EA019857B1 - Инсектицидные соединения - Google Patents

Abstract

Соединение формулы (I)где А, р, R, R, R, Rи Rсоответствуют определению в п.1 формулы изобретения. Кроме того, изобретение касается промежуточных продуктов для приготовления соединений формулы (I), методов их использования для борьбы с вредителями-насекомыми, акаридами, нематодами и моллюсками (слизнями), а также инсектицидных, акарицидных, нематоцидных и моллюскоцидных композиций, в состав которых они входят.

Description

Настоящее изобретение касается некоторых производных пиперидина, процессов их приготовления, инсектицидных, акарицидных, моллюскоцидных и нематоцидных композиций, в состав которых они входят, а также методов их использования для борьбы с вредителями-насекомыми, акаридами, моллюсками (слизнями) и нематодами.

Производные пиперидина с инсектицидными свойствами описаны, например, в публикации АО 2006/003494.

Авторами настоящей разработки было выявлено, что некоторые пиперидины обладают улучшенными инсектицидными свойствами.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I)

⁷ в которой А обозначает СК или Ν;

р равняется 0 или 1;

К¹ обозначает пирид-4-ил, как вариант, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С₁-С₃алкила, С₁-С₃галоалкила или С₁-С₃алкокси;

К² обозначает водород, галоген, С₁-С₃галоалкил или С₁-С₃галоалкокси;

К³ и К⁴ независимо обозначают водород, галоген, циано, С₁-С₈алкил, С₁-С₈галоалкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈галоалкенил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈галоциклоалкил, С₁-С₈алкокси, С₁-С₈галоалкокси, С₁С₈алкилтио или С₁-С₈галоалкилтио;

К⁵ обозначает водород или галоген; а

К⁸ обозначает водород, галоген, циано, С₁-С₈алкил, С₁-С₈галоалкил, С₃-С₈циклоалкил, С₂С₈алкенил, С₂-С₈галоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₁-С₈алкокси или С₁-С₈галоалкокси, либо соль этих соединений.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде различных геометрических или оптических изомеров или таутомерных форм. Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и таутомеры, а также их смеси во всех пропорциях и изотопные формы, такие как дейтерированные соединения.

Каждый алкильный фрагмент, самостоятельно или в составе большей группы (такой как алкокси или алкилтио), представляет собой прямую или разветвленную цепь и является, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, сек-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Алкильные группы предпочтительно являются алкильными группами С₁-С₆-, более предпочтительно С₁-С₄-, наиболее предпочтительно С1-С3-алкильными группами.

Алкенильные и алкинильные фрагменты могут представлять собой прямые или разветвленные цепи, а алкенильные фрагменты, где это необходимо, могут иметь конфигурацию (Е)- или (Ζ)-. Примерами являются винил, аллил и пропаргил. Алкенильные и алкинильные группы предпочтительно являются алкенильными или алкинильными группами С₂-С₆, более предпочтительно С₂-С₄, наиболее предпочтительно С2-С3.

Под галогеном следует понимать фтор, хлор, бром или йод.

Галогеналкильные группы (самостоятельно или в составе большей группы, такой как галоалкокси или галоалкилтио) представляют собой алкильные группы, которые замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными атомами галогена, например -СГ₃, -СГ₂С1, -СН₂СГ₃ или -СН₂СНГ₂.

Галоалкенил представляет собой алкенильные группы, которые замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными атомами галогена, например -СН=СГ₂ или -СС1=СС1Г.

Галоалкенильные группы - это соответственно алкенильные группы, которые замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными атомами галогена, например -СН=СГ₂ или -СС1=СС1Г.

Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, как вариант, замещенными одной или несколькими метильными группами. Циклоалкильные группы предпочтительно содержат от 3 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примерами моноциклических циклоалкильных групп являются циклопропил, 1-метилциклопропил, 2метилциклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Галоциклоалкильные группы - это циклоалкильные группы, которые замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными атомами галогена и могут быть, как вариант, замещены одной или несколькими метильными группами. Примерами моноциклических галоциклоалкильных групп являются 2,2-дихлорциклопропил, 2,2-дихлор-1-метилциклопропил и 2-хлор-4-фторциклогексил.

Предпочтительными группами и значениями для К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁸ в любом их сочетании являются указанные ниже.

Предпочтительно К¹ обозначает пирид-4-ил, как вариант, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, брома, метила, дифторметила, хлордиф

- 1 019857 торметила, трифторметила или метокси; более предпочтительно К¹ обозначает пирид-4-ил, как вариант, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора или метила; наиболее предпочтительно К¹ обозначает пирид-4-ил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора или хлора. Предпочтительно один заместитель занимает 2 позицию в кольце пирид-4-ила, а второй заместитель, как вариант, занимает 5 или 6 позицию в кольце пирид-4-ила. Примерами наиболее предпочтительных групп К¹ являются 2-фторпирид-4ил, 2-хлорпирид-4-ил, 2,5-дихлорпирид-4-ил, а также 2,6-дихлорпирид-4-ил.

Предпочтительно К² обозначает водород или галоген.

Более предпочтительно К² обозначает водород, фтор или хлор.

Еще более предпочтительно К² обозначает водород или фтор.

Наиболее предпочтительно К² обозначает водород.

Предпочтительно К³ обозначает водород, галоген, циано, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галоалкил, С₂С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галоалкокси, С₁-С₆алкилтио или С₁-С₆галоалкилтио.

Более предпочтительно К³ обозначает водород, фтор, хлор, бром, циано, метил, изопропил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гептафтор-изопропил, винил, циклопропил, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или трифторметилтио.

Еще более предпочтительно К³ обозначает водород, фтор, хлор, бром, дифторметил, трифторметил, гептафтор-изопропил, винил, циклопропил, метокси, дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2трифторэтокси.

Еще более предпочтительно К³ обозначает водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, циклопропил или трифторметокси.

Наиболее предпочтительно К³ обозначает трифторметил.

Предпочтительно К⁴ обозначает водород, галоген, циано, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галоалкил, С₂С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галоалкокси, С₁-С₆алкилтио или С₁-С₆галоалкилтио.

Более предпочтительно К⁴ обозначает водород, фтор, хлор, бром, метил, изопропил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гептафтор-изопропил, винил, циклопропил, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.

Еще более предпочтительно К⁴ обозначает водород, фтор, хлор, метил или трифторметил.

Наиболее предпочтительно К⁴ обозначает водород.

Предпочтительно К⁵ обозначает водород, фтор, хлор или бром.

Более предпочтительно К⁵ обозначает водород или фтор.

Наиболее предпочтительно К⁵ обозначает водород.

Предпочтительно К⁸ обозначает водород, галоген, циано, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галоалкил, С₃С₆циклоалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆галоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆галоалкокси.

Более предпочтительно К⁸ обозначает водород, фтор, хлор, бром, циано, метил, трифторметил, циклопропил, этинил, метокси или трифторметокси.

Еще более предпочтительно К⁸ обозначает водород, фтор, хлор, бром, трифторметил или трифторметокси.

Еще более предпочтительно К⁸ обозначает фтор или хлор.

Наиболее предпочтительно К⁸ обозначает хлор.

Одним из предпочтительных вариантов осуществления являются соединения формулы (1а), в которой К¹, К³, К⁴, К⁵ и К⁸ соответствуют определению для соединения формулы (I), А обозначает СК², а р равняется 0. Предпочтения для К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁸ идентичны указанным для соединения формулы (I).

Другим предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (1Ь), в которой К¹, К³, К⁴, К⁵ и К⁸ соответствуют определению для соединения формулы (I), А обозначает Ν, а р равняется 0. Предпочтения для К¹, К³, К⁴, К⁵ и К⁸ идентичны указанным для соединения формулы (I).

Еще одним предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы Де), в которой К¹, К³, К⁴, К⁵ и К⁸ соответствуют определению для соединения формулы (I), А обозначает СК, а р равняется 1. Предпочтения для К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁸ идентичны указанным для соединения формулы (I).

Предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (И), в которой К¹, К³, К⁴, К⁵ и К⁸ соответствуют определению для соединения формулы (I), А обозначает Ν, а р равняется 1. Предпочтения для К¹, К³, К⁴, К⁵ и К⁸ идентичны указанным для соединения формулы (I).

Следующим предпочтительным вариантом осуществления являются соли формулы Де), в которой К¹, К³, К⁴, К⁵ и К⁸ соответствуют определению для соединения формулы (I), А обозначает СК², р равняется 0, а соль образуется путем обработки какой-либо кислотой из перечисленных ниже: соляной, уксусной, 2-хлорбензойной, 2-гидроксибензойной, этансульфоновой, 3-гидроксипропан-1-сульфоновой, метансульфоновой, (4-метилфенил)сульфоновой (толуол-4-сульфоновой), 3-феноксипропионовой, фосфорной, 2,3,4,5-тетрагидрокси-6-оксогексановой, тридекановой, трифторуксусной, глюкороновой или салициловой. Предпочтения для К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁸ идентичны указанным для соединения формулы (I). Предпочтительно кислотой является уксусная кислота или соляная кислота.

Предпочтительным вариантом осуществления являются соли формулы (II), в которой К¹, К³, К⁴, К⁵ и К⁸ соответствуют определению для соединения формулы (I), А обозначает Ν, р равняется 0, а соль об- 2 019857 разуется путем обработки кислотой в соответствии с определением для соединения формулы (1е). Предпочтения для К¹, К³, К⁴, К⁵ и К⁸ идентичны указанным для соединения формулы (I). Предпочтительно кислотой является уксусная кислота или соляная кислота. Некоторые промежуточные продукты являются новшествами и составляют еще один аспект изобретения. Одной из таких групп промежуточных продуктов являются соединения формулы (II)

где К¹, К³, К⁴ и К⁵ соответствуют определению для соединения формулы (I). Предпочтения для К¹, К³, К⁴ и К⁵ идентичны указанным для соединения формулы (I).

Другой группой промежуточных продуктов являются соединения формулы (III)

где К¹, К³, К⁴ и К⁵ соответствуют определению для соединения формулы (I), а К¹¹ обозначает С₁Свалкил, такой как трет-бутил, С₂-С₆алкенил, такой как аллил, или бензил, как вариант, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆галоалкила, С₁С₆алкокси или С₁-С₆галоалкокси. Предпочтения для К¹, К³, К⁴ и К⁵ идентичны указанным для соединения формулы (I). К¹¹ предпочтительно обозначает трет-бутил.

Еще одной группой промежуточных продуктов являются соединения формулы (IV)

где К³, К⁴ и К⁵ соответствуют определению для соединения формулы (I) или К³ и К⁵ обозначают водород, К⁴ обозначает фтор, хлор или трифторметил, а К¹¹ соответствует определению для соединения формулы (III). Предпочтения для К³, К⁴ и К⁵ идентичны указанным для соединения формулы (I). Предпочтения для К¹¹ идентичны указанным для соединения формулы (III).

Еще одной группой промежуточных продуктов являются соединения формулы (V)

где К³, К⁴ и К⁵ соответствуют определению для соединения формулы (I) или К³ и К⁵ обозначают водород, К⁴ обозначает фтор, хлор или трифторметил, а К¹¹ соответствует определению для соединения формулы (III). Предпочтения для К³, К⁴ и К⁵ идентичны указанным для соединения формулы (I). Предпочтения для К¹¹ идентичны указанным для соединения формулы (III).

Следующей группой промежуточных продуктов являются соединения формулы (VI)

где К³, К⁴ и К⁵ соответствуют определению для соединения формулы (I), а К¹¹ соответствует определению для соединения формулы (III). Предпочтения для К³, К⁴ и К⁵ идентичны указанным для соединения формулы (I). Предпочтения для К¹¹ идентичны указанным для соединения формулы (III).

- 3 019857

Еще одной группой промежуточных продуктов являются соединения формулы (3)

где К⁸ соответствует определению для соединения формулы (I), а X обозначает хлор или бром. Предпочтения для К⁸ идентичны указанным для соединения формулы (I). Предпочтительно X обозначает хлор.

Еще одной группой промежуточных продуктов являются соединения формулы (4)

где К⁸ соответствует определению для соединения формулы (I). Предпочтения для К⁸ идентичны указанным для соединения формулы (I).

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, можно получить различными методами согласно описанию в публикации ШО 2006/003494. Например, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемами 1-3.

Таким образом, соединение формулы (1), где А, К¹, К³, К⁴, К⁵ и К⁸ соответствуют определению для соединения формулы (I), можно получить из соединения формулы (2), где А, К¹, К³, К⁴ и К⁵ соответствуют определению для соединения формулы (I), путем реакции с соединением формулы (3), где К⁸ соответствует определению для соединения формулы (I), а X обозначает замещаемую группу, такую как галогенид (например, хлорид, бромид или йодид) либо сульфонат (например, мезилат или тозилат), в присутствии основания, такого как третичный амин (например, диизопропилэтиламин или триэтиламин), в органическом растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре от 0 до 100°С, обычно при комнатной температуре, как показано на схеме 1.

В качестве варианта соединение формулы (1), определенное выше, можно получить из соединения формулы (2), определенное выше, путем реакции с альдегидом формулы (4), где К⁸ соответствует определению для соединения формулы (I), в присутствии восстанавливающего вещества, такого как (триацетокси)боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боран и т.п., в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол или этанол, при температуре от 0 до 100°С, обычно при комнатной температуре, как показано на схеме 2.

Соединения формулы (2) можно получить согласно описанию в публикации ШО 2006/003494. Примеры таких методов можно найти в примерах приготовления.

Соединения формул (3) и (4) либо являются известными соединениями, либо могут быть получены с помощью известных специалисту методов. Примеры таких методов можно найти в примерах получения.

- 4 019857

Ν-окиси формулы (5) можно получить путем окисления соединения формулы (1) окисляющим веществом, таким как пероксид водорода или 3-хлорпероксибензойная кислота, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, этанол, метанол или вода либо смесь растворителей, при температуре от 78 до 100°С, обычно при комнатной температуре, как показано на схеме 3.

Соединение формулы (I) обладает улучшенными пестицидными свойствами. Например, такие соединения могут иметь повышенную инсектицидную активность и/или улучшенную светоустойчивость.

Соединения формулы (I) можно использовать для борьбы с нашествиями насекомых-вредителей, таких как Ьер1бор1ега, Б1р1ега, Неш1р1ега, Тйузапор1ега, ОгЙюрЮга, Б1с1уор1ега, Со1еор1ега, 81рйопар1ега, Нутепор1ега и 1зор1ега, а также с другими беспозвоночными вредителями, такими как акариды, нематоды и моллюски. Далее по тексту насекомые, акариды, нематоды и моллюски совместно именуются вредителями. К вредителям, с которыми можно бороться при помощи соединений, являющихся предметом данного изобретения, относятся вредители, связанные с сельскохозяйственным производством (включая выращивание культур с целью производства продовольствия и волоконных продуктов), садоводством и огородничеством, а также животноводством, содержанием домашних животных, лесоводством и хранением продукции растительного происхождения (например, фруктов, зерна, древесины); сюда также относятся вредители, вызывающие повреждение рукотворных сооружений и являющиеся переносчиками болезней людей и животных, а также досаждающие вредители (такие как мухи).

Примеры видов вредителей, с которыми можно бороться с помощью соединений формулы (I): Му/нз рег81сае (тля), АрЫз доззурй (тля), АрЫз ГаЬае (тля), Ьудиз 8рр. (клопы), Бузбегсиз зрр. (клопы), №1арагуа1а 1идепз (дельфацида), №р1ю1еШхс тсйсерз (цикадка), №/ага зрр. (щитники), ЕизсЫзШз зрр. (щитники), ЬерЮсопза зрр. (щитники), Ргапкйше11а осс1беп1аНз (трипсы), ТЬпрз зрр. (трипсы), Ьерйпо1агза бесетйпеаЬ (колорадский жук), АпИопотиз §гапб1з (долгоносик хлопковый), Аошб1е11а зрр. (кокцидовые), Тпа1еигобез зрр. (белокрылки), Веш1з1а 1аЬас1 (белокрылка), Оз1пша пиЬйаНз (мотылек кукурузный), 8робор1ега 1111ога11з (хлопковая совка), Не1ю1Ыз уйезсепз (табачная листовертка), Нейсоуегра агш1§ега (хлопковая совка), Нейсоуегра /еа (хлопковая совка), 8у1ер1а бего§а!а (хлопковая огневка), Р1епз Ьгаззюае (капустная белянка), Р1и1е11а ху1оз!е11а (моль капустная), Адгойз зрр. (совки), СЫ1о зирргеззайз (желтая рисовая огневка), Ьосизи Ш1§га1ог1а (саранча), Сйог11осе1ез 1егпипйега (саранча), Б1аЬгойса зрр. (личинки, повреждающие корни), Рапопусйиз и1ш1 (красный плодовый клещ), Рапопусйиз сНг! (красный цитрусовый клещ), Тейапусйиз нгИсае (паутинный двупятнистый клещик), Тейапусйиз стпаЬаппиз (карминный паутинный клещ), РйуПосорйЩа о1е1Уога (цитрусовый ржавчинный клещ), Ро1урйа§о1агзопетиз 1аШз (оранжерейный прозрачный клещ), ВгеУ1ра1риз зрр. (плоские клещи), Воорййиз Ш1сгор1из (кольчатый клещ), БегшасепЩг уапаЬШз (иксодовый клещ изменчивый), С1епосерйайбез Ре11з (блоха кошачья), Ьшошу/а зрр. (листовой минер), Мизса ботезйса (муха комнатная), Аебез аедурй (комар), Апорйе1ез зрр. (комары), Си1ех зрр. (комары), Ьисййа зрр. (мясные мухи), В1а11е11а дегташса (таракан), Репр1апе1а ашепсапа (таракан), В1айа опепкШз (таракан), термиты семейства МазкДегпикбае (термиты дарвинов) (например, Мазкйегшез зрр.), КаЫегпийбае (древоядные термиты) (например, №о1егтез зрр.), 1<1ппо1егпикбае (носатые термиты) (например, СорЮегшез Гогшозапиз, ВейсиШегтез ПаУ1рез, В. зрегаШ, В. уй§1шсиз, В. йезрегиз, и В. зап1опепз1з) и ТегтШбае (например, СЗоЬйегшез зи1£игеиз), 8о1епорз1з §еш1па1а (муравей огненный), Мопошогшш рйагаошз (муравей фараонов), Батайша зрр. и ЬшодпаШиз зрр. (пухоеды и вши), Ме1о1бодупе зрр. (клубеньковые нематоды), СЗоЬобега зрр. и Не1егобега зрр. (цистообразующие нематоды), Рга1у1епсйиз зрр. (галловые нематоды), Вйоборйо1из зрр. (банановые нематоды, прогрызающие ходы), Ту1епсйи1из зрр.(цитрусовые нематоды), Наетопсйиз соп1огШз (гельминт), СаепогйаЬбШз е1едапз (уксусная нематода), Тпсйозйоп§у1из зрр. (нематоды желудочно-кишечного тракта) и Бегосегаз геЙси1а1ит (слизняк).

Таким образом, изобретение предлагает метод борьбы с насекомыми, акаридами, нематодами или моллюсками, состоящий в обработке достаточным для уничтожения насекомых, акарид, нематод или моллюсков количеством соединения формулы (I) или композиции, имеющей в составе соединения формулы (I), вредителя, очага скопления вредителей (предпочтительно на растении), или же растения, восприимчивого к нападению вредителя. Соединения формулы (I) предпочтительно используются против насекомых, акарид или нематод.

- 5 019857

Термин растение в контексте данного изобретения подразумевает саженцы, кустарники и деревья.

Под сельскохозяйственными культурами следует также понимать культуры с выработанной устойчивостью к токсичному воздействию гербицидов или классов гербицидов (таких как АББ-, СБ-, ЕРБРБ-, РРО- и ΗΡΡΌ-ингибиторы) с помощью традиционных методов селекции или способами генной инженерии. Примером сельскохозяйственной культуры с устойчивостью к имидазолинонам, например имазамоксу, выработанной традиционными методами селекции, является сурепица (канола) С1еагПе1б®. В качестве примера сельскохозяйственных культур с устойчивостью к гербицидам, являющейся результатом применения генной инженерии, можно привести стойкие к глифосату и глуфосинату разновидности кукурузы, доступные на рынке под торговыми названиями КоипбирКеабу® и ЫЬебуЫик®.

Под сельскохозяйственными культурами следует также понимать культуры, резистентные к вредным насекомым благодаря методам генной инженерии; к таким относятся, например, Βΐ-кукуруза (устойчивая к мотыльку кукурузному), Βΐ-хлопок (устойчивый к хлопковому долгоносику), а также Β1картофель (устойчивый к колорадскому жуку). Примерами Βΐ-кукурузы являются гибриды кукурузы Β! 176 от ΝΚ® (Буидеи1а Беебк). Примерами трансгенных растений с одним или более генов, отвечающим за устойчивость к инсектицидам и отражение одного или более токсинов, являются КиоскОи!® (кукуруза), У1е1б Сагб® (кукуруза), ШСОТШЗЗЕ® (хлопок), Βο11βΗΓ6® (хлопок), №\\ЕеаГ® (картофель), Να1итеСатб® и Рто1ехе1а®.

Посевы этих растений или их семенной материал могут быть резистентными к гербицидам и в то же время устойчивыми к поеданию насекомыми (сложенные трансгенные явления). Например, семя может обладать способностью продуцировать инсектицидный белок СгуЗ и в то же время быть устойчивым к глифозату.

Под сельскохозяйственными культурами следует также понимать культуры, полученные с помощью традиционных методов селекции или генной инженерии и содержащие так называемые выходные свойства (οιιΐριιΐ 1га1(5), такие как повышенная стабильность при хранении, увеличенная питательная ценность и улучшенный аромат.

Для обработки вредителя, очага скопления вредителей либо растения, восприимчивого к нападению вредителя, соединением формулы (I) в качестве инсектицида, акарицида, нематоцида или моллюскоцида соединение формулы (I) обычно вводится в композицию, куда кроме соединения формулы (I) входят соответствующий инертный разбавитель или носитель и, как вариант, поверхностно-активное вещество (ПАВ). ПАВ представляют собой химические вещества, способные изменять характеристики граничного слоя материала (к примеру, в комбинациях состояний граничного слоя жидкое/твердое, жидкое/газообразное или жидкое/жидкое) путем снижения поверхностного натяжения, тем самым приводя к изменениям других характеристик (например, рассеивание, эмульгирование и смачивание). Предпочтительно, чтобы все композиции (как твердые, так и жидкие препаративные формы) содержали по весу от 0,0001 до 95%, более предпочтительно от 1 до 85%, например от 5 до 60%, соединения формулы (I). Композиция обычно используется для борьбы с вредителями таким образом, чтобы обеспечить расход соединения формулы (I) в норме от 0,1 г до 10 кг на 1 га, предпочтительно от 1 г до 6 кг на 1 га, более предпочтительно от 1 г до 1 кг на 1 га.

При использовании соединения формулы (I) для протравливания семян норма его расхода составляет от 0,0001 до 10 г (например, 0,001 или 0,05 г), предпочтительно от 0,005 до 10 г, более предпочтительно от 0,005 до 4 г на 1 кг семян.

В другом варианте настоящее изобретение предлагает инсектицидную, акарицидную, нематоцидную или моллюскоцидную композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы (I) для борьбы с вредителями-насекомыми, акаридами, нематодами или моллюсками, и совместимый с ней носитель или разбавитель. Композиция предпочтительно является инсектицидной, акарицидной, нематоцидной или моллюскоцидной.

В еще одном варианте настоящее изобретение предлагает метод борьбы с вредителями в очаге их скопления, который заключается в обработке вредителей или очага их скопления эффективным для борьбы с насекомыми, акаридами, нематодами или моллюсками количеством композиции, содержащей соединение формулы (I). Соединения формулы (I) предпочтительно используются против насекомых, акарид или нематод.

Композиции можно выбирать из нескольких типов препаративных форм, включая дусты (ДП), растворимые порошки (РП), водорастворимые гранулы (ВРГ), водно-диспергируемые гранулы (ВДГ), смачиваемые порошки (СП), гранулы (ГР) (медленного или быстрого высвобождения), растворимые концентраты (РК), жидкости, смешивающиеся с маслом (МЖ), жидкости для ультрамалообъемного внесения (УЖ), эмульгируемые концентраты (КЭ), диспергируемые концентраты (КД), эмульсии (как типа масло в воде - ЭВ, так и типа вода в масле - ЭМ), микроэмульсии (МЭ), концентраты суспензий (КС), аэрозоли, препаративные формы для образования тумана/дыма, капсульные суспензии (СК) и препаративные формы для обработки семян. Выбранная препаративная форма в любом отдельном случае будет зависеть от конкретной намеченной цели и физических, химических и биологических характеристик соединения формулы (I).

- 6 019857

Дусты (ДП) приготавливаются путем смешивания состава формулы (I) с одним или более твердых разбавителей (ими являются природные глины, каолин, пирофиллит, бентонит, глинозем, монтмориллонит, диатомит, мел, диатомовая земля, фосфаты кальция, карбонаты кальция и магния, сера, известняк, тонкие порошки, тальк и другие органические и неорганические твердые носители) и механического растирания смеси до получения тонкоизмельченного порошка.

Растворимые порошки (РП) можно приготовить путем смешивания соединения формулы (I) с одной или более водорастворимых неорганических солей (таких как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия или сульфат магния) или с одной или более водорастворимых органических пород (таких как полисахарид) и, как вариант, с одним или более смачивающих агентов, одним или более диспергирующих агентов или смесью упомянутых агентов для улучшения степени дисперсности/растворимости в воде. Затем смесь растирают до получения тонкоизмельченного порошка. Аналогичные составы можно также гранулировать для получения водорастворимых гранул (ВРГ).

Смачиваемые порошки (СП) можно приготовить путем смешивания соединения формулы (I) с одним или более твердых разбавителей или носителей, одним или более смачивающих агентов и предпочтительно одним или более диспергирующих агентов и, как вариант, одним или более суспендирующих агентов для облегчения диспергирования в жидкостях. Затем смесь растирают до получения тонкоизмельченного порошка. Аналогичные составы можно также гранулировать для получения воднодиспергируемых гранул (ВДГ).

Гранулы (ГР) можно получить либо путем гранулирования смеси соединения формулы (I) и одного или более порошкообразных твердых разбавителей или носителей, либо из предварительно сформированных пустых гранул путем абсорбирования соединения формулы (I) (или его раствора в совместимом агенте) в пористом гранулированном материале (таком как пемза, аттапульгитовые глины, фуллерова земля, диатомит, диатомовая земля или перемолотая кукурузная кочерыжка) либо путем абсорбирования соединения формулы (I) (или его раствора в подходящем агенте) в твердом заполнителе (таком как пески, силикаты, природные карбонаты, сульфаты или фосфаты) и высушивания при необходимости. Вещества, широко используемые для облегчения процессов абсорбирования или адсорбирования, включают растворители (такие как алифатические и ароматические нефтяные растворители, спирты, эфиры, кетоны и сложные эфиры) и липкие вещества (такие как поливинил ацетаты, поливиниловые спирты, декстрины, сахара и растительные масла). Гранулы могут также включать одну или более других добавок (например, эмульгирующий агент, смачивающий агент или диспергирующий агент).

Диспергируемые концентраты (КД) можно приготовить путем растворения соединения формулы (I) в воде или органическом растворителе, таком как кетон, спирт или эфир гликоля. Эти растворы могут содержать поверхностно-активные вещества (например, для улучшения растворения в воде или предотвращения кристаллизации химиката в баке опрыскивателя).

Эмульгируемые концентраты (КЭ) или эмульсии масло в воде (ЭВ) можно приготовить путем растворения соединения формулы (I) в органическом растворителе (которые может содержать один или более смачивающих агентов, один или более эмульгирующих агентов или смесь упомянутых агентов). Применимые в КЭ органические растворители включают ароматические углеводороды (такие как алкилбензолы или алкилнафталины, известные в торговле под наименованиями 80ЬУЕ8§0 100, 80ЬУЕ8§0 150 и 80ЬУЕ8§0 200; 80ЬУЕ8§0 является зарегистрированной торговой маркой), кетоны (такие как циклогексанон или метилциклогексанон) и спирты (такие как бензиловый спирт, фурфуриловый спирт или бутанол), Ν-алкилпирролидоны (такие как Ν-метилпирролидон или Ν-октилпирролидон), диметиламиды или жирные кислоты (такие как С§-С₁₁₀диметиламид жирной кислоты) или хлорированные углеводороды. При добавлении воды продукт КЭ может спонтанно эмульгировать, образуя эмульсию со значительной степенью устойчивости, обеспечивающей распыление аэрозоля с помощью соответствующего оборудования. Процесс приготовления ЭВ включает получение соединения формулы (I) либо в виде жидкости (если соединение не является жидкостью комнатной температуры, его можно растопить при умеренной температуре, обычно ниже 70°С), либо в виде раствора (путем растворения в применимом растворителе), с последующим эмульгированием полученной жидкости или раствора в воде, содержащей одно или более ПАВ, в условиях высокого градиента скорости сдвига, для образования эмульсии. Применимые в ЭВ растворители включают растительные масла, хлорированные углеводороды (такие как хлорбензолы), ароматические растворители (такие как алкилбензолы или алкилнафталины) и другие применимые органические растворители с низкой растворимостью в воде.

Микроэмульсии (МЭ) можно приготовить путем смешивания воды со смесью одного или более растворителей с одним или более ПАВ, в результате чего спонтанно образуется препаративная форма термодинамически стабильной изотропной жидкости. Соединение формулы (I) исходно присутствует либо в воде, либо в смеси растворителя/ПАВ. Применимые в МЭ растворители включают растворители, ранее описанные для использования в КЭ или в ЭВ. МЭ может являться системой либо типа масло в воде, либо типа вода в масле (определить, какая из двух систем имеется в конкретном случае, можно посредством измерения электрической проводимости) и подходит для смешивания водорастворимых или маслорастворимых пестицидов в аналогичной препаративной форме. МЭ подходит для растворения в воде, сохраняя состояние микроэмульсии или образуя традиционную эмульсию типа масло в воде.

- 7 019857

Концентраты суспензий (КС) могут быть как водными, так и неводными суспензиями тонкоизмельченных твердых частиц соединения формулы (I). КС можно приготовить путем размола на шаровой мельнице твердого соединения формулы (I) в соответствующей среде, как вариант, с одним или более диспергирующих агентов для производства суспензии тонкоизмельченных частиц соединения. В композицию могут быть включены один или более смачивающих агентов, а для снижения скорости оседания частиц можно также включить суспендирующий агент. Соединение формулы (I) можно также измельчить в мельнице для сухого размола и добавить в воду, содержащую ранее описанные агенты, для образования требуемого конечного продукта.

Аэрозольные препаративные формы содержат соединение формулы (I) и применимое распыляющее вещество (например, н-бутан). Соединение формулы (I) можно также растворить или диспергировать в применимом веществе (например, в воде или смешиваемой с водой жидкости, такой как н-пропанол) с целью получения композиций для использования в ручных насосах для опрыскивания при нормальном давлении.

Соединение формулы (I) в сухой форме можно смешивать с пиротехнической смесью для образования композиции, которая подходит для создания в замкнутом пространстве дыма, содержащего соединение.

Капсульные суспензии (СК) можно приготовить способом, аналогичным способу приготовления препаративных форм ЭВ, но с добавлением этапа полимеризации для того, чтобы получить водную дисперсию масляных капелек, в которой каждая капелька заключена в полимерную оболочку и содержит соединение формулы (I) и, как вариант, его носитель или разбавитель. Полимерная оболочка образуется либо в ходе реакции межфазной поликонденсации, либо путем формирования комплекса донорноакцепторного типа. Композиции могут использоваться для контролированного высвобождения соединения формулы (I) и для обработки семян. Соединение формулы (I) можно также заключить в биологически разлагаемую полимерную матрицу для обеспечения медленного контролируемого высвобождения соединения.

Композиция может включать одну или более добавок для оптимизации ее биологических характеристик (например, для улучшения смачивания, удерживаемости или распределения на поверхностях, устойчивости к атмосферным осадкам на обработанных поверхностях или поглощения либо подвижности соединения формулы (I)). Такие добавки включают поверхностно-активные вещества, аэрозольные добавки на основе масел, например некоторых минеральных масел или естественных растительных масел (таких как соевое масло и рапсовое масло), и их смесей с другими биостимулирующими присадками (ингредиентами, которые могут способствовать действию соединения формулы (I) или изменять его).

Соединение формулы (I) можно также вводить в составы для обработки семян, например, в виде порошковой композиции, включая порошок для сухой обработки семян (ПС), водорастворимый порошок (ВРП) или диспергируемый в воде порошок для обработки семян суспензией (ВС), либо в виде жидкой композиции, включая текучий концентрат (ТС), раствор (РС) или капсульную суспензию (КС). Подготовка композиций ПС, ВРП, ВС, ТС и РС очень похожа на описанную выше подготовку композиций ДП, РП, СП, КС и КД. В композиции для обработки семян может входить агент для облегчения прикрепления композиции к семени (например, минеральное масло или пленкообразующий защитный материал).

Смачивающие агенты, диспергирующие агенты и эмульгирующие агенты могут представлять собой поверхностные ПАВ катионного, анионного, амфотерного или неионогенного типа.

Применимые ПАВ катионного типа включают четвертичные соединения аммония (например, цетилтриметил-аммония бромид), имидазолоны и аминные соли.

Применимые анионные ПАВ включают соли жирных кислот щелочных металлов, соли алифатических моноэфиров серной кислоты (например, лаурилсульфат натрия), соли сульфонированных ароматических соединений (например, додецилбензолсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат кальция, бутилнафталинсульфонат и смесь диизопропил- и триизопропилнафталинсульфонатов натрия), эфирсульфаты, алкоголь эфирсульфаты (например, лаурет-3-сульфат натрия), эфиркарбоксилаты (например, лаурет-3-карбоксилат натрия), фосфатные эфиры (продукты реакции между одним или более жирных спиртов и метафосфорной кислотой (преимущественно моноэфиры) или фосфорный ангидрид (преимущественно диэфиры), например, путем реакции между лауриловым спиртом и тетрафосфорной кислотой; кроме того, эти продукты могут быть этоксилированы), сульфосукцинаматы, парафин или олефинсульфонаты, таураты и лигносульфонаты.

Применимые ПАВ амфотерного типа включают бетаины, пропионаты и глицинаты.

Применимые ПАВ неионогенного типа включают продукты конденсации алкиленоксидов, таких как окись этилена, окись пропилена, окись бутилена и их смеси с жирными спиртами (такими как олеиловый или цетиловый спирт) или с алкилфенолами (такими как октилфенол, нонилфенол и октилкрезол); неполные эфиры, получаемые из жирных кислот с длинными цепями или безводных гекситов; продукты конденсации указанных неполных эфиров с оксидом этилена; блок-полимеры (содержащие окись этилена и окись пропилена); алканоламиды; простые эфиры (например, эфиры жирных кислот полиэтиленгликоля); аминооксиды (например, лаурилдиметил амин оксид); и лецитины.

Применимыми суспендирующими агентами являются гидрофильные коллоиды (такие как полиса

- 8 019857 хариды, поливинилпирролидон или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) и набухающие глины (такие как бентонит или аттапульгит).

Применение соединения формулы (I) осуществляется любым известным способом обработки пестицидным соединением. Например, соединением (самостоятельно или в составе с другими веществами) можно обрабатывать вредителей и очаги скопления вредителей (такие как зона обитания вредителей или живое растение, подвергшееся нападению вредителей), а также любую часть растения, в том числе листву, стебли, ветви или корни; соединением можно обрабатывать семена перед посадкой; его можно вносить в среду, в которой растут или будут выращиваться растения (например, почва вокруг корней, почва вообще, вода рисовых чеков или гидропонные системы), непосредственно, разбрызгиванием, опылением, протравливанием методом погружения, нанесением кремообразной или пастообразной композиции, обработки паром, а также путем внесения или заделки композиции (гранулированной композиции или композиции, упакованной в водорастворимый пакет) в почву или водную среду.

Соединение формулы (I) можно также впрыскивать в растения или распылять на растительный покров средствами электродинамического распыления или с помощью других экономичных способов либо наносить с помощью систем наземного или воздушного орошения.

Композиции для использования в виде водных препаративных форм (водных растворов или дисперсий) обычно поставляются в форме концентратов с высокой массовой долей действующего вещества; концентрат перед использованием разбавляют водой. Часто требуется, чтобы указанные концентраты, которые могут включать КД, КС, КЭ, ЭВ, МЭ, ВРГ, РП, СП, ВДГ и СК, хорошо сохранялись при длительном хранении и не утратили после такого хранения способности к растворению в воде и образованию водных препаратов, поддерживающих гомогенность в течение времени, достаточного для их нанесения с помощью обычного распылительного оборудования. Такие водные препаративные формы могут содержать различное количество соединения формулы (I) (например, от 0,0001 до 10 вес.%) в зависимости от цели их применения.

Соединение формулы (I) можно использовать в смесях с удобрениями (в частности, азотными, калиевыми или фосфоросодержащими удобрениями). Применимыми являются гранулированные виды удобрений. Такие смеси предпочтительно содержат до 25 вес.% соединения формулы (I).

Таким образом, изобретение предлагает композицию удобрения, содержащую удобрение и соединение формулы (I).

Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать и другие соединения, обладающие биологической активностью, в частности питательные микроэлементы и соединения, обладающие фунгицидной активностью или проявляющие свойства регуляторов роста растений, гербицидов, инсектицидов, нематоцидов или акарицидов.

Соединение формулы (I) может быть единственным действующим веществом композиции или, где это необходимо, может примешиваться к одному или более дополнительных действующих веществ, таких как пестицид, фунгицид, синергист, гербицид или регулятор роста растений. Дополнительное действующее вещество может создавать композицию, обладающую более широким спектром активности или повышенной стойкостью в местах нанесения; подкреплять или дополнять действие (например, за счет увеличения скорости влияния или преодоления отталкивающей способности) соединения формулы (I); содействовать в преодолении или предотвращении развития устойчивости вредителей к отдельным компонентам. Выбор конкретного дополнительного действующего вещества определяется назначением композиции. Примеры применимых пестицидов:

а) пиретроиды, такие как перметрин, циперметрин, фенвалерат, эсфенвалерат, дельтаметрин, цигалотрин (в особенности лямбда-циклотрин), бифентрин, фенпропатрин, цифлутрин, тефлутрин, безопасные для рыб пиретроиды (к примеру, этофенпрокс), натуральный пиретрин, тетраметрин, 8-биоаллетрин, фенфлутрин, праллетрин или 5-бензил-3-фурилметил-(Е)-(1В,38)-2,2-диметил-3-(2-оксотиолан-3илиденметил)циклопропанкарбоксилат;

б) органические фосфаты, в частности профенофос, сульпрофос, ацефат, метилпаратион, азинфосметил, диметон-8-метил, гептенофос, тиометон, фенамифос, монокротофос, профенофос, триазофос, метамидофос, диметоат, фосфамидон, малатион, хлорпирифос, фозалон, тербуфос, фенсульфотион, фонофос, форат, фоксим, пиримифос-метил, пиримифос-этил, фенитротион, фостиазат или диазинон;

в) карбаматы (в том числе арилкарбаматы), такие как пиримикарб, триазамат, клоэтокарб, карбофуран, фуратиокарб, этнофенкарб, альдикарб, тиофурокс, карбосульфан, бендиокарб, фенобукарб, пропоксур, метомил или оксамил);

г) бензоилмочевины, такие как дифлубензурон, трифлумурон, гексафлумурон, флуфеноксурон или хлорфлуазурон;

д) оловоорганические соединения, такие как цигексатин, фенбутатиноксид или азоциклотин;

е) пиразолы, такие как тебуфенпирад и фенпироксимат;

ж) макролиды, такие как авермектины или милбемицины, например абамектин, эмамектин бензоат, ивермектин, милбемицин, или спиносад, спинеторам либо азадирахтин;

з) гормоны или феромоны;

и) хлорорганические соединения, такие как эндосульфан, гексахлорбензол, ДДТ, хлордан или ди

- 9 019857 эльдрин;

к) амидины, такие как хлордимеформ или амитраз;

л) фумигантные средства, такие как хлорпикрин, дихлорпропан, метилбромид или метам;

м) неоникотиноидные соединения, такие как имидаклоприд, тиаклоприд, ацетамиприд, клотианидин, нитенпирам, динотефуран или тиаметоксам;

н) диацилгидразины, такие как тебуфенозид, хромафенозид или метоксифенозид;

о) дифениловые эфиры, такие как диофенолан или пирипроксифен;

п) индоксакарб;

р) хлорфенапир;

с) пиметрозин или пирифлуквиназон;

т) спиротетрамат, спиродиклофен или спиромесифен;

у) флубендиамид, хлорантранилипрол или циантранилипрол;

х) циенопирафен или цифлуметофен либо

ц) сульфоксафлор.

Помимо основных химических классов пестицидов, перечисленных выше, в состав соответствующих смесей могут включаться и другие пестициды целевого действия. Например, при защите посевов риса могут использоваться селективные инсектициды для конкретных растений, например инсектициды, специфичные по отношению к стебельным пилильщикам (картап) или по отношению к прыгающим насекомым (бупрофецин). Как вариант, в состав композиций могут также входить инсектициды или акарициды, специфичные для контроля определенных видов насекомых/стадий роста насекомого (например, акарицидные оволарвициды, такие как хлофентезин, флубензимин; гекситиазокс или тетрадифон; акарицидные мотилициды, такие как дикофол или пропаргит; акарициды, такие как бромопропилат или хлорбензилат; или регуляторы роста, такие как гидраметилнон, циромазин, метопрен, хлорфлуазирон или дифлубензурон).

Примерами фунгицидных соединений, которые могут входить в состав композиции согласно настоящему изобретению, являются (Е)-Ы-метил-2-[2-(2,5-диметилфеноксиметил)фенил]-2-метоксииминоацетамид (ЗЗЕ-129), 4-бром-2-циано-Ы,М-диметил-6-трифторметилбензимидазол-1-сульфонамид, а-[Ы-(3-хлор-2,6-ксилил)-2-метоксиацетамидо]-у-бутиролактон, 4-хлор-2-циано-Н,М-диметил-5-ртолилимидазол-1-сульфонамид (ГКЕ-916, циамидазосульфамид), 3-5-дихлор-Ы-(3-хлор-1-этил-1-метил-2оксопропил)-4-метилбензамид (КН-7281, зоксамид), Ы-аллил-4,5-диметил-2-триметилсилилтиофен-3карбоксамид (ΜΟΝ65500), Н-(1-циано-1,2-диметилпропил)-2-(2,4-дихлорфенокси)пропионамид (АСЗ 82042), №(2-метокси-5-пиридил)цикло пропан карбоксамид, ацибензолар (С6А245704), аланикарб, альдиморф, анилазин, азаконазол, азоксистробин, беналаксил, беномил, билоксазол, битертанол, бластицидин С, бромуконазол, бупиримат, каптафол, каптан, карбендазим, хлоргидрат карбендазима, карбоксин, карпропамид, карвон, ССА41396. ССА41397. хинометионат, хлороталонил, хлорозолинат, клозилакон, медьсодержащие соединения, такие как оксихлорид меди, оксихонолят меди, сульфат меди, таллат меди и бордосская жидкость, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дебакарб, 1,1'-диоксид ди-2пиридилдисульфида, дихлорфлуанид, дихломезин, дихлоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, дифензокат, дифлуметорим, О,О-диизопропил-3-бензилтиофосфат, димефлуазол, диметконазол, диметоморф, диметиримол, диниконазол, динокап, дитианон, додецил диметил аммония хлорид, додеморф, додин, догуадин, эдифенфос, эпоксиконазол, этиримол, этил(2)-№бензил-^[метил(метилтиоэтилиденаминооксикарбонил)амино]тио)-в-аланат, этридиазол, фамоксадон, фенамидон (КРА407213), фенримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамид (КВК2738), фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, ацетат фентина, гидроксид фентина, фербам, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуметовер, флуоримид, флуквинконазол, флузилазол, флутоланил, флутриафол, фолпет, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, гуазатин, гексаконазол, гидроксиизоксазол, гимексазол, имазалил, имибенконазол, иминоктадин, иминоктадин триацетат, ипконазол, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб (3ΖΧ0722), изопропанилбутилкарбамат, изопротиолан, касугамицин, крезоксим-метил, ЬУ186054, ЬУ211795, ЬУ248908, манкозерб, манеб, мефеноксам, мепанипирим, мепронил, металаксил, метконазол, метирам, метирам-цинк, метоминостробин, миклобутанил, неоазозин, диметилтиокарбамат никеля, ниртотал-изопропил, нуаримол, офурейс, ртутьорганические соединения, оксадиксил, оксасульфурон, оксолиновая кислота, окспоконазол, оксикарбоксин, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, оксид феназина, фосэтил-алюминий, фосфорные кислоты, фталид, пикоксистробин (ΖΑ1963), полиоксин Ό, полирам, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропиконазол, пропинеб, пропионовая кислота, пиразофос, пирефенокс, пириметанил, пирохилон, пироксифур, пирролнитрин, четвертичные аммониевые соединения, хинометионат, квиноксифен, квинтозен, сипконазол (Е-155), пентахлорфенат натрия, спироксамин, стрептомицин, сера, тебуконазол, техлофталам, техназен, тетраконазол, тиабеназол, тифлузамид, 2-(тиоцианометилтио)бензотиазол, тиофанат-метил, тирам, тимибенконазол, толхлофос-метил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазбутил, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробин (С6А279202), трифорин, трифлумизол, тритиконазол, валидамицин А, вапам, винклозолин, зинеб и зирам.

Соединения формулы (I) можно смешивать с почвой, торфом и другой корневой средой для защиты

- 10 019857 растений от грибковых заболеваний, поражающих семена, почву или листья.

Примеры применимых синергистов для применения в композициях включают бутоксид пиперонила, сезамекс, сафроксан и додецилимидазол.

Выбор гербицидов и регуляторов роста растений для включения в композиции будут зависеть от предполагаемого назначения и требуемого эффекта.

Примером гербицида, селективного в отношении риса, который может быть включен в композицию, является пропанил. Примером регулятора роста растений для использования на хлопке является ΡΙΧ™.

Некоторые смеси могут содержать действующие вещества с существенно различающимися физическими, химическими или биологическими характеристиками, в связи с чем их непросто привести к одинаковому традиционному типу препаративной формы. В таких случаях можно приготовить другие типы препаративных форм этих веществ. Например, в случае, если одно действующее вещество является водорастворимым твердым веществом, а другое - нерастворимой в воде жидкостью, все же представляется возможным диспергировать каждое из них в аналогичной постоянной водяной фазе путем диспергирования твердого дейстующего вещества в виде суспензии (методом, аналогичным приготовлению КС), а жидкий активный ингредиент - в виде эмульсии (методом, аналогичным приготовлению ЭВ). Полученная композиция является препаративной формой суспоимульсии (СЭ).

Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.

ЖХМС. Спектральные характеристики были получены с помощью масс-спектрометра ΖΜΌ (производства компании М1егоша88, Манчестер, Великобритания) или ΖΡ (производства компании \Уа1сг5. Милфорд, Массачусетс, США), оснащенного источником электрораспыления (Ε8Ι (ионизация распылением в электрическом поле); температура источника от 80 до 100°С; температура десольвации от 200 до 250°С; разность потенциалов на конусе 30 В; скорость газа на конусе 50 л/ч, скорость газа для десольвации 400-600 л/ч, диапазон массы: от 150 до 1000 а.е.м. (Па)) и колонны 1100 НРЬС производства Адйеи!: Сеш1И1 С18, размер частиц 3 мкм, 110 А, 303 мм (производства компании Рйеиотеиех, Торранс, Калифорния, США); температура колонны: 60°С; скорость потока 1,7 мл/мин; элюент А: Н₂О/НСООН 100:0,05; элюент В: МеСЫ/МеОН/НСООН 80:20:0,04; градиент: 0 мин 5% В; 2-2,8 мин 100% В; 2,9-3 мин 5% В; УФ-детектирование: 200-500 нм, разрешение 2 нм. Перед проведением МС-анализа после колонны поток был расщеплен. КТ обозначает продолжительность отстаивания.

Пример 1.

Настоящий пример иллюстрирует получение 2-хлор-Ы-(2-{1-[4-(5-хлорпиримидин-2ил)бензил]пиперидин-4-ил}-4-трифторметилфенил)изоникотинамида (соединение А1 из табл. А)

Этап А. Реактор емкостью 4,5 л наполняли 2-бром-4-трифторметиланилином (100 г), третбутиловым эфиром 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты (124 г, получен согласно описанию в публикации \УО 2006/003494) и 1,4-диоксаном (2500 мл), после чего раствор дегазировали аргоном в течение 30 мин. Добавляли дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (5,6 г) и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Добавляли дегазированный раствор карбоната натрия (127 г) в воде (1200 мл) и смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x400 мл) и рассолом, затем высушивали над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в гептане (200 мл) и охлаждали до -70°С, после чего оставляли нагреваться до 0°С. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали холодным гептаном для получения третбутилового эфира 4-(2-амино-5-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (128 г) в виде твердого вещества коричневого цвета. М8 (Ε8+) 214/215; 243/244 (МН+-ВОС); 287/288; 343 (МН+); '11 ЯМР (400 МГц, СПС1₃) 1,5 (8, 9Н), 2,4 (т, 2Н), 3,65 (ΐ, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 5,8 (т, 1Н), 6,7 (ά, 1Н), 7,2 (ά, 1Н), 7,3 (άά, 1Н).

Этап В. Полученное на этапе А соединение (152 г) растворяли в этаноле (2100 мл) и после дегазирования добавляли палладий на активированном угле (10 вес.%) (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 30 ч. Фильтрация на Се1йе® давала темное твердое вещество, которое растворяли в диэтиловом эфире (1000 мл). Фильтрация над НуПо® и выпаривание растворителя давали остаток желтого цвета, который выделяли из петролейного эфира (1000 мл) для получения трет-бутилового эфира 4-(2-амино-5-трифторметилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты (125 г) в виде твердого вещества белого цвета. М.р. 120°С. М8 (Ε8+) 330/331 (МН+

- 11 019857 изобутен+СН₃СН); ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1_;) 1,5 (8, 9Н), 1,6 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 2,6 (т, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 3,95 (Ьг 8, 2Н), 4,38 (т, 2Н), 6,7 (6, 1Н), 7,3 (6, 2Н).

Этап С. К суспензии 2-хлоризоникотиновой кислоты (56 г) в толуоле (1500 мл) и Ν,Νдиметилформамида (0,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре по капле добавляли тионилхлорид (81 мл) и смесь перемешивали при 60°С до растворения всех твердых веществ (3 ч). Раствор упаривали под вакуумом и остаток растворяли в тетрагидрофуране (300 мл). Этот раствор по капле добавляли в раствор полученного на этапе В продукта (103 г) в тетрагидрофуране (3000 мл) и Ν,Νдиизопропилэтиламине (155 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (1000 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x500 мл), затем рассолом (200 мл), высушивали над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердое вещество отделяли путем фильтрации и высушивали под высоким вакуумом для получения трет-бутилового эфира 4-{2-[(2-хлорпиридин-4карбонил)амино]-5-трифторметилфенил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (143 г) в виде порошка белого цвета. М8 (Е8+) 384/386 (МН⁺-ВОС), 428/430 (МН⁺-изобутен), 484/486 (МН⁺); '11 ЯМР (400 МГц, СЭС1_;) 1,5 (8, 9Н), 1,7 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 2,8 (т, ЗН), 4,3 (т, 2Н), 7,6 (т, 2Н), 7,65 (6, 1Н), 7,70 (6, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 8,0 (8, 1Н), 8,6 (6, 1Н).

Этап Ό. Раствор полученного на этапе С продукта (140 г) в дихлорметане (1500 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (220 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривали под вакуумом до образования остатка, который осаждали диэтиловым эфиром для получения 2-хлор-Ы-пиперидин-4-ил-4трифторметилфенил)изоникотинамида в виде его трифторацетатной соли (твердое вещество белого цвета, 144 г). М.р. 248°С. М8 (Е8+) 384/386 (МН+). Нейтральное основание получали сначала путем нейтрализации водным раствором гидроксида натрия (1 Ν) до рН 9, а затем экстрагированием этилацетатом. После удаления растворителя получали твердое вещество желтого цвета. М.р. 166°С.

Этап Е. Полученный на этапе Ό продукт (нейтральное основание, 38 г) смешивали с 4-(5хлорпиримидин-2-ил)бензальдегидом (препарат 1, 22 г) и растворяли в тетрагидрофуране (500 мл). Раствор перемешивали в атмосфере аргона и обрабатывали цианоборгидридом натрия (33 г). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, гасили добавлением воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфатом натрия и упаривали под вакуумом для получения ацетата 2-хлор-Ы-(2-{1-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-4трифторметилфенил)изоникотинамида (соединение Е1 из табл. Е) в виде твердого вещества бежевого цвета. Эту соль растворяли в этилацетате, затем нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия (2 Ν) и промывали водой и рассолом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом на трия, растворитель удаляли при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. М.р. 202-203°С. М8 (Е8+) 586/588 (МН⁺); Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο) 1,7 (т, 4Н), 2,0 (т, 2Н), 2,9 (т, 3Н), 3,3 (8, 2Н), 7,45 (6, 2Н), 7,55 (6, 1Н), 7,60 (6, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 7,90 (6, 1Н), 8,0 (8, 1Н), 8,3 (6, 2Н), 8,65 (6, 1Н), 9,0 (8, 2Н).

Пример 2.

Настоящий пример иллюстрирует получение 2-хлор-Ы-(2-{1-[4-(5-фторпиримидин-2ил)бензил]пиперидин-4-ил}-4-трифторметилфенил)изоникотинамида (соединение А2 из табл. А)

Указанное в заголовке соединение готовили в соответствии с процедурами, аналогично описанными в примере 1, с использованием 4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензальдегида (препарат 2) на этапе Е. М.р.

89-90°С. Таким же образом выделяли соль уксусной кислоты (соединение Е2 из табл. Е). Пример 3.

Настоящий пример иллюстрирует получение 2-хлор-Ы-(2-{1-[4-(5-хлорпиримидин-2ил)бензил]пиперидин-4-ил}-4-фторметилфенил)изоникотинамида (соединение А10 из табл. А)

Смесь 2-хлор-Ы-(4-фтор-2-пиперидин-4-илфенил)изоникотинамида (333 мг) (приготовленного в со

- 12 019857 ответствии с процедурами, аналогичными описанным в публикации ЙО 2006/003494) обрабатывали 4(5-хлорпиримидин-2-ил)бензальдегидом (препарат 1, 218 мг) и цианоборгидридом натрия (316 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) в соответствии с описанием в примере 1, этап Е, для получения указанного в заголовке соединения (200 мг) в виде твердого вещества белого цвета. М.р. 176°С. М8 (Е8+) 536/538 (МН+), 308/309; '11 ЯМР (400 МГц, МеОН) 1,7 (т, 4Н), 2,1 (т, 2Н), 2,8 (т, 1Н), 3,1 (т, 2Н), 3,6 (δ, 2Н), 7,0 (61, 1Н), 7,15 (66, 1Н), 7,30 (бб, 1Н), 7,5 (6, 2Н), 7,8 (6, 1Н), 7,9 (δ, 1Н), 8,4 (6, 2Н), 8,6 (6, 1Н), 8,8 (δ, 2Н).

Пример 4.

Настоящий пример иллюстрирует получение 2-хлор-Ы-(2-{1-[4-(5-хлорпиримидин-2ил)бензил]пиперидин-4-ил}-5-трифторметоксифенил)изоникотинамида (соединение А12 из табл. А)

С1

Указанное в заголовке соединение готовили в соответствии с процедурами, аналогичными описанным в примере 1, начиная с 2-бром-5-трифторметоксианилина, получаемого следующим образом.

Раствор 3-трифторметоксианилина (1,77 г) в толуоле (20 мл) обрабатывали Ν-бромсукцинимидом (1,87 г) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, гасили путем добавления воды и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем упаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 95:5) для получения 4-бром-3трифторметоксианилина (270 мг) и 2-бром-5-трифторметоксианилина (1,45 г), которые были охарактеризованы с помощью масс-спектров и спектров ЯМР. 4-Бром-3-трифторметоксианилин: М8 (Е8+) 256/258 (МН+); '11 ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) 3,5 (Ъг8, 2Н), 6,5 (6, 1Н), 6,7 (δ, 1Н), 7,3 (6, 1Н). 2-Бром-5трифторметоксианилин: М8 (Е8+) 256/258 (МН+); ¹Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ1₃) 4,2 (Ъг8, 2Н), 6,5 (6, 1Н), 6,6 (δ, 1Н), 7,4 (6, 1Н).

Представленные ниже соединения были получены в соответствии с процедурами, аналогично описанными в примерах 1-4.

- 13 019857

Таблица А.

Соединения формулы (1а)

№ соединения	К1	К2	к3	1с	К5	к8	М.р.	ВЭЖХ (ПТ)	мс
А1	2*хлор-пирид*4- ил-	Н	•СЕ,	н	н	С1	202-203 °С	1,37 мин	586/588
А2	2-хлор-пирид-4- ИЛ'	Н	-СЕ3	н	н	г	89-90 &С	1,29 мин	570/572
АЗ	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	Н	-СЕ,	н	н	С1	156-158 °С	1,38 мин	604/606
А4	2,6-дихлорпирид-4-ил-	Н	-СЕ,	н	н	С1	169-170 °С	1,47 мин	620/622
А5	2,5-дихлорпирид-4-ил-	н	-СР,	и	н	С1	147-148 ’С	1,43 мин	620/622
А6	2-фтор-пирид-4- ил-	н	-СР,	н	н	С1	199-200 °С	1,35 мин	570/572
А7	2-хлор-пнриД'4- ил-	н	-СР,	н	н	н	-	1,27 мин	552/554
А8	2-хлор-ггирид-4- ил-	н	-СР,	Р	н	а	200-205 &С	1,43 мин	604/606
А9	2-хлор-пирид-4- ил-	Е	Г	н	н	СЕ	100-105 аС	1,30 мин	554/556
А10	2-хлор-пирид*4- ил-	н	г	н	н	С1	176 ’С	1,27 мин	536/538
А11	2-хлор-пирид-4- ил-	г	-СР,	н	н	С1	105-110 °С	1,41 мин	604/606
А12	2-хлор-пирид-4- ил-	н	н	ОСР 3	н	С1	211-212 °С	1,39 мин	602/604
А13	2-метэксипирид-4-ил-	н	СЕЗ	н	н	С1	199-200 °С	1,42 мин	582/584
А14 1	2-метоксипнрид-4-ил-	н	СЕЗ	Р	н	С1	205-208 ’С	1,41 мин	600/602
А15	2-фтор-пирид-4- ил-	н	СЕЗ	Е	н	С1	173-176 °С	1,24 мин	588/590
А16	2-хлор-пирид-4- ил-	н	СЕЗ	н	н	СЕЗ	206-206 ЙС	1,42 мин	620/622
А17	2-хлор-пирид-4- ил-	н	СЕЗ	н	н	цикл о пр опи л		1,32 мин	592/594
А18	2-хлор-пирид-4ил-	н	СРЗ	н	н	Вг	199-199 °С	1,36 мин	630/632
ΑΙ9	2-хлор-пирид-4- ил-	СЕЗ	н	н	н	С1	168-168 °С	1,33 мин	586/588
А20	2-хлор-пирид-4ил-	н	СЕЗ	н	н	СЪ1	200-200 °С	1,29 мин	577/579
А21	2-хлор-пирид-4- ил·	н	СЕЗ	н	н	этин ил	188-188 °С	1,31 мин	576/578
А22	2-хлор-пирид-4- ил-	н	СЕЗ	н	н	СНЗ	•	1,26 мин	566/568
А23	2,6-дихлорпирид-4-ил-	н	СЕЗ	г	н	С1	198-202 ’С	1,48 мин	638/640
А24	2,5-дихлорпирид-4-ил-	н	СЕЗ	Е	н	С1	178-181 °С	1,44 мин	638/640
А25	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	и	СЕЗ	Е	н	С1	192-194 °С	1,44 мин	622/624
А26	2-хлор-пирид-4- ил-	н	Н	СЕЗ	н	а	-	1,36 мин	586/588

- 14 019857

А2?	2-хлор-пирид-4- ил-	и	и- сгз	Н	н	С1	-	1,39 мин	602/604
А28	2-хлор-пирид-4- ил-	Н	Е	Р	г	С1	205-207 °С	1,34 мин	572/574
А29	2,5-дифторпирид-4-ил-	Н	СЕЗ	н	н	С1	182-183 °С	1,33 мин	588/590
АЗО	2,6-дихлорпирид-4-ил-	Г	С1	н	н	С1	121-125 °С	1,42 мин	604/606
А31	2-фтор-пирид-4ил-	г	С1	н	н	С1	136-180 °С	1,28 мин	554/556
А32	2-хлор-5-фторп ирид-4-ил-	Е	С1	н	н	С1	124-126 °С	1,33 мин	588/590
АЗЗ	2-метоксип ирид-4-ил-	Е	С1	н	н	С1	208-212 °С	1,30 мин	566/568
А34	2,5-дихлорпир ид-4-ил-	Е	С1	н	н	С1	188-191 °С	-	-
А35	2-хлор-пирид-4- ил-	Е	С1	н	н	С1	119-123 °С	-	-
А36	2-хлор-пирид-4- ил-	Н	г	г	н	С1	-	1,27 мин	554/556
А37	2-хлор-пирид-4- ил-	ОСЕЗ	н	н	н	С1	74-74 °С	1,38 мин	602/604
А38	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	Н	СЕЗ	г	н	г	195-198 °С	1,38 мин	606/608
А39	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	Н	Е	С1	н	С1	208-212 °С	1,38 мин	588/590
А40	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	Н	Г	С1	н	г	191-194 °С	1,31 мин	572/574
А41	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	Н	СЕЗ	н	н	г	128-130 °С	1,30 мин	588/590
А42	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	Е	СЕЗ	н	н	Е	71-74 °С	1,39 мин	606/608
А43	2-хлор-5-фторп ирид-4-ил-	е’	СЕЗ	н	н	С1	128-132 °С	1,42 мин	622/624
А44	2,5-дихлорпирид-4-ил-	н	Г	С1	н	Р	197-199 °С	1,34 мин	588/590
А45	2,5-днхлорпи рид-4-ил-	н	СЕЗ	Р	н	Е	198-200 °С	1,42 мин	622/624
А46	2,5-дихлорпирид-4-ил-	Е	СРЗ	н	н	г	74-76 °С	1,39 мин	622/624
А47	2,5-дихлорпирид-4-ил-	Н	Г	С1	н	С1	179-200 °С	1,41 мин	604/606
А48	2,5-дихлорпирид-4-ил-	Е	СЕЗ	н	н	С1	98-103 °С	1,43 мин	638/640
А49	2,5-дихлорпирид-4-ил-	Н	СЕЗ	н	н	Е	179-183 °С	1,33 мин	604/606
АЗО	2,5-дифтор’ пирид-4-ил-	Н	Е	С1	н	Р	177-178 °С	1,29 мин	556/558
А51	2,5-дифторпирид-4-ил-	Н	Е	С1	н	С1	188-189 °С	1,33 мин	572/574
А52	2,5-дифторпирид-4-ил-	Н	СЕЗ	г	н	г	178-179 X	1,35 мин	590
АЗЗ	2,5-дифторпирид-4-ил-	н	СЕЗ	Е	н	С!	181-182 °С	1,41 мин	606/608
А54	2,5-дифтор- п ирид-4- ил-	г	СЕЗ	н	н	Е	144-145 °С	1,32 мин .. ..	590
АЗЗ	2,5-дифторпирид-4-ил-	Р	СЕЗ	н	н	С1	151-152 °С	1,38 мин	606/608
А56	2,5-дифторпирид-4-ил-	н	СРЗ	н	н	Р	193-194 °С	1,29 мин	572
А57	2-хлор-пирид-4- ил-	н	Р	С1	н	Р	176-177 °С	1,28 мин	554/556
АЗЗ	2-хлор-пирид-4- ил-	н	Г	С1	н	С1	189-190 °С	1,33 мин	570/572
А59	2-хлор-пирид-4ил-	н	СЕЗ	Е	н	г	163-166 °С	1,35 мин	588/590
А60	2-хлор-пирид-4ил-	г	СРЗ	н	н	Р	94-96 °С	1,33 мин	588/590

Пример 5.

Настоящий пример иллюстрирует получение 2-хлор-К-{1'-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)бензил]-6трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-3-ил}изоникотинамида (соединение В1 из табл. В)

Этап А. Раствор 3-амино-2-хлор-6-трифторметилпиридина (0,890 г), трет-бутилового эфира 4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (1,4 г) (приготовленного согласно описанию в публикации ШО 2006/003494) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,200 г) в 1,2-диметоксиэтане (45 мл) обрабатывали водным раствором фосфата калия (1,1 М) (1,92 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 3 ч. Посредством экстракции водным раствором с этилацетатом получали осадок, который очищали с помо

- 15 019857 щью хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 1:1) для получения трет-бутилового эфира 3-амино-6-трифторметил-3',6'-дигидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (1,5 г) в виде твердого вещества белого цвета. М3 (Е8+) 288; ^!Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) 1,50 (8, 9Н), 2,61 (т, 2Н), 3,67 (1, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 4,21 (8, 2Н), 6,11 (8, 1Н), 7,03 (ά, 1Н), 7,33 (ά, 1Н).

Этап В. Полученный на этапе А продукт (1 г) растворяли в этаноле (40 мл) и после дегазирования добавляли палладий на активированном угле (10 вес.%) (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 дней. Фильтрация на Се111е® давала третбутиловый эфир 3-амино-6-трифторметил-3',4',5',6'-тетрагидро-2Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (1 г) в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Е8+) 290/292; ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) 1,48 (8, 9Н), 1,85 (т, 4Н), 2,77 (т, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 3,97 (8, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 6,97 (ά, 1Н), 7,32 (ά, 1Н).

Этап С. Раствор полученного на этапе С продукта (1 г) в толуоле (40 мл) обрабатывали Ν,Νдиизопропилэтиламином (1,05 мл), а затем 2-хлоризоникотиноил хлоридом. 2-Хлоризоникотиноил хлорид получали из 2-хлоризоникотиновой кислоты (0,496 г) и оксалилхлорида (0,346 мл) в дихлорметане (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем упаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 1:1) для получения трет-бутилового эфира 3-[(2хлорпиридин-4-карбонил)амино]-6-трифторметил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (1,1 г). М8 (Е8+) 485/487 (МН+), 429/431; ^!Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) 1,47 (8, 9Н), 1,79 (т, 2Н), 1,96 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,95 (т, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 7,61 (ά, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 8,32 (ά, 1Н), 8,64 (ά, 1Н).

Этап Ό. Раствор полученного на этапе С соединения (300 г) в дихлорметане (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,2 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Посредством выпаривания растворителя и высушивания твердого вещества под высоким вакуумом получали трифторацетат 2-хлор№(6-трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-3-ил)изоникотинамида. Нейтральное основание получали путем распределения между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия.

Этап Е. Полученный на этапе Ό продукт (нейтральное основание, 288 мг) смешивали с 4-(5хлорпиримидин-2-ил)бензальдегидом (препарат 1, 165 мг) и растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Раствор перемешивали в атмосфере аргона и обрабатывали цианоборгидридом натрия (475 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и гасили путем добавления воды. Соль уксусной кислоты (соединение Е1 из табл. Е) выделяли путем экстрагирования этилацетатом, высушивания над сульфатом натрия и выпаривания растворителей. Нейтральное основание получали путем распределения между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом до образования остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/циклогексан 4:6) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (120 мг). М.р. 98°С.

М8 (Е8+) 587/589 (МН⁺); ^!Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) 1,7 (т, 2Н), 2,1 (т, 4Н), 2,7 (т, 1Н), 3,0 (т, 2Н), 3,6 (8, 2Н), 7,4 (ά, 2Н), 7,5 (ά, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,60 (ά, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 7,8 (Ьг 8, 1Н), 8,3 (ά, 2Н), 8,4 (т, 1Н), 8,6 (ά, 12Н), 8,7 (8, 2Н).

Пример 6.

Настоящий пример иллюстрирует получение 2-хлор-№{1'-[4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил]-6трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-3-ил}изоникотинамида (соединение В2 из табл. В)

Указанное в заголовке соединение готовили в соответствии с процедурами, аналогично описанными в примере 5, с использованием 4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензальдегида (препарат 2) на этапе Е. М.р. 82-83°С. Таким же образом выделяли соль уксусной кислоты (соединение Е2 из табл. Е).

- 16 019857

Пример 7.

Настоящий пример иллюстрирует получение 2-хлор-Л-{1'-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)бензил]-6дифторметокси-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-3-ил}изоникотинамида (соединение В6 из табл. В)

Указанное в заголовке соединение получили из 2-бром-6-дифторметоксипиридин-3-иламина, следуя описанным в примере 5 процедурам. 2-Бром-6-дифторметоксипиридин-3-иламин был получен следующим образом.

Этап А. 2-Гидрокси-5-нитропиридин (5 г) обрабатывали хлордифторацетатом натрия (11,5 г) в кипящем ацетонитриле (186 мл) в течение 2 дней. Растворитель выпаривали, остаток вливали в этилацетат, промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и затем упаривали под вакуумом. Посредством хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 1:1) получали 2-дифторметокси-5-нитропиридин (1 г) и 1-дифторметил-5-нитро-1Н-пиридин-2-он (90 мг). 2-Дифторметокси-5-нитропиридин: М8 (Е8+) 191 (МН+); Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) 7,05 (й, 1Н), 7,51 (1, 1Н), 8,53 (йй, 1Н), 9,09 (й, 1Н). 1Дифторметил-5-нитро-1Н-пиридин-2-он: М8 (Е8+) 191 (МН+); ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) 6,65 (й, 1Н), 7,63 (1, 1Н), 8,14 (йй, 1Н), 8,73 (й, 1Н).

Этап В. Полученный на этапе А 2-дифторметокси-5-нитропиридин (1,6 г) обрабатывали в течение 20 мин железом (5 г) и концентрированной соляной кислотой (0,23 мл) в этаноле (15 мл) и воде (2,5 мл) при температуре 80°С. Посредством фильтрации над Се1йе® и выпаривания растворителя получали 6дифторметоксипиридин-3-иламин (1,4 г) в виде твердого вещества оранжевого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) 3,51 (Ьг 5, 2Н), 6,89 (й, 1Н), 7,23 (й, 1Н), 7,44 (йй, 1Н), 7,80 (й, 1Н).

Этап С. Полученный на этапе В 6-дифторметоксипиридин-3-иламин (1,36 г) обрабатывали Νбромсукцинимидом (1,51 г) в ацетонитриле в течение 10 мин. Раствор вливали в воду, экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Посредством хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 7:3) получали 2-бром-6дифторметоксипиридин-3-иламин в виде красного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) 3,95 (Ьг 5, 2Н), 6,72 (й, 1Н), 7,07 (й, 1Н), 7,24 (йй, 1Н).

Пример 8.

Настоящий пример иллюстрирует получение 2-хлор-Л-{1'-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)бензил]-4фтор-6-трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-3-ил}изоникотинамида (соединение В7 из табл. В)

С1

Этап А. Раствор полученного на этапе В примера 5 соединения (10,35 г) и Ν-хлорсукцинимида (4,4 г) в Ν-метилпирролидиноне (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь вливали в воду и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Посредством хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 1:1) получали трет-бутиловый эфир 3-амино-4хлор-6-трифторметил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (9,6 г) в виде пены. М8 (Е8+) 380/382 (МН+), 324/326; Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) 1,48 (5, 9Н), 1,85 (т, 4Н), 2,82 (т, 3Н), 4,24 (т, 2Н), 4,41 (Ьг 5, 2Н), 7,46 (5, 1Н).

Этап В. Раствор полученного на этапе А соединения (7,6 г) и трифторуксусной кислоты (61,7 мл) в дихлорметане (380 мл) нагревали до температуры 55°С. При этой температуре медленно в течение 30 мин добавляли водный раствор пероксида водорода (30 вес.%) (23 мл). Реакционную смесь выдерживали при данной температуре в течение последующих 2 ч. Реакционную смесь вливали в воду и несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Остаток повторно растворяли в дихлорметане (200 мл). Затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (5,4 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (14,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Посредством хромато

- 17 019857 графии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 5:1) получали трет-бутиловый эфир 4-хлор-3-нитро-6трифторметил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (4,9 г) в виде пены. М8 (Е8+) 410/412 (МН+), 354/356; ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) 1,48 (8, 9Н), 1,77 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 2,85 (т, 3Н), 4,26 (т, 2Н), 7,74 (8, 1Н).

Этап С. Раствор полученного на этапе В соединения (1,2 г) и высушенный распылением фторид калия (339 мг) в диметилсульфоксиде (57 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в воду и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Посредством хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 5:1) получали трет-бутиловый эфир 4фтор-3-нитро-6-трифторметил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (0,7 г) в виде пены. М8 (Е8+) 338/339; ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) 1,48 (8, 9Н), 1,79 (т, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,99 (т, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 7,51 (б, 1Н).

Этап Ό. Полученное на этапе С соединение (1,8 г) растворяли в этаноле (48 мл) и после дегазирования добавляли палладий на активированном угле (10 вес.%) (500 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 дня. Фильтрация на СеФс® давала третбутиловый эфир 3-амино-4-фтор-6-трифторметил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (1,6 г) в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Е8+) 364/365 (МН+), 308/309; ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) 1,48(8, 9Н), 1,85 (т, 4Н), 2,86 (т, 3Н), 3,90 (Ьг 8, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 7,22 (б, 1Н).

Затем полученное на этапе Ό соединение обрабатывали в соответствии с описанными в примере 5 (этапы С-Е) процедурами для получения указанного в заголовке соединения.

Пример 9.

Настоящий пример иллюстрирует получение 2-хлор-№{5,6-дихлор-1'-[4-(5-хлорпиримидин-2ил)бензил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-3-ил}изоникотинамида (соединение В8 из табл.

В)

Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 3-амино-5,6-дихлор3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты в соответствии с процедурами, аналогично описанными в примере 5, этапы С-Е. трет-Бутиловый эфир 3-амино-5,6-дихлор-3',4',5',6'тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты получали следующим образом.

Этап А. Дегазированный раствор 2,5-дихлор-3-аминопиридина (40,75 г), трет-бутиловго эфира 4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (77,25 г) (приготовленного согласно описанию в публикации АО 2006/003494) и бис(трифенилфосфин)палладия(П) хлорида (8,76 г) в диоксане (1500 мл) обрабатывали дегазированным раствором карбоната натрия (79 г) в воде (800 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, а водный слой трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Посредством хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 8:2) получали трет-бутиловый эфир 3-амино-5-фтор3',6'-дигидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (60 г) в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Е8+) 310/311 (МН+), 254/256 (МН+-изобутен).

Этап В. Полученное на этапе А промежуточное вещество тетрагидропиридина (54 г) гидрогенизировали в метаноле (4000 мл) при температуре 80°С и давлении 100 бар водородом в присутствии 1,1'бис-(диизопропилфосфино)ферроцен(1,5-циклооктадиен)родия(1) тетрафторбората (358 мг) в течение 20 ч для получения трет-бутиловото эфира 3-амино-5-хлор-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'карбоновой кислоты (44 г). М8 (Е8+) 312/314 (МН+).

Этап С. Полученный на этапе В продукт (43 г) растворяли в Ν-метилпирролидоне (600 мл) и обрабатывали Ν-хлорсукцинимидом (19 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и несколько раз промывали водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия. Раствор удаляли под вакуумом, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан) для получения трет-бутилового эфира 3-амино-5,6-дихлор-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'карбоновой кислоты (43 г) в виде твердого вещества. М8 (Е8+) 312/314 (МН+).

Как вариант, трет-бутиловый эфир 3-амино-5,6-дихлор-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил1'-карбоновой кислоты можно получить в соответствии с описанием в публикации АО 2006/003494, используя реакцию Негиши между 2,5-дихлор-3-аминопиридином и трет-бутиловым эфиром 4-йодпиперидин-1-карбоновой кислоты.

Представленные ниже соединения были получены в соответствии с процедурами, аналогично опи

- 18 019857

Таблица В санными в примерах 5-9. Соединения формулы ВЬ).

Т7

(1Ь)

№ соединения	к'	К3	к4	к5	к8	М.р.	ВЭЖХ (ВТ)	МС (Е5+)
В1	2-хлор-пирид-4ил-	-СЕ3	н	н	С1	97-98 ’С	1,34 мин	587/589
В2	2-хлор-пирид-4- ил-	-СЕ,	н	н	г	89-90 °С	1,28 мин	571/573
ВЗ	5-хлор-2-фторпирид-4-ил·	-СЕ,	н	н	С1	*	1,37 мин	605/607
В4	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	-СЕ,	н	н	С1	214-216 °С	1,38 мин	605/607
В5	2-хлор-пирид-4ил-	-СЕ,	н	н	н	•	1,27 мин	553/555
В6	2-хлор-пирид-4нл-	-ОСНГ2	н	н	С1	182-188 ’С	1,34 мин	585/587
В7	2-хлор-пирид-4- ил-	-СЕ,	н	Р	С1	-	1,39 мин	605/607
В8	2-хлор-пирид-4- ИЛ’	С1	С]	н	С1	197 ’С	1,35 мин	589/591
В9	2-хлор-пирид-4ил-	сгз	н	н	ииклопропил	•	1,33 мин	593/595
В10	2-хлор-пирид-4· ил-	сгз	н	н	Вг	180-180 °С	1,36 мин	631/633
В11	2-хлор-пирид-4- ил-	сгз	н	н	СНЗ		1,25 мин	567/569
В12	2,5-дифторпирид-4-ил·	сгз	н	н	С1	188-189 ’С	1,34 мин	589/591
В13	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	сгз	н	н	Р	197-201 ’С	1,38 мин	589/591
В14	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	О-СНГ2	н	н	С1	169-172’С	1,36 мин	603/605
В15	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	О-СНГ2	н	н	Е	165-168 ’С	1,30 мин	587/589
ΒΙ6	2,5«дифтор· ПИрМД-4-ИЛ-	сгз	н	н	Е	197-198 °С	1,31 мин	573
В17	2,5-дихлорпирид-4-ил-	сгз	н	н	Г	160-163 ’С	1,35 мин	605/607
ΒΙ8	2,5-дихлорпирид-4-ил-	сгз	н	н	С1	93-96 °С	1,41 мин	621/623
В19	2,5-дифтор· пирид-4*ил-	С1	С1	н	Г	222-223 °С	1,34 мин	573/575
В20	2,5-дифторпирид*4-ил-	О-СНГ2	н	н	Е	173-174 ’С	1,25 мин	571
В21	2,5-дифторпирид-4-ил-	О-СНГ2	н	н	С1	170-171 ’С	1,31 мин	587/589
В22	2,5-дифторпирид-4- ил-	С1	С1	н	С1	232-237 ’С	1,38 мин	589/591
В23	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	С1	С1	н	Е	225-229 ’С	1,36 мин	589/591
В24	2,5-дихлорпирид-4-ил-	О-СНГ2	н	н	С1	79-83 ’С	1,36 мин	619/621
В25	2,5-дихлорпирид-4-ил-	0-СНГ2	н	н	Р	204-206 ’С	1,31 мин	603/605
В26	2-хлор-пирид-4- ил-	С1	С1	н	г	128-131 ’С	1,30 мин	571/573

Пример 10.

Настоящий пример иллюстрирует получение 2-хлорА-(2-{1-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)бензил]-1оксипиперидин-4-ил}-4-трифторметилфенил)изоникотинамида (соединение С1 из табл. С)

Раствор 2-хлорА-(2-{1-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)бензил]-1-оксипиперидин-4-ил}-4-трифторметилфенил)изоникотинамида (270 мг, пример 1) в дихлорметане (12 мл) обрабатывали 3хлорпероксибензойной кислотой (92 мг) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и путем фильтрации собирали осадок. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и высушивали под высоким вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета. М.р. 193-194°С. Μδ (Е8+) 603/605 (МН+).

Представленные ниже соединения были получены в соответствии с процедурами, аналогично описанными в примере 10.

- 19 019857

Соединения формулы (Тс).

Таблица С

№ соеди- нения	К1	к4	к3	к4	в5	в*	М.р.
С1	2-хлор-пирид-4- ил-	н	-СР,	н	н	С1	193-194 °С
С2	2-хлор-пирид-4- ил-	н	-СР,	н	н	Е	178-179 °С
СЗ	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	н	-СРз	н	н	С1	198-199 °С
С4	2-хлор-пирид-4- нп-	н	-СЕ,	Р	н	С1	196-197 °С
С5	2-хлор-пирид-4- ил-	г	-Р	и	н	С1	183-184 °С
С6	2-хлор-пирид-4- ил-	г	-СЕ,	н	н	С1	207-209 °С
С7	2-фтор-пирид-4- ил-	н	СРЗ	г	н	С1	193-196 °С
С8	2-метокси-пирид4-ил-	н	СРЗ	Р	н	С1	183-186 °С
С9	2,6-дихлор-пирид- 4-ил-	н	СЕЗ	Е	н	С1	193-196 °С
СЮ	2,5-дихлор-пирид- 4-ил-	н	СРЗ	Е	н	С1	188-192 °С
СИ	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	н	СРЗ	Р	н	С1	184-187 °С
С12	2,6-дихлор-пирид· 4-ил-	Е	С1	н	н	С1	194-197 °С
С13	2-фтор-пирид-4- ил-	Е	С1	н	н	С1	>220 °С
С14	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	Е	С1	н	н	С1	19Ы95 °С
С15	2-метокси-пирид- 4-ил-	Г	С1	н	н	С1	183-187 °С
С16	2-хлор-гтирид-4- ил-	г	С1	н	н	С1	199-205 °С
С17	2,5-дихлор-пирид- 4-ил-	г	С1	н	н	С1	208-211 °С

Пример 11.

Настоящий пример иллюстрирует получение 2-хлор-№{1'-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)бензил]-6метил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-3-ил}изоникотинамида (соединение Ό1 из табл. Ό)

Раствор 2-хлор-№{1'-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)бензил]-6-метил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-3-ил}изоникотинамида (188 мг, пример 5) в дихлорметане (8 мл) обрабатывали 3хлорпероксибензойной кислотой (65 мг) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь и путем фильтрации собирали осадок. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и высушивали под высоким вакуумом для получения указанного в заголовке соединения (170 мг) в виде порошка белого цвета. М.р. 177°С. М8 (Е8+) 603/605 (МН+).

Представленные ниже соединения были получены в соответствии с процедурами, аналогично описанными в примере 11.

- 20 019857

Соединения формулы (И).

Таблица Ό о

№ соединения	К1	Я3	к’	к5	к8	М.р.
ϋΐ	2-ХЛ0р-ПИрИД-4-ЙЛ-	-СЕ,	н	н	С1	177 °С
т	2-хлор-пирид-4-ил-	-СЕ,	н	и	Г	201 °С
Ό3	5-хлор-2-фторпирид-4-ил-	-СЕ,	н	н	С1	183-185 ’С
ϋ4	2-хлор-5-фторпирид-4-ил-	СЕ,	н	н	С1	173-175 °С
Э5	2-хлор-пир ид-4-ил-	-СГз	н	г	С1	222-224 °С

Получение следующих солей Е1 и Е2 из табл. Е было описано в примере 1 и примере 2 соответственно. Другие соли могут быть получены в соответствии с процедурами, аналогично описанными в приведенном ниже примере 12.

Пример 12.

Настоящий пример иллюстрирует получение гидрохлорида 2-хлор-Ы-(2-{1-[4-(5-хлорпиримидин-2ил)бензил]пиперидин-4-ил}-4-трифторметилфенил)изоникотинамида (соединение Е3 табл. Е) н С1

Раствор 2-хлор-Ы-(2-{1-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)бензил]пиперидин-4-ил}-4-трифторметилфенил)изоникотинамида (1 г, пример 1) в дихлорметане (50 мл) обрабатывали газом соляной кислоты в течение 2 мин. Образовавшееся твердое вещество белого цвета промывали диэтиловым эфиром и высушивали под высоким вакуумом для получения указанного в заголовке соединения (1 г) в виде порошка белого цвета. М.р. 282-283 °С.

Соединения формулы Це).

ТаблицаЕ нх

К2
		(1е)
в’<А

№ соеди- нения	К1	Ях	к3	в4	я5	я8	нх	М.р.
Е1	2-хлорпцрид-4-ил-	н	СЕ,	н	н	С1	СН3СО2Н	222-223 °С
Е2	2-хлорпирид-4-ил-	н	-СЕ,	н	н	г	СН3СО2Н	154 ’С
ЕЗ	2-хлорпир ид-4-ил-	н	-СЕ,	н	н	С1	НС1	282-283 °С
Е4	2-хлорпирид-4-ил-	н	сгз	н	н	С1	2-гидроксибензойная кислота	225 °С
Е5	2-хлорпирнд-4-ил-	н	сгз	н	н	С1	2,3,4,5тетрагидрокси-6-оксогексановая кислота	165 °С
Е6	2-хлорпир ид-4-ил-	н	СРЗ	н	н	С1	2-хлорбензой- ная кислота	166 °с
Е7	2-хлорпирид-4-ил-	н	сгз	н	н	С1	Фосфорная кислота	125 °С
Е8	2-хлорпирид-4-ил-	н	сгз	н	н	С1	3-гидроксипропан-1сульфоновая кислота	183 °С
Е9	2-хлорпирид-4-нл-	н	сгз	н	н	С1	Этансульфоновая кислота	260 °С
ЕЮ	2-хлорпирид-4-мл-	н	сгз	н	н	С1	Толуол-4сульфоновая кислота	242 йС

Получение следующих солей было описано в примерах 5 и 6 соответственно.

- 21 019857

Соединения формулы (Ιί)

Таблица Р

№ соеди- нения	В1	к3	к4	к5	н8	нх	М.р.
Р1	2-хлор-пирид-4- ил-	-СРз	н	н	С1	СН3СО2Н	254-255 °С
Р2	2-хлор-пнрид-4ил-	-СРз	н	н	Р	СН3СО2Н	143 °С

Препарат 1. 4-(5-Хлорпиримидин-2-ил)бензальдегид

Дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (3,5 г) добавляли к перемешанному раствору 4формилбензолбороновой кислоты (32,5 г), 2,5-дихлорпиримидина (30 г) в толуоле (1000 мл) и этаноле (100 мл) в атмосфере аргона. Раствор очищали с помощью аргона и добавляли водный раствор карбоната натрия (2 Ν) (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 90 мин, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Объединенные органические экстракты обра батывали активированным углем, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали через Нуйо® и упаривали под вакуумом. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (100 мл), твердое вещество отделяли путем фильтрации и высушивали под высоким вакуумом для получения 4-(5-хлорпиримидин-2ил)бензальдегида в виде твердого вещества белого цвета. М.р. 186°С. ¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О) 8,10 (6,2Н), 8,55 (6,2Н), 9,1 (δ, 2Н).

Препарат 2. 4-(5-Фторпиримидин-2-ил)бензальдегид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, аналогично описанной для препарата 1, начиная с 2-хлор-5-фторпиримидина для получения 4-(5-хлорпиримидин-2ил)бензальдегида в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Е8+) 203 (МН⁺); ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) 8,0 (6, 2Н), 8,6 (6, 2Н), 28,75 (δ, 2Н).

Биологические примеры.

Настоящий пример иллюстрирует пестицидные/инсектицидные свойства соединений формулы (I). Проводились следующие испытания.

8рос1ор1ега I ίΚοΓοΙίδ (египетская хлопковая совка).

Листья хлопка помещали на агар в 24-луночный титрационный микропланшет и опрыскивали испытуемыми растворами при норме внесения 200 ррт. После высушивания листья заражали 5 личинками первого личиночного возраста (Ь1). Через 3 дня после обработки (ΌΑΤ) образцы проверяли на смертность, пищевое поведение и регуляцию роста.

Эффективность представленных ниже соединений в борьбе со 8рос1ор1ега ΙίΙΙοΓοΙίδ составила не менее 80%:

А1, А2, Α3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А13, А14, А15, А16, А17, А18, А19, А20, А21, А22, А23, А24, А25, А26, А27, А28, А29, А30, А31, А32, А33, А34, А35, А36, А37, А38, А39, А40, А41, А42, А43, А44, А45, А46, А47, А48, А49, А50, А51, А52, А53, А54, А55, А56, А57, А58, А59, А60, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, В13, В14, В15, В16, В17, В18, В19, В20, В21, В22, В23, В24, В25, В26, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, Ό1, Ό2, Ό3, Ό4, Ό5, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Р1, Р2.

Не1ю1^ У1^еещ (табачная листовертка).

Яйца (возрастом 0-24 ч) помещали в 24-луночный титрационный микропланшет на искусственную питательную среду и обрабатывали испытуемыми растворами при норме внесения 200 ррт (концентрация в лунке 18 ррт) путем отмеривания пипеткой. По окончании инкубационного периода в 4 дня образцы проверяли на смертность яиц, смертность личинок и регуляцию роста.

Эффективность представленных ниже соединений в борьбе с Не1ю№ уи^еещ составила не менее

- 22 019857

80%:

А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А13, А14, А15, А16, А17, А18, А19, А20, А21, А22, А23, А24, А25, А26, А27, А28, А29, А30, А31, А32, А33, А34, А35, А36, А37, А38, А39, А40, А41, А42, А43, А44, А45, А46, А47, А48, А49, А50, А51, А52, А53, А54, А55, А56, А57, А58, А59, А60, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, В13, В14, В15, В16, В17, В18, В19, В20, В21, В22, В23, В24, В25, В26, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, И1, Ό2, Ό3, И4, И5, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е1, Е2.

Р1и!е11а ху1о§!е11а (капустная серпокрылая моль).

24-луночный титрационный микропланшет (МТР) с искусственной питательной средой обрабатывали испытуемыми растворами при норме внесения 200 ррт (концентрация в лунке 18 ррт) путем отмеривания пипеткой. После высушивания МТР заражали личинками второго личиночного возраста (Ь2) (712 личинок на 1 лунку). По окончании инкубационного периода в 6 дней образцы проверяли на смертность личинок и регуляцию роста.

Эффективность представленных ниже соединений в борьбе с Р1и!е11а ху1о§!е11а составила не менее 80%:

А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А13, А14, А15, А16, А17, А18, А19, А20, А21, А22, А23, А25, А26, А27, А28, А29, А30, А31, А32, А33, А34, А35, А36, А37, А38, А39, А40, А41, А42, А43, А44, А45, А46, А47, А48, А49, А50, А51, А52, А53, А54, А55, А56, А57, А58, А59, А60, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, В13, В14, В15, В16, В17, В18, В19, В20, В21, В22, В23, В24, В25, В26, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, И1, И2, Ό3, И4, И5, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е1, Е2.

И1аЬгоБса ЬаПеа1а (кукурузная корневая гусеница).

24-луночный титрационный микропланшет (МТР) с искусственной питательной средой обрабатывали испытуемыми растворами при норме внесения 200 ррт (концентрация в лунке 18 ррт) путем отмеривания пипеткой. После высушивания МТР заражали личинками второго личиночного возраста (Ь2) (610 личинок на 1 лунку). По окончании инкубационного периода в 5 дней образцы проверяли на смертность личинок и регуляцию роста.

Эффективность представленных ниже соединений в борьбе с И1аЬгоБса Ьа11еа1а составила не менее 80%:

А1, А2, А3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11, А12, А13, А14, А15, А16, А17, А18, А19, А20, А21, А22, А23, А24, А25, А27, А28, А30, А32, А33, А34, А35, А37, А38, А39, А40, А41, А42, А43, А44, А45, А46, А47, А48, А49, А52, А53, А54, А55, А56, А57, А58, А59, А60, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, В13, В14, В15, В16, В17, В18, В19, В20, В21, В22, В23, В24, В25, В26, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С17, И1, И2, Ό3, И4, И5, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е1, Е2.

Claims (8)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой А обозначает СК² или Ν; р равен 0 или 1;

   К¹ обозначает пирид-4-ил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-С₃алкила, С1-С₃галоалкила или С1-С₃алкокси;

   К² обозначает водород, галоген, С1-С₃галоалкил или С1-С₃галоалкокси;

   К³ и К⁴ независимо обозначают водород, галоген, циано, С1-С₈алкил, С1-С₃галоалкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈галоалкенил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₃галоциклоалкил, С1-С₈алкокси, С1-С₈галоалкокси, С1С₃алкилтио или С₁-С₃галоалкилтио;

   К⁵ обозначает водород или галоген и

   К⁸ обозначает водород, галоген, циано, С1-С₈алкил, С1-С₈галоалкил, С₃-С₈циклоалкил, С₂С₈алкенил, С₂-С₈галоалкенил, С₂-С₈алкинил, С1-С₈алкокси или С1-С₈галоалкокси, или его соль.
2. 2. Соединение по п.1, где К¹ обозначает пирид-4-ил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из фтора, хлора, брома, метила, дифторметила, хлордифторметила, трифторметила или метокси.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К³ обозначает водород, галоген, циано, С1-С₆алкил, С1-С₆галоалкил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил, С1-С₆алкокси, С1-С₆галоалкокси, С1-С₆алкилтио или С1-С₆галоалкилтио.
4. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К⁴ обозначает водород, галоген, циано,

   - 23 019857

   С₁-С₆алкил, С₁-С₆галоалкил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галоалкокси, С₁С₆алкилтио или С₁-С₆галоалкилтио.
5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где В⁵ обозначает водород, фтор, хлор или бром.
6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где В⁸ обозначает водород, галоген, циано, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галоалкил, С₃-С₆циклоалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆галоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₁С₆алкокси или С₁-С₆галоалкокси.
7. 7. Способ борьбы с насекомыми, акаридами, нематодами или моллюсками, состоящий в обработке вредителя, очага скопления вредителей, а также растения, чувствительного к нападению вредителя, эффективным для уничтожения насекомых, акарид, нематод или моллюсков количеством соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6.
8. 8. Инсектицидная, акарицидная, нематоцидная или моллюскоцидная композиция, содержащая эффективное для уничтожения насекомых, акарид, нематод или моллюсков количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-6.

   4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ

   Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2