MXPA06007006A - Arilpirazoles sustituidos como agentes parasiticidas. - Google Patents

Arilpirazoles sustituidos como agentes parasiticidas.

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MXPA06007006A
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Nigel Derek Arthur Walshe
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Abstract

Esta invencion se refiere a una escala de 1-aril-4-ciclopropilpirazoles en la que al menos un fluor esta unido al anillo de ciclopropilo, a composiciones que comprenden tales compuestos, a procedimientos para su sintesis y a su uso como parasiticidas.

Description

ARILPfRAZOLES SUSTITUIDOS COMO AGENTES PARASITICIDAS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados de pirazol que tienen propiedades parasiticidas. Los compuestos de interés son ciclopropilarilpirazoles fluorados y, más particularmente, la invención se refiere a 1-aril-4-ciclopropilpirazoles en los que hay al menos un flúor unido al anillo ciclopropilo. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° (WO) 9824767, la Publicación de Solicitud de Patente Europea (EP) 933363 y EP957094 describen 4-ciclopropilarilpirazoles que tienen actividad parasiticida para el control de artrópodos. Los compuestos de la técnica anterior no siempre muestran buena actividad o una larga duración de la acción contra parásitos. Asimismo, algunos agentes parasiticidas sólo son útiles para un espectro de parásitos estrecho. Un objetivo de la presente invención es superar diversos inconvenientes de o mejorar las propiedades de los compuestos de la técnica anterior. De esta forma, un objetivo de la invención es proveer un arilpirazol que tenga mejor actividad contra parásitos con relación a los compuestos de la técnica anterior. Los compuestos de la presente invención tienen especialmente buena capacidad para controlar un amplio espectro de artrópodos como se muestra mediante los resultados de las pruebas que muestran su potencia y eficacia. En particular, los compuestos de la presente invención son significativamente más activos contra pulgas que los compuestos similares de la técnica anterior. Otro objetivo es proveer compuestos con una larga duración de acción. Más preferiblemente, los compuestos controlan la infestación por artrópodos durante un período de al menos veintiocho días. La duración de la acción generalmente se atribuye a una vida media prolongada del compuesto in vivo en el mamífero huésped. También es deseable que los compuestos de la presente invención tengan un mejor perfil farmacocinético, mejor seguridad, mejor persistencia y mejor solubilidad. De esta manera, de conformidad con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I): en la que: R1 es CF3, OCF2H, OCF3, -SCF3, -SOCF3, -S02CF3 o SF5; R2 es H, fluoro o alquilo de C - opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno seleccionados independientemente entre cloro y fluoro; R3, R4, R5 y R6 representan independientemente H, alquilo de C-i. 4 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos halógeno seleccionados independientemente entre cloro y fluoro, o un cloro o fluoro; R7 es Cl o fluoro; X es CR8 o N donde R8 es Cl o fluoro; y R9 es NRaRb; Ra se selecciona entre hidrógeno, alquilo de de C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo de C3-8, C(O)O-alquilo de C-?-6 y alcanoilo de C?-6, donde cada uno de los grupos anteriores puede incluir uno o más sustituyentes opcionales donde sea químicamente posible,, seleccionados independientemente entre halógeno, het, fenilo, hidroxi, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo de C?-6, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8l alcoxi de d-6, haloalcoxi de C?-6, amino, alquilamino de C?-6 y di- alquilamino de C -6; Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C-?-6, alquenilo C2-6, alcanoilo de C?-6 y C(O)O-a!qui!o de C1-6l donde cada uno de los grupos anteriores puede incluir uno o más sustituyentes opcionales donde sea químicamente posible, seleccionados independientemente entre halógeno, fenilo, hidroxi, -COOH, -C(O)-Oalquilo de C-?-6, alquilo de C1-6, haloalquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-8, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C?-6, amino, alquilamino de C-?-6 y di-alquilamino de C?-6; o Ra y Rb junto con el átomo N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de tres a siete miembros que contiene uno o más átomos N, O o S adicionales y donde dicho anillo heterocíclico puede tener uno o más sustituyentes opcionales seleccionados entre el grupo compuesto por oxo, halógeno, het, fenilo, hidroxi, -COOH, -C(0)0-alquilo de C-?-6, alquilo de C-?-6, haloalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de C1-6, amino, alquilamino de C1-6 y di-alquilamino de C1-6; y het representa un grupo heterocíclico de cuatro a siete miembros, que es aromático o no aromático y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre y mezclas de los mismos, y donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo de C?-6, haloalquilo de C?_6, alcoxi de C1-6l OC(O)-alquilo de C1-6, C(O)-alquilo de C1-6, C(0)O-alquilo de C1-6 y NRcRd, donde Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de C-?-6 y alquenilo C2-6, donde cada uno de los grupos anteriores puede incluir uno o más sustituyentes opcionales donde sea químicamente posible,, seleccionados independientemente entre halógeno, fenilo, hidroxi, -COOH, C(O)O-alquilo de C?-6, alquilo de C?-6, haloalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6, amino, alquilamino de C-t-ß y di-alquilamino de C1-6; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4, R5 o R6 sea fluoro.
En los compuestos de conformidad con la fórmula (I), haloalquilo de C-?-6 o haloalcoxi de C?-6 significa un alquilo de C1-6 o alcoxi de C-?-6 sustituido con de 1 a 5 grupos cloro o fluoro seleccionados independientemente. Además, 'halógeno' significa un grupo seleccionado entre fluoro, bromo, cloro o yodo. Adecuadamente, R1 es CF3 o SF5, preferiblemente CF3. Adecuadamente, R2 es CF3 o CHF2, preferiblemente CF3. En una modalidad alternativa, R2 es fluoro. Adecuadamente, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente H o fluoro. Preferiblemente, R2 es CF3 y R3, R4, R5 y R6 representan independientemente 2, 3 ó 4 grupos fluoro, más preferiblemente 2 grupos fluoro, aún más preferiblemente R3, R4, R5 y R6 representan H. De igual forma, preferiblemente, R2 es CHF2 y R3, R4, R5 y R6 representan independientemente 2, 3 ó 4 grupos fluoro, más preferiblemente 2 grupos fluoro, aún más preferiblemente R3, R4, R5 y R6 representan H. De igual forma, preferiblemente, R2 es fluoro y R3, R4, R5 y R6 representan independientemente 2, 3 ó 4 grupos fluoro, más preferiblemente R3 y R4 son ambos fluoro y R5 y R6 representan H o R3, R4, R5 y R6 son todos fluoro. Preferiblemente, X es CR8. Más preferiblemente, R8 es cloro. Otros compuestos preferidos son aquellos en los que R7 y R8 son iguales. Más preferiblemente, R7 y R8 son ambos Cl.
Adecuadamente, Ra es C(O)O-alquilo de C?-6, por ejemplo etilo, propilo o isopropilo, con la sustitución opcional seleccionada entre de uno a cinco grupos fluoro, por ejemplo, para formar 2,2,2-trifluoroetilo, di-alquilamino de C-?-6, por ejemplo dimetilamino y het, por ejemplo pirrolidinilo, piridilo e imidazolilo. Más adecuadamente, Ra es etoxicarbonilo, dimetilaminoetoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 4-piridilmetoxicarbonilo, 3-piridilmetoxicarbonilo, 2-piridilmetoxicarbonilo, 1/7-imidazol-5-ilmetoxicarbonilo o 2-pirrolidin-1-iletoxicarbonilo. De igual forma, adecuadamente, Ra es alquilo de C1-6, por ejemplo metilo, con una sustitución opcional seleccionada entre de uno a cinco grupos fluoro, por ejemplo, para formar trifluorometilo, cicloalquilo de C3. 8, por ejemplo ciciohexilo, fenilo y het, por ejemplo piridilo, por ejemplo 4-piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo. Más adecuadamente, Ra es metilo o 4-piridilmetilo. De igual forma, adecuadamente, Ra y Rb junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o 2-oxo-oxazolidinilo, por ejemplo 2-oxo-1 ,3-oxazoIidin-3-iIo, más adecuadamente, un grupo 2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-ilo. Adecuadamente, Rb es hidrógeno. Preferiblemente o como alternativa, R9 se selecciona entre NH2, alcoxicarbonilamino de C1-6, con la sustitución opcional sobre el grupo alcoxi con de uno a cinco grupos fluoro, di-alquilamino de C-?-6 y het, y alquilamino de C-?-6, con la sustitución opcional sobre el grupo alquilo con de uno a zinco grupos fluoro, cicloalquilo de C3-8, fenilo y het. Más preferiblemente, R es NH2. Los compuestos individuales preferidos de la invención se seleccionan entre: 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorot¡ofenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil)ciclopropil]-1 7-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 /7-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1 ,2,2-trifluorociclopropil)-1 /V-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1 7-pirazol-3-carbon¡trilo; 5-amino-4-(2,2-dicloro-1 -fluorociclopropil)-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafIuorotiofenil]-4- (pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1 ,2,2-trifluorociclopropil)-1 7-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifIuorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 7-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluorociclopropil)-1 7-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1-[2,6-difluoro- 4-(trifluorometil)fenil]-1 7-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazoI-3-carbonitrilo; 5-amino-4-{1-[cloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 7-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2J2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetrafluoro-1 -(trifIuorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-(metilamino)-1 7-pirazol-3-carbonitrilo 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[2,2-d¡fluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 --pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)- 2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 7-pirazoI-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(fluorometil)ciclopropil]-1 7-pirazoI-3-carbonitrilo; \ 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difIuoro-1-metilciclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo; d-amino-l^.e-dicloro^-fítrifluorometi tiojfenilH-p^-difluoro-l- (trifluorometil)ciclopropil]-1 7-pirazol-3-carbonitrilo; 3-c¡ano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 7-pirazol-5-ilcarbamato de etilo 1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometiI)cicloprop¡l]-5-(2-oxo-1 ,3-oxazoIidin-3-il)-1H-pirazol-3-carbonitriIo; 5-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 7-pirazol-5-ilcarbamato de 2-(dimetilamino)etilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluoromet¡l)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 7-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-trifluoroetilo; 5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 7-pirazol-3-carbonitrilo; 1-[2,6-dicloro-4-(tr¡fluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)ciclopropil]-5-[(piridin-4-ilmetil)amino3-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometox¡)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometii)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-d¡cloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 3-c¡ano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de isopropilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-4-ilmetilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il]-carbamato de piridin-3-ilmetilo; 3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil3-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-iIcarbamato de piridin-2-ilmetilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 1 H-imidazol-5-ilmetilo; 3-ciano-1-[2,6-dicIoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-p¡razol-5-ilcarbamato de 2-pirrolidin-1-iletilo; y 5-amino-4-{1-[cloro(difIuoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1f/-pirazol-3-carbonitrilo; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos individuales más preferidos de la presente invención se seleccionan entre: 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-d¡fluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; (-)-5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluoromet¡l)- 2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1/7-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-4-{1-[cloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6- dicloro-4-(trifluorometii)fenil]-1 7-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicIoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1 7-pirazol-3-carbonitrilo; y 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenilj-4-[2,2,3,3-tetrafluoro- 1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Dentro del alcance de la invención están los denominados 'profármacos' de los compuestos de la fórmula (I). De esta manera, ciertos derivados de los compuestos de la fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de la fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan 'profármacos'. Se apreciará que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de la fórmula (I). Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de conformidad con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando el sustituyente 5-amino del anillo de pirazol en los compuestos de la fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como 'porciones de profármacos' como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985); "Design and application of prodrugs", Textboo of Drug Design and Discovery, (3a Edición), 2002, 410-458 (Taylor y Francis Ltd., Londres); y en las referencias en ese documento. Los profármacos adecuados pueden tener un grupo que contiene N en la posición 5 del anillo de pirazol de la fórmula (I) y se unen al anillo a través de N. El grupo 5-N puede estar sustituido una o dos veces. Los ejemplos de sustituyentes incluyen: alquilaminas, arilaminas, amidas, ureas, carbamatos, carbamatos cíclicos, ¡minas, enaminas, imidas, imidas cíclicas, sulfenamidas y sulfonamidas. La porción hidrocarburo de estos grupos contiene alquilo de C-?-6, fenilo, heteroarilo tal como piridilo, alquenilo C2-6 y cicloalquilo de C3-8; donde cada uno de los grupos anteriores puede incluir uno o más sustituyentes opcionales donde sea químicamente posible, seleccionados independientemente entre: halógeno; hidroxi; alquilo de C1-6 y alcoxi de C-?-6. En las referencias indicadas anteriormente pueden encontrarse otros ejemplos de grupos de reemplazo de conformidad con el anterior ejemplo y ejemplos de otros tipos de profármaco. Un profármaco de conformidad con la invención puede identificarse fácilmente administrándose a un animal de prueba y muestreando un fluido corporal para un compuesto de la fórmula (I).
En un aspecto más, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéutica, veterinaria o agrícolamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica, veterinaria o agrícolamente aceptable (incluyendo hidrato) de dicha entidad, como se ¡lustra a continuación. Será obvio para los expertos en la técnica que puede necesitarse que se protejan y desprotejan grupos funcionales sensibles durante la síntesis de un compuesto de la ¡nvención. Esto puede realizarse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene y PGM Wuts, John Wiley y Sons Inc (1999), y en las referencias de ese documento. Además, los siguientes procedimientos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos generales que pueden adoptarse con el fin de obtener los compuestos de la ¡nvención. 1. Un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse por ciclopropanación de un alqueno de la fórmula (II): en la que R1, R2, R3, R4, R7 y X son como se han definido anteriormente para la fórmula (I) y R9 representa R9 o R9 N-protegido, seguido de desprotección donde sea necesario. La protección adecuada incluye protección de tipo ¡midoformamida, por ejemplo usando NN-dimetilimidoformamida, que puede desprotegerse en condiciones convencionales. Los compuestos de la fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con especies carbenoides: CR5R6, donde R5 y R6 son como se han definido anteriormente para la fórmula (I), que puede generarse in situ. Por ejemplo, cuando R5 = R6 = F, una especie reactiva tal como difluoro(fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo (TFDA) puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula (11), en la que R9 representa R9 ?-protegido, con un disolvente apolar opcional a temperatura elevada en presencia de fluoruro sódico, produciendo un producto de la fórmula (I) después de la desprotección. Otros procedimientos específicos incluyen tratamiento de cloroformo con una base, preferiblemente en condiciones catalíticas de transferencia de fase, termólisis de un precursor organometálico adecuado tal como un derivado de ariltrifluorometilmercurio, triclorometiimercurio o fenil(trifluorometil)mercurio o por tratamiento con un diazoalcano en presencia de un catalizador de metal de transición y tratamiento con un diazoalcano en presencia de un catalizador de metal de transición seguido de termólisis de la pirazolina intermedia, o generación a partir de iluro de azufre. Un compuesto de la fórmula (II), en la que R9 representa un grupo ?-protegido, puede obtenerse a partir de un compuesto de la fórmula (IV): íiV) en la que X' es bromo o yodo, y R1, R7 y X son como se han definido anteriormente para la fórmula (Ha), por ejemplo, mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con metal de transición de (IV) con un reactivo de vinilación apropiado en un disolvente adecuado y opcionalmente desgasificado. Adecuadamente, el metal de transición es paladio y el reactivo de vinilación es un organoestaño, ácido organoborónico o derivado de organozinc. Como alternativa, (IV) puede calentarse a temperatura de reflujo con ácidos alquenilborónicos adecuadamente sustituidos en presencia de íeíraqt /s(trifenilfosfina)-paladio (0) y carbonato ácido sódico en un disolvente adecuado. Como alternativa, (IV) puede tratarse con un compuesto de organozinc, por ejemplo, zinc activado (tal como zinc de Rieke) en una atmósfera inerte con un bromoalqueno adecuado tal como bromotrifluoroetileno o bromodifluoroetileno en un disolvente aprótico en presencia de especies de paladio (0) tales como fefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) a temperatura elevada. Como alternativa, (IV) puede tratarse con zinc activado (zinc de Rieke) en un disolvente aprótico, produciendo el organozincato, que después puede acoplarse de forma cruzada al haloalqueno en presencia de especies de paladio (II) tales como diclorobis(trifenilfosf?na)paladio (II) y un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio a temperatura de reflujo en un disolvente aprótico. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden ser útiles para acceder a los intermediarios de la fórmula (V).
De esta manera, la fórmula (IV) puede tratarse con un reactivo de Grignard tal como cloruro de isopropilmagnesio en condiciones inertes usando un disolvente aprótico a temperatura reducida antes del tratamiento con un cloruro o anhídrido de ácido cloroalcanoico, y tras el calentamiento a temperatura ambiente se producen las especies de cetona deseadas representadas por la fórmula (V). Los compuestos de la fórmula (V) pueden utilizarse para acceder a los compuestos de la fórmula (II) en la que R3 y R4 son H y R9 están N-protegidos. De esta manera, la fórmula (V) puede metilenarse por tratamiento con un reactivo de Wittig en condiciones inertes a temperatura reducida en un disolvente tal como tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula (II), en la que R9 está N-protegido, también pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula (V), por tratamiento con un haloalqueno tal como dibromodifluorometano en presencia de trifenilfosfina y zinc de Rieke en un disolvente aprótico. Como alternativa, los compuestos de la fórmula (II), en la que R9 está N-protegido, pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (IV) mediante un alcohol terciario apropiado seguido de procedimientos de cloración-deshidrocloración convencionales. Un compuesto de la fórmula (IV) puede obtenerse a partir de un compuesto de la fórmula (VI) en la que R1, R7 y X son como se han definido anteriormente para la fórmula (I): (VI) mediante dos etapas de bromación/yodación y protección convencionales, pudiendo realizarse primero cualquiera de ellas. Los compuestos de la fórmula (VI) pueden protegerse fácilmente, por ejemplo en forma de imidoformamida, y después pueden transformarse directamente en compuestos de la fórmula (V) por reacción con un anhídrido de ácido reactivo, en un disolvente apolar. 2. Un compuesto de la fórmula (I) también puede prepararse generando las especies carbenoides requeridas a partir de un precursor que contiene pirazol y tratándolo con un alqueno apropiado. Por ejemplo, la sal de metal alcalino, preferiblemente de litio, de un compuesto de la fórmula (Vil): (V»} en la que Ar es fenilo o naftilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C4, alcoxi C-i a C4 o halógeno, y R1, R2, R7, R9 y X son como se han definido anteriormente, puede descomponerse térmicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como acetato de radio (II) y un alqueno de la fórmula (VIII): en la que R3, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente para la fórmula (I), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como diclorometano y opcionalmente bajo presión, dando un compuesto de la fórmula (I). 3. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de Japp-Klingemann. Esta reacción se describe en Org.
React, 1959, 10, 143-178. Normalmente es necesario realizar más etapas sintéticas para formar pirazoles 3,4,5-trisustituidos con 4-sustituyentes más variados. Además, los grupos que pueden introducirse de esta manera se limitan a los que se derivan del 4-sustituyente introducido originalmente. Sin embargo, se ha descubierto un procedimiento mediante el cual se pueden producir 1-ariIpirazoles 3,4,5-trisustituidos directamente en una reacción que implica el acoplamiento de una especie de arildiazonio con un precursor apropiadamente sustituido que tiene un sustituyente deseado. El sustituyente deseado se introduce concomitantemente en la posición C-4 en un procedimiento que no implica ninguna reestructuración. Además, la reacción produce directamente el pirazol trisustituido. Esto evita la necesidad de un procedimiento sintético largo y la necesidad de varios tratamientos de los productos intermediarios y da como resultado buenos rendimientos. El procedimiento tiene ia ventaja significativa de que el sustituyente C-4 puede construirse en el derivado de etano tetrasustituido original que es uno de los materiales de partida y que se hace reaccionar con las especies de arildiazonio, formando el pirazol. El control de la posición de la sustitución en el anillo pirazol resultante es por tanto absoluto en la reacción. Además, puede introducirse una gran diversidad de 4-sustituyentes conveniente y directamente. De esta manera, un compuesto de la fórmula (I) en la que R9 es NH2 puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) con un compuesto de la fórmula (X) opcionalmente en presencia de un ácido, donde: R1 a R8 son como se han definido anteriormente en relación con los compuestos de la fórmula (I); L es un grupo de activación, y Z es contraión compatible, seguido de la remoción del grupo L. El contraión Z" puede ser cualquier contraión adecuado que se encuentra normalmente en las reacciones de diazonio. Preferiblemente, Z~ es halógeno, HSO4", o tetrafluoroborato y más preferiblemente es tetrafluoroborato. El grupo L es un grupo de eliminación de electrones que estabiliza el intermediario aniónico en el procedimiento. De esta manera, - preferiblemente, L es un grupo que puede estabilizar una carga negativa en un átomo de carbono adyacente. El grupo L también puede ser removible. L puede removerse en condiciones básicas, por ejemplo por hidrólisis básica o puede removerse por reducción y/o eliminación. El grupo L es importante porque sirve para realizar la reacción de las especies de diazonio con el compuesto de la fórmula (IX) pero después se remueve en las etapas posteriores de la reacción. Preferiblemente, L es un grupo éster o un grupo COR10. Más preferiblemente, L es un grupo seleccionado entre: -S(0)pR11 donde p es 1 ó 2, (R 1O)2PO, COOR11 y -COR10, donde R10 se selecciona entre: alquilo de de C3-8, di-alquilamino de C3-8, alquiltio de C3-8, cicloalquilo de C3-8, (CH2)nPh y (CH2)p-heteroarilo donde n = 0, 1 ó 2, cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi de C?-4j haloalcoxi de C-?-4, alcanoilo de C-?-4, haloalcanoilo de C -4, alquilsulfínilo de C1-4, haloalquilsulfinilo de C?-4, alquilsulfonilo de C?-4, haloalquilsulfonilo de C1-4, cicloalquilo de C3-8 y halocicloalquilo de C3-8; y R10 puede ser hidrógeno; y donde R11 se selecciona entre: alquilo de de C3-8, cicloalquilo de C3-8, (CH2)nPh y (CH2)n-heteroarilo donde n = 0, 1 ó 2, cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi de C?-4, haloalcoxi de C?- , alcanoilo de C1-4, haloalcanoilo de C?-4, aiquilsulfinilo de C?- , haloalquilsulfinilo de C1-4, alquilsulfonilo de C-?-4, haloalquilsulfonilo de C-?- , cicloalquilo de C3-8 y halocicloalquilo de C3-8; y R11 puede ser hidrógeno. Preferiblemente, L es un grupo seleccionado entre COR10 y COOR11. Más preferiblemente, L es -COOMe o -COOEt. En ciertos casos, la naturaleza del grupo saliente L significa que el intermediario resultante está en el estado de oxidación equivocado. De esta manera, cuando sea necesario, pueden añadirse una o más etapas de reacción para garantizar que se alcanza el estado de oxidación correcto antes de la ciclación, formando el arilpirazol.
El procedimiento de acoplamiento mencionado anteriormente puede usarse para preparar cualquiera de los compuestos de la fórmula (I). Por ejemplo, los Esquemas 1 y 2 mostrados a continuación ilustran los procedimientos generales que se aplican en la preparación de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-dífIuoro-1-(trifluoromet¡l)ciclopropil]-1 V-pirazol-3-carbonitrilo.
ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 De forma ideal, para la reacción de acoplamiento para formar el compuesto de la fórmula (I), el disolvente debe ser un disolvente polar que no reaccione con la sal o catión de diazonio, o con el compuesto de la fórmula (IX). La reacción puede realizarse opcionalmente en condiciones acidas moderadas. La sal de diazonio de la fórmula (X) puede producirse por medios convencionales y puede prepararse in situ para una reacción adicional o puede aislarse y usarse en una etapa de reacción posterior.
Los ejemplos específicos de compuestos de la fórmula (IX) y (XI) se representan en los Esquemas 1 y 2. Los compuestos alternativos de la fórmula (IX) pueden obtenerse de forma similar a partir de compuestos de la fórmula (XI) en la que R2, R3, R4, R5, R6 y L son como se han definido anteriormente, por ejemplo, tratando un compuesto de la fórmula (XI) con una fuente de iones cianuro. <X!) Los compuestos de la fórmula (XI) pueden obtenerse reduciendo y después deshidratando un compuesto de la fórmula (XII).
(X») Los compuestos de la fórmula (XII) pueden fabricarse, por ejemplo, por condensación de un cianoalcanoato de alquilo, por ejemplo cianoacetato de metilo con un cloruro de ácido en un disolvente aprótico tal como diclorometano en presencia de un ácido de Lewis, tal como cloruro de magnesio y una base suave, tal como trietilamina, a temperatura reducida. Como alternativa, como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la fórmula (XI) pueden ser accesibles por condensación de Knoevenagel de un aldehido adecuado con un alcanoato de alquilo tal como cianoacetato de metilo.
Las condiciones eficaces para preparar compuestos sustituidos con ciclopropilo usando 2,2-difIuoro-2-(fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo (TFDA), con una fuente de difluorocarbeno, se describen en Dolbier y otros, en J. Fluor Chem., 2004, 125, 459.
Los compuestos de la fórmula (XIII) también pueden utilizarse en la reacción Japp Klingemann tras la reacción con compuestos de la fórmula (X) con el fin de sintetizar compuestos de la fórmula (VI), por analogía con las condiciones anteriores. NC H L CN (XII!) Los compuestos de la fórmula (XIII) en la que L = CO2-alquilo CT a C6 se sintetizan mediante la lenta adición de glicolonitrilo opcionalmente a temperaturas reducidas a un cianoacetato de alquilo de Ci a C6l en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, seguido de la adición de una base tal como carbonato potásico. Los intermediarios de la fórmula (VIII), (XI) y (XII) también pueden obtenerse por analogía con los Esquemas 1 y 2 o usando procedimientos sintéticos convencionales, de conformidad con los libros de texto convencionales sobre química orgánica o con la bibliografía precedente, a partir de materiales de partida fácilmente accesibles usando reactivos y condiciones de reacción apropiados. 4. En otro aspecto, la invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula (I) a partir de compuestos alternativos de la fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos en los que R9 = NRaRb, donde Ra y Rb como se han definido en la fórmula (I) pueden prepararse por reacciones convencionales a partir de un compuesto de la fórmula (I) en la que R9 representa NH2. Los compuestos de la fórmula (VI) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (XIV) (XIV) en la que CO2R11 representa un grupo éster adecuado, por conversión del éster en la amida (XV) seguido de reducción con oxicioruro de fósforo a temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula (XIV) pueden obtenerse por reacción de un éster de ácido 3-ciano-2-oxo-propiónico adecuado, por ejemplo, éster etílico, con una hidrazina sustituida adecuadamente del compuesto (XVII) en un disolvente alcohólico a temperatura elevada seguido de la adición de una base tal como carbonato sódico y posterior calentamiento.
(XVI!) Los compuestos de la fórmula (XVII) son fácilmente accesibles usando condiciones convencionales, por ejemplo por sustitución del derivado de fluoro correspondiente con un reactivo de hidrazina tal como monohidrato de hidrazina a temperatura de reflujo en un disolvente alcohólico tal como etanol. Además, los expertos en la técnica serán conscientes de las variaciones de, y alternativas a, los procedimientos descritos que permiten obtener compuestos definidos por la fórmula (I). También se apreciará por los expertos en la técnica que, dentro de ciertos procedimientos descritos, el orden de las etapas sintéticas empleado puede variarse y dependerá entre otros de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de los intermediarios clave y la estrategia del grupo protector (si la hay) que se va a adoptar. Claramente, tales factores también influirán en la selección del reactivo para el uso en dichas etapas sintéticas. El experto apreciará que los compuestos de la invención podrían fabricarse mediante procedimientos diferentes a los descritos en este documento, adaptando los procedimientos descritos en este documento y/o adaptando los procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo la técnica descrita en este documento, o usando libros de texto convencionales tales como "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformation", RC Larock, Wiley- VCH (1999 o ediciones posteriores). Se entiende que los procedimientos de transformación sintética mencionados en este documento son únicamente ilustrativos y que pueden realizarse en diversas secuencias diferentes con el fin de que los compuestos deseados puedan ensamblarse de manera eficaz. El químico experto ejercerá su juicio y experiencia para elegir la secuencia de reacciones más eficaz para la síntesis de un compuesto objetivo dado. La presente invención también se refiere a intermediarios de la fórmula (IA) mostrada a continuación: m en la que R1 a R7, X y Ra y Rb son como se han definido anteriormente en relación a los compuestos de la fórmula (I) y donde las preferencias aplicadas a R1 a R7 y X se aplican igualmente a la fórmula (IA).
Con respecto a la fórmula (IA), adecuadamente Ra = Rb = metilo. Se entenderá que los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de manera que los compuestos de la ¡nvención pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros tales como enantiómeros y diastereómeros, todos los isómeros geométricos y las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de bases o de adición de ácidos donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo DL-tartrato o DL-arginina. Los isómeros geométricos pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida a alta presión quiral (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el compuesto de la fórmula (I) contenga una porción acida o básica, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros convertirse en el correspondiente o correspondientes enantiómeros puros mediante medios bien conocidos para un experto en la técnica. Pueden obtenerse compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil compuesta por hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% de isopropanol, típicamente del 2 al 20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente el 0,1% de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas para los expertos en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemístry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). Las sales de adición de ácidos farmacéutica, veterinaria y agrícolamente aceptables de ciertos compuestos de la fórmula (I) también pueden prepararse de una forma convencional. Por ejemplo, una solución de una base libre puede tratarse con el ácido apropiado, tanto puro como en un disolvente adecuado, y la sal resultante puede aislarse por filtración o por evaporación a presión reducida del disolvente de reacción. Para un análisis de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como en formas solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Los compuestos de la invención, es decir, los de la fórmula (I), poseen actividad parasiticida en seres humanos, animales y plantas. Son particularmente útiles en el tratamiento de ectoparásitos. Con respecto al uso de los compuestos de la invención en mamíferos, se proporciona: una composición parasiticida farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adaptarse para administración oral, parenteral o tópica; un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores, para uso como medicamento; el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infestación parasitaria; y un procedimiento para tratar una infestación parasitaria en un mamífero que comprende tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para el control de artrópodos, nemátodos de plantas y plagas de helmintos en un sitio que comprende el tratamiento del sitio (por ejemplo, por aplicación o administración) con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula general I, o una sal pesticidamente aceptable del mismo. La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la fórmula (I) donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico pero un número de masa o una masa atómica diferente del número de masa o masa atómica que normalmente se encuentra en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la ¡nvención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 1sO, 170 y 180, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S. Los compuestos de la invención también pueden mezclarse con uno o más compuestos o agentes biológicamente activos incluyendo insecticidas, acaricidas, antihelmínticos, fungicidas, nematocidas, antiprotozoarios, bactericidas, reguladores del crecimiento, bacterias entomopatogénicas, virus u hongos para formar un pesticida de múltiples componentes dando una gama incluso más amplia de utilidad farmacéutica, veterinaria o agrícola. De esta forma, la presente invención también se refiere a una composición que comprende una cantidad biológicamente eficaz de compuestos de la invención y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente adicional biológicamente activo y puede comprender además uno o más agentes tensioactivos, un diluyente sólido o un diluyente líquido. Los compuestos activos adicionales específicos incluyen los descritos en la Solicitud de Patente UK N° GB0406137.0, en las páginas 37 a 41. Los compuestos de la ¡nvención para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de masas grumosas sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización o secado por pulverización o secado por evaporación. Para este propósito puede usarse el secado por microondas o por radio frecuencia. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y en la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Para los expertos en la técnica serán fácilmente evidentes composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995). Con respecto a su uso en mamíferos, los compuestos pueden administrarse solos o en una formulación apropiada para el uso específico previsto, tratándose las especies particulares de mamíferos huéspedes y estando implicado el parásito.
Los procedimientos mediante los cuales los compuestos pueden administrarse incluyen administración oral mediante cápsulas, bolos, comprimidos, polvos, grageas, masticables, multi y nanopartículas, geles, soluciones sólidas, películas, pulverizadores o formulación líquida. Las formas líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes, brebajes, y elíxires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sello. Los brebajes orales se preparan comúnmente disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en un medio adecuado. De esta forma, pueden prepararse composiciones útiles para administración oral mezclando el ingrediente activo con un diluyente dividido finamente adecuado y/o agente disgregante y/o aglutinante y/o lubricante, etc. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservadores y agentes que enmascaran el sabor. Para las formas de dosificación oral, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir del 1 % en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1 % en peso al 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación. Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a una .formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilceluiosa. Los ejemplos de diluyente incluyen lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y dihidrato de fosfato calcico dibásico. Las formulaciones orales también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0.2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender del 0.2% en peso al 1% en peso del comprimido. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearilfumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden del 0.25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0.5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente el 80% del fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso del aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso del diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso del disgregante y de aproximadamente el 0.25% en peso a aproximadamente el 10% en peso del lubricante. La formación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1" de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Los compuestos pueden administrarse por vía tópica a la piel o la mucosa, es decir por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen formulaciones de vertido, de aplicación en el sitio, inmersión, pulverización, espuma, champú, en polvo, geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (Octubre 1999). Las formulaciones de vertido o aplicación en el sitio pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en un vehículo líquido aceptable tal como butil digol, parafina líquida o un éster no volátil, opcionalmente con la adición de un componente volátil tal como propan-2-ol. Como alternativa, pueden prepararse formulaciones de vertido, de aplicación en el sitio o de pulverización mediante encapsulación, para dejar un residuo del agente activo en la superficie del animal. Pueden prepararse formulaciones inyectables en forma de una solución estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Los vehículos líquidos adecuados incluyen aceites vegetales tales como aceite de sésamo, glicéridos tales como triacetina, esteres tales como benzoato de bencilo, miristato de isopropilo y derivados de ácidos grasos de propilenglicol, así como disolventes orgánicos tales como pirrolidin-2-ona y glicerol formal. Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el vehículo líquido de forma que la formulación final contenga del 0.01 al 10% en peso del ingrediente activo. Como alternativa, los compuestos pueden administrarse por vía parenteral, o por inyección directamente en el torrente circulatorio, músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraestemal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son soluciones típicamente acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes reguladores de pH (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada en forma de solución no acuosa estéril o en forma seca en polvo para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua sin pirógenos estéril. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de la fórmula (I) usada en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad. Tales formulaciones se preparan de una forma convencional de conformidad con la práctica médica o veterinaria convencional. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del compuesto activo contenido en el mismo dependiendo de la especie del animal huésped a tratar, la gravedad y el tipo de infección y el peso corporal del huésped. Para administración parenteral, tópica y oral, son escalas de dosis típicas del ingrediente activo de 0.01 a 100 mg por kg de peso corporal del animal. Preferiblemente la escala es de 0.1 a 10 mg por kg. Las formulaciones pueden ser de liberación inmediata y/o modificada controlada. Las formulaciones de liberación controlada incluyen formulaciones de liberación modificada que incluyen liberación retrasada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida o programada. En la Patente de Estados Unidos N° 6.106.864, se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención. En Verma y col., Pharmaceutical Technology On-Iine, 25(2), 1-14 (2001 ) se encontrarán detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas. En el documento WO 00/35298, se describe el uso de gomas de mascar para conseguir la liberación controlada. Como alternativa, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración en forma de un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen enrejados recubiertos con fármaco y microesferas PGLA. Como alternativa, los compuestos pueden administrarse a un animal no humano con el alimento y para este propósito puede prepararse un aditivo o premezcla alimentario concentrado para mezclar con la comida normal del animal. Los compuestos de la invención tienen utilidad en el control de plagas de artrópodos. En particular, pueden usarse en los campos de la medicina veterinaria, explotación ganadera y el mantenimiento de la salud pública: contra artrópodos que son interna o externamente parasitarios en vertebrados, particularmente vertebrados de sangre caliente, incluyendo seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, ganado, ovejas, cabras, equinos, cerdos, aves y peces. También en el campo del control de plagas de plantas, plagas que hay en la tierra y otras plagas medioambientales. Las composiciones líquidas de esta invención pueden usarse, además de las aplicaciones normales de uso agrícola, por ejemplo, para tratar sustratos o sitios infestados o que están sujetos a infestaciones por parte de artrópodos (u otras plagas controladas por compuestos de esta invención) incluyendo instalaciones, almacenamiento en el exterior o en el interior o áreas de procesamiento, recipientes o equipamiento o agua estancada o agua corriente. Todas estas dispersiones o emulsiones acuosas o mezclas de pulverización pueden aplicarse, por ejemplo, a cultivos mediante cualquier medio adecuado, normalmente por pulverización, a proporciones que generalmente son del orden de aproximadamente 100 a aproximadamente 1.200 litros de mezcla de pulverización por hectárea, pero pueden ser superiores o inferiores (por ejemplo, volumen bajo o ultra-bajo) dependiendo de la necesidad y de la técnica de aplicación. Los compuestos o composiciones de conformidad con la invención se aplican convenientemente a la vegetación y en particular a raíces u hojas en las que hay plagas que eliminar. Otro procedimiento de aplicación de los compuestos o composiciones de conformidad con la invención es por quimigación, es decir, la adición de una formulación que contiene el ingrediente activo a agua de irrigación. Esta irrigación puede ser irrigación por aspersor para pesticidas foliares o puede ser irrigación de tierra o subterránea para suelos o para pesticidas sistémicos. Las suspensiones concentradas, que pueden aplicarse por pulverización, se preparan para producir un producto líquido estable que no se sedimenta (pulverización fina) y que normalmente contiene de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 75% en peso del ingrediente activo, de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente 30% de los agentes tensioactivos, y aproximadamente del 0.1 a aproximadamente el 10% de los agentes tixotrópicos, de aproximadamente 0 a aproximadamente 30% de aditivos adecuados, tales como agentes anti-espumantes, inhibidores de la corrosión, estabilizadores, agentes penetrantes, adhesivos y, en forma de vehículo, agua o un líquido orgánico donde el ingrediente activo es poco soluble o insoluble. Pueden disolverse algunos sólidos orgánicos o sales inorgánicas en el vehículo para ayudar a prevenir la sedimentación o como anticongelantes para el agua. Los polvos humectables (o polvo para pulverización) se preparan normalmente de forma que contengan de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 80% en peso de ingrediente activo, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 90% de un vehículo sólido, de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 5% de un agente humectante, de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 10% de un agente de dispersión y, cuando sea necesario, de aproximadamente 0 a aproximadamente el 80% de uno o más estabilizadores y/u otros aditivos, tales como agentes de penetración, adhesivos, agentes de antiapelmazamiento, colorantes o similares. Para obtener estos polvos humectables, el ingrediente o ingredientes se mezclan minuciosamente en un mezclador adecuado con sustancias adicionales que pueden impregnarse en la carga porosa y se tritura(n) usando un molino u otro triturador adecuado. Esto produce polvos humectables, cuyas humectabilidad y suspendibilidad son ventajosas. Pueden suspenderse en agua para dar cualquier concentración deseada y esta suspensión puede emplearse de forma muy ventajosa en particular para aplicación a la hojas de las plantas. Los "granulos dispersables en agua (WG)" (granulos que pueden dispersarse fácilmente en agua) tienen composiciones que son sustancialmente parecidas a las de los polvos humectables. Pueden prepararse por granulación de formulaciones descritas para los polvos humectables, mediante una vía húmeda (poniendo en contacto el ingrediente activo finamente dividido con la carga inerte y poca agua, por ejemplo del 1 a 20% en peso, o con una solución acuosa de un agente de dispersión o aglutinante, seguido de secado y selección) o mediante una ruta seca (por medio de compactación seguido de trituración y selección). Las proporciones y concentraciones de las composiciones formuladas pueden variar de conformidad con el procedimiento de aplicación o la naturaleza de las composiciones o uso de las mismas. En términos generales, las composiciones para aplicación para el control de artrópodos, nemátodos de plantas, plagas de helminto o protozoarias normalmente contienen de aproximadamente del 0.00001% a aproximadamente el 95%, más de particularmente aproximadamente el 0.0005% a aproximadamente el 5% en peso de uno o más compuestos de la fórmula (I) o sales pesticidamente aceptables de los mismos, o de los ingredientes activos totales (es decir el compuesto de la fórmula (I), o una sal pesticidamente aceptable del mismo, junto con: otras sustancias tóxicas para artrópodos o nemátodos de plantas, anthelmínticos, anticoccidiales, sinergéticos, elementos pequeños o estabilizadores). Las composiciones reales empleadas y su proporción de aplicación se seleccionarán para conseguir el efecto o efectos deseados por parte del granjero, ganadero, médico o veterinario, operario en el control de plagas u otra persona experto en la técnica. Los compuestos de la invención también tienen utilidad en el control de plagas de artrópodos de plantas. El compuesto activo generalmente se aplica al lugar en el que se va a controlar la infestación por artrópodos en una proporción de aproximadamente 0.005 kg a aproximadamente 25 kg de compuesto activo por hectárea (ha) del lugar tratado, preferiblemente de 0.02 a 2 kg/ha. En condiciones ideales, dependiendo de la plaga a controlar, la proporción inferior puede ofrecer una protección adecuada. Por otro lado, las condiciones climatológicas adversas y otros factores pueden requerir que el ingrediente activo se use en proporciones superiores. Para aplicación foliar, puede usarse una proporción de 0.01 a 1 kg/ha. Preferiblemente, el lugar es la superficie de la planta, o la tierra alrededor de la planta a tratar.
Los compuestos de la invención tienen un valor particular en el control de artrópodos que son perjudiciales para, o que se extienden o actúan como vectores de enfermedades en seres humanos y animales domésticos, por ejemplo los mencionados anteriormente en este documento, y más especialmente en el control de garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, mosquitos y moscas que pican, molestas y causantes de miasis. Son particularmente útiles en el control de artrópodos que están presentes en animales huéspedes domésticos o que se alimentan en o sobre la piel o chupan la sangre del animal, propósito para el que pueden administrarse por vía oral, parenteral, percutánea o tópica. También son valiosos en la protección de la madera (en pie, caída, convertida, almacenada o estructural) del ataque por la mosca sierra, escarabajos o termitas. Tienen aplicaciones en la protección de productos almacenados tales como granos, frutas, frutos secos, especias y tabaco, ya sea enteros, triturados o formando parte de productos, del ataque de polillas, escarabajos y ácaros. También se protegen productos animales almacenados tales como pieles, pelo, lanas y cueros en forma natural o transformada (por ejemplo, como alfombras o textiles) del ataque de polillas y escarabajos; y también carne y pescado almacenados del ataque de escarabajos, ácaros y moscas. Las composiciones sólidas o líquidas para aplicación por vía tópica a la madera, productos almacenados o artículos domésticos contienen normalmente de aproximadamente un 0.00005% a aproximadamente un 90%, y más particularmente de aproximadamente un 0.001 % a aproximadamente un 10%, en peso de uno o más compuestos de la fórmula (I) o sales pesticidamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la limpieza de animales en buen estado de salud que comprende la aplicación al animal de un compuesto de la fórmula (I) o una sal veterinariamente aceptable. El propósito de tal limpieza es reducir o eliminar la infestación de seres humanos con parásitos transportados por el animal y mejorar el medio en el que viven los seres humanos. Los compuestos de la invención tienen utilidad en el control de plagas de artrópodos. En particular, pueden usarse en los campos de la medicina veterinaria, explotación ganadera y en el mantenimiento de la salud pública: contra artrópodos que son interna o externamente parasitarios en vertebrados, particularmente en vertebrados de sangre caliente, incluyendo seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, vacas, ovejas, cabras, caballos, cerdos, aves de corral y peces, por ejemplo Acariña, incluyendo garrapatas (por ejemplo, Ixodes spp., Boophilus spp. por ejemplo Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus ssp. por ejemplo Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (por ejemplo Omithodorus moubata), ácaros (por ejemplo Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp. por ejemplo Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Díptera (por ejemplo Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp. por ejemplo Stomoxys calcitrans y Haematobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (por ejemplo, Triatoma spp.); Phthiraptera (por ejemplo Damalinia spp., Linognathus spp.); Siphonaptera (por ejemplo Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (por ejemplo Periplaneta spp., Blatella spp.) e Hymenoptera (por ejemplo, Monomorium pharaonis). Para evitar cualquier duda, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias . al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, las referencias a "control" (de parásitos y/o plagas, etc.) incluyen matar, repeler, expulsar, incapacitar, impedir, eliminar, aliviar, minimizar o erradicar. Para medir la actividad biológica de los compuestos reivindicados se usa la identificación de alimentación de membranas por pulgas. El prueba implica la prueba in vitro contra Ctenocephalides felis realizado de conformidad con el siguiente procedimiento general. Se cultivan pulgas in vitro usando sangre de perro. Se recogen 25-30 Ctenocephalides felis (pulgas de gato) adultas y se ponen en una cámara de prueba (un tubo de 50 ml de poliestireno con una malla de nylop fina sellando el extremo). Se preparó sangre de perro citrada añadiendo solución acuosa de citrato sódico (10 mi, 20% p/v, 20 g de citrato sódico en 100 ml de agua) a la sangre de perro (250 ml). Los compuestos de prueba se disolvieron en sulfóxido de dimetilo para dar una solución concentrada de trabajo de 4 mg/ml. La solución concentrada (12.5 µl) se añadió a sangre de perro citrada (5 ml) para dar una concentración de prueba inicial de 10 µg/ml.
Para el prueba a 30 µg/ml, se prepararon soluciones concentradas de trabajo de 12 mg/ml. Se puso sangre de perro citrada que contenía el compuesto de prueba (5 ml, 10 µg/ml) en una tapa de placa petri de plástico que se mantuvo a 37°C en una capa caliente. Se estiró parafilm sobre la parte superior abierta para formar una membrana tirante para que alimentar a las pulgas a través de ésta. La cámara de prueba que contenía las pulgas se puso cuidadosamente sobre la membrana de parafilm y las pulgas comenzaron a alimentarse. Se dejó que las pulgas se alimentaran durante 2 horas y después las cámaras de prueba se removieron y se almacenaron durante una noche a temperatura ambiente. Las pulgas se observaron y se registró el porcentaje de pulgas muertas. Los compuestos activos a 10 µg/ml se ensayaron a dosis inferiores. Para las moléculas activas, se repitieron respuestas de dosis de 4 puntos (10, 3, 1 , 0.3, 0.1 µg/ml) n=5. Los datos se graficaron para generar valores de DE80. Todos los compuestos ilustrados de la presente invención que se ensayaron tenían valores de DE80 de pulgas inferiores o iguales a 3 en contraste con compuestos de comparación relevantes de la técnica anterior, por ejemplo, compuestos de 3-ciano-5-amino arilpirazol en los que hay un halógeno en el anillo de 4-ciclopropilo descrito en el documento W098/24767.
Por ejemplo, el 5-amino-3-ciano-4-(2,2-dibromociclopropil)-1-(2,6-diclorofenil- 4-trifluorometil)pirazoI era inactivo en la investigación de DE8o de pulgas descrita anteriormente a 30 µg/ml. En las siguientes especificaciones experimentales, los datos de los espectros de resonancia magnética nuclear se obtuvieron usando espectrómetros Varian Inova 300, Varian Inova 400, Varian Mercury 400, Varian Unityplus 400, Bruker AC 300MHz, Bruker AM 250MHz o Varian T60 MHz, siendo coherentes los desplazamientos químicos observados con las estructuras propuestas. Los datos de los espectros de masas se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Masslab Navigator, un Fisons Instrument Trio 1000 o un Hewlett Packard GCMS System Modelo 5971. Los iones calculados y observados citados se refieren a la composición isotópica de menor masa. HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución. La temperatura ambiente significa de 20 a 25°C.
EJEMPL0 1 5-amino-1-r2,6-dicloro-4-pentafluorotiofen¡p-4-r2,2-d¡fluoro-1- (trifluorometH)ciclopropip-1f -pirazol-3-carbonitrilo A una solución de la Preparación 1 (62 mg, 0.12 mmoles) en metanol (10 ml) se le añadió ácido p-toluensulfónico (0.5 g, 2.63 mmoles) y la mezcia de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de carbonato ácido sódico (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO ) y se concentraron al vacío. El producto bruto se disolvió en acetonitrilo (1.5 ml) y agua (0.9 ml) y la solución se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna Phenomenex LUNA C18 (2) de 150 mm x 30 mm) usando un gradiente de agua:acetonitrilo [de 45:55 a 5:95]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título racémico (22 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 523.2; la masa esperada para C14H6CI2F10N4S + H es 523.0. 1H RMN (CDCI3): 2.05-2.20 (1H), 2.42-2.53 (1 H), 3.83-3.99 (2H), 7.87-7.93 (2H). El Ejemplo racémico 1 se disolvió en etanol/hexano (2:3) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm) usando etanol/hexano [5:95] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando dos productos enriquecidos enantioméricamente, el Ejemplo 1a y el Ejemplo 1b. Ejemplo 1a: EM (EN): MH+ 523.0, C14H6CI2F10N4S + H requiere 523.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [5:95], tiempo de retención 10.73 min, pureza enantiomérica 100%. Ejemplo 1 b: EM (EN): MH+ 523.0, C14H6CI2F10N4S + H requiere 523.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [5:95], tiempo de retención 12,23 min, pureza enantiómerica 100%.
EJEMPLO 2 5-am¡no-1-r2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fen¡p-4-f2,2-difluoro-1- (trifluoromßtil)c¡clopropín-1tf-pirazol-3-carbonitrilo A una solución de la Preparación 2 (234 mg, 0.45 mmoles) en metanol (10 ml) se le añadió ácido p-toluensulfónico (500 mg, 2.63 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (100 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato áci o sódico (2 x 100 mi), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, 20 g), eluyendo con diclorometano/pentano [2:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título racémico (160 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. EM (EN): M/Z [MH+] 465.1 ; la masa esperada para C15H6CI2F8N4 + H es 465.0 1H RMN (CDCI3): 2.05-2.20 (1H), 2.42-2.53 (1H), 3.86-3.95 (2H), 7.74-7.79 (2H). El Ejemplo racémico 2 se disolvió en etanol/hexano (1 :1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm) usando etanol/hexano [1 :9] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando dos productos enantioméricamente enriquecidos, el Ejemplo 2a y el Ejemplo 2b. Ejemplo 2a: EM (EN): MH+ 464.8, C15H6CI2F8N4 + H requiere 465.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 12.09 min, pureza enantiomérica 99%, isómero (-). Ejemplo 2b: EM (EN): MH+ 464.8, C15H6CI2F8N4 + H requiere 465.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 14.63 min, pureza enantiomérica 100%, isómero (+). De forma similar se prepararon: EJEMPLO 3 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)feniI]-4-(1 ,2,2-trifluorociclopropil)-1tf-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 3 (22 mg, 0.047 mmoles), dando el compuesto del título (9.4 mg).
EM (EN): M/Z [MH+] 415.1 ; la masa esperada para C14H6CI2F6N4 + H es 415.0 1H RMN (CDCI3): 2.16-2.27 (2H), 4.02-4.12 (2H), 7.76-7.80 (2H).
EJEMPLO 4 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fen¡l]-4-(pentafluorociclopropil)-l H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 4 (32 mg, 0.063 mmoles), dando el compuesto del título (10 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 451.1 ; la masa esperada para C14H4CI2F8N4 + H es 451.0 1H RMN (CDCI3): 4.16-4.24 (2H), 7.77-7.81 (2H).
EJEMPLO 5 5-amino-4-(2,2-dicloro-1 -fluorociclopropil)-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboniltrilo; a partir del compuesto de la Preparación 5 (29 mg, 0.06 mmoles), dando el compuesto del título (5 mg) en forma de un sólido blanco. EM (EN): M/Z [MH+] 446.8; la masa esperada para C14H6CI4F4N4 + H es 447.0. 1H RMN (CDCI3): 2.25-2.34 (1 H), 2.41-2.47 (1H), 4.09-4.18 (2H), 7.75-7.80 (2H).
EJEMPLO 6 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(pentafIuorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 6 (40 mg, 0.07 mmoles), dando el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido blanco. EM (EN): M/Z [MH+] 509.2; la masa esperada para C13H4CI2F10N4S + H es 509..0. 1H RMN (CDCI3): 4.16-4.22 (2H), 7.91-7.93 (2H).
EJEMPLO 7 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 7 (92 mg, 0.17 mmoles), dando el compuesto del título (46 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 472.9; la masa esperada para C13H6CI2F8N4S + H es 473.0. 1H RMN (CDCI3): 2.14-2.27 (2H), 4.05-4.14 (2H), 7.89-7.92 (2H).
EJEMPLO 8 5-amino-1-r2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenip-4-ri-(difluorometip-2,2- difluorociclopropil1-1fí-pirazol-3-carbonitrilo A una solución de la Preparación 23 (4.0 g, 8.0 mmoles) en 1,4-dioxano (50 ml) se le añadieron metanol (5 ml) y ácido clorhídrico (al 10% en agua, 5 ml). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico y la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Después, las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, 70 g) con un gradiente de elución de éter de petró!eo:éter dietílico [de 1:0 a 0:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el Ejemplo racémico 8 (3.2 g). EM (EN): M/Z [MH+] 448.9; la masa esperada para C15H7CI2F7N4 + H es 447.0. 1H RMN (CDCI3): 2.04-2.11 (1 H), 2.13-2.20 (1 H), 3.82-3.90 (2H), 5.63-5.89 (1 H), 7.73-7.79 (2H). El Ejemplo racémico 8 (88 mg) se disolvió en etanol/hexano (1:1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm) usando etanol/hexano [2:8] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el Ejemplo 8a (40 mg) y el Ejemplo 8b (40 mg). Ejemplo 8a: EM (EN): M/Z [MH+] 446.8, C15H7CI2F7N4 + H requiere 447.0 HPLC (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 7.3 min, pureza enantiomérica 100%. Ejemplo 8b: EM (EN): MH+ 446.8, C15H7CI2F7N4 + H requiere 447.0. HPLC (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 17.4 min, pureza enantiomérica 100%.
EJEMPLO 9 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trífluorometil)fen¡n-4-(2,2-difluorociclopropil)- 1 H-pirazol-3-carbonitrilo A una solución de la Preparación 31 (560 mg, 1.40 mmoles) y fluoruro sódico (4.0 mg, 0.12 mmoles) en tolueno (0.8 ml) se le añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo (700 mg, 2.8 mmoles) durante un periodo de 1 h, usando una jeringa. Después, la reacción se calentó a reflujo durante 1 h.
A la mezcla de reacción enfriada se le añadió sílice y la solución se concentró al vacío. La mezcla producto/sílice se purificó parcialmente por cromatografía en columna, eluyendo con éter dietílico/hexano [1:1] y las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío. Al residuo se le añadieron metanol (5 ml) y ácido clorhídrico (2 N, 5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua (20 ml). Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de elución de éter dietílico:hexano [de 1 :2 a 1 :1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el Ejemplo 9 (96 mg) en forma de un sólido blanco. EM (EN): M/Z [MH+] 397.1 ; la masa esperada para C14H7CI2F5N4 + H es 397.0 1H RMN (CDCI3): 1.74-1.83 (1H), 1.95-2.05 (1H), 2.44-2.56 (1 H), 3.72-3.84 (2H), 7.76-7.81 (2H). De forma similar al Ejemplo 2 se preparó: EJEMPLO 10 5-amino-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometiI)cicloprop¡I]-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 10 (250 mg, 0.51 mmoles), dando el compuesto del título (11 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 433.0; la masa esperada para C15H6F10N4 + H es 433.1 1H RMN (CDCI3): 2.02-2.09 (2H), 2.29-2.42 (1H), 4.63-4.76 (1H), 7.30-7.37 (2H). De forma similar al Ejemplo 8 se prepararon: EJEMPLO 11 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometiI)- 2,2-difluorocicloprop¡l]-1/-/-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 11 (655 mg, 1.17 mmoles), dando el compuesto del título racémico (284 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 504.9; la masa esperada para C14H7CI2F9N4S + H es 505.0 1H RMN (CDCI3): 2.0-2.09 (1 H), 2.2-2.20 (1 H), 3.87-3.96 (2H), 561-590 (1 H), 788-791 (2H) El Ejemplo racémico 11 se disolvió en etanol/hexano (1 :1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm) usando etanol/hexano [2:8] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando dos productos enantioméricamente enriquecidos, el Ejemplo 11a y el Ejemplo 11b. Ejemplo 11a: EM (EN): MH+ 504.9, C14H7CI2F9N4S + H requiere 505.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 6.40 min, pureza enantiomérica 100%. Ejemplo 11b: EM (EN): MH+ 504.9, C14H7CI2F9N4S + H requiere 505.0. HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 13.89 min, pureza enantiomérica 100%.
EJEMPLO 12 5-amino-4{1 -[cloro(fluoro)metiI]-2,2-difluorociclopropil}-1 -[2,6-dicloro-4-(trifiuorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 12 (100 mg, 0.19 mmoles), dando el compuesto del título racémico (20 mg).
EM (EN): M/Z [MH+] 462.8; la masa esperada para C15H7CI3F6N4 + H es 463.0 1H RMN (CDCI3): 2.03-2.11 (1H), 2.16-2.25 (1H), 3.84-3.95 (2H), 6.02-6.16 (1 H), 7.73-7.80 (2H). El Ejemplo racémico 12 se disolvió en etanol/hexano (1:1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm) usando etanol/hexano [2:8] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando dos productos enantioméricamente enriquecidos, el Ejemplo 12a y el Ejemplo 12b. Ejemplo 12a: EM (EN): MH+ 462.9, C15H7CI3F6N4 + H requiere 463.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiraicel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 7.07 min, pureza enantiomérica 99%. Ejemplo 12b: EM (EN): MH+ 462.9, C15H7CI3F6N4 + H requiere 463.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 21.44 min, pureza enantiomérica 100%.
EJEMPLO 13 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbon¡trilo; a partir del compuesto de la Preparación 13 (48 mg, 0.09 mmoles), dando el compuesto del título (17 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 482.7; la masa esperada para C15H5CI2F9N4 + H es 483.0 1H RMN (CDCI3): 3.84-3.91 (2H), 5.95-6.24 (1 H), 7.76-7.79 (2H).
EJEMPLO 14 d-amino-l-p.e-dicloro^trifluorometi fenill^-p^.S.S-tetrafluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 14 (7 mg, 0.01 mmoles), dando el compuesto del título (4 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 500.9; la masa esperada para C15H4CI2F10N4 + H es 501.0 EJEMPLO 15 1-r2,6-d¡cloro-4-(trifluorometíl)fenill-4-r2,2-difluoro-1- (trífluorometil)ciclopropip-5-(metilamino)-1 -pirazol-3-carbonitrilo A una solución del Ejemplo 2 (500 mg, 1.08 mmoles) en ortoformiato de trietilo (13.4 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (unas gotas). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en tolueno y se reconcentró (x 2). A una solución del residuo en etanol (10 ml) a 0°C se le añadió borohidruro sódico (90 mg, 2.37 mmoles). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron ácido acético (0.5 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice), cargando en tolueno y eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el Ejemplo 15 racémico (323 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 478.8; la masa esperada para C16H8CI2F8N4 + H es 479.0 1H RMN (CDCI3): 2.07-2.23 (1H), 2.42-2.58 (1H), 2.71-2.76 (3H), 3.51-3.66 (1H), 7.73-7.77 (2H) El Ejemplo racémico 15 se disolvió en etanol/hexano (1 :1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), usando etanol/hexano [1 :9] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando dos productos enantioméricamente enriquecidos, el Ejemplo 15a y el Ejemplo 15b. Ejemplo 15a: EM (EN): MH+ 478.9, C16H8CI2F8N4 + H requiere 479.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 8.67 min, pureza enantiomérica 100% Ejemplo 15b: EM (EN): MH+ 478.9, C16H8CI2F8N4 + H requiere 479.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [1 :9], tiempo de retención 11.26 min, pureza enantiomérica 100% De forma similar al Ejemplo 8 se prepararon: EJEMPLO 16 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 15 (1.0 g, 1.86 mmoles), dando el compuesto del título racémíco (630 mg).
EM (EN): M/Z [MH+] 480..9; la masa esperada para C15H6CI2F8N4O + H es 481.0 1H RMN (CDCI3): 2.05-2.18 (1H), 2.41-2.52 (1H), 3.87-3.95 (2H), 7.37-7.40 (2H) El Ejemplo racémico 16 se disolvió en etanol/hexano (1 :1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm) usando etanol/hexano [5:95] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando dos productos enantioméricamente enriquecidos, el Ejemplo 16a y el Ejemplo 16b. Ejemplo 16a: EM (EN): MH+ 480.9, C15H6CI2F8N4O + H requiere 481.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [5:95], tiempo de retención 8.86 min, pureza enantiomérica 99%. Ejemplo 16b: EM (EN): MH+ 480.9, C15H6CI2F8N4O + H requiere 481.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [5:95], tiempo de retención 9.91 min, pureza enantiomérica 100%.
EJEMPLO 17 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometiI)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1 -/-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 16 (50 mg, 0.09 mmoles), dando el compuesto del título (10 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 498.9; la masa esperada para C15H5CI2F9N4O + H es 499.0 1H RMN (CDCI3): 3.86-3.91 (2H), 5.95-6.23 (1 H), 7.38-7.40 (2H).
EJEMPLO 18 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifIuorometoxi)fen¡l]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropiI]-1 /- -pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 17 (3.6 g, 7.0 mmoles), dando el compuesto del título racémico (3.0 g). EM (EN): M/Z [MH+] 463.0; la masa esperada para C15H7CI2F7N4O + H es 463.0 1H RMN (CDCI3): 2.00-2.08 (1 H), 2.10-2.19 (1 H), 3.2-4.00 (2H); 5.60-5.90 (1 H), 7.35-7.40 (2H). El Ejemplo racémico 18 se disolvió en etanol/hexano (1 :2) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm) usando etanol/hexano [1 :9] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando dos productos enantioméricamente enriquecidos, el Ejemplo 18a y el Ejemplo 18b. Ejemplo 18a: EM (EN): MH+ 463.0, C15H7CI2F7N4O + H requiere 463.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 13.35 min, pureza enantiomérica 99% Ejemplo 18b: EM (EN): MH+ 463.0, C15H7CI2F7N4O + H requiere 463.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [1 :9], tiempo de retención 31.58 min, pureza enantiomérica 100% EJEMPL0 19 5-amino-1-[2,6-d¡cloro-4-(trifluorometil)fenií]-4-[2,2-difluoro-1-(fluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 18 (100 mg, 0,.21 mmoles), dando el compuesto del título racémico (17 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 428.9; la masa esperada para C15H8CI2F6N4 + H es 429.0 1H RMN (CDCI3): 1.84-1.93 (1 H), 1.93-2.02 (1 H), 3.68-4.06 (2H), 4.42-4.82 (2H), 7.73-7.78 (2H) El Ejemplo racémico 19 se disolvió en etanol/hexano (1 :1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm) usando etanol/hexano [1 :9] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando dos productos enantioméricamente enriquecidos, el Ejemplo 19a y el Ejemplo 19b. Ejemplo 19a: EM (EN): MH+ 429.0, C15H8CI2F6N4 + H requiere 429,0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 14.99 min, pureza enantiomérica 100% Ejemplo 19b: EM (EN): MH+ 429.0, C15H8CI2F6N4 + H requiere 429.01 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 20.89 min, pureza enantiomérica 100% EJEMPLO 20 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 19 (80 mg, 0.17 mmoles), dando el compuesto del título (56 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 411.0; la masa esperada para C15H9CI2F5N4 + H es 411.0 1H RMN (CDCI3): 1.46-1.50 (3H), 1.56-1.63 (1H), 1.69-1.78 (1 H), 3.62-3,.76 (2H), 7.72-7.77 (2H).
EJEMPLO 21 5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 20 (1.8 g, 3.3 mmoles), dando el compuesto del título (1.1 g). EM (EN): M/Z [MH+] 49.9; la masa esperada para C15H6CI2F8N4S + H es 496.9 1H RMN (CDCI3): 2.05-2.18 (1 H), 2.42-2.52 (1 H), 3.86-3.97 (2H), 7.75-7.80 (2H).
EJEMPLO 22 3-ciano-1-f2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenin-4-r2,2-difluoro-1- (trifluorometil)ciclopropH1-1H-pirazol-5-ilcarbamato de etilo A una solución del Ejemplo 2a (100 mg, 0.20 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió hidruro sódico (10 mg, 0.20 mmoles) seguido de etilcarbonato de 1-cloroetilo (37 mg, 0.24 mmoles). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetonitrilo (2 ml). La solución se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna de 10 µm LUNA II C18 de 150 mm x 30 mm) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 60:40 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el Ejemplo 22 (50 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 536.9; la masa esperada para C18H10CI2F8N4O2 + H es 537.0 H RMN (CDCI3): 1.07-1.14 (3H), 2.09-2.19 (1 H), 2.48-2.57 (1 H), 3.99-4.06 (2H), 6.16-6.24 (1H), 7.71-7.76 (2H) De forma similar, se preparó: EJEMPLO 23 1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-5-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (135 mg, 0.30 mmoles) y cloroformiato de 2-bromoetilo (60 mg, 0.33 mmoles), dando el compuesto del título (47 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 534.9; la masa esperada para C18H8CI2F8N4O2 + H es 535.0 1H RMN (CDCI3): 2.31-2.39 (1H), 2.54-2.64 (1H), 4.00-4.10 (2H), 4.43-4.50 (2H), 7.75-7.78 (2H) De forma similar al Ejemplo 8, se preparó: EJEMPLO 24 5-amino-1 -[3-cloro-5-(trifluoromet¡l)piridin-2-iI]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 22 (164 mg, 0.34 mmoles), dando el compuesto del título (60 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 432.0; la masa esperada para C14H6CIF8N5 + H es 432.0 1H RMN (CDCI3): 2.02-2.19 (1 H), 2.40-2.54 (1 H), 5.13-5.22 (2H), 8.19-8.23 (1 H), 8.63-8.67 (1 H).
EJEMPLO 25 Sal clorhidrato de 3-ciano-1-r2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenin-4-f2,2- difluoro-1-(trífluorometií)ciclopropin-1fí-pirazoI-5-ilcarbamato de 2- (dimetilamino)etilo A una solución del Ejemplo 2a (100 mg, 0.22 mmoles) en diclorometano anhidro/tolueno (3:2, 2 ml) se le añadieron piridina (40 µl, 0.50 mmoles) y tamices moleculares (4 A). Esta solución se añadió a fosgeno (al 20% en tolueno, 1.7 N, 300 µl, 0.50 mmoles) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se dejó en reposo durante 1 h. Se añadió 2-(dimetilamino)etanol (1 ml) y la mezcla de reacción se dejó en reposo durante una noche antes de concentrarse al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1.8 ml) y la solución se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna de 10 µm LUNA II C18 de 150 mm x 30 mm) usando un gradiente de acetonitrilo:ácido trifluoroacético al 0.1 % [de 35:65 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron y al residuo se le añadió ácido clorhídrico, dando el Ejemplo 25 (100 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 580.0; la masa esperada para C20H15CI2F8N5O2 + H es 580.1 1H RMN (CDCI3): 2.21-2.30 (1 H), 2.47-2.56 (2H), 2.84-2.88 (6H), 3.19-3.24 (2H), 4.27-4.39 (2H), 7.71-7.74 (2H).
De forma similar, se preparó: EJEMPLO 26 3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-trifluoroetilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (100 mg, 0.22 mmoles) y 2,2,2-trifluoroetanol, dando el compuesto del título (100 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 590.9; la masa esperada para C18H7CI2F11 N4O2 + H es 591.0 H RMN (DMSO): 2.61-2.71 (1 H), 2.89-2.99 (1 H), 4.62-4.73 (2H), 8.26-8.29 (2H), 10.89-10.97 (1 H) EJEMPLO 27 5-amino-1-f2,6-dicloro-4-r(trifluorometil)sulfoninfenil}-4-r2,2-difluoro-1- (trifluoromejil)ciclopropin-1tf-pirazol-3-carbonitrilo Una mezcla del Ejemplo 21 (600 mg, 1.2 mmoles) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (929 mg, 5.4 mmoles) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico, seguido de agua y salmuera. Después, la fase orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (sílice) con un gradiente de elución de tolueno:diclorometano [de 1 :0 a 0:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrílo/agua (1 ml) y la solución se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna de 10 µm LUNA II C18 de 150 mm x 30 mm) usando un gradiente de acetonitrik agua [de 60:40 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el Ejemplo 27 (27 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 529.0; la masa esperada para C15H6CI2F8N402S + H es 529.0 1H RMN (DMSO): 2.11-2.22 (1 H), 2.59-2.70 (1 H), 6.68-6.73 (2H), 8.55-8.59 (2H) EJEMPLO 28 1-r2,6-dicloro-4-(trifluorometii)fenin-4-r2,2-difluoro-1- (trífluorometil)ciclopropin-5-f(piridin-4-ilmetil)amino]-1fí-pirazol-3- carbonitrilo A una solución de la Preparación 25 (200 mg, 0.36 mmoles) en metanol anhidro (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C se le añadió borohidruro sódico (34 mg, 0.90 mmoles). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se ajustó a pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico (4 N). Después, la mezcla se neutralizó mediante la adición de una solución saturada acuosa de carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua (3.6 ml) y la solución se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna de 10 µm LUNA II C18 de 150 mm x 30 mm) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 55:45 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se concentraron, dando el Ejemplo 28 (34 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 556.0; la masa esperada para C21H11CI2F8N5 + H es 556.0 1H RMN (CDCI3): 2.20-2.34 (1 H), 2.53-2.67 (1H), 4.10-4.17 (1 H), 4.18-4,28 (2H), 7.01-7.05 (2H), 7.60-7.63 (2H), 8.44-8.48 (2H) De forma similar al Ejemplo 2 se prepararon: EJEMPLO 29 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 26 (110 mg, 0.21 mmoles), dando el compuesto del título (48 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 463.0; la masa esperada para C15H7CI2F7N4O + H es 463.0 1H RMN (CDCI3): 2.01-2.19 (1 H), 2.38-2.51 (1H), 3.83-3.98 (2H), 6.38-6,77 (1 H), 7.27-7.32 (2H).
EJEMPLO 30 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)- 2J2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbon¡trilo; a partir del compuesto de la Preparación 27 (138 mg, 0.23 mmoles), dando el compuesto del título (100 mg).
EM (EN): M/Z [MH+] 541.0; la masa esperada para C14H5CI2F11 N4S + H es 541.0 1H RMN (DMSO): 6.51-6.71 (1 H), 6.73-6.76 (2H), 8.43-8.46 (2H) De forma similar al Ejemplo 25, se prepararon: EJEMPLO 31 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de isopropilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0.11 mmoles) y 2-propanol, dando el compuesto del título (44 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 551.0; la masa esperada para C19H12CI2F8N4O2 + H es 551.0 1H RMN (DMSO): 0.96-1.04 (6H), 2.61-2.71 (1 H), 2.87-2.99 (1H), 4.59-4,67 (1 H), 8.28-8.32 (2H), 10.15-10.22 (1 H) EJEMPLO 32 Sal clorhidrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-4-ilmetilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0.11 mmoles) y piridina-4-metanol, dando el compuesto del título (5 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 600,0; la masa esperada para C22H11CI2F8N502 + H es 600.0 1H RMN (CD30D): 2.24-2.35 (1H), 2.55-2.65 (1H), 5.21-5.23 (2H), 7.65-7.68 (2H), 7.92-7.94 (2H), 8.64-8.68 (2H).
EJEMPLO 33 Sal clorhidrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifIuorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il]-carbamato de piridin-3-ilmetilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0.11 mmoles) y piridina-3-metanol, dando el compuesto del título (24 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 600.0; la masa esperada para C22H11CI2F8N502 + H es 600.0 1H RMN (DMSO): 2.63-2.73 (1 H), 2.84-2.95 (1 H), 5.11 -5.16(2H), 7.68-7.74 (1 H), 7.95-8.01 (1 H), 8.20-8.26 (2H), 8.61-8.64 (1 H), 8.68-8.73 (1H), 10.55-10.68 (1 H).
EJEMPLO 34 Sal clorhidrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-iIcarbamato de piridin-2-ilmetilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0.11 mmoles) y piridina-2-metanol, dando el compuesto del título (31 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 600.0; la masa esperada para C22H11 CI2F8N502 + H es 600.0 1H RMN (DMSO): 2.65-2.75 (1 H), 2.86-2.97 (1 H), 5.05-5.11 (2H), 7.11-7.16 (1 H), 7.31-7.37 (1 H), 7.77-7.82 (1 H), 8.21-8.28 (2H), 8.46-8.51 (1H), 10.56-10.70 (1 H).
EJEMPLO 35 Sal clorhidrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- [2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 1 H-imidazol-5-ilmetilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0.11 mmoles) y 5-(hidroximetil)imidazol, dando el compuesto del título (2 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 589.0; la masa esperada para C20H10CI2F8N6O2 + H es 589.0 EJEMPLO 36 Sal clorhidrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2 ,2-d ¡fluoro- 1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazoI-5-ilcarbamato de 2-pirrolidin-1-iletilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0.11 mmoles) y 1-(2-hidroxietil)pir¡dina, dando el compuesto del título (10 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 606.1 ; la masa esperada para C22H17CI2F8N502 + H es 606.1 1H RMN (CD30D): 1.93-2.01 (4H), 2.31-2.38 (1 H), 2.56-2.64 (1 H), 3.18-3.23 (4H), 3.30-3.35 (2H), 4.21-4.26 (2H), 7.95-7.99 (2H). De forma similar al Ejemplo 8, se preparó: EJEMPLO 37 5-amino-4-{1-[cloro(difluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir de un compuesto de la Preparación 55 (124 mg, 0.23 mmoles), dando el compuesto del título (17 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 480.9; la masa esperada para C15H6C13F7N4 + H es 480.96 1H RMN (CDCI3): 2.08-2.24 (1 H), 2.46-2.61 (1 H), 3.87-4.00 (2H), 7.75-7.79 (2H) El Ejemplo racémico 37 se disolvió en etanol/hexano (1 :4) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, ID Chiralcel IA de 250 x 20 mm, columna de 5 µm) usando etanol/hexano [5:95] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando un producto enantioméricamente puro, el Ejemplo 37a, y varias fracciones mezcladas. Ejemplo 37a: EM (EN): MH+ 481.0, C15H6CI3F7N4 + H requiere 481.0 HPLC: (sistema Gilson, ID Chiralcel OD de 250 x 20 mm, columna de 10 µm), etanol/hexano [5:95], tiempo de retención 10.55 min, pureza enantiomérica 98%. Las siguientes Preparaciones ilustran la síntesis de ciertos intermediarios usados en la preparación de los Ejemplos precedentes.
PREPARACIÓN 1 N-(3-ciano-1-f2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)ciclopropip-1H-pirazol-5-il}-?/tN-dimetilimidoformamida Una mezcla de la Preparación 32 (264 mg, 0.5 mmoles), benzoato de metilo (100 µl) y fluoruro sódico (6 mg) se calentó a 105°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo (197 µl, 1.0 mmoles) durante 1 h y la mezcla de reacción se agitó a 105°C. Se añadió más 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo (700 µl, 3.6 mmoles) durante 7 h, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a 105°C. A la mezcla de reacción se le añadió diclorometano (15 ml) y la solución se lavó con carbonato ácido sódico saturado acuoso. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando un cartucho Isolute™ (sílice, 20 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 1 (62 mg) en forma de un sólido blanquecino. EM (EN): M/Z [MH+] 578.3; la masa esperada para C17H11CI2F10N5S + H es 578.0 1H RMN (CDCI3): 2.15-2.20 (1 H), 2.45-2.55 (1 H), 2.79-2.81 (3H), 3.01-3.03 (3H), 7.79-7.81 (2H), 7.88-7.90 (1 H) De forma similar, se preparó: PREPARACIÓN 2 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 33 (160 mg, 0.34 mmoles), dando el compuesto del título (94 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. EM (EN): M/Z [MH+] 520.2; la masa esperada para C18H11 CI2F8N5 + H es 520.0 1H RMN (CDCI3): 1.99-2.31 (2H), 2.74-2.80 (3H), 2.99-3.00 (3H), 7.64-7.69 (2H), 7.82-8.02 (1 H) PREPARACIÓN 3 N -{3-cíano-1-r2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenip-4-r(1/?)-1,2,2- trifluorociclopropill-1 /-pirazol-5 l -N,?/l-dimetilimidoformarnida A una solución de la Preparación 34 (11 mg, 0.026 mmoles) en tolueno (0.2 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron fenil-(trifluorometil)-mercurio (45 mg, 0.13 mmoles) y yoduro sódico (59 mg, 0.39 mmoles). Después, la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadió tolueno (5 ml) y la solución se filtró a través de Arbocel, removiendo cualquier residuo de Hg. El filtrado se concentró al vacío, dando la Preparación 3 (22 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 470.2; la masa esperada para C17H11CI2F6N5 + H es 470,0 1H RMN (CDCI3): 2,08-2,31 (2H). 2,81-2,84 (3H). 3,04-3,08 (3H). 7,65-7,69 (2H). 7,85-7,88 (1 H) De forma similar, se prepararon: PREPARACIÓN 4 N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 35 (46 mg, 0.1 mmoles), dando el compuesto del título (35 mg) en forma de un sólido blanco. EM (EN): M/Z [MH+] 506.2; la masa esperada para C17H9CI2F8N5 + H es 506.0 1H RMN (CDCI3): 2.85-2.87 (3H), 3.07-3.09 (3H), 7.67-7.69 (2H), 7.69-7.71 (1 H) PREPARACIÓN 5 N'-{3-ciano-4-(2,2-dicloro-1-fluorociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazoI-5-il}-N,N-d¡metil¡midoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 34 (42 mg, 0.1 mmoles) y fenil(triclorometil)mercurio (40 mg, 0.1 mmoles), dando el compuesto del título (29 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): 2.31-2.34 (1 H), 2.35-2.38 (1 H), 2.82-2.86 (3H), 3.09-3.13 (3H), 7.66-7.69 (2H), 7.99-8.03 (1 H).
PREPARACIÓN 6 ? ,'f3-ciano-1-f2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenin-4- (pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-5-in-N,?/-dimetilimidoformamida A una solución de la Preparación 37 (102 mg, 0.20 mmoles) en benzoato de metilo (4 ml) se le añadió fluoruro sódico (3 mg). La mezcla se calentó a 130°C y se le añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonii)acetato de trimetílsililo (1 ml, 0.33 mmoles) durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, 10 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 6 (75 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. EM (EN): M/Z [MH+] 564.2; la masa esperada para C16H9CI2F10N5S + H es 564.0 1H RMN 2.86-2.90 (3H), 3.07-3.10 (3H), 7.69-7.72 (1 H), 7.80- 7.85 (2H) De forma similar a la Preparación 3, se preparó: PREPARACIÓN 7 N'-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-(1 ,2,2-trifluorociclopropil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetiIimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 38 (100 mg, 0.21 mmoles), dando el compuesto del título (90 mg) en forma de un sólido blanco. EM (EN): M/Z [MH+] 527.9; la masa esperada para C16H11CI2F8N5S + H es 528.0 1H RMN (CDCI3): 2.09-2.29 (2H), 2.82-2.86 (3H), 3.04-3.09 (3H), 7.79-7.83 (2H), 7.85-7.88 (1 H) PREPARACIÓN 8 N?-{3-c¡ano-1-f2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fen¡n-4-f1-(difluorometil)vinin- 1fí-pirazol-5-il}-NtN-dimetílímidoformamida A una suspensión de bromuro de metil-trifenil-fosfonio (8.9 g, 25.0 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml) a -10°C se le añadió gota a gota butillitio (1.6 M en hexano, 16 ml, 25.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, antes de la adición de la Preparación 39 (7.6 g, 16.7 mmoles) en tetrahidrofurano (16.5 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se separaron y se concentraron en sílice. La mezcla de sílice/producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano. Después, las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 8 (5.2 g).
EM (EN): M/Z [MH+] 454.0; la masa esperada para C17H12CI2F5N5 + H es 452.1 H RMN (CDCI3): 2.74-2.76 (3H), 2.91-2.94 (3H), 5.77-5.79 (1 H), 5.91-5.94 (1H), 6.16-6.45 (1H), 7.62-7.64 (1H), 7.65-7.68 (2H) PREPARACIÓN 9 Puede prepararse éster etílico del ácido 3-ciano-2-oxo-propiónico de conformidad con Achmatowicz, O., Jr; Szymoniak, J. Tetrahedron (1982), 38 (9), 1299-1302. De forma similar a la Preparación 1 , se preparó: PREPARACIÓN 10 N'-{3-ciano-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 40 (250 mg, 0.57 mmoles), dando el compuesto del título (250 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 488.1 ; la masa esperada para C18H11 F10N5 + H es 488.1 De forma similar a la Preparación 3, se preparó: PREPARACIÓN 11 N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(pentafluorotiofenil]-4-[1 - (difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazoI-5-il}-N,N- dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 41 (820 mg, 1.61 mmoles), dando el compuesto del título (655 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 559.9; la masa esperada para C17H12CI2F9N5S + H es 560.0 1H RMN (CDCI3): 1.81-1.90 (1H), 2.03-2.12 (1H), 2.76-2.79 (3H), 2.99-3.01 (3H), 5.64-5.93 (1 H), 7.78-7.81 (2H), 7.87-7.89 (1 H).
PREPARACIÓN 12 N'-{4-{1-[cloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociclopropiI}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 42 (150 mg, 0.32 mmoles), dando el compuesto del título (100 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 517.9; la masa esperada para C18H12CI3F6N5 + H es 518.0 1H RMN (CDCI3): 1.86-1.97 (1 H), 2.05-2.15 (1 H), 2.73-2.80 (3H), 2.95-3.01 (3H), 6.06-6.22 (1 H), 7.63-7.71 (2H), 7.88-7.94 (1H) PREPARACIÓN 13 N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicIoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetílimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 43 (200 mg, 0.41 mmoles), dando el compuesto del título (48 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 537.8; la masa esperada para C18H10CI2F9N5 + H es 538.0 PREPARACIÓN 14 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetrafluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 44 (28 mg, 0.06 mmoles), dando el compuesto del título (7 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 555.8; la masa esperada para C18H9CI2F10N5 + H es 556.0 1H RMN (CDCI3): 2.79-2.81 (3H), 2.99-3.00 (3H), 7.65-7.67 (1H), 7.67-7.69 (2H) PREPARACIÓN 15 ?/,-{3-ciano-1-f2,6-d¡cloro-4-(trifluorometoxi)fenill-4-r2,2-difluoro-1- (tr¡fluorometil)ciclopropip-1/ -pirazol-5-il}-A ,N-dimetilimidoformamida Usando un kit Diazald®, se añadió gota a gota una solución de Diazald® en éter dietílico (45 mi) a una solución de hidróxido potásico (1 M, 89 ml) en agua y etanol (10 ml), a aproximadamente 50°C. La trampa se enfrió a -30°C y después de que se completó la adición del Diazald®, a la mezcla se le añadió éter dietílico (10 ml). La destilación se continuó hasta que el destilado fue incoloro y la solución de diazometano se añadió a la Preparación 45 (1.0 g, 1.92 mmoles) en éter dietílico (30 ml). Después, la mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Se destruyó el exceso de diazometano mediante la adición de ácido acético y la mezcla de reacción se dejó evaporar, dando la Preparación 15 (1.0 g). EM (EN): M/Z [MH+] 536.0; la masa esperada para C18H11 CI2F8N50 + H es 536.0 De forma similar a la Preparación 3, se prepararon: PREPARACIÓN 16 N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trif luorometoxi)fenil]-4-[1 -(difluorometi ^^.S.S-tetrafluorociclopropill-IH-pirazol-d-ilJ-N.N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 47 (650 mg, 1.3 mmoles) en tolueno, dando el compuesto del título (50 mg) en forma de una mezcla de productos. EM (EN): M/Z [MH+] 553.9; la masa esperada para C18H10CI2F9N5O + H es 554.0 PREPARACIÓN 17 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 48 (3.60 g, 7.7 mmoles), dando el compuesto del título (3.6 g). EM (EN): M/Z [MH+] 518.1 ; la masa esperada para C18H12CI2F7N50 + H es.518.0 1H RMN (CDCI3): 1.82-1.91 (1 H), 2.02-2.11 (1H), 2.74-2.79 (3H), 2.97-3.00 (3H), 5.64-5.93 (1 H), 7.26-7.31 (2H), 7.83-7.87 (1 H) PREPARACIÓN 18 N,-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-d¡fluoro-1-(fluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 49 (100 mg, 0.23 mmoles), dando el compuesto del título (100 mg).
EM (EN): M/Z [MH+] 484.0; la masa esperada para C18H13CI2F6N5 + H es 484.1 PREPARACIÓN 19 N'-tS-ciano-l-^.d-dicloro^-ítrifluorometi fenilH^^-difluoro-l-metilciclopropil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformam¡da; a partir del compuesto de la Preparación 50 (137 mg, 0.33 mmoles), dando el compuesto del título (80 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 466.0; la masa esperada para C18H14CI2F5N5 + H es 466.1 De forma similar a la Preparación 15, se preparó: PREPARACIÓN 20 N'-{3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 51 (2.50 g, 4.6 mmoles), dando el compuesto del título (1.8 g). EM (EN): M/Z [MH+] 552.9; la masa esperada para C18H11 CI2F8N5S + H es 552.0 PREPARACIÓN 21 (2,6-Difluoro-4-trifluorometil-fenil)-hidrazina Una mezcla de 1 ,2,3-trifluoro-5-(tr¡fluorometil)benceno (300 g, 1.5 mmoles) e monohidrato de hidrazina (300 g, 6.0 mmoles) en etanol (1200 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en 2-propanol, dando la Preparación 21 (194 g). EM (EN): M/Z [MH+] 213.2; la masa esperada para C7H5F5N2 + H es 213.1 1H RMN (CDCI3): 3.81-4.08 (2H), 5.23-5.41 (1 H), 7.03-7.14 (2H) De forma similar a la Preparación 3, se prepararon: PREPARACIÓN 22 N'-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-ciano-4-[2,2-difluoro-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 52 (800 mg, 1.83 mmoles), dando el compuesto del título (260 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 487.2; la masa esperada para C17H11 CIF8N6 + H es 487.1 PREPARACIÓN 23 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(tr¡fluorometiI)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 8 (4.52 g, 10.0 mmoles), dando el compuesto del título (4.0 g). EM (EN): M/Z [MH+] 501.92; la masa esperada para C18H12CI2F7N5 + H es 502.04 1H RMN (CDCI3): 1.82-1.91 (1 H), 2.03-2.11 (1 H), 2.73-2.78 (3H), 2.97-3.01 (3H), 5.66-5.93 (1 H), 7.63-7.69 (2H), 7.85-7.89 (1 H) PREPARACIÓN 24 Puede prepararse 2,3-dicianopropanoato de etilo de conformidad con Hainzl, D.; Colé, L. M.; Casida, J. E. Chemical Research in Toxicology (1998), 11 (12), 1529-1535 PREPARACIÓN 25 1-r2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenin-4-r2,2-difluoro-1- (trifluorometil)ciclopropil]-5-{f(1£)-piridin-4-ilmetileno1amino}-1tf-pirazol- 3-carbonitrilo Al Ejemplo 2a (120 mg, 0.26 mmoles) y tamices moleculares 4 A en tolueno (10 ml) se les añadieron isonicotinaldehído (550 µl, 6.71 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (cantidad catalítica, 5 mg). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo usando un aparato Dean Stark durante 9 días. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se ajustó a pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico (4 N). Después, la mezcla se neutralizó mediante la adición de una solución saturada acuosa de carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío, dando la Preparación 25 (200 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 554.0; la masa esperada para C21 H9CI2F8N5 + H es 554.0 De forma similar a la Preparación 15, se preparó: PREPARACIÓN 26 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difIuoro-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir de la Preparación 53 (104 mg, 0.21 mmoles), dando el compuesto del título (1 10 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 518.0; la masa esperada para C18H12C12F7N5O + H es 518.0 1H RMN (CDCI3): 2.05-2.21 (1 H), 2.41-2.55 (1 H), 2.77-2.81 (3H), 2.98-3.00 (3H), 6.36-6.72 (1 H), 7.18-7.21 (2H), 7.22-7.24 (1 H) De forma similar a la Preparación 3, se preparó: PREPARACIÓN 27 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-difluoromet¡l)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 54 (618 mg, 1.13 mmoles), dando el compuesto del título (138 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 596.1 ; la masa esperada para C17H10CI2F11N5S + H es 596.0 1H RMN (CDCI3): 2.78-2.81 (3H), 2.99-3.02 (3H), 5.95-6.24 (1 H), 7.76-7.79 (1 H), 7.79-7.82 (2H).
PREPARACIÓN 28 2,6-Dicloro-4-difluorometoxi-anilina A una solución de 4-[(difluorometoxi)metil]anilina (15.0 g, 94.3 mmoles) en acetonitrilo (150 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (25.2 g, 18.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico (500 ml) y agua (125 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de tiosulfato sódico, agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se trató con carbono. Después, la solución se filtró y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con hexano (2 x 300 mi) y los extractos combinados se concentraron al vacío, dando la Preparación 28 (13.8 g). EM (E ): M/Z [MH+] 228; la masa esperada para C7H5CI2F2?O + H es 227.98 PREPARACIÓN 29 5-amino-1-f2,6-difluoro-4-(trífluorometil)fenil]-1 y-pirazol-3-carboxilato de etilo A una solución de la Preparación 9 (92.6 g, 0.66 mmoles) en etanol (2 I) se le añadió la Preparación 21 (95.0 g, 0.45 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se le añadió carbonato ácido sódico (36.0 g, 0.43 mmoles). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y al residuo se le añadió éter dietílico (1 I). La solución se filtró, se lavó con agua, ácido clorhídrico y más agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, 70 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 29 (40 g). EM (EN): M/Z [MH+] 336.1 ; la masa esperada para C13H10F5N3O2 + H es 336.1 PREPARACIÓN 30 5-Amino-1-(2,6-dicloro-4-difluoronnetoxi-fenil)-1fy-pirazol-3-carbonitrílo A ácido sulfúrico (concentrado, 21 ml) a 15°C se le añadió nitrito sódico (4.8 g, 69.6 mmoles). Después de agitar durante 1 h, se añadió ácido acético glacial (17.3 ml) seguido de la Preparación 28 (13.8 g, 60.3 mmoles) en ácido acético (33.8 ml), añadido gota a gota, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 25°C. La solución se calentó a 50°C durante 1 h, se enfrió y se añadió gota a gota a una mezcla de la Preparación 24 (10.6 g, 69.6 mmoles), ácido acético (42.8 ml) y agua/hielo (55 ml), a 0°C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió diclorometano (300 ml) y la mezcla se agitó. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua. A la fase orgánica se le añadieron hidróxido de amonio (concentrado, 125 ml) y hielo y la mezcla se agitó a 5°C durante 4 h. La fase orgánica se separó de nuevo y se agitó durante una noche con carbono activado. La mezcla se filtró a través de Ceiite® y ei filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, sílice, 90 g), eluyendo con diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 30 (3.1 g). EM (EN): M/Z [MH+] 319.0; la masa esperada para C11 H6CI2F2N40 + H es 319.0 1H RMN (CDCI3): 3.60-3.88 (2H), 6.38-6.75 (1 H), 7.22-7.23 (1H), 7.27-7.29 (2H) PREPARACIÓN 31 N'-^-ciano-l-^.ß-dicloro^-ttrifluorometiQfenilH-viniMtf-pirazol-S-il}- ? ,N-dimetilimídoformamída Una solución de la Preparación 57 (500 mg, 1.44 mmoles) en N,N-d¡metilfomnamida dimetil acetal (6 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió éter dietílico (10 ml), seguido de hexano, hasta que se produjo la precipitación. Después, la solución se concentró en una atmósfera de nitrógeno, dando el producto bruto. El producto bruto se lavó con hexano y se secó al vacío, dando la Preparación 31 (560 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. EM (EN): M/Z [MH+] 402.2; la masa esperada para C16H12CI2F3N5 + H es 402.1 1H RMN (CDCI3): 2.81-2.87 (3H), 3.00-3.05 (3H), 5.29-5.36 (1 H), 5.91-6.00 (1H), 6.35-6.46 (1H), 7.64-7.67 (1H), 7.68-7.72 (2H) PREPARACIÓN 32 N,-f3-ciano-1-r2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fen¡n-4-f1-(trifluorometil)vinin- 1H-pirazol-5-il>-N,N-dimetilimidoformamida Una mezcla de la Preparación 58 (4.0 g, 7.1 mmoles), la Preparación 59 (3.0 g, 14.0 mmoles), una solución acuosa de carbonato ácido sódico (1 M, 40 ml), tolueno (100 ml) y metanol (40 mí) se desgasificó y se puso en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se le añadió íefracu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (360 mg) y la mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y éter dietílico (75 ml). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na S0 ) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando un cartucho Isolute™ (sílice, 25 g) con un gradiente de elución de acetato de etilo:ciclohexano [de 1 :3 a 1 :1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron y el residuo se cromatografió de nuevo usando un cartucho Isolute™ (sílice, 70 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones que contenían el producto se concentraron, dando la Preparación 32 (1.34 g). EM (EN): M/Z [MH+] 528.0; la masa esperada para C16H11 CI2F8N5S + H es 528.0 1H RMN (CDCI3): 2.74-2.78 (3H), 2.92-2.97 (3H), 5.85-5.89 (1 H), 6.20-6.24 (1H), 7.63-7.66 (1 H), 7.79-7.82 (2H). De forma similar a la Preparación 31 , se preparó: PREPARACIÓN 33 N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetiIimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 60 (170 mg, 0.41 mmoles), dando el compuesto del título (140 mg) en forma de un sólido blanco.
EM (EN): M/Z [MH+] 470.2; la masa esperada para C17H11CI2F6N5 + H es 470.0 1H RMN (CDCI3): 2.76-2.80 (3H), 2.96-3.00 (3H), 5.90-5.92 (1H), 6.23-6.26 (1 H), 7.66-7.68 (1 H), 7.69-7.72 (2H) PREPARACIÓN 34 NHS-ciano-l^.ß-dicloro^-ítrifluorometinfenin^-d-fluorovinip-lfí- pirazol-5-ip- N-dimetilimidoformamida A una solución de la Preparación 62 (2.9 g, 5.7 mmoles) y la Preparación 61 (2.5 g, 7.5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió fef/'ac/¿//s(trifenilfosfina)paladio (0) (330 mg, 0.3 mmoles). Después, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml) y una solución saturada de salmuera (100 ml), se secaron (MgSO ) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con hexano y el precipitado se recogió por filtración y se secó, dando la Preparación 34 (2.35 g) en forma de un sólido pardo. 1H RM? (CDCI3): 2.76-2.78 (3H), 2.99-3.01 (3H), 4.92-5.10 (2H), 7.66-7.68 (2H), 7.70-7.73 (1 H) PREPARACIÓN 35 N?-f3-ciano-1-r2,6-d¡cloro-4-(trífluorometil)fenip-4-(trifluorovinil)-1H- p8razol-5-ifl-N,N-dimetilimidoformamida A una suspensión de diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (70 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 133 µl). A esta solución se le añadió bromofluoroetileno (200 mmoles), seguido de la Preparación 64 (1.0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando una columna Isolute™ (sílice, 20 g), eluyendo con diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron y el residuo se disolvió en hexano. El precipitado resultante se aisló y se secó, dando la Preparación 35 (200 mg) en forma de un sólido cristalino. EM (EN): M/Z [MH+] 456.2; la masa esperada para C16H9CI2F6N5 + H es 456.0 1H RMN (CDCI3): 2.77-2.80 (3H), 3.02-3.05 (3H), 7.67-7.69 (2H), 7.74-7.77 (1 H) PREPARACIÓN 36 2,6-d¡cloro-4-trifluorometiltio-anilina A una solución de la Preparación 97 (4.8 g, 25.0 mmoles) en acetonitrilo (50 ml) a 50°C se le añadió N-clorosuccinimida (6.7 g, 50.0 mmoles). Después, la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío, dando la Preparación 36 (1.0 g).
PREPARACIÓN 37 N,-[3-ciano-1-f2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenin-4-(trifluorovinil)-1H- pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida Una suspensión de zinc de Rieke™ en tetrahidrofurano (5%, 26 mi, 20 mmoles) se agitó en una atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se intercambió por bromotrifluoroetileno (aproximadamente 40 mmoles) y la solución se agitó durante 3 h más. Se pasó nitrógeno a través de la solución y el exceso de zinc se dejó asentar, dejando una solución sobrenadante del reactivo de zinc deseado. A una solución de la Preparación 58 (2.24 g, 4.0 mmoles) y fefragt//s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió la solución del reactivo de zinc (12 ml, aproximadamente 5.0 mmoles). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h. A la mezcla de reacción se le añadió exceso de ácido acético acuoso (diluido) y la mezcla se extrajo con diclorometano (150 ml). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando una columna Isolute™ (sílice, 50 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 37 (913 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 514.2; la masa esperada para C15H9CI2F8N5S + H es 514.0 1H RMN (CDCI3): 2.79-2.82 (3H), 3.03-3.06 (3H), 7.75-7.77 (1H), 7.80-7.83 (2H) De forma similar a la Preparación 34, se preparó: PREPARACIÓN 38 N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1-fluoroviniI)- 1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir de los"compuestos de la Preparación 58 (380 mg, 0.68 mmoles) y la Preparación 61 (295 mg, 0.88 mmoles), dando el compuesto del título (85 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 477.9; la masa esperada para C15H11 CI2F6N5S + H es 478.0 1H RMN (CDCI3): 2.77-2.81 (3H), 2.99-3.03 (3H), 4.92-5.09 (2H), 7.70-7.73 (1 H), 7.79-7.82 (2H) PREPARACIÓN 39 ? -rS-ciano-l^.ß-dicloro^trifluorometiQfenin^-fdifluoroacetip- fí1- pirazol-5-in-N,? -dimetilimidoformamida A una solución de la Preparación 62 (12.5 g, 25.0 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) a -30°C se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 13.75 ml, 27.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante 30 min, antes de la adición de cloruro de ácido difluoroacético (2 M en tetrahidrofurano, 18.75, 37.5 mmoles). Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada acuosa de carbonato ácido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en éter dietílico, mediante la adición de éter de petróleo, dando la Preparación 39 (7.6 g). 1H RMN (CDCI3): 2.78-2.82 (3H), 3.08-3.12 (3H), 6.41-6.69 (1H), 7.67-7.71 (2H), 8.49-8.52 (1 H) PREPARACIÓN 40 ? ,-{3-ciano-1-f2,6-difluoro-4-(trífluorometil)fenin-4-f1-(trifluorometil)vinin- A la Preparación 66 (2.0 g, 4.26 mmoles) y fefraa/ü/s(trifenilfosfina)paladio (0) (246 mg, 0.21 mmoles) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se le añadió una solución de la Preparación 65 en tetrahidrofurano (15.75 ml, 6.3 mmoles). Después, la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante una noche en un aparato equipado con una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (sílice), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 40 (1.5 g) EM (EN): M/Z [MH+] 438.0; la masa esperada para C17H11 F8N5 + H es 438.1 1H RMN (CDCI3): 2.78-2.81 (3H), 2.95-2.99 (3H), 5.84-5.87 (1 H), 6.20-6.23 (1H), 7.28-7.33 (2H), 7.64-7.68 (1H) PREPARACIÓN 41 v^-ciano-l-f?^-dicloro^-pentafluorotiofenin^-fl^difluorometi^vinin- 1H-pirazol-5-H}-N,N-dimet¡l¡midoformamida A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.80 g, 5.05 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C se le añadió p-butillitio (1.6 N en hexano, 3.2 ml, 5.05 mmoles) mediante una jeringa. Después de agitar durante 15 min, se añadió la Preparación 67 (1.72 g, 3.37 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice) con un gradiente de elución de acetato de etilo:hexano [de 1 :4 a 1:2]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 41 (1.40 g).
EM (EN): M/Z [MH+] 509.9; la masa esperada para C16H12CI2F7N5S + H es 510.0 1H RMN (CDCI3): 2.75-2.78 (3H); 2.91-2.95 (3H), 5.76-5.78 (1 H), 5.91-5.94 (1H), 6.14-6.43 (1H), 7.63-7.65 (1H), 7.79-7.82 (2H) De forma similar a la Preparación 41 , se preparó: PREPARACIÓN 42 N'-{4-{1 -[cloro(fluoro)metil]vinil}-3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazoI-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 68 (800 mg, 1.70 mmoles), dando el compuesto del título (800 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 468.1 ; la masa esperada para C17H12CI3F4N5 + H es 468.0 1H RMN (CDCI3): 2.75-2.78 (3H), 2.91-2.94 (3H), 5.67-5.70 (1H), 5.91-5.95 (1 H), 6.72-6.86 (1H), 7.65-7.68 (2H), 7.70-7.73 (1H) PREPARACIÓN 43 N?-(3-ciano-1-f2,6-dicloro-4-(trifluoromet¡l)fenin-4-p-fdifluorometil)-2,2- difluorovinil]-1fí-pirazol-5-il}-N,N-dimetUimidoformamida A una solución de trifenilfosfina (524 mg, 2.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió dibromodifluorometano (420 mg, 2.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de la adición de la Preparación 39 (454 mg, 1.0 mmoles) en N,N-d¡met¡lformamida (1 mi). A la mezcla se le añadió zinc de Rieke® (130 mg, 2.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (sílice), eluyendo con diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 43 (410 mg). EM (E?): M/Z [MH+] 487.8; la masa esperada para C17H10CI2F7?5 + H es 488.0 1H RM? (CDCI3): 2.74-2.77 (3H), 2.95-2.98 (3H), 6.43-6.72 (1H), 7.66-7.68 (2H), 7.69-7.70 (1 H) PREPARACIÓN 44 N^S-ciano-l^.e-dicloro^-ítrifluorometiDfenip^-r?^-difluoro- - (trifluorometil)vinip-1fí-pirazol-5-il}-N,N-dirnetilimidoformamida Una suspensión de zinc de Rieke® en tetrahidrofurano (15.6 ml, 12.0 mmoles) se dejó asentar y se retiró tanto tetrahidrofurano como fue posible. Después, al zinc de Rieke® se le añadió N,N-dimetiIformamida seca (25 ml) y la solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Se condensó 2-bromopentafluoropropeno (1.05 g, 5.0 mmoles) en el recipiente enfriado, en una atmósfera de nitrógeno, y se añadió lentamente a la solución de zinc mediante una jeringa. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A la Preparación 62 (1.04 g, 2.0 mmoles) y fefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (120 mg) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió la solución del reactivo de zinc en NN-dimetilformamida (12 ml, aproximadamente 4.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 3 h y después a 100°C durante 6 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando una columna Isolute™ (sílice, 50 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua/sulfóxido de dimetilo (12:1:3, 1.6 ml). Esta solución se purificó de nuevo por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna de 10 µm Luna C18 de 150 x 30 mm) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [de 65:35 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío, dando la Preparación 44 (28 mg). EM (E?): M/Z [MH+j 506.0; la masa esperada para C17H9CI2F8?5 + H es 506.0 H RM? (CDCI3): 2.74-2.81 (3H), 2.96-3.02 (3H), 7.62-7.66 (1H), 7.66-7.71 (2H) PREPARACIÓN 45 N?-{3-c¡ano-1-r2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fen¡n-4-r2,2-difluoro-1- (trifluorometipvinin-1fí-p»razol-5-il}-N?/-dimetilimidoformamida A una solución de la Preparación 71 (6.7 g, 13.7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se le añadieron trifenilfosfina (21.6 g, 82.3 mmoles) y dibromodifluorometano (8.6 g, 41.2 mmoles). Después, la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (sílice) con un gradiente de elución de tolueno:diclorometano [de 1:0 a 1 :2]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 45 (2.8 g). EM (E?): M/Z [MH+] 522.0; la masa esperada para C17H9CI2F8?5O + H es 522.0 PREPARACIÓN 46 2,3-Dicianopropanoato de etilo A una solución de cianoacetato de etilo (916.0 g, 8.10 moles) en NN-dimetilformamida (2.5 I) se le añadió lentamente glicolonitrilo (700.0 g, 6.75 moles) en agua (solución al 55%). A la mezcia se le añadió carbonato potásico (932.7 g, 6.75 moles) durante 1.5 h, garantizando que la temperatura de la reacción no aumentase por encima de 30°C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se ajustó a pH 3 mediante la adición de ácido. La fase orgánica se separó y se concentró parcialmente al vacío. Al concentrado se le añadió éter dietílico (1 I) y la solución se lavó con agua (5 x 1 I), se secó (MgS04) y se concentró al vacío, dando la Preparación 46 (803 g). 1H RMN (CDCI3): 1.28-1.34 (3H), 2.95-3.01 (2H), 3.84-3.89 (1 H), 4.27-4.33 (2H) De forma similar a la Preparación 43, se preparó: PREPARACIÓN 47 N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1 -(d¡fluorometil)-2,2-difluorovinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 72 (1.1 g, 2.3 mmoles), dando el compuesto del título (650 mg). 1H RMN (CDCI3): 2.74-2.78 (3H), 2.93-2.98 (3H), 6.42-6.71 (1 H), 7.28-7.31 (2H), 7.65-7.69 (1 H) PREPARACIÓN 48 N,-{3-ciano-1-r2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenin-4-f1- (difluorometil)vin¡n-1tf-pirazol-5-¡l>-N,N-dimetilimidoformamida Una mezcla de íer-butóxido potásico (solución 1 M, 11.7 ml, 11.7 mmoles) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (3.91 g, 14.0 mmoles) en ciciohexano (50 ml) se agitó a 50°C durante 45 min y después se enfrió a 10°C. Se añadió una solución de la Preparación 72 (4.40 g, 9.36 mmoles) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (sílice) con un gradiente de elución de tolueno:diclorometano [de 1 :0 a 0:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 48 (3.6 g). EM (EN): M/Z [MH+] 468.0; la masa esperada para C17H12CI2F5N5O + H es 468.0 1H RMN (CDCI3): 2.74-2.78 (3H), 2.90-2.95 (3H), 5.76-5.80 (1 H), 5.89-5.93 (1H), 6.16-6.46 (1H), 7.27-7.31 (2H), 7.58-7.62 (1H) De forma similar, se preparó: PREPARACIÓN 49 N'-{3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(fluoromet¡l)vinil]-1 H-pirazol-5-iI}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 73 (370 mg, 0.85 mmoles), dando el compuesto del título (242 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 434.0; la masa esperada para C17H13CI2F4N5 + H es 434.1 1H RMN (CDCI3): 2.78-2.81 (3H), 2.92-2.95 (3H), 4.95-4.98 (1 H), 5.07-5.10 (1 H), 5.61-5.64 (2H), 7.61-7.64 (1 H), 7.65-7.68 (2H) PREPARACIÓN 50 N,-{3-cíano-1-r2,6-dicloro-4-(trífluorometil)fenill-4-isopropenil-1f -pirazol- 5-H}-N,N-dimetílimídoformamida A una solución de cloruro de tetrabutilamonio (204 mg, 0.69 mmoles) en acetonitrilo (7 ml) se le añadieron tamices moleculares (4 A, 3.0 g). Después de 30 min, la solución se retiró por decantación y se añadió a la Preparación 74 (100 mg, 0.23 mmoles). Esta mezcla se enfrió a -10°C y se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (33.5 µl, 0.46 mmoles). Después de agitar durante 15 min, se añadió metilmercapturo sódico (32 mg, 0.46 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y al residuo se le añadió diclorometano (50 ml). La solución se lavó con agua (3 x 35 ml), se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo se pasó a través de un tapón de sílice, eluyendo con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío, dando la Preparación 50 (137 mg).
EM (EN): M/Z [MH+] 416.0; la masa esperada para C17H14CI2F3N5 + H es 416.1 1H RMN (CDCI3): 2.01-2.03 (3H), 2.76-2.78 (3H), 2.93-2.97 (3H), 5.20-5.22 (1H), 5.30-5.33 (1H), 7.59-7.60 (1H), 7.64-7.67 (2H) De forma similar a la Preparación 43, se preparó: PREPARACIÓN 51 N'-{3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenit}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 75 (6.50 g, 12.9 mmoles), dando el compuesto del título (2.5 g). EM (EN): M/Z [MH+] 537.9; la masa esperada para C17H9CI2F8N5S + H es 538.0 1H RMN (CDCI3): 2.74-2.77 (3H), 2.96-2.99 (3H), 7.60-7.63 (1H), 7.68-7.72 (2H) De forma similar a la Preparación 48, se preparó: PREPARACIÓN 52 N'-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-ciano-4-[1-(trifluorometil)vinil]-1 H-pirazoi-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 76 (1.00 g, 2.3 mmoles), dando el compuesto del título (820 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 437.0; la masa esperada para C16H11CIF6N6 + H es 437.1 1H RMN (CDCI3): 2.89-2.91 (3H), 2.98-3.01 (3H), 5.96-5.98 (1 H), 6.26-6.28 (1 H), 7.65-7.68 (1 H), 8.14-8.16 (1 H), 8.69-8.71 (1H) De forma similar a la Preparación 43, se prepararon: PREPARACIÓN 53 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)vinil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 77 (425 mg, 0.9 mmoles), dando el compuesto del título (107 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 504.0; la masa esperada para C17H10CI2F7N5O + H es 504.0 1H RMN (CDCI3): 2.77-2.80 (3H), 2.96-2.99 (3H), 6.36-6.72 (1 H), 7.20-7.22 (2H), 7.58-7.60 (1 H) PREPARACIÓN 54 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorovinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 67 (1.02 g, 2.0 mmoles), dando el compuesto del título (612 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 546.1; la masa esperada para C16H10C12F9N5S + H es 546.0 De forma similar a la Preparación 3, se preparó: PREPARACIÓN 55 N'-{4-{1-[cloro(difluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 W-pirazol-5-il}-?/,/V-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 78 (100 mg, 0.2 mmoles), dando el compuesto del título (124 mg). EM (E?): M/Z [MH+] 535.9; la masa esperada para C18H11 CI3F7?5 + H es 536.0 PREPARACIÓN 56 5-amino-1-r2,6-difluoro-4-(trífluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida Una mezcla de la Preparación 29 (600 mg, 1.79 mmoles), metanol (5 ml) e hidróxido de amonio (5 ml) se calentó a 50°C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice), eluyendo con dicloro metano/acetato de etilo [1 :1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando el compuesto del título (210 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 307.1 ; la masa esperada para C11 H7F5N40 + H es 307.06 1H RMN (CD30D): 5.93-5.95 (1 H), 7.58-7.64 (2H) PREPARACIÓN 57 Puede prepararse 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-vinil-1 H-pirazol-3-carbonitrilo de conformidad con los documentos EP933363 A1 , W09824767 o WO9804530. De forma similar a la Preparación 31 , se preparó: PREPARACIÓN 58 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-yodo-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 79 (52 g, 103 mmoles), dando el compuesto del título (45 g) en forma de un sólido de color pardo claro. 1H RMN (CDCI3): 2.77-2.81 (3H), 3.02-3.05 (3H), 7.78-7.81 (2H), 8.21-8.24 (1 H) PREPARACIÓN 59 Ácido 1-(trifluorometil)vinilborónico A limaduras de magnesio (5.83 g, 0.24 moles) en tetrahidrofurano (400 ml) se les añadió gota a gota borato de trimetilo (68.13 ml, 0.6 moles). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se le añadió gota a gota 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno (20.75 ml, 0.2 moles). Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se le añadió gota a gota ácido clorhídrico (5 M, 200 ml), asegurándose de que la temperatura de la solución permanecía por debajo de 10°C. Después, la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 48 h. A la mezcla de reacción se le añadieron éter dietílico (100 ml) y agua (200 ml), dando dos fases. La fase acuosa se separó y se extrajo con éter dietílico (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. Al residuo se le añadió ciciohexano (50 ml), dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado se aisló por decantación de la solución, se lavó con ciciohexano y se secó al vacío, dando la Preparación 59 (2.62 g, 0.02 moles) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO): 5.50-5.57 (1 H), 5.80-5.88 (1 H), 6.22-6.36 (2H) PREPARACIÓN 60 5-amino-1-f2,6-dicloro-4-(trifluorometil)feníp-4-f1--(trífluorometil)vinip-1H- pirazol-3-carbonitrilo A una mezcla de la Preparación 82 (223 mg, 0.5 mmoles) y la Preparación 59 (212 mg, 1.0 mmoles) se le añadió en una atmósfera de nitrógeno una solución desgasificada de feírac /s(trifenilfosfina)paladio (0) (2 % en moles, 23 mg) en tolueno (10 ml) y metanol (2 ml). A esta mezcla se le añadió una solución acuosa de carbonato sódico (1 M, 2 ml) y la mezcla de reacción bifásica se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 85°C durante 22 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con éter dietílíco y la fase orgánica se separó. Después, ésta se lavó con agua (2 x 5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró en una atmósfera de nitrógeno. El residuo se purificó usando un cartucho Isolute™ (sílice, 10 g) con un gradiente de elución de ciclohexano:diclorometano [de 3:2 a 1 :1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 60 (138 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 415.1; la masa esperada para C14H6CI2F6N4 + H es 415.0 1H RMN (CDCI3): 3.90-3.98 (2H), 5.96-5.99 (1H), 6.25-6.28 (1H), 7.80-7.82 (2H) PREPARACIÓN 61 tributil(1-fluorovinil)estannano A una solución de la Preparación 83 (4.7 g, 19.4 mmoles) en NN-dimetilformamida seca (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron óxido de ¿>/s(tributilestaño) (6 ml, 11.7 mmoles) y fluoruro de cesio (500 mg, 1.94 mmoles). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con una mezcla de hexano y éter dietílico (3:1 , 150 ml). Los extractos se lavaron con agua (2 x 50 mi) y una solución saturada de salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío, dando la Preparación 61 (5.1 g) en forma de un aceite incoloro. 1H RM? (CDCI3): 0.85-0.89 (9H), 0.91-1.06 (6H), 1.27-1.35 (7H), 1.40-1.63 (6H), 4.41-4.64 (1 H), 5.14-5.43 (1H) De forma similar a la Preparación 31 , se prepararon: PREPARACIÓN 62 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 82 (0.5 g, 1.12 mmoles), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo cristalino.
EM (EN): M/Z [MH+] 502.1 ; la masa esperada para C14H9CI2F3IN5 + H es 501.9 1H RMN (CDCI3): 2.78-2.82 (3H), 3.03-3.08 (3H), 7.67-7.71 (2H), 8.23-8.27 (1H) PREPARACIÓN 63 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-1 H-pirazol-5-il}- N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 30 (3.1 g, 9.7 mmoles), dando el compuesto del título (3.5 g). EM (EN): M/Z [MH+] 374.0; la masa esperada para C14H11C12F2N50 + H es 374.0 1H RMN (CDCI3): 2.76-2.80 (3H), 2.99-3.03 (3H), 6.14-6.17 (1 H), 6.35-6.72 (1H), 7.11-7.15 (1 H), 7.21-7.24 (1 H), 7.70-7.73 (1 H) PREPARACIÓN 64 (3-ciano-1-r2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenip-5-{r(1E)- (dimetilamino)metilenolamino}-1A -pirazol-4-íl)(yodo)zinc A una solución de la Preparación 62 (5.02 g, 10.0 mmoles) en tetrahidrofurano (24 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió zinc de Rieke® (1.31 g, 20.0 mmoles) en forma de una suspensión en tetrahidrofurano (26 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El exceso de metal zinc se dejó asentar y la solución que contenía la Preparación 64 (0.2 moles por litro) se usó directamente en la siguiente etapa.
PREPARACIÓN 65 A una solución de zinc de Rieke® (al 5% en tetrahidrofurano, 7.8 g, 157 ml. 120.0 mmoles) en tetrahidrofurano (43 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-eno (14.0 g, 80.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y la solución de la Preparación 65 se usó sin purificación. De forma similar a la Preparación 31 , se preparó: PREPARACIÓN 66 N'-[3-ciano-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H-pirazol-5-iI}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 84 (2.2 g, 5.3 mmoles), dando el compuesto del título (2.3 g). 1H RMN (CDCI3): 2.79-2.82 (3H), 3.03-3.06 (3H), 7.27-7.33 (2H), 8.22-8.25 (1 H) De forma similar a la preparación 39, se prepararon: PREPARACIÓN 67 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(difluoroacet¡l)- 1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetiIimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 58 (2.50 g, 4.47 mmoles) e isopropilmagnesio (1.72 g). EM (EN): M/Z [MH+] 511.8; la masa esperada para C15H10CI2F7N5OS + H es 512.0 1H RMN (CDCI3): 2.81-2.83 (3H), 3.09-3.13 (3H), 6.41-6.69 (1 H), 7.82-7.85 (2H), 8.51-8.54 (1H) PREPARACIÓN 68 N'-{4-[cloro(fluoro)acetiI]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 62 (1.0 g, 1.99 mmoles) e isopropilmagnesio (800 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 470.0; la masa esperada para C16H10CI3F4N5O + H es 470.0 H RMN (CDCI3): 2.79-2.84 (3H), 3.07-3.12 (3H), 7.20-7.24 (1 H), 7.67-7.71 (2H), 8.45-8.48 (1H) PREPARACIÓN 69 Puede prepararse 5-amino-1 -(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)- 1 H-pirazoI-3-carbonitrilo de conformidad con el documento EP 500209.
PREPARACIÓN 70 5-amino-1-{2,6-dicloro-4-f(trifluorometil)tio1fenil}-1H-pirazol-3-carbonitrilo Se añadió cuidadosamente nitrito sódico (224 mg, 3.25 mmoles) a ácido sulfúrico (concentrado, 1 ml), asegurándose de que la temperatura no aumentara por arriba de 30°C. Después de agitar a 15°C durante 1 h, se añadió ácido acético (2 ml), seguido de la Preparación 36 (850 mg, 3.24 mmoles) en ácido acético (3 ml). Después, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. A una solución de la Preparación 24 (500 mg, 3.29 mmoles) en ácido acético (5 ml) se le añadió agua enfriada con hielo (5 ml) seguido de la solución de la sal diazonio, añadida gota a gota a 0°C. Después de que se completó la adición, se añadió hidróxido de amonio (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua y la fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío, dando la Preparación 70 (1.0 g).
EM (EN): M/Z [MH+] 353.0; la masa esperada para C11H5CI2F3N4S + H es 353.0 H RMN (CDCI3): 6.01-6.03 (1H), 7.75-7.78 (2H) PREPARACIÓN 71 N,-r3-c¡ano-1-f2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fen¡n-4-(trifluoroacetil)-1tf- pirazol-5-in- N-dimetilimidoformamida A una solución de la Preparación 87 (6.0 g, 15.3 mmoles) en piridina (75 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (4.32 ml, 6.4 g, 30.6 mmoles). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (sílice), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando una mezcla del producto protegido y desprotegido. Al residuo se le añadió diclorometano, seguido de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (5 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío, dando la Preparación 71 (6.7 g). EM (E?): M/Z [MH+] 488.0; la masa esperada para C16H9CI2F6?502 + H es 488.0 1H RM? (CDCI3): 2.80-2.84 (3H), 3.09-3.13 (3H), 7.30-7.33 (2H), 8.30-8.34 (1 H) De forma similar a la Preparación 39, se preparó: PREPARACIÓN 72 N'-[3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4- (difluoroacetil)-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir- del compuesto de la Preparación 89 (6.20 g, 12.0 mmoles) e ¡sopropilmagnesio (4.4 g). EM (EN): M/Z [MH+] 470.0; la masa esperada para C16H10CI2F5N5O2 + H es 470.0 1H RMN (CDCI3): 2.79-2.83 (3H), 3.08-3.12 (3H), 6.41-6.69 (1H), 7.30-7.33 (2H), 8.46-8.49 (1 H) PREPARACIÓN 73 N'-rS-ciano-l-r?.e-dicloro^- rifluorometiDfenin^-ífluoroacetin-lfí- pirazol-5-in-N,N-dimetilimidoformamida A la Preparación 91 (550 mg, 1.44 mmoles) en diclorometano (10 mi) se le añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (190 mg, 1.59 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se pasó a través de un tapón de sílice, eluyendo con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío, dando la Preparación 73 (370 mg). 1H RMN (CDCI3): 2.77-2.79 (3H), 3.08-3.11 (3H), 5.43-5.46 (1 H), 5.55-5.57 (1 H), 7.67-7.70 (2H), 8.63-8.66 (1 H) PREPARACIÓN 74 N/-r3-ciano-1-r2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fen¡p-4- 1-hidroxi-1-metiletil)- 1f -pirazol-5-ip-/V./V-dimetilimidoformamida A una solución de la Preparación 62 (1.0 g, 2.0 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) a -30°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 1.2 mi, 2.4 mmoles). Después de agitar durante 1 h, se añadió acetona (5 ml) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua (7 ml) y carbonato sódico (aproximadamente 20 g). La mezcla se agitó durante 15 min, se filtró y el residuo se lavó con diclorometano. Después, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se pasó a través de un tapón de sílice, eluyendo con diclorometano, seguido de éter dietílico. El filtrado se concentró al vacío, dando el compuesto del título (280 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 434.0; la masa esperada para C17H16CI2F3N50 + H es 434.1 1H RMN (CDCI3): 1.65-1.69 (6H), 2.79-2.82 (3H), 2.85-2.88 (3H), 3.36-3.41 (1H), 7.40-7.42 (1 H), 7.65-7.69 (2H) PREPARACIÓN 75 A '-fS-ciano-l^^-dicloro^-rCtrifluorometilHiolfenill^trifluoroacetiD-IH- pirazol-5-in-N,?/-dimetilimidoformamida A una solución de la Preparación 92 (8.50 g, 20.8 mmoles) en piridina anhidra (100 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (8.75 g, 41.6 mmoles). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (sílice) con un gradiente de elución de tolueno:diclorometano [de 1 :0 a 1 :1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 75 (7.1 g). EM (EN): M/Z [MH+] 504.0; la masa esperada para C16H9CI2F6N5OS + H es 504.0 1H RMN (CDCI3): 2.78-2.81 (3H), 3.09-3.12 (3H), 7.70-7.73 (2H), 8.34-8.37 (1 H) De forma similar a la Preparación 31 , se preparó: PREPARACIÓN 76 N'-[1-[3-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)piridin-2-il]-3-ciano-4-(trifluoroacetil)-1 H-pirazol-5-¡l]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 93 (5.98 g, 15.6 mmoles), dando el compuesto del título (6.3 g). EM (EN): M/Z [MH+] 439.0; la masa esperada para C15H9CIF6N60 + H es 439.1 1H RMN (CDCI3): 2.83-2.86 (3H), 3.11-3.14 (3H), 8.13-8.15 (1 H), 8.33-8.35 (1 H), 8.76-8.79 (1 H) De forma similar a la Preparación 39, se preparó: PREPARACIÓN 77 N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-(trifluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de ia Preparación 94 (0.50 g, 1.0 mmoles), dando el compuesto del título (425 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 470.0; la masa esperada para C16H10CI2F5N5O2 + H es 470.0 De forma similar a la Preparación 48, se preparó: PREPARACIÓN 78 N'-{4-{1-[cloro(difluoro)metil]vinil}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 96 (1.20 g, 2.5 mmoles), dando el compuesto del título (1.1 g). EM (EN): M/Z [MH+] 485.9; la masa esperada para C17H11 CI3F5N5 + H es 486.0 1H RMN (CDCI3): 2.72-2.75 (3H), 2.93-2.95 (3H), 5.76-5.78 (1 H), 6.18-6.20 (1H), 7.66-7.68 (2H), 7.74-7.77 (1H) PREPARACIÓN 79 5-amino-1-f2,6-dicloro-4-(pentafluorot¡o)fen¡p-4-yodo-1H-pirazol-3- carbonitrilo A una solución de la Preparación 95 (40.0 g, 106 mmoles) en acetonitrilo (400 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (26.4 g, 117 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1 I) y se lavó con una solución acuosa de tiosulfato sódico (10%. 3 x 500 ml) y salmuera (500 ml). La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío, dando la Preparación 79 (53 g) en forma de un sólido pardo. 1H RM? (CDCI3): 3.87-3.94 (2H), 7.88-7.90 (2H) PREPARACIÓN 80 Puede prepararse 5-amino-4-(2-bromo-acetil)-1-(2,6-dicloro-4-trifIuorometil-fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo de conformidad con el documento US 6069157 o EP846686. De forma similar a la Preparación 79, se preparó: PREPARACIÓN 81 5-Amino-1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometoxi-feniI)-4-yodo-1 H-pirazol- 3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 88 (5.0 g, 14.8 mmoles), dando el compuesto del título (6.8 g). EM (EN): M/Z [MH+] 462.8; la masa esperada para C11 H4CI2F3IN40 + H es 462.9 PREPARACIÓN 82 Puede prepararse 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1 - -pirazol-3-carbonitrilo de conformidad con el documento US6069157, EP933363 o W09828278.
PREPARACIÓN 83 (1-fluorovinil)(metil)difenilsilano A una solución de alambres de litio (2.08 g, 300 mmoles) en tetrahidrofurano seco (150 ml) se le añadieron cloruro de metildifenilsililo (15.8 ml, 75 mmoles) y una cantidad catalítica de yodo. La mezcla de reacción se sónico durante 40 min y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se pasó 1,1-difluoroetileno (aproximadamente 225 mmoles) a través de la mezcla durante 30 min. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 h y después se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con una solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con ciciohexano (x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, 1 kg) eluyendo con hexano, seguido de ciciohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 83 (7 g) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3): 0.76-0.81 (3H), 4.82-5.01 (1 H), 5.48-5.60 (1H), 7.39-7.51 (6H), 7.61-7.71 (4H) De forma similar a la Preparación 79, se preparó: PREPARACIÓN 84 5-Amino-1-(2,6-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-yodo-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 90 (2.00 g, 6.9 mmoles), dando el compuesto del título (2.2 g). 1H RMN (CDCI3): 3.89-4.04 (2H), 7.39-7.45 (2H) PREPARACIÓN 85 Cloruro de difluoro-acetilo A ácido difluoroacético (6.0 g, 3.93 ml, 62.5 mmoles) a -10°C se le añadió pentacloruro de fósforo (14.3 g, 68.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min y después se calentó a 80°C. La mezcla de reacción se destiló y la fracción del producto se recogió a -78°C, dando la Preparación 85 (30 g) [p.e. 25-30°C]. 1H RMN (CDCI3): 5.76-6.07 (1 H) PREPARACIÓN 86 Cloruro de clorofluoroacetilo A pentacloruro de fósforo (10.2 g, 49.1 mmoles) se le añadió gota a gota ácido clorofluoroacético (5.0 g, 44.6 mmoles) a 0°C.
La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se destiló a presión ambiental (x 2), dando la Preparación 86 (5.0 g, p.e. 65°C). 1H RMN (CDC13): 6.29-6.44 (1 H) De forma similar a la Preparación 31 , se preparó: PREPARACIÓN 87 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-5-ii}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 88 (7.0 g, 20.8 mmoles), dando el compuesto del título (6.2 g). EM (EN): M/Z [MH+] 392.0; la masa esperada para C14H10CI2F3N5O + H es 392.0 1H RMN (CDCI3): 2.77-2.82 (3H), 3.00-3.04 (3H), 6.15-6.17 (1H), 7.27-7.31 (2H), 7.70-7.75 (1 H) PREPARACIÓN 88 5-Amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxi-fenil)-1fí-pirazol-3-carbonitrilo A ácido sulfúrico (18 M, 54 ml) se le añadió nitrito sódico (13.9 g, 201.2 mmoles) y la solución se agitó a 15°C durante 1 h. A la solución se le añadió ácido acético (200 ml), seguido de 2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)anilina (45.0 g, 182.9 mmoles) en ácido acético (90 mi), asegurándose de que la temperatura de la solución no aumentase por encima de 20°C. Después de que se completó la adición, la mezcla se calentó a 50°C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a una solución de la Preparación 46 (27.8 g, 182.9 mmoles) en ácido acético (115 ml) y agua enfriada con hielo (145 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió diclorometano (500 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (200 ml) y se le añadió gota a gota amoniaco (0.88, 400 ml), manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 10°C. Esta mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y la fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en tolueno/pentano [2:1], dando la Preparación 88 (22.4 g). EM (EN): M/Z [MH+] 337.0; la masa esperada para C11 H5CI2F3N4O + H es 337.0 H RMN (CDCI3): 3.66-3.82 (2H), 5.99-6.01 (1H), 7.35-7.38 (2H) De forma similar a la Preparación 31, se preparó: PREPARACIÓN 89 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-yodo-1 H- pirazoI-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 81 (6.8 g, 14.7 mmoles), dando el compuesto del título (6.2 g). H RMN (CDCI3): 2.76-2.79 (3H), 3.01-3.04 (3H), 7.27-7.30 (2H), 8.17-8.20 (1 H) PREPARACIÓN 90 5-Amino-1-(2,6-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo Una solución de la Preparación 56 (400 mg, 1.19 mmoles) en oxicioruro de fósforo (20 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición a agua y la posterior mezcla se extrajo con diclorometano. Después, los extractos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice), eluyendo con diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando la Preparación 90 (250 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 289.0; la masa esperada para C11H5F5N4 + H es 289.1 1H RMN (CDCI3): 3.76-3.87 (2H), 6.02-6.04 (1 H), 7.37-7.43 (2H) PREPARACIÓN 91 5-Amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-4-(2-fluoro-acetil)-1 - -pirazol- 3-carbonitrilo A una solución de la Preparación 80 (800 mg, 1.80 mmoles) en tolueno (20 ml) se le añadieron 18-Corona-6 (85.6 mg, 3.24 µmoles) y fluoruro" potásico (anhidro, 210 mg, 3.60 mmoles) en tolueno (20 ml). Después, la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se pasó a través de un tapón de sílice, eluyendo con éter dietílico. El filtrado se concentró al vacío, dando la Preparación 91 (500 mg). EM (EN): M/Z [MH+] 380.9; la masa esperada para C13H6CI2F4N40 + H es 381.0 1H RMN (CDCI3): 5.38-5.40 (1H), 5.50-5.52 (1 H), 5.84-5.90 (2 H), 7.79-7.81 (2H) De forma similar a la Preparación 31 , se preparó: PREPARACIÓN 92 N'-(3-ciano-1 -{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-1 H-pirazol-5-iI)-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 70 (1 ,0 g, 2.93 mmoles), dando el compuesto del título (720 mg).
EM (EN): M/Z [MH+] 408.0; la masa esperada para C14H10CI2F3N5S + H es 408.0 1H RMN (CDCI3): 2.80-2.84 (3H), 3.01-3.06 (3H), 6.18-6.22 (1 H), 7.68-7.70 (2H), 7.71-7.73 (1 H) PREPARACIÓN 93 5-Amino-1-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1H- pirazol-3-carbonitrilo A una solución de la Preparación 69 (4.50 g, 15.6 mmoles) en piridina (45 ml) a 0°C se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (8.8 ml, 62.6 mmoles). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y al residuo se le añadieron tetrahidrofurano (20 mi) y ácido clorhídrico (10%, 20 ml). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 h. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (10%, 2 x 30 ml) y una solución acuosa de carbonato ácido sódico (3 x 30 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío, dando la Preparación 93 (6.1 g). EM (EN): M/Z [MH+] 383.9; la masa esperada para C12H4CIF6N50 + H es 384.0 1H RMN (CDC?3): 7.54-7.64 (2H), 8.24-8.27 (1H), 8.67-8.69 (1H) De forma similar a la Preparación 79 se preparó: PREPARACIÓN 94 N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difIuorometoxi)fenil]-4-yodo-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la preparación 63 (2.44 g, 6.5 mmoles) para dar el compuesto del título (3.1 g). MS (ES): M/Z [MH+] 500.0; masa esperada para C14H10C12F21 N50 + H es 499.9 PREPARACIÓN 95 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo se puede preparar de conformidad con WO 9306089, EP605469. De forma similar a la Preparación 39 se preparó: PREPARACIÓN 96 N'-{4-[cloro(difluoro)acetil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometiI) fenil-1 H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 62 (5.0 g, 10.0 mmoles) para dar el compuesto del título (2.9 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 487.9; masa esperada para C16H9CI3F5N50 + H es 488.01 1H-NMR (CD3): 2.80-2.83 (3H), 3.09-3.13 (3H), 7.68-7.71 (2H), 8.28-8.31(1 H) PREPARACIÓN 97 La 4-Trifluorometiltio-anilina se puede preparar de conformidad con EP 546391 A2.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I): 0) en la que: R1 es CF3, OCF2H, OCF3, -SCF3, -SOCF3, -S02CF3 o SF5; R2 es H, fluoro o alquilo de C?- opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno seleccionados independientemente entre cloro y fluoro; R3, R4, R5 y R6 representan independientemente H, alquilo de C -4 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos halógeno seleccionados independientemente entre cloro y fluoro, o un cloro o fluoro; R7 es Cl o fluoro; X es CR8 o N donde R8 es Cl o fluoro; y R9 es NRaRb; Ra se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo de C3-8, C(0)0-alquilo de C1-6 y alcanoilo de C1-e, donde cada uno de los grupos anteriores puede incluir uno o más sustituyentes opcionales donde sea químicamente posible, seleccionados independientemente entre halógeno, het, fenilo, hidroxi, -C(0)OH, -C(0)0-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6, haloalquilo de C-?_6, cicloalquilo de C3-8, alcoxi de C-)-6, haloalcoxi de C-?-6, amino, alquilamino de C1-6 y di-alquilamino de C-?-6; Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo C2-6, alcanoilo de C1-6 y C(0)0-alquilo de C-?-6, donde cada uno de los grupos anteriores puede incluir uno o más sustituyentes opcionales donde sea químicamente posible, seleccionados independientemente entre halógeno, fenilo, hidroxi, -COOH, - C(0)-Oa(quilo de C?-6, alquilo de C-?-6, haloalquilo de C?,6, cicloalquilo de C3-8, alcoxi de C1-6, .haloalcoxi de C1-6, amino, alquilamino de C-i-ß y di-alquilamino de C1-6; o Ra y Rb junto con el átomo N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de tres a siete miembros que contiene uno o más átomos N, O o S adicionales y donde dicho anillo heterocíclico puede tener uno o más sustituyentes opcionales seleccionados entre el grupo compuesto por oxo, halógeno, het, fenilo, hidroxi, -COOH, -C(0)0-alquilo de C?-6, alquilo de C?-6, haloalquiio de C?-6, cicloalquilo de C3-8, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de d-6, amino, alquilamino de C-i-ß y di-alquilamino de C1-8; y het representa un grupo heterocíclico de cuatro a siete miembros, que es aromático o no aromático y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre y mezclas de los mismos, y donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permita, con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C?-6, OC(0)-aIquilo de C?-6, C(0)-aIquilo de C?-6, C(0)0-alquilo de C1-6 y NRcRd, donde Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de C1-6 y alquenilo C2-6, donde cada uno de los grupos anteriores puede incluir uno o más sustituyentes opcionales donde sea químicamente posible, seleccionados independientemente entre halógeno, fenilo, hidroxi, -COOH, C(0)0-alquilo de C-?-6, alquilo de C -6, haloalquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3-8, alcoxi de C-?-6, haloalcoxi de C-?-6, amino, alquilamino de C?-6 y di-alquilamino de C1-6; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4, R5 o R6 sea fluoro. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es CF3 o SF5 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R2 es F, CF3 o CHF2. 4. El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 y R4 representan fluoro y R5 y R6 representan hidrógeno. 5. El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R2 es CF3 y R3 y R4 representan fluoro y R5 y R6 representan hidrógeno. 6. El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque X es CR8 y R7 y R8 son ambos cloro. 7. El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R9 se selecciona entre NH2, alcoxicarbonilamino de C?-6, con la sustitución opcional en el grupo alquilo con uno o más grupos fluoro, di-alquilamino de C?-6 y het, y alquilamino de C-?-6, con la sustitución opcional en el grupo alquilo con uno o más grupos fluoro, cicloalquilo de C3-8, fenilo y het. 8. El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R9 es NH2. 9. Un compuesto seleccionado entre: 5-amino-1-[2,6-dícloro- 4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-d¡fluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1/-/-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometíl)cicloprop¡l]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1 ,2,2-trifluorociclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentafluorocicloprop¡l)-1/-/-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-4-(2,2-dicloro-1-fluorociclopropil)-1-[2,6-dicIoro-4- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1 --pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1 ,2,2-trifluorociclopropil)-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1- (difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluorociclopropil)-1 -/-pirazol-3-carboniltrilo; 5-amino-4-[2,2-difluoro-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 -[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1 -/-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-4-{1 -[cloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluoromet¡l)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1 -- pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetrafluoro-1 -(trifluorometiI)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-(metilamino)- 1 -/-pirazol-3-carbonitrilo 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropiI]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4- (trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(d¡fluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 -(fluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4- (tr¡fluorometil)fenil]-4-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazoI-3-carbonitrilo; 3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(tr¡fluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 - -pirazol-5-ilcarbamato de etilo 1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)c¡clopropil]-5-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)-1 --pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[3-cIoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 3-ciano-1 -[2,6-dicloro-4-(trifiuorometil)fen¡l]-4-[2,2-difluoro-1-(tr¡fluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2-(dimetilamino)etilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1W-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-trifluoroetiIo; 5-amino-1-{2,6-dicloro-4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1/7- pirazol-3-carbonitrilo; 1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil)cicloprop¡l]-5-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)cicIopropil]-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1 -(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1 H-pirazoI-3-carbonitrilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(tr¡fluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 -/-pirazol-5-ilcarbamato de isopropilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(tr¡fluorometil)fenil]-4-[2,2-diflUoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1 -/-pirazol-5-ilcarbamato de pirídin-4-ilmetilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometi fenilj^-p^-difluoro-l-ítrifluorometi ciclopropilj-IH-pirazol-S-il]-carbamato de piridin-3-ilmetilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 -(trifluorometil)ciclopropil]-1 /-/-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-2-ilmetilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-¡lcarbamato de 1H-imidazol-5-iImetilo; 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)ciclopropil]-1 -/-pirazol-5-ilcarbamato de 2-pirrolidin-1-iletilo; y 5-amino-4-{1-[cloro(difluoro)met¡l]-2,2-difluorocicloprop¡l}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fen¡l]-1 V-pirazol-3-carbonitri!o; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo adecuado. 11. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento parasiticida humano o animal. 12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), donde R9 representa NH2, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) con un compuesto de la fórmula (X) opcionalmente en presencia de un ácido, donde: R a R7 y X son como se han definido anteriormente con relación a los compuestos de la fórmula (I); L es un grupo de activación; y Z es un contraión compatible, seguido de la eliminación del grupo L.
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