BR112020012018A2

BR112020012018A2 - formulações de parasiticida de isoxazolina e métodos para tratar blefarite

Info

Publication number: BR112020012018A2
Application number: BR112020012018-9A
Authority: BR
Inventors: Shawn D. Hickok; Bobak Robert Azamian; Joseph G. Vehige; Douglas Michael Ackermann
Original assignee: Tarsus Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2017-12-15
Filing date: 2018-12-14
Publication date: 2020-11-24
Also published as: JP2024038449A; AU2018385766A1; EP4397375A2; IL275339B2; ZA202004155B; US20190183862A1; US11690827B2; US20220054457A2; US20210196689A1; US11197847B2; WO2019118928A1; US10835517B2; FI3723739T3; EP3723739A4; CA3085787A1; US20230293496A1; AU2018385766B2; US11752137B2; NZ766141A; KR20200111177A

Abstract

São revelados na presente invenção, métodos para tratar ou prevenir condições oftálmicas e dermatológicas em um paciente, incluindo condições de superfície ocular, como blefarite. Os métodos podem incluir administrar topicamente diretamente a uma superfície ocular de um ou mais olhos de um paciente em necessidade de tratamento do mesmo, uma quantidade eficaz de parasiticida de isoxazolina, parasiticida de formamidina ou outro ingrediente ativo, formulado em uma composição oftálmica, a composição oftálmica compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável. Composições também são reveladas.

Description

FORMULAÇÕES DE PARASITICIDA DE ISOXAZOLINA E MÉTODOS PARA TRATAR BLEFARITE REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE

[001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. 8 119 (e) como um pedido não provisório de cada dentre Ped. Prov. Nº 62/599,213, depositado em de dezembro de 2017, 62/615,855 depositado em 10 de janeiro de 2018, 62/626,612 depositado em 5 de fevereiro de 2018, 62/689,787 depositado em de junho de 2018 e 62/746,498 arquivado em 16 de outubro, 2018, cada um dos quais é incorporado na presente invenção por referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES

[002] A blefarite, ou inflamação das pálpebras, é uma condição comum, geralmente crônica, que pode ser difícil de tratar e afetar qualquer faixa etária. A blefarite pode ser anterior (superfície externa da pálpebra afetada, na qual os cílios estão presos) e/ou posterior (superfície interna da pálpebra afetada). À blefarite pode ser associada a doenças sistêmicas, incluindo rosácea e dermatite seborreica, e se relacionar a outras doenças oftálmicas, incluindo calázio, conjuntivite, ceratite e olhos secos.

[003] Demodex folliculorum e Demodex brevis são ácaros microscópicos, obrigatórios e alongados, que são os parasitas intracutâneos permanentes mais comuns que habitam os folículos capilares e as glândulas sebáceas de humanos e animais. Um total de 65 espécies de Demodex foram descritas, parasitando 11 ordens de mamíferos e pertencendo à família Demodicidae da ordem Acarina, classe Arachnida. O acasalamento ocorre na abertura dos folículos e os ovos são depositados dentro dos folículos capilares ou das glândulas sebáceas. As larvas com seis patas eclodem após 3-4 dias e as larvas se desenvolvem em adultos em cerca de 7 dias. Demodex tem um ciclo de vida de cerca de 14 dias. A vida útil total de um ácaro Demodex é de várias semanas. Os ácaros mortos se decompõem no interior dos folículos capilares ou glândulas sebáceas.

[004] Demodex pode ser encontrado no rosto, incluindo bochechas, nariz, queixo, testa, têmporas, cílios, sobrancelhas e também no couro cabeludo, pescoço e orelhas. Outros locais seborreicos, tais como pregas nasolaboriais, áreas peri-orbitais e, menos comumente, região superior e medial do peito e costas também podem ser infestados. Demodex também pode ser encontrado no pênis, mons veneris, nádegas e nas glândulas sebáceas ectópicas da mucosa bucal. Em alguns casos, uma densidade de ácaros superior a 5 ácaros/cm? na unidade pilo-sebácea ou 5 ou mais ácaros por folículo correlaciona-se com infestação por Demodex.

[005] Entre uma ampla variedade de espécies relatadas, apenas duas, Demodex folliculorum e Demodex brevis, são verificados parasitando a superfície do corpo humano. Demodex folliculorum foi verificado, por exemplo, nos folículos dos cílios, ao passo que Demodex brevis foi verificado, por exemplo, próximas às glândulas meibomianas (tarso) em torno dos olhos e glândulas sebáceas da pele. As glândulas meibomianas são um tipo holócrino de glândulas exócrinas, na borda das pálpebras dentro da placa do tarso, responsáveis pelo fornecimento de meibum, uma substância oleosa que previne a evaporação da película lacrimal do olho. O meibum previne o derramamento de lágrimas na bochecha, prendendo as lágrimas entre a borda oleosa e o globo ocular e torna herméticas as pálpebras fechadas. Há aproximadamente 50 glândulas nas pálpebras superiores e 25 nas pálpebras inferiores. Bactérias simbióticas nos ácaros também podem contribuir para a patologia. O aumento da secreção de sebo e o aumento do número de glândulas sebáceas podem proporcionar um habitat favorável aos ácaros. Enquanto um nível de Demodex pode ser assintomático, a multiplicação de ácaros Demodex a altas densidades e/ou um desequilíbrio imunológico concomitante geralmente leva a danos na pele. Um crescente corpo de literatura implica ácaros Demodex na blefarite anterior e posterior. Por exemplo, Demodex foi implicado em 45% dos casos de blefarite. Estima-se que a prevalência de doença de superfície ocular seja de cerca de 30 milhões de pacientes; 19 milhões dos quais apresentam disfunção da glândula meibomiana/blefarite posterior; 9 milhões com infestação por Demodex e 4 milhões com sinais claros de Demodex. A blefarite é um diagnóstico significativo, sem terapia aprovada atualmente nos EUA. São necessárias terapias seguras e eficazes para tratar a blefarite e outras condições oftálmicas e dermatológicas.

SUMÁRIO

[006] Em algumas modalidades, são revelados na presente invenção, agentes terapêuticos tópicos, incluindo, entre outros, agentes farmacêuticos tópicos, incluindo um ou mais parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, parasiticidas de fenilpirazol, fármacos geralmente usados para o tratamento de doença de Alzheimer (por exemplo, galantamina e outras) e outros agentes para o tratamento de várias condições oftálmicas e dermatológicas.

[007] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite em um paciente compreendendo administrar, topicamente diretamente, a uma superfície ocular de um ou mais olhos de um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos, uma quantidade eficaz de um parasiticida de isoxazolina, formulado em uma composição oftálmica, a composição —oftálmica compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável,

[008] Em algumas configurações, a composição oftálmica é estéril e não irritante aos olhos.

[009] Em algumas configurações, o parasiticida de isoxazolina pode ser o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

[010] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,01% a cerca de 1% do parasiticida de isoxazolina em relação ao peso total da composição.

[011] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,03% em peso dos parasiticidas de isoxazolina em relação ao peso total da composição.

[012] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,10% em peso dos parasiticidas de isoxazolina em relação ao peso total da composição.

[013] Em algumas configurações, a composição oftálmica compreende um colírio.

[014] Em algumas configurações, a composição oftálmica não inclui qualquer óleo essencial.

[015] Em algumas configurações, o parasiticida de isoxazolina é selecionado a partir do grupo que consiste em: fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner e fluxametamida.

[016] Em algumas configurações, a superfície ocular compreende pelo menos uma dentre a conjuntiva ou córnea de um ou mais olhos do paciente.

[017] Em algumas configurações, a composição oftálmica compreende um polissorbato.

[018] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite em um paciente compreendendo administrar, topicamente diretamente, a um ou mais dentre olhos, pálpebras ou cílios de um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos, uma quantidade eficaz de um parasiticida de isoxazolina, formulado em uma composição oftálmica compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante aos olhos, em que o parasiticida de isoxazolina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

[019] Em algumas configurações, os olhos do paciente são fechados ao administrar topicamente a composição oftálmica, de modo que a composição entre em contato com orifícios das glândulas meibomianas do paciente e fora das margens da pálpebra do paciente.

[020] Em algumas configurações, o método compreende espalhar a composição sobre os cílios e folículos dos cílios.

[021] Em algumas configurações, o método compreende adicionalmente espalhar a composição sobre os cílios e folículos dos cílios com um aplicador.

[022] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,001% a cerca de 1% do parasiticida de isoxazolina.

[023] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,001% a cerca de 1% do parasiticida de isoxazolina.

[024] Em algumas configurações, o método compreende adicionalmente administrar topicamente a composição oftálmica pelo menos uma vez ao dia durante pelo menos cerca de 2 semanas.

[025] Em algumas configurações, o método compreende adicionalmente administrar topicamente a composição oftálmica pelo menos uma vez ao dia durante pelo menos cerca de 4 semanas.

[026] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar uma infestação ocular por Demodex em um paciente compreendendo administrar, topicamente diretamente, a um ou mais dentre olhos, pálpebras ou cílios de um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos, uma quantidade eficaz de um parasiticida de isoxazolina, formulado em uma composição oftálmica compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante aos olhos, em que o parasiticida de isoxazolina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

[027] Em algumas configurações, o método compreende adicionalmente receber uma primeira avaliação de uma quantidade de ácaros Demodex em uma estrutura anatômica do paciente e administrar topicamente a composição oftálmica caso a quantidade de ácaros Demodex seja maior que um valor predeterminado.

[028] Em algumas configurações, a formulação oftálmica faz com que um abdômen e uma cauda dos ácaros Demodex do paciente parem de se mover mais rapidamente em relação a um cefalotórax dos ácaros Demodex.

[029] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite e/ou rosácea em um paciente compreendendo aplicar topicamente parasiticidas de isoxazolina próximos a um ou mais cílios, aplicar topicamente e terapeuticamente eficaz, para ser preferencialmente absorvido por um corpo de ácaro Demodex em relação à ingestão pelo ácaro demodex suficientemente para causar movimento reduzido do corpo do ácaro Demodex em relação a uma cabeça do ácaro demodex, o método suficiente para reduzir ou eliminar ácaros Demodex próximos aos cílios, resultando em melhora das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[030] Em algumas configurações, é revelada na presente invenção uma formulação oftálmica tópica para tratar blefarite em um paciente compreendendo uma quantidade eficaz de um parasiticida de isoxazolina e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante aos olhos, em que o parasiticida de isoxazolina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

[031] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,01% a cerca de 1% do parasiticida de isoxazolina em relação ao peso total da composição.

[032] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,03% em peso dos parasiticidas de isoxazolina em relação ao peso total da composição.

[033] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,10% em peso dos parasiticidas de isoxazolina em relação ao peso total da composição.

[034] Em algumas configurações, a composição oftálmica compreende um colírio.

[035] Em algumas configurações, a composição oftálmica não inclui qualquer óleo essencial.

[036] Em algumas configurações, o parasiticida de isoxazolina é selecionado a partir do grupo que consiste em: fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner e fluxametamida.

[037] Em algumas configurações, é revelada na presente invenção uma formulação tópica para uso no tratamento de uma doença da superfície ocular, compreendendo: um parasiticida isoxazolina; pelo menos um dentre Pemulen e HPMC; polissorbato 80; glicerina; um agente tamponante; e cloreto de lauralkônio, em que a formulação é terapeuticamente eficaz para reduzir ou eliminar ácaros Demodex próximos aos cílios, resultando em melhoria das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[038] Em algumas configurações, a formulação é para uso no tratamento de blefarite.

[039] Em algumas configurações, a formulação é para uso no tratamento de blefarite anterior.

[040] Em algumas configurações, a formulação é para uso no tratamento de blefarite posterior.

[041] Em algumas configurações, a formulação é para uso no tratamento de rosácea ocular.

[042] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite em um paciente compreendendo administrar topicamente diretamente, a uma superfície ocular de um ou mais olhos de um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos, uma quantidade eficaz de um parasiticida de formamidina, formulado em uma composição oftálmica, a composição — oftálmica — compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante aos olhos, em que o parasiticida de formamidina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

[043] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,01% a cerca de 1% do parasiticida de formamidina em relação ao peso total da composição.

[044] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,03% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[045] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,10% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[046] Em algumas configurações, a composição oftálmica compreende um colírio.

[047] Em algumas configurações, a composição oftálmica compreende uma pomada ou creme.

[048] Em algumas configurações, a composição oftálmica não inclui qualquer óleo essencial.

[049] Em algumas configurações, o parasitiida de formamidina é selecionado a partir do grupo que consiste em: amitraz, N-(2,4-Dimetilfenil)-N- metilformamidina (DPMF) e 2,4-dimetilanalina.

[050] Em algumas configurações, a superfície ocular compreende pelo menos uma dentre a conjuntiva ou córnea de um ou mais olhos do paciente.

[051] Em algumas configurações, a composição oftálmica compreende um polissorbato.

[052] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite em um paciente compreendendo administrar topicamente diretamente, a um ou mais dentre olhos, pálpebras ou cílios de um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos, uma quantidade eficaz de um parasiticida de formamidina, formulado em uma composição oftálmica compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante aos olhos, em que o parasiticida de formamidina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

[053] Em algumas configurações, os olhos do paciente estão fechados ao administrar topicamente a composição oftálmica, de modo que a composição entre em contato com orifícios das glândulas meibomianas do paciente e fora das margens da pálpebra do paciente.

[054] Em algumas configurações, o método compreende espalhar a composição sobre os cílios e folículos dos cílios.

[055] Em algumas configurações, o método compreende adicionalmente espalhar a composição sobre os cílios e folículos dos cílios com um aplicador.

[056] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,001% a cerca de 1% do parasiticida de formamidina.

[057] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,001% a cerca de 1% do parasiticida de formamidina.

[058] Em algumas configurações, o método compreende adicionalmente administrar topicamente a composição oftálmica pelo menos uma vez ao dia durante pelo menos cerca de 2 semanas.

[059] Em algumas configurações, o método compreende adicionalmente administrar topicamente a composição oftálmica pelo menos uma vez ao dia durante pelo menos cerca de 4 semanas.

[060] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar uma infestação ocular por Demodex em um paciente compreendendo administrar topicamente diretamente, a um ou mais dentre olhos, pálpebras ou cílios de um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos, uma quantidade eficaz de um parasiticida de formamidina, formulado em uma composição oftálmica compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante aos olhos, em que o parasiticida de formamidina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

[061] Em algumas configurações, o método compreende adicionalmente receber uma primeira avaliação de uma quantidade de ácaros Demodex em uma estrutura anatômica do paciente e administrar topicamente a composição oftálmica caso a quantidade de ácaros Demodex seja maior que um valor predeterminado.

[062] Em algumas configurações, a formulação oftálmica faz com que um abdômen e uma cauda dos ácaros Demodex no paciente parem de se mover mais rapidamente em relação a um cefalotórax dos ácaros Demodex.

[063] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite e/ou rosácea em um paciente compreendendo aplicar topicamente parasiticidas de formamidina próximos a um ou mais cílios, a aplicação tópica terapeuticamente eficaz, para ser preferencialmente absorvido por um corpo de ácaro Demodex em relação à ingestão pelo ácaro demodex suficientemente para causar movimento reduzido do corpo do ácaro Demodex em relação a uma cabeça do ácaro demodex, o método suficiente para reduzir ou eliminar ácaros Demodex próximos aos cílios, resultando em melhora das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[064] Em algumas configurações, é revelada na presente invenção uma formulação oftálmica tópica para tratar blefarite em um paciente compreendendo uma quantidade eficaz de um parasiticida de formamidina e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante aos olhos, em que o parasiticida de formamidina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

[065] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,01% a cerca de 1% do parasiticida de formamidina em relação ao peso total da composição.

[066] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,03% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[067] Em algumas configurações, é administrado cerca de 0,10% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[068] Em algumas configurações, a composição oftálmica compreende um colírio, um creme ou uma pomada.

[069] Em algumas configurações, a composição oftálmica não inclui qualquer óleo essencial.

[070] EM algumas configurações, o parasitiida de formamidina é selecionado a partir do grupo que consiste em: amitraz, N-(2,4-Dimetilfenil)-N- metimformamidina (DPMF) e 2,4-dimetilanalina.

[071] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para o tratamento dos sintomas de blefarite e/ou rosácea ocular no(s) olho(s), os referidos sintomas sendo selecionados a partir do grupo que consiste em uma sensação de queimação nos olhos, uma sensação de ardência nos olhos, uma sensação de secura nos olhos, uma sensibilidade aumentada à luz, visão turva e uma complicação da rosácea ocular na córnea, o referido método compreendendo administrar topicamente diretamente na conjuntiva e/ou na(s) córnea(s) do(s) olho(s) de um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade assim eficaz de parasiticidas de formamidina, formulados em uma composição de solução para olhos com um veículo farmaceuticamente aceitável para a mesma, a referida composição de solução para olhos sendo estéril, não irritante e compatível com o tecido ocular.

[072] Em algumas configurações, é administrado 0,001% a 10% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[073] EM algumas configurações, é administrado 0,01% a 5% dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[074] Em algumas configurações, é administrado 0,03% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[075] Em algumas configurações, é administrado 0,10% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[076] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite e/ou rosácea por administração oral ou aplicação tópica de parasiticidas de formamidina em uma dosagem suficiente para preencher e eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[077] Em algumas configurações, as referidas doses de parasiticidas de formamidina são repetidas cerca de duas a quatro vezes com espaçamento de três a sete dias entre elas.

[078] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são formulados em uma loção, creme ou gel carreadores.

[079] Em algumas configurações, a concentração de parasiticidas de formamidina na referida loção, creme ou gel aplicado topicamente é de cerca de um a cinco por cento em peso.

[080] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são aplicados às pálpebras.

[081] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são aplicados às áreas afetadas da pele pelo menos uma vez e não mais do que duas vezes por dia durante um período de cerca de duas a quatro semanas.

[082] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são encapsulados dentro de microlipossomos antes de serem formulados no referido gel, creme ou loção carreadora.

[083] Em algumas configurações, é revelada na presente invenção uma composição para tratar blefarite e/ou rosácea compreendendo uma formulação farmacêutica oral ou tópica de parasiticidas de formamidina em uma dosagem suficiente para eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[084] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar caspa cilíndrica de cílios associada a blefarite e/ou rosácea ocular no(s) olho(s), o referido método compreendendo administrar topicamente diretamente à conjuntiva e/ou à(s) córnea(s) do(s) olho(s) de um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade assim eficaz de parasiticidas de formamidina, formulados em uma composição de solução para olhos com um veículo farmaceuticamente aceitável para a mesma, a referida composição de solução para olhos sendo estéril, não irritante e compatível com o tecido ocular.

[085] Em algumas configurações, é administrado 0,001% a 10% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[086] Em algumas configurações, é administrado 0,01% a 5% dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[087] Em algumas configurações, é administrado 0,03% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[088] Em algumas configurações, é administrado 0,10% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[089] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite e/ou rosácea por administração oral ou aplicação tópica de parasiticidas de formamidina em uma dosagem suficiente para preencher e eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[090] Em algumas configurações, as referidas doses de parasiticidas de formamidina são repetidas cerca de duas a quatro vezes com espaçamento de três a sete dias entre elas.

[091] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são formulados em uma loção, creme ou gel carreadores.

[092] Em algumas configurações, a concentração de parasiticidas de formamidina na referida loção, creme ou gel aplicado topicamente é de cerca de um a cinco por cento em peso.

[093] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são aplicados às pálpebras.

[094] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são aplicados às áreas afetadas da pele pelo menos uma vez e não mais do que duas vezes por dia durante um período de cerca de duas a quatro semanas.

[095] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são encapsulados dentro de microlipossomos antes de serem formulados na referida loção, creme ou gel carreadores.

[096] Em algumas configurações, é revelada na presente invenção uma composição para tratar blefarite e/ou rosácea compreendendo uma formulação farmacêutica oral ou tópica de parasiticidas de formamidina em uma dosagem suficiente para eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[097] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar sintomas de blefarite e/ou rosácea ocular no(s) olho(s), os referidos sintomas sendo selecionados a partir do grupo que consiste em uma sensação de queimação nos olhos, uma sensação de ardência nos olhos, uma sensação de secura nos olhos, uma sensibilidade aumentada à luz, visão turva e uma complicação da rosácea ocular na córnea, o referido método compreendendo administrar topicamente diretamente na conjuntiva e/ou na córnea do(s) olho(s) de um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade assim eficaz de parasiticidas de formamidina, formulados em uma composição de solução para olhos com um veículo farmaceuticamente aceitável para a mesma, a referida composição de solução para olhos sendo estéril, não irritante e compatível com o tecido ocular.

[098] Em algumas configurações, é administrado 0,001% a 10% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[099] Em algumas configurações, é administrado 0,01% a 5% dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[0100] Em algumas configurações, é administrado 0,03% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[0101] Em algumas configurações, é administrado 0,10% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[0102] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite e/ou rosácea por administração oral ou aplicação tópica de parasiticidas de formamidina em uma dosagem suficiente para preencher e eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[0103] Em algumas configurações, as referidas doses de parasiticidas de formamidina são repetidas cerca de duas a quatro vezes com espaçamento de três a sete dias entre elas.

[0104] EM algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são formulados em uma loção, creme ou gel carreadores.

[0105] Em algumas configurações, a concentração de parasiticidas de formamidina na referida loção, creme ou gel aplicado topicamente é de cerca de um a cinco por cento em peso.

[0106] EM algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são aplicados às pálpebras.

[0107] EM algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são aplicados às áreas afetadas da pele pelo menos uma vez e não mais do que duas vezes por dia durante um período de cerca de duas a quatro semanas.

[0108] EM algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina "aplicados topicamente são encapsulados dentro de microlipossomos antes de serem formulados na referida loção, creme ou gel carreadores.

[0109] Em algumas configurações, é revelada na presente invenção uma composição para tratar blefarite e/ou rosácea compreendendo uma formulação farmacêutica oral ou tópica de parasiticidas de formamidina em uma dosagem suficiente para eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[0110] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar caspa cilíndrica de cílios associada a blefarite e/ou rosácea ocular no(s) olho(s), o referido método compreendendo administrar topicamente diretamente, à conjuntiva e/ou à(s) córnea(s) do(s) olho(s) de um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade assim eficaz de parasiticidas de formamidina, formulados em uma composição de solução para olhos com um veículo farmaceuticamente aceitável para a mesma, a referida composição de colírio sendo estéril, não irritante e compatível com o tecido ocular.

[0111] Em algumas configurações, é administrado 0,001% a 10% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[0112] Em algumas configurações, é administrado 0,01% a 5% dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[0113] Em algumas configurações, é administrado 0,03% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[0114] Em algumas configurações, é administrado 0,10% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição.

[0115] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite e/ou rosácea por administração oral ou aplicação tópica de parasiticidas de formamidina em uma dosagem suficiente para preencher e eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[0116] Em algumas configurações, as referidas doses de parasiticidas de formamidina são repetidas cerca de duas a quatro vezes com espaçamento de três a sete dias entre elas.

[0117] EM algumas configurações, os referidos parasitiidas de formamidina aplicados topicamente são formulados em uma loção, creme ou gel carreadores.

[0118] Em algumas configurações, a concentração de parasiticidas de formamidina na referida loção, creme ou gel aplicado topicamente é de cerca de um a cinco por cento em peso.

[0119] EM algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são aplicados às pálpebras.

[0120] EM algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina aplicados topicamente são aplicados às áreas afetadas da pele pelo menos uma vez e não mais do que duas vezes por dia durante um período de cerca de duas a quatro semanas.

[0121] EM algumas configurações, os referidos parasiticidas de formamidina — aplicados topicamente são encapsulados dentro de microlipossomos antes de serem formulados na referida loção, creme ou gel carreadores.

[0122] Em algumas configurações, é revelada na presente invenção uma composição para tratar blefarite e/ou rosácea compreendendo uma formulação farmacêutica oral ou tópica de parasiticidas de formamidina em uma dosagem suficiente para eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[0123] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para o tratamento de sintomas de blefarite e/ou rosácea ocular no(s) olho(s), os referidos sintomas sendo selecionados a partir do grupo que consiste em uma sensação de queimação nos olhos, uma sensação de ardência nos olhos, uma sensação de secura nos olhos, uma sensibilidade aumentada à luz, visão turva e uma complicação da rosácea ocular na córnea, o referido método compreendendo administrar topicamente diretamente na conjuntiva e/ou na(s) córnea(s) do(s) olho(s) de um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade assim eficaz de parasiticidas de fenilpirazol, formulados em uma composição de solução para olhos com um veículo farmaceuticamente aceitável para a mesma, a referida composição de solução para olhos sendo estéril, não irritante e compatível com o tecido ocular.

[0124] Em algumas configurações, é administrado 0,001% a 10% em peso dos parasiticidas de fenilpirazol em relação ao peso total da composição.

[0125] Em algumas configurações, é administrado 0,01% a 5% dos parasiticidas de fenilpirazol em relação ao peso total da composição.

[0126] Em algumas configurações, é administrado 0,03% em peso dos parasiticidas de fenilpirazol em relação ao peso total da composição.

[0127] Em algumas configurações, é administrado 0,10% em peso dos parasiticidas de fenilpirazol em relação ao peso total da composição.

[0128] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite e/ou rosácea por administração oral ou aplicação tópica de parasiticidas de fenilpirazol em uma dosagem suficiente para preencher e eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[0129] Em algumas configurações, as referidas doses de parasiticidas de fenilpirazol são repetidas cerca de duas a quatro vezes com espaçamento de três a sete dias entre elas.

[0130] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de fenilpirazol aplicados topicamente são formulados em uma loção, creme ou gel carreadores.

[0131] Em algumas configurações, a concentração de parasiticidas de fenilpirazol na referida loção, creme ou gel aplicado topicamente é de cerca de um a cinco por cento em peso.

[0132] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de fenilpirazol| aplicados topicamente são aplicados às pálpebras.

[0133] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de fenilpirazo| aplicados topicamente são aplicados às áreas afetadas da pele pelo menos uma vez e não mais do que duas vezes por dia durante um período de cerca de duas a quatro semanas.

[0134] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de fenilpirazol aplicados topicamente são encapsulados dentro de microlipossomos antes de serem formulados na referida loção, creme ou gel carreadores.

[0135] Em algumas configurações, é revelada na presente invenção uma composição para tratar blefarite e/ou rosácea compreendendo uma formulação farmacêutica oral ou tópica de parasiticidas de fenilpirazol em uma dosagem suficiente para eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[0136] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar caspa cilíndrica de cílios associada a blefarite e/ou rosácea ocular no(s) olho(s), o referido método compreendendo administrar topicamente diretamente, à conjuntiva e/ou à(s) córnea(s) do(s) olho(s) de um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade assim eficaz de parasiticidas de fenilpirazol, formulados em uma composição de solução para olhos com um veículo farmaceuticamente aceitável para a mesma, a referida composição de solução para olhos sendo estéril, não irritante e compatível com o tecido ocular.

[0137] Em algumas configurações, é administrado 0,001% a 10% em peso dos parasiticidas de fenilpirazol em relação ao peso total da composição.

[0138] Em algumas configurações, é administrado 0,01% a 5% dos parasiticidas de fenilpirazol em relação ao peso total da composição.

[0139] Em algumas configurações, é administrado 0,03% em peso dos parasiticidas de fenilpirazol em relação ao peso total da composição.

[0140] Em algumas configurações, é administrado 0,10% em peso dos parasiticidas de fenilpirazol em relação ao peso total da composição.

[0141] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite e/ou rosácea por administração oral ou aplicação tópica de fenilpirazol de formamidina em uma dosagem suficiente para preencher e eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[0142] Em algumas configurações, as referidas doses de parasiticidas de fenilpirazol são repetidas cerca de duas a quatro vezes com espaçamento de três a sete dias entre elas.

[0143] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de fenilpirazol aplicados topicamente são formulados em uma loção, creme ou gel carreadores.

[0144] Em algumas configurações, a concentração de parasiticidas de fenilpirazol na referida loção, creme ou gel aplicado topicamente é de cerca de um a cinco por cento em peso.

[0145] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de fenilpirazol aplicados topicamente são aplicados às pálpebras.

[0146] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de fenilpirazol aplicados topicamente são aplicados às áreas afetadas da pele pelo menos uma vez e não mais do que duas vezes por dia durante um período de cerca de duas a quatro semanas.

[0147] Em algumas configurações, os referidos parasiticidas de fenilpirazol aplicados topicamente são encapsulados dentro de microlipossomos antes de serem formulados na referida loção, creme ou gel carreadores.

[0148] Em algumas configurações, é revelada na presente invenção uma composição para tratar blefarite e/ou rosácea compreendendo uma formulação farmacêutica oral ou tópica de parasiticidas de fenilpirazol em uma dosagem suficiente para eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[0149] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar sintomas de blefarite e/ou rosácea ocular no(s) olho(s), os referidos sintomas sendo selecionados a partir do grupo que consiste em uma sensação de queimação nos olhos, uma sensação de ardência nos olhos, uma sensação de secura nos olhos, uma sensibilidade aumentada à luz, visão turva e uma complicação da rosácea ocular na córnea, o referido método compreendendo administrar topicamente diretamente na conjuntiva e/ou na córnea do(s) olho(s) de um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade assim eficaz de um fármaco usado para tratar doença de Alzheimer, formulados em uma composição de solução para olhos com um veículo farmaceuticamente aceitável para a mesma, a referida composição de colírio sendo estéril, não irritante e compatível com o tecido ocular.

[0150] Em algumas configurações, é administrado 0,001% a 10% em peso do fármaco usado para tratar doença de Alzheimer em relação ao peso total da composição.

[0151] Em algumas configurações, é administrado 0,01% a 5% do fármaco usado para tratar doença de Alzheimer em relação ao peso total da composição.

[0152] Em algumas configurações, é administrado 0,03% em peso do fármaco usado para tratar doença de Alzheimer em relação ao peso total da composição.

[0153] Em algumas configurações, é administrado 0,10% em peso do fármaco usado para tratar doença de Alzheimer em relação ao peso total da composição.

[0154] Em algumas configurações, é revelado na presente invenção um método para tratar blefarite e/ou rosácea por administração oral ou aplicação tópica do fármaco usado para tratar doença de Alzheimer em uma dosagem suficiente para preencher e eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

[0155] Em algumas configurações, as referidas doses de fármaco usadas para tratar doença de Alzheimer são repetidas cerca de duas a quatro vezes com espaçamento de três a sete dias entre elas.

[0156] Em algumas configurações, o referido fármaco usado para tratar doença de Alzheimer aplicado topicamente é formulado em uma loção, creme ou gel carreadores.

[0157] Em algumas configurações, a concentração de fármaco usada para tratar doença de Alzheimer na referida loção, creme ou gel aplicado topicamente é de cerca de um a cinco por cento em peso.

[0158] Em algumas configurações, o referido fármaco usado para tratar doença de Alzheimer aplicado topicamente é aplicado às pálpebras.

[0159] Em algumas configurações, o referido fármaco usado para tratar doença de Alzheimer aplicado topicamente é aplicado às áreas afetadas da pele pelo menos uma vez e não mais do que duas vezes por dia durante um período de cerca de duas a quatro semanas.

[0160] Em algumas configurações, o referido fármaco usado para tratar doença de Alzheimer aplicado topicamente é encapsulado dentro de microlipossomos antes de serem formulados na referida loção, creme ou gel carreadores.

[0161] Em algumas configurações, é revelada na presente invenção uma composição para tratar blefarite e/ou rosácea compreendendo uma formulação farmacêutica oral ou tópica de fármaco usado para tratar doença de Alzheimer em uma dosagem suficiente para eliminar ácaros Demodex em um ou mais locais anatômicos, resultando no término das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0162] As Figuras 1A-B ilustram esquematicamente a aplicação de uma formulação oftálmica em um olho com uma infestação por Demodex.

[0163] A Figura 2 ilustra dados que demonstram a atividade da anatomia selecionada de ácaros Demodex após terapia com uma formulação tópica.

[0164] As Figuras 3A-3B demonstram exemplos de formulações com amitraz e fluralaner.

[0165] As Figuras 4A-4C ilustram modalidades de várias técnicas de diagnóstico para Demodex que não necessariamente requerem depilação.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0166] Em algumas modalidades, são revelados na presente invenção agentes terapêuticos tópicos, incluindo, mas não se limitando a, agentes farmacêuticos tópicos, incluindo um ou mais parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formanindina, agentes usados para tratar doença de Alzheimer e outros agentes, conforme revelado na presente invenção, para tratar várias condições oftalmológicas e dermatológicas. Também são revelados na presente invenção, métodos para tratar blefarite, rosácea ocular e infestação por Demodex em pacientes em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, os pacientes em necessidade do mesmo podem ser tratados com um agente ativo da família de produtos químicos de parasiticida de isoxazolina, que incluem, mas não se limitam a, derivados de benzamida substituídos com isoxazolina. Sem se limitar pela teoria, os parasiticidas de isoxazolina podem atuar como antagonistas de GABA-cloreto para alvejar seletivamente o sistema nervoso de certos organismos, incluindo, mas sem se limitar a Demodex. O influxo de cloreto mediado por GABA pode levar à hiperpolarização da membrana celular e gerar um potencial pós-sináptico inibitório, o que diminui a probabilidade de um potencial de ação e leva à paralisia e eventual morte de ácaros Demodex. O parasiticida de isoxazolina pode incluir, por exemplo, qualquer número de fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner e/ou fluxametamida, incluindo derivados, análogos e isômeros L e D, incluindo, mas sem se limitar a, enantiômeros, composições compreendendo misturas racêmicas e composições enantiomericamente puras. Em algumas modalidades, o parasiticida de isoxazolina, parasiticida de formamidina ou outros ingredientes ativos, conforme revelados na presente invenção, são o único ingrediente ativo usado na formulação e/ou método. Em algumas modalidades, o parasiticida de isoxazolina é um derivado de benzamida substituído com isoxazolina. Em algumas modalidades, o parasiticida de isoxazolina possui um, dois, três ou mais grupos flúor, tais como grupos triflúor em sua estrutura química (por exemplo, R-CF3)

[0167] Os parasiticidas de isoxazolina têm sido convencionalmente usados para aplicações veterinárias, incluindo mastigáveis e soluções "pour on" tópicas não oftálmicas, embora, para o conhecimento dos inventores, nenhuma formulação humana tenha sido desenvolvida. Exemplos não limitantes de parasiticidas de isoxazolina podem ser encontrados, por exemplo, na Patente US nº 7,662,972 de Mita et al., Patente US nº 8,466,115 de Curtis et al., Patente US nº 7,964,204 de Lahm et al. e Patente US nº 8,383,659 de Nanchen et al., cada uma dos quais é incorporada na presente invenção por referência em sua totalidade. Além disso, vários outros compostos parasiticidas de isoxazolina são descritos na Publicação US nº 2010/0254960 A1, Publicação PCT WO nº 2007/070606 A2, Publicação PCT nº WO 2007/123855 A2, Publicação PCT nº WO 2010/003923 A1, Publicação US nº 7,951,828, Publicação US nº 7,662,972, Publicação US nº 2010/0137372 A1, Publicação US nº 2010/0179194 A2, Publicação US nº 2011/0086886 A2, Publicação US nº 2011/0059988 AJ1, Publicação US nº 2010/0179195 A1, Publicação PCT nº WO 2007/075459 A2 e Patente US nº 7,951,828, todas as quais são incorporadas por referência na sua totalidade. Formulações orais veterinárias, tais como mastigáveis, resultam em metabolismo hepático de primeira passagem, além de efeitos sistêmicos, que podem ser indesejáveis em alguns casos para aplicações locais no alvo. Um desafio significativo é que os grupos fluorados e/ou clorados de certos parasiticidas de isoxazolina fazem com que essas moléculas sejam altamente insolúveis em quaisquer soluções de base farmacêutica, incluindo soluções à base de óleo e água, e tendo uma solubilidade menor que cerca de 1mg/kg, ou concentrações aquosas de 1 mg/mL, ou até menos. As soluções tópicas veterinárias de parasitiidas de isoxazolina incluem, por exemplo, dimetilacetamida, glicofurol, dietiltoluamida e/ou acetona. Entretanto, essas soluções são indicadas apenas como uma solução “pour on” na parte de trás do pescoço de um animal, tal como um gato ou um cachorro, são inadequadas (e potencialmente tóxicas) para uso oftálmico e incluem instruções para não administrar a solução dentro ou ao redor dos olhos. Tais soluções “pour on” são absorvidas sistemicamente pelo animal e não resultam apenas em atividades locais no alvo. No conhecimento dos inventores, não foram desenvolvidas, anteriormente, formulações oftálmicas tópicas de parasiticidas de isoxazolina ou de parasiticidas de formamidina. São necessárias formulações terapêuticas que sejam seguras e não tóxicas para uso ocular e suficientemente solúveis para serem terapeuticamente eficazes no tratamento de Demodex ocular e condições relacionadas, tais como blefarite, por exemplo.

[0168] Agora, foi determinado que compostos da família dos parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer e/ou outros agentes, conforme revelado em outras partes da presente invenção, podem ser adequados para o tratamento de patologias oftálmicas de qualquer origem, particularmente patologias oftálmicas decorrentes de Demodex foliculorum e, mais particularmente, blefarite e/ou rosácea ocular. Outras condições que podem ser tratadas por meio de formulações e métodos revelados na presente invenção incluem, por exemplo, rosácea, pitiríase folicular, desmodicose semelhante a rosácea e demodicose grave, dermatite facial não específica, rosácea esteroide, alopecia androgenética, madarose, lúpus miliaris disseminates faciei, foliculite dissecante, dermatite perioral, blefaro-conjuntivite acarica, erupções no couro cabeludo papulopustular, foliculite eosinofílica, foliculite pustular, doenças de

Grover e abscesso por Demodex.

[0169] A ivermectina é outro fármaco usado para tratar Demodex e é, em geral, mais solúvel que os parasiticidas de isoxazolina em solução. Entretanto, nenhuma formulação conhecida para uso ocular (por exemplo, para blefarite) é aprovada e agentes terapêuticos mais eficazes são necessários. Em algumas modalidades, uma formulação e/ou método não envolve uma avermectina, tal como ivermectina ou outro derivado de lactona macrocíclica. Entretanto, as formulações podem incluir uma avermectina em outras modalidades.

[0170] São reveladas na presente invenção, várias modalidades de sistemas, métodos e formulações para tratar várias condições oculares, incluindo, mas não se limitando a, blefarite e tratamento de infestações por Demodex (por exemplo, na pálpebra de um indivíduo, tal como um ser humano). As modalidades podem incluir qualquer número de características, conforme revelado na presente invenção. Algumas modalidades não incluem dimetilacetamida, glicofurol, dietiltoluamida e/ou acetona, pelo menos algumas das quais podem ser tóxicas ou irritantes para os olhos em alguns casos.

[0171] Também é revelado na presente invenção o uso de parasiticidas tópicos de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer e/ou outros agentes, conforme revelado em outras partes da presente invenção, para o tratamento de blefarite e métodos para tratar infestação por Demodex e blefarite em pacientes em necessidade do mesmo.

[0172] São revelados adicionalmente parasiticidas tópicos de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer e/ou outros agentes, conforme revelado em outras partes da presente invenção, para o tratamento de rosácea e/ou rosácea ocular e métodos para tratar infestação por Demodex e rosácea e/ou rosácea ocular em pacientes em necessidade do mesmo (por exemplo, da família de produtos químicos de parasiticidas de isoxazolina). Também são reveladas formulações e métodos para reduzir contagem de ácaros Demodex próximos ao olho do paciente e caspa cilíndrica de cílios.

[0173] Também são revelados na presente invenção, parasiticidas tópicos de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer e/ou outros agentes, conforme revelados em outras partes da presente invenção, para o tratamento de rosácea e/ou rosácea ocular e métodos para tratar infestação por Demodex e rosácea e/ou rosácea ocular em pacientes em necessidade do mesmo.

[0174] De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica pode incluir pelo menos um, dois ou mais compostos selecionados a partir da família de parasiticidas de isoxazolina, incluindo, por exemplo, fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner e/ou fluxametamida, e é administrada particularmente para o tratamento de conjuntivite, blefarite, rosácea ocular ou outras indicações, incluindo outras doenças da superfície ocular, tais como disfunção da glândula meibomiana ou doença do olho seco.

[0175] Algumas modalidades podem incluir derivados, análogos e isômeros Le D de parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina ou outros agentes terapêuticos ativos, conforme revelado em outras partes da presente invenção, incluindo, mas não limitado a, enantiômeros, composições compreendendo misturas racêmicas e composições enantiomericamente puras.

[0176] Em algumas modalidades, uma dose de parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer e/ou outros agentes, conforme revelado em outras partes da presente invenção, pode, surpreendentemente, ser usada abaixo do demonstrado como clinicamente eficaz na medicina veterinária, que atua via absorção sistêmica, via enxagues tópicos ou lavagens (por exemplo, em concentrações no intervalo de

1a 10 nM ou 100 pM a 1nM) ou intervalos incluindo dois dos valores anteriores. Tais concentrações efetivas mais baixas podem, sem limitação, ser devidas à absorção direta do fármaco pelo corpo do ácaro, em vez da ingestão do fármaco pelo ácaro, com o abdome dos ácaros sendo mais fino (* 0,5 um) e com maior probabilidade de absorver o fármaco do que o cefalotórax dos ácaros (* 2 um). Em algumas modalidades, a absorção direta do fármaco pelo corpo do ácaro pode ser o mecanismo responsável por pelo menos cerca de 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais da captação total do fármaco pelo ácaro.

[0177] Em algumas modalidades, o tratamento diário e local é administrado em vez de uma dose sistêmica grande de ação prolongada (conforme feito na medicina veterinária uma vez por mês, a cada 8 semanas, a cada 12 semanas, a cada 16 semanas ou com menos frequência). Entretanto, doses sistêmicas ou locais de ação prolongada podem ser usadas em outras modalidades.

[0178] Em algumas modalidades, a dosagem pode ser de, por exemplo, cerca de ou pelo menos cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais vezes ao dia, tal como 1 a 2 vezes ao dia. Em algumas modalidades, a terapia também pode ser semanal, dose única ou uma duração limitada de tratamento. Em algumas modalidades, uma formulação pode ser preferencialmente usada de manhã, noite ou apenas à noite, para alvejar a exposição de ácaros durante as horas de acasalamento.

[0179] Em algumas modalidades, as formulações podem ser vantajosas em parte devido à lenta taxa de eliminação de moléculas tais como parasiticidas de isoxazolina, entretanto, uma dose pequena e local permite a dosagem repetida e frequente, o que pode ser vantajoso para interromper o ciclo de vida do Demodex através de efeitos em suas formas juvenis e mais suscetíveis, sem riscos sistêmicos e efeitos colaterais associados.

[0180] EM — algtumas — modalidades, uma molécula ativa pode preferencialmente ser hidrofóbica, de modo que se concentra em regiões com sebo ou óleos de meibum (por exemplo, folículos dos cílios e/ou glândulas meibomianas). Uma formulação pode ser preferencialmente à base de água para facilitar a distribuição e absorção pelo exterior quitínico hidrofílico da quitosana de ácaros Demodex.

[0181] Em algumas modalidades, um agente terapêutico pode ser distribuído na forma de um colírio, creme, pomada, solução para olhos, lenços, bálsamo ou gel, ou formulação de liberação imediata ou sustentada. Em algumas modalidades, um agente terapêutico pode ser distribuído na forma de um plug ou emulsão pontual ou canalicular. Em alguns casos, a forma de uma pomada viscosa, oleosa, semelhante a gel, também pode impedir ácaro Demodex na superfície da pele durante o acasalamento.

[0182] EM algumas modalidades, um parasiticida de isoxazolina, parasiticida de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer e/ou outros agentes, conforme revelado em outra parte da presente invenção, podem ter seletividade preferencial para receptores de insetos/ácaros sobre receptores de vertebrados/mamíferos/humanos.

[0183] Em algumas modalidades, um agente ativo é distribuído em uma formulação oral (por exemplo, comprimido, cápsula, solução etc.) e uma dose muito pequena pode ser distribuída de modo a evitar a exposição sistêmica significativa ou exposição dérmica não local (em contraste aos ensinamentos veterinários) Entretanto, em algumas modalidades, um agente ativo é distribuído em uma formulação não oral, como uma formulação tópica, por exemplo, uma formulação oftálmica tópica.

[0184] Em algumas modalidades, uma dose entre, por exemplo, 1 micrograma a 1 mg/ml ou de 0,0001% a 1% de agente ativo (por exemplo, parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer e/ou outros agentes, conforme revelado em outras partes da presente invenção, em peso, ou entre cerca de 0,01% e 10% em peso, entre cerca de 0,05% e cerca de 0,5% em peso ou cerca de 0,01%, 0,015%, 0,02%, 0,025%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95%, 1,00% ou intervalos incluindo quaisquer dois dos valores supracitados ou 1 ng a 1 micrograma/ml ou 0,0000001 a 0,0001% de agente ativo (por exemplo, parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer e/ou outros agentes, conforme revelado em outras partes da presente invenção, em peso, ou 1 mg/ml a 100 mg/ml ou 0,1 a 10% de agente ativo (por exemplo, parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer) e/ou outros agentes conforme revelado em outras partes da presente invenção) em peso ou intervalos incluindo qualquer um dos valores anteriores. Em algumas modalidades, os parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer ou outros agentes, conforme revelado em outras partes da presente invenção, são o único agente ativo.

[0185] Em algumas modalidades, uma formulação oftálmica pode ser configurada para distribuição direta sobre uma superfície ocular, incluindo, mas não se limitando a, conjuntiva e/ou córnea do olho. Em algumas modalidades, uma formulação oftálmica pode ser configurada para distribuição direta ou indireta em qualquer número de pálpebras anteriores ou posteriores, cílios ou sobrancelhas. Em algumas modalidades, uma formulação oftálmica não é distribuída diretamente a qualquer número de conjuntiva, córnea, pálpebras anteriores ou posteriores, cílios ou sobrancelhas.

[0186] Uma formulação de colírio pode ser projetada para tratar, específica e simultaneamente, blefarite e Demodex nos folículos dos cílios e/ou nas glândulas meibomianas, sem limitação devido a aditivos oleosos, emulsões, pomadas ou formulações à base de creme, instrumento de distribuição, tal como escovas para cílios, ou sítio de aplicação. Em algumas modalidades, pode ser usada uma técnica "Soltar e revestir os cílios" (DACTL). Um paciente pode ser instruído a fechar os olhos durante a administração, fazendo com que a formulação entre em contato com os orifícios das glândulas meibomianas nas margens da pálpebra e que a formulação se acumule fora da margem da pálpebra. O paciente pode, então, usar o dedo ou um aplicador para espalhar a formulação acumulada fora da margem da pálpebra nos cílios e/ou folículo dos cílios nos cílios inferiores e/ou superiores. Sem se limitar pela teoria, visto que ácaros Demodex residem nos folículos capilares dos cílios e nas glândulas meibomianas, pode ser vantajoso que a formulação de colírio seja aplicada diretamente em um ou em ambos destes locais. Uma vez que estes dois alvos em combinação sejam únicos para esta doença, um agente terapêutico pode ser distribuído a esses locais simultaneamente. Os orifícios da glândula meibomiana estão nas superfícies superiores e inferiores das pálpebras inferiores e superiores, respectivamente. Um colírio colocado diretamente na superfície ocular permite, assim, a distribuição da formulação diretamente aos orifícios da glândula meibomiana superior e inferior.

[0187] Métodos para tratar blefarite e/ou infestação por Demodex pode incluir uma formulação/tratamento (ou similar) distribuído especificamente ao aplicar um colírio no olho e, em seguida, usando um dedo ou instrumento (por exemplo, escova para cílios) para revestir a base dos folículos capilares nas pálpebras superiores e/ou inferiores. Em algumas modalidades, as características desejáveis de uma formulação podem incluir qualquer número de solubilidade aquosa maximizada do fármaco para aumentar a biodisponibilidade

(em solução e suspensões), melhorar o tempo de permanência do fármaco no olho usando polímeros/agentes de viscosidade e alcançar uma acuidade visual aceitável e conforto.

[0188] A viscosidade da formulação pode ser suficientemente alta em algumas modalidades para causar cobertura da formulação sobre orifícios da glândula meibomiana nas margens superiores e/ou inferiores da pálpebra após piscar ou fechar o olho.

[0189] Em alguns casos, a viscosidade pode ser suficientemente alta para retardar a evacuação da formulação através dos furos do olho durante pelo menos 5 segundos, 10 segundos, 20 segundos, 30 segundos ou mais, de modo a aumentar o tempo de contato da formulação com orifícios da glândula meibomiana e fazer com que a formulação derrame-se sobre a margem da pálpebra para onde possa ser acessada para distribuição aos folículos dos cílios (por exemplo, por escoamento superficial e/ou espalhamento da formulação usando um dedo e/ou instrumento).

[0190] Os constituintes da formulação podem ser escolhidos de modo a permitir a dissolução do agente ativo em uma solução, mas com uma baixa concentração em peso de solventes orgânicos, por exemplo, < 50%, 20%, 10%, 5%, 2% ou 1% ou menos ou mais em peso orgânico. Isso pode ser alcançado pelo menos em partes usando um surfactante, tal como, por exemplo, polissorbato 80 ou polissorbato 20. Em alguns casos, baixas concentrações de polissorbato 80 podem ser preferencialmente usadas, visto que concentrações mais altas podem levar à hidrólise dos parasiticidas de isoxazolina (por exemplo, 0,001 a 0,1% de polissorbato 80 em peso).

[0191] Em alguns casos, isso também pode ser alcançado e a solubilidade dos parasiticidas de isoxazolina pode ser aumentada através de solventes orgânicos, tais como o propilenoglicol.

[0192] A solubilidade e viscosidade também podem ser aumentadas simultaneamente ao selecionar um aditivo apropriado, minimizando, desse modo, a osmolaridade, por exemploy com álcool polivinílico, carboximetilcelulose ou afins.

[0193] Os constituintes da formulação podem ser escolhidos de modo a permitir a dissolução do agente ativo (por exemplo, parasiticidas de isoxazolina ou outros agentes ativos) em uma solução e um que seja estável a partir de reações hidrolíticas durante até 1, 1,5, 2 anos ou mais, para permitir vida útil comercial, por exemplo, com um intervalo ideal de pH de neutro a ligeiramente alcalino (por exemplo, pH 7 a 10,7 a 7,5 ou pH 5a 7 em outras modalidades).

[0194] A concentração de tampão necessária para alcançar o pH desejado pode ser minimizada em alguns casos e, portanto, retardando a taxa de hidrólise (por exemplo, concentração de tampão de fosfato de 0,01 a 0,1M). Isso também pode ser alcançado com solventes orgânicos e surfactantes nos intervalos de concentração descritos acima.

[0195] Os surfactantes catiônicos, através da criação de micelas catiônicas, também podem ser vantajosos ao retardar a taxa de hidrólise.

[0196] Emulsões e emulsificantes podem ser misturados com água para proteger parasiticidas de isoxazolina, parasididas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer e/ou outros agentes e/ou outros agentes ativos da água em uma gotícula de óleo em água, por exemplo, com um aditivo de carbodiimida para prolongar a estabilidade, formando micelas mais complexas e livres de água.

[0197] Sequestradores de água, tais como Stabaxol |º (bis-2,6- diisopropilfenilcarbodiimida) pode ser adicionado para alcançar formulações à base de óleo a longo prazo para limpar solventes da água.

[0198] As composições farmacêuticas em algumas modalidades podem compreender pelo menos um composto selecionado dentre a família dos parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer e/ou outros agentes e/ou outros agentes ativos; são particularmente úteis para o tratamento de sintomas oftálmicos, sintomas selecionados a partir de um sentimento ou sensação de queimação ou ardência do olho, um sentimento ou sensação de corpo estranho no olho, um sentimento ou sensação de secura do olho, um sensibilidade aumentada à luz, visão turva, telangiectasia da margem da pálpebra, meibomite, calazia, hiperemia conjuntival e conjuntivite papilar.

[0199] O termo "tratamento" pode incluir tratamento em humanos e/ou outros animais.

[0200] As composições farmacêuticas, de acordo com algumas modalidades da invenção, podem ser úteis para o tratamento dos olhos tópica, oral, parenteral ou retalmente.

[0201] A aplicação tópica é o método mais comum de administração de medicamentos oftálmicos. A via tópica possibilita a instilação no olho de gotas ou a aplicação no olho de soluções, soluções para olhos, suspensões, bálsamos, pomadas, géis, sprays, espumas, pós, loções, soluções viscoelásticas e/ou a aplicação de formas sólidas na superfície do olho, pastilhas impregnadas, syndets ou lenços.

[0202] Algumas formulações também podem ser fornecidas na forma de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou de vesículas formadas a partir de lipídios ou polímeros ou de adesivos poliméricos e de hidrogéis, possibilitando a liberação controlada. Estas composições para aplicação tópica podem ser fornecidas em forma anidra, forma aquosa ou forma de uma emulsão.

[0203] As composições farmacêuticas para aplicação tópica são, preferencialmente, não irritantes e compatíveis com os tecidos do olho. As soluções podem ser preparações estéreis e livres de todas as partículas. As suspensões podem ser preparações estéreis e podem incluir partículas sólidas em um veículo líquido apropriado para instilação ocular. As pomadas podem ser preparações semissólidas e estéreis.

[0204] Oralmente, as composições farmacêuticas podem ser fornecidas em forma líquida, pastosa ou sólida, na forma de pós e, mais particularmente, na forma de comprimidos, incluindo comprimidos revestidos de açúcar, cápsulas gelatinosas, xaropes, suspensões, soluções, pós, grânulos, emulsões, microesferas, nanoesferas ou vesículas formadas a partir de lipídios ou polímeros, possibilitando a liberação controlada. Parenteralmente, as composições podem ser fornecidas na forma de soluções ou suspensões para infusão ou injeção. Retalmente, as composições podem ser fornecidas na forma de supositórios. Em alguns casos, as composições farmacêuticas são composições oftálmicas tópicas e não composições orais ou retais.

[0205] As composições podem, em algumas modalidades, compreender de 0,001% a 10% de pelo menos um composto selecionado a partir da família de parasiticidas de isoxazolina, parasiticidas de formamidina, agentes para tratar doença de Alzheimer e/ou outros agentes, conforme revelados na presente invenção, em peso em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, as composições de acordo com a invenção compreendem de 0,01% a 5% de pelo menos um composto selecionado a partir da família dos parasiticidas de isoxazolina, em peso em relação ao peso total da composição.

[0206] Em algumas modalidades, as composições de acordo com a invenção são fornecidas na forma de uma solução para olhos ou colírio. O termo "solução para olhos" significa uma formulação líquida especificamente apropriada para administração na conjuntiva do olho e córnea. A solução para olhos pode incluir um volume de gotas instiladas de, por exemplo,

aproximadamente 25 a 50 microlitros. Em algumas modalidades, as composições são fornecidas como um kit, por exemplo, colírio e xampu, e podem ser usadas em conjunto com agentes esterilizantes, tais como óleo de melaleuca, derivados e ácido hipocloroso, os quais também demonstraram atividade de Demodex, ou não incluir óleos de melaleuca ou outros em alguns casos.

[0207] Conforme indicado acima, as composições podem, em algumas modalidades, atender a condições específicas, a fim de serem aplicadas no olho. Tais condições incluem, particularmente, esterilidade, ausência de irritação e compatibilidade com os tecidos do olho. O último critério é mais difícil de obter do que para uma composição aplicada à pele; particularmente, compostos tais como etanol ou glicóis, formulados em composições a serem aplicadas à pele, não podem, em alguns casos, ser incluídos em composições para uso ocular.

[0208] As composições tópicas podem possibilitar o tratamento direto e específico dos sintomas da patologia nos olhos e pálpebras por uma ação local; particularmente, visto que apenas o olho é o alvo, pode-se esperar uma eficácia melhor.

[0209] Em algumas modalidades, uma formulação pode estar em uma solução, suspensão, creme, pomada ou outra forma.

[0210] Uma composição líquida, que é formulada para uso oftálmico tópico, é formulada de modo que possa ser administrada topicamente ao olho. O conforto pode ser maximizado o quanto possível, embora, algumas vezes, considerações para com a formulação (por exemplo, estabilidade do fármaco) possam exigir menos conforto que o ideal. Caso o conforto não possa ser maximizado, o líquido pode ser formulado de modo que seja tolerável ao paciente para uso oftálmico tópico. Além disso, um líquido oftalmicamente aceitável pode ser embalado para uso único ou conter um conservante para prevenir a contaminação por múltiplos usos.

[0211] Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são frequentemente preparados usando uma solução salina fisiológica como veículo principal. Estes veículos incluem, mas não se limitam a, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulose, poloxâmeros, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose e água purificada. As soluções oftálmicas podem, preferencialmente, ser mantidas a um pH confortável com um sistema tampão apropriado. As formulações também podem conter conservantes, estabilizadores e surfactantes farmaceuticamente aceitáveis.

[0212] Em algumas modalidades, uma formulação tópica não inclui um intensificador de penetração dérmica, o que poderia aumentar a absorção sistêmica e ser contrário à intenção de manter a formulação localmente ou próximo ao sítio de aplicação em alguns casos. Em algumas modalidades, uma formulação não inclui nenhum intensificador de penetração dérmica, tal como um ou mais de Laurocapram (Azoneº) e derivados de laurocapram, tais como 1- alquilazacicloheptan-2-onas, e ácido oleico e seus derivados de éster, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, vinila e glicerilmonooleato e ésteres de sorbitano, tais como monolaurato de sorbitano e monooleato de sorbitano, e outros ésteres de ácidos graxos, tal como laurato de isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, adipato de diisopropila, monolaurato de propilenoglicol e monooleato de propilenoglicol, e ésteres alquílicos de cadeia longa de 2-pirrolidona, particularmente ésteres de 1-laurila, 1-hexila e 1-(2-etil- hexila) de 2-pirollideno e intensificadores da penetração dérmica, tais como acetato de dodecila (N, N-dimetilamina) e propionato de dodecila (N, N- dimetilamino) e 2-n-nonil-1-3-dioxolano. Entretanto, algumas modalidades de formulações podem incluir um ou mais intensificadores de penetração dérmica.

[0213] Em algumas modalidades, uma formulação tópica pode incluir um ou mais agentes gelificantes. O agente gelificante pode ser um copolímero, tal como emulsificantes poliméricos Pemulen"" TR1 e/ou TR2 (Lubrizol Corp., Wickliffe, OH) que são de alto peso molecular, copolímeros de ácido acrílico e C10-C30 acrilato de alquila reticulado com alil-pentaeritritol. São pós soltos e brancos e são usados principalmente para formar emulsões estáveis de óleo em água. Os polímeros Pemulen incluem porções hidrofílicas e hidrofóbicas dentro da molécula. A porção hidrofóbica do polímero adsorve-se na interface óleo- água e a porção hidrofílica incha-se na água formando uma rede de gel em torno das gotículas de óleo para fornecer estabilidade à emulsão. Os polímeros Pemulen podem formar emulsões estáveis de óleo em água sem a necessidade de surfactantes adicionais. Portanto, eles podem ser vantajosos para desenvolver loções e cremes de baixa irritação, por exemplo. Os polímeros Pemulen fornecem construção de viscosidade e alto valor de rendimento para possibilitar suspensão e estabilização de materiais e partículas insolúveis. Em algumas modalidades, o agente gelificante pode estar ausente, ou presente na formulação entre cerca de 0,001% e cerca de 1%, entre cerca de 0,01% e cerca de 0,10%, ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,03% , 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50% p/p da formulação ou intervalos incluindo quaisquer dois dos valores anteriores.

[0214] Em algumas modalidades, uma formulação à base de óleo, tal como creme, pomada ou emulsão, por exemplo, pode incluir um ou mais de óleo mineral, óleo de rícino ou petrolato, tal como entre cerca de 20% e cerca de 80% ou entre cerca de 30% e cerca de 70% p/p da formulação. A formulação também pode incluir uma ciclodextrina como uma molécula carreadora para facilitar a dissolução.

[0215] Em algumas modalidades, uma formulação tópica pode incluir um ou mais agentes espessantes, incluindo um espessante de polissacarídeo, tal como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e CMC sódica. Em algumas modalidades, o agente espessante pode estar presente entre cerca de 0% e cerca de 2%, entre cerca de 0,10% e cerca de 1,00%, entre cerca de 0,25% e cerca de 1,00%, ou cerca de 0,10%, 0,20%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,50%, 0,60%, 0,70%, 0,80%, 0,90%, 1,00% p/p da formulação ou intervalos incluindo quaisquer dois dentre os valores anteriores, tal como entre cerca de 0,1% e cerca de 0,5% Em algumas modalidades, a formulação pode ter uma viscosidade entre cerca de 50 cP e cerca de 100 cP, a fim de aumentar o tempo de permanência da formulação no olho. Em algumas modalidades, uma formulação pode incluir uma viscosidade, por exemplo, igual ou maior que 5 cP, 20 cP, 40cP, 100cP, 250 cP, 400 cP, 400 cP, 1000 cP ou mais, ou intervalos incluindo quaisquer dois dos valores anteriores. Em alguns casos, a formulação é configurada para ter um tempo de permanência no olho entre cerca de 90 segundos e cerca de 10 minutos, ou cerca de ou pelo menos cerca de 60 segundos, 90 segundos, 120 segundos, 180 segundos, 240 segundos, 300 segundos, 6 minutos, 7 minutos, 8 minutos, 9 minutos, 10 minutos ou intervalos, incluindo quaisquer dois dos valores anteriores.

[0216] Em algumas modalidades, uma formulação tópica pode incluir um ou mais agentes solubilizantes e/ou surfactantes, incluindo um surfactante não iônico, tal como um polissorbato, tal como Polissorbato 80, Polissorbato 65, Polissorbato 60, Polissorbato 40 ou Polissorbato 20. Em algumas modalidades, verificou-se que o Polissorbato 80 resulta inesperadamente em aumento da solubilidade de um parasiticida de isoxazolina sobre outros polissorbatos. Outros surfactantes, tal como um surfactante fluoretado, por exemplo, podem ser substituídos ou usados em adição a um surfactante não iônico. Em algumas modalidades, os agentes solubilizantes e/ou surfactantes podem estar presentes entre cerca de 0% e cerca de 5%, entre cerca de 0,10% e cerca de 4%, entre cerca de 0,50% e cerca de 4%, ou cerca de 0,50%, 0,75%, 1,00%, 1,25%, 1,50%, 1,75%, 2,00%, 2,25%, 2,50%, 2,75%, 3,00%, 3,25%, 3,50%, 3,75%, 4,00%, 4,25%, 4,50%, 4,75%, 5,00% p/p da formulação ou intervalos incluindo quaisquer dois dentre os valores anteriores. O Polissorbato-80 também pode ser substituído por Cremphor EL (óleo de rícino hidrogenado) até os limites de monografia da FDA de 5%, tais como cerca de 1%, 2%, 3%, 4% ou 5% ou entre cerca de 1% e 5%, ou intervalos incluindo quaisquer dois dentre os valores supracitados, de modo a facilitar concentrações mais altas de fármaco.

[0217] Em algumas modalidades, uma formulação (incluindo, mas não se limitando a, colírio, creme, pomada ou outra forma revelada em outra parte da presente invenção) pode incluir um óleo de rícino (por exemplo, óleo de rícino hidrogenado) e um espessante de polissacarídeo, tal como HPMC ou CMC sódica. Em alguns casos, a combinação pode, vantajosa e inesperadamente, formar uma camada de película de longa duração.

[0218] Em algumas modalidades, uma formulação tópica pode incluir um ou mais agentes de tonicidade, tais como glicerina, dextrose, manitol, cloreto de potássio e/ou cloreto de sódio, por exemplo. Em algumas modalidades, o(s) agente(s) de tonicidade pode estar presente entre cerca de 0% e cerca de 5%, entre cerca de 0,10% e cerca de 4%, entre cerca de 0,50% e cerca de 4% ou cerca de 0,50%, 0,75%, 1,00%, 1,25%, 1,50%, 1,75%, 2,00%, 2,25%, 2,50%, 2,75%, 3,00%, 3,25%, 3,50%, 3,75%, 4,00%, 4,25%, 4,50%, 4,75%, 5,00% p/p da formulação ou intervalos incluindo quaisquer dois dentre os valores anteriores.

[0219] Em algumas modalidades, uma formulação tópica pode incluir um, dois ou mais agentes tamponantes. Os agentes tamponantes podem incluir, por exemplo, tampões acetato, tampões citrato, tampões fosfato e tampões borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH dessas formulações, conforme necessário. O agente tamponante pode ser um ou mais dentre tampão de bicarbonato de sódio, tampão de bicarbonato de cálcio, tris(hidroximetil)aminometano (Tris ou THAM), tampão MOPS (ácido 3-(N- morfolino)propanossulfônico), tampão HEPES (N-(2-hidroxietil)piperazina-N'- (ácido 2-etanossulfônico), tampão ACES (ácido 2-[(2-amino-2- oxoetil)amino]etanossulfônico), tampão ADA (ácido N-(2-acetamido)-2- iminodiacético), tampão AMPSO (ácido 3-[(1,1-dimetil-2-hidroxietil)amino]-2- propanossulfônico), tampão BES (N,N-bis(2-hidroxietil)-2- aminoetanossulfônico, tampão Bicina (N,N-bis (2-hidroxietilglicina), tampão Bis- Tris(bis-(2-hidroxietil)imino-tris(hidroximetil)metano, tampão CAPS (ácido 3- (ciclo-hexilamino)-1-propanossulfônico), tampão CAPSO (ácido 3-(ciclo- hexilamino)-2-hidroxi-1-propanossulfônico), tampão CHES (ácido 2-(N-ciclo- hexilamino)etanossulfônico), tampão DIPSO (ácido 3-[N,N-bis(2- hidroxietil)amino]-2-hidroxi-propanosulfônico), tampão HEPPS (ácido N-(2- hidroxietilpiperazina)-N'-(3-propanossulfônico), tampão HEPPSO (ácido N-(2- hidroxi-etil)piperazina-N'-(2-hidroxipropanossulfônico), tampão MES (ácido 2- (N-morfolino)etanossulfônico), tampão trietanolamina, tampão imidazol, tampão glicina, tampão etanolamina, tampão fosfato, tampão MOPSO (3-(N- morfolino)-2-hidroxipropanossulfônico), tampão PIPES (piperazina-N N'- bis(ácido 2-etanossulfônico), tampão POPSO (tampão piperazina-N,N'-bis(ácido 2-hidroxipropanossulfônico); tampão TAPS (ácido N-tris[hidroximetil)mnetil-3- aminopropanossulfônico), tampão TAPSO (ácido 3-[N- tris(hidroximetil)metilamino]-2-hidroxi-propanossulfônico), tampão TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanossulfônico), — tampão tricina (N- tris(hidroximetil)]metilglicina), tampão 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol e tampão 2-amino-2-metil-1-propanol, assim como combinações dos mesmos.

Em algumas modalidades, o agente tampão é hidrogenofosfato tris e/ou dissódico (Na2HPO,4) e di-hidrogenofosfato de sódio hepta-hidrato (NaH2PO17H20). Em algumas modalidades, os agentes tamponantes podem estar presentes entre cerca de 0% e cerca de 2%, entre cerca de 0,01% e cerca de 1%, entre cerca de 0,01% e cerca de 0,75%, ou cerca de 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45% 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95%, 1,00% p/p da formulação ou intervalos incluindo quaisquer dois dentre os valores anteriores. Os agentes tamponantes podem ser selecionados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, de modo que o pH da composição farmacêutica possa estar, por exemplo, entre cerca de 7,35 e cerca de 7,65, entre cerca de 7,45 e 7,55 ou cerca de 7,30, 7,35, 7,40, 7,45, 7,50, 7,55, 7,60 ou intervalos, incluindo quaisquer dois dentre os valores anteriores.

[0220] Em algumas modalidades, uma formulação tópica pode incluir um ou mais agentes conservantes, incluindo, mas não se limitando a, cloreto de lauralcônio e cloreto de benzalcônio. Outros conservantes podem incluir, por exemplo, PHMB, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercúrio. Em algumas modalidades, o agente conservante pode estar presente na formulação tópica entre cerca de 0,001% e cerca de 0,1%, entre cerca de 0,001% e cerca de 0,01% ou cerca de 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010% p/p da formulação ou intervalos incluindo quaisquer dois dentre os valores anteriores.

[0221] As composições farmacêuticas de acordo com algumas modalidades da invenção podem compreender adicionalmente aditivos inertes ou combinações desses aditivos, tais como: agentes umectantes, emolientes; agentes realçadores de sabor; conservantes; agentes estabilizantes; agentes reguladores de umidade; agentes reguladores de pH; tampões; agentes modificadores de pressão osmótica; agentes emulsificantes; agentes para aumentar a viscosidade; e antioxidantes. Antioxidantes oftalmicamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Outros componentes excipientes, os quais podem ser incluídos nas preparações oftálmicas, são agentes quelantes. Um agente quelante útil é edetato dissódico (EDTA), embora outros agentes quelantes também possam ser usados no local ou em conjunto com tal.

[0222] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica pode incluir um tocoferol. Em alguns casos, um tocoferol pode ser eficaz na prevenção da degradação de uma isoxazolina na água. Em alguns casos, a vitamina E é um tocoferol; em uma modalidade adicional, o tocoferol é um alfa- ou gama- tocoferol; mais preferencial é um alfa-tocoferol. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica não inclui um tocoferol.

[0223] Em algumas modalidades, uma formulação farmacêutica não inclui óleos essenciais, tal como óleo de melaleuca, alfa-terpineol, Cardineno, d- Carvona, 1-carvona, gama-Terpineno, alfa-Terpineno, 1,8-cineol, alfa-Terpineol, para-Cimeno, alfa-Pineno, Limoneno, alfa-Thugeno, Eucaliptol, (+)-Ledeno, Aldeído Cuminico ou Mirceno. Entretanto, algumas modalidades podem incluir um ou mais dentre os óleos essenciais anteriores.

[0224] Em algumas modalidades, composto ou compostos opcionais podem ser adicionados a essas composições, de modo que as propriedades vantajosas intrinsecamente associadas a algumas modalidades da presente invenção não sejam, ou não sejam substancialmente, prejudicialmente afetadas pela adição prevista, por exemplo, tetraciclinas ou ácidos graxos de ômega-3, os quais podem ter efeitos favoráveis na blefarite.

[0225] EM algumas modalidades, um parasiticida de isoxazolina é administrado por via oral a um paciente com blefarite, rosácea ou outras condições, conforme revelado em outras partes da presente invenção. Visto que um organismo alvo, Demodex folliculorum (e/ou Demodex brevis), é um ectoparasita da família dos ácaros; em alguns casos, um tratamento eficaz é terapeuticamente erradicar todo o ciclo de vida de um inseto microscópico, incluindo ovo, larva e fase adulta. Por esse motivo, algumas modalidades tratam pacientes com blefarite e/ou rosácea com pelo menos duas doses planejadas para que entre cerca de três e cerca de sete dias separe as doses. Esse espaçamento permite tempo para ovos Demodex eclodirem em ácaros imaturos que são mortos antes que eles possam amadurecer em adultos produtores de ovos. Em algumas modalidades, podem ser empregadas 1, 2, 3, 4 ou mais doses em intervalos de três a sete dias. Após um parasiticida de isoxazolina ou outro agente ativo, conforme revelado na presente invenção, realizar sua atividade acaricida na pele de organismos Demodex folliculorum (e/ou organismos Demodex brevis), as respostas inflamatórias começam a diminuir, mas os remanescentes dos ácaros mortos ainda provocam algum rubor e formação de lesões até que os processos de limpeza do corpo os remova, um processo que requer seis a oito semanas em alguns casos. Durante esta fase inicial de administração, outras medicações, tais como tetraciclina oral e metronidazol tópico, e/ou agentes anti-inflamatórios, tais como NSAIDs e/ou esteroides, podem ser empregados para suprimir surtos precoces e dar resposta clínica precoce. Entretanto, em algumas modalidades, uma formulação ou método não envolve uma tetraciclina ou outro antibiótico, esteroide e/ou metronidazol. Após intervalos prolongados de ausência de sintomas, caso os sinais clássicos comecem a reaparecer, o tratamento pode ser repetido.

[0226] Em uma modalidade alternativa, os parasiticidas de isoxazolina podem ser formulados em uma loção, creme ou gel tópico cosmeticamente aceitável e aplicados à pele, pálpebras, cílios, glândulas meibomianas ou outros locais anatômicos, conforme observado em outras partes da presente invenção.

Em alguns casos, tal via de tratamento pode exigir aplicações uma ou duas vezes ao dia por até quatro semanas para alcançar penetração folicular suficiente e atividade acaricida eficaz. Uma formulação tópica que poderia alcançar esse efeito conteria, por exemplo, cerca de 0,01 a 5% de ingrediente ativo em alguns casos e poderia ser melhorada na penetração caso o agente ativo seja encapsulado dentro de microlipossomos. Tal tratamento tópico provavelmente precisaria ser repetido com mais frequência do que a modalidade oral preferencial, mas um intervalo sem doença deve ser alcançado em cada curso de terapia.

[0227] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica incluindo qualquer uma revelada na presente invenção pode ser configurada de modo permitir, vantajosamente, a erradicação do ácaro próximo a um cílio através da absorção preferencial da formulação farmacêutica através do exoesqueleto (por exemplo, abdômen ou opistsoma) do ácaro, em vez da ingestão do formulação farmacêutica pelo ácaro (por exemplo, pela ingestão de células da pele, sebo e outros elementos que podem incluir uma quantidade de agente ativo via absorção sistêmica). Sem se limitar pela teoria, ácaros Demodex têm uma superfície externa de quitina hidrofóbica e um exoesqueleto relativamente fino na área do abdômen/opistsoma (cerca de 0,5 um versus 2,0 um da porção do cefalotórax), que permitiu, surpreendentemente, uma absorção mais rápida da formulação através do abdômen, em vez de primariamente via ingestão, conforme em formulações veterinárias anteriores de parasiticidas de isoxazolina. As Figuras 1A-B ilustram esquematicamente a aplicação de uma formulação 120 no olho 140 com uma íris/pupila 142. Uma pálpebra ao redor do olho 140 pode incluir um folículo piloso 180 para um cílio 186 e o folículo 180 pode incluir óleo de sebo 182. A pálpebra pode incluir uma glândula meibomiana 160 com óleo de meibum 162. Conforme mostrado nas Figuras 1A a B, uma orientação “virada para baixo" dos ácaros (por exemplo, Demodex folliculorum 164, Demodex brevis 184) em relação ao folículo piloso 180 ou uma glândula meibomiana 160 (com o corpo do ácaro apontando para a abertura do folículo 180 ou da glândula 160) pode facilitar a absorção abdominal preferencial da formulação 120 através da área do abdômen/opistossomo 190. Em estudos ex vivo, observou-se, surpreendentemente, que, após a distribuição de certas formulações farmacêuticas, conforme reveladas na presente invenção, a porção do abdome e cauda de um ácaro Demodex param de se mover mais rapidamente que o cefalotórax, conforme na Figura 2, indicando que ácaros Demodex são especialmente suscetíveis a formulações oftálmicas tópicas, conforme reveladas na presente invenção.

[0228] Em algumas modalidades, as composições e métodos, conforme revelados na presente invenção, podem ser usados individualmente ou em combinação com qualquer número dos seguintes agentes, em formas tópicas ou outras, as quais podem ser transformadas em formulações com parâmetros incluindo todas as características, incluindo, mas sem se limitar a, concentrações, excipientes e outras características ou ausência de outros características, conforme revelado em outra parte da presente invenção: albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubeiidazol, mebendazol, oxfendazol, parabendazol, tiabendazol, triclabendazol, amitraz, demiditraz, clorsulon, closantel, oxiclonazida, rafoxanida, cifenotrina, flumetrina, permetrina, promazina, derquantel, diamfenetida, diacinila, dinotefurano, imidacloprida, nitenpiram, tiametoxam, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina, milbemicina oxima, emodepsídeo, epsiprantel, fipronil, fluazuron, fluhexafon, indoxacarb, levamisol, lufenuron, metaflumizona, metopreno, monepantel, moranel, niclosamida, nitroscanato, nitroxinil, novaluron, oxantel, praziquantel, pirantel, pinprole,

piriproxifeno, sisaproml, spinosad, espinetoram, lindano, picrotoxina, dieldrin, alfa-endossulfano e/ou triflumezopirim. Em algumas modalidades, composições e métodos podem incluir uma meta-diamida (por exemplo, broflanilida), um ciclodeno e/ou uma lactona macrocíclica (incluindo avermectinas e milbemicina). Em algumas modalidades, um fármaco para doença de Alzheimer pode ser o agente ativo, tal como galantamina, donepezil e outros análogos de piperidina, rivastigmina e outros análogos de carbamato, tacrina, 7- metoxitacrina, outros análogos de piridina, huperazina A e outros análogos de alcaloides, os quais também podem ter atividade anti-Demodex. A galantamina, por exemplo, é um inibidor da acetilcolinesterase seletivo, competitivo e rapidamente reversível com o substrato aniônico e o gorge aromático, e um ligante/ativador alostérico nos receptores colinérgicos nicotínicos, aumentando, assim, a atividade de GABA. Em alguns casos, outros inibidores de acetilcolinesterase também podem ser usados. Também podem ser usados derivados, análogos e isômeros L e D do mesmo, incluindo, mas não se limitando a, enantiômeros, composições compreendendo misturas racêmicas e composições enantiomericamente puras de qualquer uma das precedentes neste parágrafo. Em algumas modalidades, uma formulação não inclui algum número ou todos dos agentes listados nesse parágrafo.

[0229] Em algumas modalidades, uma formulação dermatológica e/ou oftalmológica pode incluir um agente terapêutico ativo de um parasiticida de formamidina em vez de ou em adição a um parasiticida de isoxazolina, conforme revelado acima. Um parasiticida de formamidina pode ser, por exemplo, amitraz, o qual pode funcionar como um modulador do receptor de octopamina. Considera-se que N-(2,4-dimetilfenil)-N-metimformamidina (DPMF), um metabólito de amitraz, seja um agente ativo que exerce efeitos acaricidas e inseticidas, agindo como agonista em receptores de octopamina e pode ser outro agente terapêutico ativo agente, individual ou adicionalmente. 2,4- dimetilanalina é um metabólito de hidrólise de DPMF e também pode ser um agente terapêutico ativo em outras modalidades. Também podem ser usados derivados, análogos e isômeros L e D do mesmo, incluindo, mas não se limitando a, enantiômeros, composições compreendendo misturas racêmicas e composições enantiomericamente puras. Em algumas modalidades, uma formulação dermatológica e/ou oftalmológica pode incluir um agente terapêutico ativo de um parasiticida de fenilpirazol em vez de ou em adição a um parasiticida de isoxazolina ou formamidina, conforme revelado acima. As estruturas químicas desses inseticidas são caracterizadas por um anel central de pirazol com um grupo fenila ligado a um dos átomos de nitrogênio do pirazol. Alguns exemplos não limitantes de parasiticidas de fenilpirazol incluem, por exemplo, acetoprol, etiprol, fipronil, flufiprol, piraclofos, piriflprol, piriprol, pirolano e vaniliprol.

[0230] Ainda para ilustrar algumas modalidades e vantagens do mesmo, a Tabela 1 abaixo lista vários exemplos específicos não limitantes de formulações tópicas de parasiticida de isoxazolina, apenas para fins ilustrativos. Todos os ingredientes estão listados como % p/p ou gramas/100 gramas de preparação e as Figuras 3A a 3B mostram exemplos de formulações com amitraz e fluralaner.

[0231] Um exemplo de modalidade de uma solução de amitraz inclui 0,100% p/p de Amitraz em 99,9% de óleo mineral leve. Outro exemplo de uma pomada de amitraz pode incluir 0,100% p/p de Amitraz e 29,9% de óleo mineral e 70,0% de petrolato.

Tabela 1

Rs leo === |

[0232] Em algumas modalidades, uma formulação oftálmica tópica pode incluir as seguintes instruções de uso. Um paciente pode ser instruído a tomar banho de chuveiro ou banheira antes de aplicar a medicação de estudo e lavar suas mãos antes de aplicar a medicação de estudo. Uma dose unitária, tal como uma única gota da formulação, pode ser aplicada diretamente em cada olho uma ou duas vezes ao dia, por exemplo, uma vez pela manhã e outra à noite. Depois de distribuir a gota na conjuntiva e/ou córnea do olho, o paciente pode fechar os olhos e aplicar uma leve pressão na pálpebra superior para expressar a medicação nas margens superiores e inferiores da pálpebra. A formulação pode, então, ser deixada secar sem esfregar com um tecido. A formulação pode ser armazenada à temperatura ambiente em um ambiente climatizado (15 a 30 ºC), evitando calor ou frio extremos. Em algumas modalidades, o paciente é instruído a não aplicar quaisquer outras medicações oftálmicas tópicas dentro de um período especificado, por exemplo, uma hora antes e uma hora após administração da medicação de estudo.

[0233] Em algumas modalidades, sistemas e métodos incluem avaliação qualitativa e/ou quantitativa do Demodex em uma localização anatômica do paciente, tal como nos cílios e/ou nas glândulas, por exemplo. Em algumas modalidades, um método pode incluir receber uma primeira avaliação de uma quantidade de ácaros Demodex em uma estrutura anatômica do paciente e iniciando a administração tópica da composição dermatológica e/ou oftalmológica, caso a quantidade de ácaros Demodex seja maior que um valor predeterminado, tal como superior a cerca de 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 50u mais ácaros por centímetro quadrado de pele (ou ácaros por cílio). Em algumas modalidades, um método pode incluir receber uma segunda avaliação de uma quantidade de ácaros Demodex após a terapia para avaliar quantitativamente a melhoria e continuar, modificar (através de um aumento ou diminuição da dose, frequência, formulação e similares) ou interromper a terapia com base na segunda avaliação, a qual pode ser em cerca de, não mais que cerca de ou pelo menos em cerca de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 10 dias, 14 dias, 21 dias, 28 dias, 30 dias ou mais ou menos após a primeira avaliação. Em algumas modalidades, a terapia resulta em uma redução de aproximadamente ou pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100% de erradicação de Demodex no local anatômico.

[0234] A presença de caspa cilíndrica, também conhecida como revestimentos cilíndricos, são escamas que formam punhos claros que circundando a raiz do cílio em sua base. Caspa cilíndrica no cílio é, em geral, considerada patognomônica para infestação por Demodex, pode ser diagnosticada por depilação e visualizada sob um microscópio ocular e contada automática ou manualmente. A técnica de biópsia de superfície da pele (SSB) com adesão cianoacrília é um método comumente usado para medir a densidade de Demodex. Esta permite coletar parte superficial da camada córnea e do conteúdo do folículo pilo-sebáceo. Outros métodos de amostragem usados para avaliar a presença de Demodex por microscopia incluem fitas adesivas, raspagem da pele, impressões da pele, teor folicular expresso, extração de comedões, depilação capilar e biópsias por punção.

[0235] Em algumas modalidades, revelam-se sistemas e métodos para detectar Demodex em um indivíduo que não necessariamente requerem depilação. Tais medidas de diagnóstico de Demodex podem ser vantajosas, visto que Demodex, particularmente Demodex brevis, pode ser desafiador de detectar e quantificar através de depilação. Além disso, muitos pacientes se opõem à depilação devido ao desconforto. Além disso, o início do tratamento poderia ser mais precoce e baseado em critérios objetivos.

[0236] Por exemplo, um dispositivo, tal como uma lente de contato de hidrogel descartável, pode ser usado para coletar lágrimas de um indivíduo. Este dispositivo, por exemplo, a lente é, então, enviada a um laboratório para detectar e, potencialmente, quantificar DNA de Demodex por PCR ou outros meios. O genoma para tanto Demodex folliculorum como Demodex brevis foram sequenciados. Uma lente “de diagnóstico” pode ser colocada no olho e removida após um período curto e fixo, tal como cerca de 30, 20, 15, 10 ou 5 minutos, por exemplo. Essa lente pode ser feita de um hidrogel com afinidade relativamente alta por um biomarcador de Demodex, incluindo DNA.

[0237] Em algumas modalidades, a amostragem de lágrimas pode usar dispositivos incluindo tubos de vidro capilar para coletar lágrimas a partir do menisco de lágrimas da pálpebra inferior, conforme mostrado na Figura 4A. Esse método pode ser especialmente útil quando pequenos volumes quantitativos são necessários. Além disso, a evaporação pode ser eliminada, caso seja benéfico, simplesmente vedando as duas extremidades do tubo.

[0238] Algumas modalidades também incluem métodos de amostragem de pele e lágrima de lente sem contato, por exemplo, uma modalidade de “papel de tornassol” ou de papel absorvente semelhante a um teste de Schirmer (ilustrado na Figura 4B) ou uma técnica de coleta de escovas de cílios (ilustrada na Figura 4C). Em algumas modalidades, quitina, quitosana ou outros biomarcadores específicos de Demodex que podem ser detectados e quantificados para se correlacionar com o número de ácaros.

[0239] O DNA de Demodex pode ser quantificado, por exemplo, como a densidade de cópias de DNA que codificam para uma sequência alvo de

Demodex particular (por exemplo, 185 rRNA como um exemplo não limitante). Em algumas modalidades, uma densidade (definida como o número de cópias de DNA que codificam para uma região alvo de Demodex por ng de gDNA humano (x10*) de Demodex pode ser um limiar para iniciar a terapia caso maior que 1, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20 ou mais.

[0240] Uma infestação pode ser adicionalmente categorizada como espécies causadoras de Demodex (por exemplo, Demodex folliculorum em relação a Demodex brevis) Demodex brevis reside principalmente nas glândulas meibomianas e sebáceas. O tratamento pode ser modificado, aprimorado ou direcionado com base nas espécies dominantes, por exemplo, aumento da distribuição da formulação terapêutica para as glândulas selecionadas, por exemplo.

[0241] Várias outras modificações, adaptações e projetos alternativos são obviamente possíveis à luz dos ensinamentos acima. Portanto, deve-se entender, neste momento, que, dentro do escopo das reivindicações anexas, a invenção pode ser praticada de outra maneira além daquela especificamente descrita. Contempla-se que várias combinações ou subcombinações das características e aspectos específicos das modalidades reveladas acima podem ser realizadas e ainda estarem dentro de uma ou mais das invenções. Além disso, a revelação na presente invenção de qualquer característica, aspecto, método, propriedade, recurso, qualidade, atributo, elemento particular ou afins em conexão com uma modalidade pode ser usada em todas as outras modalidades estabelecidas na presente invenção. Por conseguinte, deve-se entender que várias características e aspectos das modalidades reveladas podem ser combinados ou substituídos entre si, a fim de formar modos variados das invenções reveladas. Assim, pretende-se que o escopo das presentes invenções reveladas não se limite pelas modalidades particulares reveladas e descritas acima.

Além disso, embora a invenção seja suscetível a várias modificações e formas alternativas, exemplos específicos da mesma foram mostrados nas figuras e descritos em detalhes na presente invenção.

Deve-se entender, entretanto, que a invenção não deve se limitar às formas ou métodos particulares revelados, mas, pelo contrário, a invenção deve abranger todas as modificações, equivalentes e alternativas que se enquadram no espírito e escopo das várias modalidades descritas e das reivindicações anexas.

Quaisquer métodos revelados na presente invenção não precisam ser realizados na ordem recitada.

Os métodos revelados incluem certas ações tomadas por um profissional; entretanto, também podem incluir qualquer instrução de terceiros dessas ações, expressamente ou por implicação.

Por exemplo, ações tais como “aplicar um parasiticida de isoxazolina em um olho” inclui “instruir a aplicação de um parasiticida de isoxazolina em um olho”. Os intervalos revelados na presente invenção também abrangem toda e qualquer sobreposição, subintervalos e combinações dos mesmos.

Expressões como “até”, “pelo menos”, “maior que”, “menor que”, “entre” e afins incluem o número recitado.

Os números precedidos por um termo como "aproximadamente", "cerca de" e "substancialmente", conforme usados na presente invenção, incluem os números recitados (por exemplo, cerca de 10% = 10%) e também representam uma quantia próxima à quantia declarada que ainda realiza uma função desejada ou alcança o resultado desejado.

Por exemplo, os termos “aproximadamente”, “cerca de” e “substancialmente” podem se referir a uma quantidade abaixo de 10% de, dentro de menos de 5% de, dentro de menos de 1% de, dentro de menos de 0,1% de e dentro de menos de 0,01% da quantia declarada.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar blefarite em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar topicamente diretamente a uma superfície ocular de um ou mais olhos de um paciente em necessidade de tratamento do mesmo, uma quantidade eficaz de um parasiticida de isoxazolina, formulado em uma composição oftálmica, a composição oftálmica compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante ao olho, em que o parasiticida de isoxazolina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cerca de 0,01% a cerca de 1% do parasiticida de isoxazolina em relação ao peso total da composição é administrado.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cerca de 0,03% em peso dos parasiticidas de isoxazolina em relação ao peso total da composição é administrado.

4, Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cerca de 0,10% em peso dos parasiticida de isoxazolina em relação ao peso total da composição é administrado.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição oftálmica compreende um colírio.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição oftálmica não inclui quaisquer óleos essenciais.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o parasiticida de isoxazolina é selecionado a partir do grupo que consiste em: fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner e fluxametamida.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a superfície ocular compreende pelo menos uma dentre conjuntiva ou córnea de um ou mais olhos do paciente.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição oftálmica compreende um polisorbato.

10. Método para tratar blefarite em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar topicamente diretamente a um ou mais dos olhos, pálpebras ou cílios de um paciente em necessidade de tratamento do mesmo, uma quantidade eficaz de parasiticida de isoxazolina, formulado em uma composição oftálmica compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante ao olho, em que o parasiticida de isoxazolina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que os olhos do paciente estão fechados na administração tópica da composição oftálmica, de modo que a composição contata orifícios das glândulas meibomianas do paciente e fora das margens das pálpebras do paciente.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente espalhar a composição sobre os cílios e folículos dos cílios.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente espalhar a composição sobre os cílios e folículos dos cílios com um aplicador.

14. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cerca de 0,001% a cerca de 1% do parasiticida de isoxazolina é administrado.

15. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cerca de 0,001% a cerca de 1% do parasiticida de isoxazolina é administrado.

16. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende a administração tópica da composição oftálmica pelo menos uma vez por dia por pelo menos cerca de 2 semanas.

17. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende a administração tópica da composição oftálmica pelo menos uma vez por dia por pelo menos cerca de 4 semanas.

18. Método para tratar uma infestação ocular de Demodex em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar topicamente diretamente a um ou mais olhos, pálpebras ou cílios de um ou mais olhos de um paciente em necessidade de tratamento do mesmo, uma quantidade eficaz de parasiticida de isoxazolina, formulado em uma composição oftálmica compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante ao olho, em que o parasiticida de isoxazolina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente receber uma primeira avaliação de uma quantidade de ácaros Demodex em uma estrutura anatômica do paciente, e administrar topicamente a composição oftálmica se a quantidade de ácaros Demodex for maior do que um valor predeterminado.

20. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a formulação oftálmica faz com que um abdômen e cauda de ácaros Demodex no paciente parem de se mover mais rapidamente em relação a um cefalotórax dos ácaros Demodex.

21. Método para tratar blefarite e/ou rosácea, caracterizado pelo fato de que compreende: aplicar topicamente parasiticidas de isoxazolina próximo a um ou mais cílios, a aplicação tópica terapeuticamente eficaz para preferencialmente ser absorvida por um corpo do ácaro Demodex no que diz respeito à ingestão pelo ácaro Demodex suficiente para causar movimento reduzido do corpo do ácaro Demodex em relação a uma cabeça do ácaro Demodex, o método suficiente para reduzir ou eliminar ácaros Demodex próximos aos cílios, resultando na melhoria das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

22. Formulação oftálmica tópica para tratar blefarite em um paciente, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade eficaz de um parasiticida de isoxazolina e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante ao olho, em que o parasiticida de isoxazolina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

23. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que cerca de 0,01% a cerca de 1% do parasiticida de isoxazolina em relação ao peso total da composição é administrado.

24. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que cerca de 0,03% em peso dos parasiticidas de isoxazolina em relação ao peso total da composição é administrado.

25. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que cerca de 0,10% em peso dos parasiticidas de isoxazolina em relação ao peso total da composição é administrado.

26. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a composição oftálmica compreende um colírio.

27. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 22,

caracterizada pelo fato de que a composição oftálmica não inclui quaisquer óleos essenciais.

28. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o parasiticida de isoxazolina é selecionado a partir do grupo que consiste em: fluralaner, sarolaner, lotilaner, afoxolaner e fluxametamida.

29. Formulação tópica para uso no tratamento de uma doença da superfície ocular, caracterizada pelo fato de que compreende: um parasiticida de isoxazolina; pelo menos um dentre Pemulen e HPMC; polissorbato 80; glicerina; um agente tamponante; e cloreto de lauralconio, em que a formulação é terapeuticamente eficaz para reduzir ou eliminar ácaros Demodex próximo aos cílios, resultando na melhoria das manifestações de blefarite e/ou rosacea.

30. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento da blefarite.

31. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento da blefarite anterior.

32. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento da blefarite posterior.

33. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento da rosácea ocular.

34. Método para tratar blefarite em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende:

administrar topicamente diretamente a uma superfície ocular de um ou mais olhos de um paciente em necessidade de tratamento do mesmo, uma quantidade eficaz de parasitiida de formamidina, formulada em uma composição oftálmica, a composição oftálmica compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante ao olho, em que o parasiticida de formamidina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que cerca de 0,01% a cerca de 1% do parasiticida de formamidina em relação ao peso total da composição é administrado.

36. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que cerca de 0,03% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição é administrado.

37. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que cerca de 0,10% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição é administrado.

38. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a composição oftálmica compreende um colírio.

39. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a composição oftálmica compreende uma pomada ou creme.

40. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a composição oftálmica não inclui quaisquer óleos essenciais.

41. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o parasiticida de formamidina é selecionado a partir do grupo que consiste: amitraz, N-(2,4-Dimetilfenil)- N-metilformamidina (DPMF) e 2,4-dimetilanalina.

42. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a superfície ocular compreende pelo menos uma dentre conjuntiva ou córnea de um ou mais olhos do paciente.

43. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a composição oftálmica compreende um polissorbato.

44. Método para tratar blefarite em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar topicamente diretamente a um ou mais dos olhos, pálpebras ou cílios de um paciente em necessidade de tratamento do mesmo, de uma quantidade eficaz de parasitiida de formamidina, formulado em uma composição — oftálmica “compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante para o olho, em que o parasiticida de formamidina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que os olhos do paciente estão fechados na administração tópica da composição oftálmica, de modo que a composição contata orifícios das glândulas meibomianas do paciente e fora das margens das pálpebras do paciente.

46. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente espalhar a composição sobre os cílios e folículos dos cílios.

47. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente espalhar a composição sobre os cílios e folículos dos cílios com um aplicador.

48. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que cerca de 0,001% a cerca de 1% do parasiticida de formamidina é administrado.

49. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que cerca de 0,001% a cerca de 1% do parasiticida de formamidina é administrado.

50. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente a composição oftálmica pelo menos uma vez por dia por pelo menos cerca de 2 semanas.

51. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente a composição oftálmica pelo menos uma vez por dia por pelo menos cerca de 4 semanas.

52. Método para tratar uma infestação de Demodex ocular em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar topicamente diretamente a um ou mais dos olhos, pálpebras ou cílios de um ou mais olhos de um paciente em necessidade de tratamento do mesmo, uma quantidade eficaz de um parasiticida de formamidina, formulado em uma composição oftálmica compreendendo adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante aos olhos, em que o parasiticida de formamidina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente receber uma primeira avaliação de uma quantidade de ácaros Demodex em uma estrutura anatômica do paciente, e administrar topicamente a composição oftálmica se a quantidade de ácaros Demodex for maior do que um valor predeterminado.

54. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a formulação oftálmica faz com que um abdômen e cauda de ácaros Demodex no paciente parem de se mover mais rapidamente em relação a um cefalotórax dos ácaros Demodex.

55. Método para tratar blefarite e/ou rosácea, caracterizado pelo fato de que compreende: aplicar topicamente parasiticidas de formamidinas próximos a um ou mais cílios, a aplicação tópica terapeuticamente eficaz para preferencialmente ser absorvida por um corpo do ácaro Demodex em relação à ingestão pelo ácaro Demodex suficiente para causar movimento reduzido do corpo do ácaro Demodex em relação a uma cabeça do ácaro Demodex, o método suficiente para reduzir ou eliminar ácaros Demodex próximos aos cílios, resultando na melhoria das manifestações de blefarite e/ou rosácea.

56. Formulação oftálmica tópica para tratar blefarite em um paciente, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade eficaz de parasiticida de formamidina e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição oftálmica é estéril e não irritante ao olho, em que o parasiticida de formamidina é o único ingrediente ativo da composição oftálmica.

57. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que cerca de 0,01% a cerca de 1% do parasiticida de formamidina em relação ao peso total da composição é administrado.

58. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que cerca de 0,03% em peso dos parasiticidas de formamidina em relação ao peso total da composição é administrado.

59. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que cerca de 0,10% em peso dos parasiticida de formamidina em relação ao peso total da composição é administrado.

60. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 56,

caracterizada pelo fato de que a composição oftálmica compreende um colírio, um creme ou uma pomada.

61. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que a composição oftálmica não inclui quaisquer óleos essenciais.

62. Formulação oftálmica tópica, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que o parasiticida de formamidina é selecionado a partir do grupo que consiste em: amitraz, N-(2,4-Dimetilfenil)-N- metilformamidina (DPMF) e 2,4-dimetilalina.