BR112013002871B1 - derivados de isoxazolina, seu uso e composição farmacêutica ou veterinária - Google Patents

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John A. Wendt
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Description

(54) Título: DERIVADOS DE ISOXAZOLINA, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU VETERINÁRIA (73) Titular: ZOETIS LLC. Endereço: 235 East42nd Street, NY 10017, Nova Iorque, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: NATHAN A.L. CHUBB; VALERIE ANN LANCOURT; JOHN A. WENDT.
Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 27/07/2011, observadas as condições legais
Expedida em: 21/11/2018
Assinado digitalmente por:
Alexandre Gomes Ciancio
Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE ISOXAZOLINA, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU VETERINÁRIA.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados de isoxazolina tendo atividade parasiticida. Os compostos de interesse são derivados de isoxazolina substituídos com fenil-azetidinas, naftil-azetidinas, ou heteroarilazetidinas. A invenção também refere-se às composições e métodos de uso dos mesmos.
ANTECEDENTE
Há uma necessidade quando a agentes antiparasitários melhorados para uso com mamíferos, e em particular há uma necessidade quanto a inseticidas e acaricidas melhorados. Além disso, há uma necessidade quanto a produtos tópicos e orais melhorados com administração conveniente e que contêm um ou mais de tais agentes antiparasitários que podem ser usados para tratar eficazmente ectoparasitas, tais como insetos (por exemplo, pulgas, piolho, e moscas) e ácaros (por exemplo, ácaros e carrapatos). Tais produtos seriam particularmente úteis para o tratamento de animais de estimação, tais como gatos, cachorros, lhamas, e cavalos, e animais de fazenda, tais como gado, bisão, suínos, ovelhas e cabras.
Os compostos atualmente disponíveis para tratamento com inseticida e acaricida de animais de estimação e animais de fazenda nem sempre demonstram boa atividade, boa velocidade de ação, ou uma duração longa de ação. A maioria dos tratamentos contém substâncias químicas perigosas que podem ter consequências sérias, incluindo letalidade por ingestão acidental. Geralmente, são aconselhadas para pessoas que aplicam estes agentes que limitem sua exposição. Coleiras e etiquetas de animais de estimação foram utilizadas para superar alguns problemas, porém estes são suscetíveis à mastigação, ingestão, e efeitos toxicológicos subsequente ao mamífero. Desse modo, tratamentos atuais alcançam graus variados de sucesso que dependem em parte da toxicidade, método de administração, e eficácia. Atualmente, alguns agentes estão ficando na verdade ineficazes devido à resistência parasitária.
Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 4/27
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Derivados de isoxazolina foram descritos na técnica como tendo atividade inseticida e acaricida. Por exemplo, W02007/105814 (US2009/0156643), W02008/122375, e W02009/035004 relacionam certas amidas ligadas ao alquileno. Além disso, W02007/075459 descreve fenil isoxazolinas substituídas com heterociclos de 5 a 6 membros. Entretanto, nenhuma destas citações exemplificam uma fenil azetidina substituída por isoxazolina, nem a técnica anterior indica que tais compostos seriam úteis contra um espectro de espécies parasitárias, independente dos estágios de ciclo de vida morfológicos, em animais.
Apesar da disponibilidade dos agentes antiparasitários, de amplo espectro eficazes, permanece uma necessidade quanto a um produto mais seguro, conveniente, eficaz, e ambientalmente amigável que supeRaRá a ameaça já presente de desenvolvimento da resistência.
A presente invenção supera uma ou mais das várias desvantagens de, ou melhora nas propriedades de compostos existentes. Em particular, a presente invenção desenvolve novas fenilazetidinas substituídas por isoxazolina que demonstram tais propriedades.
SUMÁRIO
A presente invenção fornece compostos de Fórmula (1) e Fórmula (XX), estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêuticos ou veterinariamente aceitáveis dos mesmos, qual agem como parasiticidas, em particular, ectoparasiticidas; portanto podem ser usados para tratar infecção por ácaros e inseto e infestação em animais. Além disso, a invenção considera o controle e prevenção de endoparasita em animais. A presente invenção também considera o controle e tratamento de doenças transmitidas por carrapato, por exemplo, doença de Lyme, anaplasmose canina e bovina, erliquiose canina, riquetsiose canina, babesiose canina e bovina, aborto bovino epizoótico e teileriose. Desse modo, de acordo com a invenção, é fornecido um composto de Fórmula (1)
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Figure BR112013002871B1_D0001
em que
A é fenila, naftila, ou heteroarila onde a referida heteroarila contém 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado dentre N, OeS;
R1a, R1b, e R1c são cada qual independentemente hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, nitro, Ci-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, Ci-C6 alcóxi, CoC3alquilC3-C6Cicloalquila, Ci-C6 haloalcóxi, -C(O)NH2, -SF5, ou -S(O)PR;
R2 é halo, ciano, C1-C6 alquila, Ci-Cô haloalquila, nitro, hidroxila, -C(O)NRaRb, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -S(O)PR, ou -OR;
R3 é hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, C-i-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, C0-C3alquilC3-C6cicloalquila, -C(O)NH2, nitro, -SC(O)R, -C(O)NRaRb, C0-C3alquilNRaR4, -NRaNRbR4, -NRaORb, -ONRaRb, N3, -NHR4, -OR, ou S(O)PR;
R4 é hidrogênio, C1-C6 alquila, Co-C6alquilC3-C6Cicloalquila, C(O)R5, -C(S)R5, -C(O)NRaR5, -C(O)C(O)NRaR5, -S(O)PRC, -S(O)2NRaR5, C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, C0-C6 alquilfenila, C0-C6 alquileteroarila, ou C0-C6 alquileterociclo;
R5 é hidrogênio, Ci-Cô alquila, C2-C6 alquenila, C0-C6alquilC3Cecicloalquila, C0-C6 alquilfenila, C0-C6 alquileteroarila, ou Co-Ce alquileterociclo;
R6 é ciano, Ci-C6 alquila, Ci-Cô haloalquila, -C(O)NRaRb, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C2-Ce haloalquenila, ou C2-C6 haloalquinila;
R7 é hidrogênio, C1-C6 alquila, hidroxila, ciano, nitro, -S(O)PRC, ou Ci-C6 alcóxi;
R é Ci-Ce alquila ou Ο3-Οθ cicloalquila cada qual opcionalmente substituída por pelo menos um halo;
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Ra é hidrogênio, Ci-Ce alquila, ou Co-CsalquilCs-Cecicloalquila; em que a alquila e alquilcicloalquila são opcionalmente substituídas por ciano ou pelo menos um substituinte de halo;
Rb é hidrogênio, Οι-Οβ alquila, C3-C6 cicloalquila, C0-C3 alquilfenila, C0-C3 alquileteroarila, ou C0-C3 alquileterociclo, cada qual opcionalmente substituído, onde quimicamente possível, com pelo menos um substituinte selecionado dentre hidroxila, ciano, halo, ou -S(O)PR;
Rc é C1-C6 alquila, Ci-Ce haloalquila, Ci-Ce haloalquilC3C6cicloalquila, Co-C3alquil03-C6cicloalquila, C0-C3 alquilfenila, C0-C3 alquileteroarila, ou C0-C3 alquileterociclo cada qual opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano, halo, hidroxila, oxo, Ci-C6 alcóxi, Ο-ι-Ο6 haloalcóxi, Οι-Οβ haloalquila, -S(O)PR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)Rb, -SCN, ou -C(O)NRaRb;
cada um dentre R4 e R5 Ci-Οβ alquila ou Co-CealquilCsCecicloalquila pode ser opcionalmente e independentemente substituído por pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano, halo, hidroxila, oxo, Ci-Ce alcóxi, Οι-Οβ haloalcóxi, Ci-C6 haloalquila, -S(O)PRC, -SH, S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)RC, -SCN, ou -C(O)NRaRb; e em que R4 e R5 C0-C6 alquilfenila, C0-C6 alquileteroarila, ou porção de C0-C6 alquileterociclo podem ser também opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxila, Ci-C6 alcóxi, Ci-Ce alquila, C1-C6 haloalquila, -SH, -S(O)PR, e Ci-C6 haloalcóxi;
n é o número inteiro 0, 1, ou 2, e quando n for 2, cada R2 pode ser idêntico ou diferente um do outro; e p é o número inteiro 0, 1, ou 2;
estereoisômeros dos mesmos, e sais farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, A é fenila, naftila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, pirrolila de imidazolila, furanila, tiofenila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, benzofuranila, benzotiofenila, indolila, benzimidazolila, indazolila, ben5/183 zotriazolila, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, e benzo[1,2,5]tiadiazol. Em outro aspecto da invenção, A é fenila, naftila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isoxazolila, benzofuranila, benzotiofenila, indolila, e benzo[1,2,5]tiadiazol. Em outro aspecto da invenção, A é fenila, 5 naftila, piridinila, pirazolila, triazolila, isoxazolila, benzofuranila, e benzo[1,2,5]tiadiazol. Em outro aspecto da invenção, A é fenila, naftila, piridinila, pirazolila, e benzo[1,2,5]tiadiazol. Em outro aspecto da invenção, A é fenila, piridinila, naftila, ou benzo[1,2,5]tiadiazol. Em outro aspecto da invenção, A é fenila ou piridinila. Em outro aspecto da invenção A é fenila. Em outro aspec10 to da invenção A é piridinila. Em outro aspecto da invenção, A é naftila. Em ainda outro aspecto da invenção, A é benzo[1,2,5]tiadiazol.
Em outro aspecto da invenção estão os compostos de Fórmula (2), (3), (4), (5), e (6)
Figure BR112013002871B1_D0002
Figure BR112013002871B1_D0003
Figure BR112013002871B1_D0004
Em ainda outro aspecto da invenção estão os compostos de
Fórmula (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (2f), (3a), (4a), (4b), (5a), (6a), e (6b).
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Figure BR112013002871B1_D0005
Figure BR112013002871B1_D0006
Figure BR112013002871B1_D0007
Figure BR112013002871B1_D0008
Figure BR112013002871B1_D0009
Figure BR112013002871B1_D0010
Figure BR112013002871B1_D0011
Figure BR112013002871B1_D0012
Figure BR112013002871B1_D0013
Em ainda outro aspecto da invenção estão os compostos de Fórmula (2a), (2b), (2c), (2d), (6a), e (6b).
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Figure BR112013002871B1_D0014
Figure BR112013002871B1_D0015
Em ainda outro aspecto da invenção estão os compostos de
Fórmula (2a)
Figure BR112013002871B1_D0016
Em ainda outro aspecto da invenção estão os compostos de
Fórmula (2b)
Figure BR112013002871B1_D0017
Em ainda outro aspecto da invenção estão os compostos de
Fórmula (2c)
8/183
Figure BR112013002871B1_D0018
ainda outro aspecto da invenção
Em estão os compostos de
Fórmula (2d)
Figure BR112013002871B1_D0019
estão os compostos de
Fórmula (6a)
Figure BR112013002871B1_D0020
ainda outro aspecto
Em estão os compostos de
Fórmula (6b) da invenção
Figure BR112013002871B1_D0021
Em outro aspecto da invenção, cada qual dentre R1a, R1b e R1c são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, Ci-C6 alquila, haloalquila, Co-C3alquilC3-C6cicloalquila, -S(O)PR, e SF5. Em ainda outro aspecto da invenção, cada qual dentre R1a, R1b e R1c é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, CrCõ haloalquila, e Co-C3alquilC3-C6cicloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, cada qual dentre R1a, R1b e R1c é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, e Ci-C6 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, cada qual dentre R1a, R1b e R1c é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano e Ci-C6
9/183 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, cada qual dentre R1a, R1b e R1c é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, e C1-C6 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, cada qual dentre R1a, R1b e R1c é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, e -CF3. Em ainda outro aspecto da invenção, cada qual dentre R1a, R1b e R1c é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro, e -CF3.
Em ainda outro aspecto da invenção, o número inteiro n de (R2)n é 2. Quando o número inteiro n é 2, em seguida cada R2 pode ser idêntico ou diferente um do outro. Em ainda outro aspecto da invenção, o número inteiro n de (R2)n é 1. Em ainda outro aspecto da invenção, o número inteiro n de (R2)n é 0.
Em ainda outro aspecto da invenção, R2 é selecionado a partir de halo, ciano, C^Ce alquila, C1-C6 haloalquila, hidroxila, -C(O)NRaRb, C2-C6 alquenila, ou -OR. Em ainda outro aspecto da invenção, R2 é selecionado a partir de halo, ciano, Ci-Ce alquila, C-i-Ce haloalquila, hidroxila, -C(O)NRaRb, ou -OR. Em ainda outro aspecto da invenção, R2 é selecionado a partir de halo, ciano, Ci-C6 alquila, -C(O)NRaRb, ou hidroxila. Em ainda outro aspecto da invenção, R2 é selecionado a partir de halo, ciano, -C(O)NRaRb, ou hidroxila. Em ainda outro aspecto da invenção, R2 é selecionado a partir de ciano ou -C(O)NRaRb, ou hidroxila. Em ainda outro aspecto da invenção, R2 é selecionado a partir de ciano. Em ainda outro aspecto da invenção, R2 é selecionado a partir de -C(O)NRaRb.
Em outro aspecto da invenção, R3 é hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, C1-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, Co-C3alquilC3-C6cicloalquila, C(O)NH2, -SC(O)R, -C(O)NRaRb, C0-C3alquilNRaR4, -NRaNRbR4, -NRaORb, ONRaRb, N3, -NHR4, -OR, ou -S(O)PR. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, CoC3alquilC3-C6cicloalquila, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, C0-C3alquilNRaR4, NRaNRbR4, -NRaORb, -ONRaRb, N3, -NHR4, ou -S(O)PR. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, Ci-C6 alquila, C1C6 haloalquila, Co-C3alquilC3-C6cicloalquila, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, Co
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C3alquilNRaR4, -NRaNRbR4, -NHR4, N3, ou -S(O)PR. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, CrCe alquila, Ci-C6 haloalquila, C0-C3alquilC3-C6cicloalquila, -C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -NHR4, N3, ou -S(O)PR. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, Ci-C6 alquila, Ci-Cô haloalquila, C0-C3alquilC3-C6Cicloalquila, C(O)NH2, ou N3.
Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, Ci-Ce alquila, C1-C6 haloalquila, ou N3. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, CL-Ce alquila, ou N3. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, ou N3. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, N3, hidroxila, ou ciano. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é hidrogênio, flúor, N3, hidroxila, ou ciano. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é hidrogênio. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é flúor. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é cloro. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é hidroxila. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é ciano. Em ainda outro aspecto da invenção, R3 é N3.
Em outro aspecto da invenção, R4 é Ci-Ce alquila, Co-C6alquilC3Cecicloalquila, -C(O)R5, -C(S)R5, -C(O)NRaR5, -C(O)C(O)NRaR5, -S(O)PRC, S(O)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, C0-C6 alquiíeteroarila, ou C0-C6 alquileterociclo; em que cada qual dentre R4 e R5 Ci-C6 alquila ou CoC6alquilC3-C6Cicloalquila pode ser opcionalmente e independentemente substituído como descrito aqui, e em que cada qual dentre os substituintes de Ra, Rc, R4 e R5 pode ser opcionalmente e independentemente substituído como descrito aqui. Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é -C(O)R5, C(O)NRaR5, -S(O)PRC, -C(S)R5, -S(O)2NRaR5, -C(NR7)R5, ou -C(NR7)NRaR5, e em que cada qual dentre os substituintes de Ra, Rc e R5 pode ser opcionalmente e independentemente substituído como descrito aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, R4 é -C(O)R5 ou C(O)NRaR5, e em que cada qual dentre os substituintes de Ra e R5 pode ser opcionalmente e independentemente substituído como descrito aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em
11/183 seguida R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, Co-CealquilCs-Cecicloalquila, C0-C6 alquilfenila, Co-C6 alquileteroarila, ou C0-Ce alquileterociclo, em que a referida R5 CrCe alquila ou Co-C6alquilC3-C6cicloalquila pode ser opcionalmente e independentemente substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano, halo, hidroxila, oxo, C^Ce alcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C1-C6 haloalquila, -S(O)PRC, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)Rc, -SCN, ou -C(O)NRaRb onde a referida R5 C0-C6 alquilfenila, Co-C6 alquileteroarila, ou porção de C0-C6 alquileterociclo pode ser também opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano, halo, hidroxila, Ci-C6 alcóxi, CtCô alquila, Ci-C6 haloalquila, -SH, -S(O)PR, e Ci-Ce haloalcóxi. Os substituintes de Ra e Rc também são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte como definido aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em seguida R5 é hidrogênio, Ci-Ce alquila, Co-CealquilCg-CeCicloalquila, ou C0-C6 alquileteroarila onde a referida Co-C6alquilC3-C6cicloalquila ou porções de Co-Ce alquileteroarila são opcionalmente substituídas como definido aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em seguida R5 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, n-butila, t-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH2-ciclopropila, -CH2-ciclobutila, -CH2ciclopentila, -(CH2)2-ciclopropila, -(CH2)2-ciclobutila, -(CH2)2-ciclopentila, pirazolila, -CH2-pirazolila, -(CH2)2-pirazolila, piridinila, -CH2-piridinila, -(CH2)2piridinila, em que a alquila (por exemplo, metila, etila, e propila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila e ciclobutila) ou alquilcicloalquila (por exemplo, CH2-ciclopropila e -(CH2)2-ciclobutila) pode ser opcionalmente e independentemente substituída como definido aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em seguida R5 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, n-butila, t-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH2-ciclopropíla, -CH2-ciclobutila, -CH2ciclopentila, -(CH2)2-ciclopropila, -(CH2)2-ciclobutila, -(CH2)2-ciclopentila, pirazolila, -CH2-pirazolila, -(CH2)2-pirazolila, piridinila, -CH2-piridinila, -(CH2)2piridinila, em que a alquila (por exemplo, metila, etila e propila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila e ciclobutila) ou alquilcicloalquila (por exemplo,
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CH2-ciclopropila e -(CH2)2-ciclobutila) pode ser opcionalmente e independentemente substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano, halo, hidroxila, oxo, metóxi, -CF3, etóxi, -S(O)PR, -SCH3, -SCH2CH3, NH2, -NHCH3i -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHciclopropila, -NHciclobutila, NHCH2ciclopropila, -NHCH2ciclobutila, -NRaC(O)Rb, ou -C(O)NH2.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em seguida R5 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH2-ciclopropila, -CH2-ciclobutila, -CH2-ciclopentila, pirazolila, -CH2-pirazolila, piridinila, -CH2-piridinila, em que a alquila (por exemplo, metila, etila, e isopropil), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila e ciclobutila) ou alquilcicloalquila (por exemplo, -CH2-ciclopropila) pode ser opcionalmente e independentemente substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano, halo, hidroxila, oxo, -CF3, S(O)PR, metóxi, etóxi, -SCH3, NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHciclopropila, -NHciclobutila, -NHC(O)H, ou C(O)NH2.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em seguida R5 é metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH2-ciclopropila, -CH2-ciclobutila, -CH2-ciclopentila, pirazolila, -CH2-pirazolila, piridinila, -CH2-piridinila, em que a alquila (por exemplo, metila, etila, e isopropila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila e ciclobutila) ou alquilcicloalquila (por exemplo, -CH2ciclopropila) pode ser opcionalmente e independentemente substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano, halo, hidroxila, oxo, -CF3, metóxi, -SCH3, S(O)PR, -NH2, NHCH3, -NHCH2CH3, -NHciclopropila, -NHC(O)H, ou -C(O)NH2.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em seguida R5 é oxetano, tiatano, azetidina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, pirrolidina, -CH2-oxetano, -CH2-tiatano, -CH2-azetidina, ou -CH2-tetraidrofurano cada dos quais é opcionalmente substituído como definido aqui. Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em seguida R5 é oxetano, tiatano, azetidina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, -CH2-oxetano, -CH2tiatano, ou -CH2-azetidina cada dos quais é opcionalmente substituído como definido aqui. Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5,
13/183 em seguida R5 é oxetano, tiatano, azetidina, -CH2-oxetano, -CH2-tiatano, ou CH2-azetidina cada dos quais é opcionalmente substituído como definido aqui. Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em seguida R5 é oxetano, tiatano, ou azetidina cada dos quais é opcionalmente substituído como definido aqui. Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em seguida R5 é -CH2-oxetano, -CH2-tiatano, ou -CH2-azetidina cada dos quais é opcionalmente substituído como definido aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em seguida R5 é pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, triazol, piridina, piridazina, pirazina, ou pirimidina, cada dos quais é opcionalmente substituído como definido aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)R5, em seguida R5 é Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, ou Co-CealquilCs-Cecicloalquila, em que cada qual dentre Ci-C6 alquila ou Co-C6alquilC3-C6cicloalquila é opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano, halo, hidroxila, -S(O)PRC, Ci-Ce alcóxi, -S(O)pNRaRb, ou -SC(O)Rc; pirazol, piridina, oxazol, piridazina, triazol, azetidina, tiatano, em que cada porção de heterociclo e heteroarila é opcionalmente substituída também com pelo menos um substituinte selecionado dentre flúor, hidroxila, metila, e oxo;
onde p, Ra, Rb, e Rc são como definido aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)NRaR5, em seguida, Ra é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH2-ciclopropila, -CH2-ciclobutila, -CH2-ciclopentila, (CH2)2-ciclopropila, -(CH2)2-ciclobutila, ou -(CH2)2-ciclopentila; em que a alquila (por exemplo, metila e propila), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila e ciclopentila), ou a alquilcícloalquila (por exemplo, -CH2-ciclopropila, -CH2ciclopentila, e -(CH2)2ciclobutila) é opcionalmente substituída por ciano ou pelo menos um substituinte de halo; e R5 é como definido aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)NRaR5, em seguida, Ra é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH2-ciclopropila, -ÇH2-ciclobutila, -CH2-ciclopentila; em que a alquila (por exemplo, metila e propila), cicloalquila (por exemplo,
14/183 ciclopropila e ciclopentila), ou a alquilcicloalquila (por exemplo, -CH2ciclopropila e -CH2-ciclopentila) é opcionalmente substituída por ciano ou pelo menos um substituinte de halo; e R5 é como definido aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -C(O)NRaR5, em seguida, Ra é hidrogênio ou metila e R5 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila, propila, ciclopropila, e C0-C6 alquileterociclo, em que a porção de alquila e alquileterociclo é cada qual opcionalmente substituída como descrito aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -S(O)PRC, o número inteiro p é 2, e Rc é como definido aqui, e o referido substituinte de Rc é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte como definido aqui. Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -S(O)PRC, o número inteiro p é 2, Rc é Ci-Ce alquila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte como definido aqui. Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -S(O)PRC, o número inteiro p é 2, Rc é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano ou halo. Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -S(O)PRC, o número inteiro p é 2, e Rc é C1-C6 alquila. Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é -S(O)PRC, 0 número inteiro p é 2, e Rc é metila, etila, propila, ou isopropila. Em ainda outro aspecto da invenção, quando R4 é S(O)PRC, o número inteiro p é 2, e Rc é metila ou etila.
Em ainda outro aspecto da invenção, R6 é ciano, C-i-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, ou -C(O)NH2. Em ainda outro aspecto da invenção, R6 é ciano, Ci-C6 alquila, ou C1-C6 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, R6 é ciano, metila, etila, ou Ci-C6 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, R6 é ciano, metila, ou Ci-Ce haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, R6 é ciano ou C1-C6 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, R6 é C1-C6 haloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, R6 é CF3, -CHF2, -CH2F, e -CF2CI. Em ainda outro aspecto da invenção, R6 é CF3, -CHF2, e -CH2F. Em ainda outro aspecto da invenção, R6 é -CF3.
Em ainda outro aspecto da invenção, R é metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila. Em ainda outro aspecto da
15/183 invenção, R é metila, etila, isopropila, ciclopropila, ou ciclobutila.
Em ainda outro aspecto da invenção, Ra é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ou isobutila, cada porção de alquila é opcionalmente substituída como definido aqui. Em ainda outro aspecto da invenção, Ra é hidrogênio, metila, etila, propila, ou isopropila, cada porção de alquila é opcionalmente substituída como definido aqui. Em ainda outro aspecto da invenção, Ra é hidrogênio, metila, ou etila, cada alquila é opcionalmente substituída como definido aqui.
Em ainda outro aspecto da invenção, Ra é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH2ciclopropila, ou -CH2-ciclobutila, cada porção de alquila, cicloalquila e alquilcicloalquila é opcionalmente substituída como definido aqui. Em ainda outro aspecto da invenção, Ra é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, -CH2-ciclopropila, ou -CH2-ciclobutila, cada porção de alquila, cicloalquila e alquilcicloalquila é opcionalmente substituída como definido aqui. Em ainda outro aspecto da invenção, Ra é hidrogênio, metila, etila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila, -CH2-ciclopropila, ou -CH2-ciclobutila, cada porção de alquila, cicloalquila e alquilcicloalquila é opcionalmente substituída como definido aqui.
Em outro aspecto da invenção, Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C0-C3 alquilfenila, ou C0-C3 alquileteroarila. Em ainda outro aspecto da invenção, Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C0-C3 alquileteroarila. Em ainda outro aspecto da invenção, Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila, ou C3-C6 cicloalquila. Em ainda outro aspecto da invenção, Rb é hidrogênio, metila, etila, isopropila, propila, isobutila, ciclopropila, ou ciclobutila.
Em outro aspecto da invenção, são compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de:
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)etanona;
ciclopropil(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona;
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3-fluoro-N-metil-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxamida;
N-etil-3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxamida;
N-ciclopropil-3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxamida;
ciclopropil(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona;
-(3-(4-(5-(3,5-d iclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diid roisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;
3-(4-(5-(3,5-d iclorofen i l)-5-(t rifl u o rometi I )-4,5-d iid roisoxazol-3il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diid roisoxazol-3il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)propan-1 -ona;
1- (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)butan-1 -ona;
2- ciclopropil-1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)etanona;
3- (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-oxopropanonitrila;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metoxietanona;
ciclobutil(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
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1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona;
N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
ciclopropil(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)metanona;
ciclobutil(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)metanona;
3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifiuorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;
N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-ciclopropil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-ciclopropil-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;
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3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-ciclopropil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida;
1- (3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)etanona;
ciclopropil(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona;
2- Ciclopropil-1-(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)etanona;
3- (3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-oxopropanonitrila;
1-(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trif!uoropropan-1-ona;
1-(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metoxietanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)propan-1 -ona;
1-(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)butan-1-ona;
5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclobutilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-[4-(1-butiril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3-cloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
19/183
5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-[4-(1-acetil-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3-cloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-[3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-3-oxopropanonitrila;
l-KS-^qS-ÍS.S-diclorofeniO-S-ítrifluorometiO-^S-diidroisoxazol-Sil]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
1-[(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
3-í4-[3-fluoro-1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-(4-{5-[3,4-d i cl o ro-5-(trif luorometi l)fen i l]-5-(t rif I uorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-1-isobutirilazetidin-3-ol;
1- butiril-3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5- (trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-3-ol;
5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilacetil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
2- [3-(4-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-2-oxoetanol;
5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(4-{3-fluoro-1[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorornetil)-4,5-diidroisoxazol,· 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclobutilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3- [3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-3-oxopropanamida;
3-[3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-3-oxopropanamida; 1-[(3-fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
5-(3,5-diclorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1-(3-metilbutanoil)azetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
20/183
3-(4-{3-fluoro-1-[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3- {4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-1-propionilazetidin-3-ol;
5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1 -(1 H-pirazol-3ilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
4- {2-[3-(4-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-2-oxoetil}piridina;
5- [3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilacetil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-[3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-[4-(1-acetil-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometiJ)-4,5-diidroisoxazol;
5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3- [3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-3-oxopropanonitrila;
4- [(3-fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]piridina;
5- [3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-{4-[1-(ciclopentilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-[3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(4-{3-fluoro-1[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
1-(ciclopropilcarbonil)-3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-3-ol;
21/183 (3-(2-bromo-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona;
2- (1-(ciclopropanocarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il)-5-(5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)benzonitrila;
5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(3-fluoro-1(metilsulfonil)azetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3- (2-bromo-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-1-(ciclopropanocarbonil)azetidina-3-carbonitrila;
1-(ciclopropanocarbonil)-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-3-carbonitrila;
1- (3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3- i l)feni l)azetid in-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;
2- metil-1-(3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)propan-1 -ona;
Ciclopropil(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona;
Ciclopropil(3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-d iclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)azetidin-1-il)etanona;
-(3-(4-(5-(3,4,5-tri cio rofe n i I )-5-(t rifl uorometil)-4,5-d iid roisoxazol-
3-il)fenil)azetidin-1-il)etanona;
1-isobutiril-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-3-ol;
3- {4-[3-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)azetidin-3-il]fenil}-5(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-{4-[1-(ciclopropilacetil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-[4-(1-butiril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifl uorometil)-4,5-d iid roisoxazol;
3-[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
22/183
3-[4-(3-fluoro-1 -propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofeniI)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
2- [3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-2-oxoetanol;
5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopentilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3- [4-(1-butiril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-diclorofenil)-3-[4-(1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
1- [(3-{4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
5-(3,5-diclorofenil)-3-{4-[1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]fenil}-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-{4-[1-(ciclopropilacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-[3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-[4-(1-acetilazetidin-3-il)fenil]-5-[3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(1-propionilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-díidroisoxazol,·
3-[4-(1-butirilazetidin-3-il)fenil]-5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-[4-(1-butirilazetidin-3-il)fenil]-5-[3,4-dicloro-5(trifluorometií)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
2- [3-(4-{5-[314-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]-2-oxoetanol;
1-{[3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]carbonil}ciclopropanol;
5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(4-{1 [(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
23/183
5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilacetil)azetidin3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(metoxiacetil)azetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-[3-(4-{5-[3,4-d i cl o ro-5-(t rif I uorometil)fen i l]-5-(t rif luorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]-3-oxopropanonitrila;
1-{[3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]carbonil}ciclopropanol;
5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(metoxiacetil)azetidin3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(1-propionilazetidin-3il)fenil]-5-(írifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-[4-(1-butirilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trif I uorometil)-4,5-d iid roisoxazol;
5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(1-isobutirilazetidin-3-il)fenil]5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
1-[(3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
3-il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
3-[4-(1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-(4-{1-[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
344-[1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-{4-[1-(ciclopropilacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-[1-[(metiltio)acetil]azetidin-3il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[1-(metoxiacetil)azetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
1-[(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
24/183
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(1-isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{1-[(3,3-difluoroazetidin-1il)carbonil]-3-fluoroazetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3- {4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)azetidin-3-ol;
5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[3-fluoro-1-(3,3,3trifluoropropanoil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{3-fluoro-1-[(4-metil-1,3-oxazol5-il)carbonil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
N-[2-(3-{4-[5-(3,5-d icloro-4-f I uorofenil)-5-(trif luorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil]formamida;
4- [(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]piridazine;
1-[2-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-oxoetil]-1 H-1,2,4-triazol;
5- (3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{3-fluoro-1[(metilsulfonil)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1 -(1 H-pirazol-1 ilacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1 -(1,3-oxazol-5ilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[1-(2,2-difluoropropanoil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
1-{[3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]carbonil}azetidin-3-ol;
1-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ol;
3-[4-(1-porém-3-enoil-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
25/183
2- (3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-N,N-dimetil-2oxoetanosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1{[(trifluorometil)tio]acetil}azetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1-(2metoxipropanoil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{1-[(2,2difluorociclopropil)carbonil]-3-fluoroazetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol;
3- (3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-4-oxobutan-2-ol;
4- (3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-4-oxobutan-2-ol;
3-{4-[3-cloro-1-(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,5dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-{4-[3-cloro-1-(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-[3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5- (3-clorofenil)-3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-{4-[5-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-1-(ciclopropilcarbonil)-azetidin-3-ol;
3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-[3,4difluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
(2S)-1-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-1-oxopropan-2-ol;
(2R)-1-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-1-oxopropan-2-ol;
(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fliioroazetidin-1-il)-4-oxobutan-2-ol;
26/183
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{3-fluoro-1[(metilsulfinil)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol; 3-{4-[3-azido-1-(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-[4-(3-azido-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
S-[2-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil] etanotioato;
5-(3-fluorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
5-(3-clorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5(trifl uorometil)-4,5-d iid roisoxazol;
5-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diid roisoxazol;
3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5(trifluorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidroisoxazol;
5-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,4difluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona;
3-{4-[1-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,5diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-{4-[1-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
3-{4-[1-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,5dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
1-(ciclopropilcarbonil)-3-{4-[(5R)-5-[3,4-dicloro-5- (trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-3-ol;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
27/183 {[2-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil]sulfonil}acetonitrila;
1-(3-{4-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-3-metanosulfonil-propan-1-ona;
1- (3-{4-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)etanona;
2- (3-{4-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-2-oxo-etanosulfonic dimetilamida ácido;
2- Benzenesulfonil-1-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-etanona;
1-(3-{4-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-2-metanosulfonil-propan-1-ona;
ácido de ciclopropanocarboxilic (1-ciclopropanocarbonil-3-{4-[5(3,4-dicloro-5-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}azetidin-3-il)-amida;
(3-amino-3-{4-[5-(3,4-dicloro-5-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-
4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-1-il)-ciclopropil-metanona;
3- fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
N-ciclopropil-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
N-ciclopropil-3-{4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-hidróxi-N-propilazetidina-1-carboxamida;
3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-hidróxi-N,N-dimetilazetidina-1-carboxamida;
N-etil-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5
28/183 diidroisoxazol-3-il]fenil}-N-metilazetidina-1-carboxamida;
3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-N-metilazetidina-1-carboxamida;
3-{4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il]fenil}-N-etilazetidina-1-carboxamida;
3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-N-etilazetidina-1-carboxamida;
3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-N-metilazetidina-1-carboxamida;
3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-N-ciclopropilazetidina-1-carboxamida;
N-ciclopropil-3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
N-ciclopropil-3-(4~(5-[3)4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidina-1-carboxamida;
3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)azetidina-1carboxamida;
3-fluoro-N,N-dimetil-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoro-N,N-dimetilazetidina-1-carboxamida;
3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoro-N-(3,3,3-trifluoropropil)azetidina-1carboxamida;
3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoro-N-oxetan-3-ilazetidina-1-carboxamida;
3-azido-N,N-dimetil-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
2-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,5-dicloro-4- fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
2-(1-acetil-3-fluoroazetidin-3-il)-5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5
29/183 (trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
3-il]-2-[3-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)azetidin-3-il]benzonitrila;
5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
3-il]-2-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)benzonitrila;
5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il]-2-(3-fluoro-1 -isobutirilazetidin-3-il)benzonitrila;
5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il]-2-(3-fluoro-1-glicoloilazetidin-3-il)benzonitrila;
2-(1-butiril-3-fluoroazetidin-3-il)-5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
2-[1-(ciclobutilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
2-[ 1 -(ciclopentilcarbon il)-3-f luoroazetid in-3-i l]-5-[5-( 3,5-d icloro-4- fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
3-il]-2-[3-fluoro-1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]benzonitrila;
2-[1-(ciclopropilacetil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
3-il]-2-(3-fluoro-1-pentanoilazetidin-3-il)benzonitrila;
5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
3-il]-2-{3-fluoro-1-[(metiltio)acetil]-azetidin-3-il}benzonitrila;
2-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]piridina;
(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1,1-dioxidotietan-3-il)metanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropano-1-tiona;
(1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5
30/183 diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropilideno)cianamida;
(1-(3-Fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-1-il)-2-metanosulfonil-etanona; e
1-(3-{4-[5-(3,4-Dicloro-5-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-2-metanosulfonil-etanona, estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, são compostos de Fórmula (1) que foram mostrados ter dados biológicos dentro de pelo menos um dos bioensaios com um valor de ED100, LD100, LD90 e/ou ED80 de < 1 pg/mL ou 1 pg/mosca e são selecionados a partir dos Exemplos 1-60, 65-70, 72-77, 82, 84-85, 87, 89, 91, 95-101, 103-104, 106-107, 109-110, 113, 116-117, 119121, 123-126, 128-133, 135-143, 145-146, 148, 152-155, 158, 160-165, 167171, 173-176, 187-188, 197-199, e 200-224, estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, são compostos de Fórmula (1) que foram mostrados ter dados biológicos dentro de pelo menos um dos bioensaios com um valor de ED100, LD100, LD90 e/ou ED80 de < 0,3 pg/mL ou < 0,3 pg/mosca e são selecionados a partir dos Exemplos 1-17, 19-30, 32-54, 56-60, 65-70, 72-74, 76-77, 82, 84, 87, 95-99, 103-104, 117, 131, 133, 135143, 145-146, 148, 152-155, 158, 160-161, 165, 167-171, 173-175, 187-188, 202-204, 206, 209-221, e 223, estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, são compostos de Fórmula (1) que foram mostrados ter dados biológicos dentro de pelo menos um dos bioensaios com um valor de ED100, LD100, LD90 e/ou ED80 de < 0,1 pg/mL ou < 0,1 pg/mosca e são selecionados a partir de Exemplos 1-17, 19-21, 24, 2630, 32-34, 36-48, 50-54, 56-60, 65-70, 72-74, 76-77, 84, 87, 95-99, 103-104, 117, 131, 133, 135-137, 139-143, 145-146, 148, 152-155, 158, 160, 165, 168-171, 173-175, 188, 202, 206, 209-213, 215-221, e 223, estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, são compostos de Fórmula (1)
31/183 que mostR Ram ter dados biológicos dentro de pelo menos um dos bioensaios com um valor de ED100, LD100, LD90 e/ou ED80 de < 0,03 pg/mL e são selecionados a partir dos Exemplos 1-17, 19-21, 26-28, 32-34, 36-38, 40-48, 50-54, 56, 59-60, 65-66, 68, 70, 72-74, 76, 84, 95-99, 103, 131, 133, 135, 141-143, 145-146, 155, 158, 165, 168-169, 171, 173-175, 202, 206, 209-210, 212-213, 215-216, 218-219, e 221, estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, são compostos de Fórmula (1) que mostRaRam ter dados biológicos dentro de pelo menos um dos bioensaios com um valor de ED100, LD100, LD90 e/ou ED80 de < 0,01 pg/mL ou < 0,01 pg/mosca e são selecionados a partir dos Exemplos 1, 5, 10-12,16, 1921, 26-28, 33-34, 38, 40, 47, 50, 52, 54, 60, 84, 95, 99, 146, 168-169, 173175, 202, e 221, estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, são compostos de Fórmula (1) que mostRaRam ter dados biológicos dentro de pelo menos um dos bioensaios com um valor de ED100, LD100, LD90 e/ou ED80 de < 0,003 pg/mL e são selecionados a partir dos Exemplos 11, 19, 40, 169, e 175, estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, são compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de:
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{3-fluoro-1[(metilsulfonil)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
1-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ol;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol; e (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -i l)( 1,1 -dioxidotietan-3-il)metanona,
32/183 estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, são compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de:
2,2-dicloro-1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-ona;
-(3-(4-(5-(3,5-d icloro-4-f luorofen i l)-5-(trif luorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-(metiltio)propan-1-ona
-(3-(4-(5-(3,5-d icloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-(metilsulfonil)propan-1-ona;
(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(tietan-3-il)metanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropan-1ona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propan-1ona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)propan-1-ona;
(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-(metilsulfonil)ciclopropil)metanona;
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-(3-fluoro-1-(1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il)azetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
1- (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3-difluoropropan-1-ona;
2- (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-N-metil-2-oxoetanosulfonamida;
2-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5
33/183 diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-N-isopropil-2oxoetanosulfonamida;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(tietan-2-il)metanona;
N-(1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2il)acetamida;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-mercapto-2-metilpropan-1ona;
-(3-(4-(5-(3,5-d icloro-4-fluorofenil)-5-(trif luorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2metilpropan-1-ona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-hidróxi-2,2-dimetilpropan-1ona;
3-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2,2-dimetil-3-oxopropanonitrila;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3-difluoropropan-1-ona;
S-(1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-metiI-1 -oxopropan-2-il) etanotioato;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-2-(metiltio)propan-1-ona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-2-(metilsulfonil)propan-1ona;
34/183
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-1-oxopropano-2sulfonamida;
1-(1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-il)ureia;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-{4-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona (E)-N-(1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)-cianamida;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;
3,3,3-trifluoro-1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)propan-1-ona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-Fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro
35/183 isoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-fluoro-3-(4-(5-(3,415-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(1,1-dioxidotietan-3-il)(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona;
(E)-N-(1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida;
1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
ciclopropil(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetrdin-1-il)metanona;
1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona;
1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifiuorornetil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-{4-[5-(3,4-Dicloro-5-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1,1-dioxidotietan-3-il)metanona;
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida;
36/183
-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona;
1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona;
1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona;
1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-{4-[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)( 1,1 -dioxidotietan-3-il)metanona;
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-íl)-2-metilpropilideno)cianamida;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;
ciclopropil(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona;
3,3,3-trifluoro-1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluoro- metil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)propan-1-ona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,537/183 diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metilsulfoníl)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-Fluoro-3-{4-[5-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(1,1 -dioxidotietan-3-il)(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3(trifluorometil)fenil)-4,5-diid roisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona;
(E)-N-(1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifiuorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida;
1-(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
ciclopropil(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona;
1-(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona;
1-(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,538/183 diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-{4-[5-(3,4-Difluoro-5-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1,1-dioxidotietan-3-il)metanona;
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2metilpropilideno)cianamida;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
-(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-{4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1,1-dioxidotietan-3-il)metanona;
39/183 (E)-N-(1“(3-(4-(5-(3-clorO“4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona;
1-(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-{4-[5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxàzol3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)(1,1 -dioxidotietan-3-il)metanona;
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;
ciclopropil(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona;
3,3,3-trifluoro-1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3l4,5- trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)propan-1-ona;
40/183
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5“trifluorofenil)-4,5d iid roisoxazol-3-i l)fen il)azetid in-1 -i l)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona;
1- (3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-Fluoro-3-{4-[5-trifluorometil-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(1,1 -dioxidotietan-3-il)(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona;
(E)-N-(1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida;
2- (1-(ciclopropanocarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il)-5-(5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)benzonitrila; e ciclopropil(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)metanona, estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção são compostos de Fórmula (1) selecionados a partir de:
1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
ciclopropil(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona;
1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-141/183 ona;
1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,5-d icloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hídróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-{5-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-piridin-2-il}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-(5-(5-(3,5-d icloro-4-fl uorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3il)metanona;
(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)(1,1 -dioxidotietan-3il)metanona;
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
ciclopropil(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)metanona;
3,3,3-trifluoro-1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)propan-1-ona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
42/183
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifíuorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-Fluoro-3-{5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-pmdin-2-il}-azetidin-1-il)-tíetan-3-il-metanona;
(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(1,1 -dioxidotietan-3-il)(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)metanona;
(E)-N-(1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida;
1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
ciclopropil(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona;
1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1ona;
1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1
43/183 ona;
(3-{5-[5-(3,4-Dicloro-5-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5diidro-isoxazol-3-il]-piridin-2-il}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3il)metanona;
(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)( 1,1 -dioxidotietan-3il)metanona;
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2metilpropilideno)cianamida;
1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona;
1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1ona;
1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona;
1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1ona;
(3-{5-[5-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-piridin-2-il}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-rnetanona;
44/183 (3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1,1-dioxidotietan-3il)metanona;
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2metilpropilideno)cianamida;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
ciclopropil(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)metanona;
3,3,3-trifluoro-1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)propan-1ona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-íl)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-Fluoro-3-{5-[5-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]-piridin-2-il}-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(1,1 -dioxidotietan-3-il)(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)metanona;
45/183 (E)-N-(1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida;
1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
ciclopropil(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona;
1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1ona;
1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona;
1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1ona;
(3-{5-[5-(3,4-Difluoro-5-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5diidro-isoxazol-3-il]-piridin-2-il}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3il)metanona;
(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)( 1,1 -dioxidotietan-3il)metanona;
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2metilpropilideno)cianamida;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,546/183 diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1 -ona;
(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1ona;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -i 1)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1ona;
(3-{5-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol3-il]-piridin-2-il}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1,1-dioxidotietan-3-il)metanona;
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-147/183 ona;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,55 diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona;
1 -(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-{5-[5-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol3-il]-piridin-2-il}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol15 3-il) pirid in-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)(1 -oxidotietan-3-il)metanona;
(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-i I) pirid i η-2-i l)-3-fl uoroazetidi n-1 -il)( 1,1 -dioxidotietan-3-il)metanona;
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)ciana20 mida;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
ciclopropil(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)metanona;
3,3,3-tnfluoro-1-(3-fluoro-3-(5-(5-(tnfluorometil)-5-(3,4,5trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)propan-1-ona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-1,2-diazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,530 diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
48/183
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona;
1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-fluoro-3-{5-[5-trifluorometil-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]-piridin-2-il}-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona;
(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
(1,1 -dioxidotietan-3-il)(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)metanona; e (E)-N-(1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometfl)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida, estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, está um composto de Fórmula (XX)
Figure BR112013002871B1_D0022
Em ainda outro aspecto da invenção está uma composição que compreende a) um composto de Fórmula (XX), estereoisômeros do mesmo, ou um sal veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um excipiente, diluente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável. As variáveis R1a, R1b, R1c, R2, R4, R6, e n são como definido aqui. Preferivelmente, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (XX), estereoisômero do mesmo, ou sal veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um
49/183 excipiente, diluente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto da invenção, está uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende a) um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX), estereoisômeros do mesmo, ou um sal veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um excipiente, diluente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX), estereoisômero do mesmo, ou sal veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, diluente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável.
A composição pode compreender pelo menos um agente veterinário adicional. Agentes veterinários adicionais preferidos incluem endoparasiticidas, endectocidas, ectoparasiticidas, inseticidas, e anti-helmínticos.
Em ainda outro aspecto da invenção, está o uso de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) para a fabricação de um medicamento.
Em ainda outro aspecto da invenção está um método para tratar uma infecção ou infestação parasitária em um animal que inclui a etapa de administrar ao referido animal, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, estereoisômero do mesmo, ou sal veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável do mesmo. Compostos de Fórmula (1) e Fórmula (XX), estereoisômeros dos mesmos, sais veterinariamente ou farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou composições dos mesmos, podem ser administrado oralmente, topicamente, intramuscularmente, subcutaneamente, e por injeção intraperitoneal. Preferivelmente, o animal é um mamífero. Mais preferivelmente, o mamífero é um animal de estimação ou animal de fazenda. Preferivelmente, o animal de estimação é um cachorro, gato, ou cavalo. Preferivelmente, oanimal de fazenda é bovino, suíno ou ovino. Preferivelmente, o animal é um pássaro. Mais preferivelmente, o pássaro é ave. Preferivelmente, o animal é um peixe. Os compostos da presente invenção, e composições dos mesmos, podem ser admininstrados ao animal por via oral, tópica e injeção in
50/183 tramuscular, intraperitoneal, e subcutânea. Preferivelmente, os compostos da presente invenção, e composições dos mesmos, podem ser administrado oralmente ou topicamente ao animal.
Em ainda outro aspecto da invenção, está um método para tratar uma infecção ou infestação parasitária em um animal que inclui a etapa de administrar ao referido animal em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX), estereoisômero do mesmo, ou sal veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente veterinário adicional. Compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (XX), estereoisômeros dos mesmos, sais veterinariamente ou farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sozinhos, com um agente veterinário adicional, ou composição do mesmo, podem ser administrados oralmente ao animal, topicamente, ou por injeção (intramuscular, intraperitoneal, ou subcutâneo). Agentes veterinários adicionais preferidos incluem endoparasiticidas, endectocidas, ectoparasiticidas, inseticidas, e anti-helmínticos.
Compostos da presente invenção sozinhos, ou em combinação com um agente veterinário adicional podem ser administrados como (a) uma única composição veterinária que compreende um composto da presente invenção, estereoisômero do mesmo, sal veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente, pelo menos um agente veterinário adicional como descrito aqui e um excipiente, diluente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável; ou (b) duas composições veterinárias separadas que compreendem (i) uma primeira composição compreendendo um composto da presente invenção, estereoisômero do mesmo, sal veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente, diluente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, e (ii) uma segunda composição compreendendo pelo menos um agente veterinário adicional, como descrito aqui e um excipiente, diluente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável. As composições veterinárias ou farmacêuticas podem ser administradas simultaneamente ou consecutivamente e em qualquer ordem.
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Em outro aspecto da invenção estão as composições que compreendem um composto de Fórmula (1), estereoisômero do mesmo, sal farmacêutico ou veterinário do mesmo, opcionalmente, pelo menos um agente veterinário adicional que é útil para o controle e tratamento de parasitas em animais.
Todas as publicações de patentes relacionadas, patentes, e documentos de prioridade estão incorporados aqui por referência, em sua totalidade.
DEFINIÇÕES
Para propósitos da presente invenção, como descrito e reivindicado aqui, os seguintes termos e frases são definidos como segue:
“Agente(s) veterinário(s) adicional(ais) quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere(m)-se a outros compostos veterinários ou farmacêuticos ou produtos que fornecem uma quantidade terapeuticamente eficaz dos referidos agentes que são úteis para o tratamento de uma infecção parasitária em um animal, como descrito aqui.
Alcóxi, quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a um porção de oxigênio tendo um substituinte de alquila adicional. A porção de alquila (isto é, parte de alquila) de um grupo alcóxi tem mesma definição como abaixo. Exemplos não limitantes incluem: OCH3, -OCH2CH3, e similares.
Alquila, quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a radicais alcano de hidrocarboneto monovalentes saturados da fórmula geral CnH2n+i. O radical de alcano pode ser linear ou ramificado e pode ser não substituído ou substituído. Por exemplo, o termo (CiC6)alquila refere-se a um grupo alifático monovalente, linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não exclusivos de grupos (Cr C6)alquila incluem, porém não são limitados a metila, etila, propila, isopropila, sec-butila, t-butila, n-propila, n-butila, i-butila, s-butila, n-pentila, 1metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, neopentila, 3,3-dimetilpropila, 2metilpentila, hexila, e similares. A porção de alquila pode ser ligada à porção química antes de qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática.
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Grupos alquila são opcionalmente substituídos como descrito aqui.
Alquenila quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto alifática linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono (por exemplo, -C=C -, ou -C=CH2). Exemplos não exclusivos de alquenila incluem: etenila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, e similares.
Alquimia quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a cadeia de hidrocarboneto alifática linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono (por exemplo, -C=C- ou -OCH2). Exemplos não exclusivos de alquinila incluem: etinila, 2-propinila, 1-metil-2-propinila, 2-butinila, 3butinila, 2-metil-3-butinila, e similares.
Animal, quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a um animal individual que é um mamífero, pássaro, ou peixe. Especificamente, mamífero refere-se a um animal vertebrado que é humano e não humano que são os membros da classe taxonômica Mammalia. Exemplos não exclusivos de mamíferos não humanos incluem animais de estimação e animais de fazenda. Exemplos não exclusivos de um animal de estimação incluem: cachorro, gato, lhama, cabra, e cavalo. Animais de estimação preferidos são cachorro, gato, e cavalo. Mais preferidos é o cachorro. Igualmente preferido é gato ou cavalo. Exemplos não exclusivos de animais de fazenda incluem: suínos, camelo, coelhos, cabra, ovelha, cervo, alce, bovino (gado), e bisão. O animal de fazenda preferido é o gado. Igualmente preferido é o suíno. Especificamente, pássaro refere-se a um animal vertebrado da classe taxonômica Aves. Pássaros são emplumados, alados, bípedes, endotérmicos, e que põem ovos. Exemplos não exclusivos de pássaro incluem, avícula (por exemplo, galinha, peru, pato, e ganso), todos dos quais são também referidos aqui como ave comestível. Especificamente, peixe refere-se à classe taxonômica Chondrichties (pixes cartilaginosoz, por exemplo, tubarão e arraias) and Osteichties (peixes com muita espinha) que vivem na água, têm guelras ou pele coberta com muco para respiração, na
53/183 dadeiras e podem ter escamas. Exemplos não exclusivos de peixe incluem tubarão, salmão, truta, peixe branco, peixe-gato, tilapia, robalo, atum, hipoglosso, rodovalho, solha, linguado, stríped bass, enguia, iellowtaila, cherne, e similares.
Compostos da presente invenção, quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, referem-se a compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (XX), estereoisômeros dos mesmos, e sais veterinariamente ou farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Cicloalquila, quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, inclui porções de alquila carbocíclicas completamente saturadas ou parcialmente saturadas. Exemplos não limitantes de cicloalquilas parcialmente saturadas incluem: ciclopropeno, ciclobuteno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclohepta-1,3-dieno, e similares. Cicloalquilas preferidas são anéis monocíclicos saturados de 3 a 6 membros incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexila. O grupo cicloalquila pode ser ligado à porção química por qualquer um dos átomos de carbono dentro do anel carbocíclico. Grupos cicloalquila são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte. Além disso, quando usado em palavras de composto tal como alquilcicloalquila, a referida porção de alquila e cicloalquila tem o mesmo significado aqui como definido e pode ser ligada à porção química por qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Exemplos de alquilcicloalquila incluem, metilciclopropano (-CH2-ciclopropano), etilciclopropano (CH2CH2-ciclopropano), metilciclobutano (-CH2-ciclobutano), etilciclobutano (CH2CH2-ciclobutano), metilcicloexano (-CH2-cicloexano), e similares. Cicloalquilas são opcionalmente substituídas como descrito aqui.
Halogênio ou halo, quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Além disso, quando usado em palavras de composto tal como haloalquila, haloalcóxi, haloalquenila, ou haloalquinila, os referidos alquila, alcóxi, alquenila, e alquinila podem ser parcialmente ou completamente substituídos com átomos de halogênio que podem ser os mesmos ou diferentes e a referida porção de alquila, alcóxi, alquenila, e alquinila tem o mesmo significado como acima e
54/183 pode ser ligada à porção química por qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Exemplos de haloalquila incluem F3C-, CICH2 CF3CH2 - e CF3CCI2-, e similares. O termo haloalcóxi é analogamente definido ao termo haloalquila. Exemplos de haloalcóxi incluem CF3O-, CCI3CH2O-, HCF2CH2CH2O- e CF3CH2O-, e similares. O termo haloalquenila” é analogamente definido ao termo haloalquila a não ser que a cadeia alifática contenha pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de haloalquenila incluem CF3C=C-, CCI3C=C-, HCF2C=C- e CF3C=CC-, e similares. O termo haloalquinila é analogamente definido ao termo haloalquila a não ser que a cadeia alifática contenha pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Exemplos de haloalquinila incluem CF3C=C-, CCI3C=C-, HCF2OC- e CF3CsCC-, e similares.
Heterociclo, quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a um anel monocíclico parcialmente saturado ou saturado de 3 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos cada qual independentemente selecionado de N, O, ou S, preferivelmente de um a quatro heteroátomos. Exemplos não exclusivos de heterociclo incluem oxiranila, tiaranila, aziridinila, oxetanila, tiatanila, azetidinila, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, pirrolidinila, tetraidropiranila, piperidinila, piperazinila, tetraidropiridinila, 2H-azirina, 2,3-diidro-azete, 3,4-diidro-2H-pirrol, e similares. O grupo heterociclo pode ser ligado à porção química por qualquer um dos átomos de carbono ou heteroátomos (por exemplo, N, O e S) dentro do anel monocíclico. Heterociclos são opcionalmente substituídos como descrito aqui.
Heteroarila ou Het, quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a um anel monocíclico aromático de 5 a 6 membros ou um anel aromático fundido de 8 a 10 membros onde a referida porção de anel fundido e monocíclico contém um ou mais heteroátomos cada qual independentemente selecionado dentre N, O, ou S, preferivelmente de um a quatro heteroátomos. Exemplos não exclusivos de heteroarilas monocíclicas incluem pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, e similares. Exemplos não exclusivos de
55/183 heteroarilas fundidas incluem: benzofuranila, benzotiofenila, indolila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, benzo[1,2,5]tiadiazol, e similares. O grupo heteroarila pode ser ligado à porção química por qualquer um dos átomos de carbono ou heteroátomos (por exemplo, N, O, e S) dentro do anel monocíclico ou fundido. Heteroarilas são opcionalmente substituídas como descrito aqui.
Opcionalmente substituído, é aqui usado alternadamente com a frase substituída ou não substituída. A menos que de outra maneira indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte a cada posição substituível do grupo, e cada substituição é independente da outro. Um grupo opcionalmente substituído também pode não ter substituintes. Portanto, a frase opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte significa que o número de substituintes pode variar de zero até várias posições disponíveis para substituição.
Parasita(s), quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se aos endoparasitas e ectoparasitas. Endoparasitas são parasitas que vivem dentro do corpo de seu hospedeiro e incluem helmintos (por exemplo, trematódeos, cestódeos, e nematódeos) and protozoários. Ectoparasitas são organismos de Arthropoda phylum (por exemplo, aracnídeos, insetos, e crustáceos (por exemplo, copépode-piolho do mar) que alimentam pela ou na pele de seu hospedeiro. Aracnídeos preferidos são da ordem Acarina, por exemplo, carrapatos e ácaros. Insetos preferidos são mosquitos-pólvora, pulgas, mosquitos, moscas que mordem (mosca de estábulo, mosca de chifre, mosca de varejeira, mutuca, e similares) e piolho. Compostos preferidos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de parasitas, isto é, tratamento de uma infecção ou infestação parasitária.
Quantidade terapeuticamente eficaz, quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a uma quantidade dos compostos da presente invenção que (i) tratam a infecção ou infestação parasitária particular, (ii) atenuam, melhoram ou eliminam um ou mais sintomas da infecção ou infestação parasitária particular, ou (iii) previnem ou retardam o
56/183 começo de um ou mais sintomas da infecção ou infestação parasitária particular descrita aqui.
Tratamento, tratando, e similares, quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, referem-se a reverter, aliviar ou inibir a infecção parasitária, infestação, ou condição. Quando aqui usado, estes termos também abrangem, dependendo da condição do mamífero, prevenindo o começo de um distúrbio ou condição, ou de sintomas associados com um distúrbio ou condição, incluindo a redução da severidade de um distúrbio ou condição ou sintomas associados a estes antes da aflição com a referida infecção ou infestação. Desse modo, o tratamento pode referir-se à administração dos compostos da presente invenção a um mamífero que não está no momento da administração afligido com a infecção ou infestação. Tratamento também abrange prevenção do retorno de uma infecção ou infestação ou de sintomas associados a estes bem como referências para “controle (por exemplo, exterminar, repelir, expelir, incapacitar, deter, eliminar, aliviar, minimizar e erradicar).
Veterinário aceitável quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, indica que a substância ou composição deve ser quimicamente e/ou toxicologicamente compatível, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação, composição, e/ou mamífero a ser tratado com estes. O termo farmaceuticamente aceitável tem o mesmo significado como aque relacionado para veterinariamente aceitável.
Ο λλλ? quando aqui usado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a um ponto de ligação.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção fornece compostos de Fórmula (1), estereoisômeros dos mesmos, bem como composições veterinárias que são úteis como agentes antiparasitários para animais e pássaros, em particular, compostos que agem como ectoparasiticidas. Além disso, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (XX), estereoisômeros dos mesmos, bem como composições veterinárias que são úteis como agentes antiparasitários para animais e pássaros, em particular, compostos que agem como ectopa
57/183 rasiticidas.
Compostos da presente invenção podem ser sintetizados por rotinas sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem conhecidos nas técnicas químicas, particularmente levando em conta a descrição contida nestes. Os materiais de partida estão geralmente disponíveis de fontes comerciais tais como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) ou são facilmente preparados usando os métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 1; 19, Wiley, New York (1967, 1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der orqanischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlim, incluindo suplementos (também disponíveis pelo banco de dados on-line de Beilstein)).
Os compostos desta invenção podem existir como um ou mais estereoisômeros. Os vários estereoisômeros incluem enantiômeros, diastereômeros e atropisômeros. Alguém versado na técnica apreciará que um estereoisômero podem ser mais ativo e/ou podem exibir efeitos benéficos quando enriquecidos em relação a outro(s) estereoisômero(s) ou quando separados do(s) outro(s) estereoisômero(s). Adicionalmente, o técnico versado sabe como separar, enriquecer e/ou seletivamente preparar os referidos estereoisômeros. Os compostos da invenção podem estar presentes como uma mistura de estereoisômeros, estereoisômeros individuais ou como uma forma oticamente ativa. Por exemplo, dois possíveis enantiômeros de Fórmula 1 são descritos como Fórmula 1a e Fórmula Ib que envolve o centro quiral de isoxazolina identificada com um asterisco (*). Representações moleculares representadas aqui seguem as convenções padrão para descrever a estereoquímica.
Figure BR112013002871B1_D0023
58/183
Para propósitos ilustrativos, os esquemas de reação descritos abaixo demonstram rotinas potenciais para sintetizar os intermediários e compostos fundamentais da presente invenção. Para uma descrição mais detalhada da etapa de reação individual, veja a seção de Exemplos abaixo. Aqueles versados na técnica apreciarão que outros materiais de partida, reagentes, e rotinas sintéticas adequados podem ser usados para sintetizar os intermediários e os compostos da presente invenção e uma variedade de derivados dos mesmos. Além disso, muitos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo também podem ser modificados levando em conta esta descrição usandoa química convencional. Esquemas 1-17 esboçam os procedimentos gerais úteis para a preparação de compostos da presente invenção. Entretanto, deve ser entendido que a invenção, como completamente descrita aqui e como relacionada nas reivindicações, não é pretendida ser limitada pelos detalhes dos seguintes esquemas ou modos de preparação.
Nos Esquemas e Exemplos abaixo, os seguintes catalisadores/reagentes incluem: Ν,Ν-dimetil formamida (DMF); N-N-dimetilsulfóxido (DMSO); N-cloro-sucinimida (NCS); N-bromo-sucinimida (NBS); etanol (EtOH); metanol (MeOH); tetraidrofurano (THF); trietilamina (TEA); acetonitrila (CH3CN, ACN); n-BuOH (n-butanol); hidróxido de lítio (LiOH); hidrazina (H2NNH2); bicarbonato de potássio (KHCO3); carbonato de potássio (K2CO3); dietiléter (Et2O); carbonato de sódio (Na2CO3); hidroxilamina (NH2OH); ácido sulfúrico (H2SO4); cloreto de amônio (NH4CI); diclorometano (CH2CI2); ácido clorídrico (HCI); ácido trifluoroacético (TFA); metil terc-butiléter (MTBE); acetato de potássio (KOAc); álcool isopropílico (IPA); n-butillítio (n-BuLi); trietilamina (EtsN); acetato de etila (EtOAc); acetato de sódio (NaOAc); cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio II (PdCI2(PPh3)2) de Corrente; hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (HATU); hidrato de 1hidroxibenzotriazol (HOBt); dicarbonato de di-terc-butila (BoC2O); carbonildiimidazol (CDI); trióxido de dietilaminossúlfur (DAST); 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (AIBN); fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF); trifluoreto de Bis(2metoxietil)aminossúlfur (BAST); terc-butil carbonato (Boc); sulfurtrióxido de
59/183 piridina (PySOa); trifenilfosfina paládio (Pd(PPh3)4); 4-dimetilaminopiridina (DMAP); hexametildisilazida (KHMDS); (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxila (TEMPO); e hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H).
Esquema 1 ΗΟ-^Λ (Boc)2O V PysoyTEA AnA V
\ _NH HCI EtOH/TEA 0 \ DMSO
1x 2
I —Si—
Figure BR112013002871B1_D0024
Figure BR112013002871B1_D0025
R2 e n são como definido aqui.
As fenil azetidinas podem ser preparadas como mostrado no
Esquema 1. Proteção de Boc de cloridrato de hidroxiazetidina seguida por oxidação do grupo hidroxila produziu a cetoazetidina 2. Estas podem ser 10 condensadas com bromoaril silanos por formação do reagente de Grignard de arila e condensação subsequente com a cetona para fornecer a sililfenilazetadina 3. A substituição do silano com bromo foi realizada por tratamento com brometo de potássio em ácido acético para produzir a bromofenilazetidina desejado 4. Fluoração de hidroxiazetidina 4 pode ser realizada por tra15 tamento com BAST para fornecer 5.
Esquema 1.5
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Figure BR112013002871B1_D0026
Figure BR112013002871B1_D0027
dioxano ou THF, água
Figure BR112013002871B1_D0028
dioxano ou THF, água
Ric (refluxo)
R1a, R1b, e R1c são como definido aqui.
As olefinas de arila (8) podem ser preparadas de acordo com o
Esquema 1.5. Os organoboratos requeridos podem ser preparados como intermediários de éster de boronato (1.5B2) dos métodos de literatura (Org. Lett. 2007, 9, 761-764) ou adquiridos como ácidos borônicos (1.5A1) tal como ácido 3,5-dicloroborônico de Aldrich. Os compostos do intermediário 1.5A1 ou 1.5B2 podem ser adicionados ao dioxano ou THF e água, seguido 10 por 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno, carbonato de potássio, e cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio II para proporcionar os compostos do intermediário (8).
Esquema 2
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Figure BR112013002871B1_D0029
ΝΗ2ΟΗ - HCI
EtOH, H2O
Figure BR112013002871B1_D0030
R1a, R1b, R1c, R2, e n são como definido aqui.
O Esquema 2 descreve a preparação de isoxazolinas dos aril brometos ou aril aldeídos. A partir de bromofenil azetidina 5, a troca de metal 5 de halogênio seguida por extinção com DMF fornece o aril aldeído 6 que também pode ser preparado por outros métodos (Esquemas 3 e 4). O aldeído é condensado com hidroxilamina para fornecer a oxima 7. A partir da oxima, o anel de isoxazolina pode ser preparado em um processo de um pote, de duas etapas. O tratamento da oxime com N-clorossucinimida fornece a 10 clorooxima que sofre ciclização [3+2] com aril olefinas 8 para fornecer a isoxazolina 9. Estas etapas também podem ser feitas como reações separadas. A remoção do grupo de proteção Boc na azetidina pode ser realizada por tratamento com ácido trifluoroacético.
Esquema 3
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Figure BR112013002871B1_D0031
R1a, R1b, R1c, R2, e n são como definido aqui.
Uma síntese alternada das azetidinas Boc-protegidas é mostrada no Esquema 3. A reação de 4-bromobenzaldeído dietilacetal 10 com me5 tal de Mg ou iPrMgCI seguido por CeCI3 fornece um reagente organometálico ao que adiciona à 3-azetidinona N-protegida. A condensação com hidroxilamina, cloração e ciclização como descrito no Esquema 2 fornece a isoxazolina 13. A fluoração do grupo hidroxila pode ser alcançada por reação com
Xtaflor-E.
Esquema 4
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Figure BR112013002871B1_D0032
R2 e n são como definido aqui.
Alternativamente, as fenil azetidinas podem ser preparadas a partir de bromo aril ésteres ou bromoaril metanóis como mostrado no Es5 quema 4. A redução do aril éster com hidreto de litioalumínio fornece o aril metanol 15 que pode ser protegido como um silano. A formação de Grignard de arila com magnésio ou troca de metal de halogênio fornece o ânion de arila que pode condensar com a azetidinona N-protegida 2 para produzir a aril azetidina 17. A desproteção e oxidação do álcool fornece a formilfenila10 zetidina 19 que pode sofrer condensação com hidroxilamina para fornecer a oxima 12.
Esquema 5
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Figure BR112013002871B1_D0033
Figure BR112013002871B1_D0034
Figure BR112013002871B1_D0035
R1a, R1b, e R1c são como definido aqui.
De uma maneira similar, os compostos em que o anel de fenila central é substituído com grupos arila ou heteroarila condensados podem ser preparados como mostrado no Esquema 5 para as séries de naftila. as naftilazetidinas desejadas podem ser preparadas de 1-bromo-4-metilnaftaleno como mostrado no Esquema 5. A troca de metal de halogênio ou formação do reagente de Grignard de bromonaftaleno 20 fornece o ânion de naftila que pode condensar com a cetoazetidina 2 para produzir a naftilazetidina 21.
A fluoração do álcool resultante pode ser realizada por tratamento com BAST, DAST ou Xtafluor-E para produzir a fluoroazetidina 22. A bromação do grupo metila seguida por hidroxilação e oxidação fornece o aldeído desejado 24 que pode sofrer a formação, cloração e ciclização de oxima como descrito no Esquema 2 para fornecer as isoxazolinas 25.
Esquema 6
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Figure BR112013002871B1_D0036
N i
Boc
Figure BR112013002871B1_D0037
Figure BR112013002871B1_D0038
NHoOH’ HCI
Figure BR112013002871B1_D0039
Figure BR112013002871B1_D0040
R1a, R1b, e R1c são como definido aqui.
Compostos nos quais o anel de fenila central é substituído com heteroarila podem ser preparados como mostrado no Esquema 6 grupos para as séries de piridila. A formação do dietilacetal pode ser realizada com formiato de etila. O tratamento de iodopiridina 27 com n-BuLi fornece o rea gente organometálico que adiciona à 3-azetidinona N-protegida 28. A condensação do aldeído mascarado resultante com hidroxilamina seguida por cloração e ciclização fornece a isoxazolina 31. O grupo protetor de benzidrila
66/183 pode ser removido por hidrogenação ou tratamento com cloroformiato de cloroetila para fornecer a hidroxiazetidina 32 ou alternativamente, a hidroxiazetidina 31 pode ser fluorada por tratamento com XtaFluor-E seguido por uma desproteção similar para fornecer a fluoroazetidina 33.
Esquema 7
CHO
Figure BR112013002871B1_D0041
pó de Zn, DBMTMSCI
Tri-2-furil fosfina
Pd(dba)2, DMF 'γη l— M
O K
Figure BR112013002871B1_D0042
O
Figure BR112013002871B1_D0043
Figure BR112013002871B1_D0044
O substituinte no anel de azetidina pode ser eliminado como mostrado no Esquema 7. Uma reação de acoplamento cruzado catalizada 10 por paládio/zinco do iodoaldeído 34 com a iodoazetidina N-protegido 35 fornece a fenil azetidina 36. Este aldeído pode sofrer condensação com hidroxilamina, cloração e ciclização como descrito no Esquema 2 para produzir o composto de hidrido 38.
Esquema 8
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Figure BR112013002871B1_D0045
ο ο
R1a, R1b, e R1c são como definido aqui.
Incorporação de uma nitrila como o substituinte axial da fluoroa zetidina pode ser realizada como mostrado no Esquema 8. A partir do aldeí5 do 39, a formação do acetal pode ser realizada com formiato de etila. O aril flúor pode em seguida sofrer deslocamento pelo ânion de 1-benzidrilazetidina-3-carbonitrila para produzir a fenilazetidina 42. A desproteção do grupo benzidrila, seguido por reproteção com anidrido de Boc fornece a N-Boc fenilazetidna 44. Este aldeído mascarado pode sofrer condensação com hidroxi10 lamina, cloração e ciclização como descrito no Esquema 2 para produzir as isoxazolinas 46. A remoção do grupo Boc protetor e acilação da amina resultante produz as isoxazolina amidas 48. O bromo no anel de fenila pode ser removido por tratamento com Zinco de Reike em ácido acético para produzir
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Figure BR112013002871B1_D0046
O bromo no anel de fenila também pode ser removido em etapas anteriores na sequência para formar um padrão ameno para síntese paralela de amidas, aminas, ureias e similares.
Esquema 10
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Figure BR112013002871B1_D0047
Figure BR112013002871B1_D0048
Figure BR112013002871B1_D0049
Zn(CN)2, Pd(PPh3)4 . FA/°~N
DMF, micro-ondas riA> R1c 61 Çl CN F Ln^o R5
R1a, R1b, R1c, and R5são como definido aqui.
A identidade do substituinte de R2 ou pode ser alterada por es colha do material de partida ou por interconversão de substituintes no anel 5 de arila como mostrado no Esquema 10. O iodoéster 52 pode ser preparado por tratamento do aminoéster 51 com nitrito de sódio e iodeto de potássio. A redução do éster para o álcool com hidreto de diisobutilalumínio seguido por oxidação com TEMPO porporciona oo iodoaldeído 54. Este aldeído pode sofrer condensação com hidroxilamina, cloração e ciclização como descrito
70/183 no Esquema 2 para produzir a isoxazolina 56. A formação de Grignard usando iPrMgCI ocorre seletivamente com o iodo e o organometálico resultante adiciona-se à azetidinona N-protegida para proporcionar a fenilazetidina 57. A Fluoração da azetidina pode ser realizado com Xtafluro-E. A remoção 5 do grupo proteor benhidrila com cloroetilcloroformiato e acilação da amina resultante com cloretos ou anidridos ácidos (ou acoplamento com ácidos orgânicos desejados) fornece as fenilazetidina amidas 60. Neste momento, o bromo do anel de fenila pode sofrer interconversão para outro grupo funcional (isto é, nitrila como mostrado) por aoplamentos cruzados catalisados por 10 metal. Alternativamente, 58 pode ser convertido em uma nitrila através de paládio em uma reação de acoplamento cruzado, seguido por proteção de benzidral e acilação para formar os produtos finais 61.
Figure BR112013002871B1_D0050
Figure BR112013002871B1_D0051
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R1a, R1b, R1c, R2, e n são como definido aqui.
Análogos nos quais o anel de azetidina é meta para a isoxazolina podem ser preparados de derivados de 3-bromobenzaldeído como mostrado no Esquema 11.0 tratamento do bromoaldeído 62 com i-PrMgCI for5 nece o reagente organometálico que adiciona-se à azetinona N-protegida para fornecer a hidroxiazetidina 63. Este aldeído mascarado pode sofrer condensação com hidroxilamina, cloração e ciclização como descrito no Esquema 2 para fornecer a isoxazolina 65. A desproteção com cloroformiato de cloroetila ou fluoração seguida por desproteção fornece as aminas requeri10 das (66 e 67) que podem também ser funcionalizadas às amidas desejadas, ureias, aminas e sulfonamidas descritas abaixo.
Figure BR112013002871B1_D0052
R1a, R1b, R1c, R2, R3, e n são como definido aqui.
Remoção do grupo Boc protetor nas azetidinas nos esquemas acima (por exemplo, estruturas 9, 25, 38, 50) pode ser realizada por tratamento com HCI em metanol ou com ácido trifluoroacético em diclorometano. Esquema 13
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Figure BR112013002871B1_D0053
71 r13 R1b R1c R2 r3 r5 e n sã0 como defjnjd0 aquj
Análogos de amida do anel de azetidina podem ser preparados como mostrado no Esquema 13. A acilação do anel de azetidina pode ser 5 realizada por reação do azetidina 70 com um cloreto ácido em piridina/DMA ou por uma condensação com um ácido carboxílico utilizando um agente de condensação tal como HATU ou HOBt.
Figure BR112013002871B1_D0054
Figure BR112013002871B1_D0055
R1a, R1b, R1c, R2, R3, R5, e n são como definido aqui.
Anlogos de sulfonamida do anel de azetidina podem ser preparados como mostrado no Esquema 14. A reação de azetidina 70 com cloretos de sulfonila na presença de trietilamina pode produzir as sulfonamidas desejadas.
Esquema 15
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Figure BR112013002871B1_D0056
R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, e n são como definido aqui.
Compostos nos quais R4 é alquila ou alquila substituída podem ser preparados da azetidina 70 por química de alquilação padrão ou por a5 minação redutiva com os aldeídos correspondentes como mostrado no Es-
Figure BR112013002871B1_D0057
R1a, R1b, R1c, R2, R3, Ra, R5, e n são como definido aqui.
Análogos de ureia podem ser preparados como mostrado no
Esquema 16. A reação da azetidina 70 com um isocianato ou cloreto de carbamoíla pré-formado na presença de uma base de amina terciária fornece
74/183 as ureias.
Figure BR112013002871B1_D0058
THF 77
Tiomida 76 pode ser preparada por tratamento de amida 71 com o reagente de Lawesson refluxando-se tolueno. Triflato de metila pode ser adicionado à tiomida 76 em um solvente tal como CH2CI2 para formar um intermediário de tioimidato como uma solução. Cianamida e base de Hunig em THF podem ser adicionadas subsequentemente diretamente à solução de tioimidato para proporcionar a cianamida 77.
Alguém versado na técnica reconhecerá que, em alguns casos, depois da introdução de um determinado reagente como é descrito nos esquemas, pode ser necessário realizar etapas sintéticas rotineiras adicionais não descritas em detalhes para completar a síntese dos compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (XX).
A presente invenção inclui todos os compostos de Fórmula (1) e
Fórmula (XX) isotopicamente rotulados veterinariamente aceitáveis em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrada na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, tal como 2H e 3H, car
75/183 bono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123l e 125l, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tal como 150,17O e 18O, e enxofre, tal como 35S.
A pessoa versada apreciará que os compostos da presente in5 venção podem ser feitos por métodos diferentes daqueles descritos aqui visto que incorporados aqui por referência, por adaptação dos métodos descritos aqui e/ou adaptação de métodos conhecidos na técnica, por exemplo a técnica descrita aqui, ou usando livros de ensino padrão tal como Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transforma10 tions, RC Larock, Wiley-VCH (1999 ou edições posteriores).
Os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (XX) são úteis como agentes ectoparasitários e endoparasitários, portanto, outra modalidade da presente invenção é uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fór15 mula (1) ou Fórmula (XX), estereoisômero do mesmo, e um excipiente, diluente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável. Os compostos da presente invenção (incluindo as composições e processos usados nesta) também podem ser usados na fabricação de um medicamento para as aplicações terapêuticas descritas aqui.
Uma formulação típica é preparada misturando-se um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) com veículo, diluente ou excipiente. Os veículos, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais tais como carboidrato, ceras, polímeros solúveis em água e/ou dilatáveis, materiais hidrofílicos ou hidrofóbi25 cos, gelatina, óleos, solventes, água, e similares. O veículo, diluente ou excipiente particular usado dependerá dos meios e propósito para o qual o composto da presente invenção está sendo aplicado. Os solventes geralmente são selecionados com base nos solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica como seguros a ser administrados a um animal. As for30 mulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes de estabilização, tensativos, agentes de umectação, agentes de lubrificação, emulsificadores, agentes de suspensão, preservativos, antioxidantes, agentes de
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Figure BR112013002871B1_D0059
opacificação, deslizantes, auxiliares de processo, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes flavorizantes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação distinta do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição veterinária do mesmo) ou ajudar na fabrica5 ção do produto veterinário ou farmacêutico (isto é, medicamento).
As formulações podem ser preparadas usando procedimentos de misturação e dissolução convencionais. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em ‘Remingtorís Veterinary Sciences’, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995; e “Vete10 rinary Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman e L. Lachman, Marcei Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Por exemplo, a substância de fármaco de carga (isto é, composto da presente invenção ou forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido)) é dissolvida em um solven15 te adequado na presença de um ou mais outros excipientes. Os compostos da presente invenção são tipicamente formulados em dosagem veterinária ou forma farmacêutica para fornecer uma forma de dosagem facilmente controlável para administração. Compostos da presente invenção também podem ser misturados com alimento animal.
Os compostos podem ser administrados sozinhos ou em uma formulação apropriada ao uso específico considerado, às espécies particulares de animal hospedeiro a ser tratado e ao parasita envolvido. Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais sais, excipients, diluente ou veículos veterinariamente ou farmaceuti25 camente aceitáveis. O termo excipiente, diluente ou veículo é aqui usado para descrever qualquer ingrediente diferente dos compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) ou qualquer agente antiparasitário adicional. A escolha de excipiente, diluente, ou veículo dependerá a uma grande extensão de fatores tal como o modo particular de administração, o efeito do excipiente, veículo, ou diluente em solubilidade e estabilidade, natureza da forma de dosagem, e espécie animal.
Os métodos pelos quais os compostos da presente invenção
77/183 podem ser administrados incluem administração oral, tópica e injetável (subcutânea, intraperitoneal, e intramuscular). O método preferido de administração dos compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) está em uma forma de dosagem sólida oral ou forma de dosagem líquida oral. Igualmente preferida 5 é a administração tópica.
Os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) podem ser administrados oralmente por cápsula, bolus, comprimido, pós, pastilhas, gomas de mascar, multi e nanoparticulados, géis, solução sólida, películas, sprays, forma líquida, ou misturada com alimento. A administração oral é o método 10 preferido de administração e como tal é desejável desenvolver compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) ativos que são particularmente adequados para tais formulações. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas macias ou duras, comprimidos, ou gomas de mascar, e tipicamente compreendem veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, N15 metilpirrolidona, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um < ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. Formas líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes, purgantes e elixires. Formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê. Purgantes orais são geralmente preparados dissol20 vendo ou suspendendo o ingrediente ativo em um meio adequado. Misturas de alimento podem ser preparadas para gado e peixe. Formulações orais podem compreender de cerca de 0,5 mg/kg a 50 mg/kg de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX), e preferivelmente cerca de 1 mg/kg a 30 mg/kg de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX). Dependendo da espécie 25 de hospedeiro tratado e do parasita a ser tratado, ajustes de dose podem ser feitos.
Os compostos podem ser administrados topicamente à pele ou mucosa, que é dermicamente ou transdermicamente. Este é um método preferido de administração e como tal é desejável desenvolver compostos de 30 Fórmula (1) ou Fórmula (XX) ativos que são particularmente adaptados a tais formulações, por exemplo formas líquidas. Formulações típicas para este propósito incluem derramamento, manchamento, múltiplo manchamento,
78/183 strípe-on, comb-on, roll-on, imersão, spray, musse, xampu, formulação em pó, géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós depolvilhamento, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomas também po5 dem ser usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, N-metil formamida, monometiléteres de glicol, polietileno glicol, propileno glicol, e similares. Realçadores de penetração podem ser incorporados - veja, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955958 por Finnin e Morgan (outubro de 1999). Formulações de derramamento 10 e manchamento podem ser preparadas dissolvendo-se os ingredientes ativos em um veículo de portador líquido aceitável tal como butil digol, parafina líquida ou um éster não volátil, opcionalmente com a adição de um componente volátil tal como propan-2-ol ou um éter de glicol. Alternativamente, formulações de derramamento, manchamento ou em spray podem ser pre15 paradas por encapsulação, para deixar um resíduo de agente ativo na super\ fície do animal, este efeito pode assegurar que os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) têm persistência aumentada de ação e foram mais durá- veis, por exemplo eles podem ser rápidos em água. Formulações tópicas da combinação considerada aqui podem compreender de cerca de 0,5 mg/kg a 20 50 mg/kg de um composto de Fórmula (1), e preferivelmente cerca de 1 mg/kg a 10 mg/kg de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX). As composições adequadas para aplicação por manchamento de acordo com a invenção podem ser preparadas por meios de misturação convencionais. O volume da composição aplicada pode ser de cerca de 0,5 mL/kg a 5 ml_/kg e 25 preferivelmente de cerca de 1 ml_/kg a 3mL/kg. Semelhantemente, a dose pode ser ajustada.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados topicamente por uma matriz de suporte por exemplo, uma resina sintética ou natural, plástico, pano, couro, ou outro tal sistema polimérico na forma de uma coleira ou etiqueta de orelha. A referida coleira ou etiqueta de orelha pode ser coberta, impregnada, em camadas, por quaisquer meios para fornecer uma quantidade veterinariamente ou farmaceuticamente acei
79/183 tável de um composto da presente invenção sozinho, ou com um excipiente, diluente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente um agente veterinário adicional, ou sal veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os agentes podem ser adicionados às formulações da presente invenção para melhorar a persistência de tais formulações na superfície do animal ao qual eles são aplicados, por exemplo, para melhorar sua persistência na pelagem do animal. É particularmente preferido incluir tais agentes em uma formulação como a qual deve ser aplicada como uma formulação de 10 derramamento ou manchamento. Exemplos de tais agentes incluem copolímeros acrílicos e em particular copolímeros acrílicos fluorados. Um reagente adequado particular é o reagente de marca registrada Foraperle (Redline Products Inc, Texas, USA). Certas formulações tópicas podem incluir aditivos sem sabor para minimizar a exposição oral.
Formulações injetáveis podem ser, por exemplo, preparadas na
V forma de uma solução estéril, que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose suficientes para tornar a solução isotônica com o sangue. Veículos líquidos aceitáveis incluem óleos vegetais tal como óleo de gergelim, glicerídeos tal como triacetina, ésteres tais como benzoato de ben20 zila, miristato de isopropila e derivados de ácido graxo de propileno glicol, bem como solventes orgânicos tal como pirrolidin-2-ona e glicerol formal. As formulações são preparadas dissolvendo-se ou suspendendo-se os compostos da presente invenção sozinhos ou com agente veterinário adicional no veículo líquido tal que a formulação final contém de cerca de 0,01 a 50% em peso dos ingredientes ativos, preferivelmente de cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso dos ingredientes ativos.
Dispositivos adequados para injeção incluem agulha (incluindo microagulha) injetores, injetores livres de agulha e técnicas de infusão. Formulações subcutâneas são soluções tipicamente aquosas que podem conter 30 excipientes tais como sais, carboidrato e agentes de tamponamento (preferivelmente em um pH de 3 a 9), porém, para algumas aplicações, eles podem ser formulados mais adequadamente como uma solução não aquosa estéril
80/183 ou como uma forma de pó seco a ser usado junto com um veículo adequado tal como água estéril, livre de pirogênio. A preparação das formulações subcutâneas sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser realizado usando técnicas veterinárias padrão bem conhecidas por aqueles ver5 sados na técnica. A solubilidade dos compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) usada na preparação de soluções subcutâneas pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tal como a incorporação de agentes de realce de solubilidade.
Tais formulações são preparadas de uma maneira convencional de acordo com a prática medicinal ou veterinária padrão. Além disso, estas formulações variarão com respeito ao peso do composto ativo contido nelas, dependendo das espécies do animal hospedeiro a ser tratado, da severidade e tipo de infecção ou infestação, e do peso corporal do animal.
Para peixe, os compostos da presente invenção podem ser for15 mulados para administração oral por meio de mistura de alimento. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em um produto de alimento (por exemplo, péletes) que podem ser facilmente dispersas ao peixe como um agente de alimentação. Além disso, um composto da presente invenção pode ser administrado topicamente imergindo-se o 20 peixe em um ambiente aquoso contendo pelo menos um dos compostos da presente invenção. Por exemplo, peixe pode ser transferido em um tanque para tratamento ou passado de uma zona de manutenção em outra. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados diretamente à água que contém o peixe. O composto da presente invenção pode 25 estar em qualquer formulação dispersível tal que na introdução à água o composto dissolve na solução. Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados por injeção. Rotinas de injeção preferíveis dirige para tratamento de peixe são intraparitoneais ou intramusculares. As formulações injetáveis incluem qualquer suspensão líquida, tais como óleos, soluções aquosas, ou emersões de óleo e água. Os compostos da presente invenção também podem ser coadministrados com agentes adicionais, antígenos, adjuvantes, veículos diluentes ou nutrientes.
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Os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (XX) também são ativos contra todos ou estágios desenvolventes individuais de pestes animais que mostram sensibilidade normal, bem como mostrando aquela resistência aos parasiticidas extensamente usados.
Como descrito aqui, os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com pelo menos um agente veterinário adicional incluindo inseticidas, acaricidas, anti-helmínticos, fungicidas, nematocidas, antiprotozoários, bactericidas, e reguladores de crescimento para formar um agente de múltiplos componentes que dá um espectro 10 ainda mais amplo de utilidade veterinária. Desse modo, a presente invenção - também pertence a uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1), um estereoisômero do mesmo, e uma quantidade eficaz de pelo menos um agente veterinário adicional e também pode compreender um ou mais de um excipiente, diluente ou veículo veteri15 nariamente ou farmaceuticamente aceitável.
\ É pretendido que a seguinte lista de agentes veterinários adicionais juntamente com os quais os compostos da presente invenção podem ser usados ilustre as possíveis combinações, porém não imponham nenhuma limitação. Exemplos não limitantes de agentes veterinários adicionais 20 incluem: amitraz, arilpirazóis como relacionado nas publicações WO1998/24767 e W02005/060749, amino acetonitrilas, anti-helmínticos (por exemplo, albendazol, cambendazol, fembendazol, flubendazol, mebendazol, octadepsipeptídeos, oxfendazol, oxibendazol, paraerquamida (2-desoxoparaerquamida.derquantel), parbendazol, piperazinas, praziquantel, tiaben25 dazol, tetramisol, triclabendazol, levamisol, pirantel pamoato, oxantel, morantel, e similares), indoxacarbe e derivados dos mesmos, avermectinas (por exemplo, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina, e similares), milbemicina, milbemicina oxime, DEET, demiditraz, dietilcarbamazina, fipronila, reguladores de crescimento 30 de inseto (por exemplo, hidropreno, cinopreno, metopreno, piriproxifeno, e similares), metaflumizona, niclosamida, permetrina, piretrinas, espinosade, e formamidinas (por exemplo, demiditraz, amitraz, e similares). Em certos e82/183 xemplos, combinações de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) com um(ns) agente(s) veterinário(s) adicional(ais) pode(m) resultar em um efeito mais do que aditivo. Reduzir a quantidade de ingredientes ativos liberados no ambiente enquanto garantindo o controle de peste eficaz é sempre 5 desejável.
Pode ser desejável administrar um composto da presente invenção, estereoisômeros dos mesmos, sozinho ou em uma composição compreendendo um excipiente, diluente ou veículo veterinariamente aceitável, por exemplo, com a finalidade de tratar uma infecção ou infestação parasitá10 ria particular ou condição associada aesta. Está dentro do escopo da presente invenção que duas ou mais composições veterinárias, pelo menos uma das quais contém um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) de acordo com a invenção, e a outra, um agente veterinário adicional, pode ser combinada convenientemente na forma de um kit adequado para a co15 administração das composições.
Os compostos da presente invenção (incluindo as composições e processos usados nisto) também podem ser usados na fabricação de um medicamento para as aplicações terapêuticas descritas aqui.
Os compostos da presente invenção, estereoisômeros dos 20 mesmos, e composições que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) e um excipiente, diluente ou veículo veterinariamente aceitável são úteis como parasiticidas (endo- e ecto-parasitas) para o controle e tratamento de infecções ou infestações manifestadas pelo referido parasita em um animal. Os compos25 tos da presente invenção têm utilidade como um ectoparasiticida, em particular, como um acaricida e inseticida. Eles podem, em particular, ser usados nos campos da medicina veterinária, criação de gado, piscicultura e a manutenção de saúde pública: contra ácaros e insetos que são parasitários em vertebrados, particularmente vertebrados homeotérmicos, incluindo animais 30 de estimação, animais de fazenda e pássaros. Os compostos da presente invenção também são parasiticidas para peixe de sangue frio. Alguns exemplos não limitantes de acaridas e parasitas de inseto incluem: carrapatos
83/183 (por exemplo, Ixodes spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Omithodorus spp., e similares); ácaros (por exemplo, Dermanyssus spp., Sarcoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., e similares); piolhos que mordem e sugam (por exemplo, Damalinia spp., Linognathus spp., e similares); pulgas (por exemplo, Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp., e similares); e moscas que mordem e mosquitos-pólvora (por exemplo, Tabanidae spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., e similares). Em outro exemplo, os ectoparasitas do crustáceo ordem copépode, mais particularmente do gênero Lepeophteirus (especialmente, o piolho do salmão, Lepeoptheirus salmonis) e/ou Caligus (por exemplo, C. elongates, C.rogercreysii, C. teres, C. flexispina e similares), particularmente piolho de mar, podem ser tratados com um composto da presente invenção. Os compostos da invenção também podem ser usados para o tratamento de endoparasitas, por exemplo, dirofilárias, vermes redondos, hookworms, whipworms, e solitária.
Os compostos da presente invenção e composições que compreendem os compostos da presente invenção juntamente com pelo menos um outro agente veterinário são de valor particular no controle de ectoparasitas, endoparasitaa e insetos aos quais são prejudiciais, ou espalham-se ou agem como vetores de doenças em animais. Os ectoparasitas, insetos, e endoparasitas que podem ser tratados com uma combinação de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) e um agente veterinário adicional incluem aqueles como aqui anteriormente descrito e incluindo helmintos do phylum platyhelmintes (por exemplo, trematódeos, eucestódeo, e cestódeo), e nematelmintos (por exemplo, nematódeos).
Quaisquer dos compostos da presente invenção, ou uma combinação adequada de um composto da presente invenção e opcionalmente, com pelo menos um agente veterinário adicional podem ser administrados diretamente ao animal e/ou indiretamente aplicando-o ao ambiente local no qual o animal mora. A administração direta inclui contatar a pele, pele, ou penas de um animal objeto ou pássaro com o(s) composto(s), ou alimentan
84/183 do ou injetando os compostos no animal ou pássaro.
Os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (XX), estereoisômeros dos mesmos, e combinações com pelo menos um agente veterinário adicional, como descrito aqui, é de valor para o tratamento e controle do vários 5 estágios do ciclo de vida de insetos e parasitas incluindo ovo, ninfa, larvas, estágios jovens e adultos.
A presente invenção também refere-se a um método de administrar um composto da presente invenção sozinho ou em combinação com pelo menos um agente veterinário adicional, e opcionalmente um excipiente, 10 diluente ou veículo veterinariamente ou farmaceuticamente aceitável, aos animais em boa saúde que compreende a aplicação do referido animal para reduzir ou eliminar o potencial para infecção ou infestação parasitária humana de parasitias levados pelo animal e melhorar o ambiente em que o animal e o humano habitam.
As reações mencionadas abaixo geralmente foram realizadas i sob uma pressão positiva de argônio ou nitrogênio ou com um tubo secante, em temperatura ambiente (a menos que de outra maneira declarado), em solventes anidrosos, e os frascos de reação foram fornecidos com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por seringa. Artigos de 20 vidro foram secados em forno e/ou secados por aquecimento. Cromatografia de camada fina analítica (TLC) foi realizada usando placas pré-revestidas com sílica gel 60 F 254 sustentadas por vidro e eluídas com relações de solvente apropriadas (v/v). As reações foram analisadas por TLC ou LCMS e terminadas como julgado pelo consumo de material de partida. A visualiza25 ção das placas de TLC foi realizada com luz UV (comprimento de onda de 254 nM) ou com um solvente de visualização de TLC apropriado e ativado com calor. Cromatografia de coluna flash (Still e outro, J. Orq. Chem. 43. 2923, (1978)) foi realizada usando sílica gel (RediSep Rf) ou vários sistemas de MPLC, tal como sistema de purificação de Biotage ou ISCO.
Métodos e/ou técnicas convencionais de separação e purificação conhecidos por alguém de experiência ordinária na técnica podem ser usados para isolar os compostos da presente invenção, bem como os vários
85/183 intermediários relacionados a estes. Tais técnicas serão bem conhecidas por alguém de experiência ordinária na técnica e podem incluir, por exemplo, todos os tipos de cromatografia (cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), cromatografia de coluna usando absorventes comuns tais como sílica gel, e cromatografia de camada fina (TLC), recristalização, e técnicas de extração diferencial (isto é, líquido-líquido).
As estruturas de composto nos exemplos abaixo foram confirmadas por um ou mais dos seguintes métodos: espectroscopia de ressonância magnética de próton, e espectroscopia de massa. Espectros de res10 sonância magnética de próton (1H RMN) foram determinados usando um espectrômetro de Bruker que opera a uma força de campo de 400 megahertz (MHz). Desvios químicos são relatados em partes por milhões (PPM, δ) a jusante de um padrão de tetrametilsilano interno. Dados de espectros de massa (MS) foram obtidos usando espectrômetro de massa Agilent com io15 nização química por pressão atmosférica. Método: Acquity HPLC com cromatografia realizada em uma coluna Waters BEH C18 (2,1 x 50 mm, 1,7 pm) a 50°C. A fase móvel foi um gradiente binário de acetonitrila (contendo ácido de trifluoroacético a 0,1%) e água (5-100%).
Modalidades da presente invenção são ilustradas pelos Exem20 pios seguintes. Entretanto, será entendido que as modalidades da invenção não estão limitadas aos detalhes específicos destes Exemplos, assim como outras variações dos mesmos, serão conhecidas ou aparentes levando em conta a presente descrição, por alguém de experiência ordinária na técnica.
EXEMPLOS
Alguém versado na técnica reconhecerá também que, os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (XX) e os intermediários aqui descritos podem ser submetidos a várias reações eletrofílicas, nucleofílicas, de radical, organometálicas, de oxidação e de redução para adicionar substituintes ou modificar substituintes existentes.
Os exemplos seguintes fornecem uma descrição mais detalhadas das condições de processo. Entretanto, será entendido que a invenção, como completamente aqui descrito e como relatado nas reivindicações, não
86/183 é pretendido ser limitada pelos detalhes dos esquemas seguintes ou modos de preparação.
Preparação 1: terc-butil-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
Em uma solução resfriada (0°C), agitada de cloridrato de 3hidroxiazetidina (75 g, 0,68 mol) em etanol (1300 mL) foi adicionado trietilamina (208 g/280 mL, 2,05 mol) seguido por Boc2O (164 g, 0,75 mol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A análise por GC/MS da mistura reacional revelou a reação completa. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foi diluído com EtOAc (1300 mL) e lavado com ácido cítrico a 10% (700 mL), água (700 mL) e salmoura (700 mL). Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrado e concentrado para produzir o produto desejado (100,8 g, 85% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δ 4,6 (m, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 1,4 (s, 9 H).
Preparação 2: terc-butil 3-oxoazetidina-1-carboxilato oXNÂY
Um frasco com 3 gargalos de 5L equipado com agitador mecânico, par térmico, funil de adição e entrada de nitrogênio foi carregado com PySO3 (277 g, 1,74 mol) e DMSO (900 mL) e resfriado a 10°C em banho de gelo. TEA (177 g/244 mL, 1,74 mol) foi adicionado. Uma solução de tercbutil-3 hidroxiazetidina-1-carboxilato (Preparação 1, 100,8 g, 0,58 mol) em DMSO (500 mL) foi adicionada lentamente por funil de adição a 10°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A análise por GC/MS da mistura reacional revela que a reação foi concluída. A reação foi extinguida com salmoura (1L). Os sólidos foram filtrados, e o aquoso foi extraído com acetato de etila (3x1 L). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado (1,5 L), salmoura (1,5 L), secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir o produto desejado (94 g, 95% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δ 4,6 (s, 4 H), 1,4 (s, 9 H).
Preparação 3: terc-butil 3-hidróxi-3-(4-(trimetilsilil)fenil)azetidina1-carboxilato
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Figure BR112013002871B1_D0060
Um frasco com 3 gargalos de 2L, equipado com agitador mecânico, par térmico, funil de adição e entrada de nitrogênio, foi carregado com (4-bromofenil)trimetilsilano (80,4 g, 0,35 mol), THF (600 mL), Mg (8,5 g) e l2 (quantidade catalítica). A suspensão foi refluxada a 68°C durante 1,5 hora, até que todo o magnésio desaparecesse. A solução foi resfriada a 0°C em banho de gelo. Em seguida, uma solução de terc-butil 3-oxoazetidina-1carboxilato (Preparação 2, 30 g, 0,17 mol) em THF (200 mL) foi adicionada lentamente por funil de adição. A solução foi agitada a 0°C durante 3 horas. LC/MS indicou a formação de produto desejado. A reação foi extinguida com salmoura a 0°C. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 800 mL). Os orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir o produto desejado (47,4 g, 84% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δ 7,3 (d, 2 H), 7,2 (d, 2 H), 4,0 (d, 2 H), 3,9 (d, 2 H), 2,9 (s, 1 H), 1,2 (s, 9 H), 0,0 (s, 9 H).
Preparação 4: terc-butil 3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidina-1-
Figure BR112013002871B1_D0061
Figure BR112013002871B1_D0062
Uma mistura de terc-butil 3-hidróxi-3-(4-(trimetilsilil)fenil)azetidina-1-carboxilato (Preparação 3, 45 g, 0,14 mol) e KBr (25 g, 0,21 mol) em ácido acético (1L) e MeOH (100 mL) foi aquecida a 60°C durante 20 minutos. Em seguida, N-clorossucinimida (22,4 g, 0,17 mol) foi adicionado à mistura reacional e agitado a 60°C durante 2 horas. LC/MS indicou que a reação foi concluída (apenas o pico do produto). Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi vertida em gelo-água (1 L). A mistura foi extraída com CHCI3 (2 x 800 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com Na
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OH a 3M (2 x 600 mL), água (600 mL), secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto cru foi lavado com éter para proporcionar o produto desejado (35 g, 76% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δ 7,5 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 4,2 (s, 4 H), 3,4 (s, 1 H), 1,4 (s, 9 H).
Preparação 5: terc-butil-3-(4-bromofenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato
Figure BR112013002871B1_D0063
Terc-butil-3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato (Preparação 4, 25 g, 0,076 mol) em CH2CI2 (500 mL) foi resfriado a -78°C. A esta 10 suspensão foi lentamente adicionado BAST (20,2 g, 0,09 mol) por funil de adição. A temperatura da reação foi aumentada lentamente de -78°C para temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LC/MS indicou que a reação foi concluída. A reação foi extinguida com solução de NaHCO3 aquosa saturada (500 mL) e NaOH a 1M 15 (500 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 800 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com ácido cítrico aquoso (2 x 700 mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para proporcionar o produto desejado como sólido castanho (24,4 g, 97% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δ 7,5 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 4,4 (m, 2 H), 4,2 (m, 2 H), 1,4 (s, 9 H).
Preparação 6: terc-butil 3-fluoro-3-(4-formilfenil)azetidina-1-
Figure BR112013002871B1_D0064
Em uma solução de terc-butil-3-(4-bromofenil)-3-fluoroazetidina1-carboxilato (Preparação 5, 1,0 g, 3 m mol) em THF (10 mL) a -78°C foi a25 dicionado n-BuLi lentamente (2,1 mL de 1,6M solução em hexanos). A reação foi agitada a -78°C durante 15 minutos, no tempo em que DMF (0,5 mL,
89/183 m mol) foi adicionado. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitar durante 1 hora adicional. NH4CI aquoso saturado (10 ml_) foi adicionado, e a fase aquosa foi extraída com éter (2x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo. Produto cru foi cromatografado em sílica (coluna de 12 g) usando um gradiente de 0-30% de EtOAc/hexanos em um ciclo de 12 minutos. Rendimento 460 mg. LC/MS tempo de retenção = 3,004 minutos; MS calculada para (Ci5Hi8FNO3) 279,127, encontrado 180,2 M-BOC. 1H RMN (CDCI3) δ 10,0 (s, 1 H), 8,0 (d, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 4,5 (m, 2 H), 4,2 (m, 2 H), 1,6 (s, 9 H).
Preparação 7: terc-butil 3-fluoro-3-(4-((hidroxiimino)metil)fe-
Figure BR112013002871B1_D0065
Figure BR112013002871B1_D0066
Em uma solução de terc-butil 3-fluoro-3-(4-formilfenil)azetidina-1carboxilato (Preparação 6, 460 mg, 1,65 mmol) em etanol (30 mL) foram adi15 cionados NH2OHHCI (127 mg, 1,8 mmol) e água (2,5 mL). A solução foi aquecida a 50°C durante 1 hora, e em seguida permitida agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Os reagentes foram concentrados sob vácuo para remover o etanol. Água (5 mL) foi adicionada ao resíduo restante e extraída com EtOAc (2x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram seca20 das (Na2SO4) e concentradas sob vácuo para proporcionar o intermediário como um sólido. Rendimento 485 mg. 1H RMN (CDCI3) δ 8,17 (s, 1 H), 7,65 (d, 2 H), 7,50 (d, 2 H), 5,32 (s, 1 H), 4,37-4,50 (m, 2 H), 4,28 (m, 2 H), 1,45 1,55 (m, 9 H). LC/MS tempo de retenção = 2,926 minutos; MS calculada para (C15H19FN2O3) 294,13, encontrado 195,0 M-Boc.
Preparação 8: terc-butil 3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxilato
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Figure BR112013002871B1_D0067
Em uma solução de DMF (8 mL) de terc-butil 3-fluoro-3-(4((hidroxiimino)metil)-fenil)azetidina-1-carboxilato (Preparação 7, 486 mg, 1,65 mmol) foi adicionado NCS (232 mg, 1,65 mmol) em duas porções durante 10 minutos. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (8 mL), e 1,2,3-tricloro-5-(1,1,1trifluoroprop-2-en-2-il)benzeno (546 mg, 1,98 mmol) foi adicionado, seguido por bicarbonato de potássio (248 mg, 2,48 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3X50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e condensadas. O material cru foi adsorvido em sílica e cromatografado em uma coluna de sílica de 40 g eluindo com um gradiente de 0%40% de EtOAc/hexanos durante 20 minutos. As frações contendo o material desejado foram combinadas e concentradas para produzir 526 mg de um sólido branco. 1H RMN (CDCI3) δ 7,74 (d, 2 H), 7,67 (s, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 4,39 - 4,51 (m, 2 H), 4,24 (m 2 H), 4,12 (d, 1 H), 3,72 (d, 1 H), 1,5 (s, 9 H).
Preparação 9: 3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol
Figure BR112013002871B1_D0068
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Em uma solução de 250 mg de terc-butil 3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1carboxilato (Preparação 8) em 2 ml_ de CH2CI2 foi adicionado 1 mL de ácido de trifluoroacético. A reação foi agitada durante a noite sob uma pressão positiva de nitrogênio. A reação foi concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e NaHCOs aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída 2x com EtOAc (20 mL). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e condensados para produzir 188 mg de uma película. TLC mostra muito mais mancha polar. O produto cru foi levado às próximas reações. MS calculada para (Ci9Hi3Cl3F4N2O) 466,00, encontrado 467,9 M+H
Exemplo 1: 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)etanona
Figure BR112013002871B1_D0069
Em uma solução de 3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (Preparação 9, 94 mg) em 2 mL de CH2CI2 foi adicionado piridina (0,05 mL), seguido por cloreto de acetila (31 mg). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. Água (3 mL) foi adicionada. A reação foi diluída com 3 mL de CH2CI2, agitada durante 30 minutos e vertida por um extrator de fase. A camada de CH2CI2 foi coletada e concentrada. O produto cru da reação foi adsorvido em sílica e cromatografado em um coluna de sílica de 12 g eluindo com um gradiente de 50% de EtOAc/hexanos para 100% de EtOAc/hexanos para produzir 90 mg do composto desejado como uma espuma branca. 1H RMN (CDCI3) δ 7,76 (d, 2 H). 7,67 (s, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 4,71 - 4,31 (m, 4 H), 4,12 (d, 1 H), 3,72 (d, 1 H), 2,01 (s, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,591 minu92/183 tos; MS calculada para (C21H15CI3F4N2O2) 509,714, encontrado 511 M+H.
Exemplo 2: ciclopropil(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona
Figure BR112013002871B1_D0070
Em uma solução dos 3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)feníl)-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (Preparação 9, 94 mg) em 2 mL de CH2CI2 foi adicionado piridina (0,05 mL), seguido por cloreto ciclopropanocarbonila (31 mg). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. Água (10 mL) foi adicionada. A reação foi diluída com 10 um adicional de 10 mL de CH2CI2, agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, em seguida passada através de um tubo de separação de fase. A camada de CH2CI2 foi coletada e condensada. O material cru foi adsorvido em sílica e cromatografado em uma coluna de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 20% de EtOAc/hexano para 80% de EtOAc/hexano. As 15 frações contendo o material desejado foram combinadas e concentradas.
Et2O (~ % mL) foi adicionado à película resultante. Colocar 0 frasco em alto vácuo durante a noite resultou na formação do produto como uma espuma branca (87 mg). 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,76 (d, 2 H), 7,67 (s, 2 H), 7,58 (d, 2 H), 4,8 - 4,7 (m, 1 H), 4,6 - 4,2 (m, 3 H), 4,12 (d, 1 H), 3,72 (d, 1 H), 1,5 20 1,4 (m, 1 H), 1,08 (m, 2 H), 0,86 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,710 minutos, MS calculada para (C23H17CI3F4N2O2) 534,03, encontrado 535,0 M+H.
Exemplo 3: 3-fluoro-N-metil-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxamida
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Figure BR112013002871B1_D0071
quele do Exemplo 2 usando metilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 124 mg (94%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d, 2 H),
7,66 (s, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 4,49 - 4,40 (m, 2 H), 4,28 - 4,17 (m, 3 H), 4,10 (d,
H), 3,70 (d, 1 H), 2,86 (d, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,559 minutos, MS calculada para (C2iHi6CI3F4N3O2) 523,02, encontrado 524,0 M+H.
Exemplo 4: N-etil-3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0072
O composto foi preparado usando um procedimento similar àquele do Exemplo 2 usando etilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 130 mg (96%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d, 2 H), 7,66 (s, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 4,49 - 4,38 (m, 2 H), 4,27 - 4,15 (m, 3 H), 4,10 (d, 15 1 H), 3,70 (d, 1 H), 3,31 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H). LC/MS tempo de retenção =
3,638 minutos, MS calculada para (C22Hi8CI3F4N3O2) 537,04, encontrado 538,0 M+H.
Exemplo 5: N-ciclopropil-3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxamida
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Figure BR112013002871B1_D0073
O composto foi preparado usando um procedimento similar àquele do Exemplo 2 usando ciclopropilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 130 mg (94%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d,
2 H), 7,66 (s, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 4,55 - 4,40 (m, 3 H), 4,28 - 4,19 (m, 2 H),
4,10 (d, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 0,78 (m, 2 H), 0,55 (m, 2 H).
LC/MS tempo de retenção = 3,647 minutos, MS calculada para (C23H18CI3F4N3O2) 549,04, encontrado 550,0 M+H.
Preparação 10: terc-butil 3-(4-(dietoximetil)fenil)-3-hidroxiaze10 tidina-1 -carboxilato
Figure BR112013002871B1_D0074
N
I Boc
Cloreto de cério (71,4g, 290mmoles) foi suspenso em tetraidrofurano (600mL) e aquecido a 65°C durante 2,5 horas, em seguida resfriado em temperatura ambiente. Em um frasco separado, dietilacetal de 4-bromoben15 zaldeído (100 g, 386 mmoles) foi dissolvido em tetraidrofurano (750 ml_).
Torneamentos de magnésio (5,9 g, 241 mmoles) e dibromoetano (0,5 ml_) foram adicionados, e a mistura aquecida em refluxo durante 2,5 horas, até que todo 0 magnésio tenha reagido. O aquecimento foi removido, e a solução de Grignard resfriada em um banho de gelo. A suspensão de cloreto de 20 cério/tetraidrofurano foi resfriada em um banho de gelo a 0°C. A solução de
Grignard foi adicionada, porção a porção, e a mistura agitada a 0°C durante 45 minutos. N-(t-butoxicarbonil)azetidinona (41,3 g, 241 mmoles) dissolveu em tetraidrofurano (200 ml_) foi adicionado porção a porção, e a reação per
95/183 mitida agitar a 0°C durante 30 minutos. A reação foi extinguida com solução de carbonato de sódio saturada (500 mL), e em seguida diluída com acetato de etila (2000 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 500 mL), separada, secada em sulfato de magnésio anidroso, filtrada e evaporada até a secura para produzir um óleo amarelo, que pesa 120 g, que foi purificado usando cromatografia de fase normal (coluna de S1O2 de 600 g, carregada como uma solução em 25 mL de diclorometano, gradiente linear de 10% de terc-butilmetil éter em n-heptano para 100% de terc-butilmetil éter durante 60 minutos, 150 mL/minuto, frações de 55 mL usando o método de ‘Threshold OR Slope’) para produzir um óleo amarelo claro que pesa 65 g, o qual RMN sugere que é 0 produto de acetal desejado. 1HNMR (CDCI3) δ ppm: 7,50 (4H), 5,50 (1H), 4,15 (2H), 4,30 (2H), 3,55 (4H), 1,50 (9H), 1,25 (6H); m/z (ESI) 252 [M+H-Boc]+.
Preparação 11: (E)-terc-butil 3-hidróxi-3-(4-((hidroxiimino)metil)fenil)-azetidina-1-carboxilato
OH i
Figure BR112013002871B1_D0075
N
Boc
O produto da Preparação 10 (54 g, 195 mmoles) foi dissolvido em metanol (800 mL) e água (400 mL). Cloridrato de hidroxilamina (14 g, 200 mmoles) foi adicionado porção a porção, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos. A mistura reacional foi evaporada para remover metanol em excesso. O resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (3000 mL), separado, secado em sulfato de magnésio anidroso, filtrado e evaporado até a secura para produzir um xarope amarelo espesso que pesa 49 g. 1HNMR (CDCI3) δ ppm: 8,15 (1H), 7,60 (2H), 7,50 (2H), 4,20 (4H), 1,52 (9H); m/z (ESI) 193 [M+H-Boc]+.
Preparação 12: terc-butil 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
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Figure BR112013002871B1_D0076
O produto da Preparação 11 (56 g, 192 mmoles) foi dissolvido em acetato de etila (1000 ml_) e agitado em temperatura ambiente. Nclorossucinimida (29,9 g, 224 mmoles) foi adicionado porção a porção. De5 pois de 60 minutos, à mistura reacional foram adicionados bicarbonato de potássio (57,5 g, 575 mmoles), água (5 mL) e 1,3-dicloro-2-fluoro-5-(3,3,3trifluoroprop-1-en-2-il)benzeno (49,7 g, 192 mmoles). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com água (750 mL), diluída com acetato de etila (1500 mL), e as camadas agitadas 10 para dissolver todos os sólidos, separadas, a fase orgânica secada em sulfato de magnésio anidroso, filtrada e evaporada até uma suspensão (aprox. 1 litro em volume). Hexanos (1 litro) foram adicionados, e a mistura agitada e filtrada para produzir uma massa filtrante branca, que foi lavada por um adicional de 300 mL de hexanos e secada à bomba para produzir um sólido 15 branco que pesa 52 g. 1HNMR (DMSO-D6) δ ppm: 7,80 (2H), 7,75 (2H), 7,62 (2H), 4,32 (2H), 4,05 (4H), 1,40 (9H); m/z (ESI) 449 [M+H-Boc]+, 547 [M-H]+
Preparação 13: 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol
Figure BR112013002871B1_D0077
Em uma suspensão do produto da Preparação 12 (52 g, 95
97/183 mmoles) em metanol (650 ml_) foi adicionado ácido clorídrico aquoso concentrado (38 mL). A mistura foi aquecida com agitação. Em torno de 50°C, a suspensão começou a dissolver - formando uma solução em refluxo. Depois de refluxar durante 2 horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente 5 e evaporada sob pressão reduzida, perseguindo com tolueno para produzir um sólido branco, que foi suspenso com tolueno (1000 mL) e filtrado sob pressão reduzida. A massa filtrante foi lavada com hexanos (500 mL), e em seguida secada no forno a vácuo a 50°C para produzir um sólido branco que pesa 42 g. 1HNMR (DMSO-D6) δ ppm: 7,80 (6H), 4,30 (4H), 4,12 (2H); m/z 10 (ESI) 449 [M+H]+, 447 [M-H]+
Preparação 14: terc-butil 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato
Figure BR112013002871B1_D0078
t Referência: J. Org. Chem. 2010, 75, 3401-3411. Triidrofluoreto de trietilamina (5,3 g, 32,8 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (97 mL).
v Trietilamina (2,3 mL, 16,4 mmoles) foi adicionada, e a solução resfriada a 78°C. À mistura resfriada foi adicionado XtaIFluor-E (5,6 g, 24,6 mmoles), e em seguida o produto da Preparação 12 (9 g, 16,4 mmoles). Isto resultou em uma suspensão espessa. O resfriamento foi removido, e a mistura permitida aquecer em temperatura ambiente, com agitação. A suspensão dissolveu para produzir uma solução marrom clara. Depois de agitar em temperatura ambiente, durante a noite, a reação foi extinguida por adição de solução de carbonato de sódio aquosa saturada (100 mL) e diclorometano (100 mL). As camadas foram em seguida separadas. A fase orgânica foi secada em sulfa25 to de magnésio anidroso, filtrada e evaporada até a secura para produzir um óleo marrom que pesa 9 g. 1HNMR (CDCI3) δ ppm: 7,75 (2H), 7,60 (2H),
98/183
7,55 (2Η), 4,45 (2Η), 4,25 (2Η), 4,15 (1Η), 3,70 (1 Η), 1,50 (9H); m/z (ESI) 451 [M+H-Boc]+, 549 [M-H]+
Preparação 15: 5-(3,5-diclorofenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fen i l)-5-(t rif I uorometil)-4,5-d iid roisoxazol
Cl
Figure BR112013002871B1_D0079
Em uma solução de terc-butil 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato (Preparação 14) em metanol (10 mL) foi adicionado uma solução metanólica de HCI (10 mL de 1,25 Μ). A mistura reacional aquecida a 65°C durante 1,5 10 hora. A reação concentrada por rotavap para produzir um óleo viscoso.
CH2CI2 foi adicionado e um precipitado formou-se. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 573 mg do composto título como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,8 - 9,6 (br s, 2 H) 7,9 - 7,8 (m, 3 H),
7,75 (d, 2 H), 7,63 (d, 2 H), 4,64 - 4,29 (m, 6 H).). LC/MS tempo de retenção = 3,039 minutos, MS calculada para (CigHuC^lskO) 432,04, encontrado
433,0 M+H.
Exemplo 6: ciclopropil(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona
Figure BR112013002871B1_D0080
Em uma solução do 5-(3,5-diclorofenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (Preparação 15, 65 mg) em 2 mL de CH2CI2 foi adicionado trietilamina (50pL), seguido por cloreto de ciclopro
99/183 panocarbonila (19 mg). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos. Água (5 mL) foi adicionada. A reação foi diluída com um adicional de 5 mL de CH2CI2, agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente, em seguida passada através de um tubo de separação de 5 fase. A camada de CH2CI2 foi coletada e condensada. O material cru foi adsorvido em sílica e cromatografado em uma coluna de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila em heptano. As frações contendo o material desejado foram combinadas e concentradas. Et20 (~ % mL) foi adicionado à película resultante. Colocar o frasco em alto vácuo du10 rante a noite resultou em formação de uma espuma branca. Rendimento 67 mg (98%) do produto desejado. 1H RMN (CDCI3) δ ppm 7,76 (d, 2 H), 7,63 7,51 (s, 4 H), 7,45 (s, 1 H), 4,8 - 4,7 (m, 1 H), 4,6 - 4,3 (m, 3 H), 4,12 (d, 1 H), 3,74 (d, 1 H), 1,6-1,4 (m, 1 H), 1,07 (m, 2 H), 0,86 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,654 minutos, MS calculada para (C23H18CI2F4N2O2) 500,07, 15 encontrado 501,0 M+H.
Exemplo 7: 1 -(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona
Figure BR112013002871B1_D0081
O composto foi preparado usando um procedimento similar à20 quele do Exemplo 6 que usa cloreto de isobutiroíla no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 146 mg (95%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,76 (d, 2 H), 7,58 - 7,51 (m, 4 H), 7,45 (m, 1 H), 4,71 - 4,58 (m, 1 H), 4,56 - 4,32 (m 3 H), 4,12 (d, 1 H), 3,73 (d, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 1,22 - 1,14 (m, 6 H).
LC/MS tempo de retenção = 3,660 minutos, MS calculada para 25 (C23H20CI2F4N2O2) 502,08, encontrado 503,0 M+H.
Exemplo 8: 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida
100/183
Figure BR112013002871B1_D0082
Ο
O composto foi preparado usando um procedimento similar àquele do Exemplo 6 usando metilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 118 mg (96%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d, 2 H), 7,61 - 7,51 (m, 4 H), 7,44 (m, 1 H), 4,50 - 4,39 (m, 2 H), 4,28 - 4,16 (m, 3 H),
4,10 (d, 1 H), 3,71 (d, 1 H), 2,87 (d, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 2,965 minutos, MS calculada para (C2iH17Cl2F4N3O2) 489,06, encontrado 490,0 M+H.
Exemplo 9: 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0083
O composto foi preparado usando um procedimento similar àquele do Exemplo 6 usando etilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 123 mg (97%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d, 2 H), 7,59 - 7,50 (m, 4 H), 7,44 (m, 1 H), 4,50 - 4,38 (m, 2 H), 4,27 - 4,14 (m, 3 H),
4,10 (d, 1 H), 3,71 (d, 1 H), 3,31 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,018 minutos, MS calculada para (C22Hi9CI2F4N3O2) 503,08, encontrado 504,0 M+H.
Exemplo 10: N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida
101/183
Figure BR112013002871B1_D0084
O composto foi preparado usando um procedimento similar àquele do Exemplo 6 usando ciclopropilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 124 mg (96%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d, 5 2 H), 7,58 - 7,51 (m, 4 H), 7,44 (m, 1 H), 4,55 - 4,39 (m, 3 H), 4,29 - 4,19 (m,
H), 4,10 (d, 1 H), 3,71 (d, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 0,77 (m, 2 H), 0,55 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,026 minutos, MS calculada para (C23H19CI2F4N3O2) 515,08, encontrado 516,0 M+H.
Preparação 16: 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin10 3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol
Figure BR112013002871B1_D0085
O produto foi preparado de acordo com os métodos da Preparação 12, 14, e 15 usando 1,3-dicloro-2-fluoro-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2il)benzeno. 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,0 - 9,6 (br s, 2 H) 7,9 - 7,7 (m, 6 H), 15 4,68 - 4,24 (m, 6 H). LC/MS tempo de retenção = 3,020 minutos, MS calculada para (CigH13Cl2F5N2O) 450,03, encontrado 450,9 M+H.
Exemplo 11: 1 -(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)propan-1-ona
102/183
Figure BR112013002871B1_D0086
O composto foi preparado a partir do composto de preparação de acordo com o método do Exemplo 6 usando cloreto de propionila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. 1H RMN (CDCI3) δ 7,74 (d, 2 H), 5 7,60 (d, 2 H), 7,54 (d, 2 H), 4,66 - 4,30 (m, 4 H), 2,22 (m, 1 H), 1,19 (m, 3 H).
LC/MS tempo de retenção = 3,611 minutos, MS calculada para (C22H17CI2F5N2O2) 506,6, encontrado 507,0 M+H.
Exemplo 12: 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)butan-1-ona
Figure BR112013002871B1_D0087
Em uma solução de ácido butírico (50 mg) em DMF (5 mL) foi adicionado HATU (200 mg), em seguida trietilamina (150 pL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, em seguida cloridrato de 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-515 (trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (Preparação 16 100 mg) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo dividido entre água (10 mL) e CH2CI2 (10 mL). A fase orgânica foi coletada e condensada. O material cru foi adsorvido em sílica e cromatografado em uma coluna de sílica de 20 12 g, eluindo com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila em heptano. As frações contendo o material desejado foram combinadas e concentradas. Et2O (~ 1/2mL) foi adicionado à película resultante. Colocar o frasco em alto vácuo durante a noite resultou na formação de uma espuma branca.
103/183
Rendimento 86 mg (80%). Ή RMN (CDCI3) δ 7,75 (d, 2 Η), 7,61 (d, 2 Η), 7,55 (d, 2 Η), 4,68 - 4,33 (m, 4 Η), 4,12 (d, 1 Η), 3,72 (d, 1 Η), 2,19 (m, 2 Η), 1,73 (m, 2 Η), 1,01 (m, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,688 minutos, MS calculada para (C23H19CI2F5N2O2) 520,07, encontrado 521,0 M+H.
Exemplo 13: 2-ciclopropil-1 -(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-
Figure BR112013002871B1_D0088
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 16 de acordo com o método do Exemplo 12 usando ácido ciclopropil acético no lugar de ácido butírico. Rendimento 73 mg (67%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,74 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,54 (d, 2 H), 4,67 - 4,33 (m, 4 H), 4,10 (d, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 2,03 (m, 2 H), 1,09 (m, 1 H), 0,61 (m, 2 H), 0,20 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,694 minutos, MS calculada para (C24H19CI2F5N2O2) 532,07, encontrado 533,0 M+H.
Exemplo 14: 3-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-oxopropanonitrila
Figure BR112013002871B1_D0089
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 16 de acordo com o método do Exemplo 12 usando ácido cianoacético no lugar de ácido butírico. Rendimento 88 mg (55%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,77 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 4,79 (m, 1 H), 4,71 - 4,40 (m, 3 H), 4,11 (d, 1 H), 3,71 (d, 1 H), 3,40 (s, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,533 minutos, MS calculada para (C22H14CI2F5N3O2) 517,04, encontrado 539,9 M+H+Na+.
104/183
Figure BR112013002871B1_D0090
Exemplo 15: 1 -(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona
Figure BR112013002871B1_D0091
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 16 de acordo com o método do Exemplo 12 que usa ácido 2-(metiltio)acético no lugar de ácido butírico. Rendimento 208 mg (94%). 1H RMN (CDCh) δ 7,75 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,61 - 4,34 (m, 3 H),
4,11 (d, 1 H), 3,71 (d, 1 H), 3,15 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,637 minutos, MS calculada para (C22H17CI2F5N2O2S) 538,03, encontrado 538,9 M+H+.
Exemplo 16: 1 -(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metoxietanona
Figure BR112013002871B1_D0092
O composto foi preparado a partir do composto de preparação 16 de acordo com 0 método do Exemplo 6 usando cloreto de metoxiacetila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 114 mg (88%). 1H RMN (CDCh) δ 7,74 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,54 (d, 2 H), 4,82 - 4,68 (m, 1 H), 4,66 - 4,34 (m, 3 H), 4,15 - 4,04 (m, 3 H), 3,71 (d, 1 H), 3,42 (s, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,543 minutos, MS calculada para (C22H17CI2F5N2O3) 522,05, encontrado 523,0 M+H.
Exemplo 17: ciclobutil(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona
105/183
Figure BR112013002871B1_D0093
O composto for preparado a partir do composto de preparação 16 de acordo com o método do Exemplo 6 usando cloreto de ciclobutanocarbonila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 115 mg (88%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d, 2 H), 7,59 (d, 2 H), 7,51 (d, 2 H), 4,59 4,26 (m, 4 H), 4,10 (d, 1 H), 3,71 (d, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 2,38 (m, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 2,07 - 1,87 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,743 minutos, MS calculada para (C24H19CI2F5N2O2) 532,07, encontrado 533,0 M+H.
Exemplo 18: 1 -(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona
Figure BR112013002871B1_D0094
O composto foi preparado a partir do composto de preparação 16 de acordo com o método do Exemplo 6 usando cloreto de isobutiroíla no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 166 mg (90%). 1H RMN (CDCh) δ 7,74 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,53 (d, 2 H), 4,70 - 4,29 (m, 4 H), 4,10 (d, 1 H), 3,71 (d, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 1,17 (m, 6 H). LC/MS tempo de retenção = 3,685 minutos, MS calculada para (C23H19CI2F5N2O2) 520,07, encontrado 521,0 M+H.
Exemplo 19: 1 -(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan1-ona
106/183
Figure BR112013002871B1_D0095
O composto foi preparado a partir do composto de preparação 16 de acordo com o método do Exemplo 6 usando cloreto de 3,3,3trifluoropropanoíla no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 96 mg (70%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,76 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,53 (d, 2 H), 4,76 - 4,65 (m, 1 H), 4,61 - 4,38 (m, 3 H), 4,10 (d, 1 H), 3,71 (d, 1 H), 3,09 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,712 minutos, MS calculada para (C22H14CI2F8N2O2) 560,03, encontrado 561,0 M+H.
Exemplo 20: N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0096
O composto foi preparado a partir do composto de preparação 16 de acordo com o método do Exemplo 6 usando ciclopropilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 126 mg (94%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 4,56 - 4,39 (m, 3 H), 4,29 - 4,18 (m, 2 H), 4,10 (d, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 0,78 (m, 2 H), 0,55 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,233 minutos, MS calculada para (C23+8CI2F5N3O2) 533,07, encontrado 534,0 M+H.
Exemplo 21: 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida
107/183
Figure BR112013002871B1_D0097
Η
Ν
Ο composto foi preparado a partir do composto de preparação 16 de acordo com o método do Exemplo 6 usando metilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 44 mg (94%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,71 (d, 2 H), 7,59-7,53 (m, 4 H), 4,45 (d, 1 H), 4,39 (d, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 4,24-4,17 (m, 3 H), 4,08 (d, 1 H), 3,68 (d, 1 H), 2,83 (d, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,001 minutos, MS calculada para (C21H16CI2F5N3O2) 507, encontrado 508 M+H.
Exemplo 22: 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0098
O composto foi preparado a partir do composto de preparação de acordo com o método do Exemplo 6 usando etilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 44 mg (91%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,71 (d, 2 H), 7,59-7,53 (m, 4 H), 4,44 (d, 1 H), 4,39 (d, 1 H), 4,24-4,17 (m, 3 H), 4,08 (d, 1 H), 3,68 (d, 1 H), 3,33-3,26 (m, 2 H), 1,16 (t, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,531 minutos, MS calculada para (C22H18CI2F5N3O2)
521, encontrado 522 M+H.
Exemplo 23: 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida
108/183
Figure BR112013002871B1_D0099
Trietilamina (0,070 mL, 0,492 mmol) foi adicionada a uma suspensão de sal de cloridrato de azetidina (Preparação 16, 0,200 g, 0,410 mmol) em CH2CI2 (5 mL). Subsequentemente, trimetilsililisocianato (0,308 mL, 2,05 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Uma solução de Na2CO3 aquosa saturada (5 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada durante 5 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada (Na2SO4 anidroso). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um sólido quase branco. O resíduo foi purificado por cromatografia [Teledyne Isco CombiFlash Rf system, cartucho de sílica gel de 24 g RediSep Rf, CH2CI2 para CH2CI2-MeOH (95:5) em eluição de gradiente de 10 CV] para proporcionar o composto desejado purificado como um sólido branco (0,089 g, 44%). LC/MS Rt = 3,378 minutos, m/z 494 [M+H]+
Preparação 17: 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-
Figure BR112013002871B1_D0100
Preparado de acordo com os métodos da Preparação 12 e Preparação 13 usando 1,2-dicloro-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2 il)benzeno.
Preparação 18: 5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(3fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol.
109/183
Figure BR112013002871B1_D0101
Preparado de acordo com os métodos das Preparações 12, 14 e 15 usando 1,2-dicloro-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzeno. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 8,20 (1H), 7,93 (1H), 7,86 (2H), 7,75 (2H), 4,62-4,36 (6H); m/z (Cl) 501 ([M+H]+.
Exemplo 24: ciclopropil(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)metanona
Figure BR112013002871B1_D0102
O composto foi preparado a partir do composto de preparação 17 de acordo com o método do Exemplo 6 usando cloreto de cicloproplilcarboxila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 112 mg (88%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,96 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,62 (m, 2 H), 4,51 (m, 2 H), 4,29 (m, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,73 (d, 1 H), 1,47 (m, 1 H), 1,01 (m, 2 H), 0,82 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,564 minutos, MS calculada para (C24Hi8Cl2F6N2O3) 566,06, encontrado 567,0 M+H.
Exemplo 25: ciclobutil(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)metanona
Figure BR112013002871B1_D0103
O composto foi preparado a partir do composto de preparação
110/183 de acordo com o método do Exemplo 6 usando cloreto de ciclobutanocarbonila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 111 mg (85%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,96 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,58 (m, 2 H), 4,37 - 4,21 (m, 4 H), 4,15 (m, 1 H), 4,04 (d, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 2,33 (m, 2 H), 2,12 (m, 2 H), 2,06 - 1,83 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,650 minutos, MS calculada para (C25H20CI2F6N2O3) 580,08, encontrado 581,0 M+H.
Exemplo 26: 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0104
Figure BR112013002871B1_D0105
o
O composto foi preparado a partir do composto de preparação 18 de acordo com 0 método do Exemplo 6 usando metilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 132 mg (94%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,96 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,73 (d, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 4,50 4,39 (m, 2 H), 4,28 - 4,11 (m, 4 H), 3,72 (d, 1 H), 2,86 (d, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,090 minutos, MS calculada para (C22H16CI2F7N3O2) 557,05, encontrado 558,0 M+H.
Exemplo 27: 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0106
O composto foi preparado a partir do composto de preparação 18 de acordo com 0 método do Exemplo 6 usando etilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 141 mg (98%). 1H RMN (CD
111/183
Cl3) δ 7,96 (m, 1 Η), 7,85 (m, 1 Η), 7,74 (d, 2 Η), 7,57 (d, 2 Η), 4,49 - 4,38 (m, 2 Η), 4,27 - 4,11 (m, 4 Η), 3,72 (d, 1 Η), 3,31 (m, 2 Η), 1,18 (t, 3 Η). LC/MS tempo de retenção = 3,133 minutos, MS calculada para (C23H18CI2F7N3O2) 571,01, encontrado 572,0 M+H.
Exemplo 28: N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0107
O composto foi preparado a partir do composto de preparação 18 de acordo com o método do Exemplo 6 usando ciclopropilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 142 mg (97%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,96 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 4,55 - 4,38 (m, 3 H), 4,29 - 4,19 (m, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 3,72 (d, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 0,78 (m, 2 H), 0,55 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,152 minutos, MS calculada para (C24H18CI2F7N3O2) 583,07, encontrado 584,0 M+H.
Exemplo 29: 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0108
O composto foi preparado a partir do composto de preparação 17 de acordo com o método do Exemplo 6 usando etilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 50 mg (94%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,94 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,68 (d. 2 H), 7,62 (d, 2 H) 4,21-4,11 (m, 6 H), 3,90 (s, 1H), 3,70 (d, 1 H), 3,26 (q, 2H), 1,13 (t, 3 H). LC/MS tempo de reten
112/183 ção = 3,179 minutos, MS calculada para (C23H19CI2F6N3O3) 569, encontrado 570 M+H.
Exemplo 30: N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidina-15 carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0109
O composto foi preparado a partir do composto de preparação 17 de acordo com o método do Exemplo 6 usando cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 51 mg (94%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,94 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,68 (d, 2 H), 7,62 (d, 2 H), 4,49 (s, 1 H) 4,23-4,18 (m, 4 H), 4,13 (d,
H), 3,70 (d, 1 H), 3,3,8 (s, 1 H), 2,63-2,59 (m, 1 H), 0,76-0,72 (m, 2 H), 0,53-0,49 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,481 minutos, MS calculada para (C24H19CI2F6N3O3) 581, encontrado 582 M+H.
Preparação 19: 3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluoro15 metil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol
Figure BR112013002871B1_D0110
Preparado de acordo com os métodos da Preparação 12 e Preparação 13 usando 1,3-bis(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzeno.
Preparação 20: 5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(4-(3-fluoroazetid i η-3-i l)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d i id roisoxazol.
113/183 f
Figure BR112013002871B1_D0111
Preparado de acordo com os métodos das Preparações 12, 14 e 15 usando 1,3-bis(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzeno. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 8,36 (1H), 8,22 (2H), 7,87 (2H), 7,76 (2H), 4,624,42 (6H); m/z (Cl) 501 ([M+H]+.
Exemplo 31: 3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0112
Figure BR112013002871B1_D0113
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 20 de acordo com o método do Exemplo 6 usando metilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 131 mg (94%). 1H RMN (CDCIs) δ 8,10 (s, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 4,50 - 4,39 (m, 2 H), 4,28 - 4,17 (m, 4 H), 3,76 (d, 1 H), 2,86 (d, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,015 minutos, MS calculada para (C23H17FION3O2) 557,12, encontrado 558,0 M+H.
Exemplo 32: 3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0114
Figure BR112013002871B1_D0115
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação de acordo com o método do Exemplo 6 usando etilisocianato no lugar de
114/183 cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 131 mg (92%). 1H RMN (CDCl3) δ 8,10 (s, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 4,50 - 4,39 (m, 2 H), 4,27 - 4,16 (m, 4 H), 3,76 (d, 1 H), 3,31 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,089 minutos, MS calculada para (C24H19FION3O2) 5 571,13, encontrado 572,0 M+H.
Exemplo 33: 3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-ciclopropil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0116
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação
20 de acordo com o método do Exemplo 6 usando ciclopropilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 141 mg (96%). 1H
RMN (CDCI3) δ 8,10 (s, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 4,55 4,39 (m, 3 H), 4,28 - 4,18 (m, 3 H), 3,77 (d, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 0,78 (m, 2 H), 0,55 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,086 minutos, MS calculada pa15 ra (C25HWF10N3O2) 583,13, encontrado 584,0 M+H.
Exemplo 34: 3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-ciclopropil-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0117
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação
19 de acordo com o método do Exemplo 6 usando ciclopropilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 119 mg (89%). 1H
RMN (CDCI3) δ 8,10 (s, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,64 (m, 2 H), 4,57 (d, 1 H), 4,28 - 4,16 (m, 6 H), 3,77 (d, 1 H), 2,61 (m, 1 H), 0,74 (m, 2 H), 0,52
115/183 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 2,989 minutos, MS calculada para (C25H20F9N3O3) 581,14, encontrado 582,0 M+H.
Preparação 21: 3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometi l)-4,5-d i id roisoxazol-3-i l)fen i I) azeti d i η-3-ol
Figure BR112013002871B1_D0118
Preparado de acordo com os métodos da Preparação 12 e Preparação 13 usando 1-cloro-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2il)benzeno.
Preparação 22: 5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(3fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol.
Figure BR112013002871B1_D0119
Preparado de acordo com os métodos das Preparações 12, 14 e 15 usando 1-cloro-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzeno. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 8,10 (1H), 7,99 (1H), 7,87-7,85 (3H), 7,75 (2H), 4,62-4,37 (6H); m/z (Cl) 467 ([M+H]+.
Exemplo 35: 3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0120
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação de acordo com o método do Exemplo 6 usando etilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 121 mg (90%). 1H RMN (CD
116/183
Cl3) δ 7,84 (s, 1 Η), 7,77 (m, 1 Η), 7,74 - 7,68 (m, 3 Η), 7,66 - 7,62 (m, 2 Η), 4,22 - 4,13 (m, 6 Η), 3,74 (d, 1 Η), 3,30 (m, 2 Η), 1,16 (t, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,312 minutos, MS calculada para (C23H2oCIF6N303) 535,11, encontrado 536,0 M+H.
Exemplo 36: 3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0121
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 22 de acordo com o método do Exemplo 6 usando etilisocianato no lugar de 10 cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 133 mg (99%). 1H RMN (CDCl3) δ 7,84 (s, 1 H), 7,79 - 7,68 (m, 4 H), 7,57 (d, 2 H), 4,49 - 4,38 (m, 2 H), 4,27 - 4,12 (m, 4 H), 3,74 (d, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,571 minutos, MS calculada para (C23H19CIF7N3O2) 537,11, encontrado 538,0 M+H.
Exemplo 37: 3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-ciclopropil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0122
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação
22 de acordo com o método do Exemplo 6 usando ciclopropilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 131 mg (95%). 1H
RMN (CDCI3) δ 7,83 (s, 1 H), 7,79 - 7,68 (m, 4 H), 7,56 (d, 2 H), 4,55 - 4,39 (m, 3 H), 4,29 - 4,20 (m, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 3,74 (d, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 0,78
117/183 (m, 2 Η), 0,55 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,574 minutos, MS calculada para (C22H17CIF7N3O2) 549,11, encontrado 550,0 M+H.
Exemplo 38: 3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida
Figure BR112013002871B1_D0123
Figure BR112013002871B1_D0124
o
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação de acordo com o método do Exemplo 6 usando metilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento 126 mg (96%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,83 (s, 1 H), 7,79 - 7,68 (m, 4 H), 7,57 (d, 2 H), 4,50 - 4,39 (m, 2 H), 4,28 - 4,12 (m, 4 H), 3,74 (d, 1 H), 2,86 (d, 3 H). LC/MS tempo de retenção = 3,487 minutos, MS calculada para (C22H17CIF7N3O2) 523,09, encontrado 524,0 M+H.
Exemplo 39: 1 -(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)etanona
Figure BR112013002871B1_D0125
Em uma solução de 5-(3,5-diclorofenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (Preparação 15, 200 mg, 0,462 mMol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado trietilamina (0,192 mL) seguido por anidrido acético (50,2 pL). A reação foi permitida agitar durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi diluída com água e permitida agitar durante 10 minutos. A mistura foi passada por um Separador de Fase ISCO. Uma corrente de nitrogênio foi soprada sobre os orgânicos, em seguida colocada sob alto vácuo para formar uma espuma branca 200 mg (91%
118/183 de rendimento) 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 2,01 (s, 3 H) 3,73 (d, 1
H) 3,92 (qd, 1 H) 4,12 (d, 1 H) 4,32 - 4,56 (m, 3 H) 4,59 - 4,70 (m, 1 H) 7,46 (t, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 4 H) 7,76 (d, 2 H), LC/MS tempo de retenção = 3,510 min; MS calculada para (C21H16CI2F4N2O2) 474,052, encontrado 475,0 M+H.
Exemplo 40: ciclopropil(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-
(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona
Figure BR112013002871B1_D0126
Figure BR112013002871B1_D0127
o
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação de acordo com o método do Exemplo 6 usando ciclopropilisocianato no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. Rendimento: 87% de um sólido vítreo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,85 (t, Hz, 2 H) 1,06 (dd, 2 H)
1,42 - 1,51 (m, 1 H) 3,71 (d, 1 H) 4,11 (d, 1 H) 4,28 - 4,82 (m, 4 H) 7,53 7,64 (m, 4 H) 7,75 (d, 2 H) LC/MS tempo de retenção = 3,675 minutos; MS calculada para ^sH^CfeFs^C^) 518,059, encontrado 519 M+H.
Exemplo 41: 2-Ciclopropil-1-(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)etanona
Figure BR112013002871B1_D0128
O composto foi preparado a partir do composto de preparação 15 de acordo com o método do Exemplo 12 usando ácido 2-ciclopropilacético no lugar de ácido butírico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 0,04 - 0,04 (m, 2 H) 0,41 (d, 2 H) 0,86 - 0,92 (m, 1 H) 1,95 (d, 2 H) 3,51 (d, 1
H) 3,90 (d, 1 H) 4,12 - 4,46 (m, 4 H) 7,24 (t, 1 H) 7,30 - 7,37 (m, 4 H) 7,54 (d, 2 H), LC/MS tempo de retenção = 3,682 minutos; MS calculada para (C24H20CI2F4N2O2) 514,084, encontrado 515,0 [M+H]+.
Exemplo 42: 3-(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5119/183 diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-oxopropanonitrila
Figure BR112013002871B1_D0129
O composto foi preparado a partir do composto de preparação de acordo com o método do Exemplo 12 usando ácido 2-cianoacético no lugar de ácido butírico para fornecer um sólido vítreo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 3,41 (s, 1 H) 3,73 (d, 1 H) 4,12 (d, 1 H) 4,41 - 4,72 (m, 4 H) 4,76 - 4,86 (m, 1 H) 7,46 (t, 1 H) 7,54 - 7,58 (m, 4 H) 7,78 (d, 2 H); MS calculada para (C22H15CI2F4N3O2) 499,048, encontrado 500,0 [M+Hf.
Exemplo 43: 1-(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-
diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona
Figure BR112013002871B1_D0130
o
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 15 de acordo com o método do Exemplo 6 usando cloreto de 3,3,3trifluoropropanoíla no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. 1H RMN (400 MHz, CDCIs-d) δ ppm 3,09 (q, 2 H) 3,64 (d, 1 H) 4,10 (d, 1 H) 4,39 4,63 (m, 4 H) 7,37 (t, 1 H) 7,44 - 7,46 (m, 4 H) 7,76 (d, 2 H); MS calculada para (C22H15CI2F7N2O2) 543,266, encontrado 544,0 [M+H]+.
Exemplo 44: 1 -(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metoxietanona
Figure BR112013002871B1_D0131
o
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 15 de acordo com 0 método do Exemplo 6 usando cloreto de 2-metoxiacetila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila para fornecer um sólido branco.
120/183 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 3,44 (s, 3 H) 3,73 (d, 1 H) 4,09 - 4,14 (m, 3 H) 4,37 - 4,63 (m, 3 H) 4,65 - 4,85 (m, 1 H) 7,43 - 7,49 (m, 1 H) 7,51 - 7,60 (m, 4 H) 7,76 (d, 2 H); MS calculada para (C22H18Cl2F4N3O3) 505,295, encontrado m/z (ESI) 506,0 [M+H]+.
Exemplo 45: 1-(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)propan-1-ona
Figure BR112013002871B1_D0132
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 15 de acordo com o método do Exemplo 6 usando cloreto de propionila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila para fornecer um sólido branco 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,14 -1,25 (m, 3 H) 2,24 (m, 2 H) 3,73 (d, 1 H) 4,11 (d, 1 H) 4,32 - 4,67 (m, 4 H) 7,46 (t, 1 H) 7,52 - 7,60 (m, 4 H) 7,76 (d, 2 H); MS calculada para (C22H18CI2F4N2O2) 489,296, encontrado m/z (ESI) 490,0 [M+H]+.
Exemplo 46: 1 -(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)butan-1 -ona
Figure BR112013002871B1_D0133
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 15 de acordo com o método do Exemplo 6 usando cloreto de butirila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila para fornecer um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3-d) δ ppm 1,01 (t, 3 H) 1,73 (m, 2 H) 2,19 (m, 2 H) 3,73 (d, 1 H) 4,11 (d, 1 H) 4,33 - 4,66 (m, 4 H) 7,46 (t, 1 H) 7,53 - 7,58 (m, 4 H) 7,76 (d, 2 H); MS calculada para (C23H20CI2F4N2O2) 503,323, encontrado m/z (ESI) 503,0 [M+H]+.
Exemplos 47-82
Os Exemplos na Tabela 1 abaixo foram preparados sob as condições seguintes
121/183
Figure BR112013002871B1_D0134
A fenil azetidina de isoxazolina (0,05 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida (0,5 mL). Isto foi adicionado ao respectivo ácido (0,2 mmol), 5 seguido por uma solução de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilurônio (0,10 mmol) em dimetilformamida (0,5 mL) e EtsN (0,5 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido por destilação sob vácuo, e o produto cru purificado por HPLC preparativa. (Waters, Gemini NX C18 21x100 mm 5 10 pm, fase móvel A = 0,1% de TFA em H2O, fase móvel B = acetonitrila, gradiente linear 30% de B a 100% em 8 minutos, mantido durante 1 minuto, 20 mL/minuto, picos coletados em massa.). Os tempos de retenção (RT) citado abaixo foram obtidos com o seguinte método analítico: Agilent 1200, Coluna = Gemini NX C18 4,6 x 50 mm 3 pm, fase móvel A = 0,1% de TFA em H2O, 15 fase móvel B = acetonitrila, gradiente linear 30% de B a 100% em 5 minutos, mantendo durante 1 minuto, 1,5 mL/minuto.
Figure BR112013002871B1_D0135
Tabela 1
Exemplo No. R1a R1b R1c R3 R5 m/z (ESI) [M+H1+ RT (minutos)
47 cf3 H CF? F ciclobutila 583 4,66
48 cf3 H cf3 F ciclopropila 569 4,45
49 cf3 H cf3 F isopropila 571 4,55
50 cf3 H Cl F propila 538 4,55
51 cf3 H Cl F etila 524 4,34
52 cf3 H Cl F metila 510 4,07
53 cf3 H Cl F -CH2CN 535 4,21
122/183
54 Cl H Cl F 517 3,98
55 Cl F Cl F 535 4,04
56 Cl Cl Cl F -ch2och3 539 4,43
57 Cl Cl CF? OH isopropila 569 8,75
58 Cl Cl CF? OH propila 569 8,77
59 cf3 H cf3 F 583 4,55
60 cf3 H cf3 F -ch2oh 559 3,83
61 cf3 H Cl F -ch2sch3 556 4,44
62 cf3 H Cl F ciclobutila 550 4,66
63 cf3 Cl Cl F -CH2C(O)NH2 586 5,15
64 Cl F Cl F ^NHC(O)H 562 3,71
65 Cl Cl Cl F 551 4,29
66 Cl H Cl F isobutila 517 9,61
67 Cl Cl Cl F -CH2SCH3 555 9,59
68 Cl F Cl OH etila 505 7,76
69 cf3 H Cl F ciclopropila 536 4,44
70 Cl F Cl F Λ ^NH 545 4,03
71 cf3 H cf3 F 620 2,75
72 cf3 H Cl F 550 4,53
73 cf3 Cl Cl F etila 557 7,31
74 cf3 Cl Cl F ciclopropila 569 7,58
75 cf3 Cl Cl F metila 543 6,67
76 cf3 Cl Cl F isopropila 571 7,84
77 cf3 Cl Cl F -CH2CN 568 6,72
78 Cl Cl Cl F 572 7,40
79 cf3 H CF? F etila 557 4,36
123/183
80 cf3 Cl Cl F ciclopentila 597 8,66
81 cf3 Cl Cl F -CH2SCH3 589 7,56
82 Cl F Cl OH ciclopropila 517 8
é o ponto de ligação, RT = tempo de retenção
Os nomes de IUPAC seguintes para os Exemplos (47-82) da
Tabela 1 incluem: 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclobutilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (47); 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (48); 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3fluoro-1 -isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (49); 3[4-(1-butiril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (50); 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (51); 3[4-(1-acetil-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (52); 3-[3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (53); 1-[(3-{4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1 -il)carbonil]ciclopropanol (54); 1 -[(3-{4-[5(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3fluoroazetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol (55); 3-{4-[3-fluoro-1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (56); 3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-1 -isobutirilazetidin-3-ol (57); 1 -buti ril-3-(4-{5-[3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il}fenil)azetidin-3-ol (58); 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilacetil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (59); 2[3-(4-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-2-oxoetanol (60); 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3(4-{3-fluoro-1-[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (61); 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclobutilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (62); 3-[3-(4-{5[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3124/183 il}fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il]-3-oxopropanamida (63); 3-[3-(4-{5-[3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-3fluoroazetidin-1-il]-3-oxopropanamida (64); 1-[(3-fluoro-3-{4-[5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-1il)carbonil]ciclopropanol (65); 5-(3,5-diclorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1 -(3metilbutanoil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (66); 3-(4{3-fluoro-1-[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (67); 3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-1-propionilazetidin-3-ol (68); 5-[3cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (69); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3{4-[3-fluoro-1-(1H-pirazol-3-ilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol (70); 4-{2-[3-(4-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-2-oxoetíl}piridina (71); 5-[3- cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilacetil)-3-fluoroazetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (72); 5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol (73); 3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (74); 3[4-(1-acetil-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (75); 5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (76); 3-[3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il]-3-oxopropanonitrila (77); 4-[(3fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]piridina (78); 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3fluoro-1 -propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (79); 3{4-[1-(ciclopentilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (80); 5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(4-{3-fluoro-1-[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol (81); e 1-(ciclopropilcarbonil)-3-{4-[5-(3,5-dicloro-4- fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-3-ol (82).
125/183
Preparação 23: Metil 3-bromo-4-iodobenzoato
Figure BR112013002871B1_D0136
Uma solução de metil éster de ácido 4-amino-3-bromo-benzóico (5,0 g, 22,0 mmol de Aldrich) em acetona (35 mL) foi tratada com HCI a 6M (35 mL). A solução foi resfriada a 0°C e tratada gota a gota com NaNO2 (1,84 g, 26,1 mmol) dissolvido em 10 mL de água. Depois de agitar durante t horas a 0°C, a reação foi tratada lentamente com iodeto de potássio (5,47 g, 32,6 mmol) dissolvido em 20 mL de água. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitar durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). A fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado (80 g coluna Redi-Sep) eluindo a partir de 100% de heptano para 20:80 EtOAc:heptano para proporcionar o intermediário (4,1 g, 55%) como um sólido. 1HNMR (CDCI3): 8,27 (1H), 7,98 (1H), 7,64 (1H), 3,94 (3H).
Preparação 24: (3-bromo-4-iodofenil)metanol
ΌΗ
Br
Uma solução de metil 3-bromo-4-iodobenzoato (Preparação 23,
4,3 g, que 12,6 mmol) in CH2CI2 foi resfriada sob N2 a -78°C. DIBAL-H foi adicionado lentamente à solução, que foi agitada a -78°C durante 45 minutos, e em seguida permitida chegar na temperatura ambiente. A seguir, a mistura reacional foi diluída com HCL a 1M (40 mL) e agitada durante 30 minutos. A reação também foi diluída com água e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo para proporcionar o intermediário (3,2 g, 82%) como um sólido. 1HNMR (CDCI3): 7,85 (1H), 7,67 (1H), 7,02 (1H), 4,65 (2H), 1,76 (1H, OH).
Preparação 25: 3-bromo-4-iodobenzaldeído
126/183
Figure BR112013002871B1_D0137
Uma solução de (3-bromo-4-iodofenil)metanol (Preparação 24, 3,1 g, 9,9 mmol) em ChECb/água (2:1, 225 ml_) foi tratada com NaHCOs (915 mg, 10,9 mmol), NaBr (1060 mg, 10,2 mmol) e radical livre TEMPO (40 mg, 0,2 mmol). A mistura resultante foi resfriada a 0°C, e solução de NaOCI (0,8 mL, 10% aquoso) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi deixada chegar na temperatura ambiente ao agitar. TLC depois de 30 minutos mostrou aproximadamente 50% de conversão para a mancha menos polar. A sequência foi repetida usando o mesmo equivalente de reagentes. TLC 25:75 EtOAc:heptano ainda mostrou material de partida não reagido. A mistura reacional foi separada, e a fase orgânica foi tratada com 1,0x periodinano de Dess-Martin (2,1 g, 4,9 mmol) ao agitar. TLC depois de 10 minutos, mostrou a conversão completa para a mancha menos polar. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 sat., secada em Na2SO4, filtrada e evaporada para produzir um sólido laranja. O material cru foi cromatografado (coluna RediSep de 80 g) eluindo a partir de 100% de heptano para 50:50 EtOAc/heptano para produzir o intermediário (2,7 g, 87%) como um sólido branco. 1HNMR (CDCI3): 9,94 (1H), 8,10 (2H), 7,50 (1H).
Preparação 26: oxima de (E/Z)-3-bromo-4-iodobenzaldeído
OH
Figure BR112013002871B1_D0138
i
Em uma solução de 3-bromo-4-iodobenzaldeído (Preparação 25, 1000 mg, 3,2 mmol) em EtOH (50 mL) foram adicionados NH2OH HCI (345 mg, 4,8 mmol) e água (10 mL). A reação foi aquecida a 50°C durante 1 hora, e em seguida permitida agitar durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover EtOH. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). A fase orgânica
127/183 combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo para proporcionar o intermediário (1035 mg, 98%) como um vidro. M/z (Cl) = 326 [M+H]+.
Preparação 27: 3-(3-bromo-4-iodofenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol
Figure BR112013002871B1_D0139
Em uma solução de DMF (25 mL) de oxima de (E/Z)-3-bromo-4iodobenzaldeído (1000 mg, 3,1 mmol) foi adicionado NCS (Preparação 26, 500 mg, 3,7 mmol) porção a porção. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. TLC 50:50 EtOAc:heptano mostra mancha ligeiramente menos polar, nenhum material de partida. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada para produzir o intermediário de clorooxima (1056 mg, 96%) como um sólido. A seguir, em uma solução de acetato de etila (70 mL) de clorooxima (1000 mg, 2,8 mmol) e 1,2,3tricloro-5-(1,1,1-trifluoroprop-2-en-2-il)benzeno (765 mg, 2,8 mmol) foi adicionado bicarbonato de potássio (310 mg, 3,1 mmol). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente durante pelo menos 48 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado (coluna Redi-Sep de 80 g) eluindo a partir de 100% de heptano para 20:80 EtOAc:heptano para proporcionar o intermediário (1,53 g, 92%) como um sólido. 1HNMR (CDCI3): 7,95 (1H), 7,88 (1H), 7,65 (2H), 7,33 (1H), 4,07 (1H),
3,67 (1H).
Preparação 28: 1-benzidril-3-(2-bromo-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol
f3Q P-n
CK
I
cr
Cl
Br
Figure BR112013002871B1_D0140
128/183
Em um frasco secado em forno contendo 3-(3-bromo-4-iodofenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (Preparação 27, 1000 mg, 1,67 mmol) em THF (25 mL) a -40°C foi lentamente adicionado cloreto de isopropil magnésio (1,7 mL de solução a 2,0M). A reação foi agitada a aprox. -40°C durante 1,5 sob nitrogênio. 1-benzidrilazetidin-3-ona (520 mg em 4 mL de THF) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada a -40°C durante um adicional de 30 minutos e permitida aquecer em temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NH4CI saturado e extraída com EtOAc (2 x 75 mL). A fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O material cru foi cromatografado (coluna Redi-Sep de 40 g) eluindo a partir de 100% de heptano para 60:40 EtOAc:heptano, coletando 0 intermediário (615 mg, 52%) como um vidro. 1HNMR (CDCI3): 7,87 (1H), 7,66-7,63 (3H), 7,45 (4H), 7,36-7,21 (7H), 4,39 (1H), 4,07 (1H), 3,733,58 (5H), 3,06 (1H); m/z (Cl) 711 ([M+H]+.
Preparação 29: 3-(4-(1 -benzidril-3-fluoroazetidin-3-il)-3-bromofenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol
Figure BR112013002871B1_D0141
Triidrofluoreto de trietilamina (0,3 mL, 1,7 mmol) e trietilamina (0,11 mL, 0,8 mL) foram dissolvidos em diclorometano (30 mL) e resfriados a -78°C. À mistura resfriada foi adicionado XtaIFluor-E (310 mg, 1,4 mmol), e em seguida 1-benzidril-3-(2-bromo-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol (Preparação 28, 600 mg, 0,8 mmol). O resfriamento foi removido, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente com agitação durante 2 horas. A reação foi vertida em solução de carbonato de sódio aquosa saturada (100 mL), e a fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada até a secura. O material cru foi cromatografado (Coluna Redi-Sep de 40G) eluindo a
129/183 partir de 100% de heptano para 20:80 EtOAc:heptano para proporcionar o intermediário (523 mg, 87%) como um vidro. 1HNMR (CDCI3) δ ppm: 7,90 (1H), 7,69-7,66 (3H), 7,47-7,21 (11H), 4,46 (1H), 4,08 (1H), 3,90-3,66 (5H); m/z (Cl) 713 ([M+H]+.
Preparação 30: 3-(3-bromo-4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol
Figure BR112013002871B1_D0142
Em uma solução de 3-(4-(1 -benzidril-3-fluoroazetidin-3-il)-3-bromofenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (Preparação 29, 515 mg, 0,76 mmol) em MeCN/DCM (5:1, 60 mL) a 0°C foi adicionado cloroformato de 1-cloroetila (275 uL, 2,5 mmol). A reação foi aquecida em refluxo durante 3 horas, em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente ao agitar durante 18 horas. A seguir, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo, redissolvida em MeOH anidroso (50 mL) e refluxada durante 1 hora. A reação foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida, e dietil éter foi adicionado ao resíduo. O precipitado resultante foi filtrado, enxaguado com dietil éter, e secado a ar para proporcionar o intermediário (365 mg, 87%) como um sólido. M/z (Cl) 713 ([M+H]+.
Exemplo 83: (3-(2-bromo-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona
Figure BR112013002871B1_D0143
Preparado a partir do composto da Preparação 30, de acordo com o método do Exemplo 6. 1H RMN (CDCI3) δ ppm: 7,98 (1H), 7,71 (1H), 7,66 (2H), 7,53 (1H), 4,96-4,46 (4H), 4,09 (1H), 3,70 (1H), 1,49 (1H), 1,1 ΙΟ,77 (4H); m/z (Cl) 615 ([M+H]+.
130/183
Exemplo 84: 2-(1-(ciclopropanocarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il)-5(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)benzonitrila
Figure BR112013002871B1_D0144
Em uma solução de (3-(2-bromo-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona (Exemplo 83, 35 mg, 0,06 mmol) em DMF foi adicionado ZnCN (15 mg, 0,12 mmol), e a reação foi desgaseificada com purga com N2. Pd(PPh3)4 (4 mg, 0,003 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida sob irradiação de microondas a 150°C durante 15 minutos. A seguir, a mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc (75 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O produto cru foi cromatografado (coluna Redi-Sep de 12 g) eluindo a partir de 100% de heptano para 60:40 EtOAc:heptano para proporcionar o produto final (18 mg, 56%) como um sólido. 1H RMN (CDCI3) δ ppm: 8,08 (1H), 8,00 (1H), 7,70 (1H), 7,66 (2H), 4,98-4,52 (4H), 4,12 (1H), 3,73 (1H), 1,49 (1H), 1,10-0,81 (4H); m/z (Cl) 560 ([M+H]+.
Exemplo 85: 5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(3-fluoro-1 (metilsulfonil)azetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol
FsC^P-N
Cl—/ jl F
cf3 ή S-O oA
Em uma solução de 5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(3-
fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (Preparação 22, mg, 0,2 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foram adicionados trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) e DMAP (5 mg, 0,04 mmol). Os conteúdos foram agitados durante minutos, no tempo em que, cloreto de mesila (25 mg, 0,2 mmol) foi adi
131/183 cionado, e a reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A seguir, a reação foi concentrada a ~3 mL sob purgação de nitrogênio e injetada diretamente em uma coluna Redi-Sep de 24 g. O material cru foi cromatografado eluindo a partir de 100% de heptano para 30:70 EtOAc:heptano para proporcionar o produto final (95 mg, 94%) como um sólido. 1HNMR (CDCI3) δ ppm: 7,85 (1H), 7,79-7,77 (3H), 7,72 (1H), 7,64 (2H), 4,504,42, (2H), 4,34-4,27 (2H), 4,18 (1H), 3,76 (1H), 3,03 (3H); m/z (Cl) 545 ([M+H]+.
Preparação 31: 2-bromo-4-(dietoximatil)-1-fluorobenzeno o
Br
Um frasconete de 10 mL equipado com barra de agitação foi carregado com 1 g de 3-bromo-4-fluoro-benzaldeído, 2 mL de ortoformato de trietila e 5 mL de etanol anidroso. 50 mg de tribrometo de tetrabutilamônio foram em seguida adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC mostra a conversão completa para o produto ligeiramente menos polar. A reação crua é vertida em NaHCC>3 e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). Os orgânicos combinados são secados em MgSO4 e filtrados em uma almofada de sílica. Os solventes são reduzidos sob vácuo e um óleo incolor (1 g) é isolado. O intermediário de dietil acetal é usado como tal na próxima etapa. 74% de rendimento.
Preparação 32: 1 -benzidril-3-(2-bromo-4-(dietoximatil)fenil)azetidina-3-carbonitrila
W
2-bromo-4-(dietoximatil)-1-fluorobenzeno (Preparação 31, 1 g) e
1-benzidrilazetidina-3-carbonitrila (2,7 g) foram dissolvidos em THF anidroso
132/183 (4 mL). KHMDS (2,2 g) foi em seguida adicionado, tudo de uma vez. A solução tornou-se marrom escuro instantaneamente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ums LC-Ms confirma a conversão completa no produto desejado: [433] * 3,31 minutos e [505] ~ 3,62 min. Ambos os picos correspondem ao produto desejado: um é o aldeído, e o outro é o acetal. A mistura reacional crua foi concentrada até um óleo, e carregado em um cartucho de S1O2 de 80 g, em seguida eluído com um gradiente ΟΙ 00% de acetato de etila em heptano. As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo. O óleo resultante foi suspenso em metanol e sonicado durante 30 seg., e o pó branco resultante é filtrado e usado como tal na próxima etapa. 55% de rendimento. LC-MS [505].
Preparação 33: 3-(2-bromo-4-(dimetoximetil)fenil)azetidina-3carbonitrila
Figure BR112013002871B1_D0145
O produto da Preparação 32 (500 mg) foi dissolvido em acetonitrila, e a mistura reacional foi resfriada a 0°C, em seguida, cloroetilcloroformato (0,2 mL) foi adicionado, tudo de uma vez. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 2 horas. LC-MS mostra o pico desejado que forma ~ 2,329 minutos [339], porém alguns material de partida permaneceu. Outro equivalente de cloroetilcloroformato foi adicionado, e a mistura reacional é deixada agitar durante outra hora em refluxo. TLC mostra a conclusão. A reação crua foi concentrada em vácuo, e o óleo amarelo resultante foi dissolvido em MeOH e reaquecido em refluxo durante 30 minutos. TLC mostra a conversão completa para uma mancha de referência. A reação foi concentrada até um óleo, e 20 mL de dietil éter foram adicionados. A goma foi em seguida sonicada durante 15 minutos, e o sólido é filtrado e analisado. LCMS ([311] ~ 2,036 min) confirma o produto desejado, embora o etilacetal seja agora um metilacetal devido ao refluxo em metanol. Usado como tal na próxima etapa. Rendimento quantitativo assumido.
133/183
Preparação 34: terc-butil 3-(2-bromo-4-(dimetoximatil)fenil)-3cianoazetidina-1 -carboxilato
Figure BR112013002871B1_D0146
O produto da Preparação 33 (300 mg) e anidrido de boc (252 mg) foi misturado em CH2CI2 (4 ml_), e a base de Hunig foi adicionada (500 μΙ_). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida uma TLC foi empregada (50/50 acetato de etila/heptano) e mostra a conclusão. A mistura crua foi concentrada até um óleo e cromatografada em uma coluna de S1O2 de 25 g, eluindo com um gradiente ΟΙ 00% de acetato de etila em heptano. As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo. LC-MS e RMN confirmam o produto desejado [m/z 411], usado como tal na próxima etapa. A mistura do aldeído e dimetoxiacetal.
Preparação 35: terc-butil 3-(2-bromo-4-((hidroxiimino)metil)fenil)3-cianoazetidina-1 -carboxilato
Figure BR112013002871B1_D0147
O produto da Preparação 34 (320 mg) foi adicionado a 4 ml_ de MeOH, e 1 mL de água foi adicionado, seguido por cloridrato de hidroxilamina (85 mg). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente, e depois de 30 minutos, LC-MS mostra o novo pico que forma 2,976 minutos, nenhuma ionização. Depois de 60 minutos, LC-MS mostra pequeno progresso, desse modo a mistura foi aquecida a 65°C durante 10 minutos. LC-MS agora mostra a conversão completa para a massa desejada [446] ~ 3,165
134/183 min. A reação crua foi concentrada a um mínimo (suspensão branca), em seguida extraída com acetato de etila / NaHCO3- A camada de acetato de etila é secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo, e a goma resultante é analisada por RMN. Mostra o produto desejado. 300 mg, usados como tal na próxima etapa.
Preparação 36: terc-butil 3-(2-bromo-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-cianoazetidina-1-carboxilato
Figure BR112013002871B1_D0148
A oxima da Preparação 35 (130 mg) foi misturada com Nclorossucinimida (50 mg) em acetato de etila, e a mistura reacional foi agitada a 55°C durante 15 minutos. LC-MS confirma o produto desejado formado (o material de partida foi todo feito). À reação, tricloroestireno (95 mg) foi adicionado, seguido por KHCO3 (63 mg). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. LC-MS mostra a conclusão. A mistura foi filtrada em uma almofada de MgSO4, e a solução amarela foi concentrada para produzir um sólido. LC-MS confirma a massa desejada [553] ~ 4,059 minutos. O sólido foi carregado em uma coluna de sílica de 25 g e eluído com 0-100% de gradiente acetato de etila/heptano. As frações desejadas foram concentradas, e um pó branco coletado. 95 mg. 46% de rendimento.
Preparação 37: 3-(2-bromo-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-3-carbonitrila
Figure BR112013002871B1_D0149
O produto da Preparação 36 (90 mgs) foi dissolvido em metanol
135/183 anidroso. Uma solução metanólica de HCI foi adicionada (300 μΙ_) e aquecida a 65°C. Depois de 3 horas, LC-MS mostra o produto desejado [m/z 553] ~ 3,195 min. A mistura foi em seguida concentrada até a secura e dietil éter (6 mL) foi adicionado ao sólido. A suspensão resultante foi sonicada durante 10 minutos, e um pó branco fino foi em seguida filtrado. Foi usado como tal na próxima etapa. LC-MS confirma o produto desejado [553], 75 mg. 98% de rendimento.
Exemplo 86: 3-(2-bromo-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-1-(ciclopropanocarbonil)azetidina-3-carbonitrila
Figure BR112013002871B1_D0150
O produto da Preparação 37 (75 mg) foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL), e a base de Hunig (74 mg, 97 pL) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 minuto, em seguida cloreto de ciclopropanocarbonila (18,4 mg, 16 pL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. LC-MS mostra o produto desejado formado [m/z 621] ~ 3,73 min. A mistura foi concentrada e carregada em uma coluna de SiO2 de 25 g, e eluída com um gradiente de acetato de etila em heptano (0-50% em 8 CV). As frações desejadas foram isoladas e concentradas em vácuo. 60 mg, 62% de rendimento. RMN 400 Mhz δ ppm: 7,99 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,49 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,10-1,06 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 2H); LC-MS: [m/z 621] @ 3,73 minutos.
Exemplo 87: 1 -(ciclopropanocarbonil)-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-3-carbonitrila
136/183
Figure BR112013002871B1_D0151
O composto do Exemplo 86 (60 mg) foi dissolvido em THF (2 mL) e Zn de Rieke em THF foi em seguida adicionado gota a gota (2 mL de uma solução a 0,7N). A mistura foi em seguida sonicada durante 5 minutos. LC-MS (THF + algumas gotas de ácido acético) mostra aproximadamente 50% de conversão. Outros 4 equivalentes de Zn foram adicionados, e novamente 15 minutos de sonicação. LC-MS mostra que a mistura reacional é feita a aproximadamente 90% de conversão. Aproximadamente, 200 pL de ácido acético foram em seguida adicionados, a mistura reacional foi agitada durante 2 minutos, em seguida filtrada em celite. A solução foi concentrada sob vácuo, e o óleo restante dissolvido em acetato de etila e lavado com
NaHCO3, em seguida secado em MgSCU, filtrado e concentrado em vácuo. O óleo restante é purificado por cromatografia de fase reversa. Rendimento 55 mg. LC-MS confirma o produto desejado [m/z 542]. RMN 400 MHz δ ppm: 7,78 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,66 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 1,45-1,39 (m, 1H), 1,10-1,06 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 2H).
Preparação 38: terc-Butil éster de ácido 3-(4-formil-fenil)-azeti-
Figure BR112013002871B1_D0152
Em uma suspensão agitada de zinco ativado (5,636 g, 86,19 mmol, 2 equivalentes) em DMF seca (20 mL) foi adicionado dibromometano
137/183 pré-dissolvido (1,89 g, 10,77 mmol, 0,25 equivalentes) em DMF seca (5 mL), e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio. Depois de 30 minutos, a reação foi resfriada em temperatura ambiente. À mistura reacional resultante foi adicionado clorotrimetilsilano pré-dissolvido (1,12 g, 10,77 mmol e 0,25 equivalente) em DMF seca (5 mL) e agitada durante 15 minutos, seguido por adição de 3-lodo-N-Boc-Azetidina pré-dissolvido (15,24 g, 53,86 mmol, 1,25eq) em DMF seca (30 mL), e a mistura reacional foi aquecida a 40 °C durante 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi sonicada durante 30 minutos, durante a so10 nicação, pó de zinco foi uniformemente suspenso para deixar a mistura reacional nebulosa. À mistura reacional sonicada (Zincate) foi adicionado 4-lodo benzaldeído pré-dissolvido (10 g, 43,099 mmol, 1 eq) em DMF seca (42 mL), seguido por adição de Tri-2-furil fosfina (1,1 g, 4,73 mmol, 0,1eq) e Tris (dibenzilideno-acetona) dipaládio(O) (1,18 g, 1,292 mmol, 0,03 equivalente). A 15 mistura reacional resultante foi aquecida a 70°C durante 18 horas sob atmosfera de nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado por TLC usando 10% de acetato de etila em hexano, e visualizado em luz UV (254 nm).
Referência da nova mancha e material de partida foi respectivamente 0,3 e 0,7. Depois do consumo máximo do material de partida (18 horas), a mistura 20 reacional foi extinguida com cloreto de amônio saturado (100 mL) e extraída por acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio e concentrada em vácuo para proporcionar um líquido marrom (15 g, cru). O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna usando sílica géis de tamanho de malha 100-200. O composto desejado 25 foi eluído em 10% de acetato de etila em hexanos para proporcionar 6,5 g (57,79%) de líquido marrom. 1H RMN e LC-MS foram consistentes. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ : 1,40 (s, 9 H), 3,86-3,89 (m, 3 H), 4,26-4,29 (m, 2
H), 7,57 (d, J =8,04Hz, 2H), 7,90 (d, J =8,16Hz, 2H), 9,99 (s, 1 H). LC-MS (m/z): = 262,30 (M+H).
*** Ativação de zinco: Pó de zinco (5 g) foi agitado com solução de HCI a 10% (20 mL) durante 5 minutos em temperatura ambiente e decantado. Este procedimento foi duas vezes repetido e filtrado por funil de Buch
138/183 ner, lavado com água (3x25 mL), acetona (2x20 mL), bem secado em vácuo para proporcionar zinco ativado (2 g).
Preparação 39: terc-Butil éster de ácido 3-[4-(hidroxiimino-metil)fenil]-azetidina-1-carboxílico o
Figure BR112013002871B1_D0153
Em uma suspensão agitada de terc-butil éster de ácido 3-(4formil-fenil)-azetidina-1-carboxílico (Preparação 38, 6,5 g, 24,904 mmol, 1 equivalente) em etanohágua (1:1, 120 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (2,5 g, 37,356 mmol, 1,5 equivalente) seguido por acetato de sódio (3,67 g, 44,82 mol, 1,8 eq). A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. O progresso da reação foi monitorado por TLC usando 20% de acetato de etila em hexano e visualizado em luz UV (254 nm). A referência da nova mancha e material de partida foi respectivamente 0,32 e 0,67. Depois do consumo do material de partida, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e extraídos com DCM (3x25 mL). A evaporação dos voláteis forneceu o sólido amarelo claro (6,5 g, 94,51%). LC-MS e 1H RMN foram consistentes. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,39 (s, 9 H), 3,81 (amplo s, 3 H), 4,42 (amplo s, 2 H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 11,19 (s, 1 H). LC-MS (m/z): = 277,30 (M+H).
Preparação 40: terc-Butil éster de ácido 3-{4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-azetidina-1-carboxílico:
ci
Cl
Em uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 3-[4-(hidroxiimino-metil)-fenil]-azetidina-1-carboxílico (Preparação 39, 1 g, 3,62 mmol,
139/183
1,0 equivalente) em DMF (6,0 mL) foi adicionado NCS (725,26 mg, 5,43 mmol, 1,5 equivalente) e aquecido a 50°C durante 1 hora. O progresso da reação foi monitorado por TLC usando 5% de metanol em diclorometano. Depois do consumo completo do material de partida, a reação foi resfriada a 0°C, seguido pela adição de hidrogenocarbonato de potássio (543,18 mg, 5,43 mmol, 1,5 equivalente) e pré-dissolvida a solução de 1,3-dicloro-5-(1trifluorometil-vinil)-benzeno (1,04 g, 4,345 mmol, 1,2 equivalente) em DMF (4,0 mL). A reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado por TLC usando 20% de acetato de etila em hexano e visualizado em luz UV (254 nm). A referência do produto exigido foi 0,6 e 0,5 para o material de partida. Depois do consumo do material de partida, a mistura reacional foi extinguida com água (40 mL) e extraída com dietil éter (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo para proporcionar (1,50 g, cru). Outra purificação por cromatografia de coluna (em alumina neutra) usando 10% de acetato de etila em hexano como eluente proporcionou im sólido quase branco 1,3 g (69,84%). 1H RMN e LC-MS foram consistentes. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 1,39 (s, 9 H), 3,84 (m, 3 H), 4,25-4,38 (m, 4 H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 1 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,81 (t, J = 2 Hz, 1 H). LC-MS (m/z): = 513 (M-H).
Preparação 41: Sal de cloridrato de 3-(4-azetidin-3-il-fenil)-5(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol ci ,NH
Cl
Em uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 3-(4-(5-(3,5dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-azetidina-1carboxílico (Preparação 40, 1 g, 1,94 mmol, 1 eq) em MeOH (10 mL) foi purgado HCI (g) a 0°C durante 0,5 hora, e em seguida a mistura reacional foi refluxada a 70°C durante 0,5 hora. O progresso de reação foi monitorado por
140/183
TLC, depois do consumo completo do material de partida, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida até a secura para produzir 1,15 g (cru), que foi lavado com metil t-butil éter (10 mL X 2) para proporcionar 1,1 g (95,21%). 1H-RMN e LC-MS foram consistentes. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,05 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4,15-4,21 (m, 1 H), 4,24-4,39 (m, 4 H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 1 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,81 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,99 (bs, 2 H). LC-MS (m/z): = 415 (M+H).
Preparação 42: sal de cloridrato de 3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-5(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol
Figure BR112013002871B1_D0154
Preparado a partir do composto da Preparação 39 usando procedimentos similares às Preparações 40 e 41 usando 1,2,3-tricloro-5-(3,3,3trifluoroprop-1-en-2-il)benzeno em vez de 1,3-dicloro-5-(3,3,3-trifluoroprop-1en-2-il)benzeno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,06 (t, J = 17 Hz, 2 H), 4,15-4,19 (m, 1 H), 4,24-4,29 (m, 2 H), 4,35 (t, J = 18 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,84 (s, 2 H), 9,004 (bs, 2 H). LC-MS (m/z): =488,90(M+H).
Exemplo 88: 1 -(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona
Figure BR112013002871B1_D0155
O composto foi preparado a partir do composto da preparação 41 usando um procedimento similar àquele do Exemplo 6 usando cloreto de isobutirila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. 1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,81 (1H), 7,72 (2H), 7,63 (2H), 7,49 (2H), 4,59-3,81 (8H), 1,0 (6H); m/z (ES+APCI Positivo) 485 [M+H]+.
Exemplo 89: 2-metil-1 -(3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluoro141/183 metil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)propan-1-ona
Figure BR112013002871B1_D0156
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 42 usando um procedimento similar àquele do Exemplo 6 usando cloreto de isobutirila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. 1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,84 (2H), 7,72 (2H), 7,50 (2H), 4,59-3,84 (8H),1,0 (6H); m/z (ES+APCI Positivo) 519 [M+H]+.
Exemplo 90: Ciclopropil(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona
Figure BR112013002871B1_D0157
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 41 usando um procedimento similar àquele do Exemplo 6 usando cloreto de isobutirila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. 1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,81 (1H), 7,72 (2H), 7,63 (2H), 7,51 (2H), 4,66-3,16 (8H), 0,72 (4H); m/z (ES+APCI Positivo) 483 [M+H]+.
Exemplo_______91: Ciclopropil(3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona
Figure BR112013002871B1_D0158
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 42 usando um procedimento similar àquele do Exemplo 6 usando cloreto de isobutirila no lugar de cloreto de ciclopropanocarbonila. 1HNMR (CDCh) δ ppm: 7,84 (2H), 7,71 (2H), 7,51 (2H), 4,69-3,18 (8H), 0,72 (4H); m/z
142/183 <w (ES+APCI Positivo) 517 [M+H]+.
Exemplo 92: 1 -(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)etanona
O-N
Figure BR112013002871B1_D0159
Cl
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 41 usando um procedimento similar àquele do Exemplo 1. 1HNMR (CDCI3) δ ppm 7,81 (1H), 7,72 (2H), 7,63 (2H), 7,51 (2H), 4,53-3,80 (7H), 1,80 (3H); m/z (ES+APCI Positivo) 457 [M+H]+.
Exemplo 93: 1 -(3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)etanona
Figure BR112013002871B1_D0160
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 42 usando um procedimento similar àquele do Exemplo 1. 1HNMR (CDCI3) δ ppm: 7,84 (2H), 7,71 (2H), 7,50 (2H), 4,53-3,83 (7H), 1,80 (3H); m/z (ES+APCI Positivo) 491 [M+H]+.
Preparação 43 - oxidação de sulfeto para sulfóxido:
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona (Exemplo 162)
Figure BR112013002871B1_D0161
Figure BR112013002871B1_D0162
Uma solução de (meta)periodato de sódio (49 mg, 0,23 mmol) em 1:1 metanol/água (6 mL) foi resfriada com um banho de gelo, e uma so
143/183 lução de 1 -(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona (102 mg, 0,19 mmol) em metanol (~2 mL) foi adicionada gota a gota por meio de pipeta. Um precipitado forma-se, e a reação foi permitida agitar com o banho de gelo em 5 vez de lentamente aquecer em temperatura ambiente durante a noite.
Quando concluída, a reação foi dividida entre água (5 mL) e CH2CI2 (5 mL).
O aquoso foi extraído com CH2CI2 adicional (2x5 mL). A fase orgânica foi coletada e condensada. O material cru foi adsorvido em sílica e cromatografado em uma coluna de sílica de 12 g, eluindo com um gradiente de 0% a 10 100% de acetato de etila em heptano. As frações contendo 0 material desejado foram combinadas e concentradas. CH2CI2 (—100 pL) foi adicionado à película resultante. Colocar 0 frasco em alto vácuo durante a noite resultou na formação de uma espuma branca. Rendimento 90 mg (86%). LC/MS tempo de retenção = 3,317 minutos, MS calculada para (C22H17CI2F5N2O3S) 15 554,03, encontrado 555,0 M+H+.
Preparação 44: Acoplamento de amida por química paralela
Figure BR112013002871B1_D0163
A fenil azetidina de isoxazolina (0,05 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida (0,5 ml); isto foi adicionado ao respectivo ácido (0,1 mmol), 20 seguido por uma solução de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N)N,,N'-tetrametilurôniohexa-fluorofosfato em dimetilformamida (0,5 ml) e trietilamina (0,5 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido por destilação sob vácuo, e o produto cru purificado por HPLC preparativa. Um exemplo como preparado por este méto25 do preparatório é mostrado abaixo:
Figure BR112013002871B1_D0164
144/183
3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (0,05 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (0,5 ml_); isto foi adicionado a ácido butírico (0,1 mmol), seguido por uma solução de O-íy-azabenzotriazol-l-iO-N.N.N^N-tetrametilurôniohexa5 fluorofosfato em dimetilformamida (0,5 mL) e trietilamina (0,5 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido por destilação sob vácuo, e o produto cru purificado por
HPLC preparativa para produzir 3,2 mg de 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)butan-110 ona. MH+ 537; tempo de retenção 9,83 minutos.
Preparação 45: Formação de uréia por química paralela.
Figure BR112013002871B1_D0165
Figure BR112013002871B1_D0166
Uma solução da fenil azetidina de isoxazolina (0,05 mmol) em
DMF (1 mL) foi tratada com trietilamina (0,20 mmol). Uma solução do res15 pectivo isocianato (0,055 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada, e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto cru purificado por HPLC preparativa. Um exemplo preparado por este método preparatório é mostrado a20
Figure BR112013002871B1_D0167
Figure BR112013002871B1_D0168
3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (0,05 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL); trietilamina (0,20 mmol) foi adicionada, seguido por uma solução de isocia25 natometano. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto cru purificado por HPLC preparativa para produzir 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5
145/183 (trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-Nmetilazetidina-1-carboxamida (11,2 mg) MH+ 540,1; tempo de retenção 6,14 minutos.
Preparação 46: Formação de azido
Intermediários de azida podem ser preparados de acordo com o procedimento seguinte para 3-(4-(3-azido-1-benzidrilazetidin-3-il)fenil)-5(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (intermediário para o Exemplo 163).
Figure BR112013002871B1_D0169
Figure BR112013002871B1_D0170
Em uma solução de 1,19 grama (1,88 mmol, 1,0 eq) de 1benzidril-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)azetidin-3-ol em 17 mL de CH2CI2 foram adicionados 500 pL (2,8 mmol, 1,5 eq) de diisopropil-etilamina, líquido por meio de seringa, seguido por 438 mg (2,5 mmol, 1,3 eq) de sólido de anidrido metilsulfônico. Depois de agitar 3,5 horas em temperatura ambiente, uma alíquota da mistura reacional foi colocada em 1,0 mL de metanol e analisada por meio de LC/MS. O cromatografia indicou que o material de partida foi consumido. A reação com diluída com 20 mL de CH2CI2 e 20 mL de solução de NaHCO3 saturada. Depois de agitar durante 2 horas, as camadas foram separadas por um cartucho Separador de Fase Biotage. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 1,29 grama (96% de rendimento) do intermediário 1-benzidril-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-il metanossulfonato como sólido amarelo claro. Uma amostra de 227 mg de 1-benzidril-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-il metanossulfonato (0,35 mmol, 1,0 eq) e 72,1 mg de azida de sódio (1,1 mmol, 3,1 eq) foram pesados em um frasco de 100 mL, a isto foram adicionados 3 mL de DMSO anidroso. Depois de agitar durante 1,5 hora em temperatura ambiente, a reação foi
146/183 diluída com 30 mL de CH2CI2 e 15 mL de solução de NaHCOs saturada. Depois de agitar esta mistura durante 1 hora, as camadas foram separadas por um cartucho Separador de Fase Biotage. A camada aquosa foi enxaguada com CH2CI2 adicional, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas por evaporação utilizando uma corrente de gás de N2- O óleo cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 100% de CH2CI2. A evaporação das frações apropriadas produziu 144,5 mg de produto, 3-(4-(3-azido-1-benzidrilazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol, (63% de rendimento) como um sólido amarelo vítreo, ms 656 [M+H], HPLC tempo de retenção: 3,600 minutos.
Preparação 47: Separação Quiral de Enantiômeros:
Como um exemplo para separar um enantiômero simples de uma mistura racêmica, o Exemplo 18 racêmico foi separado em uma coluna quiral para fornecer o Exemplo 177 de acordo com a seguinte resolução quiral de HPLC: SFC analítica de Berger, coluna quiral IC 4,6 x 250 mm 5μ, fase móvel (A) foi CO2 e fase móvel (B) foi 0,1% de TEA em metanol. Gradiente linear 5% de B para 65% de B em 12 minutos, 3 mL/minuto em 100 bar. A SFC preparatória foi conduzida em um Berger Multigram com uma coluna IC 30x250 mm 5 μ, com fase móvel (A) CO2 e fase móvel (B) metanol, isocrática 25% de B, em 100 mL/minuto e 120 bar. O Exemplo 172 é um enatiômero simples a partir do Exemplo 19 de racemato. O Exemplo 176 é um enantiômero simples do racemato 24.
As condições de HPLC usadas para obter os tempos de retenção e massa dos Exemplos da Tabelas 2, 3 e 4 foram baseadas nos métodos seguintes. Cada tempo de retenção nas tabelas correspondentes é listado com um “a”, “b”, “c”, “d”, “e” ou “f”. Cada símbolo alfabético refere-se aos métodos e condições de HPLC separados. Para Método “a”, dados de espectros de massa (MS) foram obtidos usando espectrômetro de massa Agilent com ionização química por pressão atmosférica. Método: HPLC Acquity com cromatografia realizado em uma coluna Waters BEH C18 (2,1 x 50 mm, 1,7 pm) a 50°C. A fase móvel foi um gradiente binário de água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) e acetonitrila (5-100% de acetonitrila em um
147/183 tempo de ciclo de 5 minutos), a 254 nm. Para o Método “b”, HPLC com cromatografia foi realizada em uma coluna Gemini NX-50X4.60 mm, 5 μ. A fase móvel foi um gradiente binário de tampão de acetato de amônio a 10 mM (pH=4,6) e acetonitrila (gradiente de 10-100% de acetonitrila em um tempo 5 de ciclo de 12 minutos com uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto) a 254 nm.
Para o Método “c”, HPLC com cromatografia foi realizada em uma coluna
Gemini NX-50X4,60 mm, 5 μ. A fase móvel foi um gradiente binário de tampão de acetato de amônio a 10 mM (pH=4,6) e acetonitrila (gradiente de 50100% de acetonitrila em um tempo de ciclo de 4,5 minutos com uma taxa de 10 fluxo de 1 mL/minuto) a 254 nm. Para o Método “d”, HPLC com cromatografia foi realizada em uma Waters Alliance 2795 com ZQ MS-ESI+ com uma coluna Gemini NX C18 4,6 x 100, 5 μ. A fase móvel foi um gradiente binário de água (contendo ácido trifluoroacético a 0,05%) e acetonitrila (gradiente de 50-95% de acetonitrila em um tempo de ciclo de 12 minutos, taxa de fluxo 1 mL/min) a 254 nm. Para o Método “e”, HPLC com cromatografia foi realizada em uma Waters Alliance 2795 com ZQ MS-ESI+ com uma coluna Gemini NX
C18 4,6 x 150, 5 μ. A fase móvel foi um gradiente binário de água (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) e acetonitrila (gradiente de 50-95% de acetonitrila em um tempo de ciclo de 12 minutos, taxa de fluxo 1 mL/min) a 254 nm.
Para o Método “f”, cromatografia de SFC foi realizada em uma coluna Berger
2-EP 5 pm 4,6x250 mm. A fase móvel foi um gradiente binário de CO2 e
0,1% de trietilamina em MeOH (5-65% 0,1% de TEA em gradiente de MeOH em um tempo de ciclo de 9 minutos, taxa de fluxo 3 mL/min).
Usando os procedimentos similarmente aqui descritos, os com25 postos (Exemplos 94-185) da Fórmula (2c) foram preparados e são apresentados na Tabela 2.
Figure BR112013002871B1_D0171
*
Figure BR112013002871B1_D0172
(2c),
148/183
Tabela 2
Exemplo No. R1a R1b R1c R3 R5 m/z (ESI) [M+Hf Tempo de retenção (minutos)
94 Cl Cl Cl OH isopropila 535 10,05e
95 Cl Cl Cl F ch2cf3 577 11,19e
96 Cl Cl Cl F CH2-ciclopropila 549 11,35e
97 Cl Cl Cl F propila 537 9,83d
98 Cl Cl Cl F isopropila 537 9,8d
99 Cl Cl Cl F etila 523 9,44d
100 cf3 H Cl F isopropila 537,1 4,53d
101 cf3 H Cl F CH2OH 525,1 3,76d
102 cf3 H Cl F ciclopentila 563,1 4,85d
103 cf3 Cl Cl F propila 571,1 7,86d
104 Cl H Cl H etila 471,1 6,2d
105 Cl H Cl H 499,1 5,27d
106 Cl H Cl H CH2OCH3 487,1 5,62d
107 cf3 Cl Cl H CH?-ciclopropila 565,1 7,69d
108 cf3 Cl Cl H ch3 525 7,11d
109 cf3 Cl Cl H etila 539,1 7,2d
110 cf3 H Cl H propila 519,1 6,96d
111 cf3 Cl Cl H propila 553,1 7,82d
112 cf3 Cl Cl H CH2OH 541 5,53d
113 cf3 Cl Cl H 567,1 6,24d
114 cf3 Cl Cl H ch2sch3 571 7,42d
115 cf3 H Cl H CHj-ciclopropila 531,1 6,97d
116 CF? H Cl H CH2OCH3 521,1 5,72d
117 cf3 Cl Cl H ch2cn 550 6,72d
118 cf3 H Cl H < \Zji 533,1 5,39d
149/183
119 cf3 Cl Cl H CH2OCH3 555,1 6,58d
120 cf3 H Cl H etila 505,1 6,34d
121 Cl Cl Cl H propila 519,1 7,82d
122 cf3 H Cl H isopropila 519,1 6,94d
123 Cl Cl Cl H 533 6,14d
124 Cl Cl Cl H etila 505 7,17d
125 Cl Cl Cl H CH2SCH3 537 7,41d
126 Cl Cl Cl H ch2och3 521 6,42d
127 Cl Cl Cl H CH2-ciclopropila 531,1 7,82d
128 Cl F Cl H CH2SCH3 521 6,55d
129 Cl F Cl H ch2och3 505,1 5,74d
130 Cl F Cl H 517,1 5,41d
131 Cl F Cl H etila 489,1 6,4d
132 Cl F Cl H isopropila 503,1 7,03d
133 Cl F Cl F F 570 3,674a
134 Cl F Cl OH ch2cf3 559 3,483a
135 cf3 Cl Cl F ch2cf3 611 3,2a
136 Cl F Cl F 560 7,42d
137 Cl F Cl F H H 536 5,28d
138 Cl F Cl F v 557 6,13d
139 Cl F Cl F 560,1 5,7d
140 Cl F Cl F CH2S(O)2CH3 571 6,51d
141 Cl F Cl F 559,1 6,7d
142 Cl F Cl F 546 6,71d
143 Cl F Cl F cf2ch3 543 8,54d
150/183
144 cf3 Cl Cl F OH 600 3,295a
145 Cl F Cl F C(OH)(CH3)2 537,1 6,74d
146 Cl F Cl F ch2ch=ch2 519,1 7,23d
147 Cl F Cl F CH2S(O)2N(CH3)2 600 6,99d
148 Cl F Cl F ch2scf3 592,9 3,54a
149 Cl F Cl F CH(OCH3)CH3 537,1 6,93d
150 Cl F Cl F X 555 7,32d
151 Cl F Cl F CH(CH3)CH2OH 537,1 6,39d
152 Cl F Cl F ÔH 537,1 6,43d
153 Cl F Cl F Ύ OH 537,1 6,44d
154 Cl F Cl Cl ciclopropila nd Nd-ona
155 cf3 Cl Cl Cl ciclopropila nd Nd-ona
156 Cl H H F ciclopropila 466,90 5,88b
157 Cl F F OH ciclopropila 498,80[M-H] 5,58b
158 cf3 F F F ciclopropila 534,60[M-H] 6,16b
159 Cl F Cl F 523 3,419a
160 Cl F Cl F 523 3,406a
161 Cl F Cl F ÒH 537 3,414a
162 Cl F Cl F CH2S(O)CH3 555 3,317a
163 Cl Cl Cl n3 ciclopropila 558 3,176a
164 Cl Cl Cl TL· etila 546 3,271a
165 Cl F Cl F CH2SC(O)CH3 567 3,604a
166 F H H F etila 436,90 [M-H] 2,38c
167 Cl H H F etila 455,20 2,60c
168 Cl Cl H F etila 486,70 [M-H] 6,11b
169 cf3 H H F ciclopropila 498,90 5,90b
151/183
[M-H]
170 Cl H F F ciclopropila 482,90 [M-H] 5,45b
171 F F H F ciclopropila 467,00 [M-H] 2,55c
172 Λ Cl F Cl F ch2cf3 nd nd-ona
173 Cl H Cl F -hO 516 3,562a
174 Cl Cl Cl F K> 552 3,667a
175 Cl F Cl F 4-nO 534,0 3,58a
176 Λ cf3 Cl Cl OH ciclopropila nd nd-ona
177 Λ Cl F Cl F isopropila nd nd-ona
178 Cl F Cl F CH2S(O)2CH2CN 596 3,55d
179 Cl F Cl F CH2CH2S(O)2CH3 585 3,43d
180 Cl F Cl F CH2S(O)2CH2CF3 639 3,66d
181 Cl F Cl F CH2S(O)2N(CH3)2 600 3,55d
182 Cl F Cl F CH2S(O)2Fenila 633 3,65d
183 Cl F Cl F CHCH3S(O)2CH3 585 3,51d
184 cf3 Cl Cl NHC(O) -ciclopropila ciclopropila 634 6,315f
185 cf3 Cl Cl JNHa ciclopropila 567 6,23f
^vwwvw. é o ponto de ligaçao. Λ representa um enantiômero simples resolvido em coluna quiral, nd = não determinado Métodos de HPLC a, b, c, d e e, são como definido nisto.
5 cluem: Os nomes seguintes para os Exemplos (94-185) da Tabela 2 in- 1-isobutiril-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-
diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-3-ol (94); 3-{4-[3-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroiso10 xazol (95); 3-{4-[1-(ciclopropilacetil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (96); 3-[4-(1-butiril-3-fluoroaze152/183 tidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (97); 3[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorc)metil)-4,5-diidroisoxazol (98); 3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (99); 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (100); 2-[3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-2-oxoetanol (101); 5-[3-cloro-5(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopentilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (102); 3-[4-(1-butiril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (103); 5-(3,5-diclorofenil)-3-[4-(1 -propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol (104); 1-((3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-1 -il)carbonil]ciclopropanol (105); 5-(3,5diclorofenil)-3-{4-[1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol (106); 3-{4-[ 1 -(ciclopropilacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-[3,4-dicloro5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (107); 3-(4-(1-acetilazetidin-3-il)fenil]-5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol (108); 5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(1 -próprionilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (109); 3-(4-(1-butirilazetidin-
3-il)fenil]-5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (110); 3-(4-(1 -butirilazetid in-3-il)fen il]-5-[3,4-d icloro-5-(trifluorometil)fen il]-5- (trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (111); 2-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]-2-oxoetanol (112); 1-((3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]carbonil}ciclopropanol (113); 5-(3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(4-{1-[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (114); 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4[1-(ciclopropilacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (115); 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(4-[1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]fenil}5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (116); 3-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (117); 1-{[3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)153/183
4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]carbonil}ciclopropanol (118); 5-(3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(4-[1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]fenil}-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (119); 5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4(1 -propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (120); 3-[4(1-butirilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- d i id roisoxazol (121); 5-[3-cloro-5-(trifluorometi l)fen il]-3-[4-( 1 -isobuti rilazetid in-
3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (122); 1-((3-(4-(5-(3,4,5-triclo- rofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol (123); 3-(4-(1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (124); 3-(4-(1-[(metiltio)acetil]azetidin-3il}fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (125); 3-(4-(1(metoxiacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol (126); 3-{4-[1-(ciclopropilacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (127); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-(1-[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (128); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[1 -(metoxiacetil)azetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (129); 1 -((3-(4-(5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-1-il)carboniljciclopropanol (130); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(1-propionilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (131); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)3-(4-(1-isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (132); 5(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-(1-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-3fluoroazetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (133); 3-(4-(5-(3,5dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-1-(3,3,3trifluoropropanoil)azetidin-3-ol (134); 5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4[3-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol (135); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-(3-fluoro-1-[(4-metil-1,3oxazol-5-il)carbonil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (136); N-[2-(3-(4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil]formamida (137); 4-((3-(4-(5(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3fluoroazetidin-1-il)carbonil]piridazine (138); 1-[2-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro154/183 fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2oxoetil]-1 H-1,2,4-triazol (139); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{3-fluoro-1 [(metilsulfonil)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (140); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-[3-fluoro-1-(1H-pirazol-1-ilacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (141); 5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1-(1,3-oxazol-5-ilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (142); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[1(2,2-difluoropropanoil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol (143); 1-((3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]carbonil}azetidin-3-ol (144); 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ol (145); 3-(4-(1-porém3-enoil-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol (146); 2-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-N,N-dimetil-2-oxoetanossulfonamida (147); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1-([(trifluorometil)tio]acetil}azetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (148); 5(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-[3-fluoro-1-(2-metoxipropanoil)azetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (149); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-
3- (4-{1-[(2,2-difluorociclopropil)carbonil]-3-fluoroazetidin-3-il}fenil)-5-(trifluoro- metil)-4,5-diidroisoxazol (150); 3-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-3oxopropan-1 -ol (151); (2S)-4-(344-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1 -il)-4-oxobutan-2-ol (152);
4- (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-4-oxobutan-2-ol (153); 3-{4-[3-cloro-1-(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol (154); 3-{4-[3-cloro-1 -(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (155); 5(3-clorofenil)-3-(4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (156); 3-{4-[5-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-1-(ciclopropilcarbonil)-azetidin-3-ol
155/183 (157); 3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-[3,4-difluoro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (158); (2S)-1 -(3-{4-[5(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3fluoroazetidin-1-il)-1-oxopropan-2-ol (159); (2R)-1-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)1-oxopropan-2-ol (160); (2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-4-oxobutan-2-ol (161);
5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{3-fluoro-1-[(metilsulfinil)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (162); 3-{4-[3-azido-1-(ciclopropil- carbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (163); 3-[4-(3-azido-1 -propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifl uorometil)-4,5-d iid roisoxazol (164); S-[2-(3-{4-[5-(3,5-d icloro-4-fl uorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2oxoetiljetanotioato (165); 5-(3-fluorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1 -propionilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (166); 5-(3-clorofenil)-3-[4-(3fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (167); 5-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (168); 3-{4-[1 -(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidroisoxazol (169); 5-(3cloro-5-fluorofenil)-3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (170); 3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,4-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (171); 1 -(3-(4-(5-(3,5-d icloro-4-fluorofenil)-5-(trif luorometil)-4,5-d iid roisoxazol3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona (172); 3-{4-[1-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (173); 3-{4-[1-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluoroazetidin3-il]fenil}-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (174); 3-{4[1-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (175); 1-(ciclopropilcarbonil)-3-{4-[(5R)-5[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-3-ol (176); 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1 -isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol (177), {[2-(3-{4-[5
156/183 (3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-3fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil]sulfonil}acetonitrila (178), 1-(3-{4-[5-(3,5-Dicloro-
4- fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1- il)-3-metanossulfonil-propan-1-ona (179), 1-(3-{4-[5-(3,5-Dicloro-4-fluorofenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-2(2,2,2-trifluoro-etanossulfonil)-etanona (180), Dimetilamida de ácido 2-(3-{4[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3fluoro-azetidin-1-il)-2-oxo-etanossulfônico (181), 2-Benzenossulfonil-1-(3-{4[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3fluoro-azetidin-1-il)-etanona (182), 1-(3-{4-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-2-metanossulfonil-propan-1 -ona (183), (1 -ciclopropanocarbonil-3-{4-[5-(3,4-dicloro-5trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-3-il)amida de ácido ciclopropanocarboxílico (184) e (3-amino-3-{4-[5-(3,4-dicloro-
5- trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-1il)-ciclopropil-metanona (185).
Usando os procedimentos similarmente aqui descritos, os compostos (Exemplos 186-205) da Fórmula (2d) foram preparados e são apresentados na Tabela 3.
Figure BR112013002871B1_D0173
Tabela 3
Exemplo No. R1a R1b R1c Ra R3 R5 m/z (ESI) [M+H]+ Tempo de retenção (minutos)
186 Cl Cl Cl H F H nd nd a
187 Cl Cl Cl H H ciclopropila 532 6,68d
188 Cl H Cl H H ciclopropila 498,1 5,8d
189 cf3 Cl Cl H OH propila nd nd a
157/183
190 cf3 Cl Cl metila OH metila 570 3,0a
191 Cl Cl Cl H H etila 520 6,69d
192 Cl F Cl H H metila 490,1 5,32d
193 cf3 Cl Cl H H metila 540,1 6,14d
194 Cl H Cl H H etila 486,1 5,8d
195 Cl F Cl H H etila 504,1 5,94d
196 cf3 H Cl H H metila 506,1 5,32d
197 cf3 H Cl H H ciclopropila 532,1 5,91d
198 Cl F Cl H H ciclopropila 516,1 5,94d
199 cf3 Cl Cl H H ciclopropila 566,1 6,74d
200 cf3 Cl Cl H F CH2CF3 626 3,461a
201 Cl Cl Cl metila F metila 538 3,278a
202 cf3 Cl Cl metila F metila 572 3,422a
203 cf3 Cl Cl H F CH2CH2CF3 640 3,238a
204 cf3 Cl Cl H F íb 600 3,305a
205 Cl Cl Cl metila n3 metila 561 3,724a
7VVVUVVVVV' é o ponto de ligação nd = não determinado
Métodos de HPLC a, b, c, d e e, são como aqui definido
Os nomes de IUPAC seguintes para os Exemplos (186-205) da
Tabela 3 incluem:
3-fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1 -carboxamida (186); N-ciclopropil-3-{4-[5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida (187); N-ciclopropil-3-{4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,510 diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida (188); 3-(4-{5-[3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-hidróxi-Npropilazetidina-1-carboxamida (189); 3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-hidróxi-N,N-dimetilazetidina-1-carboxamida (190); N-etil-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluoro15 metil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida (191); 3-{4-[5-(3,5dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-N158/183 metilazetidina-1-carboxamida (192); 3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-N-metilazetidina-1-carboxamida (193); 3-{4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3iljfenil}-N-etilazetidina-1 -carboxamida (194); 3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}-N-etilazetidina-1-carboxamida (195); 3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-N-metilazetidina-1-carboxamida (196); 3-(4-{5-[3-cloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-N-ciclopropilazetidina-1 -carboxamida (197); N-ciclopropil-3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida (198); N-ciclopropil-3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidina-1-carboxamida (199); 3-(4-{5-[3,4- dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-3fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)azetidina-1-carboxamida (200); 3-fluoro-N.N-dimetil-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida (201); 3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoro-N,N-dimetilazetidina-1carboxamida (202); 3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoro-N-(3,3,3-trifluoropropil)azetidina-1carboxamida (203); 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoro-N-oxetan-3-ilazetidina-1-carboxamida (204); e 3-azido-N,N-dimetil-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1 -carboxamida (205).
Usando os procedimentos similarmente aqui descritos, os compostos (Exemplos 206-218) da Fórmula (2e) foram preparados e são apresentados na Tabela 4.
Figure BR112013002871B1_D0174
(2e),
159/183
Tabela 4
Exemplo No. R1a R1b R1c R2 R3 R5 m/z (ESI) [M+Hf Tempo de retenção (minutos)
206 Cl F Cl CN F ciclopropila 544 3,573a
207 Cl F Cl CN F metila 518 3,046a
208 Cl F Cl CN F CH2CF3 586 3,206a
209 Cl F Cl CN F etila 532 3,534a
210 Cl F Cl CN F isopropila 546 3,657a
211 Cl F Cl CN F CH2OH 534 6,19d
212 Cl F Cl CN F propila 546,1 7,17d
213 Cl F Cl CN F ciclobutila 558,1 7,3d
214 Cl F Cl CN F ciclopentila 572,1 7,54d
215 Cl F Cl CN F CH2OCH3 548 6,74d
216 Cl F Cl CN F ch2ciclopropila 558,1 7,15d
217 Cl F Cl CN F n-butila 560,1 7,44d
218 Cl F Cl CN F CH2SCH3 564 7,02d
Métodos de HPLC a, b, c, d e e, são como aqui definido
Os nomes de IUPAC seguintes para os Exemplos (206-218) da
Tabela 4 incluem:
2-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila (206); 2-(1 acetil-3-fluoroazetidin-3-il)-5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]benzonitrila (207); 5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-[3-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)aze10 tidin-3-il]benzonitrila (208); 5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)benzonitrila (209); 5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-(3fluoro-1-isobutirilazetidin-3-il)benzonitrila (210); 5-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro- fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-(3-fluoro-1-glicoloilazetidin-315 il)benzonitrila (211); 2-(1-butiril-3-fluoroazetidin-3-il)-5-[5-(3,5-dicloro-4160/183 fluorofen i l)-5-(trif I uorometi l)-4,5-d iid roisoxazol-3-i l]benzonitrila (212); 2-[ 1 (ciclobutilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila (213); 2-[1-(ciclopentilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]benzonitrila (214); 5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-[3-fluoro-1-(metoxiacetil)azetidin-3il]benzonitrila (215); 2-[1-(ciclopropilacetil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,5dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila (216); 5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-(3fluoro-1-pentanoilazetidin-3-il)benzonitrila (217); e 5-(5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]-2-{3-fluoro-1[(metiltio)acetil]-azetidin-3-il}benzonitrila (218).
Exemplo 219: 2-[1 -(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]piridina
Figure BR112013002871B1_D0175
Usando procedimentos descritos acima, 2-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]piridina foram preparados a partir de 6-bromonicotinaldeído e terc-butil 3-oxoazetidina-1-carboxilato. ms 533,80 [M-H], HPLC tempo de retenção 6,41 minutos. HPLC método “b”. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,790,86 (m, 2 H), 1,03-1,05 (m, 2 H), 1,44-1,47 (m, 1 H), 3,70 (d, J = 16,88 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 17,28Hz, 1H), 4,34-4,52 (m, 2 H), 4,61 (dd, J = 9,48, 22,36Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 9,56, 20,32 Hz, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,07-8,11 (m, 1H), 8,85 (s,1 H).
Exemplo 220: (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona
161/183
Figure BR112013002871B1_D0176
O composto foi preparado a partir do composto da Preparação 16 de acordo com o método do Exemplo 12 usando 1-óxido de ácido tietano3-carboxílico no lugar de ácido butírico. Rendimento 133 mg (70%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,69 (d, 2 H), 7,58 (d, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 4,67 - 4,32 (m, 4 H), 4,09 (d, 1 H), 3,91 - 3,64 (m, 4 H), 3,60 - 3,33 (m, 2 H). LC/MS tempo de retenção = 3,355 minutos, MS calculada para (C23H17CI2F5N2O3S) 566,03, encontrado 567,0 M+H+.
Exemplo 221: (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -i l)( 1,1 -dioxidotietan-3-
Figure BR112013002871B1_D0177
Uma solução de (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona (30 mg) em metanol (2 mL) foi adicionada a uma solução de oxona (160 mg) em água (1 mL) resfriada com um banho de gelo. A reação permitida aquecer lentamente em temperatura ambiente, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A maior parte do metanol foi removida sob pressão reduzida, em seguida permanecendo aquosa extraída com DCM (2x5 mL). A fase orgânica foi coletada e condensada. O material cru foi adsorvido em sílica e cromatografado em uma coluna de sílica de 4 g,
162/183 eluindo com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila em heptano. As frações contendo o material desejado foram combinadas e concentradas. Colocar o frasco em alto vácuo durante a noite resultou na formação de uma espuma branca. Rendimento 15,7 mg (51%). 1H RMN (DMSO-D6) δ 7,82 (m, 4 H), 7,69 (m, 2 H), 4,67 (d, 2 H), 4,46 - 4,29 (m, 8 H), 3,56 - 3,43 (m, 1 H). LC/MS tempo de retenção = 3,455 minutos, MS calculada para (C23H17CI2F5N2O4S) 582,02, nd M+H+.
Exemplo 222: 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropano-1tiona
Figure BR112013002871B1_D0178
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (500 mg, 1,9 mmol) foi dissolvido em tolueno (35 mL). O reagente de Lawesson (790 mg, 1,9 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 2 horas, em seguida resfriada em temperatura ambiente e permitida agitar durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo cru do filtrado foi cromatografado (coluna RediSep de 40 g) eluindo a partir de 100% de heptano para 25:75 EtOAc:heptano para proporcionar 0 produto (415 mg, 80%) como um sólido. 1HNMR (CDCI3): 7,77 (2H), 7,61 (2H), 7,54 (2H), 4,68 (4H), 4,12 (1H), 3,72 (1H), 2,88 (1H), 1,28 (6H); m/z (Cl) 537 ([M+H]+.
Exemplo 223: (1 -(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida
163/183
Figure BR112013002871B1_D0179
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropano-1-tiona (325 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (15 mL) a 0°C e triflato de metila (130pL, 1,2 mmol) foi adicionado. A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A seguir, a solução foi resfriada a 0°C e uma solução de cianimida (54 mg, 1,2 mmol), e base de Hunig (220 pL, 1,2 mmol) em THF foi adicionada gota a gota. A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Foi adicionada água à solução, e a reação foi extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O material cru foi cromatografado (coluna Redi-Sep de 24 g) eluindo a partir de 100% de heptano para 50:50 EtOAc.heptano para proporcionar o produto (104 mg, 31%) como um sólido. 1HNMR (CDCI3): 7,79 (2H), 7,61 (2H), 7,54 (2H), 4,68 (4H), 4,12 (1H), 3,72 (1H), 3,44 (1H), 1,38 (6H); m/z (Cl) 545 ([M+H]+.
Os Exemplos 224 e 225 foram preparados de acordo com os métodos e esquemas como aqui descrito.
Exemplo 224: (1-(3-Fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-1-il)-2-metanossulfonil-etanona
Figure BR112013002871B1_D0180
Exemplo 225: 1 -(3-{4-[5-(3,4-Dicloro-5-trifluorometil-fenil)-5trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-2-metanossulfonil-etanona
164/183
Figure BR112013002871B1_D0181
Os dados de RMN para selecionar compostos como aqui descrito, são apresentados na Tabela 5.
__________Tabela 5. Dados de RMN para compostos seletos_____________
Composto No. Solvente 1H RMN (δ ppm)
54 CDCI3 7,76 (d, 2 H), 7,61 - 7,52 (d, 4 H), 7,46 (t, 1 H), 5,17 -4,18 (m, 4 H), 4,12 (d, 1 H), 3,73 (d, 1 H), 2,46 (s, 1 H), 1,43 (q, 2 H), 1,08 (q, 2 H)
55 CDCI3 7,75 (d, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 7,57 (m, 2 H), 5,15-4,20 (m, 4 H), 4,12 (d, 1 H), 3,72 (d, 1 H), 2,95 (s, 1 H), 1,41 (q, 2 H), 1,07 (q, 2 H)
57 CDCI3 7,97 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,61 (m, 2 H), 4,49-4,12 (m, 5 H), 3,84 - 3,69 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 1,15 (d, 6 H)
58 CDCI3 7,97 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,61 (m, 2 H), 4,46-4,12 (m, 5 H), 4,01 (d, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 2,16 (t, 2 H), 1,68 (m, 2 H) 0,98 (t, 3 H)
68 DMSO-de 7,82 (d, 2 H), 7,74 (d, 2 H), 7,64 (d, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 4,40 - 4,22 (m, 4 H), 4,03 (m, 2 H), 2,15 (q, 2 H), 1,00 (t, 2 H)
133 CDCI3 7,75 (d, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 4,48 (m, 2 H), 4,38 - 4,24 (m, 6 H), 4,11 (d, 1 H), 3,72 (d, 1 H)
134 CDCI3 7.72 (d, 2 H), 7,66 - 7,53 (m, 4 H), 4,56-4,28 (m, 4 H), 4,12 (d, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3.72 (d, 1 H), 3,07 (m, 2 H)
135 CDCI3 7,97 (m, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,78 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 4,78-4,66 (m, 1 H), 4,63 - 4,39 (m, 3 H), 4,17 (d, 1 H), 3,74 (d, 1 H), 3,11 (m, 2 H)
137 CDCI3 8,29 (d, 1 H), 7,77 (d, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 6,58 (brs, 1 H), 4,73 - 4,39 (m, 4 H), 4,18 - 3,93 (m, 3 H), 3,72 (d, 1 H)
140 CDCI3 7,77 (d, 2 H), 7,60 (m, 4H), 4,81 (d, 2 H), 4,57 (m, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 4,11 (d, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 3,72 (d, 1 H), 3,20 (s, 3 H)
141 CDCI3 7,73 (d, 2 H), 7,64 - 7,57 (m, 4H), 7,50 (d, 2 H), 6,39 (m, 1 H), 4,96 (m, 2 H), 4,59
165/183
- 4,48 (m, 1 H), 4,46 - 4,33 (m, 2 H), 4,28 - 4,17 (m, 1 H), 4,14 - 4,07 (m, 1 H), 3,71 (d, 1 H)
144 cdci3 7,96 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,58 (d, 2 H), 4,72 - 7,61 (m, 1 H), 4,49 - 4,38 (m, 2 H), 4,29 - 4,19 (m, 4 H), 4,15 (d, 1 H), 3,92 - 3,87 (m, 2 H), 3,72 (d, 1 H), 2,57 (m, 1 H)
145 CDCI3 7,76 (d, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 4,95 - 4,33 (m, 4 H), 4,12 (d, 1 H), 3,72 (d,1H),2,99(s,1 H),1,50(s,6H)
153 CDCIs 7,76 (d, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 4,71 - 4,35 (m, 4 H), 4,34 - 4,23 (m, 1 H), 4,12 (d, 1 H), 3,72 (d, 2 H), 2,41 -2,21 (m, 2 H), 1,28 (d, 3 H)
165 DMSO-d6 7,85 - 7,79 (m, 4 H), 7,69 (d, 2 H), 4,82 - 4,69 (m, 2 H), 4,44 - 4,30 (m, 4 H), 3,70 (d,2H), 2,38 (s, 3 H)
178 CDCIs 7,8 (2H), 7,5-7,7 (4H), 4,2-4,9 (6H), 4,04,2 (3H), 3,7 (1H)
179 cdci3 7,8 (2H), 7,6-7,7 (4H), 4,3^,8 (4H), 4,04,2 (1H), 3,7-3,8 (1H), 3,3-3,6 (2H), 3,05 (3H), 2,7-2,9 (2H)
180 7,8 (2H), 7,5-7,7 (4H), 4,654,9 (2H), 4,34,65 (2H), (3,94,3 (5H), 3,6-3,8 (1H)
181 DMSO-d6 7,8-7,9 (4H), 7,7 (2H), 4,74,9 (2H), 4,34,5 (4H), 4,15 (2H), 2,85 (6H)
182 cdci3 8,0 (2H), 7,7-7,8 (3H), 7,5-7,7 (6H), 4,74,9 (2H), 4,84,6 (2H), 3,94,2 (3H), 3,7- 3,8 (1H)
183 cdci3 7,8 (2H), 7,5-7,7 (4H), 4,9-5,2 (1H), 4,34,8 (3H), 4,04,2 (1H), 3,6-3,9 (2H), 3,0 (3H), 1,7 (3H).
187 cdci3 7,69 - 7,64 (m, 4 H), 7,41 (d, 2 H), 4,43 - 4,34 (m, 3 H), 4,11 (d, 1 H), 3,98 (m, 2 H), 3,86 - 3,77 (m, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 2,68 - 2,61 (m, 1 H), 0,76 (m, 2 H) 0,54 (m, 2H)
188 cdci3 7,67 (m, 2 H), 7,54 (d, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 7,41 (d, 2 H), 4,44 - 4,35 (m, 3 H), 4,10 (d, 1 H), 3,97 (m, 2 H), 3,85 - 3,76 (m, 1 H), 3,71 (d, 1 H), 2,68 - 2,60 (m, 1 H), 0,76 (m, 2 H) 0,54 (m, 2 H).
190 cdci3 7,98 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,70 (m, 4 H), 4,27 (m, 4 H), 4,17 (d, 1 H), 3,73 (d, 1 H), 3,62 (s, 1 H), 2,92 (s, 6 H)
200 cdci3 7,97 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,76 (d, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 4,85 (m, 1 H), 4,60-4,43 (m, 2 H), 4,40-4,25 (m, 2 H), 4,18 (d, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,75 (d, 1 H)
201 CDCIs 7,72 (d, 2 H), 7,66 (s, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 4,51 - 4,41 (m, 2 H), 4,31 - 4,21 (m, 2 H), 4,10 (d, 1H), 3,70 (d, 1 H), 2,92 (s, 6 H)
166/183
202 CDCI3 7,96 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,73 (d, 2 H), 7,58 (d, 2 H), 4,51 -4,41 (m, 2 H), 4,31 - 4,21 (m, 2 H), 4,15 (d, 1 H), 3,72 (d, 1 H), 2,92 (s, 6 H)
203 CDCI3 7,96 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 4,52 - 4,40 (m, 3 H), 4,29 -4,20 (m, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 3,72 (d, 1 H), 3,54 (m, 2 H), 2,46-2,33 (m, 2 H)
204 CDCI3 7,96 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 5,05 - 4,92 (m, 3 H), 4,85 (d, 1 H), 4,54 - 4,47 (m, 3 H), 4,44 (d, 1 H), 4,32 - 4,22 (m, 2 H), 4,16 (d, 1 H), 3,73 (d, 1 H)
213 CDCI3 8,07 (s, 1 H), 7,99 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (d, 2 H), 4,74-4,47 (m, 4 H), 4,11 (d, 1 H),), 3,73 (d, 1 H). 3,14 (m, 1 H), 2,45 - 2,29 (m, 2 H), 2,27 -1,86 (m, 4 H)
216 CDCI3 8,06 (s, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,58 (d, 2 H), 4,80-4,48 (m, 4 H), 4,10 (d, 1 H), 3,72 (d, 1 H), 2,15 (d, 2 H), 1,12 -1,02 (m, 1 H), 0,59 (m, 2 H), 0,18 (m, 2 H)
224 CDCI3 7,77 (d, 2 H), 7,67 (s, 2 H), 7,59 (d, 2 H), 4,81 (d, 2 H), 4,63 - 4,38 (m, 2 H), 4,11 (d, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 3,72 (d, 1 H), 3,20 (s, 3 H)
225 CDCI3 ,97 (m, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,77 (d, 2 H), 7,59 (d, 2 H), 4,81 (d, 2 H), 4,64 - 4,39 (m, 2 H), 4,17 (d, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 3,73 (d, 1 H), 3,20 (s, 3 H)
Além dos 225 Exemplos anteriores, os compostos seguintes podem ser preparados de acordo com os Esquemas e preparações acima mencionados e são aqui abrangidos pela presente invenção. Estes compostos de Fórmula (1) incluem:
2,2-dicloro-1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)etanona; 1 -(3-(4-(5-(3,5dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-ona; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-(metil- tio)propan-1-ona; 1 -(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-(metilsulfonil)propan-1-ona; (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(tietan-3-il)metanona; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)15 3,3,3-trifluoro-2-metilpropan-1-ona; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-2167/183 (metilsulfonil)propan-l-ona; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)propan-1-ona; (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-(metilsulfonil)ciclopropil)metanona; 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-(3-fluoro-1 -(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)azetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol; 1-(3-(4-(5(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1-il)-3,3-difluoropropan-1-ona; 2-(3-(4-(5-(3,5-d icloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)N-metil-2-oxoetanossulfonamida; 2-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-N-isopropil-2oxoetanossulfonamida; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1il)etanona; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; (3-(4-(5(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1-il)(tietan-2-il)metanona; N-(1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-
2- metil-1-oxopropan-2-il)acetamida; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-mercapto-2metilpropan-1-ona; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2metilpropan-1 -ona; 1 -(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-hidróxi-2,2-dimetilpropan-1ona; 3-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
3- il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2,2-dimetil-3-oxopropanonitrila; 1 -(3-(4-(5-(3,5dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1-il)-3,3-difluoropropan-1-ona; S-( 1-(3-(4-(5-(3,5-d icloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)2-metil-1-oxopropan-2-il)etanotioato; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-2(metiltio)propan-l-ona; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)168/183
4.5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-metil-2-(metilsulfo- nil)propan-1-ona; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-1-oxopropano-2su Ifonam ida; 1 -(1 -(3-(4-(5-(3,5-d icloro-4-fl uorofen i I) - 5-(t rif luorometi l)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-il)ureia;
1- (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(3-(4-(5-(3,5-d icloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-
2- (metilsulfonil)etanona; 1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona;
1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona; (3-{4-[5-(3,5Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoroazetidin-1 -il)-tietan-3-il-metanona; (E)-N-(1 -(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida; 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona; 3,3,3-trifluoro-
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)azetidin-1-il)propan-1-ona; 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-(metiltio)etanona; 1 (3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5- triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2(metiisulfonil)etanona; 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona; 1-(3fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona; (3-Fluoro-3-{4-[5-(3,4,5tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-1-il)-tietan-
3- il-metanona; (3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona; (1,1dioxidotietan-3-il)(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona; (E)-N-(1-(3-fluoro-3-(4-(5169/183 (3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-
2- metilpropilideno)cianamida; 1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2metilpropan-1-ona; ciclopropil(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona; 1(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
3- il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona; 1-(3-(4-(5-(3,4- dicloro-5-(trífluorometil)fenil)-5-(trifluorometíl)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona; 1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-
2-(metilsulfinil)etanona; 1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5- (trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2(metilsulfonil)etanona; 1-(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol1 -il)etanona; 1 -(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1ona; (3-{4-[5-(3,4-Dicloro-5-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3-(4-(5-(3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona; (3-(4-(5-(3,4-dicloro-5- (trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1 -i I) (1,1 -dioxidotietan-3-il)metanona; (E)-N-(1 -(3-(4-(5-(3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropilideno)cianamida; 1 -(3-(4-(5-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; (3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1il)(ciclopropil)metanona; 1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-
1-ona; 1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-(metiltio)etanona; 1 -(3-(4-(5-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3170/183 fluoroazetidin-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-
2- (metilsulfonil)etanona; 1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluoro- metil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1il)etanona; 1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona; (3-{4-[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]fenil)-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3-(4-(5-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)( 1 -oxidotietan-3-il)metanona; (3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)( 1,1 dioxidotietan-3-il)metanona; (E)-N-(1-(3-(4-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida; 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; ciclopropil(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-
3- il)fenil)azetidin-1 -il)metanona; 3,3,3-trif luoro-1 -(3-fluoro-3-(4-(5- (trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1il)propan-1 -ona; 1 -(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona; 1-(3-fluoro-3-(4(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluoro- metil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona;
1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-
3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona; 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-iJ)-2hidróxi-2-metilpropan-1-ona; (3-Fluoro-3-{4-[5-trifluorometil-5-(4-trifluorometilfenil)-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)azetidin-1 -il) (1 -oxidotietan-3-il)metanona; (1,1 -dioxidotietan-3-il)(3- fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)azetidin-1-il)metanona; (E)-N-(1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3171/183 (trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)-2metilpropilideno)cianamida; 1-(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2metilpropan-1-ona; ciclopropil(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)metanona; 1 (3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona; 1-(3-(4-(5-(3,4difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1 -il)-2-(metiltio)etanona; 1 -(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2(metilsulfinil)etanona; 1-(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona;
1- (3-(4-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metiipropan-1-ona; (3-{4-[5-(3,4-Difluoro-5-trifluorometil-feniI)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-
3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3-(4-(5-(3,4-difluoro-5(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona; (3-(4-(5-(3,4-difluoro-5- (trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1 -il)( 1,1 -dioxidotietan-3-il)metanona; (E)-N-(1 -(3-(4-(5-(3,4difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropilideno)cianamida; 1 -(3-(4-(5-(3-cloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-
2- metilpropan-1-ona; (3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona; 1-(3-(4-(5(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona; 1-(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2(metiltio)etanona; 1-(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(3-(4
172/183 (5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1 -(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1Hpirazol-1-il)etanona; 1-(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona;
(3-{4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-
3-il)metanona; (3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)( 1,1 -dioxidotietan-3-il)metanona; (E)-N- (1-(3-(4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)3-fluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropilideno)cianamida; 1 -(3-(4-(5-(3-cloro-5fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diid iOisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-
2-metilpropan-1-ona; (3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)(ciclopropil)metanona; 1 -(3-(4-(5(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1 -il)-3,3,3-trifluoropropan-1 -ona; 1 -(3-(4-(5-(3-cloro-5- fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-
2- (metiltio)etanona; 1-(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(3-(4(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3fluoroazetidin-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1 -(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1Hpirazol-1-il)etanona; 1-(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona; (3-{4-[5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-
3- il)metanona; (3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroiso- xazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1,1-dioxidotietan-3-il)metanona; (E)-N(1-(3-(4-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida; 1-(3-fluoro-3-(4-(5173/183 (trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)2-metilpropan-1-ona; ciclopropil(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona; 3,3,3trifluoro-1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)propan-1-ona; 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona; 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(3-fluoro-3-(4-(5(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)2-(metilsulfonil)etanona; 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -i 1)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona; 1 (3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3i l)fen il)azetid i n-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1 -ona; (3-Fluoro-3-{4-[5trifluorometil-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-1-il)tietan-3-il-metanona; (3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)( 1 -oxidotietan-3-il)metanona; (1,1dioxidotietan-3-il)(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona; (E)-N-(1-(3-fluoro-3-(4-(5(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)-
2- metilpropilideno)cianamida; 2-(1-(ciclopropanocarbonil)-3-fluoroazetidin-3il)-5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)benzonitrila; ciclopropil(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)metanona; 1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dfidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona; ciclopropil(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona; 1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1ona; 1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
3- il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona; 1-(3-(5-(5-(3,5- dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4
174/183 fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1Hpirazol-1-il)etanona; 1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1ona; (3-(5-(5-(3,5-Dicloro-4-f I uoro-fen i I)-5-t rif I uorometi I-4,5-d iid ro-isoxazol-3il]-piridin-2-il}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3-(5-(5-(3,5-dicloro-
4- fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroaze- tidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona; (3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1,1dioxidotietan-3-il)metanona; (E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2metilpropilideno)cianamida; 1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-metilpropan-1ona; ciclopropil(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)metanona; 3,3,3-trifluoro-1-(3fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)piridin-2-il)azetidin-1-il)propan-1-ona; 1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-
5- (trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(metiltio)eta- nona; 1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazo l-3-i l)pi rid in-2-i l)azetid in-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(3-fluoro-3-(5-(5(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1 -(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1 -il)-2-( 1 H-pirazol-1 il)etanona; 1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona; (3Fluoro-3-{5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]piridin-2-il}-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1 -il)(1oxidotietan-3-il)metanona; (1,1 -dioxidotietan-3-il)(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1il)metanona; (E)-N-(1-(3-fluoro-3-(5-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)175/183
4.5- diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida;
1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona; ciclopropil(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona; 1-(3-(5-(5-(3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2il)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona; 1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-íl)piridin-2-il)-3fluoroazetidin-1 -il)-2-(metiltio)etanona; 1 -(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluoro- metil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2(metilsulfonil)etanona; 1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1Hpirazol-1 -il)etanona; 1 -(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2hidróxi-2-metilpropan-1-ona; (3-{5-[5-(3,4-Dicloro-5-trifluorometil-fenil)-5trifluorometil-4,5-dfidro-isoxazol-3-il]-piridin-2-il}-3-fluoro-azetidin-1-il)-tietan3-il-metanona; (3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3il)metanona; (3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1,1-dioxidotietan-3il)metanona; (E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida; 1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-
4.5- diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona; (3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona; 1-(3-(5-(5-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona; 1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin1 -il)-2-(metiltio)etanona; 1 -(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluoro176/183 metil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1 (3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona; 1-(3-(5-(5-(4cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)3-fluoroazetidin-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona; (3-{5-[5-(4-Cloro-3trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-piridin-2-il}-3-fluoroazetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1oxidotietan-3-il)metanona; (3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)( 1,1 dioxidotietan-3-il)metanona; (E)-N-(1-(3-(5-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2metilpropilideno)cianamida; 1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-metilpropan-1ona; ciclopropil(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)metanona; 3,3,3-trifluoro-1-(3fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3i I) pi rid i η-2-il )azetid i n-1 -il)propan-1 -ona; 1 -(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2(metiltio)etanona; 1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-
4.5- d iid roisoxazol-3-il)pirid in-2-i l)azetid i n-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(3fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3- i I) pi rid i η-2-i l)azetid in-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1 -(3-fluoro-3-(5-(5(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2il)azetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona; 1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1 -il)-2-hidróxi-
2-metilpropan-1-ona; (3-Fluoro-3-{5-[5-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-
4.5- diidro-isoxazol-3-il]-piridin-2-il}-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3il)piridin-2-il)azetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona; (1,1-dioxidotietan-3177/183 il)(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-
3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)metanona; (E)-N-(1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)2-metilpropilideno)cianamida; 1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2metilpropan-1-ona; ciclopropil(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona; 1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1ona; 1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometfl)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-(metiltio)etanona; 1 -(3(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3i I) p i rid i n-2-il)-3-f I uoroazetid in-1 -i l)-2-(meti Isu If i n i l)eta non a; 1 -(3-(5-(5-(3,4difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2il)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1 -(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3fluoroazetidin-1 -i 1)-2-( 1 H-pirazol-1 -il)etanona; 1 -(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3fluoroazetidin-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1 -ona; (3-(5-(5-(3,4-Difluoro-5trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-piridin-2-il}-3-fluoroazetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1oxidotietan-3-il)metanona; (3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1,1dioxidotietan-3-il)metanona; (E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2metilpropilideno)cianamida; 1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona; (3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona; 1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)3,3,3-trifluoropropan-1-ona; 1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)178/183
4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-(metiltio)etanona; 1(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-
2- (metilsulfonil)etanona; 1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona; 1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3- i l)p i rid i η-2-i l)-3-f I uoroazetid i n-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1 -ona; (3-{5-[5-(3Cloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-piridin-2-il}-3fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1oxidotietan-3-il)metanona; (3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)( 1,1 -dioxidotietan-3il)metanona; (E)-N-(1-(3-(5-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida; 1-(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona; (3-(5-(5-(3-cloro-5fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)(ciclopropil)metanona; 1 -(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1 -ona; 1 -(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-(metiltio)etanona; 1 -(3(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-
3- fluoroazetidin-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2(metilsulfonil)etanona; 1-(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)etanona; 1-(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3- il) pi rid i n-2-il)-3-fl uoroazetid i n-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1 -ona; (3-{5-[5-(3Cloro-5-fluorofenil)-5-trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-piridin-2-il}-3fluoro-azetidin-1-il)-tietan-3-il-metanona; (3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1
179/183 oxidotietan-3-il)metanona; (3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)(1,1-dioxidotietan-3il)metanona; (E)-N-(1-(3-(5-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cia5 namida; 1 -(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; ciclopropil(3-fluoro-3(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2i l)azetid i n-1 -il)metanona; 3,3,3-trifluoro-1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)propan-110 ona; 1-(3-fluoro-3-(4-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-1,2-diazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona; 1-(3-fluoro-3-(5-(5(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2il)azetid i n-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1 -il)-215 (metilsulfonil)etanona; 1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1il)etanona; 1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropan-1 -ona; (3fluoro-3-{5-[5-trifluorometil-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidro-isoxazol-3-il]20 piridin-2-il}-azetidin-1 -il)-tietan-3-il-metanona; (3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)(1oxidotietan-3-il)metanona; (1,1 -dioxidotietan-3-il)(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1il)metanona; e (E)-N-(1-(3-fluoro-3-(5-(5-(trifluorometil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)25 4,5-diidroisoxazol-3-il)piridin-2-il)azetidin-1-il)-2-metilpropilideno)cianamida, estereoisômeros dos mesmos, sais farmacêutica ou veteri na riamente aceitáveis dos mesmos.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
A atividade biológica dos compostos da presente invenção foram testadas contra pulgas, carrapatos, moscas e/ou piolho do mar usando os métodos teste descritos abaixo.
Ensaio de Alimento da Mosca do Chifre (Haematobía irritans)
180/183
Os compostos de Fórmula (1) foram dissolvidos em DMSO e alíquotas foram adicionadas ao sangue bovino citratado em uma placa de Petri revestida por membrana. Aproximadamente dez moscas do chifre foram colocadas sobre cada placa de Petri e revestidas. As moscas foram permitidas alimentar na célula de sangue tratada. As moscas foram mantidas a aproximadamente 80°F com um mínimo de aproximadamente 50% de umidade relativa. As moscas foram examinadas quanto à redução e mortalidade em aproximadamente 2 e 24 horas. Os dados do ponto final foram registrados como uma dose letal de 90% (LD90) em pg/mL. Neste ensaio, os Exemplos 8-10, 28, 32-34, 36, 38, 54, 160, 168-69, 171, 209 e 221 demonstraram uma LD90 de £ 0,3 pg/mL. Também neste ensaio, os Exemplos 3-5, 11, 13-16, 2022, 26-27, 31, 37, 40, 42, 45, 56, 59, 84-85, 87, 95, 99, 117, 137, 141, 145, 148, 152-53, 158, 162, 200, 206-07, 220 e 224 demonstraram uma LD90 de <
I pg/mL. Também neste ensaio, os Exemplos 1, 2, 6,12, 46, 60, 65, 69, 77, 98, 108, 112, 133, 135, 138, 140, 142-44, 147, 154, 163, 170, 179, 187, 193, 197, 199, 201-02, 204, 216, 219, 222 e 225 demonstraram uma LD90 de 3 pg/mL.
Ensaio Tópico de Mosca de Estábulo (Stomoxys calcitrans)
Os compostos de Fórmula (1) foram dissolvidos em acetona, e 1 pL foi colocado no tórax de uma mosca anestesiada (n=10). As moscas foram permitidas recuperarem-se, e foram incubadas durante 24 horas em temperatura ambiente. As moscas foram examinadas quanto à redução e mortalidade em 2 e 24 horas. Os dados do ponto final foram registrados como dose letal de 90% (LD90) em pg/mosca. Neste ensaio, os Exemplos 1 e
II demonstraram uma LD90 de < 0,01 pg/mosca. Também neste ensaio, os Exemplos 2, 9, 12, e 99 demonstraram uma LD90 de < 0,03 pg/mosca. Também neste ensaio, os Exemplos 6, 16, 26, 28, 33, 36, 37, e 98 demonstraram uma LD90 de < 0,1 pg/mosca. Também neste ensaio, os Exemplos 3, 14, 19, 27, 46, 84, 91, e 188 demonstraram uma LD90 de < 1 pg/mosca.
Ensaio de Alimento de Membrana em Pulga (Ctenocephalides fe//s)-Adulto
Os compostos de Fórmula (1) foram dissolvidos em DMSO e as alíquotas foram adicionadas ao sangue bovino citratado em uma placa de
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Petri revestida com membrana pré-aquecida a 37°C. Tubos de alimentação contendo aproximadamente 30-35 pulgas adultas foram colocados sobre as placas de Petri. As pulgas foram permitidas alimentarem-se durante aproximadamente 2 horas. As pulgas foram observadas quanto à redução e/ou morte em aproximadamente 2 e 24 horas. Os dados do ponto final foram registrados como uma dose letal de 90% (LD90) em pg/mL. Neste ensaio, o Exemplo 10 demonstrou uma LD90 de < 0,03 pg/mL. Também neste ensaio, os Exemplos 27 e 36 demonstraram uma LD90 de < 0,1 pg/mL. Também neste ensaio, os Exemplos 4-5, 11, 19, 23, 28, 32-33, 38, 84, 104, 117, 131, 137, 141, 160-161, 167-169, 175, 215-216, e 221 demonstraram uma LD90 de < 0,3 pg/mL. Também neste ensaio, os Exemplos 1-3, 6-8, 12-16, 20-22, 26, 31, 37, 40-41, 43, 45-56, 59-60, 68, 72-77, 82, 91, 95-101, 103, 106-107, 109-110, 113, 116, 119-121, 123-126, 128-130, 132-133, 135, 138, 140, 145146, 148, 152-153, 158, 162-164, 170, 173-174, 176, 197-199, 201-202, 205210, 212-213, 218-220, e 222-223 demonstraram uma LD90 de < 1 pg/mL. Também, neste ensaio, os Exemplos 17, 24-25, 29-30, 34-35, 39, 42, 44, 5758, 61-65, 67, 69-70, 79-81, 87, 89, 94, 102, 105, 108, 111-112, 114-115, 118, 122, 127, 134, 136, 139, 142-144, 147, 154-157, 165-166, 171, 179, 186-196, 200, 203-204, 211, 214-215, 217, e 224-225 demonstraram uma LD90 de < 3 pg/mL.
Ensaio de Alimento de Sangue de Carrapato Mole (Ornithidorus turícata)
Os compostos de Fórmula (1) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) e alíquotas adicionadas ao sangue bovino citratado em uma placa de Petri coberta com membrana. A placa de Petri foi em seguida colocado em uma bandeja de aquecimento. Aproximadamente 5 carrapatos de estágio de ninfa foram colocados sobre a membrana, cobertos e permitidos alimentarem-se. Os carrapatos alimentados foram removidos e colocados em uma placa de Petri com areia. Os carrapatos alimentados foram observados em aproximadamente 24, 48 e 72 horas para paralisia e/ou morte. Os dados do ponto final foram registrados como uma ED100 e/ou uma LD100 em pg/mL. O controle positivo foi fipronila e DMSO foi usado para o controle negativo. Neste ensaio, os Exemplos 11, 19, 40, 169, e 175 demonstraram
182/183 uma ED100 de < 0,003 pg/cm2. Também, neste ensaio, os Exemplos 2-8, ΙΟΙ 7, 20-21, 26-28, 32-34, 36-38, 41-48, 50-54, 56, 59-60, 65-66, 68, 70, 7274, 76, 84, 95-99, 103, 131, 133, 135, 141-143, 145-146, 155, 158, 165, 168, 171, 173-174, 202, 206, 209-210, 212-213, 215-216, 218-219, e 221 demonstraram uma ED100 de < 0,03 pg/cm2. Neste ensaio, os Exemplos 1, 9, 22,-25, 29-31, 35, 39, 49, 55, 57-58, 67, 69, 71, 75, 77, 82, 87, 104, 117, 136-140, 144, 148, 152-154, 160, 170, 187-188, 203-204, 207, 211, 214, 217, 220, e 223 demonstraram uma ED100 de < 0,3 pg/cm2. Também, neste ensaio, os Exemplos 18, 89, e 91 demonstraram uma ED100 de < 1 pg/cm2. Também, neste ensaio, o Exemplo 86 demonstrou uma ED100 de < 3 pg/cm2. BioEnsaio de Copépodes (Lepeofteirus salmonis)
Dois compostos de Fórmula (1) foram dissolvidos em água do mar. O controle negativo foi água do mar e o controle positivo foi benzoato de emamectina. Dez piolhos de salmão pré-adultos/adults foram expostos durante 24 horas. Os piolhos foram monitorados quanto à motilidade e dados do ponto final foram registrados como uma Concentração Eficaz de 100% (EC100) com base na imotilidade. Neste ensaio, os Exemplos 19 e 177 tiveram um valor de EC100 de 50 ppb.
Dados Comparativos: Ensaio de Alimento de Pulga
Compostos comparadores T1 e T2 foram testados no ensaio de alimento de pulga, como descrito acima, e são comparados aos Exemplos 39 e 43, respectivamente. Os compostos T1 (W02008/122375) e T2 (US2009/0156643) representam a técnica exemplificada em gabinete. Os dados representam o período de tempo de 24 horas. Os dados do ponto final foram registrados como uma dose letal de 90% (LD90) em pg/mL. Neste ensaio, o Exemplo 39 e 43 tiveram uma LD90 de < 3 e < 1 pg/cm2, respectivamente. Os compostos comparadores T1 e T2 têm ambos os valores de LD90 de > 30 pg/cm2.
183/183
Figure BR112013002871B1_D0182
1/18

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu- la (1)
    R4, na qual
    A é fenila;
    Ria, R1b, e R1c são cada qual independentemente hidrogênio, halo ou C1-C6 haloalquila;
    R2 é halo ou ciano;
    R3 é hidrogênio, halo, hidroxila ou ciano;
    R4 é -C(O)R5;
    R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, Co-C6alquilC3C6cicloalquila, C0-C6 alquilfenila, C0-C6 alquileteroarila, ou C0-C6 alquileterociclo;
    R6 é -CF3;
    R é C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila cada qual opcionalmente substituída por pelo menos um halo;
    Ra é hidrogênio, C1-C6 alquila, ou Co-C3alquilC3-C6cicloalquila; em que a alquila e alquilcicloalquila são opcionalmente substituídas por ciano ou pelo menos um substituinte de halo;
    Rb é hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C0-C3 alquilfenila, C0-C3 alquileteroarila, ou C0-C3 alquileterociclo, cada qual opcionalmente substituído, onde quimicamente possível, com pelo menos um substituinte selecionado dentre hidroxila, ciano, halo, ou -S(O)pR;
    Rc é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalquilC3C6cicloalquila, C0-C3alquilC3-C6cicloalquila, C0-C3 alquilfenila, C0-C3 alquileteroarila, ou C0-C3 alquileterociclo cada qual opcionalmente substituído com
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  2. 2/18 pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano, halo, hidroxila, oxo, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 haloalquila, -S(O)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)Rb, -SCN, ou -C(O)NRaRb;
    cada R5 C1-C6 alquila ou C0-C6alquilC3-C6cicloalquila pode ser opcionalmente e independentemente substituído por pelo menos um substituinte selecionado dentre ciano, halo, hidroxila, oxo, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 haloalquila, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, NRaC(O)Rb, -SC(O)Rc, -SCN, ou -C(O)NRaRb; e em que R5 C0-C6 alquilfenila, C0-C6 alquileteroarila, ou porção de C0-C6 alquileterociclo podem ser também opcionalmente substituídos C1-C6 alquila;
    n é o número inteiro 0 ou 1; e p é o número inteiro 0, 1, ou 2;
    e sais veterinariamente aceitáveis do mesmo.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-
    R4 em que
    R1a, R1b, e R1c são cada qual independentemente selecionado a partir de hidrogênio, hidroxila, F, Cl, e -CF3;
    R3 é hidrogênio, F, hidroxila ou ciano;
    e sais veterinariamente aceitáveis do mesmo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    1-(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)etanona;
    ciclopropil(3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona;
    3-fluoro-N-metil-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxamida;
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    N-etil-3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxamida;
    N-ciclopropil-3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-
  4. 4.5- diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxamida;
    ciclopropil(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona;
    1-(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;
    3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
    N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
    1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)propan-1-ona;
    1- (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)butan-1 -ona;
    2- ciclopropil-1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
    4.5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)etanona;
    3- (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-oxopropanonitrila;
    1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-(metiltio)etanona;
    1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metoxietanona;
    ciclobutil(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona;
    1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona;
    1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 7/27
    4/18
    N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-
    4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
    ciclopropil(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)metanona;
    ciclobutil(3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-il)metanona;
    3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
    N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;
    N-ciclopropil-3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-ciclopropil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-ciclopropil-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 8/27
  5. 5/18
    3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-etil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-N-ciclopropil-3-fluoroazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoro-N-metilazetidina-1-carboxamida;
    1- (3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)etanona;
    ciclopropil(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)metanona;
    2- Ciclopropil-1-(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)etanona;
    3- (3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3-oxopropanonitrila;
    1-(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)-3,3,3-trifluoropropan-1 -ona;
    1-(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metoxietanona;
    1-(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)propan-1 -ona;
    1-(3-(4-(5-(3,5-Diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)butan-1 -ona;
    5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclobutilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-[4-(1-butiril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3-cloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 9/27
  6. 6/18
    3-[4-(1-acetil-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3-cloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-[3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-3-oxopropanonitrila;
    1-[(3-{4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
    1-[(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
    3-{4-[3-fluoro-1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-1-isobutirilazetidin-3-ol;
    1- butiril-3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5- (trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-3-ol;
    5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilacetil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    2- [3-(4-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-2-oxoetanol;
    5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(4-{3-fluoro-1[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclobutilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3- [3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-3-oxopropanamida;
    3-[3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-3-oxopropanamida;
    1-[(3-fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
    5-(3,5-diclorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1-(3-metilbutanoil)azetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-(4-{3-fluoro-1-[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 10/27
  7. 7/18
    3- {4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-1-propionilazetidin-3-ol;
    5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1 -(1 H-pirazol-3ilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    4- {2-[3-(4-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-2-oxoetil}piridina;
    5- [3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilacetil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-[3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-[4-(1-acetil-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3- [3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-3-oxopropanonitrila;
    4- [(3-fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]piridina;
    5- [3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[1-(ciclopentilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-[3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(4-{3-fluoro-1[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    1-(ciclopropilcarbonil)-3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-3-ol;
    (3-(2-bromo-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(ciclopropil)metanona;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 11/27
  8. 8/18
    2- (1-(ciclopropanocarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il)-5-(5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)benzonitrila;
    3- (2-bromo-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il)fenil)-1-(ciclopropanocarbonil)azetidina-3-carbonitrila;
    1-(ciclopropanocarbonil)-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-3-carbonitrila;
    1- (3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)azetidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona;
    2- metil-1-(3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -il)propan-1 -ona;
    Ciclopropil(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona;
    Ciclopropil(3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1-il)metanona;
    1-(3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il)fenil)azetidin-1 -il)etanona;
    1-(3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
    3-il)fenil)azetidin-1-il)etanona;
    1-isobutiril-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-3-ol;
    3- {4-[3-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)azetidin-3-il]fenil}-5(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[1-(ciclopropilacetil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-[4-(1-butiril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 12/27
  9. 9/18
    2- [3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]-2-oxoetanol;
    5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopentilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3- [4-(1-butiril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-[3,4-dicloro-5- (trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,5-diclorofenil)-3-[4-(1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    1- [(3-{4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
    5-(3,5-diclorofenil)-3-{4-[1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]fenil}-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[1-(ciclopropilacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-[3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-[4-(1-acetilazetidin-3-il)fenil]-5-[3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(1-propionilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-[4-(1-butirilazetidin-3-il)fenil]-5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-[4-(1-butirilazetidin-3-il)fenil]-5-[3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    2- [3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]-2-oxoetanol;
    1-{[3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]carbonil}ciclopropanol;
    5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(4-{1[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(ciclopropilacetil)azetidin-
    3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(metoxiacetil)azetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 13/27
  10. 10/18
    3-[3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]-3-oxopropanonitrila;
    1-{[3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidin-1-il]carbonil}ciclopropanol;
    5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[1-(metoxiacetil)azetidin3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(1-propionilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-[4-(1-butirilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-[4-(1-isobutirilazetidin-3-il)fenil]5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    1-[(3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
    3-il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
    3-[4-(1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-(4-{1-[(metiltio)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[1-(ciclopropilacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{1-[(metiltio)acetil]azetidin-3il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[1-(metoxiacetil)azetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    1-[(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-1-il)carbonil]ciclopropanol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(1-isobutirilazetidin-3-il)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 14/27
  11. 11/18
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{1-[(3,3-difluoroazetidin-1il)carbonil]-3-fluoroazetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3- {4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)azetidin-3-ol;
    5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-3-{4-[3-fluoro-1-(3,3,3trifluoropropanoil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{3-fluoro-1-[(4-metil-1,3-oxazol5-il)carbonil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    N-[2-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil]formamida;
    4- [(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]piridazine;
    1-[2-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1 -il)-2-oxoetil]-1 H-1,2,4-triazol;
    5- (3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{3-fluoro-1[(metilsulfonil)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1 -(1 H-pirazol-1 ilacetil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1 -(1,3-oxazol-5ilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[1-(2,2-difluoropropanoil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    1-{[3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoroazetidin-1-il]carbonil}azetidin-3-ol;
    1- (3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ol;
    3-[4-(1-porém-3-enoil-3-fluoroazetidin-3-il)fenil]-5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    2- (3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-N,N-dimetil-2oxoetanosulfonamida;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 15/27
  12. 12/18 {[(trifluorometil)tio]acetil}azetidin-3-il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-{4-[3-fluoro-1-(2metoxipropanoil)azetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{1-[(2,2difluorociclopropil)carbonil]-3-fluoroazetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol;
    3- (3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-metil-3-oxopropan-1-ol;
    (2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-4-oxobutan-2-ol;
    4- (3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-4-oxobutan-2-ol;
    3-{4-[3-cloro-1-(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,5dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[3-cloro-1-(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-[3,4dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5- (3-clorofenil)-3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[5-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-1-(ciclopropilcarbonil)-azetidin-3-ol;
    3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-[3,4difluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    (2S)-1-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-1-oxopropan-2-ol;
    (2R)-1-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-1-oxopropan-2-ol;
    (2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-4-oxobutan-2-ol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-{3-fluoro-1[(metilsulfinil)acetil]azetidin-3-il}fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[3-azido-1-(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 16/27
  13. 13/18
    3-[4-(3-azido-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5-(3,4,5-triclorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    S-[2-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil] etanotioato;
    5-(3-fluorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3-clorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5(trifluorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5-diidroisoxazol;
    5-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,4difluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    1-(3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona;
    3-{4-[1-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,5diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[1-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,4,5triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    3-{4-[1-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]fenil}-5-(3,5dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    1-(ciclopropilcarbonil)-3-{4-[(5R)-5-[3,4-dicloro-5(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidin-3-ol;
    5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-[4-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin-3il)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol;
    {[2-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil]sulfonil}acetonitrila;
    1-(3-{4-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-3-metanosulfonil-propan-1-ona;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 17/27
  14. 14/18
    1- (3-{4-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)etanona;
    2- (3-{4-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-2-oxo-etanosulfonic dimetilamida ácido;
    2- Benzenesulfonil-1-(3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5- trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-etanona;
    1-(3-{4-[5-(3,5-Dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-2-metanosulfonil-propan-1-ona;
    3- fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
    N-ciclopropil-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
    N-ciclopropil-3-{4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
    3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-hidróxi-N-propilazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-hidróxi-N,N-dimetilazetidina-1-carboxamida;
    N-etil-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
    3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-N-metilazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-N-metilazetidina-1-carboxamida;
    3-{4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3il]fenil}-N-etilazetidina-1-carboxamida;
    3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il]fenil}-N-etilazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-N-metilazetidina-1-carboxamida;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 18/27
  15. 15/18
    3-(4-{5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-N-ciclopropilazetidina-1-carboxamida;
    N-ciclopropil-3-{4-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
    N-ciclopropil-3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il}fenil)azetidina-1-carboxamida;
    3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)azetidina-1carboxamida;
    3-fluoro-N,N-dimetil-3-{4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)4,5-diidroisoxazol-3-il]fenil}azetidina-1-carboxamida;
    3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoro-N,N-dimetilazetidina-1-carboxamida;
    3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoro-N-(3,3,3-trifluoropropil)azetidina-1carboxamida;
    3-(4-{5-[3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il}fenil)-3-fluoro-N-oxetan-3-ilazetidina-1-carboxamida;
    2-[1-(ciclopropilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,5-dicloro-4- fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
    2-(1-acetil-3-fluoroazetidin-3-il)-5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
    5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
    3-il]-2-[3-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)azetidin-3-il]benzonitrila;
    5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
    3-il]-2-(3-fluoro-1-propionilazetidin-3-il)benzonitrila;
    5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il]-2-(3-fluoro-1-isobutirilazetidin-3-il)benzonitrila;
    5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol3-il]-2-(3-fluoro-1-glicoloilazetidin-3-il)benzonitrila;
    2-(1-butiril-3-fluoroazetidin-3-il)-5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 19/27
  16. 16/18
    2-[1-(ciclobutilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
    2-[1-(ciclopentilcarbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
    5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
    3-il]-2-[3-fluoro-1-(metoxiacetil)azetidin-3-il]benzonitrila;
    2-[1-(ciclopropilacetil)-3-fluoroazetidin-3-il]-5-[5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il]benzonitrila;
    5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
    3-il]-2-(3-fluoro-1-pentanoilazetidin-3-il)benzonitrila;
    5-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-diidroisoxazol-
    3-il]-2-{3-fluoro-1-[(metiltio)acetil]-azetidin-3-il}benzonitrila;
    (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona;
    (3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5diidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -il)(1, 1 -dioxidotietan-3-il)metanona;
    (1-(3-Fluoro-3-{4-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il]-fenil}-azetidin-1-il)-2-metanosulfonil-etanona; e
    1-(3-{4-[5-(3,4-Dicloro-5-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5diidro-isoxazol-3-il]-fenil}-3-fluoro-azetidin-1-il)-2-metanosulfonil-etanona, estereoisômeros dos mesmos, sais veterinariamente aceitáveis dos mesmos.
    4. Composição farmacêutica ou veterinária, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapêutica de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações1 a 3.
    5. Composição farmacêutica ou veterinária, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável.
    6. Composição farmacêutica ou veterinária, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente veterinário adicional.
    7. Composição farmacêutica ou veterinária, de acordo com a reiPetição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 20/27
  17. 17/18 vindicação 6, caracterizada pelo fato de que o referido agente veterinário adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em abamectina, ivermectina, avermectina, moxidectina, emamectina, eprinomectina, selamectina, doramectina, nemadectina, albendazol, cambendazol, fembendazol, flubendazol, mebendazol, oxfembendazol, oxibendazol, parbendazol, tetramisol, levamisol, pamoato de pirantel, oxantel, morantel, indoxacabe, closantel, triclabendazol, clorsulona, refoxanida, niclosamida, praziquantel, epsiprantel, 2-desoxoparaerquamida, piripol, pirafluprol, lufenurona, espiromesifeno, tebufenozida, espinosade, espinetoram, imidacloprida, dinotefurano, metaflumizona, tibendiamida, clorantraniliprol, indoxacarbe, piridalila, pirimidifeno, pirifluquinazona, milbemicina oxima, milbemicina, DEET, demiditraz, amitraz, fipronila, regulador de crescimento de inseto, permetrina, e piretrina, ou misturas dos mesmos.
    8. Composição farmacêutica ou veterinária, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o referido agente veterinário adicional é milbemicina oxima.
    9. Composição farmacêutica ou veterinária, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido agente veterinário adicional é moxidectina.
    10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento.
    11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para o tratamento ou controle de uma infecção ou infestação parasitária em um animal compreendendo administrar o referido medicamento ao animal.
    12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o animal é um animal de estimação ou animal de fazenda.
    13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o animal de estimação é cachorro.
    14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 21/27
  18. 18/18 fato de que o animal de fazenda é gado.
    15. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o animal é um pássaro.
    16. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo
    5 fato de que o animal é um peixe.
    17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a
    16, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado topicamente, oralmente, ou por injeção.
    18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a
    10 16, caracterizado pelo fato de que o composto é topicamente administrado.
  19. 19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a
    16, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado oralmente.
  20. 20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a
    16, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado por injeção.
    Petição 870180050070, de 12/06/2018, pág. 22/27
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