JP2015526522A - １−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶形態 - Google Patents

Abstract

本発明は、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの新規の結晶性変化に関する。本発明はまた、それを必要とする動物における寄生虫感染又は寄生虫侵入を治療する組成物及び方法も記載する。本発明はまた結晶形態を作製する方法にも関する。【選択図】なし

Description

本発明は、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの新規の結晶形態、特に形態Ａ、その調製方法、前記結晶形態を含む組成物、及びそれを必要とする動物の治療のための寄生虫駆除剤としての前記結晶形態の使用に関する。本発明はまた、駆虫剤としてのその組成物及びその使用方法のための、形態Ａから調製される非晶質の（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの使用も熟考する。

キラル化合物１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンは以下の構造：式（１）を有し、それは本明細書では化合物１とも呼ばれる。「*」はキラル炭素を表す。

化合物１及びその調製は国際公開第ＷＯ２０１２／１２０３９９号（その全体が本明細書に組み入れられる）の実施例９に記載されている。該ＷＯ公開はさらに、式（１）の化合物がキラルであり、寄生虫感染又は寄生虫侵入のある動物を治療するのに使用するための寄生虫駆除剤として使用することができることを開示している。多段階の方法にて、化合物は、約９０％の非晶質のＳ−エナンチオマーと約１０％の非晶質のＲ−エナンチオマーとを含む沈殿剤として遊離させられた。非晶質のＳ−エナンチオマーは等モル量のＳ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマー、すなわち、ラセミ体を析出させることによって得られた。さらにラセミ体をキラルＨＰＬＣによって分離した。調製から得られたＳ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマーをＨＰＬＣ（溶出時間）、¹Ｈ−ＮＭＲ解析及び質量分光分析によって性質決定した。

化合物が医薬品又は動物用薬品として開発される場合、大規模で確実に調製し、精製することができ、且つ保存の際、分解しないその化合物（一般に原体又は活性のある医薬品／動物用医薬成分／剤として知られる）の形態を提供することが重要である。従って、高融点の結晶性固体は結晶化によって精製し易い傾向があり、非結晶性（非晶質）形態よりも安定であるので、好ましくは高融解形態の化合物の結晶形態が望ましい。

１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶性態は以前記載されるか、又は性質決定されている。

医薬化合物又は動物用医薬化合物の異なる固体形態は実質的に異なる物性を有することができる。物性におけるそのような差異は、たとえば、医薬化合物又は動物用医薬化合物はどのように作製され、処理され、製剤化され又は投与されるかに影響を及ぼすことができる。たとえば、１つの化合物の結晶形態は非常に異なる特性：溶解度、溶解の速度、懸濁液の安定性、粉砕中の安定性、蒸気圧、光学的及び機械的な特性、吸湿性、結晶サイズ、濾過特性、乾燥性、密度、融点、分解安定性、他の結晶形態への相転移に対する安定性、色、並びに化学反応性までをも有し得る。従って、化合物を作製する、処理する、製剤化する又は投与することにおいて他の固体形態に比べて利点を提供する１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの新しい固体形態（すなわち、結晶形態又は多形体）の同定が望まれる。

記載されたように、合成された際、固体のキラル化合物１は約９０：１０（Ｓ：Ｒ）である。固体（結晶）のラセミ体（Ｓ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマーの等モル部分）の分離は、元々合成されていた化合物の約８０％である、ほぼ純粋な非晶質Ｓ−エナンチオマーを生じ、次いでそれをほぼ純粋な（約９７＋％）結晶状態へ容易に結晶化することができる。ラセミ体のＳ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマーはさらにキラルＨＰＬＣによって分離し、結晶化することができる。

結晶化すると、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンのＳ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマーのそれぞれは、単一の無水結晶形態を形成する。Ｓ−エナンチオマーの結晶形態を形態Ａと名付ける。Ｒ−エナンチオマーの結晶形態は形態Ａのそれに類似しており、Ｓ／Ｒラセミ体の固体結晶形態を「結晶ラセミ体」と名付ける。

本発明は、以下に示す１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン（すなわち、式１；化合物１）の新規の結晶形態に関する。

「*」はキラル炭素を表す。

本発明の態様の１つでは、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶形態Ａである。

本発明の別の態様では、形態Ａ（Ｓ−エナンチオマー）の結晶形態に類似する結晶形態である（Ｒ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶形態である。

本発明の別の態様では、ラセミ体、（Ｓ／Ｒ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶形態である。

本発明の別の態様では、結晶形態Ａから調製される、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの非晶質Ｓ−エナンチオマーである。

本発明の別の態様では、非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、その組成物、及びそれを必要とする動物における寄生虫感染又は寄生虫侵入を治療するのに使用する方法である。

好ましい態様では、本発明は化合物１の特定の結晶形態を提供する。これらの結晶形態のそれぞれは、とりわけ、結晶格子回折電磁放射（たとえば、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ又はｐｘｒｄ）及びフーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）分光分析）、及びその融解特性（たとえば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ））によって特徴づけることができる独特の三次元結晶構造を有する。便宜上、これらの結晶形態のそれぞれを性質決定用の記述子に割り当てているが、これらの記述子は固有の技術的な意味を有しない。本明細書で記載されるように、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶の形態には、Ｓ−エナンチオマーから結晶化する形態Ａ、及びラセミ体の固体結晶形態が含まれる。Ｒ−エナンチオマーの結晶形態は形態Ａに類似する。形態Ａは、（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの好ましい結晶形態である。

形態Ａは実質的に図１で示されるような粉末Ｘ線回折のパターンを示す。度２θ（２シータ°）（±０．２°）、格子面間隔（ｄ−間隔）及び各強度（％）で表される形態Ａの特徴的なピークを以下の表１に示す。当業者は、回折図におけるピークの強度は試料における結晶の配向の関数であるので、たとえば、製粉又は手による粉砕、又は異なる溶媒からの結晶化のような物理的な改変がピークの強度に影響し得る一方で、その位置は同一結晶形態について不変のままであることを認識するであろう。

本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、以下の位置：４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１７．１８、１８．８３、１９．１２、２０．０７、２０．９７、２１．４２、２２．０３、２２．５４、２３．６２、及び２８．４２の約１つ以上にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、そのすべては少なくとも３０％の相対強度を有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、２２．５４、及び２８．４２の約１つ以上にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、そのすべては少なくとも４０％の相対強度を有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、及び２８．４２の約１つ以上にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、そのすべては少なくとも５０％の相対強度を有する。本発明のさらに別の態様では、結晶の形態Ａは、以下の位置：１７．１８、１８．８３及び２０．０７の約１つ以上にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、そのすべては少なくとも５８％の相対強度を有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに、約４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１９．１２、２０．９７、２２．０３、２１．４２、２２．５４、２３．６２、及び２８．４２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに、約２１．４２及び２８．４２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７及び２１．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４１及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、２２．５４及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、２２．５４及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに約４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１９．１２、２０．９７、２２．０３、及び２３．６２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、２２．５４、２３．６２及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：４．７０、１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、２２．５４、２３．６２及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：４．７０、９．３９、１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、２２．５４、２３．６２及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：４．７０、９．３９、１７．１８、１８．８３、１９．１２、２０．０７、２１．４２、２２．５４、２３．６２及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：４．７０、９．３９、１４．１０、１７．１８、１８．８３、１９．１２、２０．０７、２１．４２、２２．５４、２３．６２及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１７．１８、１８．８３、１９．１２、２０．０７、２１．４２、２２．５４、２３．６２及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１７．１８、１８．８３、１９．１２、２０．０７、２０．９７、２１．４２、２２．５４、２３．６２及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１７．１８、１８．８３、１９．１２、２０．０７、２０．９７、２１．４２、２２．０３、２２．５４、２３．６２及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。

本発明の別の態様では、結晶の形態Ａはまた、実質的に図２に示されるように、１８００〜６００ｃｍ^−１の範囲でフーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示す。形態Ａの特徴的なＦＴ−ＩＲピークを以下の表２に示す。

本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、以下：１６６２、１４５９、１３５２、１３０４、１１９１、１１６６、１１３３、１０２３、９８４、９１２、８１５、７５７、７２１、６５９、及び６２５ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲で特徴的なＦＴ−ＩＲピークを示す。

本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、以下：１６６２、１４５９、１３５２、１３０４、１１９１、１１６６、１１３３、１０２３、９８４、９１２、８１５、７５７、７２１、６５９、及び６２５ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲で特徴的なＦＴ−ＩＲピークを示し、以下の位置：４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１７．１８、１８．８３、１９．１２、２０．０７、２０．９７、２１．４２、２２．０３、２２．５４、２３．６２、及び２８．４２の約１つ以上にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。

本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、以下：１６６２、１４５９、１３５２、１３０４、１１９１、１１６６、１１３３、１０２３、９８４、９１２、８１５、７５７、７２１、６５９、及び６２５ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲で特徴的なＦＴ−ＩＲピークを示し、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに、約４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１９．１２、２０．９７、２２．０３、２１．４２、２２．５４、２３．６２、及び２８．４２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、以下：１６６２、１４５９、１３５２、１３０４、１１９１、１１６６、１１３３、１０２３、９８４、９１２、８１５、７５７、７２１、６５９、及び６２５ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲で特徴的なＦＴ−ＩＲピークを示し、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに、約２１．４２及び２８．４２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、以下：１６６２、１４５９、１３５２、１３０４、１１９１、１１６６、１１３３、１０２３、９８４、９１２、８１５、７５７、７２１、６５９、及び６２５ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲で特徴的なＦＴ−ＩＲピークを示し、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、以下：１６６２、１４５９、１３５２、１３０４、１１９１、１１６６、１１３３、１０２３、９８４、９１２、８１５、７５７、７２１、６５９、及び６２５ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲で特徴的なＦＴ−ＩＲピークを示し、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、２２．５４及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、以下：１６６２、１４５９、１３５２、１３０４、１１９１、１１６６、１１３３、１０２３、９８４、９１２、８１５、７５７、７２１、６５９、及び６２５ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲で特徴的なＦＴ−ＩＲピークを示し、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、２２．５４及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに約４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１９．１２、２０．９７、２２．０３、及び２３．６２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。

本発明の別の態様では、結晶の形態Ａはまた、実質的に図３．１で示されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムも示し、それは、約１４５．５３℃での主要な吸熱ピークを特徴とする。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａはまた、自室的に図３．１で示されるようなＤＳＣサーモグラムも示し、それは、約１３５．２６℃にて吸熱を開始する約１４５．５３℃での主要な吸熱ピークを特徴とする。

本発明の別の態様では、結晶の形態Ａはまた、実質的に図３．２で示されるようなＤＳＣサーモグラムも示し、それは、それぞれ約１３３．９５、１３６．２９、１３７．５４及び１３７．９６℃にて吸熱を開始する伴った約１４４．０１、１４４．８２、１４６．３２、及び１４６．９２℃での主要な吸熱ピークを特徴とする。平均して、４つの試料のＤＳＣサーモグラム（図３．２）は約１３６．４４℃にて吸熱を開始する約１４５．５２℃での主要な吸熱ピークを特徴とする。

本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、それぞれ約１３３．９５、１３６．２９、１３７．５４及び１３７．９６℃にて吸熱を開始するＤＳＣサーモグラム（図３．２）も示す。平均して、４つの試料のＤＳＣサーモグラムは約１３６．４４℃にて吸熱を開始する約１４５．５２℃での主要な吸熱ピークを特徴とする。

本発明の別の態様では、結晶の形態Ａはまた、実質的に図３．１で示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを示し、それは約１４５．５３℃での主要な吸熱ピークを特徴とし、又は実質的に図３．２で示される、約１４４．０１〜１４６．９２℃での主要な吸熱ピークの範囲を示し、以下の位置：４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１７．１８、１８．８３、１９．１２、２０．０７、２０．９７、２１．４２、２２．０３、２２．５４、２３．６２、及び２８．４２の約１つ以上にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａはまた、実質的に図３．１で示されるようなＤＳＣサーモグラムを示し、それは約１４５．５３℃での主要な吸熱ピークを特徴とし、又は実質的に図３．２で示される、約１４４．０１〜１４６．９２℃での主要な吸熱ピークの範囲を示し、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに約４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１９．１２、２０．９７、２２．０３、２１．４２、２２．５４、２３．６２、及び２８．４２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａはまた、実質的に図３．１で示されるようなＤＳＣサーモグラムを示し、それは約１４５．５３℃での主要な吸熱ピークを特徴とし、又は実質的に図３．２で示される、約１４４．０１〜１４６．９２℃での主要な吸熱ピークの範囲を示し、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに約２１．４２及び２８．４２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａはまた、実質的に図３．１で示されるようなＤＳＣサーモグラムを示し、それは約１４５．５３℃での主要な吸熱ピークを特徴とし、又は実質的に図３．２で示される、約１４４．０１〜１４６．９２℃での主要な吸熱ピークの範囲を示し、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａはまた、実質的に図３．１で示されるようなＤＳＣサーモグラムを示し、それは約１４５．５３℃での主要な吸熱ピークを特徴とし、又は実質的に図３．２で示される、約１４４．０１〜１４６．９２℃での主要な吸熱ピークの範囲を示し、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、２２．５４及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａはまた、実質的に図３．１で示されるようなＤＳＣサーモグラムを示し、それは約１４５．５３℃での主要な吸熱ピークを特徴とし、又は実質的に図３．２で示される、約１４４．０１〜１４６．９２℃での主要な吸熱ピークの範囲を示し、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、２２．５４及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに約４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１９．１２、２０．９７、２２．０３、及び２３．６２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。

本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを示し、さらに約４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１９．１２、２０．９７、２２．０３、２１．４２、２２．５４、２３．６２、及び２８．４２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含み、図２で実質的に示される特徴的なＦＴ−ＩＲピーク、並びに図３．１で実質的に示される特徴的なＤＳＣサーモグラムを示し、それは約１４５．５３℃での主要な吸熱ピークを特徴とし、又は図３．２で実質的に示すように、約１４４．０１〜１４６．９２℃での主要な吸熱ピークの範囲を示す。本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、ほぼ以下の位置：１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを示し、さらに約２１．４２、２２．５４及び２８．４２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含み、図２で実質的に示される特徴的なＦＴ−ＩＲピーク、並びに図３．１で実質的に示される特徴的なＤＳＣサーモグラムを示し、それは約１４５．５３℃での主要な吸熱ピークを特徴とし、又は図３．２で実質的に示すように、約１４４．０１〜１４６．９２℃での主要な吸熱ピークの範囲を示す。

本発明の別の態様では、結晶の形態Ａは、図２で実質的に示される特徴的なＦＴ−ＩＲピーク及び図３．１で実質的に示される特徴的なＤＳＣサーモグラムを示し、それは約１４５．５３℃での主要な吸熱ピークを特徴とし、又は図３．２で実質的に示すように、約１４４．０１〜１４６．９２℃での主要な吸熱ピークの範囲を示す。

本発明の別の態様では、形態Ａの単一結晶は単斜晶であり、空間群Ｐ２（１）を有する基本結晶構造を示す。結晶の形態Ａの結晶構造の特徴的なデータを以下の表３に示す。

本発明の別の態様では、ラセミ体として名付けられた１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンのラセミ体結晶の形態である。ラセミ体は、沈殿したほぼ等モルのＳ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマーのラセミ混合物の結晶状態である。結晶のラセミ体は実質的に図４に示されるようなＰＸＲＤパターンを示す。度２θ（±０．２°θ）、面間隔（ｄ）及び各強度で表される結晶のラセミ体の特徴的なＰＸＲＤピークを以下の表４に示す。

本発明のさらに別の態様では、結晶のラセミ体は以下の位置：３．４、４．４７、４．７４、５．２３、１７．０３、１８．９４、１９．７７、２０．１８、２１．１７、２２．６３、及び２４．１８の１つ以上にて度２θ（±０．２°θ）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有する。

本発明のさらに別の態様では、結晶のラセミ体は以下の位置：３．４、４．４７、４．７４、１８．９４、１９．７７、２０．１８、及び２２．６３の約１つ以上にて度２θ（±０．２°θ）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、そのすべては少なくとも３０％の相対強度を有する。本発明のさらに別の態様では、結晶のラセミ体は以下の位置：３．４０、４．４７、４．７４、１８．９４、及び２０．１８の約１つ以上にて度２θ（±０．２°θ）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、そのすべては少なくとも５０％の相対強度を有する。本発明のさらに別の態様では、結晶のラセミ体は以下の位置：３．４０、１８．９４及び２０．１８の約１つ以上にて度２θ（±０．２°θ）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、そのすべては少なくとも７５％の相対強度を有する。本発明の別の態様では、結晶のラセミ体は以下の位置：３．４０、１８．９４及び２０．１８の約１つ以上にて度２θ（±０．２°θ）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに約４．４７及び４．７４でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°θ）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。本発明の別の態様では、結晶のラセミ体は以下の位置：３．４０、１８．９４及び２０．１８の約１つ以上にて度２θ（±０．２°θ）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに約４．４７、４．７４、１９．７７及び２２．６３でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°θ）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。本発明の別の態様では、結晶のラセミ体は以下の位置：３．４０、１８．９４及び２０．１８の約１以上にて度２θ（±０．２°θ）で表される特徴的なＰＸＲＤピークを有し、さらに約４．４７、４．７４、５．２３、１７．０３、１９．７７、２１．１７、２２．６３及び２４．１８でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°θ）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含む。

本発明の別の態様では、結晶のラセミ体は、実質的に図５に示すように１８００〜６００ｃｍ^−１の範囲でのＦＴ−ＩＲスペクトルも示す。結晶のラセミ体の特徴的なＦＴ−ＩＲピークを以下の表５に示す。

本発明の別の態様では、結晶のラセミ体は、以下：１６６２、１４６５、１３５２、１３０１、１１９０、１１７５、１１３２、１０２４、９８３、９１２、８１１、７５７、７２２、６８６、及び６５８ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲で特徴的なＦＴ−ＩＲピークを示す。

本発明の別の態様では、結晶のラセミ体はまた、実質的に図６で示すようなＤＳＣサーモグラムも示し、それは約２３３．６３℃にて吸熱を開始する約２４１．７７℃での主要な吸熱ピークを特徴とする。

本発明の別の態様では、結晶のラセミ体は、以下の位置：３．４、４．４７、４．７４、５．２３、１７．０３、１８．９４、１９．７７、２０．１８、２１．１７、２２．６３、及び２４．１８の１つ以上にて度２θ（±０．２°θ）で表されるＰＸＲＤピークを特徴とし、以下：１６６２、１４６５、１３５２、１３０１、１１９０、１１７５、１１３２、１０２４、９８３、９１２、８１１、７５７、７２２、６８６、及び６５８ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲での特徴的なＦＴ−ＩＲピークを伴い、約２３３．６３℃にて吸熱を開始する約２４１．７７℃での主要な吸熱ピークを伴う。

本発明の別の態様では、結晶のラセミ体は、以下の位置：３．４、４．４７、４．７４、１８．９４、１９．７７、２０．１８及び２２．６３の１つ以上にて度２θ（±０．２°θ）で表されるＰＸＲＤピークを特徴とし、以下：１６６２、１４６５、１３５２、１３０１、１１９０、１１７５、１１３２、１０２４、９８３、９１２、８１１、７５７、７２２、６８６、及び６５８ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲での特徴的なＦＴ−ＩＲピークを伴い、約２３３．６３℃にて吸熱を開始する約２４１．７７℃での主要な吸熱ピークを伴う。

本発明の別の態様では、結晶のラセミ体は、以下の位置：３．４０、４．４７、４．７４、１８．９４及び２０．１８の１つ以上にて度２θ（±０．２°θ）で表されるＰＸＲＤピークを特徴とし、以下：１６６２、１４６５、１３５２、１３０１、１１９０、１１７５、１１３２、１０２４、９８３、９１２、８１１、７５７、７２２、６８６、及び６５８ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲での特徴的なＦＴ−ＩＲピークを伴い、約２３３．６３℃にて吸熱を開始する約２４１．７７℃での主要な吸熱ピークを伴う。

本発明の別の態様では、結晶のラセミ体は、以下の位置：３．４０、１８．９４及び２０．１８の１つ以上にて度２θ（±０．２°θ）で表されるＰＸＲＤピークを特徴とし、以下：１６６２、１４６５、１３５２、１３０１、１１９０、１１７５、１１３２、１０２４、９８３、９１２、８１１、７５７、７２２、６８６、及び６５８ｃｍ^−１の１つ以上にて１８００〜６００ｃｍ^−１のスペクトル範囲での特徴的なＦＴ−ＩＲピークを伴い、約２３３．６３℃にて吸熱を開始する約２４１．７７℃での主要な吸熱ピークを伴う。

本発明の別の態様では、治療上有効な量の結晶形態Ａ及び薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、キャリア又はそれらの混合物を含む組成物である。

本発明の別の態様では、結晶形態Ａから調製される治療上有効な量の（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、及び薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、キャリア又はそれらの混合物を含む組成物である。

本発明のさらに別の態様では、結晶形態Ａから調製される治療上有効な量の非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、及び薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、キャリア又はそれらの混合物を含む組成物である。

本発明のさらに別の態様では、治療上有効な量の結晶形態Ａ、及び結晶形態Ａから調製される非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、並びに薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、キャリア又はそれらの混合物を含む組成物である。

本発明のさらに別の態様では、治療上有効な量の結晶形態Ａ、結晶形態Ａから調製される非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、結晶形態Ａから調製される（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、若しくは１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶ラセミ体、又はそれらの混合物、及び薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、キャリア又はそれらの混合物を含む組成物である。

本発明のさらに別の態様では、組成物は薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な組成物である。

本発明のさらに別の態様では、それを必要とする動物に治療上有効な量の結晶形態Ａを投与することを含む、動物にて寄生虫感染又は寄生虫侵入を治療する方法である。

本発明のさらに別の態様では、それを必要とする動物に、結晶形態Ａから調製される治療上有効な量の（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）−エタノンを投与することを含む、動物にて寄生虫感染又は寄生虫侵入を治療する方法である。

本発明のさらに別の態様では、それを必要とする動物に、結晶形態Ａから調製される治療上有効な量の非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを投与することを含む、動物にて寄生虫感染又は寄生虫侵入を治療する方法である。

本発明のさらに別の態様では、それを必要とする動物に、治療上有効な量の結晶形態Ａ、及び結晶形態Ａから調製される非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを投与することを含む、動物にて寄生虫感染又は寄生虫侵入を治療する方法である。

本発明のさらに別の態様では、それを必要とする動物に、治療上有効な量の結晶形態Ａ、結晶形態Ａから調製される非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、結晶形態Ａから調製される（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、若しくは１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶ラセミ体、又はそれらの混合物を投与することを含む、動物にて寄生虫感染又は寄生虫侵入を治療する方法である。

本発明のさらに別の態様では、それを必要とする動物において寄生虫感染又は寄生虫侵入を治療するための、治療上有効な量の、結晶形態Ａ、結晶形態Ａから調製される非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、結晶形態Ａから調製される（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、若しくは１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンのラセミ体、又はそれらの混合物、の化合物を含む薬物の使用である。

本発明のさらに別の態様では、少なくとも１つの追加の動物用薬剤及び少なくとも１つの薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、キャリア又はそれらの混合物との併用で治療上有効な量の結晶形態Ａを含む医薬組成物又は動物用医薬組成物である。

本発明のさらに別の態様では、少なくとも１つの追加の動物用薬剤及び少なくとも１つの薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、キャリア、希釈剤、又はそれらの混合物との併用で治療上有効な量の、結晶形態Ａから調製される（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを含む医薬組成物又は動物用医薬組成物である。

本発明のさらに別の態様では、少なくとも１つの追加の動物用薬剤及び少なくとも１つの薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、キャリア、希釈剤、又はそれらの混合物との併用で治療上有効な量の、結晶形態Ａから調製される非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを含む医薬組成物又は動物用医薬組成物である。

本発明のさらに別の態様では、少なくとも１つの追加の動物用薬剤及び少なくとも１つの薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、キャリア、希釈剤、又はそれらの混合物との併用で治療上有効な量の結晶形態Ａ及び結晶形態Ａから調製される非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを含む医薬組成物又は動物用医薬組成物である。

本発明のさらに別の態様では、少なくとも１つの追加の動物用薬剤及び少なくとも１つの薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、キャリア、希釈剤、又はそれらの混合物との併用で治療上有効な量の結晶形態Ａ、結晶形態Ａから調製される非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、結晶形態Ａから調製される（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、若しくは１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンのラセミ体、又はそれらの混合物を含む医薬組成物又は動物用医薬組成物である。

本発明のさらに別の態様では、追加の動物用薬剤は、アバメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、イベルメクチン、エマメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、ピランテル、アミトラズ、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、フェバンテル、オクタデプシペプチド、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルクアミド、パルベンダゾール、プラジカンテル、チアベンダゾール、テトラアミゾール、トリクラベンダゾール、レバミソール、オキサンテル、ノバルロン、モランテル、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、デミジトラズ、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、スピノサド、アミノアセトニトリル誘導体、又はそれらのいずれかの混合物から成る群から選択される。

本発明のさらに別の態様では、追加の動物用薬剤は、モキシデクチン若しくはピランテル又はそれらの混合物から選択される。本発明のさらに別の態様では、追加の動物用薬剤は、セラメクチンから選択される。本発明のさらに別の態様では、追加の動物用薬剤は、モキシデクチン、ピランテル及びプラジカンテル又はそれらの混合物から選択される。本発明のさらに別の態様では、追加の動物用薬剤は、ピランテル及びミルベマイシンオキシム又はそれらの混合物から選択される。本発明のさらに別の態様では、追加の動物用薬剤は、アミノアセトニトリル誘導体である。

本発明のさらに別の態様では、動物はペット動物、家畜又は鳥である。本発明のさらに別の態様では、ペット動物はウマ、イヌ又はネコである。本発明のさらに別の態様では、家畜はウシ、ブタ又はヒツジである。

本発明のさらに別の態様では、組成物は経口、局所、又は注射によって投与される。本発明のさらに別の態様では、組成物は経口で投与される。本発明のさらに別の態様では、組成物は局所的に投与される。本発明のさらに別の態様では、組成物は注射によって投与される。本発明のさらに別の態様では、注射は皮下、筋肉内、又は静脈内の投与による。

本発明のさらに別の態様では、形態Ａは、エタノール、ｎ−ヘプタン若しくはヘプタンの混合した異性体、ｎ−ブタノール、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル、又はそれらの混合物を含む溶媒から１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを結晶化することによって調製することができる。さらに、形態Ａはメタノールとジイソプロピルエーテルとの間での蒸気拡散によって調製することができる。本発明のさらに別の態様では、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶形態Ａの調製方法である。形態Ａは、酢酸エチル（５％）、ｎ−ヘプタン（３５％）及びエタノール（６０％）を含有する反応容器に非晶質の（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを添加することによって調製された。反応混合物を約６０℃に加熱し、次いで約１５〜２０分の時間にわたって約４５℃に冷却した。次いで結晶の形態Ａの種を混合物に添加することができる。［種は、非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンをメタノールに溶解し、ジイソプロピルエーテルの外層を蒸気拡散させ、室温にて約５日の期間をかけてゆっくり非晶質形態を形態Ａに変換することによって作製した。］反応混合物を約４５℃で約２時間維持し、次いで１時間当たり約１．５℃の比率で約３０℃に冷却し、次いで３時間かけて１０℃に直線的に冷却し、次いで１０℃で約４．５時間保持する。白色スラリーを２０分間かけて約０〜１℃に冷却し、約０〜１℃で一晩（およそ２３時間）保持する。或いは、反応混合物を１２．５時間かけて直線的に（約２℃／時間）約２０℃に冷却し、次いでｎ−ヘプタンを１時間かけて添加しながら２０℃で保持することができる。混合物を２０℃で約１時間保持し、次いで冷却し、その後、１０時間かけて−１０℃に冷却し、−１０℃で３時間保持する。予備冷却した焼結ガラスのフィルターに混合物を加え、真空下で濾過する。約４０／６０〜約２０／８０のエタノール／ｎ−ヘプタンを含有する溶媒混合物の混合によって残りの固形物をすすぐ。溶媒混合物を約０℃に予備冷却することができる。残りの固形物をｎ−ヘプタンで再び洗浄することができる。本明細書で記載される手順で使用されるエタノールは０．５％トルエンで変性させた。次いで固形物を室温にて真空下で約１時間乾燥させ、次いで４０℃で一晩真空下にて乾燥させることができる。或いは、窒素スイープ（ｓｗｅｅｐ）による約１５０〜１６０トールの圧力で２．５日の期間にわたって３０℃で真空オーブンにて固形物を乾燥させることができる。得られる固形物は、ＤＳＣによって確認されるような１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶形態Ａである。

結晶形態Ａの実例となるＰＸＲＤパターンを示す図である。 結晶形態Ａの実例となるＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。 単一ロットの結晶形態Ａの実例となるＤＳＣサーモグラムを示す図である。 ４ロットの結晶形態Ａの実例となるＤＳＣサーモグラムを示す図である。 結晶のラセミ体の実例となるＰＸＲＤパターンを示す図である。 結晶のラセミ体の実例となるＦＴ−ＩＲスペクトルを示す図である。 結晶のラセミ体の実例となるＤＳＣサーモグラムを示す図である。

医薬又は動物用医薬の活性化合物／剤の固体形態を結晶化する当業者は、一般的なアプローチには、所望の活性のある医薬品／動物用薬剤が可溶性である条件及び同じ化合物が不溶性である条件を見つけ出すこと、並びに溶解性が下がり、結晶が成長するように条件を改変することが関与することを理解するであろう。方法には、温度を変えること、逆溶媒の添加、逆溶媒への化合物の濃縮溶液の添加、ｐＨの修正、溶媒の蒸留、又はそれらの幾つかの組み合わせが含まれる。種を加えて結晶化を促してもよい。一般的な方法はたとえば、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ，４^ｔｈＥｄ，Ｊ．Ｗ．Ｍｕｌｌｉｎ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，２００１、又はＣｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｂｙ Ｈ．−Ｈ．Ｔｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｗｉｌｅｙ−ＡＩＣｈＥのような普及している文献にて見いだすことができる。そのようなものとして当業者は、他の可能性のある結晶形態を含む結晶形態Ａ及び結晶のラセミ体が得られ得る種々の方法を見いだし得る。

化合物の固体形態は、（１）モル体積、密度及び吸湿性のような充填特性、（２）融解温度、蒸気圧及び溶解度のような熱力学特性、（３）溶解速度及び安定性（周囲条件での特に湿気に対する条件及び保存条件下での安定性を含む）のような力学特性、（４）表面積、濡れ性、界面張力及び形状のような表面特性、（５）硬度、引張強度、成形性、取り扱い、流れ及び混合のような機械的特性、又は（６）濾過特性を含む化合物の物性に実質的に影響を及ぼすことができる。固体形態の選択及び制御は、医薬品又は動物用薬剤として使用される化合物にとって特に重要である。固体形態の慎重な選択及び制御により、化合物に関連する合成、処理、処方及び／又は投与の問題を軽減することができる。

式（１）の化合物の結晶化は、逆溶媒の添加による冷却又は溶媒の蒸留のいずれかによって多数の適当な溶媒及び逆溶媒並びにそれらの混合物と共に予想される。溶媒の非限定例には、メタノール、エタノール、他のアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、他のケトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、他の酢酸塩、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、２，２，２−トリクロロエタノール、他の塩素化有機溶媒、等が挙げられる。逆溶媒の非限定例には、水、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、ｔ−アミルアルコール、シクロヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルエーテル、他のエーテル類及び他のアルカン類が挙げられる。

本発明に係る（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの特異的な結晶の形態である、形態Ａは、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶のラセミ体又は個々の非晶質エナンチオマーに比べて有機物質の処理の間に利点を示すことが見いだされている。

結晶のラセミ体の溶解度は室温（すなわち、およそ２２℃）でアセトン中にて１０ｍｇ／ｍＬ未満である。対照的に、結晶形態Ａの溶解度はアセトン中にて３００ｍｇ／ｍＬを上回る。さらにメチルｔ−ブチルエーテル中における結晶のラセミ体及び形態Ａの溶解度はそれぞれ、＜１ｍｇ／ｍＬ及び１１ｍｇ／ｍＬである。溶解度におけるこの差異は同様に他の溶媒でも特徴的である。

溶解度におけるこの大きな差異は２、３の利点を有する。第１に、エナンチオピュアなＳ−エナンチオマーからのラセミ体の分離は溶液からのラセミ体の濾過によって行われる。従って、エナンチオマーの純度は約８０％エナンチオマー過剰（９０：１０）から約９８％エナンチオマー過剰（９９：１）に向上する。第２に、Ｓ−エナンチオマーの高い溶解性によってどんな液体製剤の作用に対してもはるかに高い濃度の溶液が可能になる。たとえば、Ｓ−エナンチオマーのスプレー乾燥した分散物を作製するには結晶形態Ａの溶解を必要とする。溶解度が高ければ高いほど、必要とされる処理時間は短く、必要とされる溶媒は少ない。第３に、形態Ａは結晶のラセミ体よりもはるかに可溶性なので、これはさらに大きな生体利用能と相関し得る。

結晶のラセミ体と結晶の形態Ａとの間の別のカギとなる差異は粒度である。結晶のラセミ体は、凝集する一般に１ミクロン未満の非常に小さな一次粒子を作り出す。これらの粒子は小さな一次粒度のために濾過するのが非常に難しい。セライトのような濾過助剤を用いて結晶のラセミ体の濾過を実施することが多い。結晶の形態Ａは１０ミクロンを超える、長軸では１００ミクロンさえ超える一次粒子を示すさらに大きな粒子として結晶化する。たとえば、エタノール／ヘプタン混合物又はｎ−ブタノール中の懸濁液からこれらの粒子を濾過するのに濾過助剤又は遠心機のような特殊な機器は必要でない。最終的な形態Ａを単離するのに濾過助剤を使用することは、有効成分（すなわち、形態Ａ）から濾過助剤を取り除く周辺で大きな難題を提示する。粒度は結晶をどれほど迅速に形成するか、採用される溶媒系、播種、及び他の因子の関数である一方で、結晶のラセミ体と結晶の形態Ａとの間の粒度の大きな差異は多数の結晶化の至るところで存続する。

泡状固体を生じる溶媒の蒸発によって単離される非晶質状態とは対照的に、結晶の形態Ａは流動性を有する粉体である。結晶の形態Ａはまた非晶質相よりも高い融点を有し、ホットステージ顕微鏡で見られるように１１２〜１２４℃で融解するので残りの溶媒の乾燥が容易である。
略語及び定義
略語「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を指す。
略語「ＰＸＲＤ」又は「ｐｘｒｄ」は粉末Ｘ線回折を指し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）とも呼ぶことができる。
略語「ＦＴ−ＩＲ」はフーリエ変換赤外線分光分析を指す。

「追加の動物用薬剤」は本明細書で使用されるとき、別段に指示されない限り、本明細書で記載されるような、動物にて寄生虫感染又は寄生虫侵入の治療又は制御に有用である治療上有効な量の（薬理学的に活性のある及び／又は寄生虫駆除上活性のある）前記薬剤を提供する、他の動物用の又は医薬の化合物又は生成物を指す。

「動物」は、本明細書で使用されるとき、別段に指示されない限り、哺乳類、鳥類又は魚類である個々の動物を指す。特に哺乳類は、分類学上哺乳類綱のメンバーであるヒト及び非ヒトである脊椎動物を指す。非ヒト哺乳類の包括的な例にはペット動物及び家畜が挙げられる。ペット動物の包括的な例にはイヌ、ネコ、ラマ及びウマが挙げられる。好ましいペット動物はイヌ、ネコ及びウマである。さらに好ましいのはイヌである。家畜の包括的な例にはブタ、ラクダ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヘラジカ、ウシ（ウシ）及びバイソンが挙げられる。好ましい家畜はウシ及びブタである。特に、鳥は分類学上鳥綱の脊椎動物を指す。鳥類は、羽毛があり、翼があり、二足歩行し、内温性であり、卵を産む。鳥類の包括的な例には、家禽（ｐｏｕｌｔｒｙ）（たとえば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル及びガチョウ）が挙げられ、そのすべては本明細書では家禽（ｆｏｗｌ）とも呼ばれる。特に、魚類は分類学上、軟骨魚綱（軟骨魚類、たとえば、サメ及びエイ）及び硬骨魚綱（硬骨魚類）を指し、これらは水中に住み、呼吸のために鰓又は粘膜で覆われた皮膚を有し、ひれを有し、鱗を有し得る。魚類の包括的な例には、サメ、サケ、マス、ホワイトフィッシュ、ナマズ、テラピア、シーバス、マグロ、オヒョウ、ターボット、ヒラメ、シタビラメ、シマスズキ、ウナギ、ブリ、ハタ等が挙げられる。

「キラル」は本明細書で使用されるとき、別段に指示されない限り、その鏡像と重ね合わせることを不可能にする分子の構造的な特徴を指す（たとえば、Ｒ−エナンチオマー及びＳ−エナンチオマー）。該用語はまた実施例及び調製の一部で星印（すなわち、*）として描かれる。

「本発明の化合物」は本明細書で使用されるとき、別段に指示されない限り、結晶形態の１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、本明細書では結晶の形態Ａ及び結晶のラセミ体を指す。語句はまた、たとえば、スプレー乾燥分散適用の結果固形製剤で存在する場合、その後結晶の形態Ａから調製される化合物の非晶質Ｓ−エナンチオマーの形態も指す。

「結晶形態」は本明細書で使用されるとき、別段に指示されない限り、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの特異的な固体形態を指し、分子は、（ｉ）識別できる単位格子を含み、（ｉｉ）Ｘ線照射に供した場合、識別できる回折ピークを生じる、識別できる結晶格子を形成するように配置される。

「形態Ａ」は本明細書で使用されるとき、別段に指示されない限り、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの（Ｓ）−エナンチオマーの特異的な結晶の固体形態を指し、分子は、（ｉ）識別できる単位格子を含み、（ｉｉ）Ｘ線照射に供した場合、識別できる回折ピークを生じる、識別できる結晶格子を形成するように配置される。

「結晶のラセミ体」又は「結晶性ラセミ体」は本明細書で使用されるとき、別段に指示されない限り、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの（Ｓ／Ｒ）ラセミ体の特異的な結晶の固体形態を指し、分子は、（ｉ）識別できる単位格子を含み、（ｉｉ）Ｘ線照射に供した場合、識別できる回折ピークを生じる、識別できる結晶格子を形成するように配置される。

「寄生虫」は本明細書で使用されるとき、別段に指示されない限り、内部寄生虫及び外部寄生虫を指す。内部寄生虫はその宿主の体内に住む寄生虫であり、それには、寄生蠕虫（たとえば、吸虫、条虫及び線虫）及び原虫が挙げられる。外部寄生虫は、その宿主の皮膚を介して又は皮膚の上で摂食する節足動物門の生物（たとえば、クモ形類及び昆虫）である。好ましいクモ形類はダニ目であり、たとえば、マダニ類及びコダニ類である。好ましい昆虫は、小昆虫、ノミ、カ、刺すハエ（サシバエ、ノサシバエ、クロバエ、ウマバエ等）、ナンキンムシ及びシラミである。本発明の化合物を寄生虫の治療、すなわち、寄生虫感染又は寄生虫侵入の治療に使用することができる。

「治療上有効な量」は本明細書で使用されるとき、別段に指示されない限り、（ｉ）特定の寄生虫感染又は寄生虫侵入を治療する、（ｉｉ）特定の寄生虫感染又は寄生虫侵入の１以上の症状を減弱させる、寛解する若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書で記載される特定の寄生虫感染又は寄生虫侵入の１以上の症状の発症を防ぐ若しくは遅らせる、本発明の化合物単独の量又は少なくとも１つの他の追加の動物用薬剤との併用での本発明の化合物の量を指す。

「治療」、「治療すること」等は本明細書で使用されるとき、別段指示されない限り、寄生虫の感染、侵入又は状態を回復する、緩和する又は抑制することを指す。本明細書で使用されるとき、これらの用語は、動物の状態に応じて、前記感染又は侵入による苦痛に先立ってそれらに関連する障害又は状態又は症状の重症度を軽減することを含む、障害又は状態に関連する、障害若しくは状態の発生、又は症状の発症を防ぐことも包含する。従って、治療は、感染又は侵入に苦しむ投与の時期ではない動物への本発明の化合物の投与を指すことができる。治療することはまた、「対照」への参照（たとえば、殺傷する、撃退する、排出する、無能力にする、阻止する、排除する、緩和する、最小化する、及び撲滅する）と同様に、感染若しくは侵入の再発、又はそれらに関連する症状の再発を防ぐことも包含する。

動物薬剤的に（又は薬剤的に）許容可能な」は本明細書で使用されるとき、別段に指示されない限り、物質（たとえば、賦形剤、キャリア、希釈剤又はそれらの混合物）が製剤、組成物及び／又はそれらで治療されている動物を含む他の成分と化学的に及び／又は毒物学的に適合性でなければならないこと、並びに該動物に対して有害ではないことを示す。賦形剤、キャリア、希釈剤の目的で、該用語は、最終剤形、たとえば、錠剤、局所用溶液又は懸濁液又は注射用溶液を処方するのに使用される本発明の化合物又は追加の動物用薬剤以外のあらゆる許容可能な成分を指す。
結晶形態の性質決定
化合物の結晶状態は、単結晶構造、粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）、フーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）吸収分光分析のパターン及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を含む幾つかの結晶学的なパラメータによって記載することができる。
単結晶Ｘ線解析
形態Ａの単結晶の結晶構造を単結晶Ｘ線回折の解析によって測定した。室温にてＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計にてデータの回収を行った。空間群Ｐ２（１）に適したＳＨＥＬＸソフトウエアを用いた直接法によって構造を解析した。その後、完全行列最小二乗法によって構造を純化した。非水素原子をすべて見つけ出し、異等方性原子変位パラメータを用いて純化した。窒素及び酸素上に位置する水素原子をフーリエ示差マップから見つけ出し、自由に純化した。残りの水素原子を計算された位置に置き、そのキャリア原子に載せた。最終的な純化には、水素原子すべてに対する等方性変位パラメータが含まれた。絶対構成の解析はフラックパラメータの試験によって行った。この場合、パラメータ＝０．００２であり絶対構成の決定の範囲内で０．００１８の推定標準偏差を伴う。最終的なＲ指標は３．７％だった。最終的な示差フーリエは、不明の又は見当外れの電子密度がないことを示した。
フーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）分光分析の機器及び方法
結晶の形態Ａ及び結晶のラセミ体のＦＴ−ＩＲスペクトルは、本明細書で記載される場合、Ｐｉｋｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＭＩＲａｃｌｅ ＡＴＲ単反射ＡＴＲ付属品（ゲルマニウム単反射板)を備えたＢｒｕｋｅｒ ＦＴ−ＩＲ Ｖｅｒｔｅｘ７０分光光度計を用いて取得した。１６走査の同時添加と共に４ｃｍ^−１の分解能でスペクトルを集めた。ＦＴ−ＩＲのスペクトルは単反射ＡＴＲを用いて記録されたので、試料調製は必要なかった。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲを使用することは、赤外線バンドの相対強度をＫＢｒディスク又はヌジョールマル試料調製を用いた透過ＦＴ−ＩＲスペクトルで見られるものとは異なるものをもたらすであろう。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲの性質のために、低い波数でのバンドは高い波数よりもさらに強かった。ブランク試行からスペクトルを差し引き、雰囲気の補正及びベクトルの基準化を行った。
粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）の機器及び方法
結晶の形態Ａ及び結晶のラセミ体の結晶構造は、本明細書で記載される場合、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を用いて解析した。固定スリットで操作されるＬｙｎｘＥｙｅ検出器、並びに４０ｋＶ及び４０ｍＡ、Ｋ２ａ波長１．５４０６オングストロームで操作されるＣｕ源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ［英国、Ｃｏｖｅｎｔｒｙ］Ｅｎｄｅａｖｏｒ Ｄ４を用いてＸ線回折図を得た。回折図は３〜５０度２θの領域で得られた。刻み幅は０．０２０度２θであり、刻み当たりの取得時間は０．５秒だった。取得の間、試料ホルダーを２０ｒｐｍで回転させた。解析のために平らな表面を提供するような方法でバックグラウンドゼロのシリカウエハー上に固くない固形物を広げることによって解析用の試料を調製した。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳから得たＥＶＡソフトウエアパッケージにてデータを解析した。

技量のある結晶学者が十分に理解するように、本明細書の表及び図で報告される種々のピークの相対強度は、たとえば、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果又は解析されている物質の純度又は試料の結晶化度の程度のような多数の因子のために変化し得る。ＰＸＲＤのピークの位置も試料の高さの変動で移動し得るが、ピークの位置は、それぞれ形態Ａ及び結晶のラセミ体について実質的に表１及び表４で定義されたままであろう。技量のある結晶学者はまた、異なる波長を用いた測定がＢｒａｇｇの方程式−ｎＡ＝２ｃｉ ｓｉｎθに応じて異なるシフトを生じることを理解するであろう。代わりの波長の使用によって生成されるそのようなさらなるＰＸＲＤパターンは本発明の結晶性物質のＰＸＲＤパターンを代わりに表すと見なされ、そのようなものとして本発明の範囲内にある。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の機器及び方法
解析は、対応する参照蒸発皿と共に４０μＬのアルミニウム製の蒸発皿にてＭｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏのＤＳＣ８２３ｅで実施した。１分当たり１０℃で２５℃から十分に高い温度に試料を加熱し、試料の融解を達成した。ＳｔａｒＥソフトウエアパッケージバージョン１１にてデータの評価を実施した。
一般的なスキーム／調製
以下のスキーム、調製及び実施例では、以下の触媒／反応物質及び様々な略語には、移動相（ＭＰ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；メタノール（ＭｅＯＨ），テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）；アミドカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム（ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ）；ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）；酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）；水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）；及び１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）が含まれる。

式（１）の化合物、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンは国際公開第ＷＯ２０１２／１３０３９９号にて記載されたような調製及び手順に従って調製することができる。代わりの、その上類似した予備のスキームを以下に示す。

１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの合成。カルコンはアキラルである。キラル相転移触媒を用いて、約９０％のＳ−エナンチオマー及び約１０％のＲ−エナンチオマーを生じる方法で５員環の環を近づける。ベンゼンスルホン酸及びメタノールの存在下でＢｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の脱保護が生じ、その際、キラル純度は維持される。次いで中和されたアミンを２−（メチルスルホン酸）酢酸に結合させ、依然として約９０％のＳ−エナンチオマー及び約１０％のＲ−エナンチオマーである所望の化合物を提供する。ラセミ体は、たとえば、濾過助剤（セライト）の助けを借りて濾別される等モルのＳ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマーを結晶化するので、非晶質固体としてのエナンチオマーとして純粋なＳ−エナンチオマーが残る。
医薬／動物用医薬組成物
本発明の化合物は単独で投与することができるか、又は治療されている特定の種の宿主動物、及び寄生虫が関与する、予想される特定の用途に適する剤形にて投与することができる。一般に、それは、１つ以上の薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、キャリア又はそれらの混合物と関連する製剤として投与されるであろう。用語「賦形剤」、「希釈剤」又は「キャリア」は本発明の化合物又はあらゆる追加の動物用薬剤（たとえば、寄生虫駆除剤）以外のあらゆる成分を記載するのに本明細書で使用される。賦形剤、希釈剤、又はキャリアの選択は、かなりの程度まで、たとえば、投与の特定の方式、賦形剤、希釈剤、キャリア又はそれらの混合物の効果のような因子、溶解性及び安定性、並びに剤形の性質に左右される。賦形剤に加えて、投与される本発明の化合物の量及び化合物で状態又は障害を治療する投与計画は、動物の年齢、体重、性別及び病状、疾患の重症度、投与の経路及び回数を含む種々の因子に左右されるので、大きく変化し得る。

態様の１つでは、医薬組成物は形態Ａ、及び薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、キャリア、希釈剤又はそれらの混合物を含む。別の態様では、医薬組成物は形態Ａから調製される（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの非晶質形態、及び薬剤的に許容可能な賦形剤、キャリア、希釈剤又はそれらの混合物を含む。濃度範囲は組成物（たとえば、経口、局所又は注射用）に応じて変化するであろう。活性剤（すなわち、式（１）の化合物）の経口投与範囲は、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ、及び一層さらに好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、及び最も好ましくは約１〜５ｍｇ／ｋｇである。投与には、小分けした量を含めて１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、及び５ｍｇ／ｋｇの投薬計画が企図される。局所溶液については、活性剤の範囲は、約０．１〜１０００ｍｇ／ｍＬ、及び好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｍＬ、及びさらに好ましくは約１〜２５０ｍｇ／ｍＬ、及び一層さらに好ましくは約２〜２００ｍｇ／ｍＬである。予想される局所用量は、約１〜５０ｍｇ／ｋｇ、約２〜４０ｍｇ／ｋｇの好ましい用量、及び約５〜３０ｍｇ／ｋｇのさらに好ましい用量、約１０〜２５ｍｇ／ｋｇの一層さらに好ましい用量の範囲にまで及ぶであろう。局所溶液の最終容量に応じて、活性剤の濃度は上述されたものから変化することができる。一般に注射用量は、常ではないが、濃度が低い傾向がある。

従来の溶解及び混合の手順を用いて製剤を調製することができる。そのような組成物及び調製方法は、たとえば、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５；及び“Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１”，ｂｙ Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）にて見いだされ得る。

典型的な製剤は、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの形態Ａを薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、キャリア、希釈剤又はそれらの混合物と混合することによって調製することができる。典型的な製剤は、結晶の形態Ａから調製される化合物の非晶質Ｓ−エナンチオマーを薬剤的に又は的に許容可能な賦形剤、キャリア、希釈剤又はそれらの混合物と混合することによって調製することができる。好適な賦形剤、キャリア及び希釈剤は当業者に周知であり、それには、たとえば、炭水化物、ワックス、水、可溶性及び／又は膨潤可能なポリマー、親水性又は疎水性の物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような物質が挙げられる。特定の賦形剤、キャリア、希釈剤又はそれらの混合物は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に左右される。溶媒は一般に動物に投与するのに安全として当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。製剤は、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、風味剤、及び薬剤の洗練された提示を提供する他の既知の添加剤（すなわち、本発明の化合物又はその動物用医薬組成物）又は動物用医薬製品（すなわち、薬物）を製造することにおける助剤を含み得る。本発明の化合物は通常、動物用薬剤形に製剤化されて投与のために容易に制御できる剤形を提供するであろう。

さらに、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶の形態Ａ又は形態Ａから調製される化合物の非晶質Ｓ−エナンチオマーをスプレー乾燥分散物で用いて固体非晶質分散物を形成することができる。本発明の化合物は、純粋相として、ポリマー全体にわたって均質に分布する薬剤の固溶体として固体非晶質分散物の中に又はこれらの状態のあらゆる組み合わせ若しくはそれらの中間にあるそれらの状態の中に存在することができる。分散物は好ましくは、非晶質の薬剤がポリマー全体にわたってできるだけ均質に分散するように実質的に均質である。本明細書で使用されるとき、「実質的に均質な」は、固体分散物の中での相対的に純粋な非晶質ドメインに存在する薬剤の分画が相対的に小さい、薬剤の総量のおよそ２０％未満、好ましくは１０％未満であることを意味する。「非晶質」によって分散物における薬剤が非結晶性状態であることが単に意味される。次いでこの固体非晶質分散物を用いて他の薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、キャリア、希釈剤又はそれらの混合物と共に本発明の化合物を製剤化することができる。

本発明の化合物が投与され得る方法には、経口投与、局所投与及び注射（たとえば、非経口及び皮下）投与が挙げられる。

本発明の化合物は、カプセル、ボーラス、錠剤、粉剤、トローチ、咀嚼剤、多重粒子及びナノ粒子、ジェル、固溶体、膜、スプレー又は液体形態によって経口で投与することができる。これは投与の好ましい方法であり、そのようなものとして化合物を経口投与用に開発することが望ましい。そのような製剤は、通常、キャリア、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油、及び１つ以上の乳化剤、風味剤及び／若しくは懸濁剤を含む、軟質又は硬質のカプセル、軟質又は硬質の口当たりの良い咀嚼剤における充填剤として採用され得る。液体形態には、懸濁液、溶液、シロップ、水薬及びエリキシルが挙げられる。液体製剤は、たとえば、サシェからの固形物の再構成によっても調製され得る。経口水薬は一般に、本発明の化合物を好適な媒体（たとえば、トリエチレングリコール、ベンジルアルコール等）に溶解する又は懸濁することによって調製される。本発明の化合物はまた、食物物質、たとえば、食物性混合剤（鳥類用の食物ペレット又は粉体）と共に製剤化することもできる。

本発明の化合物は皮膚又は粘膜に局所的に投与することができ、それは皮膚に対してであるか、又は経皮である。これは投与の別の好ましい方法であり、そのようなものとして、本発明の化合物をそのような製剤、たとえば、液体形態に適するように開発することが望ましい。この目的のための典型的な製剤には、ポアオン、スポットオン、マルチスポットオン、ストライプオン、コームオン、ロールオン、浸漬、スプレー、ムース、シャンプー、粉製剤、ジェル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、泡状物、膜、皮膚貼付剤、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、救急絆、及びマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用され得る。典型的なキャリアには、アルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、Ｎ−メチルホルムアミド、グリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられる。浸透増強剤も組み込まれ得る。たとえば、Ｊ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８ ｂｙ Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照のこと。ポアオン製剤又はスポットオン製剤は、任意で、たとえば、プロパン−２−オール又はグリコールエーテルのような揮発性成分の添加と共に、たとえば、ブチルジゴール、流動パラフィン又は非揮発性エステルのような許容可能な液体キャリア溶媒中にて有効成分を溶解することによって調製され得る。あるいは、ポアオン製剤又はスポットオン製剤又はスプレー製剤は、カプセル化によって調製されて動物の表面に活性剤の残りを残すことができ、この効果は、本発明の化合物が作用の持続性を高め、さらにより耐久性であること、たとえば、さらに耐水性であることを確実にすることができる。

本発明の化合物はまた、首かせ又は耳標の形状での支持マトリクス、たとえば、合成の又は天然の樹脂、プラスチック、布、皮革又は他のそのようなポリマー系を介して局所的に投与することもできる。前記首かせ又は耳標は、単独で、又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤若しくはキャリア、及び任意で、追加の動物用薬剤若しくは動物薬剤的に許容可能なその塩と共に、動物薬剤的に許容可能な量の本発明の化合物を提供するためのあらゆる手段によって被覆され、含浸され、層化され得る。そのような製剤は、標準の医学又は獣医学の実践に従って従来の方法で調製される。さらにこれらの製剤は、治療されている宿主動物の種、感染又は侵入の重症度及び種類、並びに動物の体重に応じて、その中に含有される活性化合物の重量に関して変化するであろう。適用される組成物の体積は約０．２ｍＬ／ｋｇ〜５ｍＬ／ｋｇ、及び好ましくは約１ｍＬ／ｋｇ〜３ｍＬ／ｋｇであることができる。

本発明の製剤に剤を添加してそれが適用される動物の表面におけるそのような製剤の持続性を改善し得、たとえば、動物の被毛における持続性を改善し得る。ポアオン製剤又はスポットオン製剤として塗布される製剤にてそのような剤を含めることが特に好ましい。そのような剤の例にはアクリル系コポリマー、及び特にフッ素化アクリル系コポリマーが挙げられる。特に好適な試薬は商標試薬「Ｆｏｒａｐｅｒｌｅ」（米国テキサス州、Ｒｅｄｌｉｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社）である。特定の局所製剤は口当たりの良くない添加剤を含めて経口暴露をできるだけ抑え得る。

注射用（たとえば、皮下及び非経口）製剤は、他の物質、たとえば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースを含有し得る無菌の溶液の形態で調製され得る。許容可能な液体キャリアには、ゴマ油のような植物油、トリアセチンのようなグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル及びプロピレングリコールの脂肪酸誘導体のようなエステル、並びにピロリジン−２−オン及びグリセロールホルマルのような有機溶媒が挙げられる。製剤は、最終製剤が約０．０１〜３０重量％の有効成分を含有するように本発明の化合物を単独で、又は追加の動物用薬剤と共に液体キャリアにて溶解する又は懸濁することによって調製される。

注射投与に好適な用具には、針（顕微針を含む）付き注射器、針なし注射器及び点滴法が挙げられる。注射用製剤は通常、たとえば、塩、炭水化物及び緩衝化剤（好ましくはｐＨを３〜９に）のような賦形剤を含有し得る水溶液であるが、一部の適用では、それらは、たとえば、無菌の非水性溶液として又は無菌の発熱物質を含まない水のような好適な溶媒と併せて使用するための乾燥粉末としてさらに好適に製剤化され得る。無菌条件下での、たとえば、凍結乾燥による注射用製剤の調製は、当業者に周知の標準の獣医学的な技法を用いて容易に達成され得る。注射用溶液の調製で使用される本発明の化合物の溶解性は、適当な製剤化法、たとえば、溶解性向上剤の取り込みの使用によって高められ得る。

本発明の化合物の投与が１カ月に１回であることが企図れる。しかしながら、持続時間の延長された製剤によって２、３、４、５又は６カ月に１回の投与が可能になる。１年に１回の投与も企図される。
使用方法
本発明はさらに、それを必要とする動物に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによって寄生虫感染又は寄生虫侵入を有する又はそれに感受性である動物にてそのような感染又は侵入を治療する方法を含む。

化合物１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンは駆虫剤として有用であるので、本発明の別の態様は、動物にて寄生虫の感染又は侵入を治療するための、治療上有効な量の形態Ａ又は結晶の形態Ａから調製される非晶質Ｓ−エナンチオマー、及び任意に薬剤的に又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、キャリア、若しくはそれらの混合物を含む医薬組成物又は動物用医薬組成物の使用である。同様に１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの形態Ａ又は結晶の形態Ａから調製される化合物の非晶質Ｓ−エナンチオマーは本明細書で記載される治療適用のための駆虫剤薬物の製造で使用することができる。

本発明の化合物、並びに治療上有効な量の前記化合物及び動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、キャリア又はそれらの混合物を含む組成物は、動物における前記外部寄生虫によって示される感染又は侵入の制御及び治療のための外部寄生虫駆除剤として有用である。本発明の化合物は外部寄生虫駆除剤として、特に、ダニ駆除剤及び殺虫剤として有用性を有する。本発明の化合物は特に、脊椎動物、特に、ペット動物、家畜及び家禽を含む温血脊椎動物に寄生性であるコナダニ及び昆虫に対して、獣医学、畜産の分野及び公衆衛生の維持で使用され得る。外部寄生虫の一部の非限定例には、マダニ類（たとえば、Ｉｘｏｄｅｓ ｓｐｐ．（たとえば、Ｉ．ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ、Ｉ．ｒｉｃｉｎｕｓ、Ｉ．ｈｅｘａｇｏｎｕｓ）、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．（たとえば、Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｓｐｐ．（たとえば、Ａ．ｍａｃｕｌａｔｕｍ、Ａ．ｔｒｉｓｔｅ、Ａ．ｐａｒｖｕｍ、Ａ．ｏｖａｌｅ、Ａ．ｏｂｌｏｎｇｏｇｕｔｔａｔｕｍ、Ａ．ａｕｒｅｏｌａｔｕｍ、Ａ．ｃａｊｅｎｎｅｎｓｅ、Ａ．ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）、Ｈｙａｌｏｍｍａ ｓｐｐ．、Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐｐ．、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｓｐｐ．（たとえば、Ｄ．ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ、Ｄ．ａｎｄｅｒｓｏｎｉ、Ｄ．ｍａｒｇｉｎａｔｕｓ）、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｓｐｐ．等）；ダニ類（たとえば、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．（たとえば、Ｓ．ｓｃａｂｉｅｉ）、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．（たとえば、Ｐ．ｂｏｖｉｓ）、Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．、（たとえば、Ｄ．ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ、Ｄ．ｃａｎｉｓ、及びＤ．ｂｒｅｖｉｓ）等）；噛み、吸うシラミ（たとえば、Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｓｐｐ．、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｏｌｅｎｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｆｅｌｉｃｏｌａ ｓｐｐ．、等）；ノミ（たとえば、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．、等）；噛むハエ、小昆虫、及びカ（たとえば、Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ．、Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｓｐｐ．、Ｍｕｓｃａ ｓｐｐ．、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｓｐｐ．、Ｓｉｍｕｌｉｉｄａｅ ｓｐｐ．、Ｃｅｒａｔｏｐｏｇｏｎｉｄａｅ ｓｐｐ．、Ｐｓｙｃｈｏｄｉｄａｅ ｓｐｐ．、Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｃｕｌｅｘ ｓｐｐ．、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．、等）；ナンキンムシ（たとえば、Ｃｉｍｅｘ属及びＣｉｍｉｃｉｄａｅ科の中の昆虫）；並びに地虫（たとえば、Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｓｐｐ．、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ、Ｈ．ｌｉｎｅａｔｕｍ）が挙げられる。

本発明の化合物は、内部寄生虫、たとえば、条虫類（条虫）、線形動物（回虫）、及び吸虫類(吸虫)の治療にも使用することができる。線形動物の包括的な例には回虫、鉤虫、鞭虫及び糸状虫が挙げられる。消化管の回虫の包括的な例には、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｏｓｔｅｒｔａｇｉ（抑制幼虫を含む）、Ｏ．ｌｙｒａｔａ、Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｐｌａｃｅｉ、Ｈ．ｓｉｍｉｌｉｓ、Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ、Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ｌｅｏｎｉｎｅ、Ｔｏｘｏｃａｒａ ｃａｎｉｓ、Ｔ．ｃａｔｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ａｘｅｉ、Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ、Ｔ．ｌｏｎｇｉｓｐｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｏｎｃｏｐｈｏｒａ、Ｃ．ｐｅｃｔｉｎａｔａ、Ｃ．ｐｕｎｃｔａｔａ、Ｃ．ｓｕｒｎａｂａｄａ（ｓｙｎ．ｍｃｍａｓｔｅｒｉ）、Ｃ．ｓｐａｔｕｌａ、Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ、Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｒｕｂｉｄｕｓ、Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｍ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ｂｏｖｉｓ、Ｂ．ｔｒｉｇｏｎｏｃｅｐｈａｌｕｍ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｐａｐｉｌｌｏｓｕｓ、Ｓ．ｒａｎｓｏｍｉ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｒａｄｉａｔｕｍ、Ｏ．ｄｅｎｔａｔｕｓ、Ｏ．ｃｏｌｕｍｂｉａｎｕｍ、Ｏ．ｑｕａｄｒｉｓｐｉｎｕｌａｔｕｍ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｐｐ．等が挙げられる。鉤虫(たとえば、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ、Ａ．ｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ、Ａ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ｕｎｃｉｎａｒｉａ ｓｔｅｎｏｃｅｐｈａｌａ、等）；肺虫（たとえば、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ ｖｉｖｉｐａｒｕｓ及びＭｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ）；眼虫（たとえば、Ｔｈｅｌａｚｉａ ｓｐｐ．）；寄生ステージの地虫（たとえば、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ、Ｈ．ｌｉｎｅａｔｕｍ、Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ）；腎臓虫（たとえば、Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ ｄｅｎｔａｔｕｓ）；螺旋虫（たとえば、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ（幼虫）；Ｆｉｌａｒｉｏｉｄｅａ上科及びＯｎｃｈｏｃｅｒｃｉｄａｅ科のフィラリア性線形動物の包括的な例。Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃｉｄａｅ科の中のフィラリア性線形動物の包括的な例には、Ｂｒｕｇｉａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｂ．ｍａｌａｙｉ、Ｂ．ｐａｈａｎｇｉ、Ｂ．ｔｉｍｏｒｉ、等）、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｗ．ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、等）、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｄ．ｕｒｓｉ、Ｄ．ｔｅｎｕｉｓ、Ｄ．ｓｐｅｃｔａｎｓ、Ｄ．ｌｕｔｒａｅ、等）、Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｄ．ｒｅｃｏｎｄｉｔｕｍ、Ｄ．ｒｅｐｅｎｓ、等）、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｏ．ｇｉｂｓｏｎｉ、Ｏ．ｇｕｔｔｕｒｏｓａ、Ｏ．ｖｏｌｖｕｌｕｓ、等）、Ｅｌａｅｏｐｈｏｒａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｅ．ｂｏｈｍｉｅ、Ｅ．ｅｌａｐｈｉｅ、Ｅ．ｐｏｅｌｉｅ、Ｅ．ｓａｇｉｔｔａ、Ｅ．ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｉ、等）、Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｍ．ｏｚｚａｒｄｉ、Ｍ．ｐｅｒｓｔａｎｓ、等）、及びＬｏａ ｓｐｐ．（すなわち、Ｌ．ｌｏａ）が挙げられる。条虫の包括的な例には：Ｔａｅｎｉａ ｓａｇｉｎａｔａ、Ｔ．ｓｏｌｉｕｍ、Ｔ．ｔａｅｎｉａｆｏｒｍｉｓ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ ｎａｎａ、Ｈ．ｄｉｍｉｎｕｔａ、Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｃａｎｉｎｕｍ；Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ ｌａｔｕｍ；Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．、及びＳｐｉｒｏｍｅｔｒａ ｓｐｐ．が挙げられる。吸虫の包括的な例には：Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｋｅｌｌｉｃｏｔｔｉ、Ａｌａｒｉａ ｓｐｐ．、Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ ｓａｌｍｉｎｃｏｌａ、Ｈｅｔｅｒｏｂｉｈａｒｚｉａ Ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｐｌａｔｙｎｏｓｏｍｕｍ ｆａｓｔｏｓｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｓｐｐ．、及びＦａｓｃｉｏｌａ ｓｐｐ．が挙げられる。

本発明の化合物は、標準の獣医学的実践に従って、想定される特定の用途、特定の宿主動物及び治療されている宿主動物の体重、関与する寄生虫（単数）又は寄生虫（複数）、侵入の程度等に適する方法で投与することができる。獣医師又は当業者は、種、年齢、体重、及び応答で変化し得る、特定の動物に好適な投与量を決定することができるであろう。平均用量は、平均的な事例の典型である。従って、上記の因子に応じてさらに高い又はさらに低い投与量範囲が保証され、それらは本発明の範囲内である。

本発明の化合物又は本発明の化合物と少なくとも１つの追加の動物用薬剤との好適な併用は動物に直接投与され得る。動物が居住する局所環境（たとえば、寝床、囲い等）も直接又は間接的に（たとえば、動物への投与）処理することができる。動物への直接投与には、対象動物の皮膚、毛皮又は羽毛を本発明の化合物に接触させること、又は摂取（たとえば、カプセル、錠剤、美味なマトリクス、食物混合剤等）によること、又は注射が挙げられる。本発明の化合物、及び少なくとも１つの他の生物活性剤を含む組成物を含むその組成物は、卵、若虫、幼虫、子虫及び成虫の段階を含む昆虫及び寄生虫の種々の生活環ステージの処理及び制御に価値がある。

本発明の組成物は上述のように単独で投与するか、又は少なくとも１つの追加の駆虫剤との併用で投与して、医薬及び／又は動物用医薬の有用性の一層広いスペクトルを提供する多成分の寄生虫駆除剤を形成してもよい。従って、本発明はまた、少なくとも１つの他の追加の駆虫剤との併用で有効量の本発明の化合物を含む併用動物用医薬組成物を想定し、さらに少なくとも１つの動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、キャリア又はそれらの混合物を含むことができる。

本発明の化合物が一緒に使用され得る追加の動物用薬剤の以下のリストは、考えられる併用を説明するように意図されるのであって、限定を課すものではない。追加の動物用薬剤の非限定的な例には、アミトラズ、アリールピラゾール、アミノアセトニトリル、駆虫薬（たとえば、アルベンダゾール、カンベンダゾール、ジクロロルボス、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、レバミソール、メベンダゾール、モネパンテル、モランテル、オクタデプシペプチド、オキサンテル、オクスフェンダゾール、オクスベンダゾール、パラヘルクアミド、パルベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、ピランテル、チアベンダゾール、テトラアミゾール、トリクラベンダゾール、等）、エバーメクチン及びその誘導体（たとえば、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、等）、ＤＥＥＴ、デミジトラズ、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、昆虫成長調節剤（たとえば、ルフェヌロン、ノバルロン、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、等）、メタフルミゾン、ニクロサミド、ニテンピラム、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、スピノサド等が挙げられる。特定の例では、本発明の化合物の少なくとも１つの追加の動物用薬剤との併用は超相加効果を生じることができる。併用の非限定例には、ピランテルを伴った本発明の化合物、大環状ラクトンを伴った本発明の化合物、大環状ラクトン及びレバミソールを伴った本発明の化合物、大環状ラクトン及びピランテルを伴った本発明の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

動物に適用するための動物用医薬組成物は、本発明の化合物又はその併用を投与するのに使用される方法に応じて種々の方法で包装され得る。一般に、流通のための物品には適当な形態でその中に配置される医動物用薬組成物を有する容器が含まれる。好適な容器は当業者に周知であり、それには、たとえば、ビン（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属筒等のような物質が挙げられる。容器は不正開封防止機構を含んで、容器の内容物への無分別な到達を防ぎ得る。加えて容器は容器の内容物を記載しその中に配置されるラベルを有する。ラベルは適当な警告も含み得る。
実施例
調製１：５’−ブロモ−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−ヨードベンゼン（５００ｇ、１．５０９モル）をテトラヒドロフラン（３７５０ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。ｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中で１．３Ｍ溶液）（１２７５ｍｌ、１．６６モル）を−１５℃未満で加えた。反応混合物を−２０℃に冷却した。３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｇ、１．８１モル）をテトラヒドロフラン中溶液（７５０ｍＬ）として加えた。反応物を９０分間かけて室温に温め、次いで一晩撹拌した。１Ｍのクエン酸水溶液（２Ｌ）を加え、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）を加えた。混合物を振盪した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて橙色の油を得た。油をエタノール（２．５Ｌ）に溶解し、溶液を水（１Ｌ）で希釈した。室温で混合を一晩止めた。得られた５’−ブロモ−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶を減圧下で濾過し、５０℃での真空下で乾燥させて２９０ｇを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）dｐｐｍ：１．４９（９Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ），４．３４（２Ｈ，ｄ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ）。
調製２：５’−アセチル−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１５ｍＬのエタノールを含有するシンチレーションバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８．３ｍｇ、０．０３７ミリモル）及びＤＰＰＰ（３１ｍｇ、０．０７３ミリモル）を加えた。反応容器を窒素ガスでパージし、栓をして６０℃で１８時間加熱した。これに５’−ブロモ−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製１、２５０ｍｇ、０．７４ミリモル）及びトリエチルアミン（２０５μＬ、１．５ミリモル）を加え、混合物を９０℃で５分間加熱した。その後、ブチルビニルエーテル（１９０μＬ、１．５ミリモル）を加え、窒素のもとで反応物を９０℃まで４時間加熱した。反応物を冷却し、室温で１．０ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空下で濃縮した。粗精製物質を、１００％ヘキサンから３５：６５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンに溶出して、クロマトグラフ（１２ｇのＲｅｄｉ-Ｓｅｐカラム）し、固形物として中間体（１７２ｍｇ、７７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）dｐｐｍ：８．０１（１Ｈ），７．８３（１Ｈ），７．５８（１Ｈ），５．１７（２Ｈ）４．３５（２Ｈ），４．１６（２Ｈ），２．６４（３Ｈ），１．５１（９Ｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）２０４（［Ｍ＋Ｈ−１００］^＋。
調製３：１−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン

窒素のもとＴＨＦ中で室温にて５−ブロモ−２−クロロ−１，３−ジフルオロベンゼン（２０００ｍｇ、８．２ミリモル）を撹拌し、約１分かけてｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中で１．３Ｍ溶液）を加えた−約３０℃までと気付く非常に軽微な発熱。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後トリフルオロ酢酸メチル（１５８０ｍｇ、１２．３ミリモル、１．２４ｍＬ）を１分かけて加えた−約４０℃までの軽い発熱。減圧下で溶媒を蒸発させて所望の生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．０５（ｓ，２Ｈ）。
調製４：５’−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノイル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１Ｌの三口フラスコにてトルエンとトリフルオロメチルベンゼン（２５０ｍＬ）との１：１混合物中で１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（調製３、５９．４ｇ、２２７ミリモル）及び５’−アセチル−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製２、６０．０ｇ、１９８ミリモル）を混合した。口の１つに上にコンデンサの付いた改変短経路Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋヘッドを備え、他の口に非常に少ない流れの窒素の流入口（窒素の流入は反応開始時には切る）を備えた。反応物を１１０℃に加熱した。出発物質を素早く溶解し、次いでＣｓ_２ＣＯ_３（５ｇ、１６ミリモル）を加えた。激しい発泡が見られ、窒素の流れを接続した。必要に応じてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを空にして反応物を１時間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳは約７５％の進行を示す。粗混合物に別の１ｇのＣｓ_２ＣＯ_３を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳは＞９５％の変換を示す。次いで粗反応物を５００ｍＬのＴＢＭＥに注ぎ、シリカの２”ケーキを介して濾過した。真空下で溶媒を取り除き、得られた茶色のゴムをＴＢＭＥ：ヘキサンの１：１混合物に再溶解し、５インチのシリカケーキ上で濾過し、２Ｌの同じ溶液で溶出する。有機物を乾燥するまで濃縮した。固形物を熱いヘプタン：ＴＢＭＥ（約２５０ｍＬ）の９５：５混合物に溶解した。次いで溶液を撹拌しながらゆっくり０℃に冷却し、以前のバッチからの固形物で播種した。３０分後ベージュ色の固形物が生じた。０℃で２時間スラリーを撹拌したままにした。淡いベージュ色の固形物を濾過し（９０ｇ、収率８３％）、ＨＰＬＣによって＞９９％純度を示し、８５：１５の比の二重結合異性体であった。残りの母液を油（約３０ｇ）に濃縮し、シリカカートリッジ（４００ｇ、１２ＣＶにわたってヘキサン中１０〜１００％ＴＢＭＥ、１００ｍＬ／分、約２５４ｎｍ）で精製した。追加の１３ｇの物質を単離する。分析法：Ｘｂｒｉｄｇｅフェニルカラム（２５０ｍｍ×３．０ｍｍ）；２５分間かけて７０％〜１００％、０．１％ＴＦＡを有する水中にて０．１％ＴＦＡを有するメタノール、約２５４ｎｍ：１６．０１９分（８４．５％の主異性体）及び１６．４３９分（１４．９％の副異性体）。ＬＣ−ＭＳ法：ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８カラム；９０％〜１００％の水を有するアセトニトリル／メタノール１：１；［５４６］Ｍｓ＋約４．９７０分、約２５４ｎｍ（単一ピーク）。
調製５：キラル−ｔｅｒｔ−ブチル５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−カルボン酸

（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル５’−（３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノイル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−カルボン酸（調製４、１．０ｇ、１．８３ミリモル）のジクロロエタン（８ｍＬ）中溶液を−２℃に冷却した。結晶、臭化（２Ｓ）−１−（アクリジン−９−イルメチル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（６−メトキシキノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウム（１８０ｍｇ、０．３７ミリモル）を加え、撹拌して溶解した。別のフラスコで１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．４２ｍＬ）を５℃に冷却し、５０重量％のヒドロキシルアミン水溶液（２５４ｍｇ、３．８４ミリモル）を加え、１０分間撹拌した。この塩基性溶液を１回で反応溶液に加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を３ｍＬの体積に濃縮し、次いで１５ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、不均一な混合物を常温で１５分間撹拌した。沈殿した触媒を濾過によって取り除いた。この時点での有機溶液はイソオキサゾリンのエナンチオマーの９０：１０混合物を含有した。有機物を３ｍＬの体積に濃縮し、生成物を常温でゆっくり結晶化させ、次いで０℃に冷却した。濾過によって生成物を単離し、９１０ｍｇ（８９％）の白色結晶を得た。結晶化は一般に活性異性体が＞９５％の割合であるようにエナンチオマーの改善を提供した。キラルＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２５０×３．０ｍｍのカラム、７０：３０のヘキサン：エタノール（０．２％ジエチルアミン）、１．０ｍＬ／分、２６０ｎｍの検出。保持時間：５．４分及び１２．４分。^１Ｈ−ＮＭＲ，６００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ４６２（［Ｍ＋Ｈ］−Ｂｏｃ）。星印（*）はキラル中心を示す。
調製６：キラル−５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］塩酸塩

キラル−ｔｅｒｔ−ブチル５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−カルボン酸（調製５、１．１ｇ、２．０ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌのメタノール溶液（５ｍＬの１．２５Ｍ溶液）を加え、反応物を１８時間６５℃に加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮して中間体（９８０ｍｇ、１００％）の固形物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：９．８６（１Ｈ），９．４５（１Ｈ），８．１４（１Ｈ），７．８２（３Ｈ），７．７０（１Ｈ），５．１５（２Ｈ），４．４１−４．３０（６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４６１［Ｍ＋Ｈ］（遊離アミン）。星印（*）はキラル中心を示す。
調製７：キラル−５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］パラ−トルエンスルホネート

キラル−ｔｅｒｔ−ブチル５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−カルボン酸（調製２９、１６２ｇ、２８９ミリモル）をエタノール（１８００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１３ｇ、５７７ミリモル）を加え、溶液を３時間７５℃に加熱した。反応物を２０℃に冷却し、濾過して生成物を単離した。生成物を乾燥させて１６７．４ｇ（９２％）の白色粉末を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ，６００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４６１［Ｍ＋Ｈ］（遊離アミン）。星印（*）はキラル中心を示す。
調製８：キラル−５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］ベンゼンスルホネート

キラル−ｔｅｒｔ−ブチル５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−カルボン酸（調製５、８０ｇ、１４０ミリモル）をエタノール（２８０ｍＬ）に溶解した。ベンゼンスルホン酸（２８．５ｇ、１７８ミリモル）を加え、溶液を３０分間６２℃に加熱した。反応物を５℃に冷却し、濾過して生成物を単離した。生成物を乾燥させて８１ｇ（９２％）の白色粉末を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ，６００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）４６１［Ｍ＋Ｈ］（遊離アミン）。星印（*）はキラル中心を示す。
実施例１：１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン

常温にてキラル−５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］のｐ−トルエンスルホン酸塩（調製７、１５７ｇ、２４８ミリモル）をスラリーとしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７００ｍＬ）中で撹拌した。これに０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ、３００ミリモル）を加え、混合物を１５分間撹拌し、その時点で２つの層が明瞭だった。水層を分離し、有機物を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥させた。有機物を濾過して固形物を取り除いた。

別のフラスコにて、常温で４３．２ｇ（２９７ミリモル）の２−メタンスルホニル酢酸をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（４５．１ｇ、２７１ミリモル）を１５分かけて少しずつ溶液に加え、発泡を制御した。添加の後、常温で溶液を１５分間撹拌した。アミンの上記エーテル溶液をこの反応物に一気に加えた。得られた溶液を常温で３０分間撹拌した。水（８００ｍＬ）を加えて反応を止めた。２分間撹拌した後、水層を定着させ、取り除く。有機層を常温で１時間撹拌する。この時間の間に、反応混合物からラセミ体が析出した。次いで濾過助剤（セライト５４５）を介して混合物を濾過し、ラセミ物質を取り除いた。溶液に残っているスルホンアミドは９９％を超える単一異性体（すなわち、Ｓ）である。有機溶液を水（２×１Ｌ）で２回洗浄し、白っぽい固形物（１０９．５ｇ、７６％）に濃縮する。エタノールに物質を溶解し、１０重量％の木炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０）と共に撹拌し、濾過し、固形物に濃縮することによって残りの色を取り除くことができる。星印（*）はキラル中心を示す。

或いは、ＣＤＩツーポット法の代わりに単純化したワンポット法を介して無水プロピルリン酸を用いてキラル５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］のベシル酸塩をメタンスルホニル酢酸に結合することができる。９．３ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）におけるメタンスルホニル酢酸（０．６１５ｇ、１．３当量）及びキラル−５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］（調製８、２．１ｇ、３．３９ミリモル）に約１８〜２２℃にてトリエチルアミン（０．８２５ｇ、１．３当量）を１分かけて一滴ずつ加えた。添加漏斗を０．５ｍＬのＥｔＯＡｃですすぎ、得られた混合物を最低２時間撹拌し、＜１０℃に冷却した。この混合物に、ＥｔＯＡｃ中５０％の無水ｎ−プロピルリン酸（４．３１３ｇ、２．０当量）を＜１０℃で１５分かけて一滴ずつ加えた。次いで添加漏斗を１．５ｍＬのＥｔＯＡｃですすいだ。反応混合物を３５℃に温め、一晩撹拌した（ＨＰＬＣは＜１％の出発物質を伴って＞９７％）。反応物に１．０ｇのセライト濾過助剤を加え、１５ｍＬの粗いフリットガラス漏斗にて１ｇのセライトプラグを介して濾過し、４ｍＬのＥｔＯＡｃですすいだ（２×）。進行中で、キラルＨＰＬＣは９８．８％のＳ−エナンチオマー及び１．２％のＲ−エナンチオマーだった；ＨＰＬＣ＞９７％。濾液を４ｍＬの水（３×）、４ｍＬの１０％ＮＨ_４Ｃｌ、４ｍＬの水で洗浄し、有機層を１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの非晶質Ｓ形態に濃縮した（泡状物、７０〜８０％の収率）。^１Ｈ−ＮＭＲ，６００ＭＨｚ（ｄ_６−ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．６５（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）５８１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２：１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶の形態Ａの調製−非晶質Ｓ−エナンチオマーの結晶化
元々、結晶の形態Ａの種は、１００ｍｇ〜２００ｍｇの間の１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの非晶質Ｓ形態を室温でメタノールに溶解することによって調製した。少量のこの溶液をキャップを外した４ｍＬのガラス製バイアルに入れた。数ｍＬのジイソプロピルエーテルを含有するさらに大きい２０ｍＬの琥珀色のバイアルに４ｍＬのガラス製バイアルを入れ、次いで２０ｍＬバイアルにキャップをした。溶媒の蒸気を５日間、蒸発／拡散させ、この時点で固形物に気付いた。偏光顕微鏡下での固形物の検査は高度に複屈折性の結晶粒子を示した。ホットステージ顕微鏡による分析は１３０〜１７０℃の間での融点を示した。さらなる検査によって形態Ａ（たとえば、種結晶）を確認した。

オーバーヘッド撹拌器、温度のプローブ／読み取り、プログラム可能な冷却装置、窒素ヘッドスペースパージ及び水冷オーバーヘッドコンデンサを備え、予備加熱した１Ｌのジャケット反応器に、９２ｍＬのエタノール及び７．７ｍＬの酢酸エチルに溶解した１５．４ｇの上述の非晶質Ｓ−エナンチオマーを充填することによって結晶の形態Ａを調製することができる。次に、５４ｍＬのｎ−ヘプタンを加える。得られた系を６０℃に加熱し、溶液が生じる。溶液を１５分かけて４５℃に冷却し、結晶固形物の形成の兆候なしに、濁った又は乳状の溶液が生じる。乳鉢と乳棒によって手で粉砕した３０８ｍｇの結晶形態Ａを次いで加える。種は反応器の中で残る。系を４５℃に保持し、次いで反応器の内容物を１時間当たり１．５℃で直線的に３０℃まで冷却し、次いで３時間かけて直線的に１０℃まで冷却し、１０℃で４．５時間保持する。白色の撹拌可能なスラリーが生じる。スラリーを２０分かけて０〜１℃に冷却し、一晩（約２３時間）０〜１℃で保持する。反応器の内容物を焼結したガラスフィルターに移し、固形ケーキが認められるまで真空に適用する。約４０ｍＬの６０％ｎ−ヘプタン／０．５％トルエンで変性させた４０％エタノールでフィルター上にてケーキを洗浄する。およそ３００ｍＬのｎ−ヘプタンでケーキをさらに洗浄する。真空を解除することによってケーキを約１時間風乾し、次いで４０℃の真空オーブンにて一晩ケーキをさらに乾燥させる。得られた９．２６ｇの１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの形態ＡをＤＳＣによって確認した。

或いは、結晶の形態Ａは、ジャケット付き加熱／冷却、オーバーヘッド撹拌器、熱電対及び分配ボックスを備えた５０ｍＬのＭｕｌｔｉＭａｘ反応器に４ｇの非晶質Ｓ−エナンチオマー（回転蒸発により泡状物に単離された）を充填することによって調製することができる。６０体積％のエタノール（０．５体積％のトルエンで変性させた）、３５％のヘプタン及び５％の酢酸エチルから成る２４ｍＬの溶媒混合物を加える。混合物を６０℃に加熱し、透明な溶液が生じる。２０分かけて４５℃に冷却し、次いで結晶の形態Ａ（およそ４０ｍｇ）の種を加える。種は反応容器内に残る。２時間４５℃で保持し、次いで１２．５時間かけて２０℃（約２℃／時間）に直線的に冷却し、次いで分配ボックスを用いて１時間かけてヘプタン（１６ｍＬ）を加えながら、２０℃で保持する。この時点で白色スラリーが生じている。次いで２０℃で１時間保持し、その後１０時間かけて−１０℃に冷却し、−１０℃で３時間保持する。予備冷却した焼結ガラスフィルター上で得られたスラリーを濾過し、次いでおよそ０℃に予備冷却した１０ｍＬの８０％ヘプタン／２０％エタノール（０．５体積％のトルエンで変性させた）で洗浄する。３０℃にて、窒素スイープによる約１５０〜１６０トールの絶対圧で２．５日にわたって真空オーブンにてケーキを乾燥させる。フィルターから得られた１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの得られた３．４５ｇの形態ＡはＤＳＣによって確認した。

或いは、結晶の形態Ａは、約１８ｍＬのジイソプロピルエーテル、１．１ｍＬのメタノール、及び結晶Ａの種を含有するバイアルに非晶質Ｓ形態を充填することによって調製することができる。反応混合物を撹拌した。６回の加熱及び冷却のサイクルの間、約４時間かけて冷却し、約１時間かけて加熱することによって反応混合物を加熱し、４０℃から２℃に冷却した。反応混合物を約１℃で１日保持した。混合物を１℃から５５℃に再加熱し、次いで約３．３時間（およそ２００分）の時間をかけて約２５℃に冷却し、約１時間の時間をかけて約１℃に再冷却した。混合物を室温で約２４時間保持し、次いで約３０分かけて約１℃に冷却した。反応混合物を１℃で数時間保持した。固形物を焼結ガラスフリット漏斗に移し、シクロヘキサンで洗浄した。固形物を真空乾燥させた。
実施例３：（Ｒ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶の形態の調製−非晶質Ｒ−エナンチオマーの結晶化
結晶形態は、ジエチルエーテルを有する２０ｍＬのガラス製バイアルに上記からの非晶質Ｒ−エナンチオマー５０ｍｇを添加して調製することができる。試料を加熱し、超音波槽にておよそ１時間超音波処理した。非晶質固形物は加熱／超音波処理で溶解すると思われ、次いで固形物が溶液から析出するのが認められた。偏光顕微鏡による固形物の検査は複屈折（結晶化度の指標）を示し得る非常に小さな粒子を示した。懸濁液を２０ｍＬのガラス製バイアルから取り出し、ＰＴＦＥ（テフロン（商標））コーティングした磁気撹拌子を有する１５ｍＬの密封圧力管に入れた。磁気撹拌しながら、約１時間にわたって加熱し、約３時間にわたって冷却する合計５回の加熱／冷却サイクルで、この管を約２０時間にわたって６０℃から−１０℃に繰り返し加熱及び冷却した。偏光顕微鏡による得られた懸濁液の検査は、加熱／冷却サイクルの前よりもはるかに大きな結晶を示した。少量の得られた固形物を濾過によって懸濁液から単離し、およそ１６０トールの絶対圧で真空下にて一晩３０℃で乾燥させ、ＰＸＲＤによって分析し、形態Ａに類似する回折パターンを得た。固形物をＤＳＣによってまた分析し、１４６℃（ピーク吸熱）前後の広い融点を示した。
ＨＰＬＣアッセイ法
およそ（９０／１０（Ｓ／Ｒ）のスルホンアミドエナンチオマーのキラルＨＰＬＣ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡカラム（２５０×３．０ｍｍ）、定組成５０／５０メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／０．２％ジエチルアミンを有するエタノール、流速１．０ｍＬ／分、２６０ｎｍでの検出。保持時間：８．５分（Ｓエナンチオマー）及び１６．５分（Ｒエナンチオマー）。単離された固形物は約９９％のＳ及び１％以下の不活性異性体（Ｒ）である。さらなるエナンチオマーの濃縮は、ＭＴＢＥ（たとえば）にて撹拌し、形成するあらゆる固形物を濾過することによって得ることができる。生成物は、以前記載された分取用キラルＳＦＣ条件下でラセミ体のエナンチオマーを溶出する最初のものと同一であった。^１Ｈ−ＮＭＲ，６００ＭＨｚ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：７．８８（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，２Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ）５８２［Ｍ＋Ｈ］。
追加のキラルＨＰＬＣアッセイ法
ＣｈｉｒａｃｅｌＡＤ−３Ｒ、１５０×４．６ｍｍ、３ミクロンのカラム、７５：２５のメタノール：アセトニトリルの定組成溶媒混合物を用いた１．５ｍＬ／分の流速。カラム温度４０℃。２６０ｎｍでの検出。保持時間は：Ｓ−異性体（４．０分）、Ｒ−異性体（７．８分）。実施時間１５分。
Ｓ−異性体のためのＨＰＬＣアッセイ法
ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ、２ Ｃ１８−ＡＲ、１５０×４．６ｍｍカラム。カラム温度５０℃。２６０ｎｍでの検出。流速は１．５ｍＬ／分である。移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸。移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ。勾配での実行：開始時間４５％Ｂ、４．５分５５％Ｂ、２０分１００％Ｂ。Ｓ−異性体の溶出時間は９．８分である。

Claims (19)

1. １−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶形態Ａであって、以下の特性：
   （ａ）約１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターン；
   （ｂ）約１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有し、さらに約４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１９．１２、２０．９７、２１．４２、２２．０３、２２．５４、２３．６２、及び２８．４２でのピークから成る群から選択される度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含むＸ線回折パターン；
   （ｃ）約１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有し、さらに約２１．４２、２２．５４及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含むＸ線回折パターン；
   （ｄ）約１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２、２２．５４及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターン；
   （ｅ）実質的に図２で示される、１８００〜６００ｃｍ^−１の範囲でのフーリエ変換赤外線スペクトル；
   （ｆ）実質的に図３．１で示される、１０℃／分の走査速度で約１４５．５３℃にて単一の主要な吸熱を有する示差走査熱量測定のサーモグラム；及び
   （ｇ）実質的に図３．２で示される、１０℃／分の走査速度で１４４．０１〜１４６．９２℃の範囲内で単一の主要な吸熱を有する示差走査熱量測定のサーモグラム、
   の少なくとも１つを示す結晶形態Ａ。
2. （ｉ）以下
   （ａ）約１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターン；
   （ｂ）約１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有し、さらに約２１．４２、２２．５４及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含むＸ線回折パターン；
   （ｃ）約１７．１８、１８．８３、２０．０７、２１．４２及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターン、
   から選択される以下のＸ線回折パターンの少なくとも１つ；及び
   （ｉｉ）実質的に図２で示される、１８００〜６００ｃｍ^−１の範囲でのフーリエ変換赤外線スペクトル；又は
   （ｉｉｉ）実質的に図３．１で示される、１０℃／分の走査速度で約１４５．５３℃にて単一の主要な吸熱を有する示差走査熱量計のサーモグラム若しくは実質的に図３．２で示される、１０℃／分の走査速度で１４４．０１〜１４６．９２℃の範囲内で単一の主要な吸熱を有する前記示差走査熱量測定のサーモグラム、
   を示す請求項１記載の結晶形態。
3. 以下の特性：
   （ａ）約１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有し、さらに約４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１９．１２、２０．９７、２１．４２、２２．０３、２２．５４、２３．６２、及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含むＸ線回折パターン；及び
   （ｂ）実質的に図２で示される、１８００〜６００ｃｍ^−１の範囲でのフーリエ変換赤外線スペクトル、
   を示す請求項１記載の結晶形態。
4. 以下の特性
   （ａ）約１７．１８、１８．８３及び２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有し、さらに約４．７０、９．３９、１４．１０、１５．７０、１９．１２、２０．９７、２１．４２、２２．０３、２２．５４、２３．６２、及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含むＸ線回折パターン；及び
   （ｂ）図３．１で示すような実質的に１０℃／分の走査速度で約１４５．５３℃にて単一の主要な吸熱を有する示差走査熱量測定のサーモグラム又は図３．２で示すような実質的に１０℃／分の走査速度で１４４．０１〜１４６．９２℃の範囲内で単一の主要な吸熱を有する前記示差走査熱量測定のサーモグラム、
   を示す請求項１記載の結晶形態。
5. 以下の特性：
   （ａ）実質的に図２で示される、１８００〜６００ｃｍ^−１の範囲でのフーリエ変換赤外線スペクトル；及び
   （ｂ）実質的に図３．１で示される、１０℃／分の走査速度で約１４５．５３℃にて単一の主要な吸熱を有する示差走査熱量測定のサーモグラム又は実質的に図３．２で示される、１０℃／分の走査速度で１４４．０１〜１４６．９２℃の範囲内で単一の主要な吸熱を有する前記示差走査熱量測定のサーモグラム、
   を示す請求項１記載の結晶形態。
6. 約１７．１８、１８．８３、２０．０７にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有し、さらに約２１．４２、２２．５４及び２８．４２にて度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含むＸ線回折パターンを示す請求項１記載の結晶形態。
7. 実質的に図２で示される、１８００〜６００ｃｍ^−１の範囲でのフーリエ変換赤外線スペクトルを示す請求項１記載の結晶形態。
8. 実質的に図３．１で示される、１０℃／分の走査速度で約１４５．５３℃にて単一の主要な吸熱を有する示差走査熱量測定のサーモグラム又は実質的に図３．２で示される、１０℃／分の走査速度で１４４．０１〜１４６．９２℃の範囲内で単一の主要な吸熱を有する前記示差走査熱量測定のサーモグラムを示す請求項１記載の結晶形態。
9. 組成物であって、治療上有効な量の結晶形態Ａ、結晶形態Ａから調製される非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、結晶形態Ａから調製される（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、若しくは１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶ラセミ体、又はそれらのいずれかの混合物、及び薬剤的又は動物薬剤的に許容可能な賦形剤、希釈剤、キャリア若しくはそれらの混合物を含む組成物。
10. さらに、アバメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、イベルメクチン、エマメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、ピランテル、アミトラズ、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、フェバンテル、オクタデプシペプチド、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルクアミド、パルベンダゾール、プラジカンテル、チアベンダゾール、テトラアミゾール、トリクラベンダゾール、レバミソール、オキサンテル、ノバルロン、モランテル、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、デミジトラズ、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、スピノサド、アミノアセトニトリル誘導体、又はそれらのいずれかの混合物を含む請求項９記載の組成物。
11. 動物にて寄生虫感染又は寄生虫侵入を治療する方法であって、それを必要とする動物に治療上有効な量の結晶形態Ａ、結晶形態Ａから調製される非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、結晶形態Ａから調製される（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、若しくは１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶ラセミ体、又はそれらのいずれかの混合物を投与することを含む方法。
12. さらに、アバメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、イベルメクチン、エマメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、ピランテル、アミトラズ、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、フェバンテル、オクタデプシペプチド、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルクアミド、パルベンダゾール、プラジカンテル、チアベンダゾール、テトラアミゾール、トリクラベンダゾール、レバミソール、オキサンテル、ノバルロン、モランテル、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、デミジトラズ、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、スピノサド、アミノアセトニトリル誘導体、又はそれらのいずれかの混合物から選択される少なくとも１種の追加の動物用薬剤を投与することを含む請求項１１記載の方法。
13. 前記動物がペット動物又は家畜であり、投与が経口、局所又は注射による請求項１１又は１２記載の方法。
14. 結晶形態Ａを調製する方法であって、
    （ａ）非晶質（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン固形物を溶媒に充填すること；
    （ｂ）前記混合物を約６０℃に加熱すること；
    （ｃ）前記混合物を約４５℃に冷却すること；
    （ｄ）形態Ａの種を加え、約４５℃で保持すること；
    （ｅ）前記混合物をゆっくり冷却すること；及び
    （ｆ）前記固形物を濾過し、洗浄し、乾燥させること、を含む方法。
15. 前記溶媒が、約６０％のエタノール、約５％の酢酸エチル、及び約３５％のｎ−ヘプタン、又はそれらの混合物を含む請求項１４記載の方法。
16. 前記混合物を約１５〜２０分の時間にわたって約６０℃から約４５℃に冷却し、形態Ａの種を加え、前記混合物を約２時間４５℃で保持し、次いで直線的に１０℃に冷却し、約４．５時間１０℃で保持し、さらに０〜１℃に冷却し、約２３時間０〜１℃で保持してスラリーを得る請求項１５記載の方法。
17. 前記スラリーを真空下で濾過し、ｎ−ヘプタンとエタノールとを含む溶液で前記固形物を洗浄し、さらに真空下で前記固形物を乾燥させて結果として得られる形態Ａを得る請求項１６記載の方法。
18. 以下の特性：
    （ａ）約３．４０、１８．９４及び２０．１８にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有し、さらに約４．４７、４．７４、５．２３、１７．０３、１９．７７、２１．１７、２２．６３及び２４．１８にて度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含むＸ線回折パターン；
    （ｂ）約３．４０、４．４７、４．７４、１８．９４及び２０．１８にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターン；
    （ｃ）約３．４０、１８．９４及び２０．１８にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターン；
    （ｄ）実質的に図５で示される、１８００〜６００ｃｍ^−１の範囲でのフーリエ変換赤外線スペクトル；及び
    （ｅ）実質的に図６で示される、１０℃／分の走査速度で約２４１．７７℃にて単一の主要な吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラム、
    の少なくとも１つを示す１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンの結晶ラセミ体。
19. 以下の特性：
    （ａ）約３．４０、１８．９４及び２０．１８にて度２θ（±０．２°）で表される特徴的なピークを有し、さらに約４．４７、４．７４、５．２３、１７．０３、１９．７７、２１．１７、２２．６３及び２４．１８にて度２θ（±０．２°）で表される少なくとも１つの追加の回折ピークを含むＸ線回折パターン；
    （ｂ）実質的に図５で示される、１８００〜６００ｃｍ^−１の範囲でのフーリエ変換赤外線スペクトル；又は
    （ｃ）実質的に図６で示される、１０℃／分の走査速度で約２４１．７７℃にて単一の主要な吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムの少なくとも２つを示す請求項１８記載の結晶形態。