]吡唑_3-甲腈； 5-月女基-l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-(i，2,2-三氟環 丙基比ϋ坐-3-甲腈； 5胺基·1-[2,6·二氯_4-(三氟甲基）苯基]_4-(五氟環丙基）_ 1//-°比唾_3_甲腈； 97416.doc 200526605 5-胺基-4-(2,2-二氯-1-氟環丙基）-1-[2,6-二氯_4_(三氟甲 基）苯基]-1仏σ比唾-3 -甲腈； 5-胺基-1-[2，6-二氣-4-五氟硫苯基]-4-(五氟環丙基）]仏 吡唑-3-甲腈； 5-胺基- l-[2,6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-(l，2,2-三氟環丙 基）-1 i/-σ比嗤-3 -甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]·4-[ι_(二氟甲基）_ 2,2-二就環丙基]-1//_。比嗤_3-曱腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-(2,2-二氟環丙 基吡唑_3_甲腈； 5-胺基-4-[2,2-二氟-1-(三氟甲基）環丙基]·二氟_心 (二氟曱基）苯基]-1 ϋ比U坐_ 3 -曱猜； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4·五氟硫苯基]-4-[1-(二氟甲基）·2,2· '一氟丙基]-17/-吼唾-3 -曱腈； %胺基[氣（氟）甲基]-2,2-二氟環丙基}-1_[2,6_二氣- 4- (二氟曱基）苯基]-1 //· ϋ比。坐 3 -曱猜； 5- 胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-[1-(二氟曱基）_ 2,2,3,3-四氟環丙基]elj^吡唑-3-曱腈； 5-胺基-l-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-心[2,2,3,3-四氟- 1-(三氟曱基）環丙基]_1好_吡唑-3-甲腈； 1-[2,6-二氣-心（三氟甲基）苯基]·4-[2,2-二氟三敦甲 基）環丙基]-5-(曱基胺基）-ΐπ吡唑-3-甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲氧基）苯基]-4-[2,2-二氟_；μ (三氟曱基）環丙基]·；[//•吡唑_3·曱腈； 200526605 5-胺基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基）苯基]-4-[l-(二氟甲 基）-2,2,3,3-四氟環丙基吡唑甲腈； 5-胺基-l-[2,6-二氯三氟甲氧基）苯基]_4_π_(二氟甲 基）-2,2-二氟環丙基]-1丑-吡唑-3-甲腈； 5-胺基-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]_4·[2,2_二氟(氟 曱基）環丙基]-If吡唑_3-曱腈； 5-月女基- l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基卜4-(252·二氟_1_ methyi環丙基）-比峻_3 -甲腈； 5-胺基-1-{2,6-二氣_4_[(三氟甲基（硫]苯基卜心[2,2_二氟-1-(二氟甲基）環丙基]-丨/^吼唾^^-甲腈； 乙基3-氰-1-[2,6-二氯-4-(三氟曱基）苯基]•心[2,2_二氟_卜 (二氟甲基）環丙基]-If吡唑_5_基胺基甲酸鹽； 1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]_4_[2,2_二氟」_(三氟甲 基）環丙基]-5-(2-氧-1,3-嘮唑啶-3-基）-1丑-吡唑-3-甲腈； 5-胺基-l-[3-氯-5-(三氟甲基”比啶-2·基]·4_[2,2_二氟q· (二氣曱基）¾丙基]-1 π比唾_ 3 _曱腈； 2·(—曱基胺基）乙基3-氰卜二氣-4·(三氟甲基）苯基卜 4 [2,2 一氟-1-(二鼠曱基）環丙基]·ι好·π比唾基胺基曱酸 鹽； 2,2,2-二氟乙基3-氰_1_[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]·4_ [2,2-一氟-1-(二氟曱基）環丙基吡唑_5_基胺基曱酸 鹽； 5-胺基-l-{2,6-二氯-4-[(三氟甲基）磺醯基]苯基}_4·[2,2_ 二氟-1-(三氟甲基）環丙基]_1Λ^吡唑-3_甲腈； 200526605 l-[2,6 - 一氯-4-(三敦甲基）苯基]-4-[2,2·二說-1-(三氟甲 基）環丙基]-5-[(吡啶-4-基甲基）胺基]-1好-吡唑-3-甲腈； 5-胺基·1-[2,6-二氯-4-(二氟甲氧基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(二氣甲基）壞丙基]-1 ϋ比σ坐-3 -甲猜； 5-fe基-1-[2,6·^一氣-4-五氣硫笨基]-4-[1-(二氣甲基）_ 2,2,3,3-四氟環丙基]-1//-吡唑_3_甲腈； 異丙基3-氰-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟- 1- (三氟甲基）環丙基]-1//•吡唑_5_基胺基甲酸鹽； 。比啶-4-基曱基3 -氰- l-[2,6-二氣-4-(三氟曱基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基]比唑-5-基胺基甲酸 鹽； 吼啶-3-基甲基3-氰-1-[2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基]-4-[2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基]」H-吼唑基]•胺基甲酸 鹽； 。比啶-2-基曱基3-氰-ΐ-[2,6·二氣_4·(三氟甲基）苯基]_4_ [2’2_ —氟二鼠曱基）環丙基]比。坐-5-基胺基甲酸 鹽； 1Ρ米嗤基-5-基曱基3_氰·氣_4_(三氟曱基）苯 基]-4-[2,2-二氟-1·(三氟曱基）環丙基卜丨丹^比唑·％基胺基 曱酸鹽； 2- 。比嘻。疋小基乙基3-氰]_[2,6_二氣三氟甲基）苯基卜 4- [2,2-二氟-1-(三氟曱基）環丙基卜丨扒。比唑_5•基胺基甲酸 鹽；及 5- 胺基-4-{l-[氯（二氟）甲基]_2,2_二氟環丙基卜卜口^二 97416.doc 200526605 氣-4-(二氟甲基）苯基]。坐_3-甲腈，或其醫藥上可 接受之鹽類。 10· —種醫藥或獸藥組合物，其包含〆種式⑴化合物或其醫 樂上可接受鹽類以及適合的賦形劑或載劑。 11· 一種式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類之用途，其係 用於製造人類或動物殺蟲性醫藥品。 12· —種製備式⑴化合物之方法，其中R9代表^出，其係藉 由將式（IX)化合物
    與式（X)化合物 R7 R1—N 三 N+Z_ (X) 視需要在酸的存在下反應，其中： R1至R7和X係如上述有關式⑴化合物之定義； L為一活化基圑；及 z為為相容之相反電荷離子， 接著移除L基圑。 97416.doc 200526605 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    97416.doc
TW093139458A 2003-12-18 2004-12-17 Substituted arylpyrazoles TW200526605A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0329314.9A GB0329314D0 (en) 2003-12-18 2003-12-18 Substituted arylpyrazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200526605A true TW200526605A (en) 2005-08-16

Family

ID=30471290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093139458A TW200526605A (en) 2003-12-18 2004-12-17 Substituted arylpyrazoles

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7435753B2 (zh)
EP (1) EP1705989B8 (zh)
JP (2) JP4805164B2 (zh)
KR (1) KR100815637B1 (zh)
CN (1) CN100377645C (zh)
AR (1) AR046942A1 (zh)
AT (1) ATE413809T1 (zh)
AU (1) AU2004304717B2 (zh)
BR (1) BRPI0417810B8 (zh)
CA (1) CA2549479C (zh)
CY (1) CY1108649T1 (zh)
DE (1) DE602004017782D1 (zh)
DK (1) DK1705989T3 (zh)
EA (1) EA010740B1 (zh)
ES (1) ES2315724T3 (zh)
GB (1) GB0329314D0 (zh)
HK (1) HK1096824A1 (zh)
IL (1) IL175992A0 (zh)
IS (1) IS8492A (zh)
MA (1) MA28269A1 (zh)
MX (1) MXPA06007006A (zh)
NO (1) NO20062549L (zh)
NZ (1) NZ547565A (zh)
PL (1) PL1705989T3 (zh)
PT (1) PT1705989E (zh)
RS (1) RS51111B (zh)
SI (1) SI1705989T1 (zh)
TN (1) TNSN06187A1 (zh)
TW (1) TW200526605A (zh)
UA (1) UA83397C2 (zh)
UY (1) UY28670A1 (zh)
WO (1) WO2005060749A1 (zh)
ZA (1) ZA200604715B (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
WO2006134468A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles for use against parasitites
US7645786B2 (en) * 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
CA2630849C (en) 2005-12-14 2013-05-14 Makhteshim Chemical Works Ltd. Polymorphs and amorphous forms of 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1h-pyrazole-3-carbonitrile
FR2928919B1 (fr) * 2008-03-19 2011-07-29 Rhodia Operations Procede de preparation de l'acide difluoroacetique et de ses sels
BRPI0918430A2 (pt) 2008-08-14 2015-11-24 Bayer Cropscience Ag 4-fenil-1h-pirazóis inseticidas.
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
WO2010105969A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Basf Se Process for the preparation of pyrazole derivatives
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
WO2011066505A2 (en) * 2009-11-30 2011-06-03 Pathak Holdings Llc Methods and compositions for filling fleshy fruits and vegetables
WO2011124998A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5- di phenyl - isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
JP2012046486A (ja) * 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP5409968B2 (ja) 2010-08-05 2014-02-05 ゾエティス・エルエルシー 駆虫剤としてのイソオキサゾリン誘導体
BR112013006686A2 (pt) 2010-09-24 2017-11-14 Zoetis Llc isoxazolina oximas como agentes antiparasitários
FR2972452B1 (fr) 2011-03-09 2013-03-15 Rhodia Operations Procede de preparation du difluoroacetonitrile et de ses derives
WO2012120399A1 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Pfizer Inc. Spirocyclic isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
AU2012232748A1 (en) 2011-03-22 2013-09-12 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
EP2814825B1 (en) 2012-02-03 2016-03-23 Zoetis Services LLC Dihydrofuran azetidine derivatives as antiparasitic agents
BR112014027805A2 (pt) 2012-05-09 2017-06-27 Zoetis Llc derivados de azetidina como agentes antiparasitários
WO2014093481A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Zoetis Llc Phenylpyrazole injectable compositions

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713769D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
DE3771318D1 (de) 1986-12-05 1991-08-14 Ciba Geigy Ag Ektoparasitizide nicht-waessrige pour-on-fluessigformulierung.
DE3706993A1 (de) 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
JPH08208620A (ja) * 1995-02-03 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd アミノピラゾール誘導体、その製造法および用途
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
ATE267248T1 (de) 1995-08-11 2004-06-15 Novozymes As Neuartige lipolytische enzyme
JPH0987111A (ja) 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
DE69627281T2 (de) 1995-12-19 2003-11-13 Bayer Cropscience Sa Neue 1-Aryl Pyrazol Derivate und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GR970100096A (el) 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
IE970215A1 (en) 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
GR1002899B (el) 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
TW524667B (en) * 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9810354D0 (en) * 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
JP4805164B2 (ja) 2011-11-02
CY1108649T1 (el) 2014-04-09
CA2549479C (en) 2009-08-18
ZA200604715B (en) 2007-03-28
JP2007514735A (ja) 2007-06-07
TNSN06187A1 (fr) 2007-11-15
NO20062549L (no) 2006-06-27
BRPI0417810B1 (pt) 2018-11-21
CN100377645C (zh) 2008-04-02
WO2005060749A1 (en) 2005-07-07
IL175992A0 (en) 2006-10-05
AR046942A1 (es) 2006-01-04
MA28269A1 (fr) 2006-11-01
EA010740B1 (ru) 2008-10-30
EA200600979A1 (ru) 2006-10-27
ES2315724T3 (es) 2009-04-01
BRPI0417810A (pt) 2007-04-10
CA2549479A1 (en) 2005-07-07
EP1705989B8 (en) 2009-03-25
UA83397C2 (uk) 2008-07-10
UY28670A1 (es) 2005-07-29
AU2004304717B2 (en) 2010-11-18
PT1705989E (pt) 2009-01-20
CN1893825A (zh) 2007-01-10
EP1705989B1 (en) 2008-11-12
PL1705989T3 (pl) 2009-04-30
BRPI0417810B8 (pt) 2021-05-25
NZ547565A (en) 2009-07-31
KR20060101777A (ko) 2006-09-26
SI1705989T1 (sl) 2009-02-28
AU2004304717A1 (en) 2005-07-07
JP2008174563A (ja) 2008-07-31
US7435753B2 (en) 2008-10-14
EP1705989A1 (en) 2006-10-04
US20050148649A1 (en) 2005-07-07
MXPA06007006A (es) 2006-08-31
RS51111B (sr) 2010-10-31
ATE413809T1 (de) 2008-11-15
DK1705989T3 (da) 2009-01-19
KR100815637B1 (ko) 2008-03-20
DE602004017782D1 (de) 2008-12-24
GB0329314D0 (en) 2004-01-21
HK1096824A1 (en) 2007-06-15
IS8492A (is) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200526605A (en) Substituted arylpyrazoles
JP4312256B2 (ja) 寄生生物に対して使用する置換アリールピラゾール
RU2381218C2 (ru) Замещенные арилпиразолы в качестве агентов для уничтожения паразитов
TW381082B (en) Pyrazole compounds, methods for preparing the same, intermediate for preparing the same and agricultural, veterinary or pharmaceutical parasiticidal composition comprising the same
JP3950483B2 (ja) 寄生生物駆除性ピラゾール類
JP2013523805A (ja) 殺虫剤および殺ダニ剤としての置換３，５−ジフェニル−イソオキサゾリン誘導体
TW201106865A (en) Mesoionic pesticides
TW200829164A (en) Substituted arylpyrazoles
BRPI0712930A2 (pt) pesticida contendo derivado de piridil-metanamina ou seu sal
TWI822717B (zh) 吡唑並吡啶類-二醯胺、作為殺蟲劑的用途和其製備方法
JP5824573B2 (ja) 抗寄生虫薬としてのイソオキサゾリン誘導体
TW202114999A (zh) 異惡唑啉化合物及其作為害蟲防治劑的用途
CA2611979A1 (en) Substituted arylpyrazoles
CN108218848B (zh) 一种三氟甲基吡啶联噁二唑（醚）类衍生物及其应用
TW201118087A (en) Composition and method for controlling arthropod pests
TW201117724A (en) Composition and method for controlling arthropod pests
JP2002522424A (ja) 置換されたシクロへキシルアミノピリミジン類
EA019857B1 (ru) Инсектицидные соединения
TW202340156A (zh) １，２，３－三唑羰基磺醯胺化合物及其用途
TW201201802A (en) Substituted isoxazoline derivatives