MX2014009388A - Procedimiento para la preparacion de derivados de isoxazolina azetidina quirales como agentes antiparasitarios. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados de isoxazolina azetidina quirales como agentes antiparasitarios.

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MX2014009388A
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Denis Billen
Sean David William Greenwood
Timothy Lee Stuk
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Zoetis Llc
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Abstract

La invención cita un procedimiento quiral para la síntesis de derivados isoxazolina azetidina sustituidos con fenilo de Fórmula (1) (ver Fórmula) estereoisómeros de los mismos, sales veterinariamente aceptables de los mismos, procedimientos para fabricarlos y su uso como parasiticida en un animal; las variables * R1a, R1b, R1c, R2 y R3 son como se describen en el presente documento.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE ISOXAZOLINA AZETIDINA QUIRALES COMO AGENTES ANTIPARASITARIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con el procedimiento de preparar derivados de isoxazolina azetidina como enantiomero puro o enriquecido en un único enantiomero, a composiciones y a procedimientos de uso de los mismos. Los compuestos de interés muestran actividad parasiticida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe la necesidad de agentes antiparasitarios mejorados para usar con animales y, en concreto, existe la necesidad de insecticidas y acaricidas mejorados. Además, existe la necesidad de productos orales y tópicos mejorados con administración cómoda y que contengan uno o más de dichos agentes antiparasitarios que se puedan usar para tratar con eficacia los ectoparásitos, tales como insectos (p. ej., pulgas, piojos y moscas) y acáridos (p. ej., ácaros y garrapatas). Dichos productos serían particularmente útiles para el tratamiento de animales.
Los compuestos disponibles actualmente para tratamiento insecticida y acaricida de los animales no siempre demuestran buena actividad, buena velocidad de acción o una duración prolongada de la acción. La mayoría de los tratamientos contienen productos químicos peligrosos que pueden tener consecuencias graves, incluyendo neurotoxicidad y letalidad por la ingestión accidental. Generalmente se aconseja a las personas que aplican estos agentes que limiten su exposición. Se han usado collares y etiquetas para animales domésticos para superar algunos problemas, pero estos son susceptibles a la masticación, ingestión, con los consiguientes efectos toxicológicos para el animal. Por tanto, los tratamientos actuales alcanzan varios grados de éxito que depende, en parte, de la toxicidad, el método de administración y la eficacia. En la actualidad, algunos agentes realmente se están convirtiendo en ineficaces debido a una resistencia a los parásitos.
En la técnica se ha divulgado que los derivados de isoxazolina tienen actividad insecticida y acaricida. Por ejemplo, los documentos WO2007/105814, WO2008/122375 y WO2009/035004 citan ciertas amidas unidas a alquileno. Adicionalmente, el documento WO2007/075459 divulga fenilisoxaxolinas sustituidas con heterociclos de 5 a 6 miembros. En los documentos WO201 1/104089 y WO2009/063910 se han divulgado procedimientos quirales para la fabricación de isoxazolinas. No obstante, ninguna de estas menciones son ejemplos de los procedimientos de fabricación de isoxazolinas sustituidas con fenilazetidina ni tampoco se indica en la técnica anterior que dichos compuestos sean útiles contra un espectro de especies parásitos relevantes para los animales de compañía, ganado o aves contra la serie de etapas morfológicas del ciclo de vida del parásito. Las fluoroazetidina ¡soxazolinas se describieron en el documento WO2012/017359, aunque no se describió un procedimiento quiral.
A pesar de la disponibilidad de eficaces agentes antiparasitarios de amplio espectro, sigue existiendo la necesidad de un producto más seguro, cómodo, eficaz y ecológico que supere la siempre presente amenaza de desarrollo de resistencias.
La presente invención supera una o más de las diversas desventajas, o mejoras, de las propiedades de los compuestos existentes. En concreto, la presente invención desarrolla un procedimiento para la preparación de compuestos de isoxazolina sustituidos con azetidina como un único enantiómero o enriquecidos significativamente en un único enantiómero, que demuestran dichas propiedades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un procedimiento para preparar las ¡soxazolinas de Fórmula (1) como un único enantiómero (es decir, puro) o un enantiómero enriquecido significativamente en el que R1a R1 b y R1c cada uno de forma independiente, hidrógeno, halo o haloalquilo ?-?-?ß; R2 es hidroxilo o flúor, R3 alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6; en el que R3 alquilo CrC6 o alquilo C0-C6 cicloalquilo C3-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos e independientemente con al menos un sustituyante seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, -S(0)nRc, -SH, -S(0)nNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb -SC(0)R, -SCN, o -C(0)NRaRb, y el resto alquilo C0-C6 cicloalquilo C3-C6 puede estar también sustituido con alquilo C C6 o hidroxilalquilo C C6-¡ y en el que R3 alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterocicloalquilo C0-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, oxo, =S, hidroxilo, alcoxi CrC6, alquilo d-C6, haloalquilo d-Ce, -SH, -S(O)nR, y haloalcoxi CrC6; R es alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6 sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C0-C3 cicloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo está sustituido opcionalmente con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo Co-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando es químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, halo o -S(0)nR; Rc es alquilo Ci-C6, haloalquilo C-i-C6, haloalquilo C^C& cicloalquilo C3-C6, alquilo C0-C3 cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3, o alquilheterociclo C0-C3 sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi d-Ce, haloalcoxi CrC6, haloalquilo C Ce, -S(0)nR, -SH, -S(0)nNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN, o -C(0)NRaRb; n es el número entero 0, 1 o 2; y * representa un centro quiral; estereoisómeros de las mismas y sales veterinariamente aceptables las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas; comprendiendo dicho procedimiento, opcionalmente en un disolvente: a) metalar 1-bromo-4-yodobenceno con un reactivo de G gnard o intercambio de halógeno-metal con un alquil-litio y hacer reaccionar las especies metaladas con una azetidinona protegida en un procedimiento de una etapa o en un procedimiento por etapas para proporcionar un 3-(4-bromofenil)azetidin-3-ol protegido, en el que GP es un grupo protector de amina; b) fluorar opcionalmente la hidroxiazetidina protegida mediante tratamiento con un agente de fluoración para proporcionar una fluoroazetidina protegida: c) condensación catalizada con paladio de la bromofenilazetidina de las etapas a o b anteriores con un éter vinílico para proporcionar un derivado 1-(4-(azetidin-3-il)fenil)etanona, en el que R2 es hidroxilo o fluoro y R4 es un alquilo C1-C6; d) condensación del derivado de 1-(4-(azetidin-3-il)fenil)etanona con una trifluorofeniletanona sustituida para proporcionar un análogo de 1-(4-(azetidin-3-il)fenil)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbut-2-en-1-ona; e) adición de hidroxilamina al análogo de 1-(4-(azetidin-3-il)fenil)- 4,4,4-trifluoro-3-fenilbut-2-en-1-ona y ciclado en presencia de un catalizador quiral basado en quinina para proporcionar un análogo de 3-(4-(azetidin-3- il)fenil)-5-fenil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol, en el que * indica un centro quiral. g) acoplamiento del análogo de 3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-5-fenil-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol con un ácido o cloruro ácido en condiciones de formación de amida estándar.
En otro aspecto de la invención, R1a, R1b y R1c son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halo, flúor, bromo o haloalquilo Ci-C6. En otro aspecto más de la invención, R1a, R1b y R1c son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halo, flúor, bromo o trifluorometilo. En otro aspecto más de la invención, R1a y R1c son cada uno cloro y R1b es flúor, cloro o hidrógeno. En otro aspecto más de la invención, R1a y R1c son cada uno cloro y R1b es fluoro. En otro aspecto más de la invención, R1a y R1c son cada uno cloro y R1b es cloro. En otro aspecto más de la invención, R a y R c son cada uno cloro y R1b es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, R2 es fluoro. En otro aspecto de la invención, R2 es hidroxilo.
En otro aspecto de la invención, R3 es alquilo Ci-C6, alquilo C0-C6 cicloalquilo C3-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6. En otro aspecto más de la invención, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo o ciclobutilo, en el que cada sustituyente puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, hidroxilo, haloalquilo C1-C6 o -S(O)nR°; y el ciclopropilo y el ciclobutilo pueden además estar opcionalmente sustituidos con alquilo C C6 o hidroxialquilo C C6-; o R3 es tietanilo, tietanil-1-óxido, tietanil-1 ,1 -dióxido, pirazolilo, -CH2-piridilo o -CH2pirazolilo, en el que cada sustituyente puede estar además opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, o alquilo CrC6; y Rc es alquilo C1-C4. En otro aspecto de la invención, R3 es -CH2S(0)2CH3 o tietan-3-il-1 ,1 -dióxido.
En otro aspecto de la invención, el catalizador quiral basado en quinina se selecciona de: Bromuro de (2S)-1 -(acridin-9-ilmetil)-2-((R)-hidrox¡(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1-io; Cloruro de (2S)-1-(acridin-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1-io; Bromuro de (2S)-1-(antracen-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1 -io; y Cloruro de (2S)-1-(antracen-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1 -io.
En otro aspecto de la invención, el catalizador quiral basado en quinina se selecciona de: Bromuro de (2S)-1-(acridin-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1-io o cloruro de (2S)-1-(acridin-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1-io.
En otro aspecto de la invención, el catalizador quiral basado en quinina es bromuro de (2S)-1-(acridin-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1-io.
En otro aspecto de la invención están los compuestos seleccionados de: 3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de tere-butilo; 3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de bencilo; 1 -benzhidril-3-(4-bromofenil)azetidin-3-ol; 3-(4-bromofenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de tere-butilo; 3-(4-bromofenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de bencilo; 1 -benzhidril-3-(4-bromofenil)-3-fluoroazetidina; 3-(4-acetilfenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de tere-butilo; 3-(4-acetilfenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de bencilo; 1 -(4-(1 -benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)etanona; 3-(4-acetilfenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de tere-butilo; 3-(4-acetilfenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de bencilo; 1 -(4-(1 -benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)etanona; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (£ Z)-terc-butilo; 3-hidroxi-3-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-2-enoil)fenil)azetidin-1 -carboxilato de (E Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (EZ)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (E Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3- hidroxiazetidin-1-carboxilato de (E/Z)-bencilo; 3-hidroxi-3-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-2-eno¡l)fen¡l)azetidin-1-carboxilato de (EZ)-bencilo; 3-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de (E Z)-bencilo; 3-(4-(3-(3,4-d¡cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)fenil)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-enoil)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de (E/Z)-bencilo; (E/Z)-1-(4-(1-benzhidr¡l-3-h¡drox¡azetidin-3-il)fenil)-3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ona; (E/Z)-1 -(4-(1 -benzh¡dril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ona; (E Z)-1-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-2-en-1-ona; (EZ)-1-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-3-(3,4-dicloro-5-trifluorometil)fenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1 -ona; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-enoil)fen¡l)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de (EZ)-terc-butilo; 3-fluoro-3-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4I5-triclorofen¡l)but-2-enoil)fenil)azetidin-1-carboxilato de (E Z)-íerc-butilo; 3-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de (E Z)-ferc-butilo; 3-(4-(3-(3,4-d¡cloro-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de (E Z)-íerc-butilo; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (E/Z)-bencilo; 3-fluoro-3-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-2-enoil)fenil)azetidin-1 -carboxilato de (£ Z)-bencilo; 3-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (E/Z)-bencilo; 3-(4-(3-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (E/Z)-bencilo; (E/Z)-1 -(4-(1 -benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1 -ona; {?/?)- -(4-(1 -benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1 -ona; (E Z)-1 -(4-(1 -benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-2-en-1 -ona; (E Z)-1 -(4-(1 -benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-3-(3,4-dicloro- 5-trifluorometil)fenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1 -ona; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (S)-ferc-butilo; 3-hidroxi-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -carboxilato de (S)-íerc-butilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (R)-ferc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-¡l)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (R)-ferc-butilo; 3-hidroxi-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -carboxilato de (R)-ferc-butilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (R)-ferc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (S)-ferc-butilo; 3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (S)-íerc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroacetidin-1 -carboxilato de (fi)-terc-butilo; 3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -carboxilato de (R)-ferc-butilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (fi)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-h¡droxiazetidin-1 -carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (S)-bencilo; 3-hidroxi-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (R)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (R)-bencilo; 3-hidroxi-3-(4-(5-(3,4>5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -carboxilato de (R)-bencilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (f?)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡droisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin- -carboxilato de (S)-bencilo; 3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3 , 5-d icloro-4-f luorofen il)-5-(trif luorometil)-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (R)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (R)-bencilo; 3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -carboxilato de (ft)-bencilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (R)-bencilo; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (f?)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (f?)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(1 -benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; ( ?)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol; (S)-3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol- 3-il)fenil)azetidin-3-ol; (S)-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol; (S)-3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-azetidin-3-ol; (R)-3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol; (R)-3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol; (/?)-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol; ( ?)-3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-azetidin-3-ol; (S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-5-(3,5-diclorofenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trif I uorometi l)-4 ,5-dihid roisoxazol ; (S)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (/?)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-5-(3,5-diclorofenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trif I uorometi l)-4 ,5-dihid roisoxazol ; (R)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trif luorometil)-4 , 5-dihid roisoxazol ; y (/?)-5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol.
En otro aspecto de la invención son los compuestos seleccionados de: Ester terc-butílico de ácido 3-(4-acetil-fenil)-3-fluoro-azetidin-1-carboxílico; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)-fenil)-3-fluoro-carboxilato de (Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,4,5-tricloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (Z)-terc-butilo; y 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo.
En otro aspecto de la invención son los compuestos seleccionados de: 3-(4-(3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de (Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)- fenil)-3-fluoro-carboxilato de (Z)-terc-butilo; y 3-(4-(3-(3,4,5-tricloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo.
En otro aspecto de la invención está el compuesto 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo.
Definiciones Para los propósitos de la presente invención, tal como se describe y reclama en el presente documento, los términos y frases siguientes son como se define a continuación: "Agente(s) veterinario(s) adicional(es)" como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a otros compuestos o productos veterinarios o farmacéuticos que proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho(s) agente(s) que son útiles para el tratamiento de una infección por parásitos en un animal, como se describe en el presente documento.
"Alcoxi", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un resto oxígeno que tiene un sustituyente alquilo adicional. La porción alquilo (es decir, resto alquilo) de un grupo alcoxi tiene la misma definición que se indica más adelante. Ejemplos no limitantes incluyen: -OCH3, -OCH2CH3, y similares. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como haloalcoxi, dicho resto alcoxi tiene el mismo significado como se ha definido en el presente documento y se puede unir al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Ejemplos no limitantes de la palabra compuesta haloalcoxi incluyen -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CH2F, -OCH2CI, -OCH2CH2CI y similares.
"Alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a radicales alcano de hidrocarburo monovalente de la fórmula general CnH2n+i- El radical alcano puede ser lineal o ramificado y puede estar insustituido o sustituido. Por ejemplo, el término "alquilo (d-C6)" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no exclusivos de grupos alquilo (?-?-?ß) incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, t-butilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, 2-metilpentilo, hexilo y similares. El resto alquilo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos tal como se define en el presente documento. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como alquilfenilo, dicho resto alquilo tiene el mismo significado como se ha definido en el presente documento y se puede unir al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Ejemplos no limitantes de la palabra compuesta alquilfenilo incluyen: Alquilfenilo Ci es CH2-fenilo, alquilfenilo C2 es -CH2CH2-fenilo, alquilfenilo Co es fenilo y similares De un modo similar, cuando se usa en una palabra compuesta como hidroxialquilo, ejemplos no limitantes incluyen -CH2OH, -CH2CH2OH, y similares.
"Alquenilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una cadena hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono (por ejemplo, -C=C-, o -C=CH2). Ejemplos no exclusivos de alquenilo incluyen: etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, y similares.
"Alquinilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una cadena hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono (por ejemplo, -C=C- o -C=CH). Ejemplos no exclusivos de alquinilo incluyen: etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-metil-3-butinilo y similares.
"Animal(es)", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un animal individual que es un mamífero, ave o pez. Específicamente, mamífero se refiere a un animal vertebrado que es un ser humano y no humano, que son miembros de la clase taxonómica Mammalia. Ejemplos no exclusivos de mamíferos no humanos incluyen animales de compañía y ganado. Ejemplos no exclusivos de animales de compañía incluyen: perros, gatos, llamas y caballos. Animales de compañía preferidos son perros, gatos y caballos. El más preferido es el perro. Ejemplos no exclusivos de ganado incluyen: cerdos, camellos, conejos, cabras, ovejas, ciervos, alces, ganado vacuno y bisontes. Ganado preferido es ganado vacuno y cerdos. Específicamente, ave se refiere a un animal vertebrado de la clase taxonómica Aves. Las aves son animales con plumas, alas, bípedos, endotérmicos y ponedores de huevos. Ejemplos no exclusivos de aves incluyen aves domésticas (p. ej., pollo, pavo, pato y ganso), todos los cuales también se denominan en el presente documento aves de corral. Específicamente, pez se refiere a la clase taxonómica Chondrichthyes (peces cartilaginosos, por ejemplo tiburones y rayas) y Osteichthyes (peces óseos) que viven en el agua, tienen agallas o piel cubierta por moco para la respiración, aletas y pueden tener escamas. Ejemplos no exclusivos de peces incluyen tiburón, salmón, trucha, pescado blanco, siluro, tilapia, róbalo, atún, fletán, rodaballo, solía, lubina, anguila, jurel, mero y similares.
"Carbocíclico", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un anillo de 5 a 7 miembros parcialmente saturado o saturado que solo contiene átomos de carbono y puede ser monocíclico o parte de un resto anillo condensado o anillo espiro. Ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano. El anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido tal como se describe en el presente documento.
"Quiral", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular e incluye las designaciones tanto "R" como "S" del compuesto.
"Compuestos de la presente invención" como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a compuestos de Fórmula (1 ) y estereoisómeros de los mismos.
"Cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, incluye restos alquilo carbocíclico completamente saturados o parcialmente saturados. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos parcialmente saturados incluyen: ciclopropeno, ciclobuteno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclohepta-1 ,3-dieno, y similares. Cicloalquilos preferidos son anillos monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono dentro del anillo carbocíclico. Los grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como alquilcicloalquilo, dicho resto alquilo y cicloalquilo tiene el mismo significado como se ha definido en el presente documento y se puede unir al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Ejemplos de "alquilcicloalquilo" incluyen metilciclopropano (alquilo Ci cicloalquilo C3 o -CH2-ciclopropano), etilciclopropano (alquil C2 cicloalquilo C3 o-CH2CH2-ciclopropano), metilciclobutano (alquil Ci-cicloalquilo C4 o -CH2-ciclobutano), etilciclobutano (alquil C2-cicloalquilo C4 o -CH2CH2-ciclobutano), metilciciohexano (alquil Ci cicloalquilo C6 o -CH2 ciciohexano), y similares. Alquil C0-cicloalquilo C3-C6 es cicloalquilo C3-C6. Los restos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos como se ha descrito en el presente documento.
"Enriquecido (enantioméricamente) en enantiómero", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una mezcla de enantiómeros en la que uno de los enantiómeros "S" o "R" constituye al menos un 65 % de la mezcla combinada.
"Enantiómero (enantioméricamente) puro", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una mezcla de enantiómeros en la que uno de los enantiómeros "S" o "R" constituye al menos un 95 % de la mezcla combinada.
"Halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como "haloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquenilo" o "haloalquinilo", dicho alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo pueden estar parcial o completamente sustituidos con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes y dicho resto alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo tiene el mismo significado que anteriormente y puede estar unido al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C-, CICH2-, CF3CH2- y CF3CCI2-, y similares. El término "haloalcoxi" se define de un modo análogo al término "haloalquilo". Ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF3O-, CCI3CH2O-, HCF2CH2CH20- y CF3CH2O-, y similares. El término "haloalquenilo" se define de un modo análogo al término "haloalquilo" excepto que la cadena alifática contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
Ejemplos de "haloalquenilo" incluyen CF3C=C-, CCI3C=C-, HCF2C=C- y CF3C=CC-, y similares. El término "haloalquinilo" se define de un modo análogo al término "haloalquilo" excepto que la cadena alifática contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de "haloalquinilo" CF3C=C-, CCI3C=C-, HCF2C=C- y CF3C=CC- y similares.
"Heteroarilo" o "Het", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o a un anillo aromático condensado de 8 a 10 miembros, en el que dicho resto de anillo monocíclico y condensado contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O, o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. Ejemplos no exclusivos de heteroarilos monocíclicos incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetraazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares. Ejemplos no exclusivos de heteroarilos condensados incluyen: Benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tieno[2,3-cjpiridina, tieno[3,2-b]piridina, benzo[1 ,2,5]tiadiazol, y similares. El grupo heteroarilo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos (p. ej., N, O y S) dentro del anillo monocíclico o condensado. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como alquilheteroarilo, dicho resto alquilo y heteroarilo tiene el mismo significado como se ha definido en el presente documento y se puede unir al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, Co alquilheteroarilo es heteroarilo, Ci alquilheteroarilo es -CH2 heteroarilo, C2 alquilheteroarilo es -CH2CH2 heteroarilo y similares. Los heteroarilos están opcionalmente sustituidos como se ha descrito en el presente documento.
"Heterociclo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros parcialmente saturado o saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de N, O o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. El anillo heterocíclico puede ser parte de un resto anillo condensado o anillo espiro. Ejemplos no exclusivos de heterociclo incluyen oxirano, tiarano, aziridina, oxetano, azetidina, tiatano, tetrahidrofurano, tetra h id rotiof neo, pirrolidina, tetrahidropirano, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, 2H-azirina, 2,3-dihidro-azeto, 3,4-dihidro-2H-pirrol, y similares. El grupo heteroarilo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos (p. ej., N, O y S) dentro del anillo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como alquilheterociclo, dicho resto alquilo y heterociclo tiene el mismo significado como se ha definido en el presente documento y se puede unir al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, Co alquilheterociclo es heterociclo, Ci alquilheterociclo es -CH2 heterociclo, C2 alquilheterociclo es -CH2CH2 heterociclo y similares. Los heterociclos están opcionalmente sustituidos como se ha descrito en el presente documento.
"Opcionalmente sustituido" se usa en el presente documento de forma intercambiable con la frase sustituido o insustituido. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cada sustitución es independiente de la otra. Un grupo sustituido opcionalmente también puede tener ningún sustituyente. Por tanto, la frase "opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente" significa que el número de sustituyentes puede variar de cero hasta un número de posiciones disponibles para sustitución.
"Parásito(s)", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a endoparásitos y ectoparásitos. Los endoparásitos son parásitos que viven dentro del cuerpo de su huésped e incluyen helmintos (p. ej., tremátodos, céstodos y nemátodos) y protozoos. Los ectoparásitos son organismos del filo Artrópodos (p. ej., arácnidos, insectos y crustáceos (por ejemplo, copépodos-piojos de mar) que se alimentan a través o por la piel de su huésped. Los arácnidos preferidos son del orden Acariña, por ejemplo garrapatas y ácaros. Insectos preferidos son jejenes, pulgas, mosquitos, moscas mordedoras (mosca del establo, mosca de los cueros, moscas azul, tábano y similares) y piojos. Los compuestos preferidos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de parásitos, es decir para el tratamiento de una infección o infestación por parásitos.
"Grupo protector" o "GP" como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un sustituyente que se usa habitualmente para bloquear o proteger una amina sobre el compuesto, protegiendo de este modo su funcionalidad al tiempo que permite la reacción de otros grupos funcionales sobre el compuesto. Ejemplos no exclusivos de un grupo protector de amina incluyen: grupos acilo (p.ej., formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloro-acetil, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoilo, picolinoilo, acilisotiocianato, aminocaproílo, benzoílo, y similares), grupos aciloxi (p. ej., 1-ferc-butiloxicarbonilo (Boc), metoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetxoicarbonilo, viniloxicarbonilo, alliloxicarbonilo, 1 , 1— dimetil-propiniloxicarbonilo, benciloxi-carbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, y similares), difenilmetano y bencilcarbamatos.
"Cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una cantidad de los compuestos de la presente invención que (i) trata la infección o infestación parasitaria concreta, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria concreta o (iii) previene o retrasa el inicio de uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria concreta descrita en el presente documento.
"Tratamiento", "tratar" y similares, como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a invertir, aliviar o inhibir la infección, infestación o afección parasitaria. Como se usa en el presente documento, estos términos también abarcan, en función del estado del animal, prevenir el inicio de un trastorno o afección o de los síntomas asociados con un trastorno o afección, incluyendo reducir la gravedad de un trastorno o afección o síntomas asociados antes de la afección con dicha infección o infestación. Por tanto, el tratamiento puede hacer referencia a la administración de los compuestos de la presente invención a un animal que en el momento de la administración no estaba afectado por la infección o infestación. Tratar también abarca prevenir la recurrencia de una infección o infestación o de los síntomas asociados con la misma, así como las referencias a "control" (p. ej., matar, repeler, expeler, incapacitar, impedir, eliminar, aliviar, minimizar y erradicar).
"Veterinariamente aceptable" como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que comprenden una formulación, composición y/o el animal que se está tratando con ella. El término "farmacéuticamente" aceptable tiene el mismo significado que el citado para "veterinariamente" aceptable y, por tanto, se pueden usar de forma intercambiable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (1 ), estereoisómeros de los mismos, así como composiciones veterinarias que son útiles como agentes antiparasitarios para animales, en concreto compuestos que actúan como ectoparasiticidas.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por vías de síntesis que incluyen procedimientos análogos a los bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en el presente documento. En general, los materiales de partida disponibles en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis) o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica (p. ej., preparados mediante procedimientos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Orqanic Synthesis, 1 , 19, Wiley, New York (1967, 1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der orqanischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluidos los suplementos (también disponibles a través de la base de datos oniine de Beilstein)). Para fines ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante demuestran posibles vías para sintetizar los compuestos de la presente invención y los intermedios claves. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección Ejemplos que figura más adelante. Un experto en la técnica apreciará que otros materiales de partida, reactivos y vías de síntesis adecuadas se pueden usar para sintetizar los compuestos de la presente invención y varios derivados de los mismos. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos más adelante se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta divulgación usando química convencional bien conocida para el experto en la técnica.
Los compuestos de la presente invención descritos en el presente documento contienen al menos un centro asimétrico o quiral y, por tanto, existen en formas estereoisoméricas diferentes. Las configuraciones R y S se basan en el conocimiento de la química de retención/inversión quiral. A menos que se especifique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la presente invención, así como mezclas enantioméricamente enriquecidas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención.
Las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereoisómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica, tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Una descripción más detallada de técnicas que se pueden usar para resolver estereoisómeros de compuestos a partir de sus mezclas racémicas se puede encontrar en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. (1981).
Los compuestos de la presente invención pueden existir como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros y diaestereómeros. Un experto en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos beneficiosos cuando está enriquecido con respecto al otro(s) estereoisómero(s) o cuando está separado del otro(s) estereoisómero(s). Adicionalmente, el experto en la técnica sabe como separar, enriquecer y/o preparar de forma selectiva dichos estereoisómeros. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla enantioméricamente enriquecida de estereoisómeros, estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa. Por ejemplo, dos posibles enantiómeros de la Fórmula (1) se representan como la Fórmula 1 a (el enantiómero "S") y la Fórmula 1 b (el enantiómero "R") que implica el centro quiral de isoxazolina identificado con un asterisco (*). Las representaciones moleculares dibujadas en el presente documento siguen convenciones estándar para representar estereoquímica.
Para fines ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante demuestran posibles vías para sintetizar intermedios clave y compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica apreciarán que otros materiales de partida, reactivos y vías de síntesis adecuadas se pueden usar para sintetizar los intermedios clave y los compuestos de la presente invención y varios derivados de los mismos. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos más adelante se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta divulgación usando química convencional. Los esquemas 1-5 esbozan los procedimientos generales útiles para la preparación y aislamiento de compuestos de la presente invención. No obstante, debe entenderse que la invención, como se describe completamente en el presente documento y como se cita en las reivindicaciones, no se pretende que esté limitada por los detalles de los esquemas o modos de preparación siguientes.
En la preparación de compuestos de la presente invención se puede conseguir la protección de la funcionalidad remota de los intermedios a partir de reacciones indeseadas con un grupo protector. La expresión "grupo protector" o "GP" se refiere a u sustituyente que se usa habitualmente para bloquear o proteger una funcionalidad concreta al tiempo que reacciona con otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un grupo protector de amina es un sustituyente unido a una amina que bloquea o protege la funcionalidad amina del compuesto o intermedio. Grupos protectores de amina adecuados incluyen: 1-íerc-butiloxicarbonilo (Boc), grupos acilo, incluidos: formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloro-acetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoilo, picolinoilo, acilisotiocianato, aminocaproílo, benzoílo, y similares; y grupos aciloxi, incluyendo: metoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1 ,1 -dimetil-propiniloxicarbonilo, benciloxi-carbonilo, p-nitrobenciloxicarboni, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, y similares. De un modo similar se pueden usar difenilmetano y bencilcarbamatos como grupos protectores de amina. Un experto en la técnica determina con facilidad los grupos protectores adecuados y sus respectivos usos. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
En los esquemas siguientes, los siguientes catalizadores/reactivos y diversas abreviaturas incluyen: Fase móvil (FM); cromatografía de fluidos supercrítica (SFC); ?,?-dimetil formamida (DMF); dimetil acetamida (DMA); acetonitrilo (ACN o Acn); ácido fórmico (AF); diclorometano (DCM); N-cloro-succinimida (NCS); etanol (EtOH); meti terc-butiléter (MTBE); trietilamina (TEA); metanol (MeOH), tetrahidrofurano (THF); acetato de etilo (EtOAc); ácido trifluoroacético (TFA); trifenilfosfina paladio (Pd(PPh3)4); (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (TEMPO); y diisobutilaluminio hidruro (DIBAL-H); 4-dimetilaminopiridina (DMAP); bis(trimetilsilil) de potasio (KHMDS); N-clorosuccinimida (NCS); 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP); dimetil sulfóxido (DMSO); amidacarbonildiimidazol (CDI); (Bis-(2-metoxietil)aminosulfurotrifluoruro) (BAST); 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt); y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU), cloruro de mesilo (MsCI); cloruro de isopropilmagnesio (iPrMgCI); t-butiloxicarbonilo (Boc); acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2); borohidruro de litio (LiBH4); y acuoso (Ac).
ESQUEMA 1 Los derivados de trifluofeniletanona 2 requeridos se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1 . La metalación del bromuro de arilo 1 en condiciones de Grignard modificadas y la adición a 2,2,2-trifluoroacetato de etilo proporciona las trifluorofeniletanonas 2 sustituidas R1a, R1b y R1c son como se definen en el presente documento. El sustituyente R4 representa un resto alquilo Ci-C6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y similares). GP es un grupo protector de amina, por ejemplo Boc, difenilmetanno o un bencilcarbamato. El asterisco (*) representa un centro quiral (es decir, estereoquímica R o S).
Se puede conseguir una síntesis quiral de los compuestos descritos en el mismo según el Esquema 2. A partir de yodobromobenceno 3, la metalación y condensación con una azetidinona protegida proporciona la hidroxifenilacetidina 4 en una reacción de una etapa. La condensación catalizada con paladio con un éter de vinilo proporciona la acetofenona 5 que puede sufrir condensación con un derivado de trifluorofeniletanolona sustituida (2) para dar la chalcona 6. La adición de hidroxilamina y la ciclación en presencia de un catalizador quiral basado en quinina tal como 9 proporciona el enantiómero deseado de la isoxazolina 7. La retirada del grupo protector de nitrógeno proporciona la azetidina quiral 8.
ESQUEMA 3 R1a, R1 b y R c son como se definen en el presente documento. El sustituyente R4 representa un resto alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y similares). GP es un grupo protector de amina, por ejemplo Boc, difenilmetano o un bencilcarbamato. El asterisco (*) representa un centro quiral (es decir, estereoquímica R o S).
Como alternativa, la hidroziazetidina 4 se puede tratar con un agente de fluoración tal como BAST, DAST o Xtaifluor para proporcionar la fluoroazetidina 10. Esto se puede llevar a cabo mediante la síntesis quiral como se describe en el esquema 2 para proporcionar las fluoroazetidinonas 14 quirales.
ESQUEMA 4 R1a, R1 , R1c, R2 y R3 son como se definen en el presente documento.
Los análogos de amida del anillo de azetidina se pueden preparar como se muestra en el esquema 4. La acilación del anillo de azetidina se puede conseguir mediante reacción de la azetidina 14 con un cloruro ácido en piridina/DMA o mediante condensación con un ácido carboxílico usando un agente de condensación tal como CDI, HATU o HOBt para dar la azetidina sustituida 15.
ESQUEMA 5 Las fenilazetidinas también se pueden preparar como se muestra en el esquema 5. La protección Boc del hidroclorato de hidroxiazetidina seguida de la oxidación del grupo hidroxilo dio la cetoazetidina 16. Esto se podría condensar con silanos de bromoarilo mediante la formación del reactivo de Grignard de arilo y la posterior condensación con la cetona, para proporcionar la silil fenil azetidina 18. La sustitución del silano con bromo se consiguió mediante tratamiento con bromuro potásico en ácido acético, para dar la bromofenilazetidina deseada 19. La fluoración de la hidroxiazetidina 4 se puede conseguir mediante tratamiento con BAST para proporcionar 20.
El experto en la técnica apreciará que los compuestos de la presente invención se pueden elaborar mediante procedimientos distintos a los descritos en el presente documento tal como se incorporan en el presente documento por referencia, mediante adaptación de los procedimientos descritos en el presente documento y/o adaptación de los procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo la técnica descrita en el presente documento o usando libros de texto estándar tales como "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 o ediciones posteriores).
Los compuestos de la presente invención (incluidas las composiciones y procedimientos usados en ésta) también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento.
Los compuestos preparados mediante procedimientos de la presente invención, estereoisómeros de los mismos y composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable son útiles como ectoparasiticidas para el control y tratamiento de infecciones o infestaciones manifestadas por dicho ectoparásito en un animal. Los compuestos preparados mediante procedimientos descritos en el presente documento tienen utilidad como ectoparasiticidas, en concreto como acaricidas e insecticidas. En concreto, se pueden usar en los campos de la medicina veterinaria, la cría de ganado y el mantenimiento de la salud pública.
Contra acáridos, insectos y copépodos, que son parásitos de vertebrados, en particular de vertebrados de sangre caliente, incluidos animales de compañía, ganado y aves de corral, y de vertebrados de sangre fría como los peces. Algunos ejemplos no limitantes de parásitos acáridos, insectos y copépodos incluyen: garrapatas (p.ej., Ixodes spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp., y similares); ácaros (p.ej., Dermanyssus spp., Sarcoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., y similares); piojos masticadores y succionadores (p. ej., Damalinia spp., Linognathus spp., y similares), copépodos (p. ej., piojo de mar del orden Siphonostomatoida, incluidos los géneros Lepeophtheirus y Caligus); pulgas (p.ej., Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp., y similares), moscas mordedoras y jejenes (p.ej., Tabanidae spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., y similares); y chinches (p.ej., insectos del género Cimex y la familia Cimicidae).
Los compuestos de la invención también se pueden usar para el tratamiento de endoparásitos, por ejemplo gusanos del corazón, áscaris, uncinarias, nemátodos y céstodos.
Los compuestos preparados de acuerdo con procedimientos descritos en el presente documento y las composiciones que comprenden dichos compuestos junto con al menos otro agente veterinario son de valor concreto en el control de los ectoparásitos, endoparásitos e insectos que son dañinos, o se diseminan o actúan como vectores de enfermedades en animales de compañía, ganado y aves de corral. Los ectoparásitos, insectos y endoparásitos que se pueden tratar con una combinación de un compuesto de Fórmula (1) y un agente veterinario adicional incluyen los que se han descrito anteriormente en el presente documento, e incluidos helmintos del filo platelmintos (p. ej., tremátodos, eucéstodos y céstodos) y nematelmintos (p. ej., nemátodos).
Cualquiera de los compuestos de la presente invención, o una combinación adecuada de un compuesto de la presente invención y, opcionalmente, con al menos un agente veterinario adicional, se puede administrar directamente al animal y/o indirectamente aplicándolo en el ambiente local en el que el animal vive (como los lechos, las jaulas y similares). La administración directa incluye poner en contacto la piel, el pelaje o las plumas de un sujeto animal con el o los compuestos o alimentando o inyectando los compuestos en el animal.
Los compuestos de fórmula (1), estereoisómeros de los mismos, y combinaciones con al menos un agente veterinario adicional, como se ha descrito en el presente documento, son valiosos para el tratamiento y control de las varias etapas del ciclo de la vida de los insectos y parásitos, incluidas las etapas de huevos, ninfas, larvas, juvenil y adulta.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de administrar un compuesto de la presente invención solo o en combinación con al menos un agente veterinario adicional y, opcionalmente, un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable, a animales con buena salud, que comprende la aplicación en dicho animal para reducir o eliminar la posibilidad de infección o infestación humana por parásitos portados por el animal y para mejorar el ambiente en el que los animales habitan.
EJEMPLOS Los siguientes intermedios y Ejemplos se prepararon de acuerdo con los esquemas como se ha descrito anteriormente. Además, en el documento WO2012/017359 se describe información adicional sobre síntesis de los intermedios.
Preparación de las silil fenil azetidinas Preparación 1a: 3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de tere-butilo A una solución fría (0 °C) agitada del clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (75 g, 0.68 mol) en etanol (1.300 mi) se añadió trietilamina (208 g/280 mi, 2.05 mol) seguida de Boc20 (164 g, 0.75 mol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El análisis CG/EM de la mezcla de reacción mostró que la reacción se había completado. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc (1 ,300 mi) y se lavó con ácido cítrico al 10 % (700 mi), agua (700 mi) y salmuera (700 mi). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, para dar el producto deseado (100.8 g, rendimiento del 85%). RMN de 1H (CDCI3) d 4.6 (m, 1 H), 4.2 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H).
Preparación 2a 3-oxoazetidin-1-carboxilato de tere-butilo Un matraz de 51 con 3 bocas equipado con un agitador mecánico, un termopar, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno se cargó con Py-S03 (277ml, 1.74 mol) y DMSO (900 mi) y se enfrió hasta 10 °C en un baño de hielo. Se añadió TEA (177 g/244 mi, 1.74 mol) A una solución de 3 hidroxiazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (Preparación 1a, 100.8, 0.58 mol) en DMSO (500 mi) se añadió lentamente mediante el embudo de adición a 10 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis CG/EM de la mezcla de reacción mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivo con salmuera (1 I). Los sólidos se filtraron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 I). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera (1.5 I), se secaron sobre sulfato sódico filtrado y concentrado, dando el producto deseado (94 g, rendimiento del 95 %). RMN de 1H (CDCI3, d = (s, 4 H), 1.4 (s, 9 H).
Preparación 3a: 3-hidrox¡-3-(4-(trimetilsilil)fenil)azetidin-1 -carboxilato de terc-butilo Un matraz de 2 I con 3 bocas equipado con un agitador mecánico, un termopar, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno se cargó con (4-bromofenil)trimetilsilano (80.4 g, 0.35 mol), THF (600 mi), Mg (8.5 g), y I2 (cantidad catalítica). La suspensión se sometió a reflujo a 68 °C durante 1.5 horas hasta que desapareció el magnesio. La solución se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo. Después, lentamente se añadió mediante el embudo de adición una solución de 3-oxoazetidin-1 -carboxilato de tere-butilo (2a, 30 g, 0.17 mol) en THF (200 mi). La solución se agitó a 0 °C durante 3 horas. La CL/EM indicó la formación del producto deseado. La reacción se inactivo con salmuera a 0 °C. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces con 800 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, dando el producto deseado (47.4 g, rendimiento del 84 %). RMN de 1H (CDCI3) d 7.3 (d, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 4.0 (d, 2 H), 3.9 (d, 2 H), 2.9 (s, 1 H), 1.2 (s, 9 H), 0.0 (s, 9 H).
Preparación 4a: 3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 3-hidroxi-3-(4-(trimetilsilil)fenil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (Preparación 3a, 45 g, 0.14 mol) y KBr (25 g, 0.21 mol) en ácido acético (1 I) y MeOH (100 mi) se calentó a 60 °C durante 20 minutos. Después, se añadió a la mezcla de reacción N-clorosuccinimida (22.4 g, 0.17 mol) y se agitó a 60 °C durante 2 horas. La CL/EM indicó que la reacción se había completado (sólo el máximo del producto). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua helada (1 I). La mezcla se extrajo con CHCI3 (2 x 800 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 3M (2 x 600 mi), agua (600 mi), se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se lavó con éter, para dar el producto deseado (35 g, rendimiento 76 %). RMN de H (CDCI3) d 7.5 (d, 2 H), 7.4 (d, 2 H), 4.2 (s, 4 H), 3.4 (s, 2 H), 1.4 (s, 9 H).
Preparación 5a: 3-(4-bromofenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de tere-butilo El 3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (Preparación 4a, 25 g, 0.076 mol) en CH2CI2 (500 mi) se enfrió hasta -78 °C. A esta pasta se añadió lentamente BAST (20.2 g, 0.09 mol) mediante el embudo de adición. Se dejó aumentar la temperatura de la reacción desde -78 °C hasta la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La CLEM mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivo con NaHC03 acuoso saturado (500 mi) y NaOH 1 M (500 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 800 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso (2 x 700 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado como un sólido marrón (24.4 g, rendimiento del 97 %). RMN de H (CDCI3) d 7.5 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H).
Preparación de éster terc-butílico de ácido 3-(4-acetil-fenil)-3-fluoro-azetidin-1 -carboxílico En un vaso de autoclave de 100 mi, una solución de 3-(4-bromofenil)-3-fluoroacetidin-1-carboxilato de tere-butilo (5 g, 15.142 mmol. 1 eq.) en etanol (17.5 mi) de desgasificó con gas nitrógeno durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron trietilamina (3.79 mi, 27.256 mmol, 1.8 eq), butil vinil éter (BVE, 3.91 mi, 30.282 mmol, 2 eq), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP, 0.375g, 0.909 mmol, 0.06 eq) seguido de la adición de Pd(OAc)2 (0.102g, 0.454 mmol, 0.03 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 96 °C durante 16 horas en una autoclave. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivo con HCI 1 N (5 mi, pH~ 2-3) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras 2 horas, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7 mediante la adición de una solución de NaHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (250 mi), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el compuesto en bruto en forma de un aceite marrón pegajoso (6.1 g, bruto). El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una malla de sílice de 230-400. El compuesto deseado se eluyó en acetato de etilo al 10 % en n-hexano, para proporcionar el producto como un semisólido blancuzco (2.56 g, 57.66 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d: 1.46 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 4.20 (dd, JA = 0.88 Hz, J2 = 10.28 Hz, 1 H), 4.24 (dd, ^ = 0.92 Hz, J2 = 10.36 Hz, 1 H), 4.39 (dd, = 1 .28 Hz, J2 = 10.24 Hz, 1 H), 4.44 (dd, Ji = 1 .28 Hz, J2 = 10.20 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J-, = 1.48 Hz, J2 = 8.48 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.96 Hz, 2H), CL-EM (m/z): = 294.1 (M+H).
Chalconas Preparación de 3-(4-(3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo (C-1 ) En un RBF de 25 mi de dos bocas equipado con un aparato de Dean-stark, a la solución agitada de 1-(3,5-dicloro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona (2.56 g, 8.727 mmol, 1eq.) en tolueno (18 mi) y 1 ,1 ,1-trifluorometil benceno (18 mi) se añadió éster terc-butílico de ácido 3-(4-acetil-fenil)-3-fluoro-azetidin-1-carboxílico (2.43 g, 10.036 mmol, 1.15 eq) y Cs2C03 (0.284 g, 0.873 mmol, 0.1 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 110 °C durante 16 horas. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con éter terc-butilmetílico (30 mi) y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío, para dar el compuesto bruto como un aceite marrón pegajoso (4.12 g, bruto). El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una malla de sílice de 230-400. El compuesto deseado eluyó en acetato de etilo al 20 % en n-hexano, para proporcionar el producto como un sólido amarillo claro (2.2 g, 48.67 %). RMN de 1H ( 400 MHz, CDCI3) d: 1.47 (s, 9H), 4.09-4.14 (m, 1 H), 4.17-4.22 (m, 1 H), 4.37-4.40 (m, 1 H), 4.42-4.45 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 1.68 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 1.84 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 1.32 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.36 Hz, 2H). CL-EM (m/z): = 516.0 (M-H).
Preparación de 3-(4-(3-(3.5-dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)-fenil)-3-fluoro-carboxilato de (ZHerc-butilo (C-2) Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al de C-1 excepto porque se usó 1-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona en lugar de 1-(3,5-dicloro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona para dar 4.1 g (64.06 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d: 1 .47 (s, 9H), 4.16(d, J = 10.32 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 10.44 Hz, 1 H), 4.39(d, J = 10.52 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 10.32 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 1.08 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.28Hz, 2H). CL-EM (m/z): = 535.9 (M+H).
Preparación de 3-(4-(3-(3,4,5-tricloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de (ZHerc-butilo (C-3) Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al de C-1 excepto porque se usó 2,2,2-trifluoro-1 -(3,4,5-tricloro-fenil)-etanona en lugar de 1-(3,5-dicloro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona para dar 4.5 g (68.18 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d: 1.47 (s, 9H), 4.16(d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 10.32 Hz, 1 H), 4.39(d, J = 10.68 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 9.92 Hz, 1 H), 7.28 (s, 2H), 7.42 (d, J = 1.12 Hz, 1 H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.24Hz, 2H). CL-EM (m/z): = 550.1 (M-H).
EJEMPLO 1 S^-fS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeniD-S-ítrifluorometiD^.S-dihidroísoxazol-S- il)fenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de (ft)-terc-butilo.
La chalcona, C-2, (200 mg, 0.37 mmol) y e catalizador 9 (1 mg, 0.02 mmol) de disolvieron en diclorometano (1.2 mi) y se enfrió gasta 0 °C. En un matraz aparte, una solución 10N del hidróxido sódico acuoso se recogió a 0 °C y una solución de clorhidrato de hidroxilamina (52 mg, 0.75 mmol) en agua (0.2 mi) al tiempo que se mantiene la temperatura a menos de 5 °C. La solución base se añadió a la solución de dicloroetano y la mezcla bifásica resultante se agitó a 0 °C durante 90 minutos. Se descartó la fase acuosa. Las capas orgánicas se filtraron a través de un tapón de sílice (2 g), que eluyó con 10 % de metil-terc-butiléter/diclorometano. El material se concentró al vacío para dar un sólido blanco de 180 mg. EM MH = 550. La CL quiral muestra una proporción de 85:15 de S y R ¡sómeros[Chiralcel AD-3R, 150 x 4.6 mm, 3 columna de micrómetros, 1 .5 ml/min, detección a 260 nm; 40 °C, pendiente de 5 % de acetonitrilo hasta 100 % en metanol durante 10 minutos, tiempo de espera 10 minutos: Isómero S (1 .96 minutos), isómero R (3.04 minutos), RMN 1H (600 MHz, CDCI3) d: 1.51 (s, 9H), 3.72 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.23 (d, d J = 12 Hz, 2H), 4.45 (d,d J= 12 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8Hz, 2H).

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la Fórmula (1 ) en donde R1a, R1b y R c son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halo o haloalquilo de Ci-C6¡ R2 es hidroxilo o flúor, R3 alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquilo de C0-C6 cicloalquilo de C3-C6, alquilfenilo de C0-C6, alquilheteroarilo de C0-C6 o alquilheterociclo de C0-C6, en donde el resto R3 alquilo de C1 -C6 o alquilo de Co-C6-cicloalquilo de C3-C6 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi de CrC6, haloalcoxi de C†-CQ, haloalquilo de Ci-C6, -S(0)nRc, -SH, -S(O)nNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(0)R, -SCN, o -C(0)NRaRb, y el resto alquilo de C0-C6 cicloalquilo de C3-C6 puede estar también sustituido con alquilo de C1-C6 o hidroxilalquilo de C -C6-; y en donde el resto R3 alquilfenilo de C0-C6, alquilheteroarilo de C0-C6 o alquilheterocicloalquilo de C0-C6 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, oxo, =S, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -SH, -S(0)nR y haloalcoxi de Ci-C6; R es alquilo de C-i-C6 o cicloalquilo de C3-C6 sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo de C1-C6 o alquilo de C0-C3 cicloalquilo de C3-C6; en donde el alquilo y el alquilcicloalquilo están sustituidos opcionalmente con ciano o al menos un sustituyente halo; R es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilfenilo de C0-C3, alquilheteroarilo de C0-C3 o alquilheterociclo de C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando es químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, halo o -S(0)nR; Rc es alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalquilo de CrC6-cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C0-C3-cicloalqu¡lo de C3-C6, alquilfenilo de C0-C3, alquilheteroarilo de C0-C3, o alquilheterociclo de C0-C3 cada uno sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi de C-1-C6, haloalcoxi de d-C6, haloalquilo de d-C6, -S(0)nR, -SH, -S(0)nNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN, o -C(0)NRaRb; n es el número entero 0, 1 ó 2; y * representa un centro quiral; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo; comprendiendo dicho procedimiento, opcionalmente en un disolvente: a) metalar 1 -bromo-4-yodobenceno con un reactivo de Grignard o intercambio de halógeno-metal con un alquil-litio y hacer reaccionar las especies metaladas con una azetidinona protegida en un procedimiento de una etapa o en un procedimiento por etapas para proporcionar un 3-(4-bromofenil)azetidin-3-ol protegido, en el que GP es un grupo protector de amina; b) fluorar opcionalmente la hidroxiazetidina protegida resultante mediante tratamiento con un agente de fluoracion para proporcionar una fluoroazetidina protegida: c) condensación catalizada con paladio de la bromofenilazetidina de las etapas a o b anteriores con un éter vinílico para proporcionar un derivado protegido de 1-(4-(azetid¡n-3-il)fenil)etanona, en donde R2 es hidroxilo o fluoro y R4 es un alquilo de C-|-C6; d) condensación del derivado de 1-(4-(azetidin-3-il)fenil)etanona con una trifluorofeniletanona sustituida para proporcionar un análogo de 1-(4-(azetidin-3-il)fenil)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbut-2-en-1 -ona; e) adición de hidroxilamina al análogo de 1-(4-(azetidin-3-il)fenil)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbut-2-en-1-ona y ciclado en presencia de un catalizador quiral basado en quinina para proporcionar un análogo protegido de 3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-5-fenil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol, en donde * indica un centro quiral; f) retirada del grupo protector de azetidina para proporcionar un análogo de 3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-5-fenil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; y g) acoplamiento del análogo de 3-(4-(azetidin-3-¡l)fenil)-5-fen¡l-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro¡soxazol con un ácido o cloruro ácido en condiciones de formación de amida estándar.
2 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es fluoro; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.
3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1a, R b y R c son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, cloro, flúor, bromo o trifluorometilo; R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo o ciclobutilo, en donde cada sustituyente puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, hidroxilo, haloalquilo de CrC6 o -S(0)nRc; y en donde el ciclopropilo y el ciclobutilo pueden además estar opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-C6 o hidroxialquilo de C-1-C6-; o R3 es tietanilo, tietanil-1 -óxido, tietanil-1 ,1 -dióxido, pirazolilo, -CH2-piridilo o -Ch pirazolilo, en donde cada sustituyente puede estar además opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, o alquilo de C1-C6; y Rc es alquilo de C C4; estereoisómeros de los mismos y sales veterinariamente aceptables de los mismos.
4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R a y R1c son cada uno cloro R b es flúor, cloro o hidrógeno; R3 es -CH2S(O)2CH3 o tietan-3-il-1 ,1 -dióxido; estereoisómeros de los mismos y sales veterinariamente aceptables de los mismos.
5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidroxi; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.
6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1a, R1b y R1c son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, cloro, flúor, bromo o trifluorometilo; R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo o ciclobutilo, en donde cada sustituyente puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo, hidroxilo, haloalquilo de C C6 o -S(0)nR°; y en donde el ciclopropilo y el ciclobutilo pueden además estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C C6 o hidroxialquilo de Ci-C6-; o R3 es tietanilo, tietanil-1 -óxido, tietanil-1 ,1 -dióxido, pirazolilo, -CH2-piridilo o -CH2pirazolilo, en donde cada sustituyente puede además estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halo o alquilo de CrC6; y Rc es alquilo de Ci-C4; estereoisómeros de los mismos y sales veterinariamente aceptables de los mismos.
7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1a y R1c son cada uno cloro R1b es flúor, cloro o hidrógeno; R3 es -CH2S(O)2CH3 o tietan-3-il-1 ,1 -dióxido; estereoisómeros de los mismos y sales veterinariamente aceptables de los mismos.
8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador quiral basado en quinina se selecciona de: Bromuro de (2S)-1-(acridin-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)met¡l)-5-vinilquinuclidin-1-io; Cloruro de (2S)-1-(acridin-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1 -io; Bromuro de (2S)-1-(antracen-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1-io; y Cloruro de (2S)-1-(antracen-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1-io.
9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el catalizador quiral basado en quinina se selecciona de: Bromuro de (2S)-1-(acridin-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1-io; o Cloruro de (2S)-1-(acridin-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1-io.
10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el catalizador quiral basado en quinina es bromuro de (2S)-1 -(acridin-9-ilmetil)-2-((R)-hidroxi(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1-io.
11 . - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de tere-butilo; 3-(4-bromofenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de bencilo; 1-benzhidril-3-(4-bromofenil)azetidin- 3-ol; 3-(4-bromofenil)-3-fluoroazetidina-1 -carboxilato de tere-butilo; 3-(4-bromofenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de bencilo; 1-benzhidril-3-(4-bromofenil)-3-fluoroazetidina; 3-(4-acetilfenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de tere-butilo; 3-(4-acetilfenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de bencilo; 1-(4-(1 -benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)etanona; 3-(4-acetilfenil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de tere-butilo; 3-(4-acetilfenil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de bencilo; 1-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)etanona; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato de (£Z)-terc-butilo; 3-hidroxi-3-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-2-enoil)fenil)azetidina-1-carboxilato de (E Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato de (E/Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato de (E Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de (E Z)-bencilo; 3-hidroxi-3-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-2-enoil)fenil)azetidina-1-carboxilato de (E Z)-bencilo; 3-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato de (E/Z)-bencilo; 3-(4-(3-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato de (EZ)-bencilo; (E/Z)-1-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ona; (E Z)-1-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fen¡l)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ona; (E Z)-1-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-4,4,4-trifluoro-3- (3,4,5-triclorofen¡l)but-2-en-1 -ona; (E/Z)-1 -(4-(1 -benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fen¡l)-3-(3,4-dicloro-5-trifluorometil)fenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1 -ona; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-eno¡l)fen¡l)-3-fluoroazetidina-1 -carboxilato de (E/Z)-ferc-butilo; 3-fluoro-3-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-2-enoil)fenil)azetidina-1 -carboxilato de (E/Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetid¡na-1 -carboxilato de (E Z)-te/-c-butilo; 3-(4-(3-(3,4-dicloro-5-(trifluoromet¡l)fenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fen¡l)-3-fluoroazetid¡na-1 -carboxilato de (E/Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidina-1 -carboxilato de (E Z)-bencilo; 3-fluoro-3-(4-(4,4,4-trifluoro-3-(314,5-triclorofenil)but-2-enoil)fenil)azetidina- -carboxilato de (E Z)-bencilo; 3-(4-(3-(3, 5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidina-1 -carboxilato de (E Z)-bencilo; 3-(4-(3-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidina-1 -carboxilato de (EZ)-bencilo; (E Z)-1 -(4-(1 -benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ona; (E/Z)-1 -(4-(1 -benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1 -ona; (E Z)-1 -(4-(1 -benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-4,4,4-tr¡fluoro-3-(3,4,5-triclorofenil)but-2-en-1 -ona; (E^)-1 -(4-(1 -benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-3-(3,4-dicloro-5-trifluorometil)fenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ona; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidin carboxilato de (S)-ferc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato de (S)-rerc-butilo; 3- hidroxi-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3^ hidroxiazetidina-1 -carboxilato de (S)-ferc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo; 3-hidroxi-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-1 -carboxilato de (ft)-ferc-butilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometN^ hidroxiazetidina-1 -carboxilato de (f?)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidin carboxilato de (S)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo; 3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1 -carboxilato de (S)-íerc-butilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroacetidina-1 -carboxilato de (R)-íerc-butilo; 3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5- (trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato de (f?)-terc-butilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidrox¡azetidina-1-carbox¡lato de (S)-bencilo; 3-hidrox¡-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidro¡soxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo; 3-hidroxi-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxilato de (R)-bencilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidro¡soxazol-3-il)fen¡l)-3-h¡droxiazet¡d¡na-1 -carboxilato de (R)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina- -carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1 -carboxilato de (S)-bencilo; 3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1^ carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1 -carboxilato de (S)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato de (R)-bencilo; 3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato de (ft)-bencilo; 3-fluoro-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidina-1-carboxilato de ( )-bencilo; 3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato de (R)-bencilo; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1 -benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3^-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(1-benzhidril-3-hidroxiazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluoromet 4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1 -benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(1-benzhidril-3- fluoroazetidin-3-il)fen¡l)-5-(3,4-dicloro- 4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidroisoxazol; (R)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fen¡l)-5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(1-benzhidril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-tr¡clorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡dro¡soxazol¡ (f?)-3-(4-( 1 -benzhid ril-3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4-d¡cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorom 4,5-dihidroisoxazol; (S)-3-(4-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azet¡d¡n-3-ol; (S)-3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol; (S)-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol; (S)-3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-il)fenil)-azetidin-3-ol; (R)-3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fen¡l)azetidin-3-ol; (R)-3-(4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fen¡l)azetid¡n-3-ol; (R)-3-(4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fen¡l)azetidin-3-ol; (R)-3-(4-(5-(3,4-dicloro-5-(tr¡fluorometil)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-d¡h¡droisoxazol-3-¡l)fenil)-azetidin-3-ol; (S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-5-(3,5-diclorofenil)-3-(4-(3-fluoroazet¡din-3-il)fen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡dro¡soxazol; (S)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (S)-5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(3-fluoroazet¡din-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡droisoxazol; (R)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)- 3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-5-(3,5-diclorofenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; (R)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; y (R)-5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(3-fluoroazetidin-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol.
12.- Un compuesto seleccionado del grupo constituido por: éster terc-butílico de ácido 3-(4-acetil-fenil)-3-fluoro-azetidin-1-carboxílico; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidína-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)-fenil)-3-fluoro-azetidina-1 -carboxilato de (Z)-terc-butilo; 3-(4-(3-(3,4,5-tricloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)fenil)-3-fluoro-azetidina-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo¡ y 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)-3-fluoroazetidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en 3-(4-(3-(3,5-dícloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo¡ 3-(4-(3-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)-fenil)-3-fluoro-azetidina-1 -carboxilato de (Z)-terc-butilo; y 3-(4-(3-(3,4,5-tricloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoil)-fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es 3-(4-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-fl)fenil)-3-fluoroazetidina-1-carboxilato (R)-terc-butilo.
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