CN102471316B

CN102471316B - 杀虫化合物

Info

Publication number: CN102471316B
Application number: CN2010800304026A
Authority: CN
Inventors: J·V·卡塞雷; T·皮特纳; C·科西; P·梅恩菲什
Original assignee: Syngenta Participations AG
Current assignee: Syngenta Participations AG
Priority date: 2009-07-06
Filing date: 2010-06-07
Publication date: 2013-12-11
Anticipated expiration: 2030-06-07
Also published as: BR112012000099A2; AU2010270464A1; EA201200094A1; CA2765012A1; MX2011013446A; WO2011003684A1; CR20110702A; CN102471316A; EP2451801B1; BR112012000099B8; UY32773A; AU2010270464B2; MA33416B1; BR112012000099B1; CO6480997A2; JP5671020B2; AR077380A1; TWI466881B; US8586593B2; NZ597090A

Abstract

一种式(I)化合物，其中A、p、R¹、R³、R⁴、R⁵及R⁸如权利要求1定义。此外，本发明涉及用于制备式(I)化合物的中间体；使用式(I)化合物对抗及控制昆虫、螨、线虫及软体动物有害生物的方法；及包含式(I)化合物的杀虫、杀螨、杀线虫及杀软体动物的组合物。

Description

杀虫化合物

本发明涉及某些哌啶衍生物、其制备方法、包含此类化合物的杀虫、杀螨、杀软体动物及杀线虫组合物以及使用其消灭和控制昆虫、螨、软体动物和线虫有害生物的方法。

具有杀虫特性的哌啶衍生物，例如，在WO 2006/003494中进行了公开。

现已惊人地发现某些哌啶具有增强的杀虫特性。

因此，本发明提供式(I)化合物：

其中

A为CR²或N；

P为0或1；

R¹为吡啶-4-基，任选被一或两个各独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤烷基、或

C₁-C₃烷氧基的取代基取代；

R²为氢、卤素、C₁-C₃卤烷基或C₁-C₃卤烷氧基；

R³及R⁴独立地为氢、卤素、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈卤烯基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈卤环烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈卤烷氧基、C₁-C₈烷硫基或C₁-C₈卤烷硫基；

R⁵为氢或卤素；且

R⁸为氢、卤素、氰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈卤烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈烷氧基或C₁-C₈卤烷氧基；或其盐。

式(I)化合物可以不同的几何或光学异构体或互变异构体形式存在。本发明涵盖所有此类异构体及互变异构体及其所有比例的混合物以及同位素形式，诸如氘化化合物。

单独或作为较大基团(诸如烷氧基或烷硫基)的一部分的各烷基部分为直链或支链，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷基优选为C₁-C₆烷基，更优选为C₁-C₄烷基且最优选为C₁-C₃烷基。

烯基及炔基部分可呈直链或支链形式，且烯基部分适当时可具有(E)构型或(Z)构型。实例有乙烯基、烯丙基及炔丙基。烯基及炔基优选为C₂-C₆，更优选为C₂-C₄，且最优选为C₂-C₃烯基或炔基。

卤素是氟、氯、溴或碘。

卤烷基(单独或作为诸如卤烷氧基或卤烷硫基的较大基团的一部分)为被一个或多个相同或不同卤素原子取代的烷基，例如为-CF₃、-CF₂Cl、-CH₂CF₃或-CH₂CHF₂。

卤烯基为被一或多个相同或不同卤素原子取代的烯基，且为例如-CH＝CF₂或-CCl＝CClF。

卤烯基分别为被一或多个相同或不同卤素原子取代的烯基，且为例如-CH＝CF₂或-CCl＝CClF。

环烷基可呈单环或双环形式且可任选被一或多个甲基取代。环烷基优选含有3至8个碳原子，更优选含有3至6个碳原子。单环环烷基的实例有环丙基、1-甲基-环丙基、2-甲基-环丙基、环丁基、环戊基及环己基。

卤环烷基为被一或多个相同或不同卤素原子取代且可任选被一个或多个甲基取代的环烷基。单环卤环烷基的实例有2，2-二氯-环丙基、2，2-二氯-1-甲基-环丙基及2-氯-4-氟-环己基。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及R⁸在其任何组合中的优选基团及值将在下文中阐述。

R¹优选为任选被一或两个各独立地选自氟、氯、溴、甲基、二氟甲基、氯-二氟甲基、三氟甲基或甲氧基的取代基取代的吡啶-4-基；R¹更优选为任选被一或两个各独立地选自氟、氯或甲基的取代基取代的吡啶-4-基；R¹最优选为被一或两个各独立地选自氟或氯的取代基取代的吡啶-4-基。优选一个取代基占据吡啶-4-基环的2位，且任选第二个取代基占据吡啶-4-基环的5位或6位。最优选R¹基团的实例包括2-氟-吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2，5-二氯-吡啶-4-基、及2，6-二氯-吡啶-4-基。

R²优选为氢或卤素。

R²更优选为氢、氟或氯。

R²甚至更优选为氢或氟。

R²最优选为氢。

R³优选为氢、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤烷氧基、C₁-C₆烷硫基或C₁-C₆卤烷硫基。

R³更优选为氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、七氟异丙基、乙烯基、环丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或三氟甲硫基。

R³甚至更优选为氢、氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、七氟-异-丙基、乙烯基、环丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基。

R³甚至还更优选为氢、氟、氯、溴、三氟甲基、环丙基或三氟甲氧基。

R³最优选为三氟甲基。

R⁴优选为氢、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤烷氧基、C₁-C₆烷硫基或C₁-C₆卤烷硫基。

R⁴更优选为氢、氟、氯、溴、甲基、异-丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、七氟-异-丙基、乙烯基、环丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基。

R⁴甚至更优选为氢、氟、氯、甲基或三氟甲基。

R⁴最优选为氢。

R⁵优选为氢、氟、氯或溴。

R⁵更优选为氢或氟。

R⁵最优选为氢。

R⁸优选为氢、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆卤烷氧基。

R⁸更优选为氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、环丙基、乙炔基、甲氧基或三氟甲氧基。

R⁸甚至更优选为氢、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基。

R⁸甚至还更优选为氟或氯。

R⁸最优选为氯。

一个优选具体实施例为式(Ia)化合物，其中R¹、R³、R⁴、R⁵及R⁸如式(I)化合物所定义，A为CR²，且p为0。R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁸的优选含义与式(I)化合物的规定相同。

另一个优选具体实施例为式(Ib)化合物，其中R¹、R³、R⁴、R⁵及R⁸如针对式(I)化合物所定义，A为N，且p为0。R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁸的优选含义与式(I)化合物的规定相同。

另一个优选具体实施例为式(Ic)化合物，其中R¹、R³、R⁴、R⁵及R⁸如式(I)化合物所定义，A为CR²，且p为1。R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁸的优选含义与式(I)化合物的规定相同。

一个优选具体实施例为式(Id)化合物，其中R¹、R³、R⁴、R⁵及R⁸如式(I)化合物所定义，A为N，且p为1。R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁸的优选含义与式(I)化合物的规定相同。

另一优选具体实例为式(Ie)的盐，其中R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁸如式(I)化合物所定义，A为CR²，p为0，且该盐是通过选自以下的酸处理而形成：盐酸、乙酸、2-氯苯甲酸、2-羟基-苯甲酸、乙磺酸、3-羟基丙烷-1-磺酸、甲磺酸、(4-甲基苯基)磺酸(甲苯-4-磺酸)、3-苯氧基-丙酸、磷酸、2，3，4，5-四羟基-6-氧代-己酸、十三酸、三氟乙酸、葡萄糖醛酸及水杨酸。R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁸的优选含义与式(I)化合物所定义相同。所述酸优选为乙酸或盐酸。

一个优选具体实施例为式(If)化合物，其中R¹、R³、R⁴、R⁵及R⁸如式(I)化合物所定义，A为N，且p为0。且所述盐是通过如式(Ie)化合物所定义的酸处理而形成。R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁸的优选含义与式(I)化合物所定义相同。所述酸优选为乙酸或盐酸。某些中间体是新颖的，且因而形成本发明的另一方面。一组此类中间体为式(II)化合物，

其中R¹、R³、R⁴和R⁵如式(I)化合物所定义。R¹、R³、R⁴和R⁵的优选含义与式(I)化合物所定义相同。

另一组此类中间体为式(III)化合物，

其中R¹、R³、R⁴和R⁵的如式(I)化合物所定义；且R¹¹为C₁-C₆烷基(诸如叔丁基)、C₂-C₆烯基(诸如烯丙基)、或任选被一至三个独立地选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆卤烷氧基的取代基取代的苄基。R¹、R³、R⁴和R⁵的优选含义与式(I)化合物所定义相同。R¹¹优选为叔丁基。

另一组此类中间体为式(IV)化合物，

其中R³、R⁴和R⁵如式(I)化合物所定义，或R³和R⁵为氢且R⁴为氟、氯或三氟甲基；且R¹¹如式(III)化合物所定义。R³、R⁴和R⁵的优选含义与式(I)化合物所定义相同。R¹¹的优选含义与式(III)化合物所述相同。

另一组此类中间体为式(V)化合物，

另一组此类中间体为式(VI)化合物，

其中R³、R⁴和R⁵如式(I)化合物所定义；且R¹¹如式(III)化合物所定义。R³、R⁴和R⁵的优选含义与式(I)化合物所定义相同。R¹¹的优选含义与式(III)化合物所述相同。

另一组此类中间体为式()化合物，

其中R⁸如式(I)化合物所定义；且X为氯或溴。R⁸的优选含义与式(I)化合物所述相同。X优选为氯。

另一组此类中间体为式(4)化合物，

其中R⁸如式(I)化合物所定义。R⁸的优选含义与式(I)化合物所述相同。

本发明的化合物可利用WO 2006/003494中提及的多种方法制备。举例而言，式(I)化合物可根据流程1、2及3制备。

因此，式(1)化合物(如式(I)化合物所定义)可自式(2)化合物(其中A、R¹、R³、R⁴及R⁵如式(I)化合物所定义)，通过与式(3)化合物(其中R⁸如式(I)化合物所定义且X为离去基团，诸如卤基(例如氯、溴或碘)或磺酸酯基(例如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基))在温度0℃-100℃下，一般在环境温度下，在有机溶剂(诸如二氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中，在碱(诸如叔胺(例如二异丙基乙胺或三乙胺))存在下反应而获得，如流程1中所示。

流程1

或者，如上所定义的式(1)化合物可自如上所定义的式(2)化合物通过与式(4)的醛(其中R⁸如式(I)化合物所定义)在温度0℃-100℃下，一般在环境温度下，在有机溶剂(诸如四氢呋喃、甲醇或乙醇)中，在还原剂(诸如(三乙酰氧基)硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷或其类似物)存在下反应而获得，如流程2中所示。

流程2

式(2)化合物可如WO 2006/003494中所述制备。此类方法的实例可见于制备实例中。

式(3)化合物与式(4)化合物为已知化合物或可利用本领域技术人员熟悉的已知方法制备。此类方法的实例可见于制备实例中。

流程3

式(5)的N--氧化物可通过在温度-78℃-100℃下，典型地在环境温度下，在有机溶剂(诸如二氯甲烷、乙醇、甲醇)或水或溶剂混合物中用氧化剂(诸如过氧化氢或3-氯过氧苯甲酸)氧化式(1)化合物来制备，如流程3中所示。

式(I)化合物具有增强的杀有害生物特性。例如，此类化合物可具有增强的杀虫活性及/或提高的耐光性。

式(I)的化合物可用于消灭及控制昆虫有害生物的侵害，诸如鳞翅目(Lepidoptera)、双翅目(Diptera)、半翅目(Hemiptera)、缨翅目(Thysanoptera)、直翅目(Orthoptera)、网翅目(Dictyoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、蚤翅目(Siphonaptera)、膜翅目(Hymenoptera)及等翅目(Isoptera)以及其它无脊椎有害生物，例如螨虫、线虫及软件动物有害生物。昆虫、螨虫、线虫及软件动物在下文中统称为有害生物。可使用本发明化合物消除和控制的有害生物包括与农业(该术语包括食物及纤维产品作物的生长)、园艺及畜牧业、伴侣动物、林业及植物源(诸如水果、谷物及木材)产品的储存有关的有害生物；与人造结构损坏及人类及动物疾病传播有关的有害生物；以及公害有害生物(诸如蝇)。

可用式(I)化合物控制的有害生物物种的实例包括：桃蚜(Myzuspersicae)(蚜虫)、棉蚜(Aphis gossypii)(蚜虫)、黑豆蚜(Aphis fabae)(蚜虫)、草盲蝽属(Lygus spp.)(蚜虫)、棉红蝽属(Dysdercus spp.)(蝽)、褐飞虱(Nilaparvatalugens)(飞虱)、黑尾叶蝉(Nephotettixc incticeps)(叶蝉)、绿蝽属(Nezara spp)(椿象)、褐蝽属(Euschistus spp.)(椿象)、大稻缘蝽(Leptocorisa spp)(椿象)，西花蓟马(Frankliniella occidentalis)(蓟马)，蓟马属(Thrips spp).(蓟马)、马铃薯甲虫(Leptinotarsa decemlineata)(科罗拉多马铃薯甲虫)、棉铃象甲(Anthonomusgrandis)(棉铃象鼻虫)、介壳虫属(Aonidiella spp.)(介壳虫)、白粉虱属(Bemisiatabaci)(粉虱)、烟草粉虱(Bemisia tabaci)(粉虱)、欧洲玉米螟(Ostrinia nubilalis)(欧洲玉米螟)、灰翅夜蛾(Spodoptera littoralis)(棉叶虫)、美洲烟夜蛾(Heliothisvirescens)(烟青虫)、蕃茄夜蛾(Helicoverpa armigera)(棉铃虫)、玉米穗蛾(Helicoverpa zea)(棉铃虫)、棉叶卷蛾(Sylepta derogata)(棉卷叶虫)、大菜粉蝶(Pierisbrassicae)(粉蝶)、小菜蛾(Plutella xylostella)(菱纹背蛾)、夜盗虫属(Agrotis spp.)(切根虫)、二化螟(Chilo suppressalis)(水稻螟虫)、飞蝗(Locusta migratoria)(蝗虫)、澳洲疫蝗(Chortiocetes terminifera)(蝗虫)、根叶甲属(Diabrotica spp.)(根虫)、苹果全爪螨(Panonychus ulmi)(欧洲红螨)、橘全爪螨(Panonychus citrii)(柑橘红螨)、棉叶螨(Tetranychus urticae)(二斑叶螨)、朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)(赤叶螨)、橘锈螨(Phyllocoptruta oleivora)(柑橘锈螨)、侧多食跗线螨(Polyphagotarsonemuslatus)(茶黄螨)、短须螨属(Brevipalpus spp.)(短须螨)、微小牛蜱(Boophilusmicroplus)(牛蜱)、变异革蜱(Dermacentor variabilis)(美洲狗蜱)、猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)(猫蚤)、斑潜蝇属(Liriomyza spp.)(潜蝇)、家蝇(Muscadomestica)(家蝇)、埃及伊蚊(Aedes aegypti)(蚊)、按蚊(Anopheles spp.)(蚊)、库蚊属(Culex spp.)(蚊)、绿蝇属(Lucillia spp.)(丽蝇)、德国小蠊(Blattella germanica)(蟑螂)、美洲大蠊(Periplaneta americana)(蟑螂)、东方蜚蠊(Blatta orientalis)(蟑螂)、澳白蚁科白蚁(例如澳白蚁属(Mastotermes spp.))、木白蚁科白蚁(例如新白蚁属(Neotermes spp.))、鼻白蚁科白蚁(例如台湾乳白蚁(Coptotermes formosanus)、北美散白蚁(Reticulitermes flavipes)、栖北散白蚁(R.speratu)、南方散白蚁(R.virginicus)、西方散白蚁(R.hesperus)和防犀散白蚁(R.santonensis))和白蚁科白蚁(例如黄球土白蚁(Globitermes sulfureus))、热带火蚁(Solenopsis geminata)(火蚁)、小黄家蚁(Monomorium pharaonis)(法老蚁)、啮虱属(Damalinia spp.)及长颚虱属(Linognathus spp.)(咬虱及吸吮虱)、根结线虫属(Meloidogyne spp.)(根结线虫)、金线虫属(Globodera spp.)及异皮线虫属(Heterodera spp.)(胞囊线虫)、根腐线虫属(Pratylenchus spp.)(根腐线虫)、穿孔线虫属(Rhodopholus spp.)(香蕉穿孔线虫)、鸵形线虫属(Tylenchulus spp.)(柑橘根线虫)、捻转胃虫(Haemonchus contortus)(捻转血矛线虫)、秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)(醋线虫)、毛圆线虫属(Trichostrongylns spp.)(胃肠线虫)及网纹野蛞蝓(Deroceras reticulatum)(蛞蝓)。本发明因此提供对抗及控制昆虫、螨、线虫或软体动物的方法，它包含将杀虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物的组合物施用于有害生物、有害生物所在地，优选施用于植物或易受有害生物侵袭的植物。优选针对昆虫、螨或线虫使用式(I)化合物。此处使用的所述术语“植物”包括幼苗、灌木和树。

作物应理解为还包括已通过传统育种方法或通过遗传工程技术而变得耐受除草剂或各类除草剂(例如ALS-抑制剂、GS-抑制剂、EPSPS-抑制剂、PPO-抑制剂及HPPD-抑制剂)的那些作物。采用传统培植方法而变得耐受咪唑啉酮，如甲氧咪草烟的作物实例有

夏播油菜(卡诺拉(Canola))。通过遗传工程方法而变得耐受除草剂的作物实例包括以商标名称为

和

购得的耐草甘膦-和草铵膦的玉米品种。

作物还应理解为那些通过遗传工程方法而变得对有害昆虫具有抗性的作物，例如Bt玉米(抗欧洲玉米螟)、Bt棉花(抗棉铃象鼻虫)以及Bt马铃薯(抗科罗拉多甲虫)。Bt玉米的实例为

的Bt 176玉米杂交种(Syngenta Seeds)。包含一或多个编码杀虫抗性的基因且表达一或多种毒素的转基因植物的实例有

(玉米)、Yield

(玉米)、

(棉花)、(棉花)、

(马铃薯)、

及

植物作物或其种子材料均可对除草剂具有耐性，且同时对昆虫取食具有抗性(“叠加(stacked)”的转基因事件)。例如，种子可具有表达杀虫性Cry3蛋白的能力，同时可耐受草甘膦。

作物还应理解为那些通过常规育种方法或遗传工程技术获得且含有所谓输出型性状(例如提高的储存稳定性、较高营养价值及改良的风味)的作物。

为将式(I)化合物作为杀虫剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀软体动物剂施用于有害生物、有害生物所在地、或易遭有害生物侵袭的植物，通常将式(I)化合物调配成组合物，所述组合物除包含式(I)化合物外，还包含合适的惰性稀释剂或载体及任选的表面活性剂(SFA)。SFA为能够通过降低界面张力而改变界面(例如液体/固体、液体/空气或液体/液体界面)的特性，由此引起其它特性(例如分散、乳化及湿润)改变的化学物质。所有组合物(固体与液体调配物)优选均包含0.0001至95重量％、更优选1至85重量％(例如5至60重量％)的式(I)化合物。使用组合物控制有害生物一般式(I)化合物的施用量为每公顷0.1g至10kg、优选每公顷1g至6kg、更优选每公顷1g至1kg。

当用于拌种时，式I化合物的施用量是每公斤种子0.0001g-10g(例如，0.001g或0.05g)，优选0.005g-10g，更优选0.005g-4g。

在另一方面，本发明提供杀虫、杀螨、杀线虫或或杀软体动物组合物，它包含杀虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的式(I)化合物及适于该组合物的载体或稀释剂。所述组合物优选为杀虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物组合物。

在另一方面，本发明提供对抗及控制某一所在地的有害生物的方法，该方法包含用杀虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的包含式(I)化合物的组合物处理有害生物或有害生物所在地。优选针对昆虫、螨或线虫使用式(I)化合物。

所述组合物可选自多种调配物类型，包括粉剂(DP)、可溶性粉剂(SP)、水溶性粒剂(SG)、水分散粒剂(WG)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)(缓释或速释)、可溶性浓缩物(SL)、油剂(OL)、超低容量液剂(UL)、乳油(EC)、可分散液剂(DC)、乳液(水包油(EW)和油包水(EO))、微乳剂(ME)、悬浮剂(SC)、气雾剂、发雾/发烟调配物、微囊悬浮剂(CS)和种子处理调配物。所选择的调配物类型在任何情况下都取决于所面临的具体用途和所述式(I)化合物的物理、化学和生物性质。

粉剂(DP)可采用如下方法制备：将式(I)化合物与一或多种固体稀释剂(例如天然粘土、高岭土、叶蜡石、膨土、矾土、蒙脱石、硅藻土(kieselguhr)、白垩、硅藻土(diatomaceous earth)、磷酸钙、碳酸钙及碳酸镁、硫、生石灰、面粉、滑石及其它有机及无机固体载体)混合且将混合物机械研磨为细粉末。

可溶性粉剂(SP)的制备可以按照如下方法进行：即通过将式(I)化合物与一种或多种水溶性无机盐(如碳酸氢钠、碳酸钠或硫酸镁)或一种或多种水溶性有机固体(如多糖类)和，任选一种或多种润湿剂、一种或多种分散剂或所述试剂的混合物混合而制备，以提高水分散性/溶解性。然后将所述混合物研磨至细粉末。还可以将类似组合物粒化，以形成水溶性粒剂(SG)。

可湿性粉剂(WP)的制备可以按照如下方法进行：即通过将式(I)化合物与一种或多种固体稀释剂或载体、一种或多种润湿剂及优选一种或多种分散剂，及任选一种或多种促进在液体中分散的悬浮剂混合。然后将所述混合物研磨至细粉末。还可以将类似组合物粒化，以形成水分散粒剂(WG)。

颗粒剂(GR)是这样形成的：通过粒化式(I)化合物与一种或多种粉末化的固体稀释剂或载体的混合物进行或者由预成型的空白颗粒通过将式(I)化合物(或其在适宜试剂中的溶液)吸入多孔颗粒材料(如浮石、绿坡缕石粘土、漂白土、硅藻土、硅藻土或磨碎的玉米棒)中或通过将式(I)化合物(或其在适宜试剂中的溶液)吸附在硬芯材料(如细砂、硅酸盐、矿物碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐)上，如果需要的话，进行干燥。常用于帮助吸收或吸附的试剂包括溶剂(如脂肪族和芳族的石油溶剂、醇、醚、酮和酯)和粘着剂(如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、糊精、糖和植物油)。颗粒剂中也可以包括一种或多种其它添加剂(例如乳化剂、润湿剂或分散剂)。

可分散液剂(DC)的制备可以通过将式(I)化合物溶解于水中或有机溶剂如酮、醇或乙二醇醚中进行。这些溶液可以包含表面活性剂(例如用以在喷雾桶中提高水稀释性或避免结晶)这些溶液可以包含表面活性剂(例如用以提高喷雾桶中水的稀释性或避免在喷雾桶中结晶)。

乳油(EC)或水包油乳液(EW)的制备可以通过将式(I)化合物溶解于有机溶剂(任选包含一种或多种润湿剂、一种或多种乳化剂或所述试剂的混合物)中进行。适宜在EC中使用的有机溶剂包括芳香烃类(如烷基苯或烷基萘，实例有SOLVESSO100、SOLVESSO 150和SOLVESSO 200；SOLVESSO是注册商标)，酮类(如环己酮或甲基环己酮)和醇类(如苯甲醇、糠醇或丁醇)，N-烷基吡咯烷酮类(如N-甲基吡咯烷酮或N-辛基吡咯烷酮)，脂肪酸的二甲基酰胺(如C₈-C₁₀脂肪酸二甲酰胺)和氯代烃类。

在加到水中时，EC产品可能自发地乳化，产生具有足够稳定性的乳液，允许通过适当的设备喷雾施用。EW的制备涉及获取呈液体的式化合物(如果它在室温下不是液体的话，可以将其在合理温度下熔化，一般是在70℃以下)或在溶液中的式(I)化合物(将其溶解在适当的溶剂中)，然后将所得液体或溶液放入含一种或多种SFA的水中，在高剪切力下进行乳化，以得到乳液。在EW中使用的合适溶剂包括植物油、氯代烃(如氯苯)、芳族溶剂(如烷基苯或烷基萘)和其它在水中溶解度低的合适的有机溶剂。

微乳剂(ME)的制备可以通过将水及一种或多种溶剂与一种或多种SFA的混合物混合，自发产生热动力学稳定的各向同性的液体调配物而进行。式(I)化合物起初存在于水或溶剂/SFA混合物中。在ME中使用的合适溶剂包括前述在EC或EW中使用的那些溶剂。ME可以是水包油或油包水体系(存在哪种体系可由导电率测量来确定)，并且可以适用于在同一调配物中混合水溶性和油溶性的杀虫剂。ME适合于稀释于水中，从而保持微乳液状态或形成常规水包油型乳液。

悬浮剂(SC)可包含式(I)化合物的细粉状不溶性固体颗粒的水性或非水性悬浮液。SC可采用如下方法制备：将固体式(I)化合物于适合介质(任选含有一或多种分散剂)中球磨或珠磨以产生所述化合物的细颗粒悬浮液。所述组合物中可包含一种或多种润湿剂，而且还可以包含一种悬浮剂，以降低颗粒的沉降率。或者，可以对式(I)化合物进行干磨，并加至包含此前所述试剂的水中，以得到所需要的最终产品。

气雾调配物包含式(I)化合物和适宜的推进剂(例如正-丁烷)。也可将式(I)化合物溶解或分散于适合介质(例如水或水可混溶性液体，诸如正丙醇)中，以得到可在非加压式手动喷射泵中使用的组合物。

式(I)化合物可在干燥状态下与烟火混合物混合形成适于在封闭空间内产生包含所述化合物的烟雾的组合物。

微囊悬浮剂(CS)以EW调配物类似的方式制备，但其有一个额外的聚合反应阶段，可以获得小油滴的水性分散液，其中每个小油滴被聚合物壳包裹并包含式(I)化合物和任选一种载体或稀释剂。所述聚合物壳可以通过界面缩聚反应或凝聚过程制备。所述组合物可提供所述式(I)化合物的控制释放，而且它们可以用于种子处理。式(I)化合物还可以调配在生物可降解的聚合物基质中，以使化合物的释放缓慢可控。

一种组合物可以包含一种或多种添加剂，以提高所述组合物的生物性能(例如通过提高在表面上的润湿性、保持性或分布性；经处理表面上的防雨性；或式(I)化合物的吸收和流动性)。这样的添加剂包括表面活性剂、油基喷雾添加剂，例如某些矿物油或天然植物油(如大豆油和菜籽油)，及它们与其它生物-强化助剂(帮助或改变式(I)化合物作用的成分)的混合物。

化学式(I)的化合物还可以调配作为种子处理，例如，作为粉末组合物，包括一种种子处理干粉剂(DS)、种子处理可溶粉剂(SS)或种子处理可分散粉剂(WS)，或作为液体组合物，包括种子处理悬浮剂(FS)、种子处理液剂(LS)或微囊悬浮剂(CS)。DS、SS、WS、FS和LS组合物的制备分别与上面所述DP、SP、WP、SC和DC组合物的调配类似。处理种子的组合物可包括一种有助于组合物粘附到种子上的试剂(例如，矿物油或成膜阻隔剂)。

湿润剂、分散剂及乳化剂可为阳离子型、阴离子型、两性型或非离子型表面活性剂(SFA)。

适合的阳离子型SFA包括季铵化合物(例如溴化十六烷基三甲铵)、咪唑啉及胺盐。

合适阴离子SFA包括脂肪酸的碱金属盐、硫酸脂族单酯的盐(例如月桂基硫酸钠)、磺化芳族化合物的盐(例如十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钙、丁基萘磺酸盐及二异丙基萘磺酸钠与三异丙基萘磺酸钠的混合物)、醚硫酸盐、醇醚硫酸盐(例如月桂基聚氧乙烯(3)醚硫酸钠)、醚羧酸盐(月桂基聚氧乙烯(3)醚羧酸钠)、磷酸酯(一种或多种脂肪醇与磷酸(主要是单酯)或五氧化二磷(主要双酯)之间的反应产物，例如月桂醇与四磷酸之间的反应；另外此类产物可经乙氧基化)、磺基琥珀酰胺酸盐、石蜡或烯烃磺酸盐、牛磺酸盐及木质素磺酸盐。

适宜的两性型SFA包括甜菜碱、丙酸酯和甘氨酸酯。

合适的非离子型表面活性剂(SFA)包括环氧烷烃如环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物与脂肪醇(如油醇或鲸蜡醇)或者与烷基酚类(如辛基酚、壬基酚或辛基甲酚)的缩合产物；衍生自长链脂肪酸或己糖醇酐的偏酯；所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物；嵌段聚合物(包含环氧乙烷和环氧丙烷)；烷醇酰胺；简单酯类(例如脂肪酸聚乙二醇酯)；氧化胺(例如月桂基二甲基氧化胺)；和卵磷脂。

合适的悬浮剂包括亲水胶体(如多糖类，聚乙烯基吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠)和膨胀性粘土(如膨润土或绿坡缕石)。

式(I)化合物可以通过任何已知的施用杀虫化合物的方法进行施用。例如，可以经调配或不经调配地直接施用到害虫或害虫的所在处(如害虫的栖息地、或易受害虫侵扰的生长中的植物)或植物的任何部分，包括叶、茎、枝或根，在种植前施用到种子上或植物在其中生长的介质或植物在其中种植的介质(如根周围的土壤、一般性土壤、水田中的水或溶液栽培体系)中或者可以喷雾、喷粉、通过浸渍施用、作为霜剂或糊剂调配物施用、作为蒸汽施用或通过将组合物(如粒状组合物或装入水溶性袋的组合物)分布或引入到土壤或水环境中施用。

式(I)化合物还可以注入到植物中或用电动喷雾技术或其它低容量方法喷雾到植被上或通过土地灌溉或空中灌溉系统施用。

用作含水调配物(水溶液或分散液)的组合物通常以浓缩物的形式提供，所述浓缩物包含高比例的活性成分，所述浓缩物在使用前加入水中。这些浓缩物包括DC、SC、EC、EW、ME、SG、SP、WP、WG和CS，它们经常被要求能长期储存，并且在长期储存后，能够加入水中，形成在足够长的时间内保持均匀的含水调配物，使它们能够采用传统的喷雾设备施用。根据它们的使用目的，这样的含水调配物可以包含不同含量的式(I)化合物(例如0.0001-10重量％)。

式(I)化合物可与肥料(例如含氮、含钾或含磷肥料)混合使用。合适的调配物类型包括肥料的颗粒剂。所述混合物宜包含高达25重量％的所述式(I)化合物。

因此，本发明还提供一种包含肥料和式(I)化合物的肥料组合物。

本发明的组合物可能包含具有生物活性的其它化合物，例如微量营养素或具有杀真菌活性的化合物或者具有植物生长调节、除草、杀虫、杀线虫或杀螨活性的化合物。

所述式(I)化合物可以是组合物中的唯一活性成分，或者，若合适的话，可以与一种或多种其它活性成分，诸如杀有害生物剂、杀真菌剂、增效剂、除草剂或植物生长调节剂混合。其它活性成分可以：提供具有更广效活性或在某一所在地具有增加的持久性的组合物；协同加强或补足式(I)化合物的活性(例如通过提高作用速度或克服驱避性)；或帮助克服或防止对个别组分发展出抗性。具体的其它活性成分将取决于所述组合物的目标用途。合适的杀有害生物的实例包括：

a)a)拟除虫菊酯，诸如百灭宁(permethrin)、赛灭宁(cypermethrin)、芬化利(fenvalerate)、芬化利(esfenvalerate)、第灭宁(deltamethrin)、赛洛宁(cyhalothrin)(尤其是λ-赛洛宁)、毕芬宁(bifenthrin)、芬普宁(fenpropathrin)、赛扶宁(cyfluthrin)、七氟菊酯(tefluthrin)、鱼安全拟除虫菊酯(fish safe pyrethroid)(例如依芬宁(ethofenprox))、天然除虫菊酯(natural pyrethrin)、四甲司林(tetramethrin)、S-百亚列宁(S-bioallethrin)、芬氟司林(fenfluthrin)、炔丙菊酯(prallethrin)或5-苄基-3-呋喃甲基(E)-(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(2-氧硫杂环戊烷-3-基甲基)环丙烷甲酸酯；

b)b)有机磷酸酯，诸如丙溴磷(profenofos)、硫丙磷(sulprofos)、欧杀松(acephate)、甲基巴拉松(methyl parathion)、谷速松(azinphos-methyl)、灭赐松(demeton-s-methyl)、飞达松(heptenophos)、硫灭松(thiometon)、芬灭松(fenamiphos)、久效磷(monocrotophos)、丙溴磷(profenofos)、三唑磷(triazophos)、甲胺磷(methamidophos)、大灭松(dimethoate)、磷胺(phosphamidon)、马拉息昂(malathion)、陶斯松(chlorpyrifos)、伏杀磷(phosalone)、托福松(terbufos)、繁福松(fensulfothion)、地虫磷(fonofos)、甲拌磷(phorate)、辛硫磷(phoxim)、亚特松(pirimiphos-methyl)、必灭松(pirimiphos-ethyl)、杀螟硫磷(fenitrothion)、福赛绝(fosthiazate)或大利松(diazinon)；

c)c)氨基甲酸酯(包括芳基氨基甲酸酯)，诸如抗蚜威(pirimicarb)、唑蚜威(triazamate)、除线威(cloethocarb)、加保扶(carbofuran)、呋线威(furathiocarb)、爱芬克(ethiofencarb)、得灭克(aldicarb)、秀夫罗(thiofurox)、丁基加保扶(carbosulfan)、免敌克(bendiocarb)、丁基灭必虱(fenobucarb)、残杀威(propoxur)、纳乃得(methomyl)或欧杀灭(oxamyl)；

d)d)苯甲酰基脲，诸如二福隆(diflubenzuron)、三福隆(triflumuron)、六伏隆(hexaflumuron)、氟芬隆(flufenoxuron)或克福隆(chlorfluazuron)；

e)e)有机锡化合物，诸如锡螨丹(cyhexatin)、芬布赐(fenbutatin oxide)或亚环锡(azocyclotin)；

f)f)吡唑，诸如得芬瑞(tebufenpyrad)及芬普螨(fenpyroximate)；

g)g)大环内酯，诸如阿维菌素(avermectin)或米尔倍霉素(milbemycin)，例如阿维菌素(abamectin)、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(emamectin benzoate)、伊维菌素(ivermectin)、米尔倍霉素(milbemycin)或多杀菌素(spinosad)、乙基多杀菌素(spinetoram)或印楝素(azadirachtin)；

h)h)激素类或信息素；

i)i)有机氯化合物，诸如硫丹(endosulfan)、六氯化苯、DDT、氯丹(chlordane)或狄氏剂(dieldrin)；

j)脒，诸如杀虫脒(chlordimeform)或双甲脒(amitraz)；

k)k)熏蒸剂，诸如氯化苦(chloropicrin)、二氯丙烷、甲基溴或威百亩(metam)；

l)新烟碱化合物，诸如吡虫啉(imidacloprid)、噻虫啉(thiacloprid)、啶虫脒(acetamiprid)、噻虫胺(clothianidin)、烯啶虫胺(nitenpyram)、丁诺特呋喃(dinotefuran)或噻虫嗪(thiamethoxam)；

m)双酰肼，诸如虫酰肼(tebufenozide)、环虫酰肼(chromafenozide)或甲氧虫酰肼(methoxyfenozide)；

n)二苯醚类，诸如苯虫醚(diofenolan)或吡丙醚(pyriproxifen)；

o)茚虫威(Indoxacarb)；

p)溴虫腈(Chlorfenapyr)；

q)吡蚜酮(Pymetrozine)或氟虫吡喹(pyrifluquinazon)；

r)螺虫乙酯(Spirotetramat)、螺螨酯(spirodiclofen)或螺甲螨酯(spiromesifen)；

s)氟虫酰胺(Flubendiamide)、氯虫酰胺(chloranthraliniprole)或氰虫酰胺(cyanthraniliprole)；

t)苯腈吡螨酯(Cyenopyrafen)或丁氟螨酯(cyflumetofen)；或

u)氟啶虫胺腈(sulfoxaflor)。

除以上列举的主要化学种类的杀虫剂的外，若适于组成物的预期效用，则其它其有特定目标的杀虫剂可用于组成物中。举例来说，可使用用于特定作物的选择性杀昆虫剂，例如二化螟特异性杀昆虫剂(诸如杀螟丹(cartap))或用于水稻的蝉特异性杀昆虫剂(诸如布芬净(buprofezin))。或者，对特定昆虫物种/阶段其特异性的杀昆虫剂或杀螨剂也可包括于组成物中(例如杀螨杀卵-幼虫剂，诸如克芬螨(clofentezine)、氟螨噻(flubenzimine)、合赛多(hexythiazox)或三氯杀螨砜(tetradifon)；杀螨剂(acaricidal motilicides)，诸如大克螨(dicofol)或克螨特(propargite)；杀螨剂，诸如新杀螨(bromopropylate)或乙酯杀螨醇(chlorobenzilate)或生长调节剂，诸如爱美松(hydramethylnon)、赛灭净(cyromazine)、美赐平(methoprene)、克福隆或二福隆)。

可包含于本发明的组合物中的杀真菌化合物的实例有(五甲基-2-[2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基]-2-甲氧基-亚氨基乙酰胺(SSF-129)、4-溴-2-氰基-N，N-二甲基-6-三氟甲基苯并咪唑-1-磺酰胺、α-[N-(3-氯-2，6-二甲苯基)-2-甲氧基乙酰胺基]-γ-丁内酯、4-氯-2-氰基-N，N-二甲基-5-对-甲苯基咪唑-1-磺酰胺(IKF-916，氰唑磺菌胺(cyamidazosulfamid))、3，5-二氯-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧丙基)-4-甲基苯甲酰胺(RH-7281，苯酰菌胺(zoxamide))、N-烯丙基-4，5-二甲基-2-三甲基硅烷基噻吩-3-甲酰胺(MON65500)、N-(1-氰基-1，2-二甲基丙基)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酰胺(AC382042)、N-(2-甲氧基-5-吡啶基)-环丙烷甲酰胺、酸化苯并噻二唑(acibenzolar)(CGA245704)、棉铃威(alanycarb)、十二吗啉(aldimorph)、敌菌灵(anilazine)、阿扎康唑(azaconazole)、嘧菌酯(azoxystrobin)、苯霜灵(benalaxyl)、苯菌灵(benomyl)、双苯唑菌醇(biloxazol)、比多农(bitertanol)、灭瘟素(blasticidin S)、糠菌唑(bromuconazole)、乙嘧酚磺酸酯(bupirimate)、敌菌丹(captafol)、克菌丹(captan)、多菌灵(carbendazim)、多菌灵盐酸盐(carbendazim chlorhydrate)、萎锈灵(carboxin)、环丙酰菌胺(carpropamid)、香芹酮(carvone)、CGA41396、CGA41397、灭螨猛(chinomethionate)、百菌清(chlorothalonil)、乙菌利(chlorozolinate)、可拉康(clozylacon)、含铜化合物(诸如氯氧化铜、羟基喹啉铜(copper oxyquinolate)、硫酸铜、树脂酸铜(copper tallate)及波尔多混合液(Bordeaux mixture))、霜脲氰(cymoxanil)、环克座(cyproconazole)、嘧菌环胺(cyprodinil)、咪菌威(debacarb)、二-2-吡啶基二硫醚1，1’-二氧化物、抑菌灵(dichlofluanid)、哒菌酮(diclomezine)、氯硝胺(dicloran)、乙霉威(diethofencarb)、恶醚唑(difenoconazole)、野燕枯(difenzoquat)、二氟林(diflumetorim)、硫代磷酸O，O-二-异丙基-S-苄酯、达灭唑(dimefluazole)、灭特唑(dimetconazole)、达灭芬(dimethomorph)、甲菌定(dimethirimol)、烯唑醇(diniconazole)、敌螨普(dinocap)、二噻龙(dithianon)、氯化十二烷基二甲铵、吗菌灵(dodemorph)、多宁(dodine)、多果定(doguadine)、敌瘟磷(edifenphos)、氟环唑(epoxiconazole)、乙菌定(ethirimol)、(Z)-N-苄基-N-([甲基(甲基-硫代亚乙基氨基氧羰基)氨基]硫基)-β-丙胺酸乙酯、氯唑啉(etridiazole)、恶唑菌酮(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)(RPA407213)、氯苯嘧啶醇(fenarimol)、腈苯唑(fenbuconazole)、甲呋酰苯胺(fenfuram)、环酰菌胺(fenhexamid)(KBR2738)、拌种咯(fenpiclonil)、苯锈定(fenpropidin)、丁苯吗啉(fenpropimorph)、三苯醋锡(fentin acetate)、毒菌锡(fentinhydroxide)、福美铁(ferbam)、嘧菌腙(ferimzone)、氟啶胺(fluazinam)、咯菌腈(fludioxonil)、氟酰菌胺(flumetover)、氟酰亚胺(fluoroimide)、氟喹唑(fluquinconazole)、氟硅唑(flusilazole)、氟酰胺(flutolanil)、粉唑酚(flutriafol)、灭菌丹(Folpet)、麦穗宁(fuberidazole)、呋霜灵(furalaxyl)、福拉比(furametpyr)、双胍盐(guazatine)、己唑醇(hexaconazole)、土菌消(hydroxyisoxazole)、恶霉灵(hymexazole)、抑霉唑(imazalil)、酰胺唑(imibenconazole)、双胍辛胺(iminoctadine)、双胍辛胺三乙酸盐(iminoctadine triacetate)、种菌唑(ipconazole)、异稻瘟净(iprobenfos)、异菌脲(iprodione)、丙森锌(iprovalicarb)(SZX0722)、氨基甲酸异丙基丁酯、稻瘟灵(isoprothiolane)、春雷霉素(kasugamycin)、醚菌酯(kresoxim-methyl)、LY186054、LY211795、LY248908、代森锰锌(mancozeb)、代森锰(maneb)、精甲霜灵(mefenoxam)、嘧菌胺(mepanipyrim)、灭锈胺(mepronil)、甲霜灵(metalaxyl)、叶菌唑(metconazole)、代森联(metiram)、代森联-锌(metiram-zinc)、苯氧菌胺(metominostrobin)、脯菌唑(myclobutanil)、田安(neoasozin)、二甲基二硫代氨基甲酸镍、酞菌酯(nitrothal-isopropyl)、氯苯嘧啶醇(nuarimol)、呋酰胺(ofurace)、有机汞化合物、恶霜灵(oxadixyl)、环氧嘧磺隆(oxasulfuron)、恶喹酸(oxolinic acid)、恶咪唑(oxpoconazole)、萎锈散(oxycarboxin)、稻瘟酯(pefurazoate)、戊菌唑(penconazole)、戊菌隆(pencycuron)、叶枯净(phenazin oxide)、乙膦铝(phosetyl-Al)、磷酸、四氯苯酞(phthalide)、啶氧菌酯(picoxystrobin)(ZA1963)、多氧菌素(polyoxin)、代森联(polyram)、扑杀热(probenazole)、扑克拉(prochloraz)、腐霉利(procymidone)、霜霉威(propamocarb)、丙环唑(propiconazole)、丙森锌(propineb)、丙酸、定菌磷(pyrazophos)、啶斑肟(pyrifenox)、嘧霉胺(pyrimethanil)、咯喹酮(pyroquilon)、氯吡呋醚(pyroxyfur)、吡咯尼群(pyrrolnitrin)、季铵化合物、灭螨猛(quinomethionate)、快诺芬(quinoxyfen)、五氯硝基苯(quintozene)、思康唑(sipconazole)(F-155)、五氯酚钠(sodium pentachlorophenate)、螺恶茂胺(spiroxamine)、链霉素(streptomycin)、硫、得克利(tebuconazole)、叶枯酞(tecloftalam)、四氯硝基苯(tecnazene)、四氟醚唑(tetraconazole)、噻苯咪唑(thiabendazole)、噻氟酰胺(thifluzamid)、2-(硫氰基甲硫基)苯并噻唑、甲基硫菌灵(thiophanate-methyl)、福美双(thiram)、易胺座(timibenconazole)、甲基立枯灵(tolclofos-methyl)、甲抑菌灵(tolylfluanid)、三泰芬(triadimefon)、三泰隆(triadimenol)、丁三唑(triazbutil)、咪唑嗪(triazoxide)、三环唑(tricyclazole)、克啉菌(tridemorph)、肟菌酯(trifloxystrobin)(CGA279202)、嗪胺灵(triforine)、氟菌唑(triflumizole)、灭菌唑(triticonazole)、有效霉素A(validamycin A)、威百亩(vapam)、乙烯菌核利(vinclozolin)、代森锌(zineb)及福美锌(ziram)。

式(I)化合物可与土壤、泥炭或其它生根介质混合以便保护植物防止种子传播的真菌疾病、土壤传播的真菌疾病或叶真菌疾病。

适用于组合物中的增效剂的实例包括增效醚(piperonyl butoxide)、增效菊(sesamex)、增效散(safroxan)及十二烷基咪唑。

适于包含于组合物中的除草剂及植物生长调节剂将视预定目标及所需效果而定。

可包含的稻选择性除草剂的实例为敌稗(propanil)。用于棉花的植物生长调节剂的实例为PIX^TM。

某些混合物可能包含具有显著不同的物理、化学或生物学性质的活性成分，以致它们不容易形成相同的常规调配物类型。在这些情况下，可以制备其它调配物类型。例如，其中一种活性成分是水不溶性固体而另一种是水不溶性液体，尽管如此，仍可以通过将所述固体活性成分分散呈悬浮液(采用类似SC制备的方法)，而将液体活性成分分散呈乳液(使用类似EW制备的方法)，而将每种活性成分在同一连续水相中分散。所得到的组合物是悬乳剂(SE)调配物。所得到的组合物是悬乳剂(SE)调配物。

本发明以下述实例进行阐明。

LCMS.在ZMD(Micromass，Manchester UK)或ZQ(Waters Corp.Milford，MA，USA)质谱仪上记录质谱，该质谱仪配备有电喷雾源(ESI；源温度80至100℃；去溶剂化温度200至250℃；锥电压30V；锥孔气体流速50l/hr；去溶剂化气体流速400至600l/hr，质量范围：150至1000Da)及Agilent 1100HPLC柱：Gemini C18，3μm粒径，110埃(Angstrom)，30x3mm(Phenomenex，Torrance，CA，USA)；柱温：60℃；流速1.7ml/分钟；淋洗剂A：H₂O/HCOOH 100∶0.05；淋洗剂B：MeCN/MeOH/HCOOH 80∶20∶0.04；梯度：0min 5％B；2-2.8min 100％B；2.9-3min 5％B；紫外检测：200-500nm，分辨率2nm。流体在流过柱后分流，再进行MS分析。RT表示保留时间。

实例1

此实例说明2-氯-N-(2-{1-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-4-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺(表A化合物A1)的制备。

步骤A：向4.5L反应器中加入2-溴-4-三氟甲基苯胺(100g)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(124g，如WO2006/003494中所述制备)、1，4-二恶烷(2500ml)，且用氩气使溶液脱气30分钟。加入双(三苯膦)二氯化钯(5.6g)，并且在环境温度下、在氩气氛围中将所得溶液搅拌30分钟。加入溶于水(1200ml)中的脱气的碳酸钠(127g)溶液，并在60℃下搅拌混合物3小时。将混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(3x300ml)萃取。将合并的有机层用水(3x400ml)、盐水洗涤，接着用硫酸钠脱水且在真空中浓缩。将残余物溶于庚烷(200ml)中且冷却至-70℃，然后加热至0℃。通过过滤收集固体且用冷庚烷冲洗，得到呈褐色固体状的4-(2-氨基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(128g)。MS(ES+)214/215；243/244(MH+-BOC)；287/288；343(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)1.5(s，9H)，2.4(m，2H)，3.65(t，2H)，4.05(m，2H)，5.8(m，1H)，6.7(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3(dd，1H)。

步骤B：将步骤A中所得的化合物(152g)溶于乙醇(2100ml)中且脱气，随后加入负载在炭上的钯(10重量％)(100mg)。将反应混合物在环境温度下、在氢气氛围中搅拌30小时。经

过滤得到黑色固体，该固体溶于乙醚(1000ml)中。经

过滤且蒸发溶剂，得到黄色残余物，该残余物于石油醚(1000ml)中沉淀，得到呈白色固体状的4-(2-氨基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(125g)。熔点(M.p.)：120℃。MS(ES+)330/331(MH+-异丁烯+CH₃CN)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)1.5(s，9H)，1.6(m，2H)，1.85(m，2H)，2.6(m，1H)，2.8(m，2H)，3.95(br s，2H)，4.38m，2H)，6.7(d，1H)，7.3(d，2H)。

步骤C：在环境温度下，在氮气氛围中，向2-氯-异烟酸(56g)的甲苯(1500ml)及N，N-二甲基甲酰胺(0.5m l)悬浮液中逐滴加入亚硫酰氯(81m l)，并在60℃下搅拌混合物，直至所有固体溶解(3小时)。将溶液在真空中浓缩，并将残余物溶于四氢呋喃(300ml)中。在环境温度下将此溶液逐滴加入到步骤B(103g)中所得产物的四氢呋喃(3000ml)及N，N-二异丙基乙胺(155ml)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，通过添加碳酸氢钠水溶液(饱和)(1000ml)淬灭，并用乙酸乙酯(3x 500ml)萃取。将合并的有机层用水(3x500m l)、盐水(200ml)洗涤，然后用硫酸钠脱水且在真空中浓缩。残余物用乙醚湿磨，通过过滤分离出固体且在高真空下脱水得到呈白色粉末状的4-{2-[(2-氯比啶-4-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(143g)。MS(ES+)384/386(MH⁺-BOC)，428/430(MH⁺-异丁烯)，484/486(MH⁺)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)1.5(s，9H)，1.7(m，2H)，1.85(m，2H)，2.8(m，3H)，4.3(m，2H)，7.6(m，2H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.80(s，1H)，8.0(s，1H)，8.6(d，1H)。

步骤D：将步骤C中所得产物(140g)的二氯甲烷(1500ml)溶液用三氟乙酸(220ml)处理，并将反应混合物在环境温度下、在氮气氛围中搅拌1小时。然后，将反应混合物在真空中浓缩得到残余物，该残余物于乙醚中沉淀，得到呈三氟乙酸盐形式的2-氯-N-(2-哌啶-4-基-4-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺(白色固体，144g)。熔点248℃。MS(ES+)384/386(MH+)。首先用氢氧化钠水溶液(1N)中和至pH 9，接着用乙酸乙酯萃取，获得游离碱。脱除溶剂，得到黄色固体。熔点166℃。

步骤E：将步骤D中所得产物(游离碱，38g)与4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯甲醛(制备1，22g)混合，并溶于四氢呋喃(500ml)中。将溶液在氩气氛围中搅拌，并用氰基硼氢化钠(33g)处理。所得混合物在环境温度下搅拌16小时，然后添加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用硫酸钠脱水并在真空中浓缩，得到米色固体2-氯--N-(2-{1-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-4-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺乙酸盐(表E的化合物E1)。将此盐溶于乙酸乙酯中，接着用氢氧化钠水溶液(2N)中和，并用水及盐水洗涤。合并的有机层用硫酸钠脱水且在减压下脱除溶剂，得到呈白色固体的标题化合物。熔点：202-203℃。MS(ES+)586/588(MH⁺)；1H NMR(400MHz，DMSO)1.7(m，4H)，2.0(m，2H)，2.9(m，3H)，3.3(s，2H)，7.45(d，2H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，7.70(s，1H)，7.90(d，1H)，8.0(s，1H)，8.3(d，2H)，8.65(d，1H)，9.0(s，2H)。

实例2

此实例说明2-氯-N-(2-{1-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-4-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺(表A的化合物A2)的制备。

标题化合物按照类似于实例1中所述方法制备，但步骤E中使用4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯甲醛(制备2)。熔点：89-90℃。也分离乙酸盐(表E的化合物E2)。

实例3

此实例说明2-氯-N-(2-{1-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯基)-异烟酰胺(表A的化合物A10)的制备。

如实例1步骤E中所述，将2-氯-N-(4-氟-2-哌啶-4-基-苯基)-异烟酰胺(333mg)(根据类似于WO°2006/003494中所述的程序制备)的混合物溶于四氢呋喃(50ml)中的4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯甲醛(制备l，218mg)及氰基硼氢化钠(316mg)处理，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg)。熔点176℃。MS(ES+)536/538(MH+)，308/309(M-异戊二烯)；1H NMR(400MHz，MeOD)1.7(m，4H)，2.1(m，2H)，2.8(m，1H)，3.1(m，2H)，3.6(s，2H)，7.0(dt，1H)，7.15(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.5(d，2H)，7.8(d，1H)，7.9(s，1H)，8.4(d，2H)，8.6(d，1H)，8.8(s，2H)。

实例4

此实例说明2-氯-N-(2-{1-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-5-三氟甲氧基-苯基)-异烟酰胺(表A的化合物A12)的制备。

标题化合物以2-溴-5-三氟甲氧基-苯胺为起始物，按照类似于实例1所述的方法制备，该起始物采用如下方法获得：

在环境温度下用N-溴代丁二酰亚胺(1.87g)处理3-三氟甲氧基-苯胺(1.77g)的甲苯(20ml)溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，通过添加水淬灭，并且用乙酸乙酯(3x50ml)萃取混合物。将合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液(饱和)洗涤，然后用硫酸钠脱水且在真空中浓缩。残余物通过硅胶层析法(淋洗剂：环己烷/乙酸乙酯95∶5)提纯，得到4-溴-3-三氟甲氧基-苯胺(270mg)及2-溴-5-三氟甲氧基-苯胺(1.45g)，两者均采用质谱及NMR谱表征。4-溴-3-三氟甲氧基-苯胺：MS(ES+)256/258(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)3.5(brs，2H)，6.5(d，1H)，6.7(s，1H)，7.3(d，1H)。2-溴-5-三氟甲氧基-苯胺：MS(ES+)256/258(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)4.2(brs，2H)，6.5(d，1H)，6.6(s，1H)，7.4(d，1H)。

以下化合物按照类似于实例1-4中所述的程序制备：

表A：

式(Ia)化合物

实例5

此实例说明2-氯-N-{1′-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-6-三氟甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-3-基}-异烟酰胺(表B的化合物B1)的制备。

步骤A：用磷酸钾水溶液(11M)(1.92g)处理3-氨基-2-氯-6-三氟甲基-吡啶(0.890g)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g)(如WO 2006/003494中所述制备)及四(三苯膦)钯(0.200g)的1，2-二甲氧基乙烷(45ml)溶液。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯进行水性处理，得到残余物，该残余物通过硅胶层析法(淋洗剂：己烷/乙酸乙酯1∶1)提纯，得到呈白色固体状的3-氨基-6-三氟甲基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯(1.5g)。MS(ES+)288(M-异戊二烯)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)1.50(s，9H)，2.61(m，2H)，3.67(t，2H)，4.10(m，2H)，4.21(s，2H)，6.11(s，1H)，7.03(d，1H)，7.33(d，1H)。

步骤B：将步骤A中所得的产品(1g)溶于乙醇(40ml)中且脱气，随后加入负载在炭上的钯(10重量％)(100mg)。将反应混合物在氢气氛围下，在环境温度下搅拌2日。经

过滤，得到呈白色固体状的3-氨基-6-三氟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔-丁酯(1g)。MS(ES+)290/292(M-异戊二烯)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)1.48(s，9H)，1.85(m，4H)，2.77(m，1H)，2.88(m，2H)，3.97(s，2H)，4.24(m，2H)，6.97(d，1H)，7.32(d，1H)。

步骤C：依次用二异丙基乙胺(1.05ml)及2-氯-异烟酰氯处理步骤C中所得产物(1g)的甲苯(40ml)溶液。在二氯甲烷(40ml)中由2-氯-异烟酸(0.496g)及乙二酰氯(0.346ml)制备2-氯-异烟酰氯。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，倒入碳酸氢钠水溶液(饱和)中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，采用硫酸钠脱水，然后在真空中浓缩。残余物通过硅胶层析法(淋洗剂：己烷/乙酸乙酯1∶1)提纯，得到3-[(2-氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-6-三氟甲基--3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯(1.1g)。MS(ES+)485/487(MH+)，429/431(M-异戊二烯)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)1.47(s，9H)，1.79(m，2H)，1.96(m，2H)，2.88(m，2H)，2.95(m，1H)，4.25(m，2H)，7.61(d，1H)，7.66(m，1H)，7.79(s，1H)，8.05(s，1H)，8.32(d，1H)，8.64(d，1H)。

步骤D：将步骤C中所得化合物(300mg)的二氯甲烷(15 ml)溶液在环境温度下用三氟乙酸(1.2ml)处理1小时。蒸发溶剂且固体在高度真空下脱水，得到2-氯-N-(6-三氟甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-3-基)-异烟酰胺三氟乙酸盐。通过在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液(饱和)之间分配，获得游离碱。

步骤E：将步骤D中所得产物(游离碱，288mg)与4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯甲醛(制备1，165mg)混合，并溶于四氢呋喃(20ml)中。将溶液在氩气氛围中搅拌，并用氰基硼氢化钠(475mg)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时且通过加水淬灭。通过用乙酸乙酯萃取分离出乙酸盐(表F的化合物F1)，采用硫酸钠脱水，并蒸发溶剂。通过在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液(饱和)之间分配，获得游离碱。将有机层用硫酸钠脱水并在真空中浓缩，得到残余物，该残余物通过硅胶层析法(淋洗剂：乙酸乙酯/环己烷4∶6)提纯，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg)。熔点98℃。MS(ES+)587/589(MH⁺)；1HNMR(400MHz，CDCl₃)1.7(m，2H)，2.1(m，4H)，2.7(m，1H)，3.0(m，2H)，3.6(s，2H)，7.4(d，2H)，7.5(d，2H)，7.55(m，1H)，7.60(d，1H)，7.70(s，1H)，7.8(br s，1H)，8.3(d，2H)，8.4(m，1H)，8.6(d，12H)，8.7(s，2H)。

实例6

此实例说明2-氯-N-{1′-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苄基]-6-三氟甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-3-基}-异烟酰胺(表B的化合物B2)的制备。

标题化合物按照类似于实例5中所述方法制备，但步骤E中使用4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯甲醛(制备2)。熔点：82-83℃。也分离乙酸盐(表F的化合物F2)。

实例7

此实例说明2-氯-N-{1′-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-6-二氟甲氧基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-3-基}-异烟酰胺(表B的化合物B6)的制备。

标题化合物按照实例5所述的方法由2-溴-6-二氟甲氧基-吡啶-3-基-胺获得。如下制备2-溴-6-二氟甲氧基-吡啶-3-基-胺：

步骤A：用氯二氟乙酸钠(11.5g)于回流的乙腈(186ml)中处理2-羟基-5-硝基-吡啶(5g)2天。蒸发溶剂，将残余物倒入乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠脱水，然后在真空中浓缩。硅胶层析(淋洗剂：己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到2-二氟甲氧基-5-硝基-吡啶(1g)及1-二氟甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(90mg)。2-二氟甲氧基-5-硝基-吡啶：MS(ES+)191(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)7.05(d，1H)，7.51(t，1H)，8.53(dd，1H)，9.09(d，1H)。1-二氟甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮：MS(ES+)191(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)6.65(d，1H)，7.63(t，1H)，8.14(dd，1H)，8.73(d，1H)。

步骤B：步骤A中所得2-二氟甲氧基-5-硝基-吡啶(1.6g)在80℃下用铁(5g)及浓盐酸(0.23ml)于乙醇(15ml)及水(2.5ml)中处理20分钟。经

过滤且将溶剂蒸发，得到呈橙色固体状的6-二氟甲氧基吡啶-3-基-胺(1.4g)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)3.51(br s，2H)，6.89(d，1H)，7.23(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.80(d，1H)。

步骤C：将步骤B中所得6-二氟甲氧基-吡啶-3-基-胺(1.36g)用溴丁二酰亚胺(1.51g)于乙腈中处理10分钟。将溶液倒入水中，用乙酸己酯萃取，有机层经硫酸钠脱水且在真空中浓缩。硅胶层析(淋洗剂：环己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到呈红色油状的2-溴-6-二氟甲氧基-吡啶-3-基-胺。1H NMR(400MHz，CDCl₃)3.95(br s，2H)，6.72(d，1H)，7.07(d，1H)，7.24(dd，1H)。

实例8

此实例说明2-氯-N-{1′-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-4-氟-6-三氟甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-3-基}-异烟酰胺(表B的化合物B7)的制备。

步骤A：将实施例5步骤B中所得化合物(10.35g)与N-氯丁二酰亚胺(4.4g)于N-甲基吡咯烷酮(150ml)中的溶液在环境温度下搅拌2.5小时。将反应混合物倒进水中，并用乙酸乙酯萃取几次。将汇合的有机层用盐水清洗，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。硅胶层析(淋洗剂：己烷/乙酸乙酯1∶1)提纯，得到呈泡沫状的3-氨基-4-氯-6-三氟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯(9.6g)。MS(ES+)380/382(MH+)，324/326(M-异戊二烯)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)1.48(s，9H)，1.85(m，4H)，2.82(m，3H)，4.24(m，2H)，4.41(br s，2H)，7.46(s，1H)。

步骤B：将步骤A中所得化合物(7.6g)与三氟乙酸(61.7ml)的二氯甲烷(380ml)溶液加热至55℃。在此温度下，历经30分钟缓慢加入过氧化氢水溶液(30重量％)(23ml)。将反应混合物在此温度下再保持2小时。将所得反应混合物倒进水中，并用二氯甲烷萃取数次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，采用硫酸钠脱水，然后在真空中浓缩。将残余物再溶于二氯甲烷(200ml)中。随后加入二碳酸二-叔丁酯(5.4g)及N，N-二异丙基乙胺(14.2ml)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物加水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，采用硫酸钠脱水，然后在真空中浓缩。硅胶层析(淋洗剂：己烷/乙酸乙酯5∶1)提纯，得到呈泡沫状的4-氯-3-硝基-6-三氟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯(4.9g)。MS(ES+)410/412(MH+)，354/356(M-异戊二烯)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)1.48(s，9H)，1.77(m，2H)，1.95(m，2H)，2.85(m，3H)，4.26(m，2H)，7.74(s，1H)。

步骤C：将步骤B中所得化合物(1.2g)与喷雾干燥的氟化钾(339mg)的二甲亚砜(57 ml)溶液在80℃下搅拌1小时。将反应混合物倒进水中，并用乙酸乙酯萃取几次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，采用硫酸钠脱水，然后在真空中浓缩。硅胶层析(淋洗剂：己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到呈泡沫状的4-氟-3-硝基-6-三氟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯(0.7g)。MS(ES+)338/339(M-异戊二烯)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)1.48(s，9H)，1.79(m，2H)，1.94(m，2H)，2.79(m，2H)，2.99(m，1H)，4.26(m，2H)，7.51(d，1H)。

步骤D：将步骤C中所得的化合物(1.8g)溶于乙醇(48ml)中且脱气，随后加入负载在炭上的钯(10重量％)(500mg)。将反应混合物在氢气氛围下，在环境温度下搅拌1天。经过滤，得到呈白色固体状的3-氨基-4-氟-6--三氟甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔-丁酯(1.6g)。MS(ES+)364/365(MH+)，308/309(M-异戊二烯)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)1.48(s，9H)，1.85(m，4H)，2.86(m，3H)，3.90(br s，2H)，4.25(m，2H)，7.22(d，1H)。

然后，将步骤D中所得化合物按照实施例5(步骤C-E)中所述的方法进行处理，获得标题化合物。

实例9

此实例说明2-氯-N-{5，6二氯-1′-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-3-基}-异烟酰胺(表B的化合物B8)的制备。

标题化合物按照类似于实施例5步骤C-E所述的方法由3-氨基-5，6-二氯-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯制备。如下制备3-氨基-5，6-二氯-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯：

步骤A：用经脱气的碳酸钠(79g)的水(800ml)溶液处理2，5-二氯-3-氨基-吡啶(40.75g)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(77.25g)(如WO 2006/003494中所述制备)与双(三苯膦)氯化钯(II)(8.76g)的二恶烷(1500 ml)脱气溶液。将反应混合物加热回流16小时，冷却至环境温度，并在真空中蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配，水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用硫酸钠脱水，并在真空中浓缩。硅胶层析(淋洗剂：己烷/乙酸乙酯8∶2)提纯，得到呈黄色固体状的3-氨基-5-氟-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯(60g)。MS(ES+)310/311(MH+)，254/256(MH+-异丁烯)。.

步骤B：将步骤A中所得四氢吡啶中间体(54g)在80℃及100巴氢气下、在四氟硼酸1，1′-双(二-异丙基-膦基)二茂铁(1，5-环辛二烯)铑(I)(358mg)存在下、于甲醇(4000ml)中氢化20小时，得到3-氨基-5-氯-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯(44g)。MS(ES+)312/314(MH+)。

步骤C：将步骤B中所得产物(43g)溶于N-甲基吡咯烷酮(600ml)中且在环境温度下用氯丁二酰亚胺(19g)处理20小时。然后，将反应混合物用乙醚稀释并用水洗涤若干次。将水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠脱水。在真空中脱除溶剂，且残余物通过硅胶层析法(淋洗剂：二氯甲烷)纯化，得到呈固体状的3-氨基-5，6-二氯-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯(43g)。MS(ES+)312/314(MH+)。

或者，3-氨基-5，6-二氯-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-羧酸叔丁酯可如WO2006/003494中所述，利用2，5-二氯-3-氨基-吡啶与4-碘-哌啶1-羧酸叔丁酯之间的根岸偶合反应(Negishi coupling)获得。

以下化合物按照类似于实例5-9中所述的方法制备：

表B：

式(Ib)化合物

实例10

此实例说明2-氯-N-(2-{1-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-1-氧基-哌啶-4-基}-4-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺(表C化合物C1)的制备。

在环境温度下用3-氯-过苯甲酸(92mg)处理2-氯-N-(2-{1-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-1-氧基-哌啶-4-基}-4-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺(270mg，实例1)的二氯甲烷(12ml)溶液。将溶液在环境温度下搅拌16小时，并通过过滤收集沉淀物。所得固体用乙醚冲洗且在高度真空下脱水，得到呈白色粉末状的标题化合物。熔点：193-194℃。MS(ES+)603/605(MH+)。

以下化合物按照类似于实例10中所述的方法制备：

表C：

式(Ic)化合物

实例11

此实例说明2-氯-N-{1′-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-6-甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-3-基}-异烟酰胺(表D的化合物D1)的制备。

在环境温度下用3-氯-过苯甲酸(65mg)处理2-氯-N-{1′-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-6-甲基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-3-基}-异烟酰胺(188mg，实例5)的二氯甲烷(8ml)溶液。将溶液在环境温度下搅拌一个晚上，并通过过滤收集沉淀物。所得固体用乙醚冲洗且在高度真空下脱水，得到呈白色粉末状的标题化合物(170mg)。熔点：177℃。MS(ES+)603/605(MH+)。

以下化合物按照类似于实例11中所述的方法制备：

表D：

式(Id)化合物

表E中的以下盐E1及E2的制备已分别描述于实例1及实例2中。其它盐可根据类似于下文实例12中所述的程序制备：

实例12

此实例说明2-氯-N-(2-{1-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-4-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺(表E化合物E3)的制备。

2-氯-N-(2-{1-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苄基]-哌啶-4-基}-4-三氟甲基-苯基)-异烟酰胺(1g，实例1)的二氯甲烷(50 ml)溶液用盐酸气体处理2分钟。所形成的白色固体用乙醚冲洗且在高度真空下脱水，得到呈白色粉末状的标题化合物(1g)。熔点：282-283℃。

表E：

式(Ie)化合物

以下盐的制备已分别在实例5及实例6中进行了描述：

表F：

式(If)化合物

制备1

4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯甲醛

在氩气氛围下将双(三苯膦)二氯化钯(3.5g)加入到4-甲酰基苯硼酸(32.5g)、2，5-二氯-嘧啶(30g)的甲苯(1000ml)及乙醇(100ml)搅拌溶液中。用氩气吹扫溶液，并加入碳酸钠水溶液(2N)(200ml)。将反应混合物在60℃下搅拌90分钟，冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并依次用碳酸氢钠水溶液(饱和)、水及盐水洗涤。将合并的有机萃取物用炭处理，采用硫酸钠脱水，

过滤，并在真空中浓缩。将残余物用乙醚(100ml)湿磨，通过过滤分离固体且在高度真空下脱水，得到呈白色固体状的4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯甲醛。熔点186℃。1HNMR(400MHz，DMSO)8.10(d，2H)，8.55(d，2H)，9.1(s，2H)。

制备2

4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯甲醛

以2-氯-5-氟-嘧啶为起始物质、按照类似于制备1所述的程序制备标题化合物，得到呈白色固体状的4-(5-氯-嘧啶-2-基)苯甲醛。MS(ES+)203(MH⁺)；1H NMR(400MHz，CDCl₃)8.0(d，2H)，8.6(d，2H)，28.75(s，2H)。

生物学实例

这些实例阐明了式(I)化合物杀有害生物/杀虫的性质。按照下述方法进行测试：

灰翅夜蛾(Spodoptera littoralis)(埃及棉叶虫)将棉花叶片置放于24孔微量滴定板中的琼脂上，并用测试溶液以200ppm的施用量喷洒。干燥之后，用5个L1幼虫侵扰叶片。处理(DAT)3天后，检查样品的死亡率、摄食行为及生长调节。

以下化合物使灰翅夜蛾得到至少80％控制：

A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B22、B23、B24、B25、B26、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、D1、D2、D3、D4、D5、E1、E2、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、F1、F2。

烟芽叶蛾(Heliothis virescens)(烟青虫)：

将虫卵(0-24小时龄)置放于24孔微量滴定板中的人工饵料上，并用移液管移取测试溶液，以200ppm的施用量(孔中浓度为18ppm)处理。4天培育期之后，检查样品的虫卵死亡率、幼虫死亡率及生长调节。

以下化合物使烟芽叶蛾(Heliothis virescens)得到至少80％控制：′A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B22、B23、B24、B25、B26、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、D1、D2、D3、D4、D5、E1、E2、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、F1、F2。

小菜蛾(Plutella xylostella)：

采用移液管移取测试溶液，以200ppm的施用量(孔中浓度为18ppm)处理放置人工饵料的24孔微量滴定板(MTP)。干燥后，用L2幼虫(每孔7-12个)侵袭MTP。6天培育期之后，检查样品的幼虫死亡率及生长调节。

以下化合物使小菜蛾(Plutella xylostella)得到至少80％控制：A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B22、B23、B24、B25、B26、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、D1、D2、D3、D4、D5、E1、E2、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、F1、F2。

黄瓜条叶甲(Diabrotica balteata)(玉米根虫)：

采用移液管移取测试溶液，以200ppm的施用量(孔中浓度为18ppm)处理放置人工饵料的24孔微量滴定板(MTP)。干燥后，用幼虫(L2)(每孔6-10个)侵袭MTP。5天培育期之后，检查样品的幼虫死亡率及生长调节。

以下化合物使黄瓜条叶甲(Diabrotica balteata)得到至少80％控制：

A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A27、A28、A30、A32、A33、A34、A35、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20、B21、B22、B23、B24、B25、B26、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C17、D1、D2、D3、D4、D5、E1、E2、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、F1、F2。

Claims

1.一种式(I)化合物，

(I)

其中

A为CR²或N；

p是0或1；

R¹为吡啶-4-基，任选被一或两个各独立地选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤烷基、或C₁-C₃烷氧基的取代基取代；

R²为氢、卤素、C₁-C₃卤烷基、或C₁-C₃卤烷氧基；

R⁵为氢或卤素；且

2.根据权利要求1所述的化合物，其中其中R¹为吡啶-4-基，任选被一或两个各独立地选自氟、氯、溴、甲基、二氟甲基、氯-二氟甲基、三氟甲基或甲氧基的取代基取代。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R³为氢、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤烷氧基、C₁-C₆烷硫基或C₁-C₆卤烷硫基。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁴为氢、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤烷氧基、C₁-C₆烷硫基或C₁-C₆卤烷硫基。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁵是氢、氟、氯或溴。

6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R⁸为氢、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆卤烷氧基。

7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

R⁴为氢、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤烷氧基、C₁-C₆烷硫基或C₁-C₆卤烷硫基；

R⁵为氢、氟、氯或溴；

R⁸为氢、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆卤烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆卤烷氧基。

8.—种对抗及控制昆虫、螨、线虫或软体动物的方法，所述方法包含将杀虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的如权利要求第1至7项中任一项的式(I)化合物施用于有害生物、有害生物所在地、或易遭有害生物侵袭的植物，条件是所述方法不包括以有生命的人体或动物体为实施对象的治疗目的的过程。

9.—种杀虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物组合物，包含杀虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的如权利要求第1至7项中任一项的式(I)化合物。