KR101736643B1

KR101736643B1 - 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'h-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형

Info

Publication number: KR101736643B1
Application number: KR1020157004953A
Authority: KR
Inventors: 데니스 빌렌; 매튜 조셉 버크마이어; 로날드 제이 반데로이스트
Original assignee: 조에티스 서비시즈 엘엘씨
Priority date: 2012-08-31
Filing date: 2013-08-28
Publication date: 2017-05-16
Also published as: PT2890699T; MX351463B; KR20150038366A; JP2015526522A; CL2015000332A1; CN104812758B; AU2013308887A1; HUE037667T2; BR112015004135B8; DK2890699T3; CA2881467A1; TR201807735T4; AU2013308887B2; MX2015002679A; US9200003B2; NZ704175A; NO2931268T3; PH12015500441B1; CN104812758A; CA2881467C

Abstract

본 발명은 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 신규한 결정질 변형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염 또는 체내 침입을 치료하는 조성물 및 방법을 기술한다. 본 발명은 또한 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형{CRYSTALLINE FORMS OF 1-(5'-(5-(3,5-DICHLORO-4-FLUOROPHENYL)-5-(TRIFLUOROMETHYL)-4,5-DIHYDROISOXAZOL-3-YL)-3'H-SPIRO[AZETIDINE-3,1'-ISOBENZOFURAN]-1-YL)-2-(METHYLSULFONYL)ETHANONE}

본 발명은 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 신규한 결정형, 특히, 형 A(Form A), 그의 제조방법, 상기 결정형을 포함하는 조성물, 및 치료를 필요로 하는 동물의 치료를 위한 구충제(parasiticidal agent)로서의 상기 결정형의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 형 A로부터 제조된 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 조성물을 위한 용도, 및 항기생충제(antiparasitic agent)로서의 그의 이용 방법을 상정한다.

카이랄 화합물인 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온은 본 명세서에서 화합물 1이라고도 지칭되는 이하의 구조, 즉, 화학식 (1)을 갖는다. "*"는 카이랄 탄소를 나타낸다.

화합물 1 및 그의 제조는 WO2012/120399(그의 전문이 본 명세서에 포함됨)의 실시예 9에 기술되어 있다. 상기 WO 공보는 화학식 (1) 화합물이 카이랄이고 이것이 기생충 감염 또는 체내 침입을 갖는 동물을 치료하는데 이용하기 위한 구충제로서 이용될 수 있는 것을 더욱 개시한다. 다단계 공정에 있어서, 상기 화합물은 약 90%의 비정질 S-거울상이성질체와 약 10%의 비정질 R-거울상이성질체를 포함하는 침전제로서 유리되었다. 비정질 S-거울상이성질체는, 등몰량의 S- 및 R-거울상이성질체, 즉, 라세미체를 석출시킴으로써 얻어졌다. 또한, 라세미체는 카이랄 HPLC에 의해 분리되었다. 이 제법으로부터 얻어진 S- 및 R-거울상이성질체는 HPLC(용리 시간), 1H-NMR 분석 및 질량 분광분석법에 의해 특성 규명되었다.

화합물이 약제학적 또는 수의학적 제제로서 개발되어야 한다면, 대규모로 신뢰성 있게 제조되고 정제될 수 있으며 또한 보존 시 분해되지 않는 그 화합물(통상 약물 물질 또는 활성 약제학적/수의학적 성분/제제로서 공지됨)의 형태를 제공하는 것이 중요하다. 화합물의 결정질, 및 바람직하게는 고융점 형태는, 따라서 고융점 결정질 고체가 결정화에 의해 정제되기 용이한 경향이 있고 비결정질(비정질) 형태보다 더 안정적이기 때문에 바람직하다.

1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형은 이전에 기술되거나 특성 규명되어 있지 않았다.

약제학적 또는 수의학적 화합물의 상이한 고체-상태 형태는 물질적으로 상이한 물성을 지닐 수 있다. 이러한 물성의 차이는 예를 들어 약제학적 또는 수의학적 화합물이 어떻게 제조되거나 가공처리되거나 조제되거나 또는 투여되는지에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 하나의 화합물의 결정형은 매우 상이한 특성, 즉, 용해도, 용해 속도, 현탁 안정성, 분쇄 동안의 안정성, 증기압, 광학적 및 기계적 특성, 흡습성, 결정 크기, 여과 특성, 건조, 밀도, 융점, 분해 안정성, 다른 결정형으로 상 변형에 대한 안정성, 색 및 심지어 화학적 반응성을 지닐 수 있다. 따라서, 화합물을 제조하거나 가공하거나 조제하거나 또는 투여함에 있어서 다른 고체-상태 형태(즉, 결정형 또는 다형체)에 비해서 이점을 제공하는 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 신규한 고체-상태 형태(즉, 결정형 또는 다형체)의 확인이 요망된다.

기술된 바와 같이, 고체 상태 카이랄 화합물 1은 합성된 경우 약 90:10(S:R)이다. 고체 상태(결정) 라세미체(등몰 부분의 S- 및 R-거울상이성질체)를 분리하게 되면, 거의 순수한(약 97+%) 결정 상태에서, 이어서 용이하게 결정화될 수 있는, 원래 합성된 화합물의 약 80%인 거의 순수한 비정질 S-거울상이성질체가 얻어진다. 라세미체의 S- 및 R-거울상이성질체는 카이랄 HPLC에 의해 더욱 분리되고 결정화될 수 있다.

결정화된 경우, 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 S- 및 R-거울상이성질체의 각각이 단일의 무수 결정형을 형성한다. S-거울상이성질체의 결정형은 형 A라 지칭된다. R-거울상이성질체의 결정형은 형 A의 것과 유사하고, S/R 라세미체의 고체 상태 결정형은 "결정질 라세미체"라 지칭된다.

본 발명은 이하에 표시된 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온(즉, 화학식 (1); 화합물 1)의 신규한 결정형에 관한 것이다:

"*"는 카이랄 탄소를 나타낸다.

일 양상에 있어서, 본 발명은 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형 A이다.

다른 양상에 있어서, 본 발명은 형 A의 것과 유사한 결정형(S-거울상이성질체)인 (R)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형이다.

다른 양상에 있어서, 본 발명은 라세미체의 결정형인 (S/R)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온이다.

다른 양상에 있어서, 본 발명은 결정형 A로부터 제조된 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 비정질 S-거울상이성질체이다.

다른 양상에 있어서, 본 발명은 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온, 그의 조성물 및 치료를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염 및 체내 침입을 치료하기 위한 이용 방법이다.

바람직한 양상에 있어서, 본 발명은 화합물 1의 특정 결정형을 제공한다. 이들 결정형의 각각은, 특히, 결정 격자가 전자기 방사선을 회절시키는 방식(예컨대, 분말 X-선 회절(PXRD 또는 pxrd) 및 푸리에-변환 적외(Fournier-transform infrared: FT-IR) 분광법), 및 그의 용융 특성(예컨대, 시차 주사 열량측정(differential scanning calorimetry: DSC))을 특징으로 하는 고유한 3차원 결정질 배열을 갖는다. 편의상, 이들 결정형의 각각은, 특성규명용의 기술어(descriptor)가 고유한 기술적 의의를 지니지 않지만, 이러한 기술어를 할당하고 있었다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형은, S-거울상이성질체로부터 결정화되는 형 A 및 라세미체의 고체 상태 결정형을 포함한다. R-거울상이성질체의 결정형은 형 A의 것과 유사하다. 형 A는 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 바람직한 결정형이다.

형 A는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 2θ°[2-쎄타°](±0.2°)로 표시되는 특징적인 특징적인 피크들, 평면간 간격(d-거리), 및 각각의 강도(%)가 이하의 표 1에 표시되어 있다. 당업자라면, 회절도(diffractogram) 내의 피크들의 강도가 샘플 내 결정의 배향의 함수이므로, 동일한 결정형에 대해서, 밀링(milling), 수동 분쇄 등과 같은 물리적 변형, 또는 상이한 용매로부터의 결정화가 피크들의 강도에 영향을 미칠 수 있는 한편 그들의 위치는 변화지 않은 채로 있는 것을 인지할 것이다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 이하의 위치들: 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 17.18, 18.83, 19.12, 20.07, 20.97, 21.42, 22.03, 22.54, 23.62 및 28.42 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖고, 이들은 모두 적어도 30%의 상대 강도를 가진다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42, 22.54 및 28.42 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖고, 이들은 모두 적어도 40%의 상대 강도를 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42 및 28.42 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖고, 이들은 모두 적어도 50%의 상대 강도를 갖는다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 이하의 위치들: 17.18, 18.83 및 20.07 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖고, 이들은 모두 적어도 58%의 상대 강도를 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 지니면서 약 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 19.12, 20.97, 22.03, 21.42, 22.54, 23.62 및 28.42에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함한다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 지니면서, 약 21.42 및 28.42에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함한다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07 및 21.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42, 22.54 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42, 22.54 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 지니면서 약 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 19.12, 20.97, 22.03 및 23.62에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함한다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42, 22.54, 23.62 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 4.70, 17.18, 18.83, 20.07, 21.42, 22.54, 23.62 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 4.70, 9.39, 17.18, 18.83, 20.07, 21.42, 22.54, 23.62 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 4.70, 9.39, 17.18, 18.83, 19.12, 20.07, 21.42, 22.54, 23.62 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 4.70, 9.39, 14.10, 17.18, 18.83, 19.12, 20.07, 21.42, 22.54, 23.62 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 17.18, 18.83, 19.12, 20.07, 21.42, 22.54, 23.62 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 17.18, 18.83, 19.12, 20.07, 20.97, 21.42, 22.54, 23.62 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 17.18, 18.83, 19.12, 20.07, 20.97, 21.42, 22.03, 22.54, 23.62 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 또한 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은, 1800 내지 600㎝^-1 범위에서의 푸리에-변환 적외(Fournier-Transform Infrared: FT-IR) 스펙트럼을 나타낸다. 형 A의 특징적인 FT-IR 피크는 이하의 표 2에 표시되어 있다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크들을 나타낸다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크들을 나타내고, 이하의 위치들: 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 17.18, 18.83, 19.12, 20.07, 20.97, 21.42, 22.03, 22.54, 23.62 및 28.42 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크들을 나타내고, 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 나타내면서 약 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 19.12, 20.97, 22.03, 21.42, 22.54, 23.62 및 28.42에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함한다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크들을 나타내고, 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 지니면서 약 21.42 및 28.42에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함한다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크들을 나타내고, 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크를 나타내고, 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42, 22.54 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크를 나타내고, 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42, 22.54 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 지니면서 약 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 19.12, 20.97, 22.03 및 23.62에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함한다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는, 또한 약 145.53℃에서 주된 흡열피크(endotherm)를 특징으로 하는, 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 또한, 약 145.53℃에서 주된 흡열피크를, 및 약 135.26℃에서 개시 흡열피크를 특징으로 하는, 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 나타낸다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는, 또한 각각 약 144.01, 144.82, 146.32 및 146.92℃에서 주된 흡열피크를, 및 약 133.95, 136.29, 137.54 및 137.96℃에서 개시 흡열피크를 특징으로 하는, 4개의 상이한 결정형 A 샘플을 나타내는, 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 나타낸다. 평균적으로, 4개의 샘플의 DSC 써모그램(도 3b)은 약 145.52℃에서 주된 흡열피크를, 및 136.44℃에서 개시 흡열피크를 특징으로 한다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 또한 약 133.95, 136.29, 137.54 및 137.96℃에서 각각 개시 흡열피크를 갖는 DSC 써모그램(도 3b)을 나타낸다. 평균적으로, 4개의 샘플의 DSC 써모그램은 약 145.52℃에서 주된 흡열피크를, 및 136.44℃에서 개시 흡열피크를 특징으로 한다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 또한 약 145.53℃에서 주된 흡열피크를 특징으로 하는 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같거나, 또는 약 144.01 내지 146.92℃에서 주된 흡열피크들의 범위를 나타내고 이하의 위치들: 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 17.18, 18.83, 19.12, 20.07, 20.97, 21.42, 22.03, 22.54, 23.62 및 28.42 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는, 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타낸다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는, 또한 약 145.53℃에서 주된 흡열피크를 특징으로 하는 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같거나, 또는 약 144.01 내지 146.92℃에서 주된 흡열피크들의 범위를 나타내고 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 지니면서 약 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 19.12, 20.97, 22.03, 21.42, 22.54, 23.62 및 28.42에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함하는 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 나타낸다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는, 또한 약 145.53℃에서 주된 흡열피크를 특징으로 하는 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같거나, 또는 약 144.01 내지 146.92℃에서 주된 흡열피크들의 범위를 나타내고 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 지니면서 약 21.42 및 28.42에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함하는 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 나타낸다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는, 또한 약 145.53℃에서 주된 흡열피크를 특징으로 하는 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같거나, 또는 약 144.01 내지 146.92℃에서 주된 흡열피크들의 범위를 나타내고 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 나타낸다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는, 또한 약 145.53℃에서 주된 흡열피크를 특징으로 하는 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같거나, 또는 약 144.01 내지 146.92℃에서 주된 흡열피크들의 범위를 나타내고 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42, 22.54 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 나타낸다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는, 또한 약 145.53℃에서 주된 흡열피크를 특징으로 하는 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같거나, 또는 약 144.01 내지 146.92℃에서 주된 흡열피크들의 범위를 나타내고 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83, 20.07, 21.42, 22.54 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 지니면서 약 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 19.12, 20.97, 22.03 및 23.62에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함하는 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 나타낸다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 나타내면서 약 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 19.12, 20.97, 22.03, 21.42, 22.54, 23.62 및 28.42에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함하고, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 특징적인 FT-IR 피크들, 및 약 145.53℃에서 주된 흡열피크를 특징으로 하는 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같거나, 또는 약 144.01 내지 146.92℃에서 주된 흡열피크의 범위를 나타내는 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 특징적인 DSC 써모그램을 나타낸다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는 대략 이하의 위치들: 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 나타내면서 약 21.42, 22.54 및 28.42에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함하고, 실질적으로 도 2에 도시한 바와 같은 특징적인 FT-IR 피크, 및 약 145.53℃에서 주된 흡열피크를 특징으로 하는 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같거나, 또는 약 144.01 내지 146.92℃에서 주된 흡열피크들의 범위를 나타내는 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 특징적인 DSC 써모그램을 나타낸다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정형 A는, 실질적으로 도 2에 도시한 바와 같은 특징적인 FT-IR 피크, 및 약 145.53℃에서 주된 흡열피크를 특징으로 하는 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같거나, 또는 약 144.01 내지 146.92℃에서 주된 흡열피크들의 범위를 나타내는 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 특징적인 DSC 써모그램을 나타낸다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 형 A의 단결정은 단사정계인 기본 결정 구조를 나타내고, 공간군 P2(1)를 갖는다. 결정형 A의 결정 구조의 특징적인 데이터는 이하의 표 3에 표시되어 있다.

다른 양상에 있어서, 본 발명은, 라세미체로서 지칭되는, 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 라세미체 결정형이다. 라세미체는 석출된 대략 등몰의 S- 및 R-거울상이성질체의 라세미 혼합물의 결정질 상태이다. 결정 라세미체는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 나타낸다. 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 결정 라세미체의 특징적인 PXRD 피크, 평면간 간격(d), 및 각각의 강도(%)는 이하의 표 4에 표시되어 있다.

본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 이하의 위치들: 3.4, 4.47, 4.74, 5.23, 17.03, 18.94, 19.77, 20.18, 21.17, 22.63 및 24.18 중 하나 이상에서 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖는다.

본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 이하의 위치들: 3.4, 4.47, 4.74, 18.94, 19.77, 20.18 및 22.63 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖고, 이들은 모두 적어도 30%의 상대 강도를 갖는다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 이하의 위치들: 3.40, 4.47, 4.74, 18.94 및 20.18 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖고, 이들은 모두 적어도 50%의 상대 강도를 갖는다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 이하의 위치들: 3.40, 18.94 및 20.18 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖고, 이들은 모두 적어도 75%의 상대 강도를 갖는다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 이하의 위치들: 3.40, 18.94 및 20.18 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖고, 약 4.47 및 4.74에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함한다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 이하의 위치들: 3.40, 18.94 및 20.18 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖고, 약 4.47, 4.74, 19.77 및 22.63에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함한다. 본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 이하의 위치들: 3.40, 18.94 및 20.18 중 대략 하나 이상에서 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 특징적인 PXRD 피크들을 갖고, 약 4.47, 4.74, 5.23, 17.03, 19.77, 21.17, 22.63 및 24.18에서의 피크들로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ°(±0.2°)로 표시되는 적어도 하나의 추가의 회절 피크를 더 포함한다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 또한 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 1800 내지 600 ㎝^-1 범위에서의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 결정 라세미체의 특징적인 FT-IR 피크는 이하의 표 5에 표시되어 있다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686 및 658㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크들을 나타낸다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 또한 약 241.77℃에서 주된 흡열피크를, 및 약 233.63℃에서 개시 흡열피크를 특징으로 하는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 나타낸다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 이하의 위치들: 3.4, 4.47, 4.74, 5.23, 17.03, 18.94, 19.77, 20.18, 21.17, 22.63 및 24.18 중 하나 이상에서 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 PXRD 피크들을 특징으로 하고; 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686 및 658㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크들을 갖고, 또한 약 241.77℃에서 주된 흡열피크, 약 233.63℃에서 개시 흡열피크를 갖는다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 이하의 위치들: 3.4, 4.47, 4.74, 18.94, 19.77, 20.18 및 22.63 중 하나 이상에서 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 PXRD 피크들을 특징으로 하고; 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686 및 658㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크를 갖고; 약 241.77℃에서 주된 흡열피크, 약 233.63℃에서 개시 흡열피크를 갖는다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 이하의 위치들: 3.40, 4.47, 4.74, 18.94 및 20.18 중 하나 이상에서 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 PXRD 피크들을 특징으로 하고; 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686 및 658㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크를 갖고; 약 241.77℃에서 주된 흡열피크를, 약 233.63℃에서 개시 흡열피크를 갖는다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, 결정 라세미체는 이하의 위치들: 3.40, 18.94 및 20.18 중 하나 이상에서 2θ°(±0.2°θ)로 표시되는 PXRD 피크들을 특징으로 하고; 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686 및 658㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크를 갖고; 약 241.77℃에서 주된 흡열피크를, 약 233.63℃에서 개시 흡열피크를 갖는다.

본 발명의 다른 양상에서는, 치료학적 유효량의 결정형 A 및 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물이 제공된다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 결정형 A로부터 제조된 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 치료학적 유효량, 및 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 결정형 A로부터 제조된 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 치료학적 유효량, 및 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 결정형 A로부터 제조된 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 치료학적 유효량, 및 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 결정형 A, 결정형 A로부터 제조된 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온, 결정형 A로부터 제조된 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온, 또는 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정질 라세미체, 또는 이들의 임의의 혼합물의 치료학적 유효량, 및 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물이다.

본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 조성물은 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 조성물이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 동물에서 기생충 감염 또는 체내 침입을 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 치료학적 유효량의 결정형 A를 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 동물에서 기생충 감염 또는 체내 침입을 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 결정형 A로부터 제조된 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)-에탄온의 치료학적 유효량을, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 동물에서 기생충 감염 또는 체내 침입을 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 결정형 A로부터 제조된 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 치료학적 유효량을, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 동물에서 기생충 감염 또는 체내 침입을 치료하는 방법에 관한 것으로. 해당 방법은 결정형 A 및 결정형 A로부터 제조된 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 치료학적 유효량을, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 동물에서 기생충 감염 또는 체내 침입을 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 결정형 A, 결정형 A로부터 제조된 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온, 결정형 A로부터 제조된 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온, 또는 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정질 라세미체, 또는 이들의 임의의 혼합물의 치료학적 유효량을, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은, 치료를 필요로 하는 동물에서 기생충 감염 또는 체내 침입의 치료를 위한, 결정형 A, 결정형 A로부터 제조된 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온, 결정형 A로부터 제조된 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온, 또는 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 라세미체, 또는 이들의 임의의 혼합물의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제의 용도이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 결정형 A의 치료학적 유효량을 적어도 1종의 추가적인 수의학적 제제, 및 적어도 1종의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 또는 이들의 혼합물과 조합하여 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은, 결정형 A로부터 제조된 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 치료학적 유효량을, 적어도 1종의 추가적인 수의학적 제제, 및 적어도 1종의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 또는 이들의 혼합물과 조합하여 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은, 결정형 A로부터 제조된 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 치료학적 유효량을, 적어도 1종의 추가적인 수의학적 제제 및 적어도 1종의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 또는 이들의 혼합물과 조합하여 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은, 결정형 A 및 결정형 A로부터 제조된 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 치료학적 유효량을, 적어도 1종의 추가적인 수의학적 제제, 및 적어도 1종의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 또는 이들의 혼합물과 조합하여 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은, 결정형 A, 결정형 A로부터 제조된 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온, (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온, 또는 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 라세미체, 또는 이들의 임의의 혼합물의 치료학적 유효량을, 적어도 1종의 추가적인 수의학적 제제, 및 적어도 1종의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 또는 이들의 혼합물과 조합하여 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물이다.

본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 추가적인 수의학적 제제는 아바멕틴(abamectin), 셀라멕틴(selamectin), 목시덱틴(moxidectin), 아이버멕틴(ivermectin), 에마멕틴(emamectin), 도라멕틴(doramectin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 피란텔(pyrantel), 아미트라즈(amitraz), 알벤다졸(albendazole), 캄벤다졸(cambendazole), 펜벤다졸(fenbendazole), 플루벤다졸(flubendazole), 메벤다졸(mebendazole), 페반텔(febantel), 옥타뎁시펩타이드류(octadepsipeptides), 옥스펜다졸(oxfendazole), 옥시벤다졸(oxibendazole), 파라헤르큐아마이드(paraherquamide), 파벤다졸(parbendazole), 프라지콴텔(praziquantel), 티아벤다졸(thiabendazole), 테트라미솔(tetramisole), 트라이클라벤다졸(triclabendazole), 레바미솔(levamisole), 옥산텔(oxantel), 노발루론(novaluron), 모란텔(morantel), 밀베마이신(milbemycin), 밀베마이신 옥심(milbemycin oxime), 데미디트라즈(demiditraz), 다이에틸카바마진, 피프로닐(fipronil), 하이드로프렌(hydroprene), 키노프렌(kinoprene), 메토프렌(methoprene), 메타플루미존(metaflumizone), 니클로사마이드(niclosamide), 퍼메트린(permethrin), 피레트린(pyrethrins), 피리프록시펜(pyriproxyfen), 스피노사드(spinosad), 아미노아세토나이트릴 유도체(들), 또는 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 추가적인 수의학적 제제는 목시덱틴 또는 피란텔, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 추가적인 수의학적 제제는 셀라멕틴으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 추가적인 수의학적 제제는 목시덱틴, 피란텔 및 프라지콴텔, 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 추가적인 수의학적 제제는 피란텔 및 밀베마이신 옥심, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 추가적인 수의학적 제제는 아미노아세토나이트릴 유도체이다.

본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 동물은 반려 동물, 가축 또는 조류(bird)이다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 반려 동물은 말, 개 또는 고양이이다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 가축은 소, 돼지 또는 양이다.

본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 조성물은 경구로, 국소적으로 또는 주사에 의해 투여된다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 조성물은 경구적으로 투여된다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 조성물은 국소적으로 투여된다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 조성물은 주사에 의해 투여된다. 본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 주사는 피하, 근육내 또는 정맥내 투여에 의한다.

본 발명의 또 다른 양상에 있어서, 형 A는, 에탄올, n-헵탄 또는 헵탄류의 혼합 이성질체, n-부탄올, 에틸 또는 아이소프로필 아세테이트, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 용매로부터 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온을 결정화함으로써 제조될 수 있다. 또한, 형 A는 메탄올과 다이아이소프로필 에터 간의 증기 확산에 의해 제조될 수 있다. 또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형 A의 제조를 위한 방법이다. 형 A는 에틸 아세테이트(5%), n-헵탄(35%) 및 에탄올(60%)을 수용하는 반응 용기에 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온을 첨가함으로써 제조되었다. 이 반응 혼합물을 약 60℃로 가열하고 나서 약 15 내지 20분의 기간에 걸쳐서 약 45℃로 냉각시켰다. 결정형 A 시드(seed)가 또한 상기 혼합물에 첨가될 수 있다. [시드는 메탄올 중에 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온을 용해시키고, 다이아이소프로필 에터의 외층을 증기 확산시켜, 실온에서 약 5일의 기간에 걸쳐서 비정질 형태로부터 형 A로 서서히 전환시킴으로써 제조되었다]. 이 반응 혼합물을 약 45℃에서 약 2시간 동안 유지하고 나서 시간 당 약 1.5℃의 속도로 약 30℃까지 냉각시키고, 이어서 3시간에 걸쳐서 10℃로 선형(linearly) 냉각시킨 후, 약 4.5시간 동안 10℃에서 유지시켰다. 얻어진 백색 슬러리를 20분에 걸쳐서 약 0 내지 1℃로 냉각시키고, 약 0 내지 1℃에서 하룻밤(대략 23시간) 유지시킨다. 대안적으로, 반응 혼합물을 12.5시간(약 2℃/hr)에 걸쳐서 약 20℃로 선형 냉각시키고 나서, 1시간에 걸쳐서 n-헵탄을 첨가하면서 20℃에서 유지할 수 있다. 이 혼합물을 약 1시간 동안 20℃에서 유지하고 나서 냉각시키고, 이어서, 10시간에 걸쳐서 -10℃로 냉각시키고 -10℃에서 3시간 동안 유지시킨다.　이 혼합물을 사전 냉각된 소결 유리 필터에 첨가하고 진공 하에 여과시킨다. 약 40/60 내지 약 20/80의 에탄올/n-헵탄을 함유하는 용매 혼합물의 혼합물로 잔류 고체를 세정한다. 용매 혼합물은 약 0℃로 사전 냉각될 수 있다. 잔류 고체를 n-헵탄으로 다시 세척할 수 있다. 본 명세서에 기재된 절차에서 이용된 에탄올을 0.5% 톨루엔으로 변성시켰다. 얻어진 고체는 이어서 실온에서 약 1시간 동안 진공 하에서 건조시키고 나서, 진공 하에 40℃에서 하룻밤 건조시킬 수 있다. 대안적으로, 고체는 질소 스윕(sweep)과 함께 약 150 내지 160 torr의 압력에서 2.5일의 기간에 걸쳐서 30℃에서 진공 오븐 속에서 건조시킬 수 있다. 얻어진 고체는 DSC에 의해 확인한 바 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형 A이다.

도 1은 결정형 A의 예시적인 PXRD 패턴을 도시한다.
도 2는 결정형 A의 예시적인 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 3a는 결정형 A의 단일 로트의 예시적인 DSC 써모그램을 도시한다.
도 3b는 결정형 A의 4-로트의 예시적인 DSC 써모그램을 도시한다.
도 4는 결정 라세미체의 예시적인 PXRD 패턴을 도시한다.
도 5는 결정 라세미체의 예시적인 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 결정 라세미체의 예시적인 DSC 써모그램을 도시한다.

약제학적 또는 수의학적 활성 화합물(들)/제제(들)의 고체 상태 형태를 결정화하는 당업자라면, 일반적인 접근법이 목적으로 하는 활성 약제학적/수의학적 제제가 가용성인 조건 및 동일 화합물이 가용성이 아닌 다른 조건을 발견하는 것과, 용해도가 감소하여 결정이 성장하도록 조건을 변경하는 것을 포함하는 것을 이해할 것이다. 방법은 온도 변화, 역용매(anti-solvent)의 첨가, 역용매에의 화합물의 농축된 용액의 첨가, pH 조절, 용매의 증류 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 시드는 결정화를 조장하기 위하여 첨가될 수 있다. 일반적인 방법은 [Crystallization, 4^th Ed, J. W. Mullin, Butterworth-Heinemann, 2001] 또는 [Crystallization of Organic Compounds: An Industrial Perspective, by H.-H. Tung et al., 2009, Wiley-AIChE] 등과 같은 유포된 문헌에서 발견할 수 있다. 그와 같이, 당업자라면, 결정형 A와 결정 라세미체가 다른 잠재적인 결정형을 포함하여 얻어질 수 있는 각종 방법을 알아낼 수 있다.

화합물의 고체-상태 형태는 (1) 몰 용적, 밀도 및 흡습성 등과 같은 충전 특성(packing property); (2) 용융 온도, 증기압 및 용해도 등과 같은 열역학적 특성; (3) 용해 속도 및 안정성(분위기 조건에서, 특히 수분에 대한 및 보존 조건 하에서의 안정성을 포함함) 등과 같은 반응속도 특성(kinetic property); (4) 표면적, 젖음성, 계면 장력 및 형상 등과 같은 표면 특성; (5) 경도, 인장 강도, 압축성, 취급성, 유동 및 배합 등과 같은 기계적 특성; 또는 (6) 여과 특성을 비롯하여 화합물의 물성에 물질적으로 영향을 미칠 수 있다. 고체-상태 형태의 선택과 제어는 약제학적 또는 수의학적 제제로서 이용되어야 할 화합물에 대해서 특히 중요하다. 고체-상태 형태의 주의 깊은 선택과 제어는 화합물과 관련된 합성, 가공처리, 제형 및/또는 투여 문제를 저감시킬 수 있다.

화학식 (1)의 화합물의 결정화는, 역용매의 첨가에 의한 냉각에 의해 또는 용매의 증류에 의해 다수의 적절한 용매 및 역용매, 및 이들의 혼합물에 의해 예상된다. 용매의 비제한적인 예로는 메탄올, 에탄올, 기타 알코올류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 기타 케톤, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 뷰틸 아세테이트, 기타 아세테이트류, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 2,2,2-트라이클로로에탄올, 기타 염소화 유기 용매 등을 포함한다. 역용매의 비제한적인 예로는 물, 헵탄, 헥산, 옥탄, t-아밀 알코올, 사이클로헥산, t-뷰틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 에틸 에터, 기타 에터류 및 기타 알칸류를 포함한다.

본 발명에 따른 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 특정 결정형인 형 A는 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정 라세미체 또는 개별적인 비정질 거울상이성질체와 비교해서 유기 물질 중에서 가공처리되는 동안 이점을 발휘하는 것이 판명되었다.

결정 라세미체의 용해도는 실온(즉, 대략 22℃)에서 아세톤 중에서 10 ㎎/㎖ 미만이다.　 대조적으로, 결정형 A의 용해도는 아세톤 중에서 300 ㎎/㎖보다 크다. 또한, 메틸 t-뷰틸 에터 중에서의 결정 라세미체 및 형 A의 용해도는 각각 1 ㎎/㎖ 미만 및 11 ㎎/㎖이다. 이 용해도차는 또한 기타 용매에서도 전형적이다.

용해도의 이 엄청난 차이는 몇몇 이점을 갖는다. 첫째로, 에난티오퓨어(enantiopure) S-거울상이성질체로부터의 라세미체의 분리는 용액으로부터 라세미체의 여과에 의해 수행된다.　이와 같이 해서 거울상이성질체 순도는 대략 80% 거울상이성질체 과량(90:10)에서 대략 98% 거울상이성질체 과량(99:1)으로 상향된다. 두번째로, S-거울상이성질체의 보다 높은 용해도는 임의의 액체 제형 작업을 위하여 더욱 높은 농도의 용액을 가능하게 한다. 예를 들어, S-거울상이성질체의 분무 건조된 분산제를 만드는 것은 결정형 A의 용해를 필요로 한다.　용해도가 높을수록, 더 짧은 가공처리 시간을 필요로 하고, 더 적은 용매를 필요로 한다. 세번째로, 형 A는 결정 라세미체보다 훨씬 더 가용성이므로, 이것은 보다 큰 생체 이용성과 상관이 있을 수 있다.

결정 라세미체와 결정형 A 간의 다른 주된 차이는 입자 크기이다. 결정 라세미체는, 일반적으로 1㎛ 미만의 매우 작은 일차 입자를 생성하며 이들은 응집된다. 작은 일차 입자 크기로 인해, 이러한 입자를 여과시키기가 매우 어렵다. 셀라이트(celite) 등과 같은 여과 조제는 결정 라세미체의 여과를 수행하는데 빈번하게 이용된다.　결정형 A는 보다 큰 입자로서 결정화되어, 최장 축 상에서 10㎛를 초과, 심지어 100㎛를 초과하는 일차 입자를 나타낸다.　예를 들어, 에탄올/헵탄 혼합물 또는 n-부탄올 중의 현탁액으로부터 이들 입자를 여과시키기 위하여 여과 조제 또는 원심분리기 등과 같은 특별한 장비를 필요로 하지 않는다.　최종 형 A를 단리시키기 위한 여과 조제의 이용은, 활성 성분(즉, 형 A)으로부터 여과 조제를 제거하는 데 있어서 커다란 문제를 제공할 것이다. 입자 크기는 얼마나 신속하게 결정을 형성하는지, 이용되는 용매계, 시딩(seeding) 및 기타 인자의 함수이지만, 결정 라세미체와 결정형 A 간의 입자 크기의 방대한 차이는 많은 결정화를 통해서 지속되었다.

발포 고체로 되는 용매의 증발에 의해 단리된 비정질 상태와 대조적으로, 결정형 A는 유동 가능한 분말이다. 결정형 A는 또한 핫 스테이지 현미경 관찰에 의해 보여지는 바와 같이 112 내지 124℃에서 녹는 비정질 상태보다 높은 융점을 갖고, 따라서 잔류 용매의 건조를 더 용이하게 한다.

약어 및 정의

약어 "DSC"는 시차 주사 열량측정을 지칭한다.

약어 "PXRD" 또는 "pxrd"는 분말 X-선 회절을 지칭하며, 이는 X-선 분말 회절(XRPD)이라고도 지칭될 수 있다.

약어 "FT-IR"은 푸리에-변환 적외 분광법을 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "추가적인 수의학적 제제(들)"은, 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 동물에서 기생충 감염 또는 체내 침입의 치료 또는 제어에 유용한 상기 제제(들)의 치료학적으로 유효한(약리학적으로 및/또는 항기생충학적으로 활성인) 양을 제공하는 기타 수의학적 또는 약제학적 화합물 또는 생성물을 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "동물(들)"은, 달리 표시되지 않는 한, 포유동물, 조류 또는 어류인 개별적인 동물을 지칭한다. 구체적으로, 포유동물은 분류학상 부류 포유류의 일원들인 인간 및 비인간인 척추동물 동물을 지칭한다. 비인간 포유동물의 비배타적인 예로는 반려 동물 및 가축을 포함한다. 반려 동물의 비배타적인 예로는 개, 고양이, 라마 및 말을 포함한다. 바람직한 반려 동물은 개, 고양이 및 말이다. 더욱 바람직한 것은 개이다. 가축의 비배타적인 예로는 돼지, 낙타, 토끼, 염소, 양, 사슴, 엘크, 소(bovine)(소(cattle)) 및 들소를 포함한다. 바람직한 가축은 소 및 돼지이다. 구체적으로, 조류(새)는 분류학상 부류 조류(Aves)의 척추동물 동물을 지칭한다. 조류는 깃털이 있고, 날개가 있으며, 두발로 걷고, 흡열성이며 난생(egg-laying)이다. 조류의 비배타적인 예로는, 가금류(poultry)(예컨대, 닭, 칠면조, 오리 및 거위)를 포함하지만, 이들은 모두 또한 여기서 가금(fowl)이라고도 지칭된다. 구체적으로, 어류는, 물 속에서 살고, 호흡을 위한 아가미 또는 점액으로 뒤덮인 피부, 지느러미를 갖고, 비늘을 지닐 수 있는, 분류학상 부류 연골어강(연골어류, 예컨대, 상어 및 가오리) 및 경골어강(경골어)을 지칭한다. 어류의 비배타적인 예로는 상어, 연어, 송어(trout), 화이트피시(whitefish), 메기, 틸라피아(tilapia), 농어, 참치, 광어, 가자미, 도다리, 서대기(sole), 줄무늬농어, 장어, 방어, 그루퍼(grouper) 등을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "카이랄"은, 달리 표시되지 않는 한, 그의 거울상(예컨대, R- 및 S-거울상이성질체) 상에 중첩될 수 없게 하는 분자의 구조적 특징을 지칭한다. 이 용어는 또한 실시예들 및 제법들의 일부에서 별표(즉, *)로서 표기된다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "본 발명의 화합물(들)"은, 달리 표시되지 않는 한, 결정형인 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온을 지칭하며, 여기서는 결정형 A 및 결정 라세미체를 지칭한다. 이 어구는 또한, 예를 들어 분무 건조 분산제 적용의 결과로서 고체 제형으로 제공될 때, 화합물의 비정질 S-거울상이성질체 형태(차후에 결정형 A로부터 제조됨)를 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "결정형"은, 달리 표시되지 않는 한, 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 특정 고체 상태 형태를 지칭하며, 여기서 분자는 (i) 구별 가능한 단위 셀을 포함하고, (ii) X-선 방사선이 적용될 때 구별 가능한 회절 피크를 생성하는, 구별 가능한 결정 격자를 형성하도록 배열된다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "형 A"는, 달리 표시되지 않는 한, 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 (S)-거울상이성질체의 특정 결정 고체 상태 형태를 지칭하며, 여기서 분자는 (i) 구별 가능한 단위 셀을 포함하고, (ii) X-선 방사선이 적용될 때 구별 가능한 회절 피크를 생성하는, 구별 가능한 결정 격자를 형성하도록 배열된다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "결정 라세미체" 또는 "결정질 라세미체"는, 달리 표시되지 않는 한, 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 (S/R)-라세미체의 특정 결정 고체 상태 형태를 지칭하며, 여기서 분자는 (i) 구별 가능한 단위 셀을 포함하고, (ii) X-선 방사선이 적용될 때 구별 가능한 회절 피크를 생성하는, 구별 가능한 결정 격자를 형성하도록 배열된다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "기생충(들)"은, 달리 표시되지 않는 한, 체내기생충과 체외기생충을 지칭한다. 체내기생충은 그의 숙주의 신체 내에 사는 기생충이며, 연충류(예컨대, 디스토마류, 촌충류 및 선충류) 및 원충류를 포함한다. 체외기생충은 그의 숙주의 피부 상에 또는 피부를 통해 공급되는 절지동물문(Arthropoda phylum)(예컨대, 거미류 및 곤충류)의 유기체이다. 바람직한 거미류는 응애목, 예컨대, 진드기(tick) 및 응애(mite)이다. 바람직한 곤충은 깔따구, 벼룩, 모기, 흡혈 파리(biting fly)(참파리, 뿔파리, 똥파리, 말파리 등), 빈대 및 이(lice)이다. 본 발명의 화합물들은 기생충의 치료, 즉, 기생충 감염 또는 체내 침입의 치료에 이용될 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치료학적 유효량"은, 달리 표시되지 않는 한, (i) 특정 기생충 감염 또는 체내 침입을 치료하거나, (ii) 특정 기생충 감염 또는 체내 침입의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 본 명세서에 기재된 특정 기생충 감염 또는 체내 침입의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는, 본 발명의 화합물 단독 또는 적어도 1종의 다른 추가적인 수의학적 제제와 조합한 양을 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치료", "치료하는" 등은, 달리 표시되지 않는 한, 기생충 감염, 체내 침입 또는 병태를 역전, 완화 또는 저해하는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이들 용어는 또한, 동물의 병태에 따라서, 상기 감염 또는 체내 침입에 영향을 미치기 전에 질환 또는 병태 또는 이들과 관련된 증상의 중증도를 저감시키는 것을 비롯하여, 질환 또는 병태의, 또는 장애 또는 병태와 관련된 증상의 개시(즉, 발병)를 예방하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 감염 또는 체내 침입으로 고통받는 투여 시가 아닌 동물에 대한 본 발명의 화합물들의 투여를 지칭한다. 치료하는 것은 또한 "제어"(예컨대, 사멸, 격퇴, 축출, 무력화, 저지, 제거, 완화, 최소화 및 근절)에 관한 언급뿐만 아니라 감염 또는 체내 침입 또는 이들과 관련된 증상의 재발을 예방을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "수의학적(또는 약제학적으로) 허용가능한"이란, 달리 표시되지 않는 한, 제형을 포함하는 기타 성분, 조성물, 및/또는 이들로 치료받고 있는 동물에 대해서 화학적으로 및/또는 독성학적으로 거부 반응을 일으키지 않아야 하고 동물에게 유해하지 않은 물질(예를 들어, 부형제, 담체, 희석제 또는 이들의 혼합물)을 나타낸다. 부형제, 담체, 희석제의 목적을 위하여, 상기 용어는 최종 투약 형태, 예컨대, 정제, 국소 용액 또는 현탁액 또는 주사액을 제형화하는데 이용되는 본 발명의 화합물 또는 임의의 추가적인 수의학적 제제 이외의 임의의 허용가능한 성분을 지칭한다.

결정형의 특성규명

화합물의 결정질 상태는 단결정 구조, 분말 X-선 회절 패턴(PXRD), 푸리에-변환 적외(FT-IR) 흡수 분광 패턴 및 시차 주사 열량측정(DSC)을 비롯한 몇 가지 결정학적 파라미터에 의해 기술될 수 있다.

단결정 X-선 분석

형 A의 단결정의 결정 구조는 단결정 X-선 회절 분석에 의해 결정하였다. 데이터 수집은 실온에서 브루커(Bruker) APEX 회절계 상에서 수행하였다. 상기 구조는　공간군 P2(1)에서 SHELX 소프트웨어 제품군을 이용해서 직접적인 방법에 의해 해독하였다.　이 구조는 이어서 풀-매트릭스 최소 제곱법(full-matrix least squares method)에 의해 개량되었다(refined). 모든 비수소 원자가 발견되어 이방성 변위 파라미터를 이용해서 개량되었다.　질소 및 산소 상에 위치된 수소 원자는 푸리에 차이 맵으로부터 발견되어 자유롭게 개량되었다. 나머지 수소 원자는 계산된 위치에 위치되었고 그들의 담체 원자 상에 담지되어 있었다.　최종 개량은 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.　절대 입체형태의 분석은 플랙(flack) 파라미터의 검사에 의해 수행하였다. 이 경우, 파라미터는 0.002였고 추정된 표준 편차는 0.0018이었으며; 절대 입체형태 결정을 위한 범위 내였다.　최종 R-지수는 3.7%였다. 최종 차이 푸리에는 어떠한 누락되거나 잘못 배치된 전자 밀도도를 나타내지 않았다.

푸리에 변환-적외 분광(FT-IR) 기기 및 방법

결정형 A 및 결정 라세미체의 FT-IR 스펙트럼은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 파이크 데크놀로지즈 미라클 ATR 싱글 리플렉션 ATR 액세서리(Pike Technologies MIRacle ATR single reflection ATR accessory)(저머늄 싱글 리플렉턴스 플레이트(Germanium Single Reflectance Plate))가 장착된 브루커 FT-IR 버텍스(Bruker FT-IR Vertex) 70 분광계를 이용해서 획득하였다. 스펙트럼은 16 스캔의 코-애디션(co-addition)을 이용하여 4 ㎝^-1 해상도에서 수집하였다. FT-IR 스펙트럼은 싱글 리플렉션 ATR을 이용해서 기록하였기 때문에, 샘플 제조는 필요하지 않았다. ATR FT-IR의 이용에 의해, 적외 밴드의 상대 강도가 KBr 디스크 또는 누졸 멀(nujol mull) 샘플 제제를 이용해서 투과 FT-IR 스펙트럼에서 보여지던 것과는 달라지게 될 것이다. ATR FT-IR의 속성으로 인해, 보다 낮은 파수에서의 밴드는 보다 높은 파수에서의 것보다 더 강력하다. 스펙트럼은 블랭크 런(blank run)으로부터 공제되었고, 대기 보상 및 벡터 정규화가 수행되었다.

분말 X-선 회절(PXRD) 기기 및 방법

결정형 A 및 결정 라세미체의 결정 구조는, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 분말 X-선 회절(PXRD)을 이용해서 분석하였다. X-선 회절도는, 40 kV 및 40 mA, K2a 파장 1.5406Å에서 작동하는 Cu 공급원 및 고정 슬릿으로 작동되는 세정아이 검출기(LynxEye detector)가 장착된 브루커 AXS[영국 코번트리시에 소재] 엔데버(Endeavor) D4를 이용해서 획득하였다. 상기 회절도는 3 내지 50° 2-쎄타의 영역에서 획득하였다.　스텝 크기는 0.020° 2-쎄타였고, 스텝당 획득 시간은 0.5초였다. 획득 동안, 샘플 홀더는 20 rpm에서 회전시켰다. 샘플은 분석에 대한 수평면을 제공하기 위한 방식으로 제로-배경 실리카 웨이퍼 상에서 유리된 고체를 확산시킴으로써 분석을 위하여 준비하였다.　데이터는 브루커 AXS로부터 획득된 EVA 소프트웨어 패키지에서 분석하였다.

숙련된 결정학자가 인지하는 바와 같이, 본 명세서의 표들 및 도면들에 보고된 각종 피크의 상대 강도는, 분석 중인 물질의 순도 또는 X-선 빔에서의 결정의 배향 효과 또는 샘플의 결정도 등과 같은 다수의 인자에 의해 다양할 수 있다. PXRD 피크 위치는 또한 샘플 높이에서 변형을 위하여 시프트될 수 있지만, 피크 위치는 각각 결정형 A 및 결정 라세미체에 대해서 표 1 및 표 4에 정의된 바와 같이 실질적으로 유지될 것이다. 숙련된 결정학자라면 상이한 파장을 이용하는 측정으로 인해 브래그의 식(Bragg equation) - nA = 2ci sinθ에 따라서 상이한 시프트로 될 것임을 또한 이해할 것이다. 대안적인 파장의 이용으로 발생된 이러한 추가의 PXRD 패턴은 본 발명의 결정질 재료의 PXRD 패턴의 대안적인 표현으로 되는 것이 고려되며, 이러한 것은 본 발명의 범위 내이다.

시차 주사 열량측정(DSC) 기기 및 방법

분석은, 기준 팬과 정합하는, 40㎕ 알루미늄 팬에서 매틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC 823e 상에서 수행되었다.　샘플은 10℃/분에서 25℃에서부터 샘플을 용융시키는 충분히 높은 온도로 가열시켰다. 데이터의 평가는 스타E(StarE) 소프트웨어 패키지 버전 11에서 완료되었다.

일반적인 반응식-제법

이하의 반응식, 제법 및 실시예에서, 다음의 촉매/반응물 및 여러 종류의 약어로는, 이동상(MP); N,N-다이메틸 폼아마이드(DMF); 에탄올(EtOH); 메틸 tert-뷰틸 에터(MTBE); 메탄올(MeOH), 테트라하이드로퓨란(THF); 에틸 아세테이트(EtOAc); 트라이플루오로아세트산(TFA); 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(DPPP); 아마이드카보닐다이이미다졸(CDI); 염화아이소프로필마그네슘-염화리튬(iPrMgCl-LiCl); t-뷰틸옥시카보닐(BOC); 아세트산팔라듐(II)(Pd(OAc)₂); 수소화붕소리튬(LiBH₄); tert-뷰틸 메틸 에터(TBME); 및 1,2-다이클로로에탄(DCE)을 포함한다.

화학식 (1) 화합물인 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온은 WO2012/120399에 기재된 바와 같은 제법 및 절차에 따라서 제조될 수 있다. 대안적이면서 또한 유사한 제조 반응식은 이하에 표시되어 있다.

1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 합성. 칼콘은 비카이랄(achiral)이다.　 카이랄 상-전이 촉매는 약 90% S-거울상이성질체 및 약 10% R-거울상이성질체를 부여하는 방식으로 5-원(membered) 고리를 폐환하는데 이용된다.　boc기(tert-뷰톡시카보닐)의 탈보호는 벤젠 설폰산과 메탄올의 존재에서 일어나며, 이때 카이랄 순도는 유지된다. 중화된 아민은 이어서 2-(메틸설포닉)아세트산과 커플링되어 목적으로 하는 화합물을 제공하며, 이는 여전히 약 90% S-거울상이성질체 및 약 10% R-거울상이성질체이다. 라세미체는, 예컨대, 등몰량의 S- 및 R-거울상이성질체로 결정화되며, 이는 여과 조제(셀라이트)의 도움으로 여과되어서 거울상이성질체적으로 순수한 S-거울상이성질체를 비정질 고체로서 남긴다.

약제학적/수의학적 조성물

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 상정된 특정 용도, 치료 중인 숙주 동물의 특정 종 및 연루된 기생충에 적절한 제형으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 1종 이상의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체, 또는 이들의 혼합물와 회합하여 제형으로서 투여될 것이다. 용어 "부형제", "희석제" 또는 "담체"는 본 발명의 화합물 또는 임의의 추가적인 수의학적(예컨대, 항기생충) 제제 이외의 임의의 성분을 기술하기 위하여 본 명세서에서 이용된다. 부형제, 희석제 또는 담체의 선택은 특정 투여 방식, 용해도와 안정성에 대한 부형제, 담체, 희석제 또는 이들의 혼합물의 효과, 및 투약 형태의 속성 등과 같은 인자에 크게 좌우될 것이다. 부형제에 부가해서, 투여되는 본 발명의 화합물의 양, 및 병태 또는 장애를 화합물을 이용해서 치료하기 위한 투약 요법은 동물의 연령, 체중, 성별 및 의료 조건, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도에 따라 좌우되며, 따라서 광범위하게 다양할 수 있다.

일 양상에 있어서, 약제학적 조성물은 형 A 및 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 양상에서, 약제학적 조성물은 결정형 A로부터 제조된 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 비정질 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 농도 범위는 조성물(예컨대, 경구, 국소 또는 주사)에 따라 다양할 것이다. 활성제(즉, 화학식 (1) 화합물)의 경구 용량 범위는 약 0.1 내지 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.5 내지 25 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 10 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 1 내지 5 ㎎/㎏이다. 투약을 위하여, 분획된 양을 포함하여, 1 ㎎/㎏, 2 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏, 4 ㎎/㎏ 및 5 ㎎/㎏ 용량이 상정된다. 국소 용액을 위하여, 활성제의 범위는 약 0.1 내지 1000 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 0.5 내지 500 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 250 ㎎/㎖, 더욱더 바람직하게는 약 2 내지 200 ㎎/㎖이다. 예상되는 국소 용량은 약 1 내지 50 ㎎/㎏의 범위일 것이고, 바람직한 용량은 약 2 내지 40 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 30 ㎎/㎏, 더욱더 바람직한 용량은 약 10 내지 25 ㎎/㎏이다. 국소 용액(들)의 최종 용적에 따라서, 활성제의 농도는 상기 기재된 것으로부터 변할 수 있다. 일반적으로 주사 용량은 항상 그런 것은 아니지만 농도를 낮추는 경향이 있다.

제형은 통상의 용해 및 혼합 절차를 이용해서 제조될 수 있다. 이러한 조성물 및 그들의 제조방법은, 예를 들어, 문헌['Remington's Veterinary Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company), 1995]; 및 ["Veterinary Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에서 찾을 수 있다.

전형적인 제형은 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 형 A를 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 또는 이들의 혼합물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 전형적인 제형은 또한 결정형 A로부터 제조된 화합물의 비정질 S-거울상이성질체를 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 또는 이들의 혼합물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적절한 부형제, 담체 및 희석제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 특정 부형제, 담체, 희석제, 및 이들의 혼합물은, 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 좌우될 것이다. 용매는 일반적으로 동물에게 투여되기에 안전한 것으로 당업자에게 인정된 용매에 기초하여 선택된다. 제형은 또한 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 수의학적 조성물)의 품위 있는 제시를 제공하기 위하여 또는 수의학적 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위하여 1종 이상의 완충제, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제(opaquing agent), 활주제(glidant), 가공처리조제, 착색제, 감미제, 방향제, 착향료 및 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 투여를 위하여 용이하게 조절가능한 용량을 제공하기 위하여 수의학적 투약 형태로 조제될 것이다.

부가적으로, 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형 A 또는 결정형 A로부터 제조된 화합물의 비정질 S-거울상이성질체는 고체 비정질 분산제를 형성하기 위하여 분무 건조 분산제에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 순수 상으로서, 중합체를 통해 균일하게 분포된 약물의 고용체로서 또는 이들 상태 또는 이들 사이의 중간생성물에 놓인 상태의 임의의 조합으로서 고체 비정질 분산제 내에 존재할 수 있다. 분산제는 비정질 약물이 중합체를 통해 가능한 한 균질하게 분산되도록 바람직하게는 실질적으로 균질하다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "실질적으로 균질한"이란, 고체 분산제 내의 비교적 순수한 비정질 영역 내에 존재하는 약물의 분획이 약물의 총량의 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만 정도로 비교적 적은 것을 의미한다. "비정질"이란 단순히 분산제 중의 약물이 비결정질 상태에 있는 것을 의미한다. 이 고체 비정질 분산제는 이어서 본 발명의 화합물을 다른 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 또는 이들의 혼합물과 함께 조제하는데 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 방법으로는 경구, 국소, 및 주사(예컨대, 비경구 및 피하) 투여를 포함한다.

본 발명의 화합물은 캡슐, 환약(bolus), 정제, 분말, 로젠지, 츄(chew), 다수 및 나노입상체, 겔, 고용체, 필름, 스프레이 또는 액체 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 이것은 바람직한 투여방법이며, 그와 같이 해서 경구 투여용의 화합물을 개발하는 것이 요망된다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐, 연질 또는 경질의 맛좋은 츄 내에 충전제로서 이용될 수 있으며, 전형적으로, 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, N-메틸피롤리돈, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로스, 또는 적절한 오일, 및 1종 이상의 유화제, 향미료, 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 형태는 현탁액, 용액, 시럽, 물약(drench) 및 엘릭서(elixir)를 포함한다. 액체 제형은 또한 예를 들어 샤쉐로부터 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다. 경구 물약은 통상적으로 본 발명의 화합물을 적절한 매질(예컨대, 트라이에틸렌 글라이콜, 벤질 알코올 등)에 용해 또는 현탁시킴으로써 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 음식물, 예를 들어, 식이 혼합물(식품 펠릿 또는 조류용 분말)로 조제될 수 있다.

본 발명의 화합물은 피부 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있으며, 이는 피부로 또는 경피적으로 행해진다. 이것은 다른 바람직한 투여 방법이며, 그와 같이 해서 이러한 제형, 예를 들어, 액체 제형에 적합하도록 본 발명의 화합물을 개발하는 것이 요망된다. 이 목적을 위한 전형적인 제형으로는, 푸어-온(pour-on), 스팟-온(spot-on), 멀티-스팟-온, 스트라이프-온(stripe-on), 콤-온(comb-on), 롤-온(roll-on), 딥(dip), 스프레이, 무스, 샴푸, 분말 제형, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 폼(foam), 필름, 스킨 패취, 웨이퍼, 임플란트, 스펀지, 섬유, 밴드 및 마이크로 에멀전을 포함한다. 리포솜이 또한 이용될 수 있다. 전형적인 담체로는 알코올, 물, 미네랄 오일, 유동 파라핀(liquid petrolatum), 백색 와셀린(white petrolatum), 글라이세린, N-메틸 폼아마이드, 글라이콜 모노메틸 에터, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜 등을 포함한다. 침투 증강제가 혼입될 수도 있다 - 예를 들어, 문헌[J Pharm. Sci, 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999)] 참조. 푸어-온 또는 스팟-온 제형은, 뷰틸 다이골(butyl digol), 액체 파라핀 또는 비휘발성 에스터 등과 같은 허용가능한 액체 담체 비히클 중에 활성 성분을, 선택적으로 프로판-2-올 또는 글라이콜 에터 등과 같은 휘발성 성분의 첨가와 함께 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 푸어-온, 스팟-온 또는 스프레이 제형은 동물의 표면 상에 활성제의 잔사를 남기기 위하여 캡슐화에 의해 제조될 수 있으며, 이 효과는 본 발명의 화합물이 증가된 지속 작용을 지니고 더욱 내구성 있는, 예를 들어 더욱 내수성일 수 있는 것을 확실하게 한다.

본 발명의 화합물들은 또한 담지 매트릭스, 예를 들어, 칼라(collar) 또는 귀표(ear tag)의 형상의 합성 또는 천연 수지, 플라스틱, 천, 가죽, 또는 기타 이러한 중합체 시스템을 통해서 국소적으로 투여될 수 있다. 상기 칼라 또는 귀표는 수의학적으로 허용가능한 양의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체, 및 선택적으로 추가적인 수의학적 제제, 또는 그의 수의학적으로 허용가능한 염과 함께 제공되도록 임의의 수단에 의해 피복, 함침 또는 적층될 수 있다. 이러한 제형은 표준 약제 또는 수의학적 실행에 따라서 통상의 방법으로 제조된다. 또한, 이들 제형은, 치료될 숙주 동물의 종류, 감염 또는 체내 침입의 중증도 및 유형, 및 동물의 체중에 따라서 함유된 활성 화합물의 중량에 관하여 다양할 수 있다. 적용된 조성물의 용적은 약 0.2㎖/kg 내지 5㎖/kg, 바람직하게는 약 1㎖/kg 내지 3㎖/kg일 수 있다.

제제들은, 이러한 제형의 지속성을 동물의 체표면 상에서 향상시키기 위하여 본 발명의 제형에 첨가될 수 있으며, 이러한 제형은, 예를 들어, 동물의 외피 상에서 그의 지속성을 향상시키기 위하여 적용되는 것이다. 푸어-온 또는 스팟-온 제형으로서 적용되게 될 제형 중에 이러한 제제를 포함시키는 것이 특히 바람직하다. 이러한 제제의 예로는, 아크릴산 공중합체, 특히 플루오르화된 아크릴산 공중합체를 포함한다. 특히 적합한 시약은 상표 시약 "포라페를(Foraperle)"(미국 텍사스주에 소재한 레드라인 프로덕츠사(Redline Products Inc) 제품)이다. 소정의 국소 제형은 경구 노출을 최소화하기 위하여 구미에 안 맞는 첨가제를 포함할 수도 있다.

주사(예컨대, 피하 및 비경구) 제형은, 멸균성 용액을 혈액과 등장성으로 만들기 위하여 기타 물질, 예를 들어, 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 해당 멸균성 용액의 형태로 제조될 수 있다. 허용가능한 액체 담체로는 참깨유 등과 같은 식물유, 트라이아세틴 등과 같은 글라이세라이드류, 벤질 벤조에이트, 아이소프로필 미리스테이트 등과 같은 에스터류와, 프로필렌 글라이콜의 지방산 유도체뿐만 아니라 피롤리딘-2-온 및 글라이세롤 포말 등과 같은 유기 용매를 포함한다. 제형은, 최종 제형이 활성 성분을 약 0.01 내지 30중량% 함유하도록 액체 담체 중에 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 추가적인 수의학적 제제와 함께 용해 또는 현탁시킴으로써 제조된다.

주사 투여용의 적절한 기기로는 바늘(마이크로니들을 포함) 주사기, 바늘 없는 주사기 및 주입 기술을 포함한다. 주사 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는, pH 3 내지 9로) 등과 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 몇몇 응용을 위해서는, 이들은 멸균성의 발열원 무함유 수(pyrogen-free water) 등과 같은 적절한 비히클과 함께 이용되도록 멸균성의 비수용액으로서 또는 건조 분말 형태로서 더욱 적절하게 조제될 수 있다. 예를 들어 동결건조에 의해, 멸균성 조건 하에 주사 제형의 제조는, 당업자에게 잘 알려진 표준 수의학적 기술을 이용해서 용이하게 달성될 수도 있다. 주사 용액의 제조에 이용되는 본 발명의 화합물의 용해도는 용해도 증진제의 혼입 등과 같은 적절한 제형 기술의 이용에 의해 증가될 수 있다.

본 발명의 화합물의 투여는 1개월에 1회로 상정된다. 그러나, 연장된 지속 기간 제형은 매 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 투약을 가능하게 할 수 있다. 년 1회 투약도 상정된다.

이용 방법

본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써, 기생충 감염 또는 기생충 체내 침입을 지니거나 이들에 걸리기 쉬운 동물에서 이러한 감염 또는 체내 침입을 치료하는 방법을 더 포함한다.

화합물인 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온은 항기생충제로서 유용하므로, 본 발명의 다른 양상은, 동물에서 기생충 감염 또는 체내 침입의 치료를 위하여, 형 A 또는 결정형 A로부터 제조된 비정질 S-거울상이성질체의 치료학적 유효량, 및 선택적으로, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물의 용도이다. 마찬가지로, 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 형 A 또는 결정형 A로부터 제조된 화합물의 비정질 S-거울상이성질체는 본 명세서에 기재된 치료학적 적용을 위한 항기생충 약제의 제조에서 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물, 및 치료학적 유효량의 상기 화합물 및 그의 수의학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물은, 동물에서 체외기생충에 의해 나타나는 감염 또는 체내 침입의 조절 및 치료를 위한 체외구충제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 체외구충제로서, 특히, 살비제(acaricide) 및 살충제로서 유용성을 갖는다. 본 발명의 화합물은, 특히, 척추동물, 특히 반려 동물, 가축 및 가금을 포함하는 온혈 척추동물에 대해 기생충인 진드기 및 곤충에 대항하여, 수의학적 약제, 가축 축산 및 공중 보건의 유지 분야에서 이용될 수 있다. 체외기생충의 몇몇 비제한적인 예로는 진드기(예컨대, 익소데스류(Ixodes spp.)(예컨대, 익소데스 스카풀라리스(Ixodes scapularis ), 익소데스 리시누스(Ixodes ricinus), 익소데스 헥사고누스(Ixodes hexagonus)), 리피세팔루스류(Rhipicephalus spp .)(예컨대, 리피세팔루스 산구이네우스(Rhipicephalus sanguineus)), 부필러스류(Boophilus spp .), 암블리오마류(Amblyomma spp .)(예컨대, 암블리오마 마쿨라툼(Amblyomma maculatum), 암블리오마 트리스테(Amblyomma triste), 암블리오마 파붐(Amblyomma parvum), 암블리오마 오발레(Amblyomma ovale), 암블리오마 오블론고구타툼(Amblyomma oblongoguttatum), 암블리오마 아우레올라툼(Amblyomma aureolatum), 암블리오마 카젠넨스(Amblyomma cajennense), 암블리오마 아메리카눔(Amblyomma americanum), 히알로마류(Hyalomma spp .), 해마피살리스류(Haemaphysalis spp .), 더마센토류(Dermacentor spp .)(예컨대, 더마센토 바리아빌리스(Dermacentor variabilis), 더마센토 안더소니(Dermacentor andersoni), 더마센토 마기나투스(Dermacentor marginatus)), 오르니토도루스류(Ornithodorus spp.) 등); 응애(예컨대, 더마니수스류(Dermanyssus spp .), 케일레티엘라류(Cheyletiella spp .), 사콥테스류(Sarcoptes spp .)(예컨대, 사콥테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei)), 프소롭테스류(Psoroptes spp .)(예컨대, 프소롭테스 보비스(Psoroptes bovis)), 옥토덱테스류(Otodectes spp .), 초리옵테스류(Chorioptes spp .), 데모덱스류(Demodex spp .)(예컨대, 데모덱스 폴리쿨로룸(Demodex folliculorum), 데모덱스 카니스(Demodex canis), 데모덱스 브레비스(Demodex brevis)) 등); 무는 이 및 흡혈이(예컨대, 다마리니아류(Damalinia spp.), 리노그나투스류(Linognathus spp.), 해마토피누스류(Haematopinus spp.), 솔레놉테스류(Solenoptes spp.), 트라이코덱테스류(Trichodectes spp.), 펠리콜라류(Felicola spp.) 등); 벼룩류(예컨대, 크테노세팔리데스류(Ctenocephalides spp) 등); 흡혈 파리, 깔따구 및 모기(예컨대, 타바누스류(Tabanus spp.), 해마토비아류(Haematobia spp.), 무스카류(Musca spp.), 스토목시스류(Stomoxys spp.), 코칠리오마이아류(Cochliomyia spp.), 시물리이대류(Simuliidae spp.), 세라토포코니대류(Ceratopogonidae spp.), 사이코디대류(Psychodidae spp.), 애데스류(Aedes spp.), 쿨렉스류(Culex spp.), 아노펠레스류(Anopheles spp.) 등); 빈대(예컨대, 시멕스(Cimex)속 및 시미시대(Cimicidae)과 내의 곤충); 및 유충(예컨대, 더마토비아류(Dermatobia spp .), 하이포더마 보비스( Hypoderma bovis), 하이포더마 리네아툼(Hypoderma lineatum))을 포함한다.

본 발명의 화합물들은 또한 체내기생충, 예를 들어, 촌충류(촌충), 선충류(회충) 및 흡충류(디스토마)의 치료를 위하여 이용될 수 있다. 선충류의 비배타적인 예로는 회충, 십이지장충, 편충 및 사상충을 포함한다. 위장의 회충의 비배타적인 예로는 오스테르타기아 오스테르타기(Ostertagia ostertagi)(저해된 유충을 포함함), 오스테르타기아 리라타(Ostertagia lyrata), 헤몬쿠스 플라세이(Haemonchus placei), 헤몬쿠스 시밀리스(Haemonchus similis), 헤몬쿠스 콘토투스(Haemonchus contortus), 톡사스카리스 레오닌(Toxascaris leonine), 톡소카라 카니스(Toxocara canis), 톡소카라 카티(Toxocara cati), 트리코스트론길루스 악세이(Trichostrongylus axei), 트리코스트론길루스 콜루브리포미스(Trichostrongylus colubriformis), 트리코스트론길루스 론기스피쿨라리스(Trichostrongylus longispicularis), 쿠페리아 온코포라(Cooperia oncophora), 쿠페리아 펙티나타(Cooperia pectinata), 쿠페리아 푼쿠타타(Cooperia punctata), 쿠페리아 서나바다(Cooperia surnabada)(맥마스테리(mcmasteri)와 동의어), 쿠페리아 스파툴라(Cooperia spatula), 아스카리스 수움(Ascaris suum), 히오스트론길루스 루비두스(Hyostrongylus rubidus), 부노스토뭄 플레보토뭄(Bunostomum phlebotomum), 카필라리아 보비스(Capillaria bovis), 부노스토뭄 트리고노세팔룸(Bunostomum trigonocephalum), 스트론길로이데스 파필로수스(Strongyloides papillosus), 스트론길로이데스 란소미(Strongyloides ransomi), 오에소파고스토뭄 라디아툼(Oesophagostomum radiatum), 오에소파고스토뭄 덴타누스(Oesophagostomum dentatus), 오에소파고스토뭄 콜룸비아눔(Oesophagostomum columbianum), 오에소파고스토뭄 쿠아드리스피눌라툼(Oesophagostomum quadrispinulatum), 트리쿠리스류(Trichuris spp.) 등을 포함한다. 십이지장충의 비제한적인 예(예컨대, 안사이클로스토마 카니눔(Ancylostoma caninum), 안사이클로스토마 투베포르메(Ancylostoma tubaeforme), 안사이클로스토마 브라질리엔스(Ancylostoma braziliense), 운시나리아 스테노세팔라(Uncinaria stenocephala) 등); 폐선충(예컨대, 딕티오카울루스 비비파루스(Dictyocaulus viviparus) 및 메타스트론길루스류(Metastrongylus spp.)); 안충(예컨대, 텔라지아류(Thelazia spp.)); 기생충 단계 유충(예컨대, 하이포더마 보비스(Hypoderma bovis), 하이포더마 리네아툼(Hypoderma lineatum), 더마토비아 호미니스(Dermatobia hominis)); 신충(예컨대, 스테파누루스 덴타투스(Stephanurus dentatus)); 검정파리과(screw worm)(예컨대, 코칠리오마이아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax) (유충); 필라리오이대(Filarioidea) 상과 및 온코세르시대(Onchocercidae)과의 필라리아 선충류를 포함한다. 온코세르시대과 내의 필라리아 선충류의 비제한적인 예로는 브루기아류(Brugia spp.)(즉, 브루기아 말레이이(Brugia malayi), 브루기아 파한기(Brugia pahangi), 브루기아 티모리(Brugia timori) 등), 부케레리아류(Wuchereria spp.)(즉, 부케레리아 반크롭티(Wuchereria bancrofti) 등), 디로필라리아류(Dirofilaria spp.)(즉, 디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis), 디로필라리아 우르시(Dirofilaria ursi), 디로필라리아 테누이스(Dirofilaria tenuis), 디로필라리아 스펙탄스(Dirofilaria spectans), 디로필라리아 루트래(Dirofilaria lutrae) 등), 디페탈로네마류(Dipetalonema spp.)(즉, 디페탈로네마 레콘디툼(Dipetalonema reconditum), 디페탈로네마 레펜스(Dipetalonema repens) 등), 온코세카류(Onchocerca spp .)(즉, 온코세카 깁소니(Onchocerca gibsoni), 온코세카 구투로사(Onchocerca gutturosa), 온코세카 볼불러스(Onchocerca volvulus) 등), 엘래오포라류(Elaeophora spp .)(즉, 엘래오포라 보미(Elaeophora bohmi), 엘래오포라 엘라피(Elaeophora elaphi), 엘래오포라 포엘리(Elaeophora poeli), 엘래오포라 사기타(Elaeophora sagitta), 엘래오포라 쉬네이데리(Elaeophora schneideri) 등), 만소넬라류(Mansonella spp.)(즉, 만소넬라 오자디(Mansonella ozzardi), 만소넬라 퍼스탄스(Mansonella perstans) 등) 및 로아류(Loa spp.)(즉, 로아 로아(Loa loa)) 속을 포함한다. 촌충류의 비제한적인 예로는 태니아 사기나타(Taenia saginata), 태니아 솔리움(Taenia solium), 태니아 태니아포미스(Taenia taeniaformis), 하이메놀렙시스 나나(Hymenolepsis nana), 하이메놀렙시스 디미누타(Hymenolepsis diminuta), 디필리듐 카니눔(Dipylidium caninum); 디필로보트륨 락툼(Diphyllobothrium latum); 에키노코커스류(Echinococcus spp.), 메소세스토이데스류(Mesocestoides spp.) 및 스피로메트라류(Spirometra spp.)를 포함한다. 디스토마류의 비제한적인 예로는 파라고니무스 켈리코티(Paragonimus kellicotti), 알라리아류(Alaria spp.), 나노피에투스 살민콜라(Nanophyetus salmincola), 헤테로비하지아 아메리카나(Heterobiharzia Americana), 플라티노소뮴 패스토섬(Platynosomum fastosum), 쉬스토소마류(Schistosoma spp.) 및 파시올라류(Fasciola spp.)를 포함한다.

본 발명의 조성물은, 표준 수의학적 실행에 따라 상정된 특정 용도, 치료 중인 특정 숙주 동물 및 숙주 동물의 체중, 연루된 기생충 또는 기생충들, 체내 칩입 정도 등에 대해서 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 수의과 의사 또는 당업자는, 특정 동물에 대해서 적합한 용량을 결정할 수 있으며, 이러한 용량은 종, 연령 및 반응에 따라서 다양할 수 있다. 평균 용량은 평균 사례의 예시이다. 따라서, 보다 높거나 보다 낮은 용량 범위가 상기 인자에 따라서 보장될 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내이다.

본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 적어도 1종의 추가적인 수의학적 제제의 적절한 조합물은 동물에게 직접 투여될 수 있다. 동물이 거주하는 국지적인 환경(예컨대, 잠자리(bedding), 울타리로 둘러싸인 곳(enclosure) 등)이 또한 직접 또는 간접적으로 (예컨대, 동물에 대한 투여) 처치될 수 있다. 동물에의 직접 투여는 대상 동물의 피부, 털 또는 깃털을 본 발명의 화합물과 접촉시키거나, 또는 급식(예컨대, 캡슐, 정제, 맛좋은 기질, 식용 혼합물 등) 또는 주사에 의한 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물(예컨대, 적어도 1종의 다른 생물학적 제제를 포함함)은 난(egg), 약충(nymph), 유충(larvae), 유형(juvenile) 및 성체 단계를 포함하는 곤충 및 기생충의 각종 생애 주기 단계의 치료 및 제어를 위해 가치가 있다.

본 발명의 조성물은 위에서 기재된 바와 같이 단독으로, 또는 훨씬 더 넓은 범위의 약제학적 및/또는 수의학적 용도를 부여하는 다성분 구충제를 형성하기 위하여 적어도 1종의 다른 추가적인 항기생충제와 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 적어도 1종의 다른 추가적인 항기생충제와 조합하여 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 병용 수의학적 조성물을 상정하고, 적어도 1종의 수의학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 사용되는 추가적인 수의학적 제제의 이하의 일람은, 가능한 조합을 예시하기 위한 것일 뿐 어떠한 제한을 부여하고자 하는 것은 아니다. 추가적인 수의학적 제제의 비제한적인 예로는 아미트라즈, 아릴피라졸, 아미노 아세토나이트릴, 회충약(예컨대, 알벤다졸, 캄벤다졸, 다이클로보스(dichlorvos), 펜벤다졸, 플루벤다졸, 레바미솔, 메벤다졸, 모네판텔(monepantel), 모란텔, 옥타뎁시펩타이드류, 옥산텔, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파라헤르큐아마이드, 파벤다졸, 피페라진, 프라지콴텔, 피란텔, 티아벤다졸, 테트라미솔, 트라이클라벤다졸 등), 아버멕틴(avermectin) 및 그의 유도체(예컨대, 아바멕틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 아이버멕틴, 목시덱틴, 셀라멕틴, 밀베마이신, 밀베마이신 옥심 등), DEET, 데미디트라즈, 다이에틸카바마진, 피프로닐, 곤충 성장 조절제(예컨대, 루페누론(lufenuron), 노발루론, 하이드로프렌, 키노프렌, 메토프렌 등), 메타플루미존, 니클로사마이드, 니텐피람(nitenpyram), 퍼메트린, 피레트린, 피리프록시펜, 스피노사드 등을 포함한다. 소정의 경우에, 본 발명의 화합물과 적어도 1종의 추가적인 수의학적 제제의 조합은 보다 큰 부가적인 효과를 초래할 수 있다. 조합의 비제한적인 예로는, 본 발명의 화합물과 피란텔, 본 발명의 화합물과 거대고리 락톤, 본 발명의 화합물과 거대고리 락톤 및 레바미솔, 본 발명의 화합물과 거대고리 락톤 및 피란텔의 조합 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.

동물에게 적용을 하기 위한 수의학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 조합물을 투여하는데 이용되는 방법에 따라서 각종 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 배포용의 물품은 수의학적 조성물을 적절한 형태로 그 내부에 배치시키는 용기를 포함한다. 적절한 용기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 병(플라스틱 및 유리), 샤쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 재질을 포함한다. 용기는 또한 포장품의 내용물에의 무분별한 접근을 방지하기 위한 쉽게 조작이 불가능한 조립체(assemblage)를 포함할 수 있다. 또한, 용기는 해당 용기의 내용물을 설명하는 라벨을 그 위에 부착하고 있다. 그 라벨은 또한 적절한 경고를 포함할 수 있다.

실시예

제법 1: tert-뷰틸 5'-브로모-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-카복실레이트

4-브로모-2-(클로로메틸)-1-요오도벤젠(500g, 1.509㏖)을 테트라하이드로퓨란(3750㎖) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. i-PrMgCl-LiCl(THF 중 1.3M 용액)(1275㎖, 1.66㏖)을 -15℃ 미만에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(750㎖) 중의 용액으로서 3-옥소-아제티딘-1-카복실산, tert-뷰틸 에스터(310g, 1.81㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 90분에 걸쳐서 가온시키고 나서, 하룻밤 교반하였다. 1M　시트르산 수용액(2ℓ)를 첨가하고 나서 tert-뷰틸메틸에터(2ℓ)를 첨가하였다. 이 혼합물을 진탕시켰다. 유기 상을 분액시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 나서 여과 후 건조 상태로 증발시켜, 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 에탄올(2.5ℓ) 중에 용해시키고, 이 용액을 물(1ℓ)로 희석시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 얻어진 tert-뷰틸 5'-브로모-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-카복실레이트의 결정을 감압 하에 여과시키고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜, 290g을 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃) δ ppm: 1.49 (9H, s), 4.15 (2H, d), 4.34 (2H, d), 5.11 (2H, s), 7.38 (2H, m), 7.56(1H, d).

제법 2: tert-뷰틸 5'-아세틸-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-카복실레이트

에탄올(15㎖)을 수용하는 섬광 바이알(scintillation vial)에 Pd(OAc)₂(8.3㎎, 0.037m㏖) 및 DPPP(31㎎, 0.073m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 용기를 질소 가스로 퍼지시키고, 뚜껑을 덮고, 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 이것에 tert-뷰틸 5'-브로모-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-카복실레이트(제법 1, 250㎎, 0.74m㏖) 및 트라이에틸아민(205㎕, 1.5m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃로 5분 동안 가열하였다. 뷰틸 비닐 에터(190㎕, 1.5m㏖)를 이어서 첨가하고, 이 반응물을 질소 하에 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 1.0N HCl(2㎖)을 실온에서 첨가하고 나서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 NaHCO₃으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 100% 헥산 내지 35:65 EtOAc:헥산으로 용리시키는 크로마토그래피(12g 레디-셉(Redi-Sep) 칼럼)를 실시하여 중간생성물(172㎎, 77%)을 고체로서 얻었다. ¹HNMR (CDCl₃) δ ppm: 8.01 (1H), 7.83 (1H), 7.58 (1H), 5.17 (2H) 4.35 (2H), 4.16 (2H), 2.64 (3H), 1.51 (9H); m/z (CI) 204 ([M+H-100]⁺.

제법 3: 1-(4-클로로-3,5-다이플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온

5-브로모-2-클로로-1,3-다이플루오로벤젠(2000㎎, 8.2m㏖)을 N₂ 하에 THF 중에서 실온에서 교반하고, i-PrMgCl-LiCl(THF 중 1.3M 용액)을 약 1분에 걸쳐서 첨가하였다 - 대략 30℃로 매우 약간의 발열이 감지되었다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서 약 1분에 걸쳐서 메틸 트라이플루오로아세테이트(1580㎎, 12.3m㏖, 1.24㎖)를 첨가하였다 - 대략 40℃로 약간의 발열. 용매를 감압 하에 증발시켜 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ ppm: 8.05 (s, 2H).

제법 4: tert-뷰틸 5'-(3-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트라이플루오로뷰트-2-에노일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-카복실레이트　

1-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(제법 3, 59.4g, 227m㏖) 및 tert-뷰틸 5'-아세틸-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-카복실레이트(제법 2, 60.0g, 198m㏖)를 1ℓ 3구 플라스크 내 톨루엔과 트라이플루오로메틸벤젠의 1:1 믹스(250㎖) 중에 혼합하였다. 하나의 입구에 상단에 응축기를 구비한 변형된 짧은 경로 딘-스타크 헤드(Dean-Stark head)를 장착하고, 다른 쪽에 매우 저속의 입구(질소 입구는 반응 초기에 오프됨)를 장착하였다. 이 반응물을 110℃로 가열하였다. 출발 물질을 신속하게 용해시키고, 이어서 Cs₂CO₃(5g, 16m㏖)을 첨가하였다. 격렬한 비등이 관찰되었으며, 질소 흐름이 접속되었다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, 필요시 딘-스타크 트랩을 비웠다. HPLC-MS는 약 75% 진행을 나타낸다. 이 조질의 혼합물에 더욱 Cs₂CO₃(1g)을 첨가하고, 이 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. HPLC-MS는 95% 초과의 전환을 나타낸다. 이 조질의 반응물을 이어서 TBME(500㎖)에 붓고, 실리카의 2" 케이크를 통해서 여과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 갈색 검을 TBME:헥산의 1:1 믹스에 재용해시키고, 5인치 실리카 케이크 위에서 여과시키고, 동일 용액(2ℓ)으로 용리시켰다. 유기물을 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 고체를 뜨거운 헵탄:TBME의 95:5 혼합물(대략 250㎖) 중에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 교반 하에 0℃로 서서히 냉각시키고, 이전의 배취(batch)로부터의 고체를 이용해서 시딩하였다. 30분 후에 베이지색 고체가 형성되었다. 이 슬러리를 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 옅은 베이지색 고체가 여과되었고(90g, 수율 83%), 이는 HPLC에 의한 99% 초과 순도 및 이중 결합 이성질체의 85:15 비를 나타내었다. 남아 있는 모액을 오일(대략 30g)로 농축시키고, 실리카 카트리지(400g, 12CV에 걸쳐 헥산 중 10 내지 100% TBME, 100㎖/분, 약 254㎚) 상에서 정제시켰다. 추가로 13g의 물질이 단리되었다. 분석적 방법: 엑스브리지(Xbridge) 페닐 칼럼(250㎜×3.0㎜); 25분에 걸쳐서 0.1% TFA와 함께 수중 0.1% TFA를 갖는 70% 내지 100% 메탄올, 약 254㎚: 16.019분(84.5%, 주 이성질체) 및 16.439분(14.9%, 부 이성질체). LC-MS 방법: 엑스브리지 C18 칼럼; 물과 함께 90% 내지 100% 아세토나이트릴/메탄올 1:1; [546] Ms+ 약 4.970분, 약 254㎚(단일 피크).

제법 5: 카이랄-tert-뷰틸 5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-카복실레이트

다이클로로에탄(8㎖) 중 (Z)-tert-뷰틸 5'-(3-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트라이플루오로뷰트-2-에노일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-카복실레이트(제법 4, 1.0g, 1.83m㏖)의 용액을 -2℃까지 냉각시켰다. 촉매인 (2S)-1-(아크리딘-9-일메틸)-2-((R)-하이드록시(6-메톡시퀴놀린-4-일)메틸)-5-비닐퀴누클리딘-1-이움 브로마이드(180㎎, 0.37m㏖)를 첨가하고 용해되도록 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 10N 수성 수산화나트륨(0.42㎖)을 5℃로 냉각시키고, 50 중량% 수성 하이드록실아민(254㎎, 3.84m㏖)을 첨가하고 나서 10분 동안 교반하였다. 이 염기성 용액을 상기 반응 용액에 한번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(2x10㎖)로 세척하였다. 이 용액을 3㎖ 용적으로 농축시키고 나서 메틸 tert-뷰틸 에터(15㎖)를 첨가하고, 이 이질성 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 석출된 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 이 시점에서 유기 용액은 아이소옥사졸린 거울상이성질체의 90:10 혼합물을 함유하였다. 이 유기물을 3㎖ 용적으로 농축시키고, 생성물을 주위 온도에서 서서히 결정화시키고 나서 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시켜서 백색 결정(910㎎, 89%)을 얻었다. 결정화는 일반적으로 활성 이성질체의 분율이 95%를 초과하도록 개선된 거울상이성질체를 제공하였다. 카이랄 LC: 카이랄팩 AD 250×3.0㎜ 칼럼, 70:30 헥산:에탄올(0.2% 다이에틸아민), 1.0㎖/분, 260㎚ 검출. 체류 시간: 5.4분 및 12.4분. ¹H NMR, 600MHz (CDCl₃) δ ppm: 7.70 (d, 1H), 7.60 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.15 (m, 3H), 3.72 (d, 1H), 1.55 (s, 9H). m/z 462 ([M+H]-Boc). 별표(*)는 카이랄 중심을 나타낸다.

제법 6: 카이랄-5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란] 하이드로클로라이드

카이랄-tert-뷰틸 5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-카복실레이트(제법 5, 1.1g, 2.0m㏖)를 메탄올(50㎖)에 용해시켰다. HCl의 메탄올 용액(1.25M 용액 5㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 중간생성물(980㎎, 100%)을 고체로서 얻었다. ¹H NMR, 300MHz (d₆-DMSO) δ ppm: 9.86 (1H), 9.45 (1H), 8.14 (1H), 7.82 (3H), 7.70 (1H), 5.15 (2H), 4.41-4.30 (6H); m/z (CI) 461 [M+H] (유리 아민). 별표(*)는 카이랄 중심을 나타낸다.

제법 7: 카이랄-5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란] 파라-톨루엔 설포네이트

카이랄-tert-뷰틸 5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-카복실레이트(제법 29, 162g, 289m㏖)를 에탄올(1800㎖) 및 물(200㎖)에 용해시켰다. p-톨루엔 설폰산 1수화물(113g, 577m㏖)을 첨가하고, 이 용액을 3시간 동안 75℃로 가열하였다. 이 반응물을 20℃로 냉각시키고, 여과시켜 생성물을 단리시켰다. 이 생성물을 건조시켜 백색 분말(167.4g, 92%)을 얻었다. ¹H NMR, 600MHz (d₆-DMSO) δ ppm: 8.98 (br s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.40 (m, 6H), 2.25 (s, 3H); m/z (CI) 461 [M+H] (유리 아민). 별표(*)는 카이랄 중심을 나타낸다.

제법 8. 카이랄-5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란] 벤젠 설포네이트

카이랄-tert-뷰틸 5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-카복실레이트(제법 5, 80g, 140m㏖)를 에탄올(280㎖)에 용해시켰다. 벤젠설폰산(28.5g, 178m㏖)을 첨가하고 이 용액을 30분 동안 62℃로 가열하였다. 이 반응물을 5℃로 냉각시키고, 여과시켜 생성물을 단리시켰다. 이 생성물을 건조시켜 백색 분말(81g, 92%)을 얻었다. ¹H NMR, 600MHz (d₆-DMSO) δ ppm: 9.10 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H) 7.95 (d, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.35 (m, 6H); m/z (CI) 461 [M+H] (유리 아민). 별표(*)는 카이랄 중심을 나타낸다.

실시예 1: 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온

카이랄-5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란](제법 7,157g, 248m㏖)의 p-톨루엔 설폰산염을 메틸 tert-뷰틸 에터(700㎖) 중에서 주위 온도에서 슬러리로서 교반하였다. 이것에 0.5N 수성 수산화나트륨(600㎖, 300m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였으며, 이때 두 층은 투명하였다. 수층을 분리하고, 유기물을 포화 염수(200㎖)로 세척하고, 황산나트륨(5g)으로 건조시켰다. 유기물을 여과시켜 고체를 제거하였다.

별도의 플라스크에, 2-메탄설포닐아세트산(43.2g, 297m㏖)을 DMF(300㎖) 중에 주위 온도에서 용해시켰다. 카보닐다이이미다졸(45.1g, 271m㏖)을 이 용액에 15분에 걸쳐서 적가하여 발포를 제어하였다. 첨가 후, 이 용액을 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 상기 아민의 에터성 용액을 이 반응물에 일 부분 첨가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물(800㎖)을 첨가하여 이 반응을 중지시켰다. 2분 동안 교반 후, 수층을 침강시켜 제거하였다. 유기 층을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 라세미체가 반응 혼합물로부터 석출되었다. 이 혼합물을 이어서 여과 조제(셀라이트 545)를 통해 여과시켜 라세미 물질을 제거하였다. 용액 중에 남아 있는 설폰아마이드는 99%를 초과하는 단일 이성질체(즉, S)이다. 유기 용액을 물로 세척하고(2x1ℓ), 회백색 고체(109.5g, 76%)로 농축시켰다. 잔여 색은 물질을 에탄올에 용해시키고, 10 중량% 차콜(Darco G-60)과 함께 교반하고 나서 고체로 농축시킴으로써 제거할 수 있다. 별표(*)는 카이랄 중심을 나타낸다.

대안적으로, 카이랄 5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]의 베실산염은 CDI 2-팟(two-pot) 방법 대신에 간략화된 1-팟 공정을 통해서 n-프로필포스폰산 무수물을 이용해서 메탄설포닐아세트산에 커플링될 수 있다. 트리아에틸아민(0.825g, 1.3당량)을 에틸 아세테이트(EtOAc)(9.3㎖) 중 메탄설포닐아세트산(0.615g, 1.3당량) 및 카이랄-5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란](제법 8, 2.1g, 3.39m㏖)에 약 18 내지 22℃에서 1분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 투입 깔때기를 EtOAc(0.5㎖)로 세정하고, 얻어진 혼합물을 최소 2시간 동안 교반하고 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 이 혼합물에, EtOAc 중 50% n-프로필포스폰산 무수물(4.313g, 2.0당량)을 10℃ 미만에서 15분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 투입 깔때기를 이어서 EtOAc(1.5㎖)로 세정하였다. 이 반응 혼합물을 35℃로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. (HPLC 97% 초과 및 출발 물질 1% 미만). 이 반응물에 셀라이트 여과 조제(1.0g)를 첨가하고, 15㎖ 조질의 프릿 유리 깔때기에서 1g 셀라이트 마개를 통해서 여과시키고 EtOAc(2x4㎖)로 세정하였다. 이 과정에서, 카이랄 HPLC는 98.8% S-거울상이성질체 및 1.2% R-거울상이성질체였다; HPLC 97% 초과. 　여과액을 물(3x4㎖), 10% NH₄Cl(4㎖), 물(4㎖)로 세척하고, 유기 층을 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 비정질 S 형태(발포체, 수율 70 내지 80%)로 농축시켰다. ¹H NMR, 600MHz (d₆-CDCl3) δ ppm: 7.65 (m, 5H), 5.19 (br s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.23 (s, 3H); m/z (CI) 581 [M+H].

실시예 2: 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형 A의 제법 - 비정질 S-거울상이성질체의 결정화

본래, 결정형 A 시드는 실온에서 메탄올 중 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 비정질 S 형 100㎎ 및 200㎎ 간에 용해시켜 제조하였다. 이 용액의 소량의 분획을 뚜껑을 빼낸 4㎖ 유리 바이알에 배치하였다. 이 4㎖ 유리 바이알을 다이아이소프로필 에터 수㎖를 수용하고 있는 보다 큰 20㎖ 호박색 바이알의 내부에 배치하고 나서 해당 20㎖ 바이알의 뚜껑을 덮었다. 용매 증기를 5일의 기간 동안 증발/확산시켰으며, 이때 고체가 감지되었다. 이 고체의　편광 현미경법 하의 검사 결과 고도의 복굴절 결정질 입자인 것으로 드러났다. 핫 스테이지(hot stage) 현미경 관찰에 의한 분석은 130 내지 170℃의 융점을 입증하였다.　추가의 검사로는 형 A(예컨대, 시드 결정)를 확인하였다.

결정형 A는, 에탄올(92㎖) 및 에틸 아세테이트(7.7㎖) 중에 용해된 위에 기재된 비정질 S-거울상이성질체(15.4g)를, 오버헤드 교반기, 온도 탐침/독출기, 프로그래밍가능한 냉각기, 질소 헤드스페이스 퍼지기 및 수랭 오버헤드 응축기가 장착된 예열된 1ℓ 재킷부착 반응기에 주입함으로써 제조할 수 있다. 다음에, n-헵탄(54㎖)을 첨가한다. 얻어진 시스템을 60℃로 가열하여, 용액을 얻는다. 이 용액을 15분에 걸쳐서 45℃로 냉각시켜, 흐린 또는 우윳빛 용액을 얻었으며, 결정질 고체의 형성의 징후는 없었다. 막자사발과 막자를 이용해서 손으로 분쇄한 결정형 A(308㎎)를 이어서 첨가한다. 시드가 반응기에서 유지된다. 이 시스템을 45℃에서 유지하고 나서, 반응기의 내용물을 시간당 1.5℃에서 30℃로 선형 냉각시키고, 그 후 3시간에 걸쳐서 10℃로 선형 냉각시키고 나서, 4.5시간 동안 10℃에서 유지한다. 백색의 교반 가능한 슬러리가 얻어진다.　이 슬러리를 20분에 걸쳐서 0 내지 1℃로 냉각시키고, 0 내지 1℃에서 하룻밤(약 23시간) 유지시킨다. 반응기의 내용물을 소결된 유리 프릿 필터로 옮기고, 고체 케이크가 관찰될 때까지 진공을 가한다. 케이크를 필터 상에서 0.5% 톨루엔으로 변성된 60% n-헵탄/40% 에탄올(40㎖)로 세척한다.　케이크를 더욱 n-헵탄(대략 300㎖)으로 세척한다.　이 케이크를 약 1시간 동안 진공을 빼면서 공기로 건조시키고 나서 해당 케이크를 더욱 40℃에서 하룻밤 진공 오븐 속에서 건조시킨다. 얻어진 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 형 A(9.26g)를 DSC에 의해 확인하였다.

대안적으로, 결정형 A는 가열/냉각 재킷, 오버헤드 교반기, 열전쌍 및 분배 박스를 장비한 50㎖ 멀티맥스(MultiMax) 반응기에 비정질 S-거울상이성질체(회전증발에 의해 발포체로 단리됨)(4g)를 주입함으로써 제조될 수 있다. 60 용적% 에탄올(0.5 용적% 톨루엔으로 변성됨), 35% 헵탄 및 5% 에틸 아세테이트로 이루어진 용매 혼합물(24㎖)을 첨가한다.　혼합물을 60℃로 가열하면, 맑은 용액으로 된다.　20분에 걸쳐서 45℃로 냉각하고 나서, 결정형 A의 시드(대략 40㎎)를 첨가한다.　이 시드는 반응 용기에 유지된다.　45℃에서 2시간 유지한 후, 12.5시간에 걸쳐서 20℃로 선형 냉각시키고(약 2℃/시간), 이어서 분배 박스를 이용해서 1시간에 걸쳐서 헵탄(16㎖)을 첨가하면서 20℃에서 유지한다.　이 지점에서, 백색 슬러리가 형성되었다.　이어서 20℃에서 1시간 유지하고, 그 후 10시간에 걸쳐서 -10℃로 냉각하고, 3시간 동안 -10℃에서 유지한다. 얻어진 슬러리를 사전 냉각된 소결 유리 필터 상에서 여과하고 나서, 대략 0℃로 사전 냉각된 80% 헵탄/20% 에탄올(0.5 용적% 톨루엔으로 변성됨)(10㎖)로 세척한다.　진공 오븐 속에서 케이크를 30℃, 절대 압력 약 150 내지 160 torr에서 2.5일에 걸쳐서 건조시킨다. 필터로부터 얻어진 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 형 A(3.45g)를 DSC에 의해 확인하였다.

대안적으로, 결정형 A는 다이아이소프로필 에터(약 18㎖), 메탄올(1.1㎖) 및 형 A의 시드를 함유하는 바이알에 비정질 S 형태를 주입함으로써 제조할 수 있다. 이 반응 혼합물을 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 6회의 가열 및 냉각 사이클의 지속기간 동안, 약 4시간에 걸친 냉각과 약 1시간에 걸친 가열에 의해 40℃에서 2℃로 가열 및 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 1일 동안 약 1℃에서 유지하였다. 혼합물을 1℃에서 55℃로 재가열하고 나서, 약 3.3시간(대략 200분)의 기간에 걸쳐서 약 25℃로 냉각하고, 그 후 약 1시간의 기간에 걸쳐서 약 1℃로 재차 냉각시켰다. 이 혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 유지하고 나서 약 30분에 걸쳐서 약 1℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 수 시간 동안 1℃에서 유지하였다. 고체를 소결 유리 프릿 깔때기에 옮기고, 사이클로헥산으로 세척하였다. 이 고체를 진공 건조시켰다.

실시예 3: 비정질 R-거울상이성질체의 (R)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온 - 결정화의 결정형의 제조

결정형은 다이에틸 에터를 갖는 20㎖ 유리 바이알에 상기로부터의 비정질 R-거울상이성질체(50㎎)를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 이 샘플을 가열하고, 대략 1시간 동안 초음파욕에서 초음파 처리하였다. 비정질 고체는 가열/초음파 처리에 의해 용해되는 것으로 보였으며, 이어서 해당 고체는 용액으로부터 다시 석출되는 것이 관찰되었다.　편광 현미경법에 의한 고체의 검사는 복굴절(결정성의 표시자)을 나타낼 수 있는 매우 작은 입자를 나타내었다. 현탁액을 20㎖ 유리 바이알로부터 제거하고, PTFE(테플론(Teflon)(상표명))-코팅된 자기 교반바를 구비한 15㎖ 밀봉 압력 튜브에 배치하였다. 이 튜브를 총 5회의 가열/냉각 사이클로 약 20시간에 걸쳐서 60℃에서 -10℃로 반복해서 가열 및 냉각시키고, 자기 교반하면서 약 1시간에 걸쳐서 가열하고 약 3시간에 걸쳐서 냉각시켰다.　편광 현미경법에 의한 얻어진 현탁액의 검사는 가열/냉각 사이클 전보다 훨씬 더 큰 결정인 것을 밝혔다. 얻어진 고체의 소량의 분획을 여과에 의해 현탁액으로부터 단리시키고, 진공 하에 대략 160 torr 절대 압력에서 30℃에서 하룻밤 건조시키고, PXRD에 의한 분석한 바, 형 A와 유사한 회절 패턴을 제공하였다. 이 고체를 또한 DSC에 의해 분석한 바, 146℃ 부근에서 광범위한 융점(피크 흡열)을 나타내었다.

HPLC 검정법

대략 (90/10 (S/R))의 설폰아마이드 거울상이성질체의 카이랄 HPLC: 카이랄팩(Chiralpak) IA 칼럼(250x3.0㎜), 0.2% 다이에틸아민과 함께 등용매 50/50 메틸 tert-뷰틸 에터/에탄올, 유량 1.0㎖/분, 260㎚에서 검출. 체류 시간: 8.5분(S 거울상이성질체) 및 16.5분(R 거울상이성질체). 단리된 고체는 약 99% S 및 약 1% 이하의 비활성 이성질체(R)이다. 또한 거울상이성질체 풍부화는 MTBE(예를 들어) 중에서 교반하고 형성되는 임의의 고체를 여과시킴으로써 얻어질 수 있다. 생성물은 앞서 기술된 분취용 카이랄 SFC 조건 하에서 라세미체의 제1 용리 거울상이성질체와 동일하였다. ¹H NMR, 600MHz (d₆-DMSO): 7.88 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.62 (dd, 2H), 4.42 (dd, 2H), 4.28 (m, 4H), 3.20 (s, 3H); m/z(CI) 582 [M+H].

추가적인 카이랄 HPLC 검정법:

카이라셀(Chiracel) AD-3R, 150x4.6mm, 3㎛ 칼럼. 유량은 75:25 메탄올:아세토나이트릴의 등용매성 용매 혼합물을 이용해서 분당 1.5㎖. 칼럼 온도 40℃. 260㎚에서의 검출.　 용리 시간은 다음과 같다: S-이성질체(4.0분), R-이성질체(7.8분). 실행 시간 15분.

S-이성질체에 대한 HPLC 검정법:

ACE 엑셀(Excel) 2 C18-AR, 150x4.6mm 칼럼. 칼럼 온도 50℃. 260㎚에서의 검출.　 유량은 분당 1.5㎖. 이동상 A: 수중 0.1% 트라이플루오로아세트산. 이동상 B: 아세토나이트릴 중 0.1% TFA.　 구배에서의 실행: 초기 시간 45% B, 4.5분 55% B, 20분 100% B. S-이성질체의 용리 시간은 9.8분이다.

Claims

하기 특성 a) 내지 g) 중 하나 이상의 특성을 나타내는, (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정형 A(crystalline Form A):
a) 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴;
b) 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖고, 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 19.12, 20.97, 21.42, 22.03, 22.54, 23.62 및 28.42로 이루어진 군으로부터 선택된, 2θ°(±0.2°)로 표시되는 하나 이상의 추가의 회절 피크를 더 포함하는 X-선 회절 패턴;
c) 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖고, 21.42, 22.54 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 하나 이상의 추가의 회절 피크를 더 포함하는 X-선 회절 패턴;
d) 17.18, 18.83, 20.07, 21.42, 22.54 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴;
e) 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625 ㎝^-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는, 1800 내지 600 ㎝^-1 범위에서의 푸리에 변환 적외 스펙트럼(Fourier Transform infrared spectrum);
f) 10℃/분의 주사 속도에서 135.26℃에서 개시 흡열피크(endotherm)와 145.53℃에서 단일의 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램(differential scanning calorimeter thermogram); 및
g) 10℃/분의 주사 속도에서 144.01 내지 146.92℃의 범위 내에 단일의 주된 흡열피크를 갖고 145.52℃에서 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램.
제1항에 있어서,
하기 (i), (ii) 또는 (iii)의 특징을 나타내는 결정형 A:
(i) 하기 a), b) 및 c)로부터 선택된 X-선 회절 패턴들 중 하나 이상:
a) 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴;
b) 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖고, 21.42, 22.54 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 하나 이상의 추가의 회절 피크를 더 포함하는 X-선 회절 패턴; 및
c) 17.18, 18.83, 20.07, 21.42 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴;
(ii) 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625 ㎝^-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는, 1800 내지 600 ㎝^-1 범위에서의 푸리에 변환 적외 스펙트럼; 또는
(iii) 10℃/분의 주사 속도에서 135.26℃에서 개시 흡열피크와 145.53℃에서 단일의 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램, 또는 10℃/분의 주사 속도에서 144.01 내지 146.92℃의 범위 내에 단일의 주된 흡열피크를 갖고 145.52℃에서 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램.
제1항에 있어서,
하기 특성 a) 및 b)를 나타내는 결정형 A:
a) 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖고, 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 19.12, 20.97, 21.42, 22.03, 22.54, 23.62 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 하나 이상의 추가의 회절 피크를 더 포함하는 X-선 회절 패턴; 및
b) 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625 ㎝^-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는, 1800 내지 600 ㎝^-1 범위에서의 푸리에 변환 적외 스펙트럼.
제1항에 있어서,
하기 특성 a) 및 b)를 나타내는 결정형 A:
a) 17.18, 18.83 및 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖고, 4.70, 9.39, 14.10, 15.70, 19.12, 20.97, 21.42, 22.03, 22.54, 23.62 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 하나 이상의 추가의 회절 피크를 더 포함하는 X-선 회절 패턴; 및
b) 10℃/분의 주사 속도에서 135.26℃에서 개시 흡열피크와 145.53℃에서 단일의 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램, 또는 10℃/분의 주사 속도에서 144.01 내지 146.92℃의 범위 내에 단일의 주된 흡열피크를 갖고 145.52℃에서 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램.
제1항에 있어서,
하기 특성 a) 및 b)를 나타내는 결정형 A:
a) 1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625 ㎝^-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는, 1800 내지 600 ㎝^-1 범위에서의 푸리에 변환 적외 스펙트럼; 및
b) 10℃/분의 주사 속도에서 135.26℃에서 개시 흡열피크와 145.53℃에서 단일의 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램, 또는 10℃/분의 주사 속도에서 144.01 내지 146.92℃의 범위 내에 단일의 주된 흡열피크를 갖고 145.52℃에서 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램.
제1항에 있어서,
17.18, 18.83, 20.07에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖고, 21.42, 22.54 및 28.42에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 하나 이상의 추가의 회절 피크를 더 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타내는 결정형 A.
제1항에 있어서,
1662, 1459, 1352, 1304, 1191, 1166, 1133, 1023, 984, 912, 815, 757, 721, 659 및 625 ㎝^-1에서 특징적인 FT-IR 피크를 갖는, 1800 내지 600 ㎝^-1 범위에서 푸리에 변환 적외 스펙트럼을 나타내는 결정형 A.
제1항에 있어서,
10℃/분의 주사 속도에서 135.26℃에서 개시 흡열피크와 145.53℃에서 단일의 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램, 또는 10℃/분의 주사 속도에서 144.01 내지 146.92℃의 범위 내에 단일의 주된 흡열피크를 갖고 145.52℃에서 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타내는 결정형 A.
치료학적 유효량의 제1항의 결정형 A, 및 수의학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 기생충 감염 또는 체내 침입의 치료를 위한 수의학적 조성물.
삭제
비인간 동물에서 기생충 감염 또는 체내 침입을 치료하는 방법으로서,
제1항의 결정형 A의 치료학적 유효량을 치료를 필요로 하는 비인간 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
삭제
제11항에 있어서,
상기 비인간 동물이 반려 동물 또는 가축이고, 투여가 경구 투여인 방법.
제1항의 결정형 A를 제조하는 방법으로서,
a) 비정질 (S)-1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온 고체를 용매에 주입하는 단계;
b) 얻어진 혼합물을 60℃로 가열하는 단계;
c) 상기 혼합물을 45℃로 냉각시키는 단계;
d) 제1항의 결정형 A의 시드(seed)를 첨가하고 45℃에서 유지하는 단계;
e) 얻어진 혼합물을 서서히 냉각시키는 단계; 및
f) 얻어진 고체를 여과, 세척 및 건조시키는 단계
를 포함하는 방법.
제14항에 있어서,
상기 용매가 60% 에탄올, 5% 에틸 아세테이트 및 35% n-헵탄, 또는 이들의 혼합물을 함유하는 방법.
제15항에 있어서,
상기 혼합물을 15 내지 20분의 기간에 걸쳐서 60℃에서 45℃로 냉각시키고, 제1항의 결정형 A의 시드를 첨가하여, 이 혼합물을 2시간 동안 45℃에서 유지하고 나서, 10℃까지 선형(linearly) 냉각시키고, 10℃에서 4.5시간 동안 유지하고, 0 내지 1℃로 더욱 냉각시키고, 0 내지 1℃에서 23시간 유지하여 슬러리를 얻는 방법.
제16항에 있어서,
상기 슬러리를 진공 하에 여과시키고, 상기 고체를 n-헵탄과 에탄올을 포함하는 용액으로 세척하고, 추가로 진공 하에 건조시켜 제1항의 결정형 A를 얻는 방법.
하기 특성 a) 내지 e) 중 하나 이상의 특성을 나타내는, 1-(5'-(5-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-아이소벤조퓨란]-1-일)-2-(메틸설포닐)에탄온의 결정질 라세미체:
a) 3.40, 18.94 및 20.18에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖고, 4.47, 4.74, 5.23, 17.03, 19.77, 21.17, 22.63 및 24.18에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 하나 이상의 추가의 회절 피크를 더 포함하는 X-선 회절 패턴;
b) 3.40, 4.47, 4.74, 18.94 및 20.18에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴;
c) 3.40, 18.94 및 20.18에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴;
d) 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686 및 658 ㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600 ㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크를 갖는, 1800 내지 600 ㎝^-1 범위에서의 푸리에 변환 적외 스펙트럼; 및
e) 10℃/분의 주사 속도에서 233.63℃에서 개시 흡열피크와 241.77℃에서 단일의 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램.
제18항에 있어서,
하기 특성 a) 내지 c) 중 둘 이상의 특징을 나타내는 결정질 라세미체:
a) 3.40, 18.94 및 20.18에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 특징적인 피크들을 갖고, 4.47, 4.74, 5.23, 17.03, 19.77, 21.17, 22.63 및 24.18에서 2θ°(±0.2°)로 표시되는 하나 이상의 추가의 회절 피크를 더 포함하는 X-선 회절 패턴;
b) 1662, 1465, 1352, 1301, 1190, 1175, 1132, 1024, 983, 912, 811, 757, 722, 686 및 658 ㎝^-1 중 하나 이상에서 1800 내지 600 ㎝^-1 스펙트럼 범위에서의 특징적인 FT-IR 피크를 갖는, 1800 내지 600 ㎝^-1 범위에서의 푸리에 변환 적외 스펙트럼; 및
c) 10℃/분의 주사 속도에서 233.63℃에서 개시 흡열피크와 241.77℃에서 단일의 주된 흡열피크를 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램.