CN112384511B - 内寄生虫缩肽 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(1)的环状缩肽、其立体异构体及其兽医学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、L1和L2各自如本文所定义。本发明还考虑了组合物、治疗方法以及作为用式(1)的化合物治疗动物内寄生虫感染的药物的用途。

Description

内寄生虫缩肽
技术领域
本发明涉及具有改善的抗内寄生虫活性的新型内寄生虫缩肽化合物。本发明还涉及包含所述化合物的组合物、所述化合物用于根除、控制、治疗和预防动物中寄生虫侵染和/或感染的方法和用途。本发明的化合物可以施用给动物，特别是非人类动物，以预防或治疗寄生虫感染。
背景技术
动物(诸如非人哺乳动物，例如伴侣动物和家畜)通常易受寄生虫侵染。这些寄生虫可以是内寄生虫，包括例如蠕虫病，其最常见由一组被描述为线虫或蛔虫的寄生蠕虫引起。这些寄生虫对猪、羊、马和牛造成严重的经济损失，以及影响伴侣动物(例如猫和狗)。其他寄生虫包括发生在动物和人类的胃肠道中的寄生虫，包括钩虫、板口线虫、蛔虫、类圆线虫、旋毛虫、毛细线虫、弓蛔虫、弓蛔线虫、鞭虫、蛲虫，以及在血液或其他组织和器官中发现的寄生虫，诸如丝虫，以及类圆线虫、弓蛔虫和旋毛虫的肠外阶段。
一类严重地危害动物的内寄生虫是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)，也被称为心丝虫。其他丝虫内寄生虫包括匐行恶丝虫(Dirofilaria repens)和香港恶丝虫(Dirofilaria honkongensis)，它们也可以感染人类。最常见的宿主是狗和猫，但其他哺乳动物(诸如雪貂和浣熊)也可能被感染。心丝虫在它们变为成虫前经历几个生命阶段，感染宿主哺乳动物(尤其是犬)的肺动脉。蠕虫需要蚊子作为中间宿主以完成其生命周期。在狗被蚊子叮咬时的最初感染与蠕虫成熟为生活在心脏和肺动脉中的成虫之间的时期在狗中为6至7个月，并且被称为“潜伏期”。L3幼虫在蚊子的血液摄食期间迁移到蚊子的嘴部分(唇)的尖端，离开蚊子并沉积在狗的皮肤上，然后在那里它们通过叮咬伤口迁移到宿主中。大多数L3幼虫在感染后1-3天内在犬皮下组织中蜕皮至第四阶段幼虫(L4)。然后，它们迁移到胸部和腹部的肌肉，并且在感染后45至60天，蜕皮至第五阶段(LS，未成熟的成虫)。在感染后75与120天之间，这些未成熟的心丝虫随后进入血流并被携带通过心脏以驻留在肺动脉中。感染后约7个月，犬恶丝虫成虫达到成熟，并在肺动脉和右心室中进行性繁殖。成年雄性的长度为约15cm，而雌性的长度为约25cm，并且其成年后的正常寿命估计为约5年。
心丝虫感染是一种严重的且威胁生命的疾病。犬心丝虫感染是可预防的，并且预防性治疗是心丝虫流行地区的优先事项。用杀成虫药(例如美拉索明二盐酸盐)治疗成熟的心丝虫感染是昂贵的，并且可能导致严重的不良副作用，因此广泛地使用通过每月施用中断幼虫发育的药物进行预防。犬的已上市的心丝虫预防性疗法的目标是通过中断感染后的犬恶丝虫生命周期来防止寄生虫发展为成年的心丝虫。大环内酯类(ML，例如伊维菌素、依普菌素、米尔贝霉素、莫西菌素和塞拉菌素)是最常用的化学预防剂，并且以每月或每六个月的间隔施用。这些药物针对由蚊沉积的犬恶丝虫感染性第三阶段幼虫(L3)以及成熟的第四阶段幼虫(L4)有效。当每月施用时，ML杀死在先前30天内获得的L3和L4幼虫，并且从而预防由成年蠕虫引起的疾病。ML还可以在受感染的犬中每月使用，以抑制成年蠕虫的繁殖并去除微丝蚴，从而减少传播并逐渐导致成年蠕虫的消耗(Vet.Parasitol.2005Oct 24 133(2-3)197-206)。
近年来，已经报道了越来越多的缺乏功效的病例，其中尽管每月接受大环内酯类药物的预防性剂量，但犬仍发展成熟的心丝虫感染。例如，Atkins等人(Vet.Parasitol.206(2014)106-113)最近报道，越来越多的狗的病例在接受心丝虫预防性药物的同时检测到心丝虫抗原阳性，这表明一些犬恶丝虫的群体已经对心丝虫预防剂物产生了选择抗性(American Heartworm Society,2010.Heartworm Preventive Resistance.Is itPossible,vol.37.Bulletin of the American Heartworm Society,pp.5.)。因此，迫切需要开发具有改善的抗犬恶丝虫和其他内寄生虫活性的新型抗寄生虫药。在本领域中存在用于治疗动物的内寄生虫感染的各种杀寄生虫药。除了大环内酯外，还已知具有抗寄生虫活性的环状缩肽。已经发现PF1022a，一种由Sasaki等人(J Antibiotics 45:692-697(1992))从真菌A{vcelia sterilia中分离的24元环辛缩肽，在体内针对多种内寄生虫表现出广泛的驱虫活性，且毒性低。这些化合物例如在美国专利第5,514,773号；第5,747,448号；第5,646,244号；第5,874,530号中描述；其中，这些专利通过引用并入本文。艾默德斯(emodepside)是PF1022a的半合成类似物，其在苯基乳酸酯基团中的芳基环对位含有吗啉基团。艾默德斯是一种强效的驱虫药，其与吡喹酮组合用于产品中，以用于治疗猫和狗中的寄生虫。然而，PF 1022a和艾默德斯的抗寄生虫活性在治疗某些寄生虫，特别是在控制哺乳动物中的犬恶丝虫，以防止心丝虫病的建立方面并不令人满意。因此，在本领域中需要更有效的抗寄生虫药来治疗和保护动物免受内部寄生虫(包括线虫和丝虫诸如心丝虫)。
发明内容
本发明提供了新的和创造性的环状缩肽化合物，其具有针对L3和L4阶段的内寄生虫(特别是犬恶丝虫L4(DiL4))的选择性驱虫活性。此外，本发明提供了包含所述缩肽化合物的组合物以及使用所述化合物来治疗和预防动物的寄生虫感染和可能的侵染的方法和用途。
在一个方面中，本发明提供了对称的(即，L1和L2是相同的；双)和不对称的(即，L1不存在)式(1)的环状缩肽：
其中
L1和L2是相同的，并且是C1-C4烷基C3-C6环烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基或C1-C4烷基杂环；或者L1不存在；并且其中环烷基是3至6元碳环；芳基是6元单环芳香环或9至10元稠合芳香环；杂芳基是5或6元单环芳香环或9至10元稠合芳香环，其中每个单杂芳基环或稠合杂芳基环含有至少一个选自N、O和S的杂原子；并且杂环是4至6元单环饱和的或部分饱和的环或9至10元稠合饱和的或部分饱和的环，每个单杂环或稠合杂环含有至少一个选自N、O和S的杂原子；并且其中杂芳基和杂环通过环碳原子连接到L1和L2的C1-C4烷基或L2的C1-C4烷基；
并且其中烷基环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环的L1和L2烷基基团可以被Rc和Rd取代基取代，Rc和Rd取代基各自单独地且分别地选自由以下组成的组：羟基、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、-NRaRb、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基和吗啉基；并且当L1不存在时，则每个Rc是相同的，并且每个Rd是相同的；
并且其中L1和L2环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团可以被(R)n取代；并且当L1不存在时，则每个(R)n是相同的；并且每个R取代基独立地选自由以下组成的组：任选地被至少一个选自羟基、C3-C6环烷基和-ORa的取代基取代的C1-C6烷基；卤素、氧代、氰基、羟基、-OR5、-NRaRb、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-S(O)pRa、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaC(O)Rb、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、二氢嘧啶基和苯基；并且其中苯基任选地被至少一个选自C1-C3烷基、-CF3、卤素和羟基的取代基取代；并且其中n是0、1、2或3的整数；
R1、R2、R3和R4各自分别地且独立地是H和C1-C6烷基；
Ra和Rb各自分别地是H和C1-C6烷基；以及
R5是C3-C6环烷基和C1-C3烷基C3-C6环烷基；
p是0、1或2的整数；
其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，是包含式(1)化合物的组合物。在又一个方面中，式(1)组合物进一步包含兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的另一个方面，是一种通过向有此需要的动物施用治疗量的式(1)化合物来治疗动物的寄生虫感染的方法。在又一个方面中，是式(1)化合物通过向有此需要的动物施用治疗量的式(1)化合物来治疗动物的寄生虫感染的用途。在又一个方面中，是式(1)化合物用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在本发明的一个方面中，R1、R2、R3和R4是相同的，并且各自是C1-C6烷基。在另一个方面中，R1、R2、R3和R4是相同的，并且各自是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。优选地，R1、R2、R3和R4中的每一个是相同的，并且各自是乙基、异丙基或异丁基。更优选地，R1、R2、R3和R4是相同的，并且各自是异丙基或异丁基。最优选地，R1、R2、R3和R4是相同的，并且各自是异丁基。
在本发明的一个方面中，是式(1)的化合物，其是式(1A)的化合物，
其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，是包含式(1A)化合物的组合物。在又一个方面，式(1A)的组合物进一步包含兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗量的式(1A)化合物来治疗动物的寄生虫感染的方法。在又一个方面中，是式(1A)化合物用于通过向有此需要的动物施用治疗量的式(1A)化合物来治疗动物的寄生虫感染的用途。在又一个方面中，是式(1A)化合物用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在本发明的另一个方面中，是式(1)的化合物，其是式(2A)的化合物，
其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，是包含式(2A)化合物的组合物。在又一个方面中，式(2A)的组合物进一步包含兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗量的式(2A)化合物来治疗动物的寄生虫感染的方法。在又一个方面中，是式(2A)化合物用于通过向有此需要的动物施用治疗量的式(2A)化合物来治疗动物的寄生虫感染的用途。在又一个方面中，是式(2A)化合物用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在本发明的一个方面中，当L1和L2存在时，它们是相同的，即式(1)的对称双缩肽化合物。在另一个方面中，L1不存在，即式(1)的非对称缩肽化合物。
在本发明的一个方面中，L1和L2是相同的，并且各自是C1烷基C3-C6环烷基(-C-C3-C6环烷基)；C1烷基芳基(-C-芳基)；-C1烷基杂环(-C-杂环)；或-C1烷基杂芳基(-C-杂芳基)；或者L1不存在；并且其中每个环烷基、芳基、杂环或杂芳基基团可以被如本文所述的(R)n取代；并且烷基基团的每个-C-可以被Rc和Rd取代，如本文所述。
在本发明的一个方面中，L1和L2是相同的，并且各自是C1烷基C3-C6环烷基(-C-C3-C6环烷基)；或者L1不存在。在另一个方面中，L1和L2环烷基是相同的，并且是-C-环丙基、-C-环丁基、-C-环戊基或-C-环己基；或者L1不存在。如本文所述，L1和L2或L2的环烷基基团可以被(R)n取代；并且如本文所述，L1和L2或L2的每个烷基基团可以被Rc和Rd取代。在式(3A)中，环A和环B分别是L1和L2环烷基基团。在式(4A)中，环B是L2环烷基基团。
在本发明的一个方面中，L1和L2是相同的，并且各自是C1烷基芳基(-C-芳基)；或者L1不存在。在另一个方面中，L1和L2芳基是相同的，并且各自是-C-苯基或-C-萘基；或者L1不存在。在又一个方面中，L1和L2芳基各自是-C-苯基；或者L1不存在。如本文所述，L1和L2或L2的芳基基团可以被(R)n取代；并且如本文所述，L1和L2或L2的每个烷基基团可以被Rc和Rd取代。
在本发明的一个方面中，L1和L2是相同的，并且各自是C1烷基杂环(-C-杂环)；或者L1不存在。在另一个方面中，L1和L2杂环是相同的，并且各自是氧杂环丁烷基(oxetanyl)、噻吩基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、1,4-二氧杂蒽基、吗啉基、哌嗪基、氮杂噻烷基或3,4-二氢-2H-吡喃基；或者L1不存在。在又一个方面中，L1和L2杂环是相同的，并且各自是氧杂环丁烷基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基；或者L1不存在。在又一个方面中，L1和L2杂环是相同的，并且各自是吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基；或者L1不存在。在又一个方面中，L1和L2杂环是相同的，并且各自是吗啉基；或者L1不存在。如本文所述，L1和L2或L2的杂环基团可以被(R)n取代；并且如本文所述，L1和L2或L2的每个烷基基团可以被Rc和Rd取代。在式(3A)中，环A和环B分别是L1和L2杂环基团。在式(4A)中，环B是L2杂环基团。
在本发明的一个方面中，L1和L2是相同的，并且各自是C1烷基杂芳基(-C-杂芳基)；或者L1不存在。在另一个方面中，L1和L2杂芳基是相同的，并且各自是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、二氢吡啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基，三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并硫代苯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、吲唑苯并[d][1,3]二唑基、苯并[d]噻唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧芑基(dioxinyl)、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基或苯并[d]1,3二噁唑基(diaxolyl)；或者L1不存在。在又一个方面中，L1和L2杂芳基是相同的，并且各自是噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基，哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基或呋喃基；或者L1不存在。在又一个方面中，L1和L2杂芳基是相同的，并且各自是噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；或者L1不存在。在又一个方面中，L1和L2杂芳基是相同的，并且各自是吡唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基；或者L1不存在。在又一个方面中，L1和L2杂芳基是相同的，并且各自是吡唑基、吡啶基或嘧啶基；或者L1不存在。在又一个方面，L1和L2杂芳基是相同的，并且各自是哒嗪基；或者L1不存在。在又一个方面，L1和L2杂芳基是相同的，并且各自是噻唑；或者L1不存在。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基是相同的，并且各自是吡唑，或者L1不存在。在又一个方面中，L1和L2杂芳基是相同的，并且各自是吡啶；或者L1不存在。在又一个方面中，L1和L2杂芳基是相同的，并且各自是嘧啶；或者L1不存在。在又一个方面中，L1和L2杂芳基是相同的，并且各自是吡嗪基；或者L1不存在。如本文所述，L1和L2或L2的杂芳基基团可以被(R)n取代；并且如本文所述，L1和L2或L2的每个烷基基团可以被Rc和Rd取代。在式(3A)中，环A和环B分别是L1和L2杂芳基基团。在式(4A)中，环B是L2杂芳基基团。
在本发明的一个方面中，是式(1A)的化合物，其是式(1A1)的化合物，
其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。(R)n、Rc和Rd中的每一个如本文所述；并且每个(R)n是相同的，每个Rc是相同的，且每个Rd是相同；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
在本发明的一个方面中，是式(2A)的化合物，其是式(2A1)的化合物，
(R)n、Rc和Rd中的每一个如本文所述；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，是一种包含式(1A1)或(2A1)化合物的组合物。在又一个方面中，式(1A1)或(2A1)组合物进一步包含兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗量的式(1A1)或(2A1)化合物来治疗动物的寄生虫感染的方法。在又一个方面中，是式(1A1)或(2A1)化合物用于通过向有此需要的动物施用治疗量的式(1A1)或(2A1)化合物来治疗动物的寄生虫感染的用途。在又一个方面中，是式(1A1)或(2A1)化合物用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在本发明的另一个方面中，是式(1A)的化合物，其是式(3A)的化合物，
环A、环B、(R)n、Rc和Rd中的每一个如本文所述。环A和环B是相同的，并且每个(R)n是相同的，每个Rc是相同的，且每个Rd是相同的；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
在本发明的又一个方面中，是式(2A)的化合物，其是式(4A)的化合物，
环B、(R)n、Rc和Rd中的每一个如本文所述；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，是一种包含式(3A)或(4A)化合物的组合物。在又一个方面中，式(3A)或(4A)的组合物进一步包含兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗量的式(3A)或(4A)化合物来治疗动物的寄生虫感染的方法。在又一个方面中，是式(3A)或(4A)化合物用于通过向有此需要的动物施用治疗量的式(3A)或(4A)化合物来治疗动物的寄生虫感染的用途。在又一个方面中，是式(3A)或(4A)化合物用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
如本文所述，环A和环B分别是式(1)的L1和L2环烷基、杂环或杂芳基基团；或者L1不存在。式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其各自是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基(tetrahydrothiopyranyl)、哌啶基、二噁烷基(dioxanyl)、吗啉基、哌嗪基、氮杂噻烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、二氢吡啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻吩基、吲哚基、三嗪基、苯并咪唑基、四氢吡喃基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、吲唑苯并[d][1,3]二唑基、苯并[d]噻唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧芑基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基或苯并[d]1,3二噁唑基。在另一个方面中，式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其各自是吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、噻二唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基或呋喃基。在又一个方面中，环A和环B是相同的，并且各自是吗啉基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基。在又一个方面中，式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其各自是吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基。在又一个方面中，式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其各自是吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基。在又一个方面中，式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其各自是吡唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在又一个方面中，式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其各自是异噻唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在又一个方面中，式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其是吡唑基。在又一个方面中，式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其是异噻唑基。在又一个方面中，式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其是噻唑基。在又一个方面中，式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其是吡啶基。在又一个方面中，式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其是吡嗪基。在又一个方面中，式(3A)的环A和环B是相同的；以及式(4A)的环B，其是嘧啶基。
在本发明的一个方面中，(R)n中的R独立地选自由以下组成的组：任选地被至少一个选自羟基、C3-C6环烷基和-ORa的取代基取代的C1-C6烷基；卤素、氧代、氰基、羟基、-OR5、-NRaRb、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-S(O)pRa、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaC(O)Rb、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、二氢嘧啶基和苯基；并且其中苯基任选地被至少一个选自C1-C3烷基、-CF3、卤素和羟基的取代基取代；并且其中(R)n中的n是0、1、2或3的整数；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个(R)n是相同的。在另一个方面中，(R)n中的R独立地选自由以下组成的组：任选地被至少一个选自羟基、ORa和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷基；卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-S(O)pRa、C1-C6烷氧基、-OR5、C3-C6环烷基、吗啉基和苯基，苯基任选地被甲基、-CF3、卤素和羟基取代；并且其中n是0、1、2或3的整数；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个(R)n是相同的。在又一个方面中，(R)n中的R独立地选自由以下组成的组：任选地被至少一个选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷基；卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-S(O)pRa、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、吗啉基和苯基，苯基任选地被甲基、-CF3、卤素和羟基取代；并且其中n是0、1、2或3的整数；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个(R)n是相同的。在又一个方面中，(R)n中的R独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、-C-环丙基、卤素、SCH3、-S(O)2CH3、氰基、羟基、-C-CF3、-CF3、-C-CF2、-NRaRb、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-C-CF3、-O-CF2、-COH、吗啉基和苯基；并且其中苯基可以进一步被甲基取代；并且其中(R)n中的n是0、1、2或3的整数；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个(R)n是相同的。在又一个方面中，(R)n中的R独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C-环丙基、卤素、-SCH3、氰基、羟基、-C-CF、-CF2、-CF3、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-OCF2和吗啉基；并且其中(R)n中的n是0、1、2或3的整数；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个(R)n是相同的。
在本发明的一个方面中，式(1A1)和(3A)的(R)n中的n是相同的整数；以及式(2A)和式(4A)的n；是0、1、2或3的整数。在另一个方面中，n是整数0。在又一个方面中，n是整数1。在又一个方面中，n是整数2。在又一个方面中，n是整数3。
在本发明的一个方面中，p是0、1或2的整数。在另一个方面中，p是整数0。在又一个方面中，p是整数1。在又一个方面中，p是整数2。
在本发明的一个方面中，Ra和Rb各自分别地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基和异丁基。在本发明的另一个方面中，Ra和Rb各自分别地是H、甲基、乙基和异丙基。在另一个方面中，Ra和Rb各自分别地是H、甲基和乙基。
在本发明的一个方面中，Rc和Rd各自独立且分别地选自由以下组成的组：H、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、环丙基、-NRaRb、吡唑基、吡咯烷基和吗啉基；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个Rc是相同的，并且式(1A1)和式(3A)的每个Rd是相同的。在本发明的另一个方面中，Rc和Rd各自独立且分别地选自由以下组成的组：H、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRaRb、-CF3、环丙基、吡唑基、吡咯烷基和吗啉基；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个Rc是相同的，并且式(1A1)和式(3A)的每个Rd是相同的。
在本发明的又一个方面中，Rc和Rd各自独立且分别地选自H、F、Cl、C1-C6烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、羟基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、环丙基、吡唑基和吗啉；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个Rc是相同的，并且式(1A1)和式(3A)的每个Rd是相同的。在另一个方面中，Rc和Rd各自独立且分别地选自H、F、Cl、甲基、乙基、异丙基、羟基、-CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基和-N(CH2CH3)2；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个Rc是相同的，并且式(1A1)和式(3A)的每个Rd是相同的。在又一个方面中，Rc和Rd各自独立且分别地选自H、F、甲基、乙基、羟基、-CF3、甲氧基、乙氧基和-N(CH2CH3)2；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个Rc是相同的，并且式(1A1)和式(3A)的每个Rd是相同的。在又一个方面中，Rc和Rd各自独立且分别地选自H、F、甲基、乙基、羟基、甲氧基和乙氧基；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个Rc是相同的，并且式(1A1)和式(3A)的每个Rd是相同的。在又一个方面中，Rc和Rd各自独立且分别地选自H、F、甲基、羟基和甲氧基；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个Rc是相同的，并且式(1A1)和式(3A)的每个Rd是相同的。在又一个方面中，Rc和Rd各自独立且分别地选自H、羟基和甲氧基；并且其中式(1A1)和式(3A)的每个Rc是相同的，并且式(1A1)和式(3A)的每个Rd是相同的。
在本发明的一个方面中，R5是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1-环丙基、C2-环丙基、C1-环丁基、C2-环丁基、C2-环戊基、C2-环己基、C3-环丙基或C3-环丁基。在另一个方面中，R5是环丙基、环丁基、C1-环丙基、C2-环丙基、C1-环丁基或C2-环丁基。在又一个方面中，R5是环丙基、环丁基、C1-环丙基或C1-环丁基。在又一个方面中，R5是环丙基、环丁基或C1-环丙基。在又一个方面中，R5是环丙基。在又一个方面中，R5是环丁基。在又一个方面中，R5是C1-环丙基。
在本发明的又一个方面中，是选自由表1中描述的那些化合物组成的组的式(1A1)的化合物，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。在另一个方面中，是一种包含表1中所述的化合物的组合物。在另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗有效量的表1化合物来治疗动物的寄生虫感染的方法。在另一个方面中，是表1所述的化合物用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在本发明的另一个方面中，是选自由实例(1-5)、(1-11)和(1-18)组成的组的式(1A1)化合物，其立体异构体和兽医学上可接受的盐。优选的(1A1)化合物是实例(1-5)和(1-11)，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。在另一个方面中，是一种包含这些式(1A1)化合物之一的组合物，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。在另一个方面中，该组合物进一步包含兽医学上可接受的赋形剂。在另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗有效量的这些式(1A1)化合物之一来治疗动物的寄生虫感染的方法。在另一个方面中，是这些式(1A1)化合物之一用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在本发明的又一个方面中，是选自由表2中描述的那些化合物组成的组的式(2A1)化合物，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。在另一个方面中，是一种包含表2中所述的化合物的组合物。在另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗有效量的表2化合物来治疗动物的寄生虫感染的方法。在另一个方面中，是表2中所述的化合物用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在本发明的另一个方面中，是选自由实例(2-1)、(2-4)、(2-36)、(2-37)、(2-38)和(2-42)组成的组的式(2A1)化合物，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。优选的(2A1)化合物是实例(2-4)、(2-36)和(2-42)，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。在另一个方面中，是一种包含这些式(2A1)化合物之一的组合物，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。在另一个方面中，该组合物进一步包含兽医学上可接受的赋形剂。在另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗有效量的这些式(2A1)化合物之一来治疗动物的寄生虫感染的方法。在另一个方面中，是这些式(2A1)化合物之一用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在本发明的又一个方面中，是选自由表3中描述的那些化合物组成的组的式(3A)化合物，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。在另一个方面中，是一种包含表3中所述的化合物的组合物。在另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗有效量的表3化合物来治疗动物的寄生虫感染的方法。在另一个方面中，是表3所述的化合物用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在本发明的又一个方面中，是选自由以下实例组成的组的式(3A)化合物：(3-4)、(3-8)、(3-12)、(3-17)、(3-18)、(3-21)、(3-24)、(3-31)、(3-44)、(3-49)、(3-50)、(3-56)、(3-57)、(3-60)、(3-69)、(3-87)、(3-110)、(3-112)、(3-118)、(3-120)、(3-121)、(3-124)、(3-125)、(3-132)、(3-133)、(3-148)、(3-155)、(3-156)、(3-157)、(3-165)、(3-173)、(3-176)、(3-178)、(3-193)、(3-194)、(3-207)、(3-209)、(3-215)、(3-217)、(3-218)、(3-220)、(3-223)、(3-225)、(3-228)、(3-238)、(3-240)、(3-243)、(3-252)、(3-253)、(3-254)、(3-259)、(3-261)、(3-268)、(3-273)、(3-274)、(3-275)、(3-282)、(3-283)、(3-284)、(3-285)、(3-286)、(3-287)、(3-288)、(3-289)、(3-290)、(3-291)、(3-292)、(3-293)、(3-294)、(3-295)、(3-296)、(3-297)、(3-307)、(3-308)、(3-309)、(3-310)、(3-313)、(3-318)、(3-319)、(3-321)、(3-322)、(3-323)、(3-324)、(3-326)、(3-329)、(3-332)、(3-333)和(3-334)，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。优选的(3A)化合物是实例(3-4)、(3-44)、(3-56)、(3-69)、(3-87)、(3-110)、(3-118)、(3-121)、(3-124)、(3-125)、(3-133)、(3-157)、(3-165)、(3-173)、(3-207)、(3-225)、(3-261)、(3-284)、(3-286)、(3-287)、(3-293)、(3-296)、(3-324)、(3-326)和(3-332)，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种包含这些式(3A)化合物之一的组合物。在又一个方面中，组合物进一步包含兽医学上可接受的赋形剂。在另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗有效量的这些式(3A)化合物之一来治疗动物的寄生虫感染的方法。在另一个方面中，是这些式(3A)化合物之一用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在本发明的又一个方面中，是选自由表4中所述的那些化合物组成的组的式(4A)化合物，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。在另一个方面中，是一种包含表4中所述的化合物的组合物。在另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗有效量的表4化合物来治疗动物的寄生虫感染的方法。在另一个方面中，是表4所述的化合物用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在本发明的又一个方面中，是选自由以下实例组成的组的式(4A)化合物：(4-18)、(4-19)、(4-21)、(4-30)、(4-32)、(4-34)、(4-40)、(4-50)、(4-63)、(4-75)、(4-105)、(4-107)、(4-109)、(4-118)、(4-126)、(4-139)和(4-141)，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。优选的式(4A)化合物选自实例(4-18)、(4-19)和(4-21)的组，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种包含式(4A)化合物之一的组合物。在又一个方面中，该组合物进一步包含兽医学上可接受的赋形剂。在另一个方面中，是一种通过向有此需要的动物施用治疗有效量的这些式(4A)化合物之一来治疗动物的寄生虫感染的方法。在另一个方面中，是这些式(4A)化合物之一用于制备用于治疗动物的寄生虫感染的药物的用途。
在又一个方面中，是对犬恶丝虫L4(即，DiMf/DiL4)具有至少10倍选择性的式(1)化合物。在本发明的又一个方面中，是一种包含式(1)化合物和兽医学上可接受的赋形剂的组合物，所述式(1)化合物对犬恶丝虫L4具有至少10倍的选择性。在本发明的又一个方面中，是一种包含治疗有效量的式(1)化合物的组合物，所述式(1)化合物对犬恶丝虫L4具有至少10倍的选择性。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，其包含治疗有效量的式(1)化合物和兽医学上可接受的赋形剂，所述式(1)化合物对犬恶丝虫L4具有至少10倍的选择性。在另一个方面中，至少10倍选择性的式(1)化合物包括实例#：(1-18)、(2-1)、(2-4)、(2-37)、(2-38)、(3-8)、(3-31)、(3-50)、(3-58)、(3-60)、(3-69)、(3-112)、(3-121)、(3-132)、(3-133)、(3-173)、(3-176)、(3-207)、(3-209)、(3-218)、(3-228)、(3-238)、(3-240)、(3-252)、(3-259)、(3-274)、(3-275)、(3-286)、(3-288)、(3-295)、(3-296)、(3-297)、(3-308)、(3-318)、(3-319)、(3-322)、(3-323)、(3-329)、(3-333)、(3-334)、(4-18)、(4-21)、(4-34)、(4-50)、(4-75)、(4-105)、(4-107)、(4-118)和(4-126)。
在又一个方面中，是对犬恶丝虫L4(即，DiMf/DiL4)具有至少100倍选择性的式(1)化合物。在本发明的又一个方面中，是一种包含式(1)化合物和兽医学上可接受的赋形剂的组合物，所述式(1)化合物对犬恶丝虫L4具有至少100倍的选择性。在本发明的又一个方面中，是一种包含治疗有效量的式(1)化合物的组合物，所述式(1)化合物对犬恶丝虫L4具有至少100倍的选择性。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，其包含治疗有效量的式(1)化合物和兽医学上可接受的赋形剂，所述式(1)化合物对犬恶丝虫L4具有至少100倍的选择性。在另一个方面中，至少100倍选择性的式(1)化合物包括式(1A1)化合物：(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(3-甲氧基苄基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1-5)和(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(2-甲氧基苄基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1-11)；和式(2A1)的化合物：(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((二乙基氨基)(3,4-二氟苯基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(2-36)和(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24S)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-[[4-[(S)-吗啉代-[4-(三氟甲氧基)苯基]-甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(2-42)；和式(3A)的化合物：(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噻吩-2-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-4)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-44)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噻吩-3-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-56)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-氯噻吩-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-87)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-110)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-118)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基噻吩-2-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-124)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-溴噻吩-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-125)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-157)、(3-165).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-165)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(1-氟-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-225)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-261)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-环丙基异噁唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-284)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-287)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-293)、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,5-二氟吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-324)和(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,3-二氟吡啶-4-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-326)；(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-332)；和式(4A)化合物：(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环-二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
在本发明的又一个方面中，是式(2A1)化合物(2-1)、(2-9)和(2-38)；或式(3A)化合物(3-4)、(3-8)、(3-14)、(3-17)、(3-18)、(3-21)、(3-24)、(3-36)、(3-45)、(3-50)、(3-52)、(3-56)、(3-57)、(3-58)、(3-69)、(3-73)、(3-87)、(3-112)、(3-119)、(3-120)、(3-124)、(3-126)、(3-155)、(3-193)、(3-215)、(3-253)、(3-268)、(3-273)、(3-274)、(3-283)、(3-288)、(3-290)、(3-291)、(3-294)、(3-299)、(3-303)、(3-305)、(3-306)、(3-307)、(3-310)、(3-319)、(3-321)、(3-323)、(3-324)、(3-329)、(3-333)和(3-334)；或式(4A)化合物(4-30)、(4-31)、(4-32)、(4-34)、(4-40)、(4-52)、(4-63)、(4-75)、(4-105)、(4-107)、(4-109)、(4-118)和(4-139)；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐；其所有具有≤1μM的HcL3 MED值。
本发明的化合物旨在包括式(1)化合物的外消旋混合物、特定立体异构体、区域异构体和互变异构形式。
具体实施方式
定义
为了本发明的目的，如本文所描述和所要求保护的，以下术语和短语定义如下：
如本文中所使用的“附加的兽药”是指提供治疗有效量的可用于治疗动物的寄生虫感染的所述药剂的其他兽药或兽药化合物或产品，如本文所述。
如本文中所使用的“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语烷基定义如下。非限制性的烷氧基示例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基等。
除非另有说明，否则如本文所用的“烷基”是指通式为CnH2n+1的饱和单价烃烷烃自由基。烷烃自由基可以是直链或支链的，并且可以是未取代的或取代的。例如，术语“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的单价直链或支链脂族基团。此外，术语“C1-C4烷基”是指含有1至4个碳原子的单价直链或支链脂族基团，并且对于直链脂族基团，也被描述为C1(-C-)、C2(-C-C-)、C3(-C-C-C-)和C4(-C-C-C-C-)。如-C-C-、-C-C-C-等的术语分别与-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等同义。C1-C6烷基基团的非排他性示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。烷基基团可以通过脂族链的任何一个碳原子连接到化学部分。烷基基团可以如本文所述被取代。此外，当用于复合词诸如烷基苯基时，所述烷基基团具有与如本文所定义的相同的含义，并且可以通过脂族链的任何一个碳原子连接到化学部分。非限制性的示例包括：C1烷基芳基，其为-CH2芳基(例如，-CH2苯基)；C1烷基C3环烷基，其为-CH2环丙基；C1烷基杂芳基，其可以是-CH2吡唑、-CH2吡啶、-CH2嘧啶等。
除非另有说明，否则如本文所用的“动物”是指哺乳动物或鸟类的个体动物。具体地，哺乳动物是指人类和非人类的脊椎动物，它们是哺乳动物分类类别的成员。非人类哺乳动物的非排他性示例包括伴侣动物和牲畜。伴侣动物的非排他性示例包括：狗、猫、驼羊和马。优选的伴侣动物是狗、猫和马。更优选的是狗。牲畜的非排他性示例包括：猪、骆驼、兔子、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛(牛)和野牛。优选的牲畜是牛和猪。具体地，鸟是指鸟类分类类别中的脊椎动物。鸟类有羽毛、翅膀、两足、吸热和产卵。鸟类的非排他性示例包括家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)，所有这些在本文中也被称为家禽。
如本文所述的“芳基”是指具有单个环或多个稠环的6至10个碳原子的单价芳族碳环基团。芳基基团包括但不限于苯基、联苯基和萘基。此外，当用于复合词诸如烷基芳基时，所述烷基和芳基基团具有与如本文所定义的相同的含义，并且可以通过脂族链的任何一个碳原子连接到化学部分。例如，C0烷基芳基是芳基(例如C0烷基苯基是苯基)，C1烷基芳基是-CH2芳基(例如-CH2苯基)，C2烷基芳基是-CH2CH2芳基(例如-CH2CH2苯基)等。芳基可以如本文所述被取代。
除非另有说明，否则如本文所用的“手性”是指分子的结构特征，使其不可能叠加在其镜像上(例如，“R”和“S”对映异构体)。
如本文所使用的，“包含(comprise(s))”是指包括性的含义，即，它将被理解为不仅意味着包括它直接引用的所列的部件，而且还包括其他未指定的部件或元件。当术语“包含(comprised或comprising)”相对于方法或过程中的一个或多个步骤使用时，也将使用该基本原理。“含有(contain)”在本文中被解释为“包含”的同义词。术语“由……组成”和/或“基本上由……组成”具有非包括性的含义。
除非另有说明，否则如本文所用的“本发明的化合物”是指式(1)的化合物、其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。该短语还指式(1)的亚属式，包括：式(1A)、(1A1)、(2A)、(2A1)、(3A)和(4A)，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。优选的化合物是式(3A)的化合物。
除非另有说明，否则如本文所用的“环烷基”包括完全饱和的或部分饱和的碳环烷基部分。部分饱和的环烷基的非限制性示例包括：环丙烯、环丁烯、环庚烯、环辛烯、环庚-1,3-二烯等。优选的环烷基是3至6元饱和单环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基基团可以通过碳环中的任何一个碳原子连接到化学部分。如本文所述，环烷基基团可以被至少一个取代基取代。此外，当用于复合词诸如烷基环烷基时，所述烷基和环烷基基团具有与如本文所定义的相同的含义，并且可以通过脂族链的任何一个碳原子连接到化学部分。C1-C6烷基C3-C6环烷基的示例包括甲基环丙烷(C1烷基C3环烷基或-CH2环丙烷)、乙基环丙烷(C2烷基C3环烷基或-CH2CH2环丙烷)、甲基环丁烷(C1烷基C4环烷基或-CH2环丁烷)、乙基环丁烷(C2烷基C4环烷基或-CH2CH2环丁烷)、甲基环己烷(C1烷基C6环烷基或-CH2环己烷)等。环烷基部分可以如本文所述被取代。
除非另有说明，否则如本文所用的“卤素(halogen或halo)”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。优选的卤素是氟、氯和溴。此外，当用于复合词诸如“卤代烷基”或“卤代烷氧基”时，所述烷基和烷氧基可以被可以是相同或不同的卤素原子部分地或完全地取代，并且所述烷基和烷氧基基团具有与上述相同的含义，并且可以通过脂族链的任何一个碳原子连接到化学部分。卤代烷基的示例包括F3C-、F2CH-ClCH2-、CF3CH2-和CF2CCI2-等。术语“卤代烷氧基”类似于术语“卤代烷基”被定义。卤代烷氧基的示例包括CF3O-、Cl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-等。
除非另有说明，否则如本文所用的“杂芳基”是指5至6元芳族单环或9至10元稠合芳香环，其中所述单环和稠合环含有一个或多个各自独立地选自N、O或S的杂原子，优选1至4个杂原子。单环杂芳基的非排他性示例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二氢吡啶基等。稠合杂芳基的非排他性示例包括：苯并呋喃基、噁唑并[5,4-b]吡啶、吲哚基、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶、2,3-二氢噻吩并[3,4-b]二噁英、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、呋喃并[2,3-b]吡啶、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、苯并三唑基、喹喔啉、苯并[d]噻唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、噁唑并[5,5-b]吡啶等。杂芳基环通过单环或稠环中的任何一个碳原子连接到化学部分。此外，当用于复合词诸如烷基杂芳基时，所述烷基和杂芳基基团具有与本文定义相同的含义，并且可以通过脂族链的任何一个碳原子连接到化学部分。例如，C1烷基杂芳基是-CH2杂芳基，C2烷基杂芳基是-CH2CH2杂芳基，等等。杂芳基可以如本文所述被取代。
除非另有说明，否则如本文所用的“杂环”是指部分饱和的或饱和的4至6元单环或9至10元稠环，每个环含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子，优选地1至4个杂原子。杂环的非排他性示例包括氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、2H-氮丙啶、2,3-二氢-氮杂环丁烷、四氢环戊吡唑、3,4-二氢-2H-吡咯、咪唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、四氢嘧啶基、四氢吡啶基等。杂环通过环内的任何一个碳原子连接到化学部分。此外，当用于复合词诸如烷基杂环时，所述烷基和杂环基团具有与本文定义相同的含义，并且可以通过脂族链的任何一个碳原子连接到化学部分。例如，C1烷基杂环是-CH2杂环，C2烷基杂环是–CH2CH2杂环，等等。杂环可以如本文所述被取代。
除非另有说明，否则如本文所用的“寄生虫”是指内寄生虫和外寄生虫。内寄生虫是生活在其宿主体内的寄生虫，并且包括蠕虫(例如吸虫、绦虫和线虫)和原生动物。外寄生虫是节肢动物门的生物体(例如，蛛形纲动物、昆虫和甲壳类动物(例如，桡足类-海虱))，其通过其宿主的皮肤或在其上摄食。优选的蛛形纲动物为螨目，例如蜱和螨。优选的昆虫是蠓、蚤、蚊子、螫蝇(稳定蝇、角蝇、吹蝇、马蝇等)、臭虫和虱。本发明的优选的化合物可以用于治疗寄生虫，即治疗寄生虫感染或侵染。优选的寄生虫是内寄生虫。优选的内寄生虫是心丝虫(犬恶丝虫)。
如本文所用的“百分比”(％)是指单独的百分比值。当提及诸如水性有机溶剂的液体中的％(体积/体积％或v/v％)时，％是溶剂在溶液的总体积中的体积％。当提及液体中固体的％(重量/体积％或w/v％)时，％值被解释为固体在溶液的总体积中的重量，并且是指在100mL的溶液中溶质的克数。当提及固体时(重量％或w/w％)是指一种组分相对于固体组合物的总重量(质量)的重量(质量)。
除非另有说明，否则如本文所用的“保护基团”或“Pg”是指通常用于封闭或保护化合物上的胺从而保护其官能度同时允许化合物上的其他官能团反应的取代基。胺保护基团的非排他性示例包括：酰基基团(例如，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、酰基异硫氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等)、酰氧基基团(例如1-叔丁氧羰基(Boc)、甲氧羰基、9-芴基-甲氧羰基、2,2,2-三氟乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等)、二苯甲烷和氨基甲酸苄酯。
如本文所用的“取代的”是指代替氢原子而键合到化学部分的取代基。本发明的烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基部分等的常见取代基如本文所述，并且包括例如-NO2、-CN、烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基等。取代基可以键合到脂肪链或碳环、芳基、杂环或杂芳基环体系中的任何碳上。取代基也可以键合到任何可接受的氮和/或硫原子上。
如本文所用的“治疗有效量”是指活性剂(即式(1)化合物)的量，其(i)治疗特定寄生虫感染或侵染，(ii)减弱、改善或消除特定寄生虫感染或侵染的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定寄生虫感染或侵染的一种或多种症状的发作。如通过本领域中已知的方法和/或在本文的实例中所描述的测量的，活性剂可以处于足以在将组合物施用于动物后引起对靶寄生虫的期望的生物学反应的组合物中。在一些情况下，与未治疗的对照相比，组合物中“有效量”的活性剂将提供至少70％的针对目标寄生虫的功效。在其他情况下，与未治疗的对照相比，“有效量”的活性剂将提供至少80％或至少85％的功效。更典型地，“有效量”的活性剂将提供针对目标寄生虫的至少90％、至少93％、至少95％或至少97％的功效。在某些情况下，包括预防犬恶丝虫，术语“有效量”可以提供高达100％的功效。如本领域中所理解的，治疗有效量可以是一个或多个剂量，即可能需要单个剂量或多个剂量来实现期望的治疗终点，例如，(i)治疗特定寄生虫感染或侵染，(ii)减弱、改善或消除特定寄生虫感染或侵染的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定寄生虫感染或侵染的一种或多种症状的发作。治疗有效量将根据化合物、疾病及其严重程度以及待被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
除非另有说明，否则本文所用的“治疗(treatment、treating)”等是指逆转、减轻或抑制寄生虫感染、侵染或病症。如本文所用的，根据动物的病症，这些术语还涵盖预防障碍或病症或与障碍或病症相关的症状的发作，包括在遭受所述感染或侵染之前或在所述感染或侵染之后降低障碍或病症或与其相关的症状的严重性。因此，本发明的化合物通过在L3和L4犬恶丝虫可以变形为成体蠕虫之前杀死所述L3和L4犬恶丝虫来预防动物中的心丝虫。因此，治疗可以指将本发明化合物施用于在施用时未受感染或侵染折磨的动物。治疗还包括预防感染或侵染或与其相关的症状的复发，以及对“控制”的引用(例如，杀死、排斥、驱逐、使丧失能力、阻止、消除、减轻、最小化和根除)。
除非另有说明，否则如本文所用的“兽医学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与组成制剂、组合物的其他成分和/或用其治疗的动物相容。术语“兽医学上”可接受的具有与针对“药学上”可接受的所陈述的相同含义。
本发明的式(1)化合物是24元环状缩肽化合物，其具有抗内寄生虫诸如线虫和丝虫(微丝蚴和幼虫期)以及在一些情况下抗外寄生虫诸如蚤和蜱的有效活性。在本发明的一个方面中是式(1)的环状缩肽或其兽医学上可接受的盐。令人惊讶的是，已经发现在分子中的一个或两个苯基乳酸酯基团中的芳基环与母体环状缩肽PF1022和艾默德斯之间添加亚甲基连接基，改进了化合物抗寄生虫(特别是内寄生虫)的选择性和活性。该改进通过在变态进入下一个生命周期变化之前杀死L3和L4幼虫而提供了针对L3和L4幼虫和实际微丝蚴的选择性，动物更健康并且不需要屈服于可以导致栓塞并最终导致宿主动物死亡的微丝蚴或成体蠕虫的杀死。此外，已经令人惊讶地发现，与PF1022和艾默德斯相比，用某些L1和L2基团取代式(1)的化合物也显著地改善了本发明的化合物的体外代谢稳定性。因此，已发现本发明的化合物具有显著改善的代谢稳定性和针对内寄生虫的相等或显著改善的效力，所述内寄生虫包括微丝犬恶丝虫和/或L3和L4幼虫和/或捻转血矛线虫幼虫。在一些方面中，具有某些取代基的式(1)的化合物还表现出改善的抗外寄生虫的活性。
本发明的化合物可以通过合成路线来合成，所述合成路线包括类似于化学领域中众所周知的那些工艺的工艺，特别是根据本文所包含的描述。起始材料通常可从商业来源获得，诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)或者使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如，通过通常描述在Louis F.Fieser和Mary Fieser,“Reagents for OrganicSynthesis”,1；19,Wiley,New York(1967,1999ed.)或Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin(包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库获得))中的方法制备)。为了说明的目的，下面描绘的反应方案证明了用于合成本发明的化合物和关键中间体的潜在路线。对于各个反应步骤的更详细的说明，参见下面的实例部分。技术人员将理解，其他合适的起始材料、试剂和合成路线可以用于合成本发明的化合物及其各种衍生物。此外，根据本公开，使用本领域技术人员熟知的常规化学，可以进一步修饰通过下述方法制备的多种化合物。
本文所述的本发明的缩肽包括一个或多个手性中心，其产生理论数量的光学活性异构体。当本发明的化合物包含n个手性中心时，所述化合物可以包含多达2n个光学异构体。本发明涵盖每种化合物的特定对映异构体或非对映异构体及其混合物。光学活性形式可以通过例如通过选择性结晶技术拆分外消旋形式、通过从光学活性前体合成、通过手性合成、通过使用手性固定相的色谱分离或通过酶拆分来制备。
为了说明的目的，下面描绘的反应方案证明了用于合成本发明的关键中间体和化合物的潜在路线。对于各个反应步骤的更详细的说明，参见下面的实例部分。本领域技术人员将理解，其他合适的起始材料、试剂和合成路线可以用于合成本发明的中间体和化合物及其各种衍生物。此外，根据本公开，使用常规的化学可以进一步修饰通过下述方法制备的多种化合物。方案1至9概述了可用于制备和分离本发明的化合物的一般程序。然而，应理解，如本文充分地描述的和如权利要求书中所述的本发明并不旨在由以下方案或制备模式的细节来限制。在本发明的化合物的制备中，保护中间体的远程官能团免受不期望的反应可以用保护基团来完成。
在本发明的化合物的制备中，保护中间体的远程官能团免受不期望的反应可以用保护基团来完成。术语“保护基团”或“Pg”是指通常用于封闭或保护特定的官能团同时与化合物上的其他官能团反应的取代基。例如，胺保护基团是连接到胺上的取代基，其封闭或保护化合物或中间体的胺官能团。合适的胺保护基团包括：1-叔丁氧基羰基(Boc)；酰基基团，包括：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯乙酰基、邻硝基苯氧乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、酰基异硫氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等；和酰氧基基团，包括：甲氧羰基、9-芴基-甲氧羰基、2,2,2-三氟乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、乙烯基氧羰基、烯丙氧羰基、1,1-二甲基-丙炔氧羰基、苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2,4-二氯苄氧羰基等。类似地，二苯基甲烷和苄基氨基甲酸酯可以用作胺保护基团。合适的保护基团及其相应的用途可本领域技术人员容易地确定。关于保护基团及其用途的一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
本发明的化合物旨在涵盖该化合物的外消旋混合物、特定立体异构体和互变异构形式。本发明的另一方面是本发明的化合物的盐形式。
本发明的化合物也可以以不同的固体形式诸如不同的结晶形式或无定形固体形式存在。本发明涵盖本发明化合物的不同结晶形式以及无定形形式。
此外，本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物的形式存在，其中一定化学计量量的水或溶剂以晶体形式与分子结合。式(1)的化合物的水合物和溶剂化物也是本发明的主题。
除了式(1)的中性化合物，该化合物的盐形式也对内寄生虫有活性。术语“兽医学上可接受的盐”在整个说明书中用于描述对兽医应用来说可接受的化合物的任何盐，并且其在施用时提供活性化合物。
在其中化合物足够碱性或酸性以形成稳定的无毒酸或碱盐的情况下，化合物可以是兽医学上或农业上可接受的盐的形式。兽医学上可接受的盐包括那些来自兽医学上或农业上可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐包括那些包含碱金属诸如锂、钠或钾，碱土金属诸如钙、镁和钡的盐。包含过渡金属(包括但不限于锰、铜、锌和铁)的盐也是合适的。此外，包含铵阳离子(NH4 +)以及取代的铵阳离子的盐(其中一个或多个氢原子被烷基或芳基基团取代)也包括在本发明中。
来自无机酸的盐(包括但不限于氢卤酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、磷酸等)是特别合适的。合适的无机盐还包括但不限于碳酸氢盐和碳酸盐。在一些实施例中，兽医学上和农业上可接受的盐的示例是与有机酸形成的有机酸加成盐，包括但不限于马来酸盐、二马来酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。当然，也可以使用其他可接受的有机酸。
化合物的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐也可以通过使化合物上足够酸性的残基与碱金属或碱土金属的氢氧化物反应来制备。
兽医学上可接受的盐可以使用本领域中熟知的标准程序来获得，例如通过使足够碱性的化合物诸如胺与化合物中存在的合适的酸官能团反应，或者通过使合适的酸与本发明的化合物上的合适的碱性官能团反应。
式(1)的化合物可以通过由在美国专利第5,514,773号；第5,747,448号；第5,874,530号；第5,856,436号；第6,033,879号；第5,763,221号；第6,329,338号；第5,116,815号；第6,468,966号；第6,369,028号；第5,777,075号；和第5,646,244号中描述的工艺改编的工艺来制备。此外，用于环状缩肽的各种合成方法已经在化学文献中报道(参见Luttenberg等人,Tetrahedron 68(2012),2068-2073；Byung H.Lee,Tetrahedron Letters,1997,38(5),757-760；Scherkenbeck等人,Eur.J Org.Chem.,2012,1546-1553；Biosci.Biotech.Biochem.,1994,58(6),1193-1194；和Scherkenbeck等人,Tetrahedron,1995,51(31),8459-8470)。本领域技术人员将理解，化合物和中间体中的某些官能团可以不受保护或被合适的保护基团保护，如Greene和Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley and Sons,Inc.,4th edition 2006所教导的。此外，对于本领域技术人员来说将显而易见的是，化合物和中间体可以通过标准的水性检查条件来分离，并且任选地被纯化。例如，化合物或中间体可以通过色谱方法来纯化或结晶以产生合适纯度的期望的产物。
本领域技术人员将认识到，在一些情况下，如在方案中所述，在引入给定的试剂后，可能需要进行未详细描述的额外的常规合成步骤以完成式(1)化合物的合成。
本发明包括所有兽医学上可接受的同位素标记的式(1)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子取代。适合于包含在本发明的化合物中的同位素的示例包括氢的同位素(诸如2H和3H)、碳的同位素(诸如11C、13C和14C)、氯的同位素(诸如36Cl)、氟的同位素诸如18F)、碘的同位素(诸如123I和125I)、氮的同位素(诸如13N和15N)、氧的同位素(诸如15O、17O和18O)和硫的同位素(诸如35S)。
本领域技术人员将理解，本发明的化合物可以通过除本文所述(如通过引用并入本文)以外的方法来制备，通过本文所述方法的调整和/或本领域(例如本文中描述的领域)中已知的方法的调整，或者使用标准的教科书诸如"Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Transformations",RC Larock,Wiley-VCH(1999或更高版本)。
式(1)的化合物可用作抗寄生虫剂，因此，本发明的另一个方面是一种包含治疗有效量的式(1)化合物、其立体异构体和至少一种兽医学上可接受的赋形剂的兽用组合物。本发明的化合物(包括其中所使用的组合物和工艺)也可以用于制备用于本文所述的治疗应用的药物。
本发明的化合物可以单独施用或以适合所设想的特定用途、所治疗的宿主动物的特定物种和所涉及的寄生虫的制剂施用。通常，它将作为制剂与至少一种兽医学上可接受的赋形剂联合施用。术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明的化合物或任何额外的兽医(例如，抗寄生虫)剂之外的任何成分(例如，载体、稀释剂等)。赋形剂的选择在很大程度上将取决于诸如特定的施用方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等的因素。除了赋形剂之外，施用的本发明的化合物的量和用该化合物治疗病症或障碍的剂量方案取决于多种因素，包括动物的年龄、体重、性别和医学状况、疾病的严重程度、施用的途径和频率，并且因此可以广泛地变化。
在另一个方面中，所述兽用组合物包含式(1)化合物和至少一种兽医学上可接受的赋形剂。浓度范围将根据组合物(例如，口服、局部或注射)而变化。对于口服剂量，活性物质(即本发明的化合物)的范围为约0.1至50mg/kg，优选地约0.2至25mg/kg，并且甚至更优选地约0.25至10mg/kg，并且最优选地约0.5至7mg/kg或1至5mg/kg。对于局部溶液，活性物质的范围为约0.1至1000mg/mL，并且优选地约0.5至500mg/mL，并且更优选地约1至250mg/mL，并且甚至更优选地约2至200mg/mL。根据局部溶液的最终体积，活性物质的浓度可以与上述的浓度不同。通常，可注射剂量倾向于浓度较低，但并不总是如此。
该制剂可以使用常规的溶出和混合程序来制备。此类组合物及其制备方法可以在例如H.Lieberman和L.Lachman的‘Remington’s Veterinary Sciences’,19th Edition(Mack Publishing Company,1995；和“Veterinary Dosage Forms:Tablets,Vol.1”,Marcel Dekker,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)中找到。
典型的制剂通过将式(1)的化合物与至少一种兽医学上可接受的赋形剂混合来制备。合适的赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀的聚合物、淀粉、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等的材料。特定的赋形剂将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为对施用给动物安全的溶剂来选择。所述制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、混浊剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供药物(即本发明的化合物或其兽用组合物)的精美呈现或有助于兽用产品(即药物)的制造。本发明的化合物通常将被配制成兽用剂型，以提供易于控制的剂型以用于施用。
可以施用本发明的化合物的方法包括口服、局部和可注射(例如肠胃外和皮下)施用。由执业医师选择的具体途径取决于诸如治疗剂的物理化学性质、宿主的状况和经济学等的因素。在某些情况下，通过将治疗剂置于适合于口服递送的固体或液体基质中，可方便且有效地口服施用兽用药物。这些方法包括可咀嚼的药物递送制剂。与向动物施用口服制剂相关的问题是治疗剂通常提供令人不愉快的味道、香味或质地，这导致动物排斥组合物。这种情况因难以吞咽的组合物而被进一步恶化。
本发明的化合物可以通过胶囊、丸剂、片剂、粉剂、锭剂、咀嚼剂、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固体溶液、薄膜、喷雾剂或液体形式被口服施用。这是优选的施用方法，并且因此期望开发用于口服施用的化合物。此类制剂可以用作软或硬的胶囊、软或硬的可口咀嚼物中的填充剂，其通常包含至少一种兽医学上可接受的赋形剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂、调味剂和/或悬浮剂。液体形式包括悬浮液、溶液、糖浆、液体药剂(drenches)和酏剂。液体制剂也可以通过重构固体(例如从小袋中重构)来制备。通常通过将本发明的化合物溶解或悬浮在合适的介质(例如三甘醇、苯甲醇等)中来制备口服液体药剂。本发明的化合物还可以与食物物质例如饮食混合物(用于鸟类的食物颗粒或粉末)一起配制。
本发明的化合物可以局部地施用于皮肤或粘膜，即经皮或透皮施用。这是另一种优选的施用方法，并且因此期望开发适合于此类制剂例如液体形式的本发明的化合物。用于此目的的典型制剂包括：淋涂、点涂、多点涂、条纹涂、梳涂、滚涂、浸涂、喷雾、摩丝、洗发剂、粉末制剂、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、薄片(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的赋形剂包括醇、水、矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、N-甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、聚乙二醇、丙二醇等。可以掺入渗透增强剂-参见，例如Finnin和Morgan的J Pharm Sci,88(10),955-958(October 1999)。可以通过将活性成分溶解在可接受的液体赋形剂(诸如丁基二醇、液体石蜡或非挥发性酯)中，任选地加入挥发性组分(诸如丙-2-醇或二醇醚)来制备淋涂或点涂制剂。可替代地，可以通过包封来制备淋涂、点涂或喷雾制剂，以在动物的表面上留下活性剂的残余物，该效果可以确保本发明的化合物具有增加的作用持久性且更持久，例如其可以更耐水。本文预期的局部制剂可以包含约0.1mg/kg至50mg/kg的本发明的化合物，并且更优选地约1mg/kg至10mg/kg的本发明的化合物，并且甚至更优选地1mg/kg至5mg/kg。
本发明的化合物也可以通过支持基质(例如合成或天然树脂、塑料、布、皮革或其他呈衣领或耳标形状的此类聚合物体系)局部地施用。所述衣领或耳标可以通过任何方式进行涂覆、浸渍、分层，以便提供兽医学上可接受量的本发明的化合物，单独地或与至少一种兽医学上可接受的赋形剂，和任选地另外的抗寄生虫剂，或其兽医学上可接受的盐。此类制剂根据标准药物或兽医实践以常规的方式来制备。此外，取决于待治疗的宿主动物的物种、感染或侵染的严重程度和类型以及动物的体重，这些制剂将根据其中包含的活性化合物的重量而变化。所施用的组合物的体积可以为约0.2mL/kg至5mL/kg，并且优选地约1mL/kg至3mL/kg。
可以向本发明的制剂中加入药剂以改善此类制剂在施用它们的动物的表面上的持久性，例如以改善它们在动物的皮毛上的持久性。特别优选的是，在待以淋涂或点涂制剂形式施用的制剂中包括此类药剂。此类药剂的示例包括丙烯酸共聚物，并且特别是氟化的丙烯酸共聚物。特别合适的试剂是商标试剂“Foraperle”(Redline Products Inc,Texas,USA)。某些局部制剂可能包含不适口的添加剂，以最小化口服暴露。
本发明的化合物也可以通过注射施用。可注射(例如，皮下和肠胃外)制剂可以以无菌溶液的形式制备，其可以包含其他物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。可接受的液体赋形剂包括植物油诸如芝麻油、甘油酯诸如三醋精、酯诸如苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物，以及有机溶剂诸如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛。通过将本发明的化合物单独或与至少一种另外的抗寄生虫剂一起溶解或悬浮在液体赋形剂中使得最终制剂含有约0.01至30重量％的活性成分来制备制剂。
用于注射施用的合适的装置包括针(包括微型针)注射器、无针注射器和输注技术。可注射制剂通常是水溶液，其可能含有赋形剂，诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地为3至9的pH)，但对于一些应用，它们可能更适合于被配制为无菌非水溶液或干粉形式，与合适的载体诸如无菌无热原水联合使用。在无菌条件下(例如通过冻干)制备可注射制剂可以容易地使用本领域技术人员熟知的标准兽医技术来完成。用于制备可注射溶液的本发明的化合物的溶解度可以通过使用合适的制剂技术(例如掺入溶解度增强剂)来增加。
本发明的化合物的施用预期为每月一次。然而，延长持续时间的制剂可以允许每2个月、每3个月、每4个月、每5个月或每6个月给药一次。
此类制剂根据标准药物或兽医实践以常规的方式来制备。此外，取决于待治疗的宿主动物的物种、感染或侵染的严重程度和类型以及动物的体重，这些制剂将根据其中所包含的活性化合物的重量而变化。
如上所述，本发明的组合物可以单独施用，或与至少一种其他另外的抗寄生虫剂联合施用，以形成多组分杀寄生虫剂，从而产生甚至更宽范围的兽医用途。因此，本发明还设想了组合兽用组合物，其包含有效量的本发明的化合物与至少一种其他另外的抗寄生虫剂的组合，并且可以进一步包含至少一种兽医学上可接受的赋形剂。
可以与本发明的化合物一起使用的另外的抗寄生虫剂的以下列表旨在说明可能的组合，而不是强加任何限制。另外的抗寄生虫剂的非限制性示例包括：双甲脒、氨基乙腈、阿苯达唑、坎本达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、噻苯达唑、甲苯达唑，环状八缩肽、奥芬达唑、奥苯达唑、帕拉昔米、帕苯达唑、哌嗪类、吡喹酮、噻苯达唑、四咪唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、噻嘧啶(包括盐形式-扑酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐)、间酚嘧啶、甲噻吩嘧啶、阿维菌素、多拉菌素、埃玛菌素、依普菌素、伊维菌素、莫西菌素、塞拉菌素、地马菌素、拉替菌素、雷皮菌素、米尔贝菌素、米尔贝菌素肟、得米地曲、艾默德斯、芬普尼、甲氧普林、乙胺嗪、烯虫乙酯、烯虫炔酯、虱螨脲、氰氟虫腙、氯硝柳胺、氯菊酯、除虫菊酯、蚊蝇醚、氯氰碘柳胺、氯舒隆、诺伐隆、氟啶蜱脲、多杀菌素、沙罗拉纳(sarolaner)((S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)-乙-1-酮)、氟雷拉纳(fluralaner)(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-乙基)苯甲酰胺)、阿福拉纳(afoxolaner)(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺)、洛替拉纳(lotilaner)(3-甲基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺)；和它们的混合物。优选的额外的抗寄生虫剂包括莫西菌素、多拉菌素、塞拉菌素、阿维菌素、米尔贝菌素、米尔贝菌素肟、噻嘧啶、吡喹酮、沙罗拉纳、阿福拉纳、洛替拉纳、氟雷拉纳和左旋咪唑。
根据用于施用本发明的化合物或其组合的方法，用于施用给动物的兽用组合物可以以多种方式包装。通常，用于分配的制品包括其中放置有适当形式的兽用组合物的容器。合适的容器是本领域技术人员熟知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器还可以包括防篡改组件，以防止轻率地接近包装的内容物。此外，容器在其上放置有描述容器的内容物的标签。标签还可能包含适当的警告。
本发明的化合物(包括其中所使用的组合物和工艺)也可以用于制备用于本文所述的治疗应用的药物。
本发明的化合物、其立体异构体以及包含治疗有效量的式(1)化合物和至少一种兽医学上可接受的赋形剂的组合物可用作用于控制和治疗动物中由所述外寄生虫表现出的感染或侵染的杀外寄生虫剂。本发明的化合物具有杀外寄生虫剂的功效，特别是作为杀螨剂和杀虫剂的功效。它们尤其可以用于兽医、畜牧业和公共卫生维护领域：对抗寄生在脊椎动物(尤其是温血脊椎动物(包括伴侣动物、牲畜和家禽)和冷血脊椎动物(如鱼))上的螨虫、昆虫和桡足类。
本发明的化合物可用于治疗被分类为绦虫(绦虫)、线虫(蛔虫)和吸虫(扁虫或吸虫)的寄生虫。胃肠蛔虫包括，例如，奥氏奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)(包括抑制的幼虫)、竖琴奥斯特线虫(O.lyrata)、帕莱斯血矛线虫(Haemonchus placei)、似血矛线虫(H.similis)、捻转血矛线虫(H.contortus)、犬弓蛔虫(Toxocara canis)、狮弓蛔虫(T.leonina)、猫弓首蛔虫(T.cati)、艾氏毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圆线虫(T.colubriformis)、长刺毛圆线虫(T.longispicularis)、肿孔古柏线虫(Cooperiaoncophora)、栉状古柏线虫(C.pectinata)、点状库柏丝虫(C.punctata)、茹拉巴德古柏线虫(C.surnabada)(同义：麦氏库柏线虫(mcmasteri))、匙形库柏线虫(C.spatula)、猪蛔虫(Ascaris suum)、淡红猪圆线虫(Hyostrongylus rubidus)、牛仰口线虫(Bunostomumphlebotomum)、牛毛细线虫(Capillaria bovis)、羊仰口线虫(B.trigonocephalum)、乳突类圆线虫(Strongyloides papillosus)、兰氏类圆线虫(S.ransomi)、辐射结节线虫(Oesophagostomum radiatum)、有齿食道口线虫(O.dentatum)、哥伦比亚食道口线虫(O.columbianum)、四刺食道口线虫(O.quadrispinulatum)、鞭虫属(Trichuris spp.)等。其他寄生虫包括：钩虫(例如，犬钩虫(Ancylostoma caninum)、管状钩虫线虫(A.tubaeforme)、巴西钩口线虫(A.braziliense)、窄头钩虫(Uncinaria stenocephala))；肺线虫(例如，牛肺蠕虫(Dictyocaulus viviparus)和后圆线虫属(Metastrongylusspp))；眼虫(例如，吸吮线虫属(Thelazia spp.))；寄生期蛴螬(例如，牛皮蝇(Hypodermabovis)、纹皮蝇(H.lineatum)、人皮蝇(Dermatobia hominis))；肾虫(例如，猪肾虫(Stephanurus dentatus))；螺旋虫(例如，嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)(幼虫)；超家族丝虫总科(Filarioidea)和盘尾丝虫科(Onchocercidae Family)的丝虫线虫。盘尾丝虫科中的丝虫线虫的非限制性示例包括布鲁线虫属(genus Brugia spp.)(即，马来布鲁线虫(B.malayi)、彭亨布鲁线虫(B.pahangi)、帝汶布鲁线虫(B.timori)等)、吴策线虫属(Wuchereria spp.)(即，班氏吴策线虫(W.bancrofti)等)、恶丝虫属(Dirofilaria spp.)(犬恶丝虫(D.immitis)、匐行恶丝虫(D.repens)、熊恶丝虫(D.ursi)、细薄恶丝虫(D.tenuis)、斯培坦恶丝虫(D.spectans)、水懒恶丝虫(D.lutrae)等)、棘唇线虫属(Dipetalonema spp.)(即，隐存棘唇线虫(D reconditum)、匐行棘唇线虫(D.repens)等)、盘尾丝虫属(Onchocerca spp.)(即，吉氏盘尾丝虫(O.gibsoni)、喉瘤盘尾丝虫(O.gutturosa)、旋盘尾丝虫(O.volvulus)等)、丝绒虫属(Elaeophora spp.)、(傅氏油脂线虫(E.bohmi)、E.elaphi、E.poeli、E.sagitta、E.schneideri等)、曼森线虫属(Mansonellaspp.)(即，奥氏曼森线虫(M.ozzardi)、M.perstans等)和Loa spp.(即，L.loa)。在本发明的另一个方面中，本发明的化合物可用于治疗来自恶丝虫属内的丝虫线虫(即，犬恶丝虫、匐行恶丝虫、熊恶丝虫、细薄恶丝虫等)的体内寄生虫感染。式(1)化合物优选地为内寄生虫。
本发明的化合物还可以单独或与至少一种另外的抗寄生虫剂组合用于抗外寄生虫。外寄生虫的一些非限制性示例包括：蜱(例如，硬蜱属(Ixodes spp.)(例如，蓖子硬蜱(I.ricinus)、六角硬蜱(I.hexagonus))、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)(例如，血红扇头蜱(R.sanguineus))、牛蜱属(Boophilus spp.)、花蜱属(Amblyomma spp.)(例如，有斑花蜱(A.maculatum)、特立斯特花蜱(A.triste)、微跗花蜱(A.parvum)、卡延花蜱(A.cajennense)、卵圆花蜱(A.ovale)、椭斑花蜱(A.oblongoguttatum)、灰黄花蜱(A.aureolatum)、卡延花蜱(A.cajennense))、璃眼蜱属属(Hyalomma spp.)、血蜱属(Haemaphysalis spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)(例如，变异革蜱(D.variabilis)、安德逊革蜱(D.andersoni)、边缘革蜱(D.marginatus))、钝缘蜱属(Ornithodorus spp.)等)；螨(例如，鸡皮刺螨属(Dermanyssus spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、(例如，疥螨(S.scabiei))、痒螨属(Psoroptes spp.)、(例如，牛痒螨)、耳痒螨属(Otodectes spp.)、皮螨属(Chorioptes spp.)、蠕形螨属(Demodex spp.)(例如，毛囊蠕形螨(D.folliculorum)、犬蠕形螨(D.canis)和皮脂蠕形螨(D.brevis)等等)；嚼吸虱子(例如，毛虱属(Damaliniaspp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)、姬螯螨属(Cheyletiella spp.)、血虱属(Haematopinus spp.)、管虱属(Solenoptes spp.)、啮毛虱属(Trichodectes spp.)、猫羽虱属(Felicola spp.)等)；蚤(例如，蚤目属(Siphonaptera spp.)、栉头蚤属(Ctenocephalides spp.)、等)；螫蝇、蠓和蚊子(例如，虻科属(Tabanidae spp.)、角蝇属(Haematobia spp.)、家蝇属(Musca spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、皮蝇属(Dematobiaspp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)、蚋科属(Simuliidae spp.)、蠓科属(Ceratopogonidaespp.)、毛蠓科属(Psychodidae spp.)、伊蚊属(Aedes spp.)、库蚊属(Culex spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)等)；床虫(例如，臭虫属和臭虫科中的昆虫)；和蛴螬(例如，牛皮蝇(Hypoderma bovis)、纹皮蝇(H.lineatum)；和桡足类(例如，管口水蚤目中的海虱，包括疮痂鱼虱属(Lepeophtheirus)和鱼虱属Caligus))。
本发明的化合物和包含本发明的化合物与至少一种其他抗寄生虫剂组合的组合物在控制外寄生虫和内寄生虫中具有特别的价值，所述外寄生虫和内寄生虫对伴侣动物、牲畜、鸟类和鱼类有害，或在伴侣动物、牲畜、鸟类和鱼类中传播疾病或充当所述疾病的载体。可以用式(1)化合物和另外的抗寄生虫剂的组合治疗的外寄生虫和内寄生虫包括如前所述的那些。
本发明的任何化合物，或本发明的化合物和任选地与至少一种另外的抗寄生虫剂的合适的组合，可以直接施用给动物和/或通过将其应用于动物所居住的局部环境(诸如寝具、围栏等)而间接施用给动物。直接施用包括使受试动物的皮肤、毛皮或羽毛与化合物接触，或者通过将化合物喂饲或注射到动物体内。
如本文所述，式(1)的化合物、其立体异构体、其兽医学上可接受的盐以及与至少一种另外的抗寄生虫剂的组合对于治疗和控制寄生虫的各个生命周期阶段(包括卵、若虫、幼虫、幼体和成体阶段)具有价值。
本发明还涉及一种将本发明的化合物单独或与至少一种另外的抗寄生虫剂组合施用于健康良好的动物的方法，包含向所述动物施用以降低或消除由动物携带的寄生物引起的人寄生虫感染或侵染的可能性，并且改善动物栖息的环境。
本发明还涉及一种将本发明的化合物单独或与至少一种另外的抗寄生虫剂和任选地至少一种兽医学上可接受的赋形剂组合施用于健康良好或健康不佳的人的方法，该方法包含向所述人施用以降低或消除由人携带的寄生虫引起的人寄生虫感染或侵染的可能性，并且改善人居住的环境。
本发明还涉及一种将本发明的化合物单独或与至少一种另外的抗寄生虫剂和任选地至少一种兽医学上可接受的赋形剂组合施用到植物或土壤中以防止对植物的寄生虫感染的方法。
下述反应通常在氩气或氮气的正压下或者使用干燥管，在环境温度(除非另有说明)下在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶装配有橡胶隔片，用于通过注射器引入基质和试剂。将玻璃器皿经烘箱干燥和/或加热干燥。使用玻璃背衬硅胶60F 254预涂覆的板进行分析薄层色谱(TLC)，并且用适当的溶剂比率(v/v)洗脱。通过TLC或LCMS测定反应，并且通过起始材料的消耗量判断终止反应。使用UV光(254nM波长)或使用适当的TLC可视化溶剂对TLC板进行可视化，并且在加热的情况下活化。快速柱色谱(Still等人,J.Org.Chem.43,2923,(1978))使用硅胶(RediSep Rf)或各种MPLC系统(诸如Biotage或ISCO纯化系统)进行。
本领域普通技术人员已知的常规方法和/或分离和纯化的技术可以用于分离本发明的化合物以及与其相关的各种中间体。此类技术将是本领域普通技术人员熟知的，并且可以包括例如所有类型的色谱法(例如高压液相色谱法(HPLC)、使用普通吸附剂诸如硅胶的柱色谱法和薄层色谱法(TLC)、重结晶和差示(即液-液)提取技术)。
以下实例中的化合物结构通过以下方法中的一种或多种来确认：质子磁共振波谱和质谱。质子磁共振(1H NMR)谱是使用在400兆赫磁(MHz)场强度下操作的布鲁克光谱仪测定的。根据内部四甲基硅烷标准，化学位移以百万分之一(ppm)前场报告。质谱(MS)数据使用具有大气压化学电离的Agilent质谱仪来获得。方法：在50℃下，在Waters BEH C18柱(2.1×50mm，1.7μm)上进行Acquity UPLC色谱分析。流动相为乙腈(包含0.1％三氟乙酸)和水(5-100％)的二元梯度。
本发明的某些方面通过以下实例来说明。然而，应当理解的是，本发明的方面不限于这些实例的具体细节，因为对于本领域普通技术人员来说，根据本公开，其其他变化将是已知的，或者是显而易见的。
本发明的化合物可以作为一种或多种立体异构体存在。本领域技术人员将理解，当一种立体异构体相对于另一种立体异构体富集时，或者当与另一种立体异构体分离时，一种立体异构体可以更有活性和/或可以表现出有益的效果。此外，技术人员已知如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。本发明的化合物可以以立体异构体的混合物形式存在。
实例
以下实例根据如本文给出的方案和制备来制备。
PF1022a：(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮
艾默德斯：(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-吗啉代苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮
在下面描述的方案和实例中，下列催化剂/反应物和其他缩写包括：室温(RT)；二氯甲烷(DCM)；甲醇(MeoH)；二甲基甲酰胺(DMF)；乙酸乙酯(EtOAc)；丙基膦酸酐(T3P)；乙腈(MeCN或ACN)；乙醇((EtOH)；三丁基锡氢化物(HSnBu3)；氯化三丁基锡(Bu3SnCl)；硼氢化钠(NaBH4)；亚硝酸钠(NaNO2)；硫酸(H2SO4)；氯化锌(ZnCl2)；四氢呋喃(THF)；碳酸铯(CsCO3)；变性酒精或工业甲基化酒精(IMS)；三氟甲基三甲基硅烷(CF3TMS)；4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；叔丁氧羰基(BOC,boc)；钯(Pd)；N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCl)；甲氧基甲基(MOM)；叠氮化钠(NaN3)；四正丁基氟化铵(TBAF)；苄基溴(BnBr)；四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)；FurCat(含琥珀酰亚胺的Pd催化剂：Pd(N-succ)Br(P(2-Fu)3)2))；异丙基氯化镁氯化锂(iPrMgCl-LiCl)；小时(h，hr)；分钟(min)；双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(PdCl2(PPh3)2)、Ghosez试剂(1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺；戴斯-马丁(高碘烷(periodinane))；碘甲烷(MeI)；饱和的(sat)；含水的(aq)；当量(eq或equiv)；1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)；盐酸(HCl)；二氯甲烷(DCM)；二氯乙烷(DCE)；N-甲基吗啉(NMM)；碳载钯(Pd-C或Pd/C)；三苯基膦(PPh3)；偶氮二甲酸二叔丁酯；三氟乙酸(TFA)；1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)；溴化氢(HBr)；乙酸(AcOH)；对甲苯磺酸(PTSA)；三乙基硅烷(Et3SiH)；碘化铜(CuI)；碘化钾(KI)；二氯甲烷(CH2Cl2)；三乙醇胺(TEA)；甲基叔丁基醚(MTBE)；四甲基硅烷(TMS)；三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)；三氟化二乙基氨基硫(DAST)；亚硝酸叔丁酯(TBN或tBuONO)；氢化钠(NaH)；四(三苯基膦)钯(0)(Pd(TPP)4)；四正丁基氟化铵(nBu4F)；偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)；和三溴化磷(PBr3)。
方案1：用于制备单体M1、M2、M3和M4的合成方案。
在方案1中，单体M1、M2、M3和M4的合成通过文献中熟知的程序进行。(Journal ofOrganic Chemistry,79(17),8491-8497；2014；Organic Letters,15(24),6132-6135；2013；ChemBioChem,9(8),1235-1242；2008)。在如后续方案中所示，这些单体用于逐步合成PF1022a核心。此外，烯丙基保护的单体烯丙基(S)-2-羟基丙酸酯和烯丙基(R)-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸酯和烯丙基(R)-2-羟基-3-苯基丙酸酯也是根据以下文献程序制备的：Faming Zhuanli Shenqing,101962323,02Feb2011和Journal of Organic Chemistry,67(4),1061-1070；2002)。这些烯丙基保护的单体用于替代的路线中，该路线还提供了双碘PF1022a，其使用下述相同的偶联条件和必要的化学来除去烯丙基保护基团，如在T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991中所描述的。
Boc-甲基-L-亮氨酸(M1)的合成；
在1.25小时内，将氢化钠(65.16g,1.63mol)逐份加入到在冷却至0℃的THF(2L)中的Boc-L-亮氨酸(125g,0.50mol)和碘甲烷(160mL,2.50mol)的混合物中。在加入期间温度保持在5℃以下，并且然后允许升温至室温并搅拌2.5天。将反应混合物冷却至0℃并用水(2L)猝灭；在加入期间温度保持在5℃以下，并且然后允许升温至室温。水层用EtOAc(2×750mL)提取，然后用10％的柠檬酸水溶液将水层酸化至pH 5，用EtOAc(3×1L)提取，用MgSO4干燥，过滤，并且在真空(50℃)中除去溶剂，并与DCM共沸。将两个批次合并，以得到236.09g，M1，产率94％。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ4.85(t,0.5H),4.61(dd,0.5H),2.81(s,1.5H),2.78(s,1.5H),1.77-1.65(m,2H),1.57-1.51(m,1H),1.45(s,9H),0.95-0.92(m,6H)。手性分析：通过GC的99.5％e.e.。
L-乳酸苄酯(M2)的合成；
将L-乳酸(467g，5.2mol，无水)溶解在DMF(1L)中。在搅拌下加入碳酸铯(847g,2.6mol,0.5当量)，随后在约45分钟内加入苄基溴(886g,5.18mol,0.99当量)。将混合物在室温下搅拌4天，之后时间分析显示反应完成。通过过滤异种混合物；用乙酸乙酯(2×500mL)洗涤滤饼。用水(2×500mL)、饱和的含水Na2CO3(4×500mL)和盐水(2×500mL)提取滤液，然后在真空中浓缩，以得到粘稠的橙色油状物M2，775g，80％。使用EtOAc/庚烷(0％至10％)作为洗脱剂，通过干闪色谱法对其进行纯化。合并适当的级分并在真空中浓缩，以得到L-乳酸苄酯，385g，41％。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.40-7.35(m,5H),5.21(s,2H),4.37-4.27(m,1H),2.79(d,1H),1.43(d,3H)。
(R)-2-羟基-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)丙酸苄酯(M3)的合成；
步骤1：
将在水(600mL)中的NaNO2(147.6g，2.13mol)逐滴加入到在1M H2SO4(含水，900mL)、水(750mL)和丙酮(2.25L)中的4-硝基-D-苯丙氨酸(150g，0.71mol)的混合物中，温度保持在-5℃与-3℃之间。将混合物在-5℃下搅拌1.5小时，然后允许升温至室温并搅拌3天。在真空中浓缩混合物以除去丙酮，并且混合物用EtOAc(5×约375mL)提取，合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中除去溶剂，以得到黄色固体，该黄色固体从乙酸异丙酯(约2.5体积)中重结晶，以得到作为黄色固体的对硝基苯基-D-乳酸(68.38g，45％)；通过在DCM中制浆从残留物中获得第二产物6.25g(合并的产率为50％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.18(d,2H),7.45(d,2H),4.59-4.54(m,1H),3.31(dd,1H),3.10(dd,1H)。没有进行手性分析。
步骤2：
将Cs2CO3(123.3g,378mmol)加入到在DMF(700mL)中的对硝基苯基-d-乳酸(156.75g,742mmol)的混合物中，并且搅拌15分钟，放出气体，并且清除非均相溶液，得到均匀的棕色溶液(观察到温和的放热)。在室温下，在约5分钟内加入在DMF(140mL)中的苄基溴(124.39g，727mmol)；形成沉淀并将混合物在室温下搅拌约20小时。混合物通过过滤，并且滤饼用EtOAc(2×500mL)洗涤，滤液用水(2×500mL)、饱和的含水NaHCO3(3×500mL)和然后盐水(500mL)洗涤。向有机层中加入庚烷(约1L)，并且滤出得到的灰白色沉淀，在用庚烷浓缩和研磨后从母液中获得进一步的产物。将批料在40℃下干燥约18小时，并且合并以得到灰白色固体(197.6，88％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.04(m,2H),7.45-7.25(m,7H),5.20(dd,2H),4.55-4.48(m,1H),3.25-3.00(dd,2H),2.86(d,1H)。UPLC(CSH_C18,短酸2-95％):0.73min。未观察到质量离子。
步骤3：
将铁粉(256g,4.59mol)加入在60℃加热的(R)2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸苄酯(197.5g，0.66mol)、氯化铵(455g，8.52mol)、EtOAc(1L)、水(900mL)、IMS(100mL)的搅拌的混合物中。反应的颜色变得更深，并且在50℃下搅拌18小时。将混合物冷却，通过过滤，并用EtOAc(约600mL)洗涤滤饼。分离各层，并且有机层用水(3×500mL)洗涤。有机层用含水的1M的HCl(4×250mL)提取；然后用饱和的含水NaHCO3将酸性提取物碱化直到约pH 8-9。将其提取到EtOAc(1L，然后2×500ml)中；在真空中浓缩合并的有机层，以得到固体，将该固体与甲苯、EtOAc、然后DCM共沸。残留物在50℃下干燥，以得到灰白色固体(146.5g，82％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.42-7.30(m,5H),6.91(d,2H),6.56(d,2H),5.13(s,2H),4.42(t,1H),3.54(s,br 1H),3.08-2.80(m,2H)。UPLC(CSH_C18,短酸2-95％):0.32min,271.43Da[M+H]+。
步骤4：
在室温下，在约20分钟内，将氯甲酸甲酯(24.5mL，316mmol，1.5当量)滴加到(R)3-(4-氨基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(57.30g，211mmol)、EtOAc(375mL)和饱和的含水NaHCO3(300mL，5.2体积)的搅拌的混合物中(观察到温和放热至约25℃并伴有气体析出)。将混合物搅拌另外的10分钟，除去有机层，并用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到作为白色固体的M3(73.48g，99％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.42-7.31(m,5H),7.26-7.13(m,2H),7.12-7.01(m,2H),6.70(s,1H),5.13-5.22(m,2H),4.49-4.43(m,1H),3.74(s,3H),3.06(dd,1H),2.93(dd,1H),2.82(d,1H)。UPLC(CSH_C18,短酸2-95％):0.64min,330.4Da[M+H]+。
(R)-2-羟基-3-苯基丙酸苄酯(M4)的合成
将Cs2CO3(97.5，300mmol)加入到在DMF(700mL)中的(R)-2-羟基-3-苯基丙酸(100g，602mmol)的混合物中并搅拌15分钟，放出气体并清除非均相溶液，得到均一的棕色溶液(观察到温和的放热)。在室温下，在约5分钟内加入在DMF(100mL)中的苄基溴(102.0g，602mmol)；形成沉淀并将混合物在室温下搅拌约20小时。混合物通过过滤，并且滤饼用EtOAc(2×400mL)洗涤，滤液用水(2×400mL)、饱和的含水NaHCO3(3×400mL)和然后盐水(300mL)洗涤。向有机层中加入庚烷(约1L)，并且滤出得到的灰白色沉淀，在用庚烷浓缩和研磨后从母液中获得进一步的产物。将批料在40℃下干燥约18小时，并且合并以得到灰白色固体(M4，151g，89％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.04(m,2H),7.45-7.25(m,7H),5.20(dd,2H),4.55-4.48(m,1H),3.25-3.00(dd,2H),2.86(d,1H)。
方案2：用于逐步合成双碘PF1022a的路线
如方案2中所示，使用标准酰胺键形成方法和酯键形成方法来制备二聚体D1和D2，随后进行标准保护基团去除步骤。四聚体T1使用常规酰胺键形成方法由D1与D2的反应形成。然后将T1选择性地去保护以提供两个四聚体T1-1和T1-2中的任一个，当它们偶联在一起时提供相应的直链八缩肽O1。顺序脱保护和环化得到适当芳基官能化的环状八缩肽C1。向高级中间体双碘PF1022a的转化是通过进行两步序列完成的，其包括保护基团的去除，随后进行常规序列以将氨基基团转化为碘代基团。本领域技术人员将理解，通过适当使用M3和M4，可以容易地从方案2所示的途径获得单碘代PF1022a。
(R)-1-(苄氧基)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)-1-氧代丙-2-基N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-亮氨酸酯(D1)的合成；
步骤1：
将EDC.HCl(134.8g，703mmol)一次加入到(R)2-羟基-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)丙酸苄酯(178.2g，541mmol)、Boc-甲基-L-亮氨酸(146.0g，595mmol)、DMAP(6.60g，54mmol)、4-甲基吗啉(1546mL，406mmol)和DCM(34L)的混合物中。EDCHCl缓慢溶解，形成橙色溶液；在约15分钟后通过冷却来控制温和的放热。在5小时后，用水(2×2L)、10％的柠檬酸水溶液(2×1L)、5％的柠檬酸水溶液(1×1L)、饱和的含水NaHCO3、水(1L)洗涤反应，用MgSO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，以得到油状物296.1g，98％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.44-6.95(m,9H),6.67-6.45(m,1H),5.36-4.64(m,4H),4.14-3.63(m,3H),3.22-2.92(m,2H),2.74-2.50(m,3H),1.69-1.32(m,12H),1.01-0.79(m,6H)。UPLC(CSH_C18,短酸，2-95％):1.06min,457.6Da,[M-Boc+H]+。
步骤2：
将Pd-C 10％w/w(20.7g，19mmol)用甲苯(约80mL)洗涤到在工业甲基化的酒精(IMS，3L)中的(R)-1-(苄氧基)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)-1-氧代丙-2-基N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-亮氨酸(296g，532mmol)的溶液中。使混合物在氢气(1atm)下搅拌约18小时，持续2天。混合物通过过滤，滤饼用IMS(约500mL)洗涤，并且混合物在真空中浓缩。残留物通过经由硅胶塞过滤来纯化，用在庚烷中的40％EtOAc洗脱，并且在真空中浓缩以得到D1。(232.72g,91％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.35-7.25(m,2H),7.17-7.11(m,2H),6.94(s,br 1H),5.27-5.18(m,1H),4.73-4.67(m,1H),3.76(s,3H),3.20-3.05(m,2H),2.80-2.70(m,3H),1.76-1.40(m,11H),0.95-0.85(M,6H),使用0.34％的DCM和1.60％的EtOAc，通过HNMR纯化为96.72％w/w，相当于225.08g,90.6％。UPLC(CSH_C18,短酸2-95％):0.86min,367.6Da[M-Boc+H]+。
(R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-亮氨酸酯(D2)的合成：
步骤1：
将三苯基膦(192g，732mmol)、Boc-甲基-L-亮氨酸(165g，672.6mmol)和L-乳酸苄酯(120g，666mmol)溶解在四氢呋喃(700mL)中。将所得的溶液冷却至0℃，然后分批加入偶氮二羧酸二叔丁酯(192g，834mmol，1.25当量)，保持内部温度＜5℃。一旦添加完成，允许搅拌混合物并升温至室温过夜，在此期间已经形成灰白色沉淀。加入庚烷(500mL)，并将所得的混合物通过过滤。滤饼用庚烷(2×100mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，以得到粘稠的橙色油状物(602g)。加入庚烷(500mL)，并将混合物剧烈地搅拌约1小时，导致进一步形成白色沉淀。其通过过滤除去。滤饼用庚烷(2×300mL)洗涤。将所得的滤液直接装载到二氧化硅(2kg)上，并用EtOAc/庚烷(1％至10％)洗脱。第一级分(72.6g)仍然含有三苯基氧化膦；使用EtOAc/庚烷(0％至6％)将其重新柱化(约700g二氧化硅，约10％装载)，以得到68.2g(25.1％)的Boc-MeLeu-DLac-OBn。将来自初始柱的第二级分在真空中浓缩，以得到100.1g(合并的＝168.3g，62％)的作为稻草色油状物的(R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酸酯。1H NMR(CDCl3):δ7.46-7.30(m,5H),5.21-5.08(m,3H),4.99-4.70(ddd,1H),2.73(d,3H),1.73-1.40(m,18H),0.92(t,6H)。UPLC(CSH_C18,短酸2-95％):1.08min,308.5Da[M-Boc+H]+。
步骤2：
将(R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酸酯(100.1g，243mmol)溶解在二氯甲烷(575mL，5.75体积)中，随后冷却至0℃。然后引入三氟乙酸(150mL，1.96mol，8当量，1.5体积)。4小时后的UPLC数据表明反应完成约50％。加入另一份三氟乙酸(75mL，980mmol，4当量，0.75体积)。UPLC显示在7小时后未完成，因此将混合物搅拌过夜持续约16小时。加入甲苯(300mL)，并将混合物在真空中浓缩，以得到粘稠的橙色油状物D2，1H NMR显示残留的甲苯和三氟乙酸。1NMR(CDCl3,300Mhz):9.67-9.15(br s,1H),8.65-8.10(br s,1H),7.47-7.26(m,5H),5.29-5.09(m,3H),3.97-3.85(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.77-1.66(m,2H),1.59-1.54(s,3H),0.98-0.90(m,6H)。UPLC(CSH_C18,短酸2-95％):0.43min,308.5Da[M+H]+。
(R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基N-((R)-2-((N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酰)氧基)-3-(4-((甲氧基羰基)氨基)苯基)丙酰基)-N-甲基-L-亮氨酸酯(T1)的合成：
将D1(193g，458mmol)和D2(225g，482mmol)在二氯甲烷(2L)中搅拌。加入HATU(250g，658mmol，1.36当量)，随后通过滴液漏斗加入二异丙基乙胺(375mL，2150mmol)。通过使用外部冰浴来保持反应温度。允许混合物在室温下搅拌过夜。用水(3×2L)、含水的柠檬酸(10％，2×1L)、饱和的含水NaHCO3(2×1L)和水(1L)洗涤反应混合物。有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到橙色油状物。通过使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂(0％至30％)的干快速色谱法对其进行纯化，以得到T1(313g，83％)。1H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.41-7.26(m,7H),7.20-7.10(m,2H),6.59(s,1H),5.42-4.60(m,6H),3.82-3.71(m,3H),3.10-2.96(m,2H),2.93-2.71(m,6H),1.77-1.36(m,18H),1.01-0.83(m,12H)。UPLC(CSH_C18,短酸，2-95％):1.14min,656.9Da[M-Boc+H]+。
(R)-1-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基N-((R)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)-2-((甲基-L-亮氨酰)氧基)丙酰基)-N-甲基-L-亮氨酸酯(T1-1)的合成：
将T1(48.7g，64.4mmol)溶解在二氯甲烷(300mL，6体积)中。用外部冰浴将所得的溶液冷却至0℃。将TFA(75mL，980mmol，1.5体积)加入到反应混合物中，并将混合物搅拌直至完全。加入甲苯(300mL)，并将混合物在真空中浓缩，得到65.3g的粘稠的橙色油状物，约125％(含有约16g的TFA)。在无需进一步纯化的情况下使用。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.40-7.23(m,9H),6.73(s,1H),5.50-5.42(m.1H),5.29-5.08(m,4H),3.87-3.83(m,1H),3.79-3.77(m,3H),3.06(d,2H),3.01-2.90(m,3H),2.70-2.64(m,3H),2.36(m,3H),1.76-1.42(m,6H),1.39-1.25(m,2H),1.04-0.96(m,1H),0.94-0.87(m,6H),0.79-0.76(m,6H)。UPLC(CSH_C18,短酸2-95％):0.65min,656.91Da[M+H]+。
(6S,9R,12S,15R)-6,12-二异丁基-9-(4-((甲氧羰基)氨基)-苄基)-2,2,5,11,15-五甲基-4,7,10,13-四氧代-3,8,14-三氧杂-5,11-二氮杂十六烷-16-酸(T1-2)的合成：
将Pd-C(10％w/w，2.5g，2.3mmol)用甲苯(约20mL)洗涤到在IMS(500mL)中的T1(48.3g，63.9mmol)的溶液中并在氢气(1atm)下搅拌4小时，过滤并在真空中除去溶剂，并且然后与DCM共沸，以得到作为灰白色泡沫状物的Boc-MeLeu-DCbmPheLac-MeLeu-DLac-OH，48.87g，T1-2，115％产率(在后续反应中使用粗产物)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.05-7.29(m,4H),5.70(t,1H),4.65-5.45(m,5H),3.75(d,3H),2.68-3.19(m,8H),2.30-2.34(m,1H),1.38-1.74(m,17H),1.10-1.29(m,1H),0.83-0.99(m,13H)。UPLC(CSH_C18,短酸2-95％):0.97min,610.8Da[M-tBu+H]+,664.8Da[M-H]-。
((((2S,5R,8S,11R,14S,17R,20S,23R)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧代-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))二氨基甲酸二甲酯(C1)的合成：
步骤1：
将T1-1(49.3g，实际质量65.3g，包含约16g的三氟乙酸，64.4mmol)和T1-2(42.5g，实际质量48.5g，包含来自氢化的残余溶剂)溶解在二氯甲烷(500mL)中。混合物用外部冰浴冷却。加入HATU(36.4g，95.7mmol，1.5当量)，随后加入二异丙基乙胺(70mL，400mmol，6.3当量)。将所得的混合物搅拌20小时。向反应混合物中加入水(1L)，并且剧烈搅拌0.83小时。分离各层，并且有机相用含水的柠檬酸(10％，3×700mL)、饱和的含水NaHCO3(1×700mL)和盐水(1×500mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并在真空中直接浓缩到(150g)和硅胶(20g)上。将材料干燥装载到硅胶柱(1kg)上，并且使用EtOAc/庚烷(0至50％)作为洗脱剂，通过干燥快速色谱法纯化。在真空中对其浓缩后得到O1，85g，101％(在1H NMR光谱中可观察到一些痕量庚烷)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.06-7.34(m,13H),6.61(s,1H),4.58-5.46(m,10H),3.73-3.76(m,6H),2.66-3.16(m,15H),1.16-1.69(m,28H),0.83-0.98(m,24H)。UPLC(CSH_C18,长酸，2-95％)：保留时间3.53分钟，1204.5Da,[M-Boc+H]+。
步骤2：
将O1(199.5g，153mmol)溶解在IMS(400mL，2体积)中，并且装入2L高压釜中。将5％的Pd/C(2g)作为糊状物加入到甲苯中。密封高压釜并充入150psi氢气压力。在室温下搅拌5小时后，剩余16％的起始材料，因此将高压釜再填充至150psi，并允许在室温下搅拌过夜。反应由UPLC完成，因此将高压釜排气，并且通过经由Whatman GF/A培养基过滤除去催化剂，用IMS(50mL)和乙酸乙酯(200mL)洗涤。在旋转式机器上除去溶剂，以留下白色泡沫O1-1(175g，94％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.06-7.34(m,8H),4.58-5.46(m,10H),3.73-3.76(m,6H),2.66-3.16(m,15H),1.16-1.69(m,28H),0.83-0.98(m,24H)。UPLC(Long acid,2-95％):RT 3.36min,1113.5Da,[M-Boc+H]+。
步骤3：
将O1-1(245g，202mmol)溶解在DCM(1.5L，6体积)中，并冷却至<10℃(冰/水浴)。加入三氟乙酸(370mL，551g，1.5体积)，并且允许溶液升温至室温并搅拌过夜。在旋转式机器上除去溶剂，并与甲苯(2×500mL)共沸。获得作为粘稠的橙色油状物的产物O1-2(359.5g，超重-由NMR估计纯度为65％，给出计算的质量为234g，94％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ11.91(s,TFA),7.1-7.35(m,8H),4.6-5.65(m,8H),3.79(s,6H),2.6-3.2(m,18H),1.1-1.9(m,16H),0.65-1.07(m,28H)。
步骤4：
将在DCM(2.5L)中的O1-2(359.5g，65％纯度，0.190mol)的溶液在1.5小时内缓慢地加入到在DCM(2.5L)中的丙基膦酸酐(在EtOAc中的50％溶液，670mL，1.126mol)和二异丙基乙胺(392mL，2.25mol)的溶液中，使温度保持在20℃与22℃之间。当加入完成时，允许溶液搅拌另外的20分钟并且通过UPLC检查反应是否完成。在旋转式机器上除去溶剂，并用EtOAc(5L)代替。用硫酸氢钾溶液(1M，2×1L)、3％的碳酸钠溶液(2×1.5L)和盐水(1L)洗涤溶液。用MgSO4干燥有机层，并通过Fisherbrand QL100纸过滤两次。除去溶剂，以留下黄色泡沫(233g)。将其从乙醇(660mL)和水(130mL)中重结晶，并且产物用乙醇/水(600mL，3:1)洗涤。产物在过滤床上干燥，并在60℃在旋转式机器上进一步干燥。获得作为白色固体的产物C1(159.2g，77％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.3(m,4H),7.15(m,4H),4.4-5.67(m,8H),3.76(s,6H),2.7-3.1(m,16H),1.16-1.8(m,16H),0.73-1.1(m,28H)。UPLC(短酸2-95％):1.08min,1095.5Da[M+H]+。
双碘PF1022a的合成：
步骤1：
将C1(151.5g，0.138mol)分批加入到在乙酸(750mL)中的33％的HBr的溶液中，并在35℃下搅拌6.5小时。将反应混合物冷却至15℃(冰/水浴)并加入冰/水(1.75L)。小心地添加10％碳酸钠的溶液(约2.5L)以将混合物碱化至pH 4至5。混合物用乙酸乙酯(2L)提取。分离有机层，并用饱和的含水NaHCO3(2×1.5L)和盐水(1L)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至脆泡沫(143g)。泡沫从2-丙醇(600mL)中重结晶，并干燥，以留下作为自由流动的白色粉末的产物C1-1(117.0g，87％产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.99(m,4H),6.58(m,4H),4.4-5.6(m,8H),3.62(br s,4H),2.7-3.1(m,16H),1.16-1.9(m,14H),0.73-1.1(m,28H)。UPLC(长酸2-95％):2.79min,980.3Da[M+H]+。
步骤2：
在室温下，向在CH3CN(125mL)中的C1-1(10g，10.2mmol)的溶液中加入pTSA(7.1g，40.8mmol，4.0当量)，并且然后使用冰盐浴冷却至-2℃。在7分钟的时间内缓慢地加入在水(15mL)中的1.5M的NaNO2(1.70g，24.5mmol，2.4当量)的溶液，同时保持温度在-1℃左右。在15分钟后，在5分钟内加入CuI(8.7g，46.0mmol，4.5当量)，并用水(20ml)冲洗。将得到的棕色混合物在约-1℃下搅拌30分钟，并且然后在没有冷却的情况下在约-2至5℃下搅拌30分钟。通过向反应中加入冰将反应冷却至2℃，并用25％的硫代硫酸钠溶液(100mL)淬灭。分离有机层，并且水层用乙酸乙酯(2×75ml)提取。用水(100mL)和饱和的NaHCO3(75mL)，盐水(100mL)洗涤合并的有机溶液，用Mg2SO4干燥并在真空下浓缩以得到固体16g。将所获得的固体溶解在DCM(30mL)中，吸附在硅胶(60g)上，并使用50％的EtOAC/己烷通过硅胶床(100g)过滤。将有机溶液在真空下浓缩成固体，并在真空下在40℃下干燥过夜，以得到双碘PF1022a，(7.5g，62％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:0.68-0.98(m,29H),1.24-1.7(m,13H),2.67-3.07(m,16H),4.36-4.43(m,1H),4.96-5.63(m,7H),6.98-7.05(m,4H),7.60-7.69(m,4H).LC-MS(m/z):[M+]＝1200
方案3：用于制备双CH2Cl PF1022a的路线：
如方案3中所示，双碘PF1022a向双醛PF1022a的转化通过三步序列完成。钯在一氧化碳的气氛中催化羰基化，以安装醛，然后将其用氢化物试剂还原以形成双CH2OHPF1022a，该双CH2OH PF1022a使用标准官能团容易地被转化为双CH2Cl PF1022a中间体。在双醛PF1022a的制备中，还形成了少量但可感知的量(2％-20％)的4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苄基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧代-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2-基)甲基)苯甲醛(单醛PF1022a)。单醛PF1022a可以使用标准反相HPLC方法从双醛PF1022a中分离出来。根据方案8，单醛PF1022a也用作制备表1-4中所示的一些化合物的起始材料。
用于制备双CH2Cl PF1022a的合成程序(方案3)：
步骤1：
在2L的压力反应器中装入双碘PF1022a(130.0g，101.7mmol)、His(辛基)3(225g，610.1mmol)、DMF(700mL)、TEA(131mL，938.8mmol)和Pd(TPP)4(5.6g,4.8mmol)，并且然后用氮气和一氧化碳吹扫。在一氧化碳(55psi)下将反应加热至65℃，并搅拌2小时。将反应冷却至22℃，用冰水(2.5L)缓慢稀释。收集固体，用水(2×250mL)、己烷(2×200mL)洗涤，并在50℃下在真空下干燥过夜，以得到作为浅棕色固体的粗制的双醛PF1022a(130g)。
步骤2：
在3L的圆底烧瓶中装入粗制的双醛PF1022a(130g)和甲醇(1100mL)，并且然后使用乙腈/干冰浴冷却至-35℃。向该混合物中缓慢地加入NaBH4(5.0g，130mmol)，同时保持温度在-30℃以下，并在-35℃至-37℃之间搅拌1小时。反应用饱和的NH4Cl(100mL)缓慢地淬灭，使其升至10℃，并在40℃下在真空下浓缩至约3/4体积。用水(150mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(3×150mL)提取。有机溶液用MgSO4干燥，过滤并在45℃下在真空下浓缩成深棕色固体。将固体在60℃下在EtOAC/己烷(200ml)的1:2混合物中加热，并在室温下搅拌4小时。收集固体，用在己烷中的25％乙酸乙酯(2×50mL)，己烷(50mL)洗涤，并在真空下干燥以得到双CH2OH PF1022a(103.5g，2步的产率为91％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:0.75-1.17(m,26H),1.23-1.96(m,16H),2.70-2.92(m,9H),3.01-3.23(m,7H),4.45-4.53(m,1H),4.65-4.74(m,4H),5.03-5.14(m,1H),5.19-5.72(m,6H)7.20-7.36(m,8H).LC-MS(m/z):[M+H]＝1009和[(M+23]＝1031
步骤3：
在1L的3颈圆底烧瓶中装入双CH2OH PF1022a(98g,90.30mmol)和DCM(300mL)，并且然后使用外部冰水浴冷却至10℃。在7分钟内加入亚硫酰氯(25ml，343.2mmol)，除去冷却浴，并在室温下搅拌混合物。在1小时后，将反应在真空下在35℃下浓缩成浆液，用庚烷(2×75mL)稀释并浓缩成固体。将棕色固体溶解在乙酸乙酯(250ml)中，用含水的Na2CO3(150mL)洗涤，50mL饱和的Na3CO3溶液用水(100mL)稀释至pH 7.8。分离有机层，并且水层用乙酸乙酯(2×100mL)提取。合并的有机溶液用MgSO4干燥，并在真空下浓缩成棕色固体。在室温下，将在乙酸乙酯(300ml)中的粗产物与活性炭(12g)搅拌4小时，通过硅藻土床过滤并浓缩成固体。将获得的在MTBE(110mL)中的粗材料加热至回流，用己烷(50ml)稀释并在室温下搅拌过夜。收集固体，用20％的MTBE/己烷(50mL)，己烷(50mL)洗涤，并在50℃下在真空下干燥，以得到作为灰白色固体的双CH2Cl PF1022a(98g，98％产率)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:0.75-1.17(m,26H),1.25-1.95(m,16H),2.70-2.90(m,9H),3.04-3.26(m,7H),4.44-4.57(m,1H),4.54-4.62(m,4H),5.05-5.13(m,1H),5.24-5.74(m,6H)7.20-7.39(m,8H).LC-MS(m/z):[M+H]＝1045,[M+2]＝1046,[M+3]＝1047和[M+4]＝1047。
方案4：格氏工艺(Grignard Process)[4.1-4.4]
[4.1]
在方案4中，R*代表L1和L2芳基、环烷基、杂芳基和杂环部分，它们各自可以如本文所述被取代；并且R’可以代表H或烷基基团(例如甲基)。
如方案4中所示，当用iPrMgCl-LiCl处理时，双碘PF1022a将经历金属卤素交换，以得到缩肽格氏试剂，该试剂可以与各种亲电试剂诸如醛或酮反应，以提供化合物1a和1b。该反应产生单取代的产物1b，对于大多数此类反应来说，量很少。化合物1a和1b可以通过用在TFA中的三乙基硅烷处理或在PdCl2的情况下用三乙基硅烷处理以脱氧，从而得到2a和2b类型的化合物。化合物1a和1b可以通过预备性HPLC来分离，以便从1a制备化合物2a、2d和2e；以及从1b制备2b、2c和2f；如方案4中所示。可替代地，1a和1b的混合物可以反应，以分别提供2a和2b、2d和2c以及2e和2f的混合物，其然后可以通过预备性HPLC进行分离。
实例3-7、3-9、4-6和4-8的制备(方案4)。
(3-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮。
(3-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-(羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮。
(4-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-(羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮。
(4-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮
步骤1：
将双碘PF1022a(200mg,0.16mmol)在氮气的气氛中溶解在THF(6ml)中。使用干冰/iPrOH浴将溶液冷却至-78℃。加入过量的Turbo Grignard(iPrMgCl-LiCl，在THF中的1.3M，0.90mL，1.17mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌10分钟。然后用冰水浴(0℃)代替干冰浴。允许溶液在0℃下搅拌20分钟。然后将已经冷却至0℃的6-甲氧基烟碱醛(137mg，1.0mmol)的THF溶液(2ml)加入到格氏混合物中。将溶液在0℃下搅拌另外的30分钟，然后用AcOH(0.150ml)猝灭反应。将反应混合物加入到EtOAc(25ml)中，并用水(20ml)洗涤有机相，用硫酸钠干燥并浓缩以得到粘性油状物，将其溶解在乙腈(3ml)中并通过反相HPLC纯化以得到产物：实例(3-7)，115mg和实例(4-6)，39mg。
步骤2：
将实例(3-7)(100mg，0.07mmol)溶解在1,2-DCE(4ml)中。然后加入TFA(0.5ml)和三乙基硅烷(0.5ml，4.3mmol)，并将溶液在氮气的气氛中在90℃下加热6小时。将溶液浓缩并使用反相HPLC纯化，以得到实例(3-9)(51mg)产物。从步骤1和2，还获得了少量实例(4-8)；13mg。
当化合物(诸如1a和1b)含有R’取代基(诸如甲基)时(方案4.4)，用三乙基硅烷和TFA处理提供了来自醇脱水的中间烯烃。然后可以通过进一步添加Pd/C将粗中间体还原为烷烃2e和2f。
实例(3-207)的制备
在-78℃下，在2分钟内，向在THF(26.5mL)中的双碘PF1022a(441.9mg,0.3679mmol)的溶液中滴加在THF(1.3M,2.8mL)中的iPrMgCl·LiCl复合物，并且在该温度下允许混合物搅拌5分钟。将溶液在冰浴中在0℃下加热，并且在30分钟后，在将混合物快速地加热至室温之前，将在THF(2.95mL)中的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)乙酮(1.0g，6.62mmol)的溶液一次全部加入烧瓶的侧面。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后用饱和的含水NH4Cl淬灭并用EtOAC提取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，以提供83mg(18％)的双取代的产物和92mg(22％)的单取代的产物。
向在1,2-二氯乙烷(1.0mL)中的(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[1-羟基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)乙基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(35.0mg,0.0280mmol)的溶液中添加TFA(0.3mL,4mmol)，随后添加在MW小瓶中的三乙基硅烷(0.3mL,2mmol)。将反应混合物在90℃下加热1小时，并且然后冷却至室温。向冷却的反应混合物中加入Pd/C(30mg)，并进行气体放出。在30分钟后，通过硅藻土过滤粗混合物，并用DCM洗涤滤饼。浓缩合并的滤液并通过反相HPLC纯化，以得到18mg(52％)的作为白色粉末的实例(3-207)。
化合物1a和1b也可以用诸如DAST的试剂进行脱氧氟化，以提供诸如2c和2d的化合物(方案4.3)。
实例(3-252)的制备
将在DCM(10mL)中的(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双({4-[羟基(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]苯基}甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮2(200mg,0.16mmol)的溶液冷却至-78℃，并且缓慢地添加在DCM(2mL)中的DAST(0.32mL,2.39mmol)的溶液。将所得的混合物升温至室温并搅拌16小时。反应混合物用冰水猝灭，并用在二氯甲烷中的10％甲醇提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备性HPLC纯化粗材料，以得到作为灰白色固体的实例(3-252)(5mg，3％)。
方案5：逆向格氏工艺或卤素-金属交换工艺
在方案5中，R*代表L1和L2的芳基、环烷基、杂芳基和杂环部分，它们各自可以如本文所述被取代；并且R’是H。
如方案5中所示，当用iPrMgCl-LiCl处理时，芳基、环烷基、杂环或杂芳基卤化物(诸如碘化物或溴化物)将经历金属卤素交换，以得到可以与双醛PF1022a反应的格氏试剂，从而提供化合物1a和1b(方案4)。该反应产生单取代的产物1b，对于大多数此类反应，量很少。可以通过在TFA中用三乙基硅烷处理或者在PdCl2的情况下用三乙基硅烷处理对化合物1a和1b脱氧，以得到2a和2b类型的化合物(方案4)。
鉴于方案5，(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双-[4-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-苄基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂-环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(3-330)的制备。
将在干燥THF(5ml)中的2-溴-5-环丙基-[1,3,4]噁二唑(941mg，4.98mmol)的搅拌的溶液冷却至-78℃，并且逐滴加入iPrMgCl·LiCl(1.3M,3ml,3.984mmol)。允许反应混合物在-10℃下搅拌40分钟。将在干燥THF(1ml)中的双醛PF1022a(500mg，0.498mmol)的溶液一次性加入到混合物中，并且允许在-10℃下搅拌1.5小时，随后在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液猝灭，并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，以得到作为胶状物的粗(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双-{4-[(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-羟基-甲基]-苄基}-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂-环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮。
在23℃下，向在DCE(5ml)中的上述中间体(粗，750mg，3.065mmol)的溶液中加入三乙基硅烷(5ml)和TFA(5ml)。将所得的混合物在微波辐射下在100℃下加热1小时。将反应物质倒入饱和的NaHCO3溶液中，并用DCM(2×100ml)提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，以得到作为胶状物的粗化合物(3-330)(650mg)。通过预备性HPLC来纯化粗材料，以得到作为灰白色固体的所需的实例(3-330)(35mg)。
方案6.Stille和Suzuki偶联工艺
在方案6中，R*代表L1和L2的芳基、环烷基、杂环和杂芳基部分，它们各自可以如本文所述被取代。“Pd”代表钯催化剂。
如方案6中所示，诸如2a的化合物可以通过钯催化的交叉偶联反应，例如在Stille或Suzuki反应中，从双CH2Cl PF1022a直接获得。在这种情况下，在有或没有碱的情况下，在钯催化剂存在下，用有机硼酸、有机硼酸酯或有机锡烷处理双CH2Cl PF1022a，以在加热后提供所需的产物。有机锡烷试剂和有机硼酸/酯可以是商业上可获得的或者通过在文献中找到的标准方法来制备((European Journal of Organic Chemistry(2014),24,5153-5157；Journal of the American Chemical Society(2002),12,8001)；Organic Letters(2012),14(2),502-505；Journal of Medicinal Chemistry(2005),48(22),7080-7083；和PCT申请公布WO2006/108591、WO2003/087102和WO2012/177714)；和来自商业上可获得的起始材料。
对于实例3-50和4-40，在0℃下，向在THF(1ml)中的TMP(137mg,0.967mmol)的搅拌的溶液中添加在THF(0.37mL,0.86mmol)中的2.3M的n-BuLi，然后搅拌30分钟。在-78℃下加入在THF(1ml)中的呋喃-3-甲腈(100mg，1.074mmol)，并在相同的温度下搅拌2小时。然后在-78℃下加入在THF(1mL)中的Bu3SnCl(0.321ml，1.182mmol)，并且允许反应混合物在室温下搅拌15小时。用饱和的NH4Cl溶液淬灭反应，并用DCM(2×15ml)提取，合并的有机层用盐水溶液(5ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上使用的柱色谱法纯化粗产物，用20DCM-己烷洗脱，以得到作为浅黄色液体的粗制的锡烷单体2-(三丁基锡烷基)呋喃-3-甲腈。
对于实例3-209，在-78℃下，向在THF(5mL)中的2-甲氧基-4-甲基噻唑(75mg，0.581mmol)的搅拌的溶液中加入n-BuLi(0.30mL)，并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。然后在-78℃下加入氯化三丁基锡(0.18ml，0.64mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将水(10mL)加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取。总有机部分用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在25℃下蒸发，以得到作为深褐色液体的锡烷基单体2-甲氧基-4-甲基-5-(三丁基锡烷基)噻唑。
对于实例3-238，在-78℃下，向在THF(15mL)中的3-溴-2-(三氟甲基)吡啶(400mg，1.77mmol)的搅拌的溶液中加入n-BuLi(1.8mL，1.1当量)，并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。然后在-78℃下加入氯化三丁基锡(0.52ml，1.947mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将水(10mL)加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取。总有机部分用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，以得到作为深色液体的锡烷单体3-(三丁基锡烷基)-2-(三氟甲基)吡啶。
使用下面所示的Stille工艺来制备(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮，实例(3-33)。如表1-4所述的类似的化合物也使用Stille工艺容易地制备。
向在对二噁烷(5ml)中的双CH2Cl PF1022a(150mg,0.14mmol)和2-甲氧基-5-(三丁基锡烷基)吡嗪(0.40g，1.0mmol)的搅拌的溶液中加入Pd(PPh3)4(75mg,0.065mmol)。将溶液在100℃下在N2的气氛中加热5小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至粘稠的黑色油状物，将其溶解在小体积的DMSO中，并通过反相HPLC纯化，以得到实例(3-33)。
使用下面示出的Suzuki工艺来制备(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[[2-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮，实例(3-290)。
如表1-4所述的类似的化合物也使用Suzuki工艺容易地制备。
向在EtOH:甲苯(4mL，1:1)中的双CH2Cl PF1022a(120mg,0.11mmol)的溶液中加入2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(120mg，0.46mmol)、NaHCO3(1mL的2M溶液)和Pd(dppf)2Cl2(15mg,0.014mmol)。用N2吹扫反应混合物，并在微波下在100℃下加热15分钟。在室温下冷却后，用EtOAc/水稀释反应混合物，并且分离有机相并在减压下浓缩。残留物通过反相色谱法纯化，以提供88mg(62％)的作为白色固体的实例(3-290)。
方案7.用于制备化合物2g和2h的工艺
在方案7中，R*代表L1和L2的芳基、环烷基、杂芳基和杂环部分，它们各自可以如本文所述被取代；并且R’是H。“Nuc”代表亲核官能团，例如醇、无环和环状胺、杂环(例如吗啉)、杂芳基(例如吡唑)和任何亲核有机金属环烷基、杂环、芳基或杂芳基基团，诸如有机锂或格氏试剂。
在方案7中，化合物1a和1b(方案4)分别用三溴化磷处理，以使用在文献中容易找到的条件将羟基基团转化为溴基团。溴基团很容易被亲核试剂(Nuc)取代，以形成表1-4中描述的2g和2h类型的化合物。
化合物(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((3,4-二氟苯基)(甲氧基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(2-37)的制备
步骤1：
将化合物1(300mg，0.275mmol)溶解在DCM(5ml)中，并用冰浴将溶液冷却至0℃。然后加入PBr3(0.27g，1.0mmol)，并且允许溶液在0℃下搅拌1小时，并且在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(25ml)稀释混合物，并加入冰水(20ml)。将各个层混合，然后允许分离。收集有机相，用硫酸钠干燥，然后浓缩，以得到作为琥珀色无定形玻璃状固体的粗产物。固体如步骤2中使用。
步骤2：
向粗的溴化物2(150mg，0.13mmol)中加入MeOH(2ml)，并将溶液在45℃下搅拌3小时。通过反相HPLC直接纯化混合物，以在冻干后得到作为白色固体的实例(2-37)(42mg，0.038mmol)。
方案8：用于从双碘PF1022a制备化合物的有机金属工艺
在方案8中，R*代表L1和L2的芳基、环烷基、杂芳基和杂环部分，它们均可以如本文所述被取代。“Nuc”代表如上定义的亲核官能团。
如方案8中所示，具有通式结构4a和4b的化合物由1a和1b(当R’＝H时)通过两步工艺来制备。在第一步中，醇1a或1b用氧化试剂诸如戴斯-马丁高碘烷处理，以得到酮(2i和2j)，该酮将与格氏试剂反应，以在第二步中得到4a和4b类型的化合物；例如可以制备实例(4-26)。
步骤1：
将化合物4-6(50mg，0.046mmol)溶解在DCM(3ml)中，并向搅拌溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(42mg，1mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时。反应混合物用DCM(10ml)稀释，并冷却至0℃。然后加入1M亚硫酸氢钠水溶液(2ml)，并在0℃下搅拌0.5小时。收集有机相，并用水(2×3ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，以得到粗化合物5，其在没有进一步纯化的情况下被使用。
步骤2：
将化合物5(39mg，0.035mmol)溶解在无水THF(5ml)中，并将溶液冷却至0℃，然后加入MeMgBr(在THF中的3M，0.5ml，1.5mmol)。然后将溶液升温至室温并搅拌30分钟。再次将溶液冷却至0℃，并且通过加入AcOH(0.2ml)淬灭。然后用EtOAc(15ml)稀释溶液，用水(1×5ml)洗涤并浓缩，以提供粗实例(4-26)。使用反相HPLC进行纯化，以在冻干后得到作为白色固体的实例(4-26)。
方案9：用于制备含吡咯的化合物的工艺
如方案9中所示，在碱性条件下使吡咯与双CH2Cl PF1022a反应，以得到作为产物的双-C-连接的吡咯。(R)n如本文所定义。可以理解，单CH2Cl PF1022a可以类似地与吡咯反应，以得到作为产物的单-C-连接的吡咯；例如实例(3-29)可以使用该方案来制备，如下所示。
向(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-(氯甲基)苯基]-甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(50.0mg,0.048mmol)中加入2,4-二甲基-1H-吡咯(5.0当量，0.24mmol)、碳酸氢钾(24mg)和碘化钾(4.0当量，0.191mmol)，随后加入乙腈(1.00mL)。然后将反应混合物在50℃下加热48小时。将反应冷却，并且通过硅藻土过滤，并用DCM洗涤。将粗材料吸附到硅藻土上，并通过反相色谱法(梯度为在H2O中的60-95％乙腈)纯化。合并类似的级分并冻干过夜，以提供产物，实例(3-29)，(20mg，32％)，一种略带紫色的固体。
此外，其他C-连接的杂环化合物(例如实例(3-5)和(3-14))可以使用以下程序步骤来制备。
步骤1：
将预先混合的在乙腈中的四丁基氟化铵(4当量)和TMSCN(4当量)在40℃下加热1小时，然后在室温下加入脱苄氯(500mg)并搅拌16小时。在水性处理后，残留物通过制备型HPLC纯化，以得到双苄腈。
步骤2：
将双苄腈(40mg)、氨基硫脲(5当量)和TFA的混合物在90℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，将混合物进行水性处理，并通过预备性HPLC纯化，以得到双氨基噻二唑实例(3-5)。
步骤3：
氨基噻二唑(3-5；23.5mg)，t-BuONO(10当量)，THF，0℃至室温，搅拌16小时。蒸发溶剂，并且残留物通过预备性HPLC纯化，以得到双噻二唑实例(3-14)。类似地，可以制备四唑实例(3-6)。
除非另有规定，否则在表1-4的每一个中均列出了质量数据((ESI-MS m/z[M+H]+)。在表1-4的每一个的上部部分中描述的化合物是其中DiL4数据≤1nM的化合物，并且在表1-4的每一个的下部部分中的化合物具有>1nM的DiL4数据。表1-4的上部部分和下部部分由阴影行隔开。带有星号(*)的实例具有≤1μM的HcL3 MED值。带有耳标(^)的实例具有>1且≤3.3μM的HcL3 MED值。使用Perkin Elmer ChemBioDraw Ultra 2014,Version14.0.0.117；CambridgeSoft Corporation来命名化合物。
根据本文所述的方案和实例来制备表1中所述的下式(1A1)化合物。每个列表的式(1A1)化合物均为双取代；即每个(R)n是相同的；每个Rc是相同的，且每个Rd是相同
表1.式(1A1)化合物
以下化合物名称和实例编号是指表1的上部部分的化合物。
(1-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(3-甲氧基苄基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(1-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(2-甲氧基苄基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；和
(1-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3,4-二氟苯基)(1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
命名的表1化合物的NMR数据(1H NMR：400MHz，DMSO-d6，δppm)如下所示：
(1-5).δ:0.64-1.04(m,26H),1.14-1.79(m,16H),2.64-3.12(m,16H),3.70(s,6H),3.87(s,4H),4.38-5.72(m,8H),6.72-6.77(m,6H),7.12-7.25(m,10H)；
(1-11).δ:0.63-0.98(m,26H)1.09-1.78(m,16H)2.66-3.07(m,20H)3.75-3.77(m,3H)3.85(s,3H)4.37-4.45(m,1H)4.99-5.72(m,7H)6.80-7.23(m,16H)；和
(1-18).δ:0.63-1.10(m,26H)1.14-1.80(m,16H)2.63-3.13(m,16H)4.34-4.47(m,1H)4.97-5.76(m,7H)6.31(s,2H)6.91-6.97(m,2H)6.97-7.04(m,2H)7.07-7.22(m,6H)7.32(br d,J＝7.82Hz,4H)7.37-7.49(m,2H)7.55(s,2H)7.67-7.79(m,2H)。
根据本文描述的方案和实例来制备表2中描述的下式(2A1)化合物。(R)n、Rc和Rd中的每一个均如表中所述。
表2.式(2A1)化合物
以下化合物名称和实例编号是指表2的上部部分的化合物。
(2-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-苄基苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(2-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-(4-氟苄基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(2-36).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((二乙基氨基)(3,4-二氟苯基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(2-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((3,4-二氟苯基)(甲氧基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(2-38).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((3,4-二氟苯基)(乙氧基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；和
(2-42).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24S)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-[[4-[(S)-吗啉代-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
命名的表2化合物的NMR数据(1H NMR：400MHz，DMSO-d6，δppm)如下所示：
(2-1).不可用
(2-4).不可用
(2-36).δ:0.64-1.79(m,48H)2.58-3.22(m,21H)4.32-4.51(m,1H)4.96-5.82(m,7H)7.18-7.90(m,12H)；
(2-37).δ:0.53-1.76(m,42H)2.58-3.18(m,16H)3.25(s,3H)4.29-4.59(m,1H)4.92-5.89(m,8H)7.03-7.51(m,12H)；
(2-38).δ:0.65-1.82(m,45H)2.63-3.14(m,16H)3.35-3.47(q,3H)4.35-4.47(m,1H)4.98-5.79(m,8H)7.14-7.42(m,12H)；和
(2-42).δ:0.64-1.79(m,42H)2.60-3.12(m,21H)3.58-4.57(br,5H)4.96-5.78(m,7H)7.20-7.67(m,13H)。
根据本文描述的方案和实例来制备表3中描述的下列式(3A)化合物。每个列表的式(3A)化合物是双取代的；即环A与环B是相同的，每个(R)n是相同的；每个Rc是相同的，且每个Rd是相同的，并且如表中所述。
表3.式(3A)化合物
以下化合物名称和实例编号是指表3的上部部分的化合物。
(3-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噻吩-2-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(呋喃-2-基甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噻唑-5-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噻唑-2-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噁唑-2-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-31).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-44).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-49).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-50).2,2'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧代-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(呋喃-3-甲腈)；
(3-56).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噻吩-3-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-57).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噁唑-4-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-60).4,4'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧代-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(呋喃-2-甲腈)；
(3-69).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-87).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-氯噻吩-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-110).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-112).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-氯噻唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-118).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-120).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-121).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-124).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基噻吩-2-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-125).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-溴噻吩-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-132).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-(3-溴噻吩-2-基)(羟基)甲基)苄基)-18-(4-((S)-(3-溴噻吩-2-基)(羟基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-133).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-148).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噁唑-5-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-155).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-156).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(异噻唑-5-基甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-157).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-165).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-173).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(呋喃-3-基甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-176).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-178).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-吗啉代嘧啶-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-193).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-194).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-207).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-209).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((2-甲氧基-4-甲基噻唑-5-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-215).3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-217).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-218).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-220).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(1-氟-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-223).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-225).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(1-氟-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-228).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-238).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-240).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-243).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-252).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(1-氟-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-253).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-254).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(异噻唑-4-基甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-259).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((6-羟基吡啶-3-基)(甲氧基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-261).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-268).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-273).(3S,6R,9R,12R,15R,18R,21S,24S)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-[(2-甲基-3-吡啶)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-274).(3R,6R,9R,12R,15S,18S,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-275).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-282).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-283).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-异丙基嘧啶-5-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-284).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-环丙基异噁唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-285).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-氟(噻唑-2-基)甲基)苄基)-18-(4-((S)-氟(噻唑-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-286).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-287).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-288).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基异噻唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-289).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-环丙基嘧啶-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-290).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-291).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((R)-1-(噻唑-2-基)乙基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-292).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-吗啉代吡啶-4-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-293).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-294).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基嘧啶-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-295).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-296).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-环丙基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；和
(3-297).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮,
(3-307).3,3'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧代-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))二异烟腈；
(3-308).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-309).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-310).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-乙基嘧啶-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-313).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-318).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-319).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-氯吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-321).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-322).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-323).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-324).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,5-二氟吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-326).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,3-二氟吡啶-4-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-329).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-332).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-333).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3-334).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,3-二甲氧基吡啶-4-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
命名的表3化合物的NMR数据(1H NMR:400MHz，DMSO-d6，δppm)如下所示：
(3-4).δ:6.8-7.4(m,14H),5.0-5.8(m,8H),(4.4(m,1H)),4.1(s,4H),2.6-3.2(m,16H),1.1-1.8(m,13H),0.6-1.0(m,30H)；
(3-8).δ:7.5(s,2H),7.1-7.4(m,8H),6.35(s,2H),6.1(s,2H),5.0-5.8(m,8H),4.4(m,0.68H),3.9(s,4H),2.7-3.1(m,16H),1.1-1.8(m,18H),0.6-1.0(m,28H)；
(3-12).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.66-3.06(m,16H),4.17(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.71(m,7H),7.18-7.26(m,8H),7.70(brs,2H),8.92(s,2H)；
(3-17).δ:0.70–0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.67-3.04(m,16H),4.30(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.71(m,7H),7.26-7.28(m,8H),7.57(d,J＝2.8 Hz,2H),7.70(d,J＝2.8 Hz,2H)；
(3-18).δ:0.70–0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.67-3.04(m,16H),4.09(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.71(m,7H),7.12(brs,2H),7.18-7.28(m,8H),7.98(brs,2H)；
(3-21).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),1.99(s,6H),2.31(s,6H),2.66-3.02(m,16H),3.65(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.69(m,7H),7.06-7.23(m,8H)；
(3-24).δ:7.2-7.35(m,6H),7.1-7.2(m,4H),5.9-5.95(m,2H),5.0-5.8(m,8H),4.4(m,0.8H),4.0(s,4H),3.65(s,6H),2.7-3.1(m,15H),1.1-1.8(m,16H),0.6-1.0(m,29H)；
(3-31).δ:0.62-1.79(m,42 H)2.65-3.10(m,16 H)3.80-3.90(m,10 H)4.36-4.46(m,1 H)4.99-5.74(m,7 H)6.84-6.96(m,2 H)7.09-7.17(m,4 H)7.18-7.27(m,4 H)7.37-7.47(m,2 H)7.96-8.06(m,2 H)；
(3-44).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.12(s,6H),2.66-3.06(m,16H),4.01(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.71(m,7H),6.82-6.83(m,2H),7.11-7.22(m,10H)；
(3-49).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.04(s,6H),2.66-3.06(m,16H),3.56(s,6H),3.90(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.71(m,9H),7.11-7.25(m,8H)；
(3-50).δ:0.67–0.94(m,26H),1.23–1.71(m,16H),2.67-3.05(m,16H),4.15(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),6.89(brs,2H),7.15-7.18(m,4H),7.27-7.30(m,4H),7.78(brs,2H)；
(3-56).δ:0.68–0.95(m,26H),1.23–1.69(m,16H),2.67-3.05(m,16H),3.90(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.03-5.70(m,7H),6.91-7.43(m,14H)；
(3-57).δ:0.70–0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.67-3.04(m,16H),3.79(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.73(m,7H),7.17-7.21(m,8H),7.79-7.81(m,2H),8.26(s,2H)；
(3-58).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.39(s,6H),2.66-3.06(m,16H),3.99(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.69(m,7H),7.11-7.21(m,8H),8.78(s,2H)；
(3-60).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.66-3.02(m,16H),4.05(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),6.45(brs,2H),7.17-7.36(m,8H),7.52(brs,2H)；
(3-69).δ:0.61-0.99(m,27 H),1.15-1.76(m,15 H),2.64-2.94(m,12 H),2.96-3.11(m,3 H),3.82(s,6 H),3.95(s,4 H),4.36-4.48(m,1 H),4.99-5.54(m,6 H),5.63-5.75(m,2 H),6.61(d,J＝8.2 Hz,2 H)6.73-6.82(m,2 H),7.13-7.30(m,1 H),7.23(s,7H),7.54-7.64(m,2 H)；
(3-87).δ:0.68–0.95(m,26H),1.23–1.70(m,16H),2.67-3.05(m,16H),4.07(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.73(m,7H),7.01(d,J＝5.2Hz,2H),7.15-7.17(m,4H),7.24-7.27(m,4H),7.48-7.50(m,2H)；
(3-110).δ:0.67-0.94(m,27H),1.23-1.68(m,15H),2.67-3.10(m,16H),3.77(s,6H),3.91(s,4H),4.39-4.4.42(m,1H),5.01-5.70(m,7H),6.96-6.99(m,2H),7.10-7.25(m,10H)；
(3-112).δ:0.68–0.95(m,26H),1.24–1.70(m,16H),2.67-3.05(m,16H),4.12(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.04-5.70(m,7H),7.17-7.27(m,8H),8.98(s,2H)；
(3-118).δ:0.68–0.95(m,26H),1.24–1.69(m,16H),2.67-3.05(m,16H),3.87(s,4H),3.89(s,6H),4.40-4.42(m,1H),5.04-5.70(m,7H),7.17-7.24(m,8H),7.46-7.50(m,2H),7.88(s,2H)；
(3-120).δ:0.70–0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.60(s,6H),2.67-3.04(m,16H),4.29(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.03-5.71(m,7H),7.20-7.28(m,8H)；
(3-121).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.26(s,6H),2.66-3.02(m,16H),3.76(s,6H),3.84(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),6.54-6.56(m,2H),7.02-7.20(m,8H),7.38-7.40(m,2H)；
(3-124).δ0.65-0.94(m,27H),1.02-1.80(m,15H),2.12(s,6H),2.67-3.10(m,16H),4.03(bs,4H),4.42-4.46(m,1H),5.02-5.69(m,7H),6.65(s,2H),6.83-6.87(m,2H),7.11-7.23(m,8H)；
(3-125).δ0.68-0.94(m,27H),1.23-1.75(m,15H),2.68-3.08(m,16H),4.07(s,4H),4.40-4.45(m,1H),5.02-5.73(m,7H),7.04-7.27(m,10H),7.50-7.51(m,2H)；
(3-132).δ0.68-0.94(m,26H),1.20-1.78(m,16H),2.66-3.10(m,16H),4.36-4.42(m,1H),5.02-5.72(m,7H),5.88-5.91(m,2H),6.40-6.50(m,2H),6.99(d,J＝5 Hz,2H),7.25-7.38(m,8H),7.54-7.60(m,2H)；
(3-133).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.08(s,6H),2.66-3.02(m,16H),3.79(s,6H),3.86(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),6.61(s,2H),7.04-7.22(m,8H),7.89(s,2H)；
(3-148).δ:0.70–0.94(m,26H),1.23-1.68(m,16H),2.67-3.04(m,16H),4.00(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.03-5.71(m,7H),6.88(s,2H),7.16-7.25(m,8H),8.21(s,2H)；
(3-155).δ:8.76-8.95(m,2H),7.02-7.35(m,8H),4.95-5.81(m,10H),4.36-4.45(m,1H),4.02-4.12(m,4H),2.59-3.19(m,16H),2.26-2.42(m,6H),1.10-1.80(m,16H),0.62-1.01(m,26H)；
(3-156).δ:0.68-0.95(m,26H),1.21-1.70(m,16H),2.68-3.05(m,16H),4.28(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.71(m,7H),7.18-7.30(m,10H),8.40-8.42(m,2H)；
(3-157).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.17(s,6H),2.66-3.06(m,16H),3.85(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.69(m,7H),5.91-5.93(m,4H),7.12-7.23(m,8H)；
(3-165).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,22H),2.66-3.06(m,16H),3.82(s,4H),4.29(q,J＝7 Hz,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.69(m,7H),6.85-6.89(m,2H),7.15-7.23(m,8H),7.43-7.46(m,2H),7.97-7.99(m,2H)；
(3-173).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.66-3.06(m,16H),3.69(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.71(m,7H),6.28-6.29(m,2H),7.11-7.24(m,8H),7.43-7.44(m,2H),7.55(brs,2H)；
(3-176).δ:0.68–0.95(m,26H),1.24–1.69(m,16H),2.67-3.05(m,28H),3.95(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.04-5.72(m,7H),6.83-6.87(m,2H),7.08-7.10(m,4H),7.19-7.31(m,6H),8.08-8.09(m,2H)；
(3-178).δ:8.16-8.40(m,4H),7.03-7.48(m,8H),4.99-5.82(m,8H),4.33-4.44(m,1H),3.70-3.86(m,4H),3.3-3.5(m,4H),2.62-3.14(m,16H),1.02-1.88(m,16H),0.61-0.97(m,27H)；
(3-193).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.66-3.06(m,16H),3.89(s,6H),4.04(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.71(m,7H),7.13-7.21(m,8H),8.07-8.09(m,4H)；
(3-194).δ:8.21-8.68(m,4H),7.48-7.81(m,2H),7.12-7.42(m,8H),4.96-5.80(m,8H),4.32-4.55(m,1H),3.76-4.08(m,4H),2.63-3.17(m,16H),1.07-1.79(m,16H),0.62-1.01(m,26H)；
(3-207).δ:0.61-1.01(m,26 H),1.13-1.77(m,16 H),2.64-3.10(m,16 H),3.75(s,6H),4.12(m,2 H),4.37-4.46(m,1 H),4.98-5.74(m,8 H),6.72(d,2 H),7.15-7.28(m,8 H),7.54(d,2 H),8.02-8.11(m,2 H)；
(3-209).δ:0.68–0.95(m,26H),1.24–1.69(m,16H),2.17(s,6H),2.67-3.05(m,16H),3.90(s,10H),4.40-4.42(m,1H),5.04-5.69(m,7H),7.11-7.13(m,4H),7.22-7.25(m,4H)；
(3-215).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.67-3.05(m,16H),3.76(s,6H),4.00(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.68(m,7H),7.08-7.21(m,10H),7.32-7.35(m,2H),8.00-8.02(m,2H)；
(3-217).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.67-3.05(m,16H),3.88(s,6H),4.05(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.68(m,7H),6.74-6.76(m,2H),7.23-7.25(m,8H),8.39-8.40(m,2H)；
(3-218).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.70(m,16H),2.67-3.05(m,16H),3.87(s,6H),4.00(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),7.23-7.25(m,8H),8.09-8.12(m,4H)；
(3-220).δ:0.65 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(16H),2.01(s,3H),2.07(3H),2.67-3.04(m,16H),3.67(s,6H),4.41-4.43(m,1H),5.03 -5.70(m,7 H),7.05 -7.08(m,2H),7.25 -7.29(m,8H),7.85 -7.87(m,2 H),8.10 -8.15(m,2H)；
(3-223).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.16(s,6H),2.67-3.05(m,16H),3.96(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.68(m,7H),7.06-7.24(m,10H),8.28-8.30(m,4H)；
(3-225).δ:0.63-0.92(m,26 H),1.23-1.69(m,16 H),1.98(s,3 H),2.04(s,3H),2.67-3.04(m,16 H),3.83(s,6 H),4.38-4.43(m,1 H),5.01-5.73(m,7 H),6.72(d,J＝8.2 Hz,2H),7.09(d,J＝7.0 Hz,2 H),7.30-7.31(m,4 H),7.40-7.42(m,4 H),7.71(t,J＝7.8 Hz,2H)；
(3-228).δ:7.15-7.45(m,8H),4.94-5.77(m,8H),4.37-4.53(m,1H),4.24-4.35(m,4H),3.24-3.49(m,2H),2.60-3.12(m,15H),1.14-1.84(m,28H),0.61-1.07(m,26H)；
(3-238).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.67-3.05(m,16H),4.15(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),7.07-7.26(m,8H),7.65-7.67(m,2H),7.80-7.82(m,2H),8.60-8.61(m,2H)；
(3-240).δ:0.69-0.95(m,26H),1.20-1.74(m,16H),2.60-3.07(m,28H),4.10(s,4H),4.39-5.72(m,8H),7.14(d,4H),7.28(d,4H),7.69(d,2H),8.17(d,2H)；
(3-243).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.05(s,6H),2.67-3.05(m,16H),3.66(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),7.07-7.20(m,10H),12.25(brs,2H)；
(3-252).δ:0.64-0.92(m,26 H),1.19-1.57(m,16 H),2.00(s,3 H),2.06(s,3H),2.67-3.05(m,16 H),3.90(s,6 H),4.42-4.48(m,1 H),5.02-5.72(m,7 H),7.31-7.33(m,8 H),8.28-7.32(m,4 H)；
(3-253).δ:0.64-0.99(m,27 H),1.09-1.77(m,21 H,)2.64-2.94(m,13 H),3.03(br d,3H),3.93-4.05(m,8H),4.99-5.77(m,7H),5.60-5.76(m,1H),5.90-5.98(m,2H),7.06-7.19(m,4H),7.24-7.36(m,6H)；
(3-254).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.67-3.05(m,16H),4.01(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),7.18-7.25(m,8H),8.42(s,2H),8.67(s,2H)；
(3-259).不可用
(3-261).δ:0.67 -0.93(m,26H),1.23 -1.68(22H),2.67 -2.88(s,12H),2.99 -3.02(m,4H),3.81(s,6H),4.30 -4.42(m,3H),5.03 -5.67(m,7H),6.91 -6.94(m,2H),7.12-7.21(m,8H),7.51 -7.54(m,2H),7.99 -8.01(m,2H)；
(3-268).δ:0.67-1.01(m,34H),1.20-1.75(m,16H),2.68-3.08(m,16H),3.35-3.40(m,2H),4.07(s,4H),4.39-5.71(m,8H),5.91(s,2H),7.16(d,4H),7.23-7.28(m,6H)；
(3-273).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.36(s,6H),2.67-3.05(m,16H),3.94(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),7.06-7.25(m,10H),7.43-7.45(m,2H),8.28-8.29(m,2H)；
(3-274).δ:0.67-0.92(m,26H),1.23-1.66(m,22H),2.67-3.00(m,16H),3.85(s,6H),4.26-4.28(m,2H),4.37-4.43(m,1H),5.02-5.69(m,7H),7.22(brs,8H),8.11(brs,2H),8.23(s,2H)；
(3-275).δ:0.22-0.28(m,4H),0.38-0.44(m,4H),0.69-1.01(m,26H),1.06-1.15(m,2H),1.21-1.76(m,16H),2.68-3.07(m,16H),3.86(d,4H),4.00(s,4H),4.40-5.70(m,8H),5.88-5.91(m,2H),7.14(d,4H),7.24-7.28(d,4H),7.30-7.33(m,2H)；
(3-282).不可用
(3-283).δ:0.69-1.08(m,38H),1.18-1.74(m,16H),2.66-3.07(m,16H),3.19-3.27(m,2H),4.02(s,4H),4.38-5.69(m,8H),7.11(d,4H),7.23-7.28(m,4H),8.56(s,2H),9.00(s,2H)；
(3-284).δ:0.61 -0.97(m,34H),1.23 -1.93(m,18H),2.67-3.05(m,16H),4.01(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.08-5.70(m,7H),5.91-5.93(m,2H),7.18-7.27(m,8H)；
(3-285).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.67-3.05(m,16H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),6.95(d,J＝44Hz,2H),7.41(brs,8H),7.86(brs,4H)；
(3-286).δ:0.67-0.96(m,26H),1.18-1.76(m,16H),2.68-3.07(m,16H),3.72(s,4H),4.28-5.72(m,16H),7.14(d,4H),7.19-7.27(m,6H),7.50(s,2H)；
(3-287).δ:0.66-0.94(m,26H),1.15-1.76(m,16H),2.67-3.07(m,16H),4.02(s,4H),4.39-5.73(m,8H),6.90(t,2H),7.19-7.28(m,8H),7.61(d,2H),7.80(d,2H),8.58(s,2H)；
(3-288).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.17(s,6H),2.67-3.05(m,16H),4.15(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),7.18-7.29(m,8H),8.30(s,2H)；
(3-289).δ:0.66-1.05(m,34H),1.18-1.73(m,16H),2.19-2.26(m,2H),2.68-3.06(m,16H),4.11(s,4H),4.39-5.70(m,8H),7.16(d,4H),7.23-7.28(m,4H),8.45-8.48(m,2H),8.84(s,2H)；
(3-290).δ:0.67-0.97(m,26H),1.17-1.76(m,16H),2.68-3.07(m,16H),4.16(s,4H),4.39-5.71(m,8H),6.96-7.28(m,10H),7.49-7.53(m,2H),7.69(d,2H),8.52-8.54(m,2H)
(3-291).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,22H),2.67-3.05(m,16H),4.40-4.42(m,1H),4.51-4.53(m,2H),5.02-5.70(m,7H),7.27(brs,8H),7.54-7.56(m,2H),7.69-7.71(m,2H)；
(3-292).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.67-3.05(m,16H),3.37-3.39(m,8H),3.65-3.68(m,8H),3.81(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.07-5.70(m,7H),6.47-6.48(m,2H),6.73(s,2H),7.16-7.23(m,8H),7.97-7.98(m,2H)；
(3-293).δ:0.67-0.95(m,26H),1.19-1.76(m,16H),2.68-3.06(m,16H),3.83-3.86(m,10H),4.39-5.72(m,8H),7.16-7.26(m,8H),7.38-7.43(m,2H),7.98-8.00(m,2H)；
(3-294).δ:0.68-1.01(m,26H),1.18-1.74(m,16H),2.36(s,6H),2.68-3.07(m,16H),3.98(s,4H),4.39-5.71(m,8H),7.12(d,4H),7.24-7.28(m,4H),8.49-8.52(m,2H),8.90(s,2H)；
(3-295).δ:0.68-1.00(m,26H),1.18-1.73(m,16H),2.67-3.07(m,16H),4.14(s,4H),4.38-5.71(m,8H),7.13-7.40(m,10H),7.56(d,2H),8.53(s,2H),8.62(d,2H)；
(3-296).δ:0.68-1.06(m,34H),1.18-1.74(m,16H),2.21-2.30(m,2H),2.68-3.07(m,16H),4.18(s,4H),4.39-5.71(m,8H),7.15(d,4H),7.24-7.39(m,6H),7.73-7.80(m,2H),8.37(d,2H)；
(3-297).δ:0.67-0.96(m,26H),1.18-1.76(m,16H),2.68-3.07(m,16H),3.90(s,4H),4.39-5.71(m,8H),7.14-7.27(m,10H),7.52-7.89(m,4H),8.09-8.13(m,2H)；
(3-307).δ:0.64-1.01(m,27 H),1.15-1.74(m,15 H),2.60-2.97(m,13 H),2.97-3.10(m,3 H),3.86-4.24(m,4 H),4.31-4.49(m,1 H),4.95-5.80(m,9 H),7.13-7.36(m,8H),7.76-7.96(m,2 H),8.48-9.01(m,2 H),8.56-8.86(m,2 H)；
(3-308).δ:0.64-1.03(m,27 H),1.17-1.74(m,15 H),2.51-2.56(m,3 H),2.60-2.96(m,13 H),2.96-3.12(m,3 H),3.90(s,4 H),4.41(br dd,1 H),4.96-5.77(m,8 H),7.01-7.16(m,6 H),7.16-7.28(m,4 H),7.35-7.45(m,2 H),8.30-8.40(m,2 H)；
(3-309).δ:0.65-1.01(m,27 H),1.12-1.74(m,15 H),2.63-2.98(m,13 H),2.98-3.09(m,3 H),3.92-4.10(m,4 H),4.34-4.49(m,1 H),4.95-5.76(m,7 H),7.18(br d,4H),7.26(br d,4 H),7.34(t,2 H),8.28-8.41(m,2 H),8.44-8.57(m,2 H)；
(3-310).δ:0.62-1.03(m,28 H),1.04-1.14(m,6 H),1.17-1.80(m,16 H),2.59-2.96(m,17 H),2.96-3.11(m,3 H),3.89-4.06(m,4 H),4.33-4.48(m,1 H),4.98-5.75(m,7H),7.03-7.19(m,4 H),7.19-7.33(m,4 H),8.48-8.57(m,2 H),8.91-9.01(m,2 H)；
(3-313).δ:0.41-1.00(m,27 H),1.06-1.80(m,15 H),2.52-3.17(m,1 H),2.58-2.96(m,12 H),2.96-3.14(m,3 H),4.00(s,4 H),4.36-4.48(m,1 H),4.98-5.77(m,7 H),6.87-7.04(m,2 H),7.11-7.50(m,10 H),7.82-7.96(m,2 H)；
(3-318).δ:0.51-1.02(m,27 H),1.09-1.77(m,15 H),2.59-3.14(m,15 H),4.07-4.24(m,4 H),4.34-4.48(m,1 H),4.99-5.76(m,8 H),7.12(br d,4 H),7.20-7.36(m,4H),8.96-9.08(m,2 H),9.25-9.37(m,2 H)；
(3-319).δ:0.61-1.02(m,27 H),1.15-1.79(m,15 H),2.61-3.12(m,16 H),4.32-4.52(m,1 H),4.96-5.77(m,7 H),7.07-7.30(m,8 H),7.31-7.45(m,2 H),7.66-7.82(m,2H),8.21-8.34(m,2 H)；
(3-321).δ:0.67-1.01(m,27 H),1.16-1.74(m,15 H),2.62-3.09(m,16 H),4.34-4.48(m,1 H),4.98-5.75(m,8 H),7.00-7.36(m,10 H),8.80-8.92(m,2 H),9.12-9.26(m,2H)；
(3-322).δ:0.64-0.97(m,27 H),1.16-1.75(m,15 H),2.20(s,6 H),2.63-3.09(m,16H),3.95(s,4 H),4.36-5.71(m,8 H),6.99(s,2 H),7.05–7.11(m,4 H),7.18-7.30(m,4 H),7.94–7.80(m,2 H)；
(3-323).δ:0.63-0.97(m,27 H),1.14-1.75(m,15 H),2.65-3.10(m,16 H),3.94(s,4H),4.37-5.74(m,8 H),7.12–7.18(m,4 H),7.21–7.27(m,4 H),7.27–7.33(m,2 H),7.77–7.86(m,2 H),8.05-8.11(m,2 H)；
(3-324).δ:0.62-0.98(m,27 H),1.13-1.76(m,15 H),2.24(s,6 H),2.64-3.10(m,16H),3.89(s,4 H),4.37-5.74(m,8 H),7.10-7.18(m,4 H),7.21–7.28(m,4 H),7.61–7.68(m,2 H),7.88(s,2 H)；
(3-326).δ:0.62-0.97(m,27 H),1.13-1.76(m,15 H),2.64-3.13(m,16 H),4.07(s,4H),4.37-5.75(m,8H),7.17-7.24(m,4H),7.24-7.32(m,6H),7.92–7.98(m,2H)；
(3-329).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.67-3.04(m,16H),4.03(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),7.13-7.15(m,4H),7.24-7.27(m,4H),7.39-7.42(m,2H),7.67-7.69(m,2H),8.24-8.26(m,2H)；
(3-332).δ:0.64-0.99(m,27H)1.16-1.77(m,15H)2.66-2.95(m,13H)2.98-3.11(m,3H)3.79-3.91(m,10H)4.34-4.47(m,1H)5.00-5.75(m,7H)7.13-7.30(m,8H)7.49(br s,2H)8.02-8.12(m,2H)
(3-333).δ:0.60-1.05(m,27H)1.16-1.74(m,15H)2.64-2.96(m,13H)2.97-3.15(m,3H)4.11-4.22(m,4H)4.48(s,1H)4.95-5.76(m,7H)7.09(m,4H)7.20-7.34(m,4H)7.72(m,2H)8.62-8.79(m,4H)；和
(3-334).δ:0.67-0.97(m,27H),1.13-1.76(m,15H),2.64-3.09(m,16H),3.61-3.71(m,6H),3.80-3.95(m,10H),4.34-4.49(m,1H),4.98-5.74(m,7H),6.69-6.80(m,2H),7.08-7.28(m,8H),7.71-7.81(m,2H)。
根据本文描述的方案和实例来制备表4中描述的下式(4A)化合物。(R)n、Rc和Rd中的每一个均如表中所述。
表4.式(4A)化合物
以下化合物名称和实例编号是指表4的上部部分的化合物。
(4-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-吲唑-6-基)甲基)苄基)-18-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-(苯并呋喃-3-基(羟基)甲基)苄基)-18-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-30).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-(噁唑-2-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-32).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-(呋喃-2-基甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-34).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-40).2-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苄基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧代-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2-基)甲基)苄基)呋喃-3-甲腈；
(4-50).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-(噻吩-3-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-63).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-75).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((3-氯噻吩-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-105).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-107).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((4-氯噻唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-109).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-118).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-126).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(4-139).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；和
(4-141).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基异噻唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
命名的表4化合物的NMR数据(1H NMR:400MHz，DMSO-d6，δppm)如下所示：
(4-18).δ:0.56-1.85(m,42H)2.62-3.19(m,16H)4.05(s,2H)3.94-4.44(m,1H)4.97-5.83(m,9H)6.97(m,1H)7.15-7.39(m,10H)7.65(m,1H)7.99(s,1H)；
(4-19).δ:0.62-1.02(m,26H),1.13-1.78(m,16H),1.81-1.91(m,3H),2.00-2.13(m,3H),2.63-3.18(m,16H),3.70(s,2H),4.42(m,1H),4.95-5.82(m,7H),7.02-7.41(m,10H),9.93-10.06(m,1H)；
(4-21).δ:0.65-0.99(m,27H),1.14-1.80(m,15H),2.47-2.62-2.99(m,13H),2.99-3.15(m,3H),4.38-4.46(m,2H),4.98-5.77(m,8H),5.88-5.93(m,1H),7.07-7.17(m,1H),7.17-7.35(m,9H),7.37-7.44(m,2H),7.51(d,J＝8.31Hz,1H),7.78-7.83(m,1H)；
(4-30).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.66-3.02(m,16H),4.09(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),7.12-7.31(m,10H),7.98-7.99 9m,1H)；
(4-32).δ:0.70–0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.67-3.04(m,16H),3.93(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.71(m,7H),6.07(brs,1H),6.34-6.35(m,1H),7.13-7.16(m,2H),7.22-7.31(m,7H),7.50(brs,1H)；
(4-34).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.12(s,3H),2.66-3.06(m,16H),4.01(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.71(m,7H),6.82-6.83(m,1H),7.11-7.31(m,10H)；
(4-40).δ:0.70–0.94(m,26H),1.23–1.71(m,16H),2.67-3.05(m,16H),4.15(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.04-5.70(m,7H),6.87(s,1H),7.16-7.30(m,9H),7.79(s,1H)；
(4-50).δ:0.68–0.95(m,26H),1.23–1.69(m,16H),2.67-3.05(m,16H),3.90(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.03-5.70(m,7H),6.91-7.43(m,12H)；
(4-63).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.66-3.06(m,16H),3.65(s,3H),3.98(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),5.92(brs,1H),7.11-7.31(m,10H)；
(4-75).δ:0.68–0.95(m,26H),1.23–1.70(m,16H),2.67-3.05(m,16H),4.07(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.73(m,7H),7.01-7.50(m,11H)；
(4-105).δ:0.68-0.94(m,27H),1.20-1.80(m,15H),2.66-3.10(m,16H),3.77(s,3H),3.91(s,2H),4.38-4.44(m,1H),5.02-5.75(m,7H),6.97-7.31(m,11H)；
(4-107).δ:0.68–0.95(m,26H),1.24–1.70(m,16H),2.67-3.05(m,16H),4.12(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.04-5.70(m,7H),7.17-7.30(m,9H),8.98(s,1H)；
(4-109).δ:0.68–0.94(m,26H),1.23–1.70(m,16H),1.99(s,3H),2.30(s,3H),2.67-3.05(m,16H),3.65(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.09-5.67(m,7H),7.06-7.08(m,2H),7.22-7.31(m,7H)；
(4-118).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.26(s,3H),2.66-3.02(m,16H),3.76(s,3H),3.84(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),6.54-6.56(m,1H),7.02-7.40(m,10H)；
(4-126).δ:0.68-0.94(m,26H),1.23-1.70(m,16H),2.08(s,3H),2.66-3.02(m,16H),3.79(s,3H),3.86(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),6.61(s,1H),7.04-7.31(m,9H),7.89(s,1H)；
(4-139).δ:0.68-0.95(m,26H),1.23-1.72(m,16H),2.37(s,3H),2.66-3.06(m,18H),3.94(s,4H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.71(m,7H),7.06-7.31(m,10H),7.43-7.46(m,1H),8.28-8.29(m,1H)；和
(4-141).δ:0.69 -0.94(m,26H),1.23 -1.68(m,16H),2.17(s,3H),2.67-3.05(m,16H),4.15(s,2H),4.40-4.42(m,1H),5.02-5.70(m,7H),7.18-7.31(m,9H),8.30(s,1H)。
生物学
由内寄生虫犬恶丝虫(犬恶丝虫)引起的心丝虫感染可能是在动物(诸如狗和猫)中严重且危及生命的疾病。心丝虫具有复杂的生命周期，在它们成熟为成虫之前涉及若干个生命阶段，最终将感染宿主动物的肺动脉。心丝虫传播还需要蚊子充当中间宿主以完成这一生命周期。例如，心丝虫生命周期和传播过程的开始涉及蚊子叮咬先前感染的狗并摄入含有心丝虫微丝蚴的血液(幼虫阶段1)。在蚊子体内，微丝蚴将在两周时间内蜕皮为感染性幼虫阶段3(L3)蠕虫。一旦蚊子叮咬另一只狗，感染性L3蠕虫将移动通过叮咬的伤口以进入宿主并迁移到组织中，在那里通常在感染后1至3天内它们将开始蜕皮为幼虫阶段4(L4)蠕虫。随后，L4蠕虫将继续通过组织迁移，并在感染后约50至70天蜕皮为性不成熟或“青春期”的成体(幼虫阶段5，未成熟的成体)。早在感染后70天，性成熟的蠕虫最终将迁移到狗的心脏和肺。感染后约6至7个月，犬恶丝虫成体达到成熟，并在肺动脉中有性繁殖，导致在狗的血液中微丝蚴(MF)的产生和循环，从而完成心丝虫的生命周期。
最常用的心丝虫预防剂是大环内酯类(ML)，诸如伊维菌素、莫西菌素和塞拉菌素。这些药物按月施用，从而它们杀死宿主在之前30天内获得的犬恶丝虫L3和L4蠕虫。它们的主要作用是通过杀死L3和L4蠕虫来破坏心丝虫的生命周期，从而防止成虫形成和随后的疾病。尽管在预防心丝虫疾病方面非常有效，但由于ML具有杀死循环的微丝蚴的潜力，建议主人在开始用ML治疗前对狗进行现有的心丝虫感染(即心丝虫阳性犬)的测试。血液中的微丝蚴数量的快速减少可以导致超敏反应型反应和循环性休克(例如过敏反应)，推测是由于微丝蚴死亡或濒死所致。这些潜在的不良影响可能会危及狗的生命，并且因此在多种ML产品标签上以警告声明的形式出现。因此，发现一种相对于微丝蚴将选择性地靶向L3和L4阶段蠕虫的新型心丝虫预防剂将提供潜在的安全优势。通过不杀死心虫阳性狗中的循环的微丝蚴，靶向的治疗将防止已知的与缺乏犬恶丝虫阶段选择性的其他心丝虫预防剂一起发生的不良作用。
为了鉴定新型的心丝虫预防剂，使用体外运动测定来筛选化合物的杀线虫活性。如通过麻痹或死亡导致的线虫运动性的降低所确定的，本文所述的化合物已经证明针对犬恶丝虫(幼虫阶段4(DiL4))和/或犬恶丝虫微丝蚴(DiMF))的杀线虫活性。活性和选择性的(DiL4相对于DiMF效力)示例性化合物随后在心丝虫阳性狗研究中评估，以将体外选择性概况与对循环的微丝蚴的体内影响相关联。
本发明的化合物的针对犬恶丝虫的体外(DiL4和DiMF)和体内(心丝虫阳性狗研究)生物活性可以使用下述测试方法来测量。
犬恶丝虫，微丝蚴(DiMf)体外测定
化合物在DMSO中溶解并连续地稀释。将等分试样点样到测定板的空孔中。向每个孔中加入犬恶丝虫的培养基和微丝蚴，以将测试化合物稀释至所需的浓度。将测定板孵育约72小时，并且通过显微镜观察每个孔中的幼虫的药物作用。主观地评估每个孔中的微丝蚴的存活或麻痹，并将结果报告为最小有效剂量(MED)。
犬恶丝虫，L4阶段(DiL4)体外测定
将化合物最初溶解在DMSO中。随后在基础培养基中稀释储备浓度，并且连续地稀释，以得到从100μM开始的浓度响应曲线(≥11个总浓度)。在系列稀释后，将化合物溶液转移至测定板(384孔)，随后在其中加入已在体外从L3幼虫蜕皮的犬恶丝虫L4幼虫(10只/孔)。在72小时观察测定板的药物作用。通过主观视觉评估来评估每种化合物的L4运动性的降低，并且将终点数据记录为孵育期后以μM计的最低有效浓度(MEC)。DiL4 MED数据≤1nM的实例在表1-4(即上部部分)中呈现。在表1-4中也呈现了数据>1nM的实例(即下部部分)。
心丝虫阳性狗研究
通过外科移植的具有预先存在的心丝虫感染的狗被用于这些研究。为确认狗具有循环的微丝蚴，从每只狗中采集血液样品，并通过使用改良的克诺特方法(Knott’smethod)检查微丝蚴。研究中包括的所有狗群均显示至少15,000MF/mL血液(给药前)的平均微丝蚴计数。在约第7天，根据具有单向结构的随机化的完全区组设计，将狗随机地分配到治疗(基于第7天的MF计数)和围栏中。在给药前，狗禁食过夜，并且施用测试制品后立即喂食。化合物在第0天通过口服液体填充的胶囊中的点剂量被施用(3只狗/治疗组)。在第0天(给药前和给药后2小时)、第1天、第7天、第21天和第28天采集血液样品以测量MF计数。在第7天、第0天(治疗前立即、在治疗后1-2小时)、第1天和第2天，由经验丰富的兽医进行临床观察，其中使用标准兽医术语记录任何异常的临床症状。此外，在整个研究过程中进行了一般健康观察，包括(但不限于)一般身体外观和行为、食物和水消耗的异常、呕吐/反胃、尿液和粪便的外观以及MF过敏反应的任何迹象。
当在线虫运动性测定中评估时，参比缩肽艾默德斯对DiL4(30nM)和DiMF(30nM)具有同等的体外效力，并且因此代表非选择性的化合物。因此，在心丝虫阳性狗的研究中，评估了艾默德斯对循环的微丝蚴的作用。在1mg/kg(po)的剂量下，艾默德斯显示出快速杀死循环的微丝蚴，使平均MF计数从给药前的61,000MF/mL血液减少到给药后2小时的8,300MF/mL血液(减少87％；表5)。此外，所有经治疗的狗在艾默德斯施用2小时内均表现出与死亡或濒死的循环的微丝蚴一致的副作用(例如，嗜睡、震颤、共济失调、唾液过多)。所有的狗都用地塞米松、肾上腺素和安定(valium)治疗，使得它们能够从其症状中恢复。
与艾默德斯相反，如表5所示，本文所述的化合物表现出幼虫阶段选择性(即DiL4相对于DiMF的效力)。艾默德斯(1mg/kg)和实例(3-9；3mg/kg)进行了心丝虫阳性狗研究，以将体外选择性概况与对循环的微丝蚴的体内影响联系起来。这两种化合物都是口服施用的。选择性显示为Dimf/DiL4的比率。对于艾默德斯，Dimf和DiL4 MED为10nM。在艾默德斯的情况下在这些幼虫阶段之间没有选择性(1x)。相反，对于实例(3-9)，Dimf和DiL4 MED分别为60nM和3nM；从而提供20倍的幼虫选择性比率。此外，在施用实例(3-9)后没有观察到副作用，这与血液中缺乏微丝蚴杀灭一致。平均MF计数在给药前为18,000MF/mL血液，并且在整个研究中保持升高，其中在狗研究的第21天平均为24,000MF/mL血液。此外，在整个研究中没有发现不良的临床观察，这与在狗中缺乏抗循环的MF的能力一致。这些数据强调了产生幼虫阶段选择性化合物作为新型的心丝虫预防剂的重要性。当对已经患有活跃的成体心丝虫感染的犬施用预防剂时，专门针对L4阶段相对于MF阶段的犬恶丝虫蠕虫提供了改善的安全性概况。事实上，本文所述的化合物显示出改善的选择性比率，由此它们也提供了优于旧的预防剂和参考缩肽诸如艾默德斯的改善的安全性概况。
表5.评估在化合物施用后对循环的微丝蚴(MF)的影响的心丝虫阳性狗研究。
N.D.＝未测定；微丝蚴原始计数显示为平均MF/mL血液(3只狗/治疗组)。百分比减少是根据评估日的计数与给药前(第0天)的水平进行比较计算的。负的百分比减少反映了由于活跃的成体心丝虫感染和持续的微丝蚴产生而导致的随时间推移的自然变化。
捻转血矛线虫，幼虫阶段3(HcL3)体外测定
捻转血矛线虫L3菌株获自格鲁吉亚大学，并且是相对较新的多重耐药田间分离株(International Journal for Parasitology 37(2007)795-804)。化合物在DMSO中溶解并连续地稀释。将等分试样点样到测定板的空孔中。向每个孔中加入捻转血矛线虫的培养基和第三阶段幼虫，以将测试化合物稀释至所需的浓度。将测定板孵育约96小时，并且通过显微镜观察每个孔中的幼虫的药物作用。主观评估每个孔中的幼虫的存活或麻痹，并将结果报告为最小有效剂量(MED)。在表1-4中呈现了HcL3 MED数据≤1μM(实例编号*)和数据1>x≤3.3μM(实例编号^)的实例。
在表6中呈现了DiL4 MED(nM)值<1nM的那些化合物的汇总蠕虫数据。此外，还示出了DiMf MED(nM)、HcL3 MED(μM)数据和DiMf//DiL4特异性。
表5.DiL4、Dimf、Dimf/DiL4和HcL3数据

Claims (12)

1.式(1A1)的化合物
其中每个(R)n是相同的并且独立地选自由以下组成的组：任选地被至少一个选自羟基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6烷基；卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-S(O)pRa、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、吗啉基和苯基，所述苯基任选地被甲基、-CF3、卤素和羟基取代；并且其中n是0、1、2或3的整数；p是0、1或2的整数；Rc和Rd各自独立地选自由H、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NRaRb、-CF3、环丙基、吡唑基、吡咯烷基和吗啉基组成的组；Ra和Rb各自分别地是H、甲基和乙基；并且其中每个Rc是相同的且每个Rd是相同的；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
2.式(3A)的化合物
其中环A和环B是相同的，并且选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢嘧啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噻二唑基、异噻唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、四唑基、噁二唑基、1,2-二氢吡啶基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二噁英、3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、吲唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯组成的组；并且其中杂芳基和杂环环通过环碳原子连接到亚甲基连接基上；并且其中每个(R)n是相同的并且独立地选自由以下组成的组：任选地被至少一个羟基和C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；卤素、氰基、羟基、-NRaRb、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-S(O)pRa、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、吗啉基和苯基，所述苯基任选地被甲基、-CF3、卤素和羟基取代；并且其中n是0、1、2或3的整数；Ra和Rb各自分别地是H、甲基或乙基；p是0、1或2的整数；
Rc和Rd各自独立地选自由H、羟基、F、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；并且其中每个Rc是相同的且每个Rd是相同的；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中环A和环B是相同的，并且选自由以下组成的组：噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻二唑基、异噻唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、吲唑基和四氢吡喃基；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中环A和环B是相同的，并且选自由吡唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；并且其中每个(R)n是相同的并且独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、氟代、氯代、溴代、氰基、羟基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3、环丙基、环丁基、-CH2环丙基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-C(CH3)2OH、-SCH3、-S(O)2CH3、吗啉基和苯基，并且其中所述苯基任选地被甲基取代；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中环A和环B是相同的，并且选自由吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基组成的组。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中每个(R)n是相同的并且独立地选自由以下组成的组：
甲基、乙基、异丙基、氟代、氯代、溴代、氰基、羟基、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CHF2、-CH2CH2F、-CF3、环丙基、-CH2环丙基、-OCHF2、OCF3、-SCH3和吗啉基；并且其中Rc和Rd各自独立地选自由H、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基和-N(CH2CH3)2组成的组；并且其中每个Rc是相同的且每个Rd是相同的；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
7.化合物，其选自由以下组成的组：
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噻吩-2-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(呋喃-2-基甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噻唑-5-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噻唑-2-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噁唑-2-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
2,2'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧代-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(呋喃-3-甲腈)；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噻吩-3-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噁唑-4-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
4,4'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧代-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(呋喃-2-甲腈)；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-氯噻吩-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-氯噻唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基噻吩-2-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-溴噻吩-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-(3-溴噻吩-2-基)(羟基)甲基)苄基)-18-(4-((S)-(3-溴噻吩-2-基)(羟基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(噁唑-5-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(异噻唑-5-基甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(呋喃-3-基甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-吗啉代嘧啶-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((2-甲氧基-4-甲基噻唑-5-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((6-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(1-氟-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(1-氟-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(1-氟-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(异噻唑-4-基甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((6-羟基吡啶-3-基)(甲氧基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9R,12R,15R,18R,21S,24S)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-[(2-甲基-3-吡啶)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3R,6R,9R,12R,15S,18S,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-异丙基嘧啶-5-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-环丙基异噁唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-氟(噻唑-2-基)甲基)苄基)-18-(4-((S)-氟(噻唑-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基异噻唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-环丙基嘧啶-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((R)-1-(噻唑-2-基)乙基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-吗啉代吡啶-4-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基嘧啶-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-环丙基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；以及
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮,
3,3'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧代-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))二异烟腈；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((3-甲基吡啶-4-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-乙基嘧啶-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((6-氟吡啶-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-氯吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((6-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,5-二氟吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,3-二氟吡啶-4-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,3-二甲氧基吡啶-4-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮，
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(3-甲氧基苄基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(2-甲氧基苄基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；以及
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3,4-二氟苯基)(1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
8.式(2A1)或式(4A)的化合物
其中环B选自由吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、异噻唑基、异噁唑基、苯并呋喃基和吲唑基组成的组；并且其中环B通过环碳原子连接到亚甲基碳上以及
其中每个(R)n独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、氟代、氯代、溴代、氰基、羟基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3、环丙基、环丁基、-CH2环丙基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-C(CH3)2OH、-SCH3、-S(O)2CH3、吗啉基和苯基，并且其中所述苯基任选被甲基取代；并且其中Rc和Rd各自独立地是H、F、Cl、甲基、乙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、-N(CH2CH3)2和羟基；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
9.一种权利要求8的化合物，其是选自由以下组成的组的式(2A1)化合物：
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-苄基苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-(4-氟苄基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((二乙基氨基)(3,4-二氟苯基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((3,4-二氟苯基)(甲氧基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；以及
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((3,4-二氟苯基)(乙氧基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
其立体异构体及其兽医学上可接受的盐；
或选自由以下组成的组的式(4A)化合物：
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-吲唑-6-基)甲基)苄基)-18-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-(苯并呋喃-3-基(羟基)甲基)苄基)-18-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-(噁唑-2-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-(呋喃-2-基甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
2-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苄基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧代-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2-基)甲基)苄基)呋喃-3-甲腈；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-(噻吩-3-基甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((3-氯噻吩-2-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-18-(4-((4-氯噻唑-5-基)甲基)苄基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苄基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；以及
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基异噻唑-5-基)甲基)苄基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮杂环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
10.一种组合物，包含权利要求1至9中任一项所述的化合物、其立体异构体或其兽医学上可接受的盐，并且其中所述组合物进一步包含兽医学上可接受的赋形剂。
11.权利要求1至9中任一项所述的化合物、其立体异构体或其兽医学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗非人类动物的内寄生虫感染。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述内寄生虫感染是犬恶丝虫，并且其中所述非人类动物是伴侣动物；并且其中所述化合物被口服、局部或肠胃外施用。
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