ES2315724T3 - Arilpirazoles sustituidos como agentes parasiticidas. - Google Patents

Arilpirazoles sustituidos como agentes parasiticidas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R 1 es CF3, OCF2H, OCF3, -SCF3, -SOCF3, -SO2CF3, o SF5; R 2 es H, fluoro, o alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno seleccionados independientemente entre cloro y fluoro; R 3 , R 4 , R 5 , y R 6 representan independientemente H, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos halógeno seleccionados independientemente entre cloro y fluoro, o a cloro o fluoro; R 7 es Cl o fluoro; X es CR 8 o N donde R 8 es Cl o fluoro; y R 9 es NR a R b ; R a se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 8, C(O)Oalquilo C1 - 6 y alcanoílo C1 - 6, en las que cada uno de los grupos anteriores pueden incluir uno o más sustituyentes opcionales cuando sea químicamente posible seleccionados independientemente entre halo, het, fenilo, hidroxi, -C(O)OH, -C(O)O alquilo C1 - 6, alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 8, alcoxi C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6, amino, alquil C1 - 6 amino y di-alquil C1 - 6 amino; R b se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alcanoílo C1 - 6 y C(O)Oalquilo C1 - 6, en las que cada uno de los grupos anteriores pueden incluir uno o más sustituyentes opcionales cuando sea químicamente posible seleccionados independientemente entre, halo, fenilo, hidroxi, -COOH, -C(O)O alquilo C1 - 6, alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 8, alcoxi C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6, amino, alquil C1 - 6 amino y di-alquil C1 - 6 amino; o R a y R b junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de tres a siete miembros que contiene uno o más átomos de N, O o S adicionales y en el que dicho anillo heterocíclico puede llevar uno o más sustituyentes opcionales seleccionados entre oxo, halo, het, fenilo, hidroxi, -COOH, -C(O)O alquilo C1 - 6, alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 8, alcoxi C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6, amino, alquil C1 - 6 amino y di-alquil C1 - 6 amino; y het representa un grupo heterocíclico de cuatro a siete miembros, que es aromático o no aromático y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre y mezclas de los mismos, y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permite, con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, OC(O)alquilo C1 - 6, C(O)alquilo C1 - 6, C(O)Oalquilo C1 - 6 y NR c R d , donde R c y R d se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 - 5 y alquenilo C2 - 8, en las que cada uno de los grupos anteriores pueden incluir uno o más sustituyentes opcionales cuando sea químicamente posible seleccionados independientemente entre halo, fenilo, hidroxi -COOH, C(O)Oalquilo C1 - 6, alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 8, alcoxi C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6, amino, alquil C1 - 6 amino y di-alquil C1 - 6 amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que al menos uno de R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , o R 6 es fluoro.

Description

Arilpirazoles sustituidos como agentes parasiticidas.
Esta invención se refiere a derivados de pirazol que tienen propiedades parasiticidas. Los compuestos de interés son ciclopropilarilpirazoles fluorados y, más particularmente, la invención se refiere a 1-aril-4-ciclopropilpirazoles en los que hay al menos un flúor unido al anillo de ciclopropilo.
La Publicación Internacional de Solicitud de Patente Nº (WO) 9824767, Publicación Europea de Solicitud de Patente Nº (EP) 933363 y EP957094 describen 4-ciclopropil arilpirazoles que tienen actividad parasiticida para el control de artrópodos.
Los compuestos de la técnica anterior no siempre demuestran una buena actividad o una larga duración de acción contra parásitos. Análogamente, algunos agentes parasiticidas son útiles únicamente para un estrecho espectro de parásitos. Un objetivo de la presente invención es superar diversas desventajas de o mejorar las propiedades de los compuestos de la técnica anterior. Por lo tanto, un objetivo de la invención es proporcionar un arilpirazol que tenga actividad mejorada respecto a los compuestos de la técnica anterior contra parásitos. Los compuestos de la presente invención tienen una capacidad especialmente buena para controlar un amplio espectro de artrópodos como se muestra mediante los resultados de los ensayos que demuestran su potencia y eficacia. En particular, los compuestos de la presente invención son significativamente más activos contra pulgas que compuestos similares de la técnica anterior.
Otro objetivo es proporcionar compuestos con una larga duración de acción. Más preferiblemente, los compuestos controlan la infestación por artrópodos durante un periodo de al menos veintiocho días. La duración prolongada de acción se atribuye generalmente a una semi-vida prolongada del compuesto in vivo en el mamífero huésped.
También es deseable que los compuestos de la presente invención tengan un perfil farmacocinético mejorado, seguridad mejorada, persistencia mejorada y solubilidad mejorada.
De esta manera, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
R^{1} es CF_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3}, -SCF_{3}, -SOCF_{3}, -SO_{2}CF_{3}, o SF_{5};
R^{2} es H, fluoro, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno seleccionados independientemente entre cloro y fluoro;
R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos halógeno seleccionados independientemente entre cloro y fluoro, o a cloro o fluoro;
R^{7} es Cl o fluoro;
X es CR^{8} o N donde R^{8} es Cl o fluoro; y
R^{9} es NR^{a}R^{b};
R^{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, C(O)Oalquilo C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6}, en las que cada uno de los grupos anteriores pueden incluir uno o más sustituyentes opcionales cuando sea químicamente posible seleccionados independientemente entre halo, het, fenilo, hidroxi, -C(O)OH, -C(O)O alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6} amino y di-alquil C_{1-6} amino;
R^{b} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcanoílo C_{1-6} y C(O)Oalquilo C_{1-6}, en las que cada uno de los grupos anteriores pueden incluir uno o más sustituyentes opcionales cuando sea químicamente posible seleccionados independientemente entre, halo, fenilo, hidroxi, -COOH, -C(O)O alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6} amino y di-alquil C_{1-6} amino; o
R^{a} y R^{b} junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de tres a siete miembros que contiene uno o más átomos de N, O o S adicionales y en el que dicho anillo heterocíclico puede llevar uno o más sustituyentes opcionales seleccionados entre oxo, halo, het, fenilo, hidroxi, -COOH, -C(O)O alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6} amino y di-alquil C_{1-6} amino; y
het representa un grupo heterocíclico de cuatro a siete miembros, que es aromático o no aromático y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre y mezclas de los mismos, y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permite, con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, OC(O)alquilo C_{1-6} C(O)alquilo C_{1-6}, C(O)Oalquilo C_{1-6} y NR^{c}R^{d}, donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6}, en las que cada uno de los grupos anteriores pueden incluir uno o más sustituyentes opcionales cuando sea químicamente posible seleccionados independientemente entre halo, fenilo, hidroxi, -COOH, C(O)Oalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, C_{3-6} cicloalquilo, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6} amino y di-alquil C_{1-6} amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que al menos uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, o R^{6} es fluoro.
En los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), haloalquilo C_{1-6} o haloalcoxi C_{1-6} se refiere a un alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} sustituido con de 1 a 5 grupos cloro o fluoro elegidos independientemente. También, 'halo' se refiere a un grupo seleccionado entre fluoro, bromo, cloro, bromo o yodo.
Adecuadamente, R^{1} es CF_{3} o SF_{5}, preferiblemente CF_{3}.
Adecuadamente R^{2} es CF_{3} o CHF_{2}, preferiblemente CF_{3}. En una realización alternativa adecuado, R^{2} es fluoro.
Adecuadamente, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente H o fluoro.
Preferiblemente, R^{2} es CF_{3} y R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente 2, 3 ó 4 grupos fluoro, más preferiblemente 2 grupos fluoro, más preferiblemente aún en R^{3} y R^{4} y R^{5} y R^{6} representan H.
Análogamente preferiblemente, R^{2} es CHF_{2} y R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} representan independientemente 2, 3 ó 4 grupos fluoro, más preferiblemente 2 grupos fluoro, más preferiblemente aún en R^{3} y R^{4} y R^{5} y R^{6} representan H.
Análogamente preferiblemente, R^{2} es fluoro y R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} representan independientemente 2, 3 ó 4 grupos fluoro, más preferiblemente R^{3} y R^{4} son ambos fluoro y R^{5} y R^{6} representan H o todos R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son fluoro.
Preferiblemente X es CR^{8}. Más preferiblemente R^{8} es cloro.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los que R^{7} y R^{8} son iguales. Más preferiblemente, ambos R^{7} y R^{8} son Cl.
Adecuadamente, R^{a} es C(O)Oalquilo C_{1-6}, por ejemplo etilo, propilo o isopropilo, con sustitución opcional seleccionada entre de uno a cinco grupos fluoro, por ejemplo para formar 2,2,2-trifluoroetilo, di-alquil C_{1-6}amino, por ejemplo dimetilamino y het, por ejemplo pirrolidinilo, piridilo e imidazolilo. Más adecuadamente, R^{a} es etoxicarbonilo, dimetilaminoetoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 4-piridilmetoxicarbonilo, 3-piridilmetoxicarbonilo, 2-piridilmetoxicarbonilo, 1H-imidazol-5-il-metoxicarbonilo o 2-pirrolidin-1-iletoxicarbonilo.
Igualmente adecuadamente, R^{a} es alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, con sustitución opcional seleccionada entre de uno a cinco grupos fluoro, por ejemplo para formar trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, por ejemplo ciclohexilo, fenilo y het, por ejemplo piridilo, por ejemplo 4-piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo. Más adecuadamente, R^{a} es metilo o 4-piridilmetilo.
Igualmente adecuadamente, R^{a} y R^{b} junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o 2-oxo-oxazolidinilo, por ejemplo 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, más adecuadamente, un grupo 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo.
Adecuadamente, R^{b} es hidrógeno.
Preferiblemente o como alternativa, R^{9} se selecciona entre NH_{2}, alcoxi C_{1-6}carbonilamino, con sustitución opcional en el grupo alcoxi con de uno a cinco grupos fluoro, di-alquil C_{1-6}amino y het, y alquil C_{1-6}amino, con sustitución opcional en el grupo alquilo con de uno a cinco grupos fluoro, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo y het. Más preferiblemente, R^{9} es NH_{2}.
\newpage
Los compuestos individuales preferidos de la invención se seleccionan entre:
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbo-
nitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-4-(2,2-dicloro-1-fluorociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbo-
nitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-4-{1-[cloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetrafluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo;
1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-3-
carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-car-
bonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(fluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carboni-
trilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarba-
mato de etilo;
1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-car-
bonitrilo;
\newpage
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclo-propil]-1H-pirazol-5-ilcar-
bamato de 2-(dimetilamino)etilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarba-
mato de 2,2,2-trifluoroetilo;
5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-[(piridin-4-ilmetil)amino]-
1H-pirazol-3-carbonitrilo;
6-amino-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-H-pirazol-3-carbonitrilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarba-
mato de isopropilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarba-
mato de piridin-4-ilmetilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il]-car-
bamato de piridin-3-ilmetilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-2-ilmetilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarba-
mato de 1H-imidazol-5-ilmetilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2-pirrolidin-1-iletilo; y
5-amino-4-{1-[cloro(difluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Los compuestos individuales más preferidos de la presente invención se seleccionan entre:
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbo-
nitrilo;
(-)-5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2 difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbo-
nitrilo;
5-amino-4-{1-[cloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo; y
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetrafluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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En un aspecto adicional, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéutica, veterinaria o agrícolamente aceptable del mismo, o un solvato (incluyendo hidrato) farmacéutica, veterinaria o agrícolamente aceptable de cualquier entidad, como se ilustra a continuación.
Resultará evidente para los especialistas en la técnica que puede que no sea necesario proteger y desproteger los grupos funcionales sensibles durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto puede conseguirse por procedimientos convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene y PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), y las referencias allí citadas.
De esta manera, los siguientes procedimientos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos generales que pueden adoptarse para obtener los compuestos de la invención.
1. Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse por ciclopropanación de un alqueno de fórmula (II):
2
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y X son como se han definido anteriormente para la fórmula (I) y R^{9'} representa R^{9} o R^{9} N-protegido, seguido de desprotección cuando sea necesario. La protección adecuada incluye protección con imidoformamida, por ejemplo usando N,N-dimetilimidoformamida, que puede desprotegerse en condiciones convencionales. Los compuestos de fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con una especie carbenoide, :CR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente para la fórmula (I), que puede generarse in situ. Por ejemplo, cuando R^{5}=R^{6}=F, una especie reactiva tal como trimetilsilil difluoro (fluorosulfonil)acetato (TFDA) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (II), donde R^{9'} representa R^{9} N-protegido, con un disolvente apolar opcional a temperatura elevada en presencia de fluoruro sódico para producir un producto de fórmula (I) después de la desprotección. Otros procedimientos específicos incluyen tratamiento de cloroformo con base, preferiblemente en condiciones catalíticas de transferencia de fase, termólisis de un precursor organometálico adecuado tal como un aril trifluorometilo, triclorometilo, o derivado de fenil(trifluorometil) mercurio o por tratamiento con un diazoalcano en presencia de un catalizador de metal de transición y tratamiento con un diazoalcano en ausencia de un catalizador de metal de transición seguido de termólisis del intermedio pirazolina, o generación a partir de un iluro de azufre.
Un compuesto de fórmula (II), donde R^{9'} representa un grupo N-protegido, puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (IV):
3
en la que X' es bromo o yodo, y R^{1}, R^{7} y X son como se han definido anteriormente para la fórmula (IIa), por ejemplo, mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición de (IV) con un reactivo de vinilación apropiado en un disolvente adecuado, opcionalmente desgasificado. Adecuadamente, el metal de transición es paladio y el reactivo de vinilación es un derivado de organoestaño, ácido organobórico u organocinc. Como alternativa, (IV) puede calentarse a reflujo con ácidos alquenilbóricos adecuadamente sustituidos en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) e hidrogenocarbonato sódico en un disolvente adecuado. Como alternativa, (IV) puede tratarse con un compuesto de organocinc, por ejemplo, cinc activado (tal como cinc Rieke) en una atmósfera inerte con un bromoalqueno adecuado tal como bromotrifluoroetileno o bromodifluoroetileno en un disolvente aprótico en presencia de una especie de paladio (0) tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) a elevada temperatura. Como alternativa, (IV) puede tratarse con cinc activado (cinc Rieke) en un disolvente aprótico para producir el organocincato, que después puede someterse a acoplamiento cruzado con el haloalqueno en presencia de una especie de paladio (II) tal como diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio a reflujo en un disolvente aprótico. Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser útiles para acceder a intermedios de fórmula (V).
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4 
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De esta manera, la fórmula (IV) puede tratarse con un reactivo de Grignard tal como cloruro de isopropilmagnesio en condiciones inertes usando un disolvente aprótico a temperatura reducida antes de que se produzca el tratamiento con un cloruro de ácido o anhídrido cloroalcanoico, tras calentar a temperatura ambiente la especie cetona deseada representada por la fórmula (V).
Los compuestos de fórmula (V) pueden utilizarse para acceder a compuestos de fórmula (II) en la que R^{3} y R^{4} son H y R^{9} está N-protegido. De esta manera, la fórmula (V) puede metilenarse por tratamiento con un reactivo de Wittig en condiciones inertes a temperatura reducida en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (II), donde R^{9} está N-protegido, pueden obtenerse también a partir de compuestos de fórmula (V), por tratamiento con un haloalqueno tal como dibromodifluorometano en presencia de trifenilfosfina y cinc Rieke en un disolvente aprótico.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (II), donde R^{9} está N-protegido, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) mediante un alcohol terciario apropiado seguido de procedimientos convencionales de cloración-deshidrocloración.
Un compuesto de fórmula (IV) puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (VI) en la que R^{1}, R^{7}, y X son como se han definido anteriormente para la fórmula (I):
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mediante dos etapas convencionales de bromación/yodación y protección, cualquiera de las cuales puede realizarse en primer lugar. Los compuestos de fórmula (VI) pueden protegerse fácilmente, por ejemplo en forma de imidoformamida y, por lo tanto, pueden transformarse directamente en compuestos de fórmula (V) por reacción con un anhídrido de ácido reactivo, en un disolvente apolar.
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2. Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse también generando la especie carbenoide requerida a partir de un precursor que contiene pirazol y tratándolo con un alqueno apropiado. Por ejemplo, la sal de metal alcalino, preferiblemente de litio, de un compuesto de fórmula (VII):
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en la que Ar es fenilo o naftilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1} a C_{4}, alcoxi C_{1} a C_{4} o halo, y R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{9} y X son como se han definido anteriormente, pueden descomponerse térmicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como acetato de rodio (II), y un alqueno de fórmula (VIII):
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en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente para la fórmula (I), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como diclorometano y opcionalmente a presión, dando un compuesto de fórmula (I).
3. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de Japp-Klingemann. Esta reacción se describe en Org. React., 1959, 10, 143-178. Normalmente es necesario realizar etapas sintéticas adicionales para formar pirazoles 3,4,5-trisustituido con 4-sustituyentes más variados. Adicionalmente, los grupos que pueden introducirse de esta manera están limitados a aquellos derivables del 4-sustituyente introducido originalmente. Sin embargo, se ha descubierto un procedimiento mediante el cual los 1-arilpirazoles 3,4,5-trisustituidos pueden producirse directamente en una reacción que implica el acoplamiento de una especie arildiazonio con un precursor apropiadamente sustituido que lleva un sustituyente deseado. El sustituyente deseado se introduce simultáneamente en la posición C-4 en un procedimiento, que no implica ninguna redisposición. Adicionalmente, la reacción produce el pirazol tri-sustituido directamente. Esto retira la necesidad de un procedimiento sintético prolongado y la necesidad de diversos tratamientos de los productos intermedios y da como resultado buenos rendimientos. El procedimiento tiene la ventaja significativa de que el sustituyente C-4 puede construirse en el derivado de etano tetrasustituido original que es uno de los materiales de partida y que se hace reaccionar con la especie de arildiazonio para formar el pirazol. El control de la posición de sustitución en el anillo de pirazol resultante, por lo tanto, es absoluta en la reacción. Adicionalmente, una variedad muy amplia de 4-sustituyentes puede introducirse conveniente y directamente. De esta manera, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{9} es NH_{2}, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
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con un compuesto de fórmula (X)
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opcionalmente en presencia de un ácido, en la que:
R^{1} a R^{8} son como se han definido anteriormente respecto a los compuestos de fórmula (I);
L es un grupo activante; y
Z es un contraión compatible, seguido de la retirada del grupo L.
El contraión Z^{-} puede ser cualquier contraión adecuado encontrado normalmente en las reacciones de diazonio. Preferiblemente, Z^{-} es halógeno, HSO_{4}^{-}, o tetrafluoroborato y más preferiblemente es tetrafluoroborato.
El grupo L es un grupo aceptor de electrones que establece el anión intermedio en el procedimiento. De esta manera, preferiblemente, L es un grupo que es capaz de establecer una carga negativa sobre un átomo de carbono adyacente. El grupo L también debe poder retirarse. L puede retirarse en condiciones básicas, por ejemplo por hidrólisis básica o puede retirarse por reducción y/o eliminación. El grupo L es importante puesto que sirve para dirigir la reacción de la especie de diazonio con el compuesto de fórmula (IX) pero después se retira en las fases posteriores de la reacción. Preferiblemente L es un grupo éster o un grupo COR^{10}. Más preferiblemente, L es un grupo seleccionado entre: -S(O)_{p}R^{11} donde p es 1 ó 2, (R^{11}O)_{2}PO, COOR^{11} y -COR^{10}, en la que R^{10} se selecciona entre: alquilo C_{1-8}, di-alquil C_{1-8}amino, alquil C_{1-8}tio, cicloalquilo C_{3-8}, (CH_{2})_{n}Ph y (CH_{2})_{n} heteroarilo en la que n = 0, 1 ó 2, cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, haloalcanoílo C_{1-6}, alquil C_{1-6}sulfinilo, haloalquil C_{1-6}sulfinilo, alquil C_{1-6}sulfonilo, haloalquil C_{1-6}sulfonilo, cicloalquilo C_{3-8} y halocicloalquilo C_{3-8}; y R^{10} puede ser hidrógeno; y en la que R^{11} se selecciona entre: alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, (CH_{2})_{n}Ph
y (CH_{2})_{n} heteroarilo en la que n = 0, 1 ó 2, cada uno de dichos grupos pude estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, haloalcanoílo C_{1-6}, alquil C_{1-6}sulfinilo, haloalquil C_{1-6}sulfinilo, alquil C_{1-6}sulfonilo, haloalquil C_{1-6}sulfonilo, cicloalquilo C_{3-8} y halocicloalquilo C_{3-8}; y R^{11} puede ser hidrógeno. Preferiblemente L es un grupo seleccionado entre COR^{10} y COOR^{11}. Más preferiblemente L es -COOMe o -COOEt. En ciertos casos, la naturaleza del grupo saliente L significa que el intermedio resultante está en el estado de oxidación equivocado. De esta manera, cuando sea necesario, pueden añadirse una o más etapas de reacción para asegurar que se alcanza el estado de oxidación correcto antes de la ciclación para formar el aril pirazol.
El procedimiento de acoplamiento mencionado anteriormente puede usarse para preparar cualquiera de los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, los Esquemas 1 y 2 a continuación ilustran los procedimientos generales tal y como se aplican en la preparación de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Esquema 2
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Idealmente, para que la reacción de acoplamiento forme el compuesto de fórmula (I), el disolvente debe ser un disolvente polar que no reaccione con la sal de diazonio o catión, o con el compuesto de fórmula (IX). La reacción opcionalmente puede realizarse en condiciones ligeramente ácidas.
La sal de diazonio de fórmula (X) puede producirse por medios convencionales y puede prepararse in situ para una reacción posterior o puede aislarse y usarse en una etapa de reacción posterior.
En los Esquemas 1 y 2 se representan ejemplos específicos de compuestos de fórmula (IX) y (XI). Como alternativa, los compuestos de fórmula (IX) pueden obtenerse de una forma similar a partir de compuestos de fórmula (XI) en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y L son como se ha definido anteriormente, por ejemplo, tratando un compuesto de fórmula (XI) con una fuente de iones cianuro.
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Los compuestos de fórmula (XI) pueden obtenerse reduciendo y después deshidratando un compuesto de fórmula (XII).
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Los compuestos de fórmula (XII), por ejemplo, pueden prepararse por condensación de un cianoalcanoato de alquilo por ejemplo cianoacetato de metilo con un cloruro de ácido en un disolvente aprótico tal como diclorometano en presencia de un ácido de Lewis, tal como cloruro de magnesio y una base suave, tal como trietilamina, a temperatura reducida. Como alternativa, como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de fórmula (XI) pueden obtenerse por condensación de Knoevenagel de un aldehído adecuado con un alcanoato de alquilo tal como cianoacetato de metilo.
Las condiciones eficaces para preparar compuestos sustituidos con ciclopropilo usando trimetilsilil-2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato (TFDA), una fuente de difluorocarbeno, se describen en Dolbier et al., en J. Fluor Chem., 2004, 125, 459. Los compuestos de fórmula (XIII) pueden utilizarse también en la Japp Klingemann tras la reacción con compuestos de fórmula (X) para síntesis de compuestos de fórmula (VI), por analogía con las condiciones anteriores.
14
Los compuestos de fórmula (XIII) en la que L = CO_{2} alquilo C_{1} a C_{6} se sintetizan por la adición lenta de glicolonitrilo opcionalmente a menores temperaturas a un cianoacetato de alquilo C_{1} a C_{6}, en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida, seguido de la adición de una base tal como carbonato potásico.
Los intermedios de fórmula (VIII), (XI) y (XII) pueden obtenerse también por analogía con los Esquemas 1 y 2 o usando procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con libros de texto convencionales sobre química orgánica o la bibliografía precedente, a partir de materiales de partida fácilmente accesibles usando los reactivos y condiciones de reacción apropiados.
4. En otro aspecto, la invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos alternativos de fórmula (I). Por ejemplo, pueden prepararse compuestos en los que R^{9} = NR^{a}R^{b}, donde R^{a} y R^{b} son como se ha definido en la fórmula (I) por reacciones convencionales a partir de un compuesto de fórmula (I) donde R^{9} representa NH_{2}. Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XIV)
15
donde CO_{2}R^{11} representa un grupo éster adecuado, por conversión del éster en la amida (XV) seguido de reducción con oxicloruro de fósforo a temperatura elevada.
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Los compuestos de fórmula (XIV) pueden obtenerse por reacción de un éster del ácido 3-ciano-2-oxo-propiónico adecuado, por ejemplo éster etílico, con una hidrazina adecuadamente sustituida del compuesto (XVII) en un disolvente alcohólico a temperatura elevada seguido de la adición de una base tal como carbonato sódico y calentamiento adicional.
16
Los compuestos de fórmula (XVII) se obtienen fácilmente usando condiciones convencionales, por ejemplo por sustitución del derivado fluoro correspondiente con un reactivo de hidrazina tal como hidrazina monohidrato a reflujo en un disolvente alcohólico tal como etanol.
Además, las personas especialistas en la técnica serán conscientes de variaciones de, y alternativas a, los procedimientos descritos que permiten obtener los compuestos definidos por la fórmula (I).
Los especialistas en la técnica entenderán también que, dentro de ciertos de los procedimientos descritos, el orden de las etapas sintéticas empleadas puede variarse y dependerá, entre otros, de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de los intermedios clave, y la estrategia del grupo protector (si lo hubiera) a adoptar. Claramente, dichos factores influirán también en la elección del reactivo para usar en dichas etapas sintéticas.
La persona especialista en la técnica entenderá que los compuestos de la invención podrían prepararse por procedimientos distintos de los descritos en este documento, por adaptación de los procedimientos descritos en este documento y/o por adaptación de procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo la técnica descrita en este documento, o usando libros de texto convencionales tales como "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 o ediciones posteriores).
Debe entenderse que los procedimientos de transformación sintéticos mencionados en este documento son solo ejemplares y pueden realizarse en diversas secuencias diferentes para que los compuestos deseados puedan ensamblarse eficazmente. El químico experimentado empleará su juicio y habilidad para elegir la secuencia de reacciones más eficaz para la síntesis de un compuesto diana dado.
La presente invención se refiere también a intermedios de fórmula (IA) a continuación:
17
en la que R^{1} a R^{7}, X y R^{a} y R^{b} son como se han definido en relación con los compuestos de fórmula (I) y donde las preferencias aplicadas a R^{1} a R^{7} y X se aplican igualmente a la fórmula (IA). Con referencia a la fórmula (IA), adecuadamente R^{a} = R^{b} = metilo.
Debe entenderse que los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de manera que los compuestos de la invención pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros tales como enantiómeros y diastereómeros, todos los isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que presentan más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. Se incluyen también sales de adición de ácidos o de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros geométricos pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida a alta presión quiral (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros convertirse en el enantiómero puro correspondiente por medios bien conocidos por una persona especialista.
Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en una forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% de isopropanol, típicamente del 2 al 20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato da la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
Las sales de adición de ácidos farmacéutica, veterinaria y agrícolamente aceptables de ciertos de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también de manera convencional. Por ejemplo, una solución de una base libre puede tratarse con el ácido apropiado, puro o en un disolvente adecuado, y la sal resultante aislarse por filtración o por evaporación a presión reducida del disolvente de reacción. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Phar-maceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Los compuestos de la invención pueden existir en forma solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Los compuestos de la invención, es decir, aquellos de fórmula (I), poseen actividad parasiticida en seres humanos, animales y plantas. Son particularmente útiles en el tratamiento de ectoparásitos.
Respecto al uso de los compuestos de la invención en mamíferos, se proporciona:
una composición farmacéutica parasiticida que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adaptarse para administración oral, parenteral o tópica; un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores, para usar como medicamento;
El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores, para la fabricación de un medicamento.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para el control de artrópodos, nematodos de las plantas o plagas de helmintos en una localización que comprende el tratamiento de la localización excepto para los mamíferos (por ejemplo, por aplicación o administración) con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general I, o una sal pesticidamente aceptable del mismo.
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en la que uno o más átomos se sustituyen por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuado para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tales como ^{36}Cl, flúor, tales como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P, y azufre, tales como ^{35}S.
Los compuestos de la invención pueden mezclarse también con uno o más compuestos o agentes biológicamente activos incluyendo insecticidas, acaricidas, antihelmínticos, fungicidas, nematicidas, antiprotozoos, bactericidas, reguladores del crecimiento, bacterias entomopatógenas, virus u hongos para formar un pesticida multi-componente dando un espectro aún más amplio de utilidad farmacéutica, veterinaria o agrícola. De esta manera, la presente invención se refiere también a una composición que comprende una cantidad biológicamente eficaz de compuestos de la invención y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional y puede comprender adicionalmente uno o más de un tensioactivo, un diluyente sólido o un diluyente líquido. Los compuestos activos adicionales específicos incluyen aquellos descritos en la Solicitud de Patente UK Nº GB0406137.0, en las páginas 37 a 41.
Los compuestos de la invención pretendidos para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tapones sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, o secado por pulverización, o secado evaporativo. Puede usarse secado por microondas o radio frecuencia para este fin.
Pueden administrarse solos o junto con uno o más compuestos distintos de la invención o junto con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación resultarán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).
Con respecto a su uso en mamíferos, los compuestos pueden administrarse solos o en una formulación apropiada para el uso específico previsto, las especies particulares de mamífero huésped a tratar y el parásito implicado.
Los procedimientos mediante los cuales los compuestos pueden administrarse incluyen administración oral por cápsula, bolo, comprimido, polvos, grageas, chicles, multi y nanoparticulados, geles, solución sólida, películas, pulverizadores o formulación líquida. Las formas líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes, pociones y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas pueden prepararse también mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobrecito. Las pociones orales normalmente se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en un medio adecuado.
De esta manera, las composiciones útiles para administración oral pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un diluyente y/o agente disgregante y/o aglutinante, y/o lubricante etc. finamente dividido adecuado. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidante, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradotes del sabor.
Para las formas de dosificación oral, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde el 1% en peso hasta el 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes generalmente se usan para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa micro-cristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los ejemplos de diluyentes incluyen lactosa (monohidrato, monohidrato secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Las formulaciones orales pueden comprender también opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y emolientes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los emolientes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.
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Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato de cinc, estearil fumarato sódico, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden del 0,25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Los compuestos pueden administrarse por vía tópica a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este fin incluyen vertido, aplicación puntual, inmersión, pulverización, espuma, champú, formulación en polvo, geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. Pueden usarse también liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (Octubre 1999). Las formulaciones de vertido o aplicación puntual pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en un vehículo líquido aceptable tal como butil digol, parafina líquida o un éster no volátil, opcionalmente con la adición de un componente volátil tal como propan-2-ol. Como alternativa, las formulaciones de vertido o aplicación puntual o pulverización pueden prepararse por encapsulación, para dejar un residuo del agente activo sobre la superficie del animal. Las formulaciones inyectables pueden prepararse en forma de una solución estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo suficientes sales o glucosa para hacer a la solución isotónica con la sangre. Los vehículos líquidos aceptables incluyen aceites vegetales ce aceite de sésamo, glicéridos tales como triacetina, ésteres tales como benzoato de bencilo, miristato de isopropilo y derivados de ácido graso de propilenglicol, así como disolventes orgánicos tales como pirrolidin-2-ona y glicerol formal. Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el vehículo líquido de manera que la formulación final contiene del 0,01 al 10% en peso del ingrediente activo.
Como alternativa, los compuestos pueden administrarse por vía parenteral, o por inyección directamente a la corriente sanguínea, músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intra-peritoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenteral típicamente son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente hasta un pH de 3 a 9), aunque para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de solución no acuosa estéril o en forma de polvo seco para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse usando las técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que potencian la solubilidad.
Dichas formulaciones se preparan de manera convencional de acuerdo con la práctica médica o veterinaria convencional.
Estas formulaciones variarán con respecto al peso compuesto activo contenido en su interior, dependiendo de la especie de animal huésped a tratar, la gravedad y tipo de la infección y el peso corporal del huésped. Para administración parenteral, tópica y oral, los intervalos de dosis típicos del ingrediente activo son de 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal del animal. Preferiblemente el intervalo es de 0,1 a 10 mg por kg.
Las formulaciones pueden ser de liberación inmediata y/o de liberación controlada modificada. Las formulaciones de liberación controlada incluyen formulaciones de liberación modificada que incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como altas dispersiones de energía y partículas osmóticas y recubiertas pueden encontrarse en Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Como alternativa, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un sólido, semi-sólido, o líquido tixotrópico para administración en forma de un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen dilatadores recubiertos con fármaco y microesferas de PGLA.
Como alternativa, los compuestos pueden administrarse a un animal no humano con el pienso y para este fin puede prepararse un aditivo alimentario concentrado o premezcla para mezclar con el alimento normal del animal.
Los compuestos de la invención tienen utilidad en el control de plagas de artrópodos. En particular, pueden usarse en los campos de medicina veterinaria, cría de ganado y el mantenimiento de la salud pública: contra artrópodos que son parásitos internos o externos de vertebrados, particularmente vertebrados de sangre caliente, incluyendo el hombre y animales domésticos tales como perros, gatos, ganado, ovejas, cabras, equinos, cerdos, aves de corral y peces. También, en el campo del control de plagas de las plantas, plagas que habitan en el suelo y otras plagas medioambientales.
Las composiciones líquidas de esta invención, además de las aplicaciones de uso agrícola normal, pueden usarse por ejemplo para tratar sustratos o sitios infestado o susceptibles de infestación por artrópodos (u otras plagas controladas por los compuestos de esta invención) incluyendo locales, almacenamiento al aire libre o de interior o áreas de procesado, recipientes o equipo o agua detenida o en movimiento.
Todas estas dispersiones o emulsiones acuosas o mezclas de pulverización pueden aplicarse, por ejemplo, a los cultivos por cualquier medio adecuado, principalmente por pulverización, en cantidades que generalmente son del orden de aproximadamente 100 a aproximadamente 1.200 litros de mezcla de pulverización por hectárea, aunque pueden ser mayores o menores (por ejemplo, volumen bajo o ultra bajo) dependiendo de la necesidad o de la técnica de aplicación. Los compuestos o composiciones de acuerdo con la invención se aplican convenientemente a la vegetación y en particular a las raíces u hojas que tienen plagas que eliminar. Otro procedimiento de aplicación de los compuestos o composiciones de acuerdo con la invención es por quimigación, es decir, la adición de una formulación que contiene el ingrediente activo al agua de irrigación. Esta irrigación puede ser irrigación por aspersión para pesticidas foliares o puede ser irrigación del suelo o irrigación subterránea para pesticidas a nivel del suelo o sistémicos.
Las suspensiones concentradas, que pueden aplicarse por pulverización, se preparan para producir un producto fluido estable que no sedimente (pulverización fina) y que normalmente contiene de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 75% en peso de ingrediente activo, de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 30% de agentes tensioactivos, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% de agentes tixotrópicos, de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 30% de aditivos adecuados, tales como agentes anti-espumado, inhibidores de corrosión, estabilizadores, agentes de penetración, adhesivos y, como vehículo, agua o un líquido orgánico en el que el ingrediente activo es poco soluble o insoluble. Algunos sólidos orgánicos o sales inorgánicas pueden disolverse en el vehículo para ayudar a evitar la sedimentación o como anticongelantes para el agua.
Los polvos humedecibles (o polvo para pulverización) normalmente se preparan de manera que contienen de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 80% en peso de ingrediente activo, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 90% de un vehículo sólido, de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 5% de un agente humectante, de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 10% de un agente dispersantes y, cuando sea necesario, de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 80% de uno o más estabilizadores y/o otros aditivos, tales como agentes de penetración, adhesivos, agentes anti-ensuciamiento, colorantes, o similares. Para obtener estos polvos humedecibles, el ingrediente o ingredientes activos se mezclan vigorosamente en una mezcladora adecuada con sustancias adicionales que pueden impregnarse en la carga porosa y se pulverizan usando un molino u otra pulverizadora adecuada. Esto produce polvos humedecibles, cuya capacidad de humectación y suspensión son ventajosas. Pueden suspenderse en agua dando cualquier concentración deseada y esta suspensión puede emplearse muy ventajosamente en particular para aplicación al follaje de las plantas.
Los "gránulos dispersables en agua (WG)" (gránulos que son fácilmente dispersables en agua) tienen composiciones que son muy parecidas a las de los polvos humedecibles. Pueden prepararse por granulación de las formulaciones descritas para los polvos humedecibles, por una vía en húmedo (poniendo en contacto el ingrediente activo finamente dividido con la carga inerte y un poco de agua, por ejemplo del 1 al 20% en peso, o con una solución acuosa de un agente dispersante o aglutinante, seguido de secado y tamizado), o por una vía en seco (compactación seguido de molienda y tamizado).
Las cantidades y concentraciones de las composiciones formuladas pueden variar de acuerdo con el procedimiento de aplicación o la naturaleza de las composiciones o el uso de las mismas. Hablando en general, las composiciones para aplicación para controlar plagas de artrópodo, nematodos de las plantas, helmintos o protozoos normalmente contienen de aproximadamente el 0,00001% a aproximadamente el 95%, más particularmente de aproximadamente el 0,0005% a aproximadamente el 50% en peso de uno o más compuestos de fórmula (I), o sales pesticidamente aceptables de los mismos, o del total de los ingredientes activos (es decir, el compuesto de fórmula (I), o una sal pesticidamente aceptable del mismo, junto con: otras sustancias tóxicas para los artrópodos o nematodos de las plantas, antihelmínticos, anticoccidios, sinérgicos, elementos traza o estabilizadores). Las composiciones reales empleadas y su cantidad de aplicación se seleccionarán para conseguir el efecto o efectos deseados por el agricultor, productor de ganado, médico o veterinario practicantes, operario de control de plagas u otra persona especialista en la técnica.
Los compuestos de la invención tienen utilidad también en el control de plagas de artrópodo de plantas. El compuesto activo generalmente se aplica a la localización en la que hay que controlar la infestación por artrópodos a una cantidad de aproximadamente 0,005 kg a aproximadamente 25 kg de compuesto activo por hectárea (ha) de localización tratada, preferiblemente de 0,02 a 2 kg/ha. En condiciones ideales, dependiendo de la plaga a controlar, la cantidad menor puede ofrecer una protección adecuada. Por otro lado, un estado del tiempo adverso y otros factores pueden requerir que el ingrediente activo se use en mayores proporciones. Para aplicación foliar, puede usarse una cantidad de 0,01 a 1 kg/ha.
Preferiblemente, la localización es la superficie de la planta, o el suelo alrededor de la planta a tratar.
Los compuestos de la invención son de particular valor en el control de artrópodos que son perjudiciales para, o se propagan o actúan como vectores de enfermedades en el hombre y en animales domésticos, por ejemplo aquellos mencionados anteriormente en este documento, y más especialmente en el control de garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, mosquitos y moscas picadoras, molestas y miasis (estado larval de las moscas). Son particularmente útiles para controlar artrópodos que están presentes dentro de animales domésticos o que se alimentan en o sobre la piel o chupan la sangre del animal, para dicho fin pueden administrarse por vía oral, parenteral, percutánea o tópica.
También son valiosos en la protección de la madera (conservada, talada, convertida, almacenada o estructural) del ataque de avispas porta-sierra o escarabajos o termitas. Tienen aplicaciones en la protección de productos almacenados ce granos, frutas, nueces, especias y tabaco, bien sea enteros, molidos o combinados en productos, del ataque de polillas, escarabajos y ácaros. Se protegen también los productos animales almacenados tales como pieles, pelo, lana, y cueros en forma natural o convertida (por ejemplo, en forma de alfombras o telas) del ataque de polillas y escarabajos; también carne y pescado almacenado del ataque de escarabajos, ácaros y moscas. Las composiciones sólidas o líquidas para aplicación por vía tópica a la madera, productos almacenados o artículos que se tienen en casa normalmente contienen de aproximadamente el 0,00005% a aproximadamente el 90%, más particularmente de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 10%, en peso de uno o más compuestos de fórmula (I) o sales pesticidamente aceptables de los mismos.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para limpiar animales con buena salud que comprende la aplicación al animal de un compuesto de fórmula (I) o una sal veterinariamente aceptable. El fin de dicha limpieza es reducir o eliminar la infestación de seres humanos con parásitos portados por el animal y mejorar el entorno en el que habitan los seres humanos.
Los compuestos de la invención tienen utilidad en el control de plagas de artrópodos. En particular, pueden usarse en los campos de la medicina veterinaria, cría de ganado y el mantenimiento de la salud pública: contra artrópodos que son parásitos internos o externos de vertebrados, particularmente vertebrados de sangre caliente, incluyendo el hombre y animales domésticos tales como perros, gatos, ganado, ovejas, cabras, equinos, cerdos, aves de corral y peces, por ejemplo Acarina, incluyendo garrapatas (por ejemplo, Ixodes spp., Boophilus spp. por ejemplo Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp. por ejemplo Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (por ejemplo, Omithodorus moubata). ácaros (por ejemplo, Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp. por ejemplo Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Diptera (por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp. por ejemplo Stomoxis calcitrans y Haematobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (por ejemplo, Triatoma spp.); Phthiraptera (por ejemplo, Damalinia spp., Linognathus spp.); Siphonaptera (por ejemplo, Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (por ejemplo, Periplaneta spp., Blatella spp.) y Hymenoptera (por ejemplo, Monomorium pharaonis);
Para evitar dudas, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, las referencias a "control" (de parásitos y/o plagas etc.) incluyen suprimir, repeler, expulsar, incapacitar, disuadir, eliminar, aliviar, minimizar, erradicar.
El tamiz de suministro de membrana para pulgas se usa para medir las actividades biológicas de los compuestos reivindicados. La prueba implica el ensayo in vitro contra Ctenocephalides felis realizado de acuerdo con el siguiente procedimiento general.
Se cultivan pulgas in vitro usando sangre de perro. Se recogieron 25-30 Ctenocephalides felis adultas (pulga de gato) y se pusieron en una cámara de ensayo (tubo de poliestireno de 50 ml con una malla fina de nylon sellando el extremo). Se preparó sangre de perro citrada añadiendo solución acuosa de citrato sódico (10 ml, 20% p/v, 20 g de citrato sódico en 100 ml de agua) a la sangre de perro (250 ml). Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido dando una solución madre de trabajo de 4 mg/ml. La solución madre (12,5 \mul) se añadió a la sangre de perro citrada (5 ml) dando una concentración de ensayo inicial de 10 \mug/ml. Para ensayar a 30 \mug/ml, se prepararon soluciones madre de trabajo de 12 mg/ml.
La sangre de perro citrada que contenía el compuesto de ensayo (5 ml, 10 \mug/ml) se puso en una tapa de plástico de una placa de petri, que se mantuvo a 37ºC en un tampón calentado. La película Parafilm se estiró sobre la parte superior abierta para formar una membrana hermética para las pulgas a suministrar a su través. La cámara de ensayo que contiene las pulgas se puso cuidadosamente sobre la membrana de película Parafilm y se empezó a alimentar a las pulgas.
Se permitió alimentar a las pulgas durante 2 horas y las cámaras de ensayo se retiraron después y almacenaron durante una noche a temperatura ambiente.
Las pulgas se observaron y se registró el porcentaje de pulgas muertas. Los compuestos activos a 10 \mug/ml se ensayaron a dosis menores. Para las moléculas activas, se repitieron 4 respuestas de dosis puntual (10, 3, 1, 0,3, 0,1 \mug/ml) n = 5. Los datos se representaron para generar valores de DE_{80}.
Todos los compuestos de la presente invención ejemplificados que se ensayaron tenían valores de DE_{80} de pulga menores de o iguales a 3 en contraste con los compuestos de comparación pertinentes en la técnica anterior, por ejemplo, compuestos 3-ciano-5-amino arilpirazol en los que hay un halógeno en el anillo 4 de ciclopropilo descrito en el documento WO98/24767. Por ejemplo, 5-amino-3-ciano-4-(2,2-dibromociclopropil)-1-(2,6-diclorofenil-4-trifluorometil-)pirazol era inactivo en el tamiz DE_{80} para pulga descrito anteriormente a 30 \mug/ml.
En los siguientes detalles experimentales, los datos de los espectros de resonancia magnética nuclear se obtuvieron usando espectrómetros Varian Inova 300, Varian Inova 400, Varian Mercury 400, Varian Unityplus 400, Bruker AC 300 MHz, Bruker AM 250 MHz o Varian T60 MHz, los desplazamientos químicos observados eran consistentes con las estructuras propuestas. Los datos de los espectros de masas se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Masslab Navigator, un Fisons Instrument Trio 1000, o un Hewlett Packard Sistema GCMS Modelo 5971. Los iones citados calculados y observados se refieren a la composición isotópica de menor masa. HPLC se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento. Temperatura ambiente significa de 20 a 25ºC.
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Ejemplo 1 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A una solución de la Preparación 1 (62 mg, 0,12 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (0,5 g, 2,63 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto bruto se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml) y agua (0,9 ml) y la solución se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 150 mm x 30 mm Phenomenex LUNA C18(2)) usando un gradiente de agua: acetonitrilo [45:55 a 5:95]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío dando el compuesto racémico del título (22 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 523,2; la masa esperada para C14H6Cl2F10N4S + H es 523,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,05-2,20 (1 H), 2,42-2,53 (1 H), 3,83-3,99 (2 H), 7,87-7,93 (2 H).
El Ejemplo Racémico 1 se disolvió en etanol/hexano (2:3) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum) usando etanol/hexano [5:95] como la fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando dos productos enriquecidos enantioméricamente Ejemplo 1a y Ejemplo 1b.
Ejemplo 1a:
EM (EN): MH^{+} 523,0, C14H6Cl2F10N4S + H requiere 523,0
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [5:95], tiempo de retención 10,73 min.
\quad
pureza enantiomérica 100%.
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Ejemplo 1b:
EM (EN): MH^{+} 523,0, C14H6Cl2F10N4S + H requiere 523,0
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [5:95], tiempo de retención 12,23 min.
\quad
pureza enantiomérica 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A una solución de la Preparación 2 (234 mg, 0,45 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (500 mg, 2,63 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (100 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, 20 g), eluyendo con diclorometano/pentano [2:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando el compuesto racémico del título (160 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 465,1; la masa esperada para C15H6Cl2F8N4 + H es 465,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,05-2,20 (1 H), 2,42-2,53 (1 H), 3,86-3,95 (2 H), 7,74-7,79 (2 H).
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El Ejemplo Racémico 2 se disolvió en etanol/hexano (1:1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum) usando etanol/hexano [1:9] como la fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando dos productos enriquecidos enantioméricamente Ejemplo 2a y Ejemplo 2b.
Ejemplo 2a:
EM (EN): MH^{+} 464,8, C15H6Cl2F8N4 + H requiere 465,0
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 12,09 min.
\quad
pureza enantiomérica 99%, isómero (-).
Ejemplo 2b:
EM (EN): MH^{+} 464,8, C15H6Cl2F8N4 + H requiere 465,0
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 14,63 min.
\quad
pureza enantiomérica 100%, isómero (+).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, se prepararon:
Ejemplo 3
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 3 (22 mg, 0,047 mmol) dando el compuesto del título (9,4 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 415,1; la masa esperada para C14H6Cl2F6N4 + H es 415,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,16-2,27 (2 H), 4,02-4,12 (2 H), 7,76-7,80 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del
compuesto de la Preparación 4 (32 mg, 0,063 mmol) dando el compuesto del título (10 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 451,1; la masa esperada para C14H4Cl2F8N4 + H es 451,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,16-4,24 (2 H), 7,77-7,81 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
5-amino-4-(2,2-dicloro-1-fluorociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a
partir del compuesto de la Preparación 5 (29 mg, 0,06 mmol) dando el compuesto del título (5 mg) en forma de un sólido blanco.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 446,8; la masa esperada para C14H6Cl4F4N4 + H es 447,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,25-2,34 (1 H), 2,41-2,47 (1 H), 4,09-4,18 (2 H), 7,75-7,80 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del
compuesto de la Preparación 6 (40 mg, 0,07 mmol) dando el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido blanco.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 509,2; la masa esperada para C13H4Cl2F10N4S + H es 509,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,16-4,22 (2 H), 7,91-7,93 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 7 (92 mg, 0,17 mmol) dando el compuesto del título (46 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 472,9; la masa esperada para C13H6Cl2F8N4S + H es 473,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,14-2,27 (2 H), 4,05-4,14 (2 H), 7,89-7,92 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A una solución de la Preparación 23 (4,0 g, 8,0 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se le añadió metanol (5 ml) y ácido clorhídrico (10% en agua, 5 ml). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron después (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, 70 g) con elución por gradiente, éter de petróleo: éter dietílico [1:0 a 0:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando el Ejemplo 8 racémico (3,2 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 448,9; la masa esperada para C15H7Cl2F7N4 + H es 447,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,04-2,11 (1 H), 2,13-2,20 (1 H), 3,82-3,90 (2 H), 5,63-5,89 (1 H), 7,73-7,79 (2 H).
El Ejemplo Racémico 8 (88 mg) se disolvió en etanol/hexano (1:1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum) usando etanol/hexano [2:8] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando el Ejemplo 8a (40 mg) y el Ejemplo 8b (40 mg).
Ejemplo 8a:
EM (EN): MH^{+} 446,8, C15H7Cl2F7N4 + H requiere 447,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 7,3 min.
\quad
pureza enantiomérica 100%.
Ejemplo 8b:
EM (EN): MH^{+} 446,8, C15H7Cl2F7N4 + H requiere 447,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 17,4 min.
\quad
pureza enantiomérica 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A una solución de la Preparación 31 (560 mg, 1,40 mmol) y fluoruro sódico (4,0 mg, 0,12 mmol) en tolueno (0,8 ml), a 100ºC, se le añadió trimetilsilil-2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato (700 mg, 2,8 mmol) durante un periodo de 1 h, usando una jeringuilla. La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 1 h.
A la mezcla de reacción enfriada se le añadió sílice y la solución se concentró al vacío. La mezcla producto/sílice se purificó parcialmente por cromatografía en columna, eluyendo con éter dietílico/hexano [1:1], y las fracciones que contenían producto se concentraron al vacío. Al residuo se le añadió metanol (5 ml) y ácido clorhídrico (2 N, 5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua (20 ml). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna con elución por gradiente, éter dietílico: hexano [1:2 a 1:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando el Ejemplo 9 (96 mg) en forma de un sólido blanco.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 397,1; la masa esperada para C14H7Cl2F5N4 + H es 397,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,74 -1,83 (1 H), 1,95-2,05 (1 H), 2,44-2,56 (1 H), 3,72-3,84 (2 H), 7,76-7,81 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a la del Ejemplo 2 se preparó:
Ejemplo 10
5-amino-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 10 (250 mg, 0,51 mmol) dando el compuesto del título (11 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 433,0; la masa esperada para C15H6F10N4 + H es 433,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,02-2,09 (2 H), 2,29-2,42 (1 H), 4,63-4,76 (1 H), 7,30-7,37 (2 H).
\newpage
De forma similar a la del Ejemplo 8 se prepararon:
Ejemplo 11
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 11 (655 mg, 1,17 mmol) dando el compuesto racémico del título (284 mg). EM (EN): M/Z [MH^{+}] 504,9; la masa esperada para C14H7Cl2F9N4S + H es 505,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,00-2,09 (1 H), 2,12-2,20 (1 H), 3,87-3,96 (2 H), 5,61-5,90 (1 H), 7,88-7,91 (2 H).
El Ejemplo Racémico 11 se disolvió en etanol/hexano (1:1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum) usando etanol/hexano como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando dos productos enriquecidos enantioméricamente Ejemplo 11a y Ejemplo 11b.
Ejemplo 11a:
EM (EN): MH^{+} 504,9, C14H7Cl2F9N4S + H requiere 505,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 6,40 min, pureza enantiomérica 100%.
Ejemplo 11b:
EM (EN): MH^{+} 504,9, C14H7Cl2F9N4S + H requiere 505,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 13,89 min, pureza enantiomérica 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
5-amino-4-{1-[cloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 12 (100 mg, 0,19 mmol) dando compuesto racémico del título (20 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 462,8; la masa esperada para C15H7Cl3F6N4 + H es 463,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,03-2,11 (1 H), 2,16-2,25 (1 H), 3,84-3,95 (2 H), 6,02-6,16 (1 H), 7,73-7,80 (2 H).
El Ejemplo Racémico 12 se disolvió en etanol/hexano (1:1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum) usando etanol/hexano como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando dos productos enriquecidos enantioméricamente Ejemplo 12a y Ejemplo 12b.
Ejemplo 12a:
EM (EN): MH^{+} 462,9, C15H7Cl3F6N4 + H requiere 463,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 7,07 min, pureza enantiomérica 99%
Ejemplo 12b:
EM (EN): MH^{+} 462,9, C15H7Cl3F6N4 + H requiere 463,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [2:8], tiempo de retención 21,44 min, pureza enantiomérica 100%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 13 (48 mg, 0,09 mmol) dando el compuesto del título (17 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 482,7; la masa esperada para C15H5Cl2F9N4 + H es 483,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,84-3,91 (2 H), 5,95-6,24 (1 H), 7,76-7,79 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetrafluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 14 (7 mg, 0,01 mmol) dando el compuesto del título (4 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 500,9; la masa esperada para C15H4Cl2F10N4 + H es 501,0.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 15 1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A una solución del Ejemplo 2 (500 mg, 1,08 mmol) en ortoformiato de trietilo (13,4 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (unas pocas gotas). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se re-disolvió en tolueno y se re-concentró (x 2). A una solución del residuo en etanol (10 ml), a 0ºC, se le añadió borohidruro sódico (90 mg, 2,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético (0,5 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice), cargando en tolueno y eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando el Ejemplo 15 racémico (323 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 478,8; la masa esperada para C16H8Cl2F8N4 + H es 479,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,07-2,23 (1 H), 2,42-2,58 (1 H), 2,71-2,76 (3 H), 3,51-3,66 (1 H), 7,73-7,77 (2 H).
El Ejemplo Racémico 15 se disolvió en etanol/hexano (1:1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum) usando etanol/hexano como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando dos productos enriquecidos enantioméricamente Ejemplo 15a y Ejemplo 15b.
Ejemplo 15a:
EM (EN): MH^{+} 478,9, C16H8Cl2F8N4 + H requiere 479,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 8,67 min, pureza enantiomérica 100%.
Ejemplo 15b:
EM (EN): MH^{+} 478,9, C16H8Cl2F8N4 + H requiere 479,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 11,26 min, pureza enantiomérica 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a la del Ejemplo 8 se prepararon:
Ejemplo 16
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-car-
bonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 15 (1,0 g, 1,86 mmol) dando el compuesto racémico del título (630 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 480,9; la masa esperada para C15H6Cl2F8N4O + H es 481,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,05-2,18 (1 H), 2,41-2,52 (1 H), 3,87-3,95 (2 H), 7,37-7,40 (2 H).
El Ejemplo Racémico 16 se disolvió en etanol/hexano (1:1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum) usando etanol/hexano [5:95] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando dos productos enriquecidos enantioméricamente Ejemplo 16a y Ejemplo 16b.
Ejemplo 16a:
EM (EN): MH^{+} 480,9, C15H6Cl2F8N4O + H requiere 481,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano , tiempo de retención 8,86 min, pureza enantiomérica 99%.
Ejemplo 16b:
EM (EN): MH^{+} 480,9, C15H6Cl2F8N4O + H requiere 481,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano , tiempo de retención 9,91 min, pureza enantiomérica 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 16 (50 mg, 0,09 mmol) dando el compuesto del título (10 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 498,9; la masa esperada para C15H5Cl2F9N4O + H es 499,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,86-3,91 (2 H), 5,95-6,23 (1 H), 7,38-7,40 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 17 (3,6 g, 7,0 mmol) dando el compuesto racémico del título (3,0 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 463,0; la masa esperada para C15H7Cl2F7N4O + H es 463,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,00-2,08 (1 H), 2,10-2,19 (1 H), 3,82-4,00 (2 H), 5,60-5,90 (1 H), 7,35-7,40 (2 H).
El Ejemplo Racémico 18 se disolvió en etanol/hexano (1:2) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum) usando etanol/hexano [1:9] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando dos productos enriquecidos enantioméricamente Ejemplo 18a y Ejemplo 18b.
Ejemplo 18a:
EM (EN): MH^{+} 463,0, C15H7Cl2F7N4O + H requiere 463,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 13,35 min, pureza enantiomérica 99%.
Ejemplo 18b:
EM (EN): MH^{+} 463,0, C15H7Cl2F7N4O + H requiere 463,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 31,58 min, pureza enantiomérica 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(fluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carboni-
trilo; a partir del compuesto de la Preparación 18 (100 mg, 0,21 mmol) dando el compuesto racémico del título (17 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 428,9; la masa esperada para C15H8Cl2F6N4 + H es 429,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,84-1,93 (1 H), 1,93-2,02 (1 H), 3,68-4,06 (2 H), 4,42-4,82 (2 H), 7,73-7,78 (2 H).
El Ejemplo Racémico 19 se disolvió en etanol/hexano (1:1) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum) usando etanol/hexano [1:9] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando dos productos enriquecidos enantioméricamente Ejemplo 19a y Ejemplo 19b.
Ejemplo 19a: EM (EN):
MH^{+} 429,0, C15H8Cl2F6N4 + H requiere 429,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 14,99 min, pureza enantiomérica 100%.
Ejemplo 19b:
EM (EN): MH^{+} 429,0, C15H8Cl2F6N4 + H requiere 429,01.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano [1:9], tiempo de retención 20,89 min, pureza enantiomérica 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a
partir del compuesto de la Preparación 19 (80 mg, 0,17 mmol) dando el compuesto del título (56 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 411,0; la masa esperada para C15H9Cl2F5N4 + H es 411,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,46 -1,50 (3 H), 1,56 -1,63 (1 H), 1,69-1,78 (1 H), 3,62-3,76 (2 H), 7,72-7,77 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 20 (1,8 g, 3,3 mmol dando el compuesto del título (1,1 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 496,9; la masa esperada para C15H6Cl2F8N4S + H es 496,9.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,05-2,18 (1 H), 2,42-2,52 (1 H), 3,86-3,97 (2 H), 7,75-7,80 (2 H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il-carbamato de etilo
A una solución del Ejemplo 2a (100 mg, 0,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió hidruro sódico (10 mg, 0,20 mmol), seguido de 1-cloroetil etil carbonato (37 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetonitrilo (2 ml). La solución se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo : agua [60:40 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando el Ejemplo 22 (50 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 536,9; la masa esperada para C18H10Cl2F8N4O2 + H es 537,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,07 -1,14 (3 H), 2,09-2,19 (1 H), 2,48-2,57 (1 H), 3,99-4,06 (2 H), 6,16-6,24 (1 H), 7,71-7,76 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, se preparó:
Ejemplo 23
1-[2,6-dicloro-4-(trifiuorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-(2-oxo-1,3-oxazoliden-3-il)-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (135 mg, 0,30 mmol) y 2-bromoetil cloro-formiato (60 mg, 0,33 mmol) dando el compuesto del título (47 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 534,9; la masa esperada para C18H8Cl2F8N4O2 + H es 535,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,31-2,39 (1 H), 2,54-2,64 (1 H), 4,00-4,10 (2 H), 4,43-4,50 (2 H), 7,75-7,78 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar al Ejemplo 8, se preparó:
Ejemplo 24
5-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-car-
bonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 22 (164 mg, 0,34 mmol dando el compuesto del título (60 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 432,0; la masa esperada para C14H6ClF8N5 + H es 432,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,02-2,19 (1 H), 2,40-2,54 (1 H), 5,13-5,22 (2 H), 8,19-8,23 (1 H), 8,63-8,67 (1 H).
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Ejemplo 25 Sal clorhidrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2-(dimetilamino)etilo
A una solución del Ejemplo 2a (100 mg, 0,22 mmol) en diclorometano anhidro/tolueno (3:2, 2 ml) se le añadió piridina (40 \mul, 0,50 mmol) y tamices moleculares (4A). Esta solución se añadió a fosgeno (20% en tolueno, 1,7 N, 300 \mul, 0,50 mmol), a 0ºC y en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se dejó en reposo durante 1 h. Se añadió 2-(dimetilamino) etanol (1 ml) y la mezcla de reacción se dejó en reposo durante una noche antes de concentrarla al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1,8 ml) y la solución se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo : ácido trifluoroacético al 0,1% [35:65 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron y al residuo se le añadió ácido clorhídrico dando el Ejemplo 25 (100 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 580,0; la masa esperada para C20H15Cl2F8N5O2 + H es 580,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,21-2,30 (1 H), 2,47-2,56 (2 H), 2,84-2,88 (6 H), 3,19-3,24 (2 H), 4,27-4,39 (2 H), 7,71-7,74 (2 H).
\newpage
De forma similar, se preparó:
Ejemplo 26
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarba-
mato de 2,2,2-trifluoroetilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (100 mg, 0,22 mmol) y 2,2,2-trifluoroetanol dando el compuesto del título (100 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 590,9; la masa esperada para C18H7Cl2F11N4O2 + H es 591,0.
^{1}H RMN (DMSO): 2,61-2,71 (1 H), 2,89-2,99 (1 H), 4,62-4,73 (2 H), 8,26-8,29 (2 H), 10,89-10,97 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 21 (600 mg, 1,2 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (929 mg, 5,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h.
La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico, seguido de agua y salmuera. La fase orgánica se secó después y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice) con elución por gradiente, tolueno : diclorometano [1:0 a 0:1].
Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío.
El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua (1 ml) y la solución se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo : agua [60:40 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando el Ejemplo 27 (27 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 529,0; la masa esperada para C15H6Cl2F8N4O2S + H es 529,0.
^{1}H RMN (DMSO): 2,11-2,22 (1 H), 2,59-2,70 (1 H), 6,68-6,73 (2 H), 8,55-8,59 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A una solución de la Preparación 25 (200 mg, 0,36 mmol) en metanol anhidro (10 ml), en atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, se le añadió borohidruro sódico (34 mg, 0,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se ajustó a pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico (4 N). La mezcla se neutralizó después mediante la adición de solución acuosa saturada de carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua (3,6 ml) y la solución se purificó por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 150 x 30 mm, LUNA II C18 10 \mum) usando un gradiente de acetonitrilo:agua [55:45 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se concentraron dando el Ejemplo 28 (34 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 556,0; la masa esperada para C21H11Cl2F8N5 + H es 556,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,20-2,34 (1 H), 2,53-2,67 (1 H), 4,10-4,17 (1 H), 4,18-4,28 (2 H), 7,01-7,05 (2 H), 7,60-7,63 (2 H), 8,44-8,48 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar al Ejemplo 2, se prepararon:
Ejemplo 29
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-car-
bonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 26 (110 mg, 0,21 mmol) dando el compuesto del título (48 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 463,0; la masa esperada para C15H7Cl2F7N4O + H es 463,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,01-2,19 (1 H), 2,38-2,51 (1 H), 3,83-3,98 (2 H), 6,38-6,77 (1 H), 7,27-7,32 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 27 (138 mg, 0,23 mmol) dando el compuesto del título (100 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 541,0; la masa esperada para C14H5Cl2F11N4S + H es 541,0.
^{1}H RMN (DMSO): 6,51-6,71 (1 H), 6,73-6,76 (2 H), 8,43-8,46 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar al Ejemplo 25, se prepararon:
Ejemplo 31
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarba-
mato de isopropilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) y 2-propanol dando el compuesto del título (44 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 551,0; la masa esperada para C19H12Cl2F8N4O2 + H es 551,0.
^{1}H RMN (DMSO): 0,96 -1,04 (6 H), 2,61-2,71 (1 H), 2,87-2,99 (1 H), 4,59-4,67 (1 H), 8,28-8,32 (2 H), 10,15-10,22 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
Sal clorhidrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(tri-fluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-4-ilmetilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) y piridina-4-metanol dando el compuesto del título (5 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 600,0; la masa esperada para C22H11Cl2F8N5O2 + H es 600,0.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 2,24-2,35 (1 H), 2,55-2,65 (1 H), 5,21-5,23 (2 H), 7,65-7,68 (2 H), 7,92-7,94 (2 H), 8,64-8,68 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
Sal clorhidrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il]-carbamato de piridin-3-ilmetilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) y piridina-3-metanol dando el compuesto del título (24 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 600,0; la masa esperada para C22H11Cl2F8N5O2 + H es 600,0.
^{1}H RMN (DMSO): 2,63-2,73 (1 H), 2,84-2,95 (1 H), 5,11-5,16 (2 H), 7,68-7,74 (1 H), 7,95-8,01 (1 H), 8,20-8,26 (2 H), 8,61-8,64 (1 H), 8,68-8,73 (1 H), 10,55-10,68 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
Sal clorhidrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(tri-fluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-2-ilmetilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) y piridina-2-metanol dando el compuesto del título (31 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 600,0; la masa esperada para C22H11Cl2F8N5O2 + H es 600,0.
^{1}H RMN (DMSO): 2,65-2,75 (1 H), 2,86-2,97 (1 H), 5,05-5,11 (2 H), 7,11-7,16 (1 H), 7,31-7,37 (1 H), 7,77-7,82 (1 H), 8,21-8,28 (2 H), 8,46-8,51 (1 H), 10,56-10,70 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
Sal clorhidrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 1H-imidazol-5-ilmetilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) y 5-(hidroximetil)imidazol dando el compuesto del título (2 mg). EM (EN): M/Z [MH^{+}] 589,0; la masa esperada para C20H10Cl2F8N6O2 + H es 589,0.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 36
Sal clorhidrato de 3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2-pirrolidin-1-iletilo; a partir del compuesto del Ejemplo 2a (50 mg, 0,11 mmol) y 1-(2-hidroxietil)piridina dando el compuesto del título (10 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 606,1; la masa esperada para C22H17Cl2F8N5O2 + H es 606,1.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 1,93-2,01 (4 H), 2,31-2,38 (1 H), 2,56-2,64 (1 H), 3,18-3,23 (4 H), 3,30-3,35 (2 H), 4,21-4,26 (2 H), 7,95-7,99 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar al Ejemplo 8, se preparó:
Ejemplo 37
5-amino-4-{1-[cloro(difluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir de un compuesto de la Preparación 55 (124 mg, 0,23 mmol) dando el compuesto del título (17 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 480,9; la masa esperada para C15H6Cl3F7N4 + H es 480,96.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,08-2,24 (1 H), 2,46-2,61 (1 H), 3,87-4,00 (2 H), 7,75-7,79 (2 H).
El Ejemplo Racémico 37 se disolvió en etanol/hexano (1:4) y los enantiómeros se separaron por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel IA, 5 \mum) usando etanol/hexano [5: 95] como fase móvil. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando un producto enantioméricamente puro, el Ejemplo 37a, y varias fracciones mixtas.
Ejemplo 37a:
EM (EN): MH^{+} 481,0, C15H6Cl3F7N4 + H requiere 481,0.
\quad
HPLC: (sistema Gilson, columna 250 x 20 mm DI Chiralcel OD, 10 \mum), etanol/hexano , tiempo de retención 10,55 min, pureza enantiomérica 98%.
Las siguiente Preparaciones ilustran la síntesis de ciertos intermedios usados en la preparación de los Ejemplos anteriores.
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Preparación 1
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
Una mezcla de la Preparación 32 (264 mg, 0,5 mmol), benzoato de metilo (100 \muml) y fluoruro sódico (6 mg) se calentó a 105ºC en atmósfera de nitrógeno. Trimetilsilil-2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato (197 \mul, 1,0 mmol) se añadió gota a gota durante 1 h y la mezcla de reacción se agitó a 105ºC. Se añadió más trimetilsilil-2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato (700 \mul, 3,6 mmol) durante 7 h, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a 105ºC. A la mezcla de reacción se le añadió diclorometano (15 ml) y la solución se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando un cartucho Isolute^{TM} (sílice, 20 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron dando la Preparación 1 (62 mg) en forma de un sólido blanquecino.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 578,3; la masa esperada para C17H11Cl2F10N5S + H es 578,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,15-2,20 (1 H), 2,45-2,55 (1 H), 2,79-2,81 (3 H), 3,01-3,03 (3 H), 7,79-7,81 (2 H), 7,88-7,90 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, se preparó:
Preparación 2
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 33 (160 mg, 0,34 mmol) dando el compuesto del título (94 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 520,2; la masa esperada para C18H11Cl2F8N5 + H es 520,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,99-2,31 (2 H), 2,74-2,80 (3 H), 2,99-3,00 (3 H), 7,64-7,69 (2 H), 7,82-8,02 (1 H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación 3
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[(1R)-1,2,2-trifluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetili-midoformamida
A una solución de la Preparación 34 (11 mg, 0,026 mmol) en tolueno (0,2 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió fenil-(tri-fluorometil)-mercurio (45 mg, 0,13 mmol) y yoduro sódico (59 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 85ºC durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadió tolueno (5 ml) y la solución se filtró a través de Arbocel, para retirar cualquier residuo de Hg. El filtrado se concentró al vacío dando la Preparación 3 (22 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 470,2; la masa esperada para C17H11Cl2F6N5 + H es 470,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,08-2,31 (2 H), 2,81-2,84 (3 H), 3,04-3,08 (3 H), 7,65-7,69 (2 H), 7,85-7,88 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, se prepararon:
Preparación 4
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 35 (46 mg, 0,1 mmol) dando el compuesto del título (35 mg) en forma de un sólido blanco.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 506,2; la masa esperada para C17H9Cl2F8N5 + H es 506,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,85-2,87 (3 H), 3,07-3,09 (3 H), 7,67-7,69 (2 H), 7,69-7,71 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5
N'-{3-ciano-4-(2,2-dicloro-1-fluorociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-di-
metilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 34 (42 mg, 0,1 mmol) y fenil(triclorometil)mercurio (40 mg, 0,1 mmol) dando el compuesto del título (29 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,31-2,34 (1 H), 2,35-2,38 (1 H), 2,82-2,86 (3 H), 3,09-3,13 (3 H), 7,66-7,69 (2 H), 7,99-8,03 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A una solución de la Preparación 37 (102 mg, 0,20 mmol) en benzoato de metilo (4 ml) se le añadió fluoruro sódico (3 mg). La mezcla se calentó a 130ºC y se añadió trimetilsilil-2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato (1 ml, 0,33 mmol) durante 10 h.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, 10 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 6 (75 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 564,2; la masa esperada para C16H9Cl2F10N5S + H es 564,0.
^{1}H RMN 2,86-2,90 (3 H), 3,07-3,10 (3 H), 7,69-7,72 (1 H), 7,80-7,85 (2 H).
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De forma similar a la Preparación 3, se preparó:
Preparación 7
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-(1,2,2- trifluorociclopropil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetili-
midoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 38 (100 mg, 0,21 mmol) dando el compuesto del título (90 mg) en forma de un sólido blanco.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 527,9; la masa esperada para C16H11Cl2F8N5S + H es 528,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,09-2,29 (2 H), 2,82-2,86 (3 H), 3,04-3,09 (3 H), 7,79-7,83 (2 H), 7,85-7,88 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 8
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidofor-mamida
A una suspensión de bromuro de metil trifenil fosfonio (8,9 g, 25,0 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml), a -10ºC, se le añadió gota a gota butillitio (1,6 M en hexano, 16 ml, 25,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, antes de la adición de la Preparación 39 (7,6 g, 16,7 mmol) en tetrahidrofurano (16,5 ml). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se separaron y se concentraron sobre sílice. La mezcla sílice/producto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron después y se concentraron dando la Preparación 8 (5,2 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 454,0; la masa esperada para C17H12Cl2F5N5 + H es 452,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,74-2,76 (3 H), 2,91-2,94 (3 H), 5,77-5,79 (1 H), 5,91-5,94 (1 H), 6,16-6,45 (1 H), 7,62-7,64 (1 H), 7,65-7,68 (2 H).
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Preparación 9
Éster etílico 3-ciano-2-oxo-propiónico del ácido puede prepararse de acuerdo con Achmatowicz, O., Jr; Szymoniak, J. Tetrahedron (1982), 38(9), 1299-1302
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De forma similar a la Preparación 1, se preparó:
Preparación 10
N'-{3-ciano-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 40 (250 mg, 0,57 mmol) dando el compuesto del título (250 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 488,1; la masa esperada para C18H11F10N5 + H es 488,1.
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De forma similar a la Preparación 3, se prepararon:
Preparación 11
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-
N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 41 (820 mg, 1,61 mmol) dando el compuesto del título (655 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 559,9; la masa esperada para C17H12Cl2F9N5S + H es 560,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,81 -1,90 (1 H), 2,03-2,12 (1 H), 2,76-2,79 (3 H), 2,99-3,01 (3 H), 5,64-5,93 (1 H), 7,78-7,81 (2 H), 7,87-7,89 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 12
N'-{4-{1-[cloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 42 (150 mg, 0,32 mmol) dando el compuesto del título (100 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 517,9; la masa esperada para C18H12Cl3F6N5 + H es 518,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,86 -1,97 (1 H), 2,05-2,15 (1 H), 2,73-2,80 (3 H), 2,95-3,01 (3 H), 6,06-6,22 (1 H), 7,63-7,71 (2 H), 7,88-7,94 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 13
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 43 (200 mg, 0,41 mmol) dando el compuesto del título (48 mg). EM (EN): M/Z [MH^{+}] 537,8; la masa esperada para C18H10Cl2F9N5 + H es 538,0
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 14
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetrafluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 44 (28 mg, 0,06 mmol) dando el compuesto del título (7 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 555,8; la masa esperada para C18H9Cl2F10N5 + H es 556,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,79-2,81 (3 H), 2,99-3,00 (3 H), 7,65-7,67 (1 H), 7,67-7,69 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 15
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
Usando un kit Diazald®, una solución de Diazald® en éter dietílico (45 ml) se añadió gota a gota a una solución de hidróxido potásico (1 M, 89 ml) en agua y etanol (10 ml), a aproximadamente 50ºC. La trampa se enfrió a -30ºC y una vez completada la adición de Diazld®, se añadió éter dietílico (10 ml) a la mezcla. La destilación se continuó hasta que el destilado se hizo incoloro y la solución de diazometano se añadió a la Preparación 45 (1,0 g, 1,92 mmol) en éter dietílico (30 ml). La mezcla de reacción se permitió entonces que reposara a temperatura ambiente durante una noche. El exceso de diazometano se destruyó mediante la adición de ácido acético y la mezcla de reacción se permitió que se evaporara dando la Preparación 15 (1,0 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 536,0; la masa esperada para C18H11Cl2F8N5O + H es 536,0.
De forma similar a la Preparación 3, se prepararon:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 16
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pira-
zol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 47 (650 mg, 1,3 mmol) en tolueno dando el compuesto del título (50 mg) como una mezcla de productos.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 553,9; la masa esperada para C18H10Cl2F9N5O + H es 554,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 17
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-5-
il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 48 (3,60 g, 7,7 mmol) dando el compuesto del título (3,6 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 518,1; la masa esperada para C18H12Cl2F7N5O + H es 518,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,82 -1,91 (1 H), 2,02-2,11 (1 H), 2,74-2,79 (3 H), 2,97-3,00 (3 H), 5,64-5,93 (1 H), 7,26-7,31 (2 H), 7,83-7,87 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 18
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(fluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-il}-
N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 49 (100 mg, 0,23 mmol), dando el compuesto del título (100 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 484,0; la masa esperada para C18H13Cl2F6N5 + H es 484,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 19
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 50 (137 mg, 0,33 mmol) dando el compuesto del título (80 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 466,0; la masa esperada para C18H14Cl2F5N5 + H es 466,1.
\newpage
De forma similar a la Preparación 15, se preparó:
Preparación 20
N'-{3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-
5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 51 (2,50 g, 4,6 mmol) dando el compuesto del título (1,8 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 552,9; la masa esperada para C18H11Cl2F8N5S + H es 552,0.
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Preparación 21
(2,6-Difluoro-4-trifluorometil-fenil)-hidrazina
Una mezcla de 1,2,3-trifluoro-5-(trifluorometil)benceno (300 g, 1,5 mmol) e hidrazina monohidrato (300 g, 6,0 mmol) en etanol (1200 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en 2-propanol dando la Preparación 21 (194 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 213,2; la masa esperada para C7H5F5N2 + H es 213,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,81-4,08 (2 H), 5,23-5,41 (1 H), 7,03-7,14 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a la Preparación 3, se prepararon:
Preparación 22
N'-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-ciano-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-
il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 52 (800 mg, 1,83 mmol) dando el compuesto del título (260 mg). EM (EN): M/Z [MH^{+}] 487,2; la masa esperada para C17H11ClF8N6 + H es 487,1
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 23
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 8 (4,52 g, 10,0 mmol), dando el compuesto del título (4,0 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 501,92; la masa esperada para C18H12Cl2F7N5 + H es 502,04.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,82 -1,91 (1 H), 2,03-2,11 (1 H), 2,73-2,78 (3 H), 2,97-3,01 (3 H), 5,66-5,93 (1 H), 7,63-7,69 (2 H), 7,85-7,89 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 24
2,3-Dicianopropanoato de etilo puede prepararse de acuerdo con Hainzl, D.; Cole, L. M.; Casida, J. E. Chemical Research in Toxicology (1998), 11(12), 1529-1535.
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Preparación 25
1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-{[(1E)-piridin-4-ilmetileno]amino}-1H-pirazol-3-carbonitrilo
Al Ejemplo 2a (120 mg, 0,26 mmol) y tamices moleculares 4 A en tolueno (10 ml) se le añadió isonicotinaldehído (550 \mul, 6,71 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (cantidad catalítica, 5 mg). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo usando un aparato de Dean Stark durante 9 días. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se ajustó a pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico (4 N). La mezcla se neutralizó después mediante la adición de solución acuosa saturada de carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío dando la Preparación 25 (200 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 554,0; la masa esperada para C21H9Cl2F8N5 + H es 554,0.
\newpage
De forma similar a la Preparación 15, se preparó:
Preparación 26
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-
il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir de la Preparación 53 (104 mg, 0,21 mmol) dando el compuesto del título (110 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 518,0; la masa esperada para C18H12Cl2F7N5O + H es 518,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,05-2,21 (1 H), 2,41-2,55 (1 H), 2,77-2,81 (3 H), 2,98-3,00 (3 H), 6,36-6,72 (1 H), 7,18-7,21 (2 H), 7,22-7,24 (1 H).
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De forma similar a la Preparación 3, se preparó:
Preparación 27
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-
5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 54 (618 mg, 1,13 mmol), dando el compuesto del título (138 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 596,1; la masa esperada para C17H10Cl2F11N5S + H es 596,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,78-2,81 (3 H), 2,99-3,02 (3 H), 5,95-6,24 (1 H), 7,76-7,79 (1 H), 7,79-7,82 (2 H).
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Preparación 28
2,6-Dicloro-4-difluorometoxianilina
A una solución de 4-[(difluorometoxi)metil]anilina (15,0 g, 94,3 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (25,2 g, 18,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico (500 ml) y agua (125 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa de tiosulfato sódico, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se trató sobre carbón. La solución se filtró después y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con hexano (2 x 300 ml) y los extractos combinados se concentraron al vacío dando la Preparación 28 (13,8 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 228; la masa esperada para C7H5Cl2F2NO + H es 227,98.
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Preparación 29
5-amino-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
A una solución de la Preparación 9 (92,6 g, 0,66 mmol) en etanol (2 I) se le añadió la Preparación 21 (95,0 g, 0,45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió hidrogenocarbonato sódico (36,0 g, 0,43 mmol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y al residuo se le añadió éter dietílico (1 I). La solución se filtró, se lavó con agua, ácido clorhídrico y más agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, 70 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 29 (40 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 336,1; la masa esperada para C13H10F5N3O2 + H es 336,1.
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Preparación 30
5-Amino-1-(2,6-dicloro-4-difluorometoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A ácido sulfúrico (concentrado, 21 ml), a 15ºC, se le añadió nitrito sódico (4,8 g, 69,6 mmol). Después de agitar durante 1 h, se añadió ácido acético glacial (17,3 ml), seguido de la Preparación 28 (13,8 g, 60,3 mmol) en ácido acético (33,8 ml), añadido gota a gota, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 25ºC. La solución se calentó a 50ºC durante 1 h, se enfrió y se añadió gota a gota a una mezcla de la Preparación 24 (10,6 g, 69,6 mmol), ácido acético (42,8 ml) y hielo/agua (55 ml), a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió diclorometano (300 ml) y la mezcla se agitó. Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua. A la capa orgánica se le añadió hidróxido de amonio (concentrado, 125 ml) y hielo y la mezcla se agitó a 5ºC durante 4 h. La capa orgánica se separó de nuevo y se agitó durante una noche con carbón activado. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, sílice, 90 g), eluyendo con diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 30 (3,1 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 319,0; la masa esperada para C11H6Cl2F2N4O + H es 319,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,60-3,88 (2 H), 6,38-6,75 (1 H), 7,22-7,23 (1 H), 7,27-7,29 (2 H).
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Preparación 31
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-vinil-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
Una solución de la Preparación 57 (500 mg, 1,44 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (6 ml) se calentó a reflujo durante 1 h.
La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió éter dietílico (10 ml), seguido de hexano, hasta que ocurrió la precipitación. La solución se concentró después en una atmósfera de nitrógeno dando el producto bruto. El producto bruto se lavó con hexano y se secó al vacío dando la Preparación 31 (560 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 402,2; la masa esperada para C16H12Cl2F3N5 + H es 402,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,81-2,87 (3 H), 3,00-3,05 (3 H), 5,29-5,36 (1 H), 5,91-6,00 (1 H), 6,35-6,46 (1 H), 7,64-7,67 (1 H), 7,68-7,72 (2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 32
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-[1-(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimido-formamida
Una mezcla de la Preparación 58 (4,0 g, 7,1 mmol), Preparación 59 (3,0 g, 14,0 mmol), solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (1 M, 40 ml), tolueno (100 ml) y metanol (40 ml) se desgasificó y se puso en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (360 mg) y la mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y éter dietílico (75 ml). Las dos fases se separaron y la capa acuosa se re-extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando un cartucho Isolute^{TM} (sílice, 25 g) con elución por gradiente, acetato de etilo : ciclohexano [1:3 a 1:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron y el residuo se re-cromatografió usando un cartucho Isolute^{TM} (sílice, 70 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones que contenían el producto se concentraron dando la Preparación 32 (1,34 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 528,0; la masa esperada para C16H11Cl2F8N5S + H es 528,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,74-2,78 (3 H), 2,92-2,97 (3 H), 5,85-5,89 (1 H), 6,20-6,24 (1 H), 7,63-7,66 (1 H), 7,79-7,82 (2 H).
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De forma similar a la Preparación 31, se preparó:
Preparación 33
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 60 (170 mg, 0,41 mmol) dando el compuesto del título (140 mg) en forma de un sólido blanco.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 470,2; la masa esperada para C17H11Cl2F6N5 + H es 470,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,76-2,80 (3 H), 2,96-3,00 (3 H), 5,90-5,92 (1 H), 6,23-6,26 (1 H), 7,66-7,68 (1 H), 7,69-7,72 (2 H).
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Preparación 34
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1-fluorovinil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A una solución de la Preparación 62 (2,9 g, 5,7 mmol) y la Preparación 61 (2,5 g, 7,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (330 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 80ºC durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml) y solución saturada de salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con hexano y el precipitado se recogió por filtración y se secó dando la Preparación 34 (2,35 g) en forma de un sólido pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,76-2,78 (3 H), 2,99-3,01 (3 H), 4,92-5,10 (2 H), 7,66-7,68 (2 H), 7,70-7,73 (1 H).
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Preparación 35
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorovinil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A una suspensión de diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (70 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,5 M en tolueno, 133 \mul). A esta solución se le añadió bromofluoroetileno (200 mmol), seguido de la Preparación 64 (1,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando una columna Isolute^{TM} (sílice, 20 g), eluyendo con diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron y el residuo se disolvió en hexano. El precipitado resultante se aisló y se secó dando la Preparación 35 (200 mg) en forma de un sólido cristalino.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 456,2; la masa esperada para C16H9Cl2F6N5 + H es 456,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,77-2,80 (3 H), 3,02-3,05 (3 H), 7,67-7,69 (2 H), 7,74-7,77 (1 H).
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Preparación 36
2,6-dicloro-4-trifluorometiltio-anilina
A una solución de la Preparación 97 (4,8 g, 25,0 mmol) en acetonitrilo (50 ml), a 50ºC, se le añadió N-clorosuccinimida (6,7 g, 50,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó después a 50ºC durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío dando la Preparación 36 (1,0 g).
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Preparación 37
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-(trifluorovinil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
Una suspensión de cinc Rieke^{TM} en tetrahidrofurano (5%, 26 ml, 20 mmol) se agitó en una atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se cambió por bromotrifluoroetileno (aprox. 40 mmol) y la solución se agitó durante 3 h más. Se hizo pasar nitrógeno a través de la solución y el exceso de cinc se dejó que sedimentara, dejando una solución sobrenadante del reactivo de cinc deseado. A una solución de la Preparación 58 (2,24 g, 4,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió la solución del reactivo de cinc (12 ml, aprox. 5,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. A la mezcla de reacción se el añadió un exceso de ácido acético acuoso (diluido) y la mezcla se extrajo con diclorometano (150 ml). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando una columna Isolute^{TM} (sílice, 50 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 37 (913 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 514,2; la masa esperada para C15H9Cl2F8N5S + H es 514,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,79-2,82 (3 H), 3,03-3,06 (3 H), 7,75-7,77 (1 H), 7,80-7,83 (2 H).
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De forma similar a la Preparación 34, se preparó:
Preparación 38
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1-fluorovinil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir de los compuestos de la Preparación 58 (380 mg, 0,68 mmol) y Preparación 61 (295 mg, 0,88 mmol) dando el compuesto del título (85 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 477,9; la masa esperada para C15H11C12F6N5S + H es 478,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,77-2,81 (3 H), 2,99-3,03 (3 H), 4,92-5,09 (2 H), 7,70-7,73 (1 H), 7,79-7,82 (2 H).
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Preparación 39
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(difluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A una solución de la Preparación 62 (12,5 g, 25,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), a -30ºC, se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 13,75 ml, 27,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -30ºC durante 30 min, antes de la adición de cloruro de ácido difluoroacético (2 M en tetrahidrofurano, 18,75, 37,5 mmol). La mezcla de reacción se permitió después que se calentara a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se re-cristalizó en éter dietílico, mediante la adición de éter de petróleo, dando la Preparación 39 (7,6 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,78-2,82 (3 H), 3,08-3,12 (3 H), 6,41-6,69 (1 H), 7,67-7,71 (2 H), 8,49-8,52 (1 H).
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Preparación 40
N'-{3-ciano-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimido-formamida
A la Preparación 66 (2,0 g, 4,26 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (246 mg, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se le añadió una solución de la Preparación 65 en tetrahidrofurano (15,75 ml, 6,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 110ºC durante una noche en un aparato equipado con un purgador Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 40 (1,5 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 438,0; la masa esperada para C17H11F8N5 + H es 438,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,78-2,81 (3 H), 2,95-2,99 (3 H), 5,84-5,87 (1 H), 6,20-6,23 (1 H), 7,28-7,33 (2 H), 7,64-7,68 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 41
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,80 g, 5,05 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), a 0ºC, se le añadió n-butillitio (1,6 N en hexano, 3,2 ml, 5,05 mmol) mediante una jeringa. Después de agitar durante 15 min, se añadió la Preparación 67 (1,72 g, 3,37 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice) con elución por gradiente, acetato de etilo : hexano [1:4 a 1:2]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 41 (1,40 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 509,9; la masa esperada para C16H12Cl2F7N5S + H es 510,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,75-2,78 (3 H), 2,91-2,95 (3 H), 5,76-5,78 (1 H), 5,91-5,94 (1 H), 6,14-6,43 (1 H), 7,63-7,65 (1 H), 7,79-7,82 (2 H).
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De forma similar a la Preparación 41, se preparó:
Preparación 42
N'-{4-{1-[cloro(fluoro)metil]vinil}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 68 (800 mg, 1,70 mmol) dando el compuesto del título (800 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 468,1; la masa esperada para C17H12Cl3F4N5 + H es 468,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,75-2,78 (3 H), 2,91-2,94 (3 H), 5,67-5,70 (1 H), 5,91-5,95 (1 H), 6,72-6,86 (1 H), 7,65-7,68 (2 H), 7,70-7,73 (1 H).
\newpage
Preparación 43
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorovinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-di-metilimidoformamida
A una solución de trifenilfosfina (524 mg, 2,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió dibromodifluorometano (420 mg, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, antes de la adición de la Preparación 39 (454 mg, 1,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml). A la mezcla se le añadió cinc Rieke® (130 mg, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyendo con diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 43 (410 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 487,8; la masa esperada para C17H10Cl2F7N5 + H es 488,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,74-2,77 (3 H), 2,95-2,98 (3 H), 6,43-6,72 (1 H), 7,66-7,68 (2 H), 7,69-7,70 (1 H).
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Preparación 44
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
Se permitió que sedimentara una suspensión de cinc Rieke® en tetrahidrofurano (15,6 ml, 12,0 mmol) y se retiró tanto tetrahidrofurano como fue posible. Al cinc Rieke® se le añadió después N,N-dimetilformamida seca (25 ml) y la solución se agitó en atmósfera de nitrógeno. Se condensó 2-bromopentafluoropropeno (1,05 g, 5,0 mmol) en un recipiente enfriado, en atmósfera de nitrógeno, y se añadió lentamente a la solución de cinc mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 12 h. A la Preparación 62 (1,04 g, 2,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (120 mg), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió la solución del reactivo de cinc en N,N-dimetilformamida (12 ml, aprox. 4,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 3 h y después a 100ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando una columna Isolute^{TM} (sílice, 50 g), eluyendo con tolueno. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua/dimetilsulfóxido (12:1:3, 1,6 ml). Esta solución se purificó adicionalmente por cromatografía líquida preparativa automatizada (sistema Gilson, columna 150 x 30 mm Luna C18 5 \mul) usando un gradiente de aceto-
nitrilo : agua [65:35 a 95:5]. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío dando la Preparación 44 (28 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 506,0; la masa esperada para C17H9Cl2F8N5 + H es 506,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,74-2,81 (3 H), 2,96-3,02 (3 H), 7,62-7,66 (1 H), 7,66-7,71 (2 H).
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Preparación 45
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
A una solución de la Preparación 71 (6,7 g, 13,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se le añadió trifenilfosfina (21,6 g, 82,3 mmol) y dibromodifluorometano (8,6 g, 41,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó después en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice), con elución por gradiente, tolueno : diclorometano [1:0 a 1:2]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 45 (2,8 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 522,0; la masa esperada para C17H9Cl2F8N5O + H es 522,0.
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Preparación 46
2,3-Dicianopropanoato de etilo
A una solución de cianoacetato de etilo (916,0 g, 8,10 mol) en N,N-dimetilformamida (2,5 l) se le añadió lentamente glicolonitrilo (700,0 g, 6,75 mol) en agua (solución al 55%). A la mezcla se le añadió carbonato potásico (932,7 g, 6,75 mol), durante 1,5 h, asegurando que la temperatura de reacción no subía por encima de 30ºC. La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se ajustó a pH 3 mediante la adición de ácido. La fase orgánica se separó y se concentró parcialmente al vacío. Al concentrado se le añadió éter dietílico (1 l) y la solución se lavó con agua (5 x 1 l), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío dando la Preparación 46 (803 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,28 -1,34 (3 H), 2,95-3,01 (2 H), 3,84-3,89 (1 H), 4,27-4,33 (2 H).
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De forma similar a la Preparación 43, se preparó:
Preparación 47
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorovinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 72 (1,1 g, 2,3 mmol) dando el compuesto del título (650 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,74-2,78 (3 H), 2,93-2,98 (3 H), 6,42-6,71 (1 H), 7,28-7,31 (2 H), 7,65-7,69 (1 H).
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Preparación 48
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimido-formamida
Una mezcla de terc-butóxido potásico (solución 1 M, 11,7 ml, 11,7 mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (3,91 g, 14,0 mmol) en ciclohexano (50 ml) se agitó a 50ºC durante 45 min y después se enfrió a 10ºC. Se añadió una solución de la Preparación 72 (4,40 g, 9,36 mmol) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice) con elución por gradiente, tolueno : diclorometano [1:0 a 0:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 48 (3,6 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 468,0; la masa esperada para C17H12Cl2F5N5O + H es 468,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,74-2,78 (3 H), 2,90-2,95 (3 H), 5,76-5,80 (1 H), 5,89-5,93 (1 H), 6,16-6,46 (1 H), 7,27-7,31 (2 H), 7,58-7,62 (1 H).
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De forma similar, se preparó:
Preparación 49
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(fluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimido-
formamida; a partir del compuesto de la Preparación 73 (370 mg, 0,85 mmol) dando el compuesto del título (242 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 434,0; la masa esperada para C17H13Cl2F4N5 + H es 434,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,78-2,81 (3 H), 2,92-2,95 (3 H), 4,95-4,98 (1 H), 5,07-5,10 (1 H), 5,61-5,64 (2 H), 7,61-7,64 (1 H), 7,65-7,68 (2 H).
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Preparación 50
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-isopropenil-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida
A una solución de cloruro de tetrabutilamonio (204 mg, 0,69 mmol) en acetonitrilo (7 ml) se añadieron tamices moleculares (4\ring{A}, 3,0 g). Después de 30 min, la solución se retiró por decantación y se añadió a la Preparación 74 (100 mg, 0,23 mmol). Esta mezcla se enfrió a -10ºC y se añadió cloruro de tionilo (33,5 \mul, 0,46 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 15 min, se añadió metilmercapturo sódico (32 mg, 0,46 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y al residuo se le añadió diclorometano (50 ml). La solución se lavó con agua (3 x 35 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice, eluyendo con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío dando la Preparación 50 (137 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 416,0; la masa esperada para C17H14Cl2F3N5 + H es 416,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,01-2,03 (3 H), 2,76-2,78 (3 H), 2,93-2,97 (3 H), 5,20-5,22 (1 H), 5,30-5,33 (1 H), 7,59-7,60 (1 H), 7,64-7,67 (2 H).
\newpage
De forma similar a la Preparación 43, se preparó:
Preparación 51
N'-{3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-
N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 75 (6,50 g, 12,9 mmol) dando el compuesto del título (2,5 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 537,9; la masa esperada para C17H9Cl2F8N5S + H es 538,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,74-2,77 (3 H), 2,96-2,99 (3 H), 7,60-7,63 (1 H), 7,68-7,72 (2 H).
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De forma similar a la Preparación 48, se preparó:
Preparación 52
N'-{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-ciano-4-[1-(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 76 (1,00 g, 2,3 mmol) dando el compuesto del título (820 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 437,0; la masa esperada para C16H11ClF6N6 + H es 437,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,89-2,91 (3 H), 2,98-3,01 (3 H), 5,96-5,98 (1 H), 6,26-6,28 (1 H), 7,65-7,68 (1 H), 8,14-8,16 (1 H), 8,69-8,71 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a la Preparación 43, se prepararon:
Preparación 53
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 77 (425 mg, 0,9 mmol) dando el compuesto del título (107 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 504,0; la masa esperada para C17H10Cl2F7N5O + H es 504,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,77-2,80 (3 H), 2,96-2,99 (3 H), 6,36-6,72 (1 H), 7,20-7,22 (2 H), 7,58-7,60 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 54
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorovinil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 67 (1,02 g, 2,0 mmol) dando el compuesto del título (612 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 546,1; la masa esperada para C16H10Cl2F9N5S + H es 546,0.
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De forma similar a la Preparación 3, se preparó:
Preparación 55
N'-{4-{1-[cloro(difluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pira-
zol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 78 (100 mg, 0,2 mmol) dando el compuesto del título (124 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 535,9; la masa esperada para C18H11Cl3F7N5 + H es 536,0.
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Preparación 56
5-amino-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida
Una mezcla de la Preparación 29 (600 mg, 1,79 mmol), metanol (5 ml) e hidróxido de amonio (5 ml) se calentó a 50ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice), eluyendo con diclorometano/acetato de etilo [1:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando el compuesto del título (210 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 307,1; la masa esperada para C11H7F5N4O + H es 307,06.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 5,93-5,95 (1 H), 7,58-7,64 (2 H).
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Preparación 57
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-vinil-1H-pirazol-3-carbonitrilo puede prepararse de acuerdo con los documentos EP933363 A1, WO9824767 o WO9804530.
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De forma similar a la Preparación 31, se preparó:
Preparación 58
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-yodo-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 79 (52 g, 103 mmol) dando el compuesto del título (45 g) en forma de un sólido pardo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,77-2,81 (3 H), 3,02-3,05 (3 H), 7,78-7,81 (2 H), 8,21-8,24 (1 H).
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Preparación 59
Ácido 1-(trifluorometil)vinilbórico
A virutas de magnesio (5,83 g, 0,24 mol) en tetrahidrofurano (400 ml) se le añadieron gota a gota borato de trimetilo (68,13 ml, 0,6 mol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno (20,75 ml, 0,2 mol) se añadió gota a gota. Se permitió después que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió ácido clorhídrico (5 M, 200 ml) gota a gota, asegurando que la temperatura de la solución permanecía por debajo de los 10ºC. La mezcla de reacción se agitó después en atmósfera de nitrógeno durante 48 h. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (100 ml) y agua (200 ml) dando dos fases. La capa acuosa se separó y se extrajo con éter dietílico (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. Al residuo se le añadió ciclohexano (50 ml), dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado se aisló decantando la solución, lavando con ciclohexano, y secando al vacío dando la Preparación 59 (2,62 g, 0,02 mol) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO): 5,50-5,57 (1 H), 5,80-5,88 (1 H), 6,22-6,36 (2 H).
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Preparación 60
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(trifluorometil)vinil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A una mezcla de la Preparación 82 (223 mg, 0,5 mmol) y la Preparación 59 (212 mg, 1,0 mmol) se añadió, en atmósfera de nitrógeno, una solución desgasificada de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2% en moles, 23 mg) en tolueno (10 ml) y metanol (2 ml). A esta mezcla se le añadió solución acuosa de carbonato sódico (1 M, 2 ml) y la mezcla bifásica de reacción se calentó en atmósfera de nitrógeno, a 85ºC, durante 22 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con éter dietílico y la capa orgánica se separó. Esta se lavó después con agua (2 x 5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó usando un cartucho Isolute^{TM} (sílice, 10 g) con elución por gradiente, ciclohexano : diclorometano [3:2 a 1:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 60 (138 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 415,1; la masa esperada para C14H6Cl2F6N4 + H es 415,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,90-3,98 (2 H), 5,96-5,99 (1 H), 6,25-6,28 (1 H), 7,80-7,82 (2 H).
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Preparación 61
Tributil(1-fluorovinil)estannano
A una solución de la Preparación 83 (4,7 g, 19,4 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (50 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió óxido de bis(tributilestaño) (6 ml, 11,7 mmol) y fluoruro de cesio (500 mg, 1,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó después durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con una mezcla de hexano y éter dietílico (3:1, 150 ml). Los extractos se lavaron con agua (2 x 50 ml) y solución saturada de salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío dando la Preparación 61 (5,1 g) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,85-0,89 (9 H), 0,91 -1,06 (6 H), 1,27 -1,35 (7 H), 1,40 -1,63 (6 H), 4,41-4,64 (1 H), 5,14-5,43 (1 H).
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De forma similar a la Preparación 31, se prepararon:
Preparación 62
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 82 (0,5 g, 1,12 mmol dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo.
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 502,1; la masa esperada para C14H9Cl2F3IN5 + H es 501,9.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,78-2,82 (3 H), 3,03-3,08 (3 H), 7,67-7,71 (2 H), 8,23-8,27 (1 H).
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Preparación 63
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del
compuesto de la Preparación 30 (3,1 g, 9,7 mmol) dando el compuesto del título (3,5 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 374,0; la masa esperada para C14H11Cl2F2N5O + H es 374,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,76-2,80 (3 H), 2,99-3,03 (3 H), 6,14-6,17 (1 H), 6,35-6,72 (1 H), 7,11-7,15 (1 H), 7,21-7,24 (1 H), 7,70-7,73 (1 H).
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Preparación 64
(3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{[(1E)-(dimetilamino)metileno]amino}-1H-pirazol-4-il)(yodo) cinc
A una solución de la Preparación 62 (5,02 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (24 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió cinc Rieke® (1,31 g, 20,0 mmol) en forma de suspensión en tetrahidrofurano (26 ml). La mezcla de reacción se agitó después durante una noche a temperatura ambiente. Se permitió que el exceso de cinc metálico sedimentara y la solución que contenía la Preparación 64 (0,2 mol por litro) se usó directamente en la siguiente fase.
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Preparación 65
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18 
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A una solución de cinc Rieke® (5% en tetrahidrofurano, 7,8 g, 157 ml, 120,0 mmol) en tetrahidrofurano (43 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-eno (14,0 g, 80,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y la solución de la Preparación 65 se usó sin purificación adicional.
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De forma similar a la Preparación 31, se preparó:
Preparación 66
N'-{3-ciano-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 84 (2,2 g, 5,3 mmol) dando el compuesto del título (2,3 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,79-2,82 (3 H), 3,03-3,06 (3 H), 7,27-7,33 (2 H), 8,22-8,25 (1 H).
\newpage
De forma similar a la Preparación 39, se prepararon:
Preparación 67
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(difluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformami-
da; a partir del compuesto de la Preparación 58 (2,50 g, 4,47 mmol) isopropilmagnesio (1,72 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 511,8; la masa esperada para C15H10Cl2F7N5OS + H es 512,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,81-2,83 (3 H), 3,09-3,13 (3 H), 6,41-6,69 (1 H), 7,82-7,85 (2 H), 8,51-8,54 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 68
N'-{4-[cloro(fluoro)acetil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetil-imidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 62 (1,0 g, 1,99 mmol) isopropilmagnesio (800 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 470,0; la masa esperada para C16H10Cl3F4N5O + H es 470,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,79-2,84 (3 H), 3,07-3,12 (3 H), 7,20-7,24 (1 H), 7,67-7,71 (2 H), 8,45-8,48 (1 H).
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Preparación 69
5-Amino-1-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-pirazol-3-carbonitrilo puede prepararse de acuerdo con EP 500209.
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Preparación 70
5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-1H-pirazol-3-carbonitrilo
Se añadió nitrito sódico (224 mg, 3,25 mmol) cuidadosamente a ácido sulfúrico (concentrado, 1 ml), asegurando que la temperatura no subiera por encima de 30ºC. Después de agitar a 15ºC durante 1 h, se añadió ácido acético (2 ml), seguido de la Preparación 36 (850 mg, 3,24 mmol) en ácido acético (3 ml). La mezcla de reacción se calentó después a 50ºC durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. A una solución de la Preparación 24 (500 mg, 3,29 mmol) en ácido acético (5 ml) se le añadió agua enfriada con hielo (5 ml), seguido de la solución de la sal de diazonio, añadida gota a gota a 0ºC. Una vez completada la adición, se añadió hidróxido de amonio (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua y la fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío dando la Preparación 70 (1,0 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 353,0; la masa esperada para C11H5Cl2F3N4S + H es 353,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,01-6,03 (1 H), 7,75-7,78 (2 H).
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Preparación 71
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-(trifluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A una solución de la Preparación 87 (6,0 g, 15,3 mmol) en piridina (75 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (4,32 ml, 6,4 g, 30,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyendo con tolueno. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando una mezcla de producto protegido y desprotegido. Al residuo se le añadió diclorometano, seguido de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (5 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío dando la Preparación 71 (6,7 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 488,0; la masa esperada para C16H9Cl2F6N5O2 + H es 488,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,80-2,84 (3 H), 3,09-3,13 (3 H), 7,30-7,33 (2 H), 8,30-8,34 (1 H).
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De forma similar a la Preparación 39, se preparó:
Preparación 72
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-(difluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoforma-
mida; a partir del compuesto de la Preparación 89 (6,20 g, 12,0 mmol) isopropilmagnesio (4,4 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 470,0; la masa esperada para C16H10Cl2F5N5O2 + H es 470,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,79-2,83 (3 H), 3,08-3,12 (3 H), 6,41-6,69 (1 H), 7,30-7,33 (2 H), 8,46-8,49 (1 H).
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Preparación 73 N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(fluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A la Preparación 91 (550 mg, 1,44 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (190 mg, 1,59 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 35ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice, eluyendo con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío dando la Preparación 73 (370 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,77-2,79 (3 H), 3,08-3,11 (3 H), 5,43-5,46 (1 H), 5,55-5,57 (1 H), 7,67-7,70 (2 H), 8,63-8,66 (1 H).
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Preparación 74
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A una solución de la Preparación 62 (1,0 g, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), a-30ºC y en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano, 1,2 ml, 2,4 mmol). Después de agitar durante 1 h, se añadió acetona (5 ml) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua (7 ml) y carbonato sódico sólido (aproximadamente 20 g). La mezcla se agitó durante 15 min, se filtró y el residuo se lavó con diclorometano. La fase orgánica se separó después, se secó y se concentró al vacío. El residuo se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice, eluyendo con diclorometano, seguido de éter dietílico. El filtrado se concentró al vacío dando el compuesto del título (280 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 434,0; la masa esperada para C17H16Cl2F3N5O + H es 434,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,65 -1,69 (6 H), 2,79-2,82 (3 H), 2,85-2,88 (3 H), 3,36-3,41 (1 H), 7,40-7,42 (1 H), 7,65-7,69 (2 H).
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Preparación 75
N'-[3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-(trifluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida
A una solución de la Preparación 92 (8,50 g, 20,8 mmol) en piridina anhidra (100 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (8,75 g, 41,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó después durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice) con elución por gradiente, tolueno : diclorometano [1:0 a 1:1]. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 75 (7,1 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 504,0; la masa esperada para C16H9Cl2F6N5OS + H es 504,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,78-2,81 (3 H), 3,09-3,12 (3 H), 7,70-7,73 (2 H), 8,34-8,37 (1 H).
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De forma similar a la Preparación 31, se preparó:
Preparación 76
N'-[1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-ciano-4-(trifluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 93 (5,98 g, 15,6 mmol) dando el compuesto del título (6,3 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 439,0; la masa esperada para C15H9ClF6N6O + H es 439,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,83-2,86 (3 H), 3,11-3,14 (3 H), 8,13-8,15 (1 H), 8,33-8,35 (1 H), 8,76-8,79 (1 H).
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De forma similar a la Preparación 39, se preparó:
Preparación 77
N'-[3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-(trifluoroacetil)-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetilimidoforma-
mida; a partir del compuesto de la Preparación 94 (0,50 g, 1,0 mmol) dando el compuesto del título (425 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 470,0; la masa esperada para C16H10Cl2F5N5O2 + H es 470,0.
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De forma similar a la Preparación 48, se preparó:
Preparación 78
N'-{4-{1-[cloro(difluoro)metil]vinil}-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 96 (1,20 g, 2,5 mmol) dando el compuesto del título (1,1 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 485,9; la masa esperada para C17H11Cl3F5N5 + H es 486,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,72-2,75 (3 H), 2,93-2,95 (3 H), 5,76-5,78 (1 H), 6,18-6,20 (1 H), 7,66-7,68 (2 H), 7,74-7,77 (1 H).
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Preparación 79
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-4-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A una solución de la Preparación 95 (40,0 g, 106 mmol) en acetonitrilo (400 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (26,4 g, 117 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1 I) y se lavó con solución acuosa de tiosulfato sódico (10%, 3 x 500 ml) y salmuera (500 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío dando la Preparación 79 (53 g) en forma de un sólido pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,87-3,94 (2 H), 7,88-7,90 (2 H).
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Preparación 80
5-Amino-4-(2-bromo-acetil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo puede prepararse de acuerdo con los documentos US 6069157 o EP846686.
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De forma similar a la Preparación 79, se preparó:
Preparación 81
5-Amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxi-fenil)-4-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 88 (5,0 g, 14,8 mmol) dando el compuesto del título (6,8 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 462,8; la masa esperada para C11H4Cl2F3lN4O + H es 462,9.
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Preparación 82
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrilo puede prepararse de acuerdo con los documentos US6069157, EP933363, WO9828278.
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Preparación 83
(1-fluorovinil)(metil)difenilsilano
A una solución de hilo metálico de litio (2,08 g, 300 mmol) en tetrahidrofurano seco (150 ml) se le añadió cloruro de metildifenilsililo (15,8 ml, 75 mmol) y una cantidad catalítica de yodo. La mezcla de reacción se sonicó durante 40 min y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y 1,1-difluoroetileno (aprox. 225 mmol) se hizo pasar a través de la mezcla durante 30 min. La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 h y después se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con ciclohexano (x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, 1 kg) eluyendo con hexano, seguido de ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 83 (7 g) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,76-0,81 (3 H), 4,82-5,01 (1 H), 5,48-5,60 (1 H), 7,39-7,51 (6 H), 7,61-7,71 (4 H).
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De forma similar a la Preparación 79, se preparó:
Preparación 84
5-Amino-1-(2,6-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-yodo-1H-pirazol-3-carbonitrilo; a partir del compuesto de la Preparación 90 (2,00 g, 6,9 mmol) dando el compuesto del título (2,2 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,89-4,04 (2 H), 7,39-7,45 (2 H).
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Preparación 85
Cloruro de difluoro-acetilo
A ácido difluoroacético (6,0 g, 3,93 ml, 62,5 mmol) a -10ºC, se le añadió pentacloruro de fósforo (14,3 g, 68,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min y después se calentó a 80ºC.
La mezcla de reacción se destiló y la fracción de producto se recogió a -78ºC dando la Preparación 85 (30 g) [pe 25-30ºC].
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 5,76-6,07 (1 H).
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Preparación 86
Cloruro de clorofluoroacetilo
A pentacloruro de fósforo (10,2 g, 49,1 mmol) se le añadió gota a gota ácido clorofluoroacético (5,0 g, 44,6 mmol) a 0ºC.
La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se destiló a presión ambiente (x 2) dando la Preparación 86 (5,0 g, p.e. 65ºC).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,29-6,44 (1 H).
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De forma similar a la Preparación 31, se preparó:
Preparación 87
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del
compuesto de la Preparación 88 (7,0 g, 20,8 mmol) dando el compuesto del título (6,2 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 392,0; la masa esperada para C14H10Cl2F3N5O + H es 392,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,77-2,82 (3 H), 3,00-3,04 (3 H), 6,15-6,17 (1 H), 7,27-7,31 (2 H), 7,70-7,75 (1 H).
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Preparación 88
5-Amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A ácido sulfúrico (18 M, 54 ml) se le añadió nitrito sódico (13,9 g, 201,2 mmol) y la solución se agitó a 15ºC durante 1 h. A la solución se le añadió ácido acético (200 ml), seguido de 2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)anilina (45,0 g, 182,9 mmol) en ácido acético (90 ml), asegurándose de que la temperatura de la solución no subía por encima de 20ºC. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a una solución de la Preparación 46 (27,8 g, 182,9 mmol) en ácido acético (115 ml) y agua enfriada con hielo (145 ml). La mezcla de reacción se agitó después durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió diclorometano (500 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (200 ml) y se añadió amoniaco (0,88, 400 ml) gota a gota, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 10ºC. Esta mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y la fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se re-cristalizó en tolueno/pentano [2:1] dando la Preparación 88 (22,4 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 337,0; la masa esperada para C11H5Cl2F3N4O + H es 337,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,66-3,82 (2 H), 5,99-6,01 (1 H), 7,35-7,38 (2 H).
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De forma similar a la Preparación 31, se preparó:
Preparación 89
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-yodo-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 81 (6,8 g, 14,7 mmol) dando el compuesto del título (6,2 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,76-2,79 (3 H), 3,01-3,04 (3 H), 7,27-7,30 (2 H), 8,17-8,20 (1 H).
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Preparación 90
5-Amino-1-(2,6-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo
Una solución de la Preparación 56 (400 mg, 1,19 mmol) en oxicloruro de fósforo (20 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó por adición de agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron después (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice), eluyendo con diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron dando la Preparación 90 (250 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 289,0; la masa esperada para C11H5F5N4 + H es 289,1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,76-3,87 (2 H), 6,02-6,04 (1 H), 7,37-7,43 (2 H).
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Preparación 91
5-Amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-4-(2-fluoro-acetil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A una solución de la Preparación 80 (800 mg, 1,80 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió 18-corona-6 (85,6 mg, 3,24 mmol) y fluoruro potásico (anhidro, 210 mg, 3,60 mmol) en tolueno (20 ml). La mezcla de reacción se calentó después a 90ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice, eluyendo con éter dietílico. El filtrado se concentró al vacío dando la Preparación 91 (500 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 380,9; la masa esperada para C13H6Cl2F4N4O + H es 381,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 5,38-5,40 (1 H), 5,50-5,52 (1 H), 5,84-5,90 (2 H), 7,79-7,81 (2 H).
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De forma similar a la Preparación 31, se preparó:
Preparación 92
N'-(3-ciano-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-1H-pirazol-5-il)-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 70 (1,0 g, 2,93 mmol) dando el compuesto del título (720 mg).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 408,0; la masa esperada para C14H10Cl2F3N5S + H es 408,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,80-2,84 (3 H), 3,01-3,06 (3 H), 6,18-6,22 (1 H), 7,68-7,70 (2 H), 7,71-7,73 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 93
5-Amino-1-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo
A una solución de la Preparación 69 (4,50 g, 15,6 mmol) en piridina (45 ml), a 0ºC, se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (8,8 ml, 62,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y al residuo se le añadió tetrahidrofurano (20 ml) y ácido clorhídrico (10%, 20 ml). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 1,5 h.
A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y las dos fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (10%, 2 x 30 ml) y solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (3 x 30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío dando la Preparación 93 (6,1 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 383,9; la masa esperada para C12H4ClF6N5O + H es 384,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,54-7,64 (2 H), 8,24-8,27 (1 H), 8,67-8,69 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a la Preparación 79, se preparó:
Preparación 94
N'-{3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-yodo-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimidoformamida; a partir del compuesto de la Preparación 63 (2,44 g, 6,5 mmol) dando el compuesto del título (3,1 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 500,0; la masa esperada para C14H10Cl2F2lN5O + H es 499,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 95
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(pentafluorotio)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo puede prepararse de acuerdo con los documentos WO 9306089, EP605469.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar a la Preparación 39, se preparó:
Preparación 96
N'-{4-[cloro(difluoro)acetil]-3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N,N-dimetilimido-
formamida; a partir del compuesto de la Preparación 62 (5,0 g, 10,0 mmol) dando el compuesto del título (2,9 g).
EM (EN): M/Z [MH^{+}] 487,9; la masa esperada para C16H9Cl3F5N5O + H es 488,0.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,80-2,83 (3 H), 3,09-3,13 (3 H), 7,68-7,71 (2 H), 8,28-8,31 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 97
4-Trifluorometiltio-anilina puede prepararse de acuerdo con el documento EP 546391 A2.

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula (I):
19
en la que:
R^{1} es CF_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3}, -SCF_{3}, -SOCF_{3}, -SO_{2}CF_{3}, o SF_{5};
R^{2} es H, fluoro, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno seleccionados independientemente entre cloro y fluoro;
R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos halógeno seleccionados independientemente entre cloro y fluoro, o a cloro o fluoro;
R^{7} es Cl o fluoro;
X es CR^{8} o N donde R^{8} es Cl o fluoro; y
R^{9} es NR^{a}R^{b};
R^{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, C(O)Oalquilo C_{1-6} y alcanoílo C_{1-6}, en las que cada uno de los grupos anteriores pueden incluir uno o más sustituyentes opcionales cuando sea químicamente posible seleccionados independientemente entre halo, het, fenilo, hidroxi, -C(O)OH, -C(O)O alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6} amino y di-alquil C_{1-6} amino;
R^{b} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcanoílo C_{1-6} y C(O)Oalquilo C_{1-6}, en las que cada uno de los grupos anteriores pueden incluir uno o más sustituyentes opcionales cuando sea químicamente posible seleccionados independientemente entre, halo, fenilo, hidroxi, -COOH, -C(O)O alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6} amino y di-alquil C_{1-6} amino; o
R^{a} y R^{b} junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de tres a siete miembros que contiene uno o más átomos de N, O o S adicionales y
en el que dicho anillo heterocíclico puede llevar uno o más sustituyentes opcionales seleccionados entre oxo, halo, het, fenilo, hidroxi, -COOH, -C(O)O alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6} amino y di-alquil C_{1-6} amino; y het representa un grupo heterocíclico de cuatro a siete miembros, que es aromático o no aromático y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre y mezclas de los mismos, y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido, cuando la valencia lo permite, con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, OC(O)alquilo C_{1-6}, C(O)alquilo C_{1-6}, C(O)Oalquilo C_{1-6} y NR^{c}R^{d}, donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5} y alquenilo C_{2-8}, en las que cada uno de los grupos anteriores pueden incluir uno o más sustituyentes opcionales cuando sea químicamente posible seleccionados independientemente entre halo, fenilo, hidroxi -COOH, C(O)Oalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6} amino y di-alquil C_{1-6} amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que al menos uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, o R^{6} es fluoro.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es CF_{3} o SF_{5}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} es F, CF_{3} o CHF_{2}.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que ambos R^{3} y R^{4} representan fluoro y R^{5} y R^{6} representan hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} es CF_{3}, ambos R^{3} y R^{4} representan fluoro y R^{5} y R^{6} representan hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es CR^{8} y R^{7} y R^{8} son ambos cloro.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R^{9} se selecciona entre NH_{2}, alcoxi C_{1-6}carbonilamino, con sustitución opcional en el grupo alquilo con uno o más grupos fluoro, di-alquil C_{1-6}amino y het, alquil C_{1-6}amino, con sustitución opcional en el grupo alquilo con uno o más grupos fluoro, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo y het.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde R^{9} es NH_{2}.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbo-
nitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-4-(2,2-dicloro-1-fluorociclopropil)-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-car-
bonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-4-{1-[cloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetrafluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo;
1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-(metilamino)-1H-pirazol-3-
carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-car-
bonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(fluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carboni-
trilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarba-
mato de etilo;
1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-(2-oxo-, 3-oxazoliden-3-il)-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-car-
bonitrilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarba-
mato de 2-(dimetilamino)etilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclo-propil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-trifluoroetilo;
5-amino-1-{2,6-dicloro-4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-5-[(piridin-4-ilmetil)amino]-
1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;
5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-
carbonitrilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarba-
mato de isopropilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclo-propil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-4-ilmetilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclo-propil]-1H-pirazol-5-il]-carbamato de piridin-3-ilmetilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclo-propil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de piridin-2-ilmetilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-5-ilcarba-
mato de 1H-imidazol-5-ilmetilo;
3-ciano-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclo-propil]-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2-pirrolidin-1-iletilo; y
5-amino-4-{1-[cloro(difluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorome-
til)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorome-
til)fenil]-4-(1,2,2-trifluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorome-
til)fenil]-4-(pentafluorociclopropil)-1H-pirazol-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo adecuado.
15. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usar como medicamento.
16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usar como medicamento parasiticida.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento parasiticida humano o animal.
18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en la que R^{9} representa NH_{2}, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
20
con un compuesto de fórmula (X)
21
opcionalmente en presencia de un ácido, en las que:
R^{1} a R^{7} y X son como se han definido anteriormente respecto a los compuestos de fórmula (I);
L es un grupo activante; y
Z es un contraión compatible,
seguido de la retirada del grupo L.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
WO2006134468A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles for use against parasitites
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
US7645786B2 (en) * 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
KR20080077650A (ko) 2005-12-14 2008-08-25 마켓심 케미칼 웍스 리미티드 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1ｈ-피라졸-ｓ-카르보니트릴의다형체 및 무정형
FR2928919B1 (fr) * 2008-03-19 2011-07-29 Rhodia Operations Procede de preparation de l'acide difluoroacetique et de ses sels
BRPI0918430A2 (pt) 2008-08-14 2015-11-24 Bayer Cropscience Ag 4-fenil-1h-pirazóis inseticidas.
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
CN102356070B (zh) * 2009-03-16 2014-07-16 巴斯夫欧洲公司 制备吡唑衍生物的方法
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
US20110129574A1 (en) * 2009-11-30 2011-06-02 Pathak Chandrashekhar P Methods and compositions for filling fleshy fruits and vegetables
CA2794428A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5-diphenyl-isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
JP2012046486A (ja) * 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
BR112013002871B1 (pt) 2010-08-05 2018-11-21 Zoetis Llc derivados de isoxazolina, seu uso e composição farmacêutica ou veterinária
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
FR2972452B1 (fr) 2011-03-09 2013-03-15 Rhodia Operations Procede de preparation du difluoroacetonitrile et de ses derives
BR112013023068B8 (pt) 2011-03-10 2022-11-22 Zoetis Llc Derivados de isoxazolina espirocíclica, seu uso e seu processo de preparação, e composições veterinárias
BR112013024074A2 (pt) 2011-03-22 2019-09-24 Zoetis Llc derivado de isoxazolina como agentes antiparasitários
CN104169273B (zh) 2012-02-03 2016-11-02 硕腾服务有限责任公司 作为抗寄生物剂的二氢呋喃氮杂环丁烷衍生物
CN104271568B (zh) 2012-05-09 2016-05-04 硕腾服务有限责任公司 作为抗寄生虫剂的氮杂环丁烷衍生物
US20150297565A1 (en) 2012-12-12 2015-10-22 Zoetis Services Llc Phenylpyrazole injectable compositions

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713769D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ATE65013T1 (de) 1986-12-05 1991-07-15 Ciba Geigy Ag Ektoparasitizide nicht-waessrige pour-onfl¨ssigformulierung.
DE3706993A1 (de) 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
JPH08208620A (ja) * 1995-02-03 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd アミノピラゾール誘導体、その製造法および用途
JP4068142B2 (ja) 1995-08-11 2008-03-26 ノボザイムス アクティーゼルスカブ 新規の脂肪分解酵素
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH0987111A (ja) 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
ES2191076T3 (es) 1995-12-19 2003-09-01 Bayer Cropscience Sa Nuevos derivados de 1-aril-pirazol y su empleo como plaguicidas.
IE970215A1 (en) 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
GR970100096A (el) 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
GR1002899B (el) 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
TW524667B (en) * 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9810354D0 (en) 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles

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