KR100309091B1 - 환상 데프시펩티드 pf 1022의 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 의하여 합성된 다음 일반식(I)으로 표시되는 환상 데프시 펩티드인 신규 PF 1022 유도체 또는 이의 산부가염은 인체, 가축동물과 애완동물에 기생하는 각종 기생충에 대하여 구충활성을 가지며, 따라서 기생충 감염을 예방하거나 치료하는데 구충제로서 유용하다.
상기식에서, R1,R2,R3와 R4는 각각 독립하여 알킬기, 시클로헥실메탈기, 벤질기, 치환 벤질기등이고; X,Y,Z와 Q는 각각 메틸기 또는 수소이, 단 동시에 R1,R3,X,Y,Z와 Q가 각각 메틸기를 나타내고 R2와 R4가 벤질기를 나태는 것은 아니다.
Description
[발명의 명칭]
환상 데프시펩티드 PF 1022의 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 구충작용을 나타내는 환상 데프시펩티드 PF 1022로 통칭하는 환상-테라데프시펩티드 기본구조를 갖고 우수한 구충 활성을 갖는 신규한 유도체와 유도체를 함유하는 구충제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규한 PF 1022 유도체는 동물에 기생하는 기생충을 구제하는 우수한 구충활성을 나타내므로 구충제로서 유용하다.
[기술배경]
PF 1022 물질은 가금회충에 대한 구충성 화합물을 연구한 결과 알게된 환상 데프시펩티드이다[일본특허 공개공보번호 헤이 3-35796, 유럽특허출원 공개번호 0382173A2 명세서, J.Antiviotics, 45권, 692(1992) 참조]. 또한 PF 1022 물질은 아고노마이세마이세탈스(Agonomycetales)에 속하는 사상균(부다페스트조약의 규정하의 기탁번호 FERM BP-2671로서, 즈쿠바-시에 소재하는 공업기술원 생명공학공업기술연구소에 기탁)의 배양으로 생산된 발효 생성물이고, 다음식(A)으로 표시되는 환상데프시펩티드이다:
PF 1022물질은 L-N-매탈류신[(CH3)2-CH-CH2-(NHCH3)COOH], D-락트산[CH3-CH(OH)COOH]과 D-페닐락트산[C6H5-CH2-CH(OH)COOH]로부터 에스테르-결합 및 아미도-결합을 거쳐서 구성되는 데프시펩티드이고 이는 다음식(A′)로 표시될 수 있다:
시클로-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-
L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac) (A′)
(상기식에서 MeLeu는 다음식;
으로 표시되는 N-메틸류신잔기를 나타내는 Lac는 다음식;으로 표시되는 락트산잔기이고, PhLac는 다음식;
으로 표시되는 페닐락트산 잔기를 나타낸다.
상기 사상균 PF 1022주를 배양하면 상기 PF 1022물질외에 다음식(B)의 PF 1022B물질, 식(C)의 PF 1022C물질, 식(D)의 PF 1022D물질과 식(E)의 PF 1022E물질이 생성된다. 이들은 구충활성을 가지며 본 발명자에 의하여 단리된다[일본특허출원번호 헤이 3-163085; 일본특허공개번호 헤이 5-170746; PF 1022E에 있어서는 일본특허출원 헤이 4-279094(1992. 10. 19자 출원, 미공개) 참조]
또한 PF 1022E 물질은 아직 발표되지 않은 새로운 화합물이다.
상술한 PF 1022 물질과 PF 1022B 내지 E물질 모두는 구충활성을 가지며 기본 골격으로 대환상-테트라데프시펩티드 구조를 갖고 측쇄로서 4개의 N-메틸기와 4개의 이소부틸기뿐만 아니라 0-3개의 메틸기와 1-4개의 벤질기를 갖고 이들의 분자에 8개의 비대칭 탄소원자를 함유하는 것으로 현저한 구조적 특징으로 갖는다. 이들 PF 1022물질군의 환상데프시펩티드의 기본구조에 있어, 24-원환은 4개의 에스테르 결합과 4개의 아미드-결합을 통하여 형성되므로 이러한 구조는 생물활성의 개량에 중요한 역할을 하는 것으로 추정할 수 있다.
소위 기새충병으로 불리우는 질병은 사람과 동물의 건강 및 농업에 커다란 피해를 미친다. 신규하고 유용한 구충 활성물질 및 이러한 구충활성물질의 유리한 제조법을 찾는 것은 상당히 어려운 문제였다. 본 발명자들은 상기한 바와같은 점을 착안하여 PF 1022물질에 관한 신규물질을 제조하고 제공하기 위하여 연구했다.
상기 PF 1022물질은 상기 사상균의 발효 생성물이다.
마코토, 오오야마등은 전체 합성에 의하여 PF 1022을 제조하는 방법으로 하기 반응경로도(A)에 표시된 공정으로 이루어지는 방법을 제안했다[일본특허출원번호 헤이 4-131139(1992. 5. 22자 출원)와 일본특허공개번호 헤이 5-320148(1993. 12. 3자 공개) 참조]
또한 지금까지 공지되어 있는 환상데프시펩티드의 전체 합성제조법의 하나를 예를들면 에니아틴C의 전체합성에 관한 “Argic. Biol. Chem.” 43(5), 1079-1083(1979)에 보고된 방법을 들수 있다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 PF 1022물질로 통칭하는 환상-테트라데프시펩티드 기본구조를 갖지만 PF 1022 물질보다 우수한 구충 활성을 나타내는 신규한 환상-데프시펩티드류를 제공할 목적으로 여러가지 연구를 행했다. 그 결과 PF 1022물질, PF 1022B물질 또는 PF 1022E물질의 수개의 벤길기중 1개 또는 그 이상의 페닐기를 로듐촉매의 존재하에 온화한 반응조건에서 수소첨가하여 시클로헥실기를 형성시키거나 또는 페닐기상에서 치환반응에 의하여 수소첨가하여 시클로헥실기를 형성시키거나 또는 페닐기상에서 치환반응에 의하여 화학적으로 수정하여 일련의 PF 1022물질의 신규한 유도체 또는 관련 생성물을 합성할 수 있음을 알았다. 또 L-N-메틸류신(L-MeLeu) 또는 L-류신과 여러가지 α-히드록시카르복실산 특히 β-탄소원자상에 치환기를 가질수 있는 D-또는 L-락트산 유도체와 조합시켜 사용한 다음 류신화합물의 카르복실기를 락트산 화합물의 α-히드록실기와 에스테르 결합으로 축합시키고 생성된 에스테르 생성물의 카르복실기에 류신 화합물의 아미노기를 아미드 결합으로 축합시키고 또 축합생성물을 필요에 따라 더 축합을 계속함으로서 쇄상의 테트라데프시펩시드를 합성한 다음 테트라데프시펩티드를 환화하여 일련의 PF 1022물질의 신규 유도체를 전체 합성방법으로 제조할 수 있음을 알았다.
상술한 바와같이 본 발명자에 의하여 합성된 일련의 신규한 PF 1022유도체는 일반적으로 하기 일반식(I)으로 표시될 수 있다. 이들 합성된 신규유도체는 유용한 구충활성을 갖는 것임을 동물 시험에 의하여 확인되었다.
따라서, 제1의 본 발명에 의하여 환성데프시펩티드, 즉 다음 일반식(I)으로 표시되는 PF 1022유도체를 제공한다.
상기식에서 (i) R2와 R4는 각각 시클로헥실메틸기 또는 벤질기이고 R1과 R3는 각각 메틸기 또는 시클로헥실메틸기 또는 벤질기이고, X, Y, Z와 Q는 각각 메틸기이나, 단지 R1, R2, R3와 R4중 최소한 하나는 시클로헥실메틸기이거나, 또는 (ii) R1,R2,R3와 R4는 각각 서로 동일하거나 다른 것을 1~11개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고, X, Y, Z와 Q는 각각 메틸기이고 또는 (iii) R1과 R3는 각각 서로 동일하거나 다른것으로 1~11개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 또는 분자형 알킬기이고, R2와 R4는 각각 비치환벤질기이고, X, Y, Z와 Q는 각각 메틸기이며 단지 R1이 메틸기일때, R3는 메틸기가 아니며 또는 (iv) R1,R2와 R3는 각각 서로 동일하거나 다른것으로 1~11개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 또는 분자형 알킬기이고, R4는 벤질기의 페닐핵상에 치환기를 갖거나 갖지 않는 벤질이고, X, Y, Z와 Q는 각각 메틸기이고 또는 (v)R1과 R3는 둘다 메틸기이고 R와 R는 둘다 벤질기이고, X, Y, Z와 Q중 최소한 하나는 수소이지만 이의 나머지는 모두 메틸기이며 R2는 벤질기의 페닐핵상에 치환기를 갖거나 갖지않는 벤질기이고 R4는 벤질기의 페닐핵상에 치환기를 갖는 벤길기이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
상술한 일반식(I)의 신규한 PF 1022유도체에는 하기 일반식(I-i-a)로 표시되는 PF 1022물질의 수소첨가 유도체, 하기 일반식(I-i-b)으로 표시되는 PF 1022물질의 수소처가유도체; 하기 일반식(I-ii)의 환상데프시펩티드, 하기 일반식(I-iv)의 환상데프시펩티드, 하기 일반식(I-v)의 환상데프시펩티드, 하기 일반식(I-Vi-a)의 환상데프시펩티드와 하기 일반식(I-Vi-b)의 환상데프시펩티드를 바람직한 실시형태로서 포함된다.
(1) 다음 일반식으로 표시되는 PF 1022물질의 수소첨가 유도체
상기식에서 R2a와 R4a는 각각 시클로헥실메틸기 또는 벤질기이고, 단지 R2a와 R4a중 최소한 하나는 시클로헥실메틸기이다.
(2) 다음 일반식으로 표시되는 PF 1022물질의 수소첨가 유도체
상기식에서 R1b, R2b, R3b와 R4b는 각각 시클로헥실메틸기 또는 벤질기이고, 단지 R1b, R2b, R3b와 R4b중 최소한 하나는 시클로헥실메틸기이다.
(3) 다음 일반식으로 표시되는 환상데프시펩티드
상기식에서 R1C, R2C, R3C와 R4C는 각각 서로 동일하거나 다른 것으로 1~11개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 특히 1~6개의 탄소원자를 함유하는 알킬기이다.
(4) 다음 일반식으로 표시되는 환상데프시펩티드
상기식에서 R1d와 R3d는 서로 동일하거나 다른 것으로 1~11개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 특히 1~6개의 탄소원자를 함유하는 알킬기이고, 단지 R1d와 R3d는 동시에 메틸기는 아니다.
(5) 다음 일반식으로 표시되는 환상데프시펩티드
상기식에서 R1e, R2e와 R3e는 서로 같거나 다른 것으로 1~11개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 특히 1~6개의 탄소원자를 함유하는 알킬기이고, G,L와 M은 각각 독립하여 수소 또는 치환기, 특히 할로기, 히드록실기, 알콕시기, 저급 알켄일옥시기, 페닐-저급알콕시기, 알킬카르보닐옥시기, 테트라하이드로피란일옥시기 또는 트리틸옥시기를 나타낸다.
(6) 다음 일반식으로 표시되는 환상데프시펩티드
상기식에서 Xa, Ya, Za와 Qa중 최소한 하나는 수소이고, 이의 나머지는 모두 메틸기이며; 바람직하기로는 Xa와 Za가 메틸기이면 Ya와 Qa는 수소이거나 아니면 Xa와 Za가 수소이면 Ya와 Qa는 메틸기이다.
(7) 다음 일반식으로 표시되는 환상데프시펩티드
상기식에서, G′, L′와 M′는 각각 독립하여 치환기, 특히 할로기, 히드록실기, 알콕시기, 저급알켄일옥시기, 페닐-저급 알콕시기, 알킬카르보닐옥시기, 테트라하이드로프란일옥시기 또는 크리틸옥시기를 나타낸다.
(8) 다음 일반식으로 표시되는 환상데프시펩티드
상기식에서 G′, L′와 M는 각각 독립하여 치환기 특히 할로기, 히드록실기, 알콕시기, 저급알켄일옥시기, 페닐-저급알킬기, 알킬카르보닐옥시기, 테트라하이드로피란일옥시기 또는 트리틸옥시기를 나타낸다.
제1의 본 발명에 따른 일반식(I)의 PF 1022유도체의 예는 하기 표 1에 표시했다. 표 1에서 각 실시예 번호는 해당화합물의 제조예를 후술한 실시예 번호이다.
표 1에서 Me는 메틸기, Bn은 벤질기, ChxyMe는 시클로헥실 메틸기, i-Pr은 이소프로필기, n-Bu는 부틸기, sec-Bu는 제2급 부틸기, i-Bu는 이소부틸기를 나타낸다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
표 1에서 실시예 1의 물질(물질 코오드: PF 1022-AHH, -ADH와 -BTH)은 일반식(I-i-a) 또는 (I-i-b)으로 표시되는 유도체의 예이고, 실시예 13과 실시예 15의 물질(물질코오드 : PF 1022-209와 -217)은 일반식(I-ii)으로 표시되는 유도체의 예이다. 실시예 9,10,11와 12의 물질(물질 코오드 : PF 1022-203, -205, -207)와 -225)은 일반식(I-iii)으로 표시되는 유도체의 예이다. 실시예 14의 물질(물질코오드 : PF 1022-216)은 일반식(I-iv)으로 표시되는 유도체의 예이다. 실시예 16과 17의 물질(물질코오드 : PF 1022-218과 -129은 일반식(I-V)으로 표시되는 유도체의 예이다. 실시예 7과 8의 물질(물질코오드 : PF 1022-201과 -202)은 일반식(I-vi-a)으로 표시되는 유도체의 예이다.
더우기 실시예 5,6와 18~34의 물질(물질코오드 : PF 1022-005, PF 1022E, PF 1022-215, -006, -011, -012, -013, -016, -018, -019, -020, -021, -022, -023, -025, -026, -029, -224와 -223)은 일반식(I-vi-b)으로 표시되는 유도체의 예이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 PF 1022 유도체의 제조방법은 하기에 서술한 바와 같다.
(a) 수소첨가에 의한 PF 1022물질 또는 PF 1022B물질의 제조
본 발명에 따른 일반식(I)의 유도체중에, 일반식(I-i-a) 또는 (I-i-b)의 수소첨가 유도체 또는 하이드로-유도체는 각각 출발물질로서 발효법에 의하여 제조된 PF 1022물질 또는 PF 1022B물질을 사용하여 합성할 수 있다.
일반적으로, 페닐기와 같은 벤젠환의 화학적 수정 특히 수소첨가는 친전자치환 반응인 니트로화 또는 아실화와 같은 기타반응보다 더 어려운 것으로 간주된다. 통상, 페닐기를 시클로헥실기로 환원시키는데는 고온에서와 고압하에 수소첨가하는 것이 널리 사용되고 있다. PF 1022물질은 자연적으로 발생된 복잡한 화학구조를 갖는다.
PF 1022물질을 고온,고압하에 통상의 조건에서 수소첨가하면, 분해반응에 가수소분해을 수반할 수 있음이 추정된다. 더 온화한 반응조건하의 수소첨가 방법 즉, 상온,상압하에서 행하는 수소첨가는 PF 1022물질의 페닐기를 환원시키는데 바람직하다. 이와같은 관점에서 본 발명자들은 각종 환원 촉매의 이용성에 관하여 연구를 행했다.
그결과 PF 1022물질의 측쇄벤질기의 페닐기를 수소첨가하여 시클로헥실기로 형성시키는데는 로듐촉매가 가장 적합함을 알았다.
수소첨가에 의한 PF 1022물질로부터 일반식(I-i-a) 또는 (I-i-b)의 본 발명 유도체의 제조법에 유용한 환원촉매의 예를들면 로듐, 로듐-탄소와 로듐-알루미나와 같은 로듐-담체촉매와 트리스(트리페닐포스핀)로듐과 같은 양이온성 로듐착체가 있다. 실제 로듐-탄소촉매가 바람직하다. 이 수소 첨가법에서는 접촉환원시의 수소가압 및 가온을 최소한으로 할수 있으므로 반응시간을 단축시키거나 부산물의 생성을 억제하기 위하여 어느 범위내에서 가압, 가열이 가능하다. 또 반응의 양호한 진행에 있어서, 메탄올, 에탄올 또는 초산 에틸과 같은 불활성 용매에 출발물질을 용해시킨 다음 반응생성용액을 교반하면서 반응을 실시하는 것이 좋다.
반응후 목적 생성물(I-i-a) 또는 (I-i-b)의 단리는 잘 알려져 있는 방법, 예를들면 여과,컬럼,크로마토그라피, 불활성 용매를 사용한 분별결정법으로 실시할 수 있다.
(b) 전체 합성방법에 의한 제조
본 발명에 따른 일반식(I)의 유도체는 하기 화합물(1), (2), (3), (4), (5)와 (6)을 공급한 다음 이들을 적당히 조합하여 순차적으로 에스테르-결합 또는 아미드-결합에 의하여 축합시켜서 제조할 수 있다.
사용되는 출발물질은 다음과 같다:
화합물 (1) : N-메틸-L-류신[구조식 : (CH3)2-CH-CH2-CH(NH-CH3)COOH, 약호 : H-L-MeLeu-OH]
화합물 (2) : L-류신[구조식 : (CH3)2-CH-CH2-CH(NH2)COOH, 약호 : H-L-Leu-OH]
화합물 (3) : D-또는 L-히드록시카르복실산, 바람직하기로는 D-또는 L-락트산 또는 이의 β-탄소원자에 원하는 치환기를 도입시킨 락트산 유도체, 각각 다음 일반식으로 표시된다;
D-또는 L-R′-CH(OH)COOH
또한기는 이후 A1로 약칭한다.
화합물 (4) : 다음 일반식으로 표시되는 D-또는 L-α-히드록시카르복실산;
D-또는 L-R2-CH(OH)COOH,
또한기는 이후 A2로 약칭한다.
화합물 (5) : 다음 일반식으로 표시되는 D-또는 L-α-히드록시카르복실산;
D-또는 L-R3-CH(OH)COOH,
또한기는 이후 A3로 약칭한다.
화합물 (6) : 다음 일반식으로 표시되는 D-또는 L-α-히드록시카르복실산;
D-또는 L-R4-CH(OH)COOH,
또한기는 이후 A4로 약칭한다.
상기식에서 R1, R2, R3와 R4은 상술한 일반식(I)에서 정의한 R1, R2, R3와 R4와 동일한 의미를 갖는다.
이 전체합성방법의 제1 공정에서는 화합물(1) 또는 (2)의 카르복실기를 화합물(3),(4),(5) 또는 (6)의 α-히드록실기와 반응시킨다. 그러므로 에스테르 결합을 갖는 1차 축합생성물로서 한 말단에 아미노기를 갖고 다른 말단에 카르복실기를 갖는 하기 4종의 화합물(7)~(10)을 제조한다.
화합물 (7) : H-L-MeLeu (또는 Leu)-D-A1-OH
화합물 (8) : H-L-MeLeu (또는 Leu)-D-A2-OH
화합물 (9) : H-L-MeLeu (또는 Leu)-D-A3-OH
화합물 (10) : H-L-MeLeu (또는 Leu)-D-A4-OH
이러한 전체합성 방법의 제2 공정과 그후 공정에서는 화합물(7)~(10)을 적당히 조합하여 아미드-결합을 통하여 서로 축합시키고, 하기 반응경로도 B또는 C에서 개략적으로 도시한 순서로 화합물(11), 화합물(12), 화합물(13)과 화합물(14)를 합성하여 제조하거나 또는 하기 반응경로도 D에 개략적으로 도시한 순서로 화합물(15)을 합성한다. 한 말단에 아미노기를 갖고 다른 말단에 카르복실기를 갖는 쇄상 화합물(13) 또는 화합물(15)을 아미드-결합을 통하여 일반식(I)의 환상 PF 1022유도체를 제조할 수 있다.
화합물 (11) : H-L-MeLeu(또는 Leu)-D-A1-L-MeLeu(또는 Leu)-D-A2-OH
화합물 (12) : H-L-MeLeu(또는 Leu)-D-A1-L-MeLeu(또는 Leu)-D-A2-MeLeu(또는 Leu)-D-A3-OH
화합물 (13) : H-L-MeLeu(또는 Leu)-D-A1-L-MeLeu(또는 Leu)-D-A2-MeLeu(또는 Leu)-D-A3-L-MeLeu(또는 Leu)-D-A4-OH
화합물 (14) : H-L-MeLeu(또는 Leu)-D-A3-L-MeLeu(또는 Leu)-D-A4-OH
화합물 (15) : H-L-MeLeu(또는 Leu)-D-A1-L-MeLeu(또는 Leu)-D-A2--OH
예를들면 락트산을 화합물(3),(4),(5) 또는 (6)으로서 사용하면 R1,R2,R3와 R4가 각각 독립적으로 메틸기 나타내는 일반식(I)의 유도체를 얻을 수 있다. 2-히드록시이소발레르산을 화합물(3),(4),(5)와 (6)으로 각각 사용하면 R1,R2,R3와 R4가 각각 독립적으로 이소프로필기를 나타내는 일반식(I)의 유도체를 얻을 수 있으며, 2-히드록시헥사노산을 화합물(3),(4),(5)와 (6)로 각각 사용하면 R1,R2,R3와 R4가 각각 독립하여 n-부틸기를 나타내는 일반식(I)의 유도체를 얻을 수 있으며 2-히드록시-3-메틸펜타노산을 화합물(3),(4),(5)와 (6)의 화합물로 각각 사용하면 R1,R2,R3와 R4가 각각 독립하여 제2급 부틸기를 나타내는 일반식(I)의 유도체를 얻을 수 있다. 2-히드록시-4-메틸-n-발레르산을 화합물(3),(4),(5)와 (6)로 각각 사용하면 R1,R2,R3와 R4가 각각 독립하여 이소부틸기를 나타내는 일반식(I)의 유도체를 얻을 수 있다. 예를들면 2-히드록시옥타노산을 화합물(4)로 사용하면 R2가 n-C6H13을 나타내는 일반식(I)의 유도체를 얻을 수 있다. 페닐락트산과 P-히드록시페닐락트산을 화합물(4)와(5)로 각각 사용하면 R2와 R4가 벤질과 P-히드록시벤질기를 각각 나타내는 일반식(I)의 유도체를 얻을 수 있다.
일반적으로 화합물(4),(5) 또는 (6)인 α-히드록시-카르복실산은 대응하는 α-아미노산을 아질산 나트륨과 반응시켜서 이의 아미노기를 디아조기(-N2)로 변환시킨 다음 디아조기를 산처리에 의하여 히드록실기로 변환시켜서 제조할 수 있다.
일반식(I)의 PF 1022유도체의 R1가 R3가 동일하므로 R2와 R4가 동일한 경우 즉 원료화합물(3)의 R1과 화합물(5)의 R3가 동일하므로서 원료화합물(4)의 R2와 화합물(6)의 R4가 동일할때는 전체 합성방법에 따라서 이러한 PF 1022 유도체를 제조하는 원료 α-히드록시카르복실산으로 화합물(3)과 (4)를 사용하는 것이 필요하다. 이러한 목적 PF 1022유도체(I)(여기서 R1=R3, R2=R4)는 류신 화합물(1) 또는 (2)를 화합물(3) 또는 (4)와 조합시킨 다음 이를 에스테르화에 의하여 축합시키고 다시 후술한 반응경로도 D에 예시된 바와같은 순서로 아미드-결합에 의하여 각 중간체(7)과 (8)을 제조한 다음 화합물(11)을 통하여 쇄상 화합물(11)을 새성시킨 후 화합물(15)을 환화시켜서 제조할 수 있다.
일반식(I)의 PF 1022유도체에서와 또한 원료물질로서 α-히드록시카르복실산 화합물(3)~(6)에서 R1, R2, R3와 R4는 각각 C1-C11알킬기이다. 이와같은 알킬기를 구체적으로 예를들면 메틸, 에틸, 프로필(구체적으로 n-프로필, 이소-프로필, 부틸(구체적으로 n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸), 페닐(구체적으로 n-펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 1,2디메틸프로필, neo-펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필), 헥실, 헵틸, 옥틸, 논일과 데실기가 있다. 바람직한 것으로는 저급(C1-C6)알킬기가 있다.
일반식(I)의 화합물 또는 화합물 (3),(4),(5) 또는 (6)에서 R1, R2, R3와 R4가 각각 치환 또는 비치환 페닐 또는 벤질기를 나타낼때 이러한 기의 구체적인 예를들면 페닐; O-, m-와 P-히드록시페닐; O-, m-와 P-(C1-C10)알킬페닐, O-, m-와 P-(C1-C10)알콕시페닐; O-, m-와 P-할로겐(F,Cl,Br,I)페닐이 있고 다른 예를 들면 벤질; O-, m-와 P-(C1-C10)알콕시벤질; O-, m-와 P-할로겐(F,Cl,Br,I)이 있다.
벤질기의 페닐핵헥상의 치환기의 수는 1~4이다.
전체 합성 방법에 따른 일반식(I)으로 표시되는 PF 1022유도체의 제조방법은 상기 반응경로도(B) 또는 (C)로 이후 설명할 것이다. 우선 제1 공정에서는 화합물(1) 또는 (2)를 화합물(3)과; 화합물(1) 또는 (2)를 화합물(4)과; 화합물(1) 또는 (2)를 화합물(5)과; 화합물(1) 또는 (2)를 화합물(6)과 에스테르-결합으로 각각 축합시켜서 화합물(7),(8),(9)와 (10)을 제조한다.
이때, 아미노-보호 류신 화합물(1) 또는 (2)와, α-카르복실-보호 화합물(3),(4),(5)와 (6) 즉 α-카르복실-보호 α-히드록시카르복실산을 사용한다. 에스테르-결합에 의한 축합방법으로서는 α-히드록실기기를 갖는 유리형태의 화합물(3)-(6)을 사용하여 축합제의 존재하에 축합을 행하는 것이 좋다.
카르복실-보호 화합물(3),(4),(5) 또는 (6)이 D-이성질체일때는 DCC와 첨가제(N-히드록시석신사 이미드, N-히드록시벤조트리아졸등과 같은 통상 펩티드-형성 반응에서 라세미화를 일으키지 않는 시약)의 존재하에 축합시키는 방법이 사용되고 있다.
카르복실-보호 화합물(3),(4),(5) 또는 (6)이 L-이성질체일때 화합물(3),(4),(5) 또는 (6)의 α-히드록실기의 입체구조를 반전시키면서 축합하는 방법이 사용되고 있다. 코헨스의 반응에 의한 축합방법이 라세미화를 일으키지 않기 때문에 바람직하다.
더우기 아미노-보호 류신 화합물(1) 또는 (2)는 카르복실-보호화합물(3),(4),(5) 또는 (6)의 α-OH기에서 반응유도체와 에스테르-결합으로 축합시킬 수 있다. 이 방법에서는 α-카르복실-보호화합물(3),(4),(5) 또는 (6)이 D-이성질체일때, α-히드록시기를 염소워자, 브롬원자등으로 치환하여 화합물이 반응성을 갖는 것이 좋다. 화합물이 L-이성질체인 경우 α-히드록실기를 토실레이트, 메탄술포네이트등과 같은 술포네이트 에스테르로 변환시키는 것이 좋다.
상기 축합 방법에 따라서 카르복실기와 아미노기가 둘다 보호되는 에스테르형 화합물 (7),(8),(9) 또는 (10)을 제조한다. 이들 화합물(7)~(10)을 제조하는데 사용되는 원료 화합물은 화합물(1) 또는 (2)와 화합물(3)~(6)에 도입된 보호기중 하나는 선택적으로 제거할 수 있는 것이어야 한다.
이와같은 카르복실-보호기의 예를들면 t-부틸, 벤질, P-메톡시벤질, 벤즈히드릴과 같은 트리틸기와 같은 산가수분해 또는 환원 조건하에서 제거할 수 있는 것과 알릴기와 같은 중성 조건하에서 제거할 수 있는 것이 있다.
아미노-보호기의 예를들면 벤질옥시카르보닐, t-부틸옥시-카르보닐, P-메톡시벤질옥시카르보닐과 포밀기와 같은 산 가수분해 또는 환원조건하에서 제거할 수 있는 것과 아릴옥시카르보닐기와 같은 중성조건하에서 제거할 수 있고 펩티드 화학에서 관용되고 있는 것이 있다.
생성된 보호 에스테르-형 화합물(7),(8),(9) 또는 (10)에서 선택적으로와 개별적으로 카르복실-보호기와 아미노-보호기를 제거하는 것이 필요하다. 카르복실-보호기를 환원조건하에서 제거할 경우 아미노 보호기로서는 산 가수분해 조건하에 제거할 수 있는 보호기를 선택하는 것이 좋다. 또한 그 역의 경우에서도 가능하다. 아미노 보호기를 아릴옥시카르보닐기와 같이 중성조건하에서 제거할 수 있는 보호기의 경우는 카르복실-보호기로서 산가수분해 조건하에서 제거 할 수 있는 카르복실 보호기를 선택하는 것이 좋고 그 역의 경우도 가능하다.
카르복실-보호기와 아미노-보호기의 제거방법으로서는 이들 보호기를 산가수분해 조건하에서 제거할 수 있는 경우 트리플루오로초산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산등으로 처리하는 것이다. 가장 바람직한 것은 트리플루오로초산으로 처리하는 것이다. 환원 조건하에서 제거할 수 있는 경우 팔라듐 촉매를 사용한 접촉환원에 의한 처리가 좋다. 보호기를 아릴기, 아릴옥시카르보닐기와 같이 중성 조건하에서 제거할 경우 제거방법은 제로가의 팔라듐 촉매의 존재하에 2-에틸헥산산 칼륨과 반응시키는 것이 있다.
다음 공정에서는 반응경로도 B에 표시한 바와같이 보호기를 이탈시킨 화합물(7)과 보호기를 이탈시킨 화합물(8)을 아미드결합으로 축합시켜서 화합물(11)을 생성시킨다.
이와같은 화합물(7)과 화합물(8)의 축합에 있어서, 화합물(7)의 아미노기와 화합물(8)의 카르복실기 사이에 또는 화합물(8)의 아미노기와 화합물(7)의 카르복실기 사이에 아미노결합을 형성시키는 것이 가능하다. 화합물(7)과 화합물(8)의 축합에 의하여 얻은 화합물(11)을 다시 화합물(9)과 축합시킨다. 이 때, 화합물(11)의 아미노기와 화합물(9)의 카르복실기 사이에 또는 화합물(9)의 아미노기와 화합물(11)의 카르복실기 사이에 아미드결합을 형성시킬 수 있다.
또한 화합물(11)과 화합물(9)의 축합에 의하여 얻은 화합물(12)을 화합물(10)과 축합시킨다. 이 축합공정에서는 화합물(12)의 아미노기와 화합물(10)의 카르복실기 사이에 또는 화합물(10)의 아미노기와 화합물(12)의 카르복실기 사이에 아미드 결합을 형성시킬 수 있다. 이로서 화합물(13)이 생성된다.
또한 상기 축합의 모든 공정에서는 원하는 아미드결합을 얻기 위하여 보호기의 이탈과 새로운 도입을 적당히 행한다.
그리고, 반응경로도 C에 표시된 바와같이 화합물(9)와 화합물(10)을 축합시킬 수 있고 이 경우에 화합물(9)의 아미노기와 화합물(10)이 카르복실기 사이에 또는 화합물(10)의 아미노기와 화합물(9)의 카르복실기 사이에 아미드 결합을 형성시킬 수 있다. 또한 화합물(7)과 화합물(8)의 축합에 의하여 얻은 화합물(11)을 화합물(9)과 화합물(10)의 축합에 의하여 얻은 화합물(14)에 축합시킬 수 있고 이 경우에도 화합물(11)의 아미노기와 화합물(14)의 카르복실기 사이에, 또는 화합물(14)의 아미노기와 화합물(11)의 카르복실기 사이에 아미드결합을 형성시킬 수 있다. 반응경로도 D에 표시된 바와같이 화합물(11)의 두 분자를 서로 아미드 결합시켜서 화합물(15)을 생성시킬 수 있다.
이와같이 하여 얻은 화합물(13), 또는 화합물(15)을 분자내에서 폐환하면 일반식(I)의 유도체를 제조할 수 있다.
이 폐환방법으로서는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDCI)와 첨가물[N-히드록시석신산 이미드(HOSU), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)등]을 조합시켜서 화합물(13) 또는 화합물(15)을 처리한다.
상기 폐환반응에서 이용할 수 있는 용매의 예를들면 에테르, 테트라하이드로푸란(THF)와 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴과 클로로포름과 같은 비양성자성 용매가 있고 바람직하기로는 테트라하이드로푸란과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합 용매이다. 폐환 반응은 0~50℃에서 행할 수 있고 바람직하기로는 20~30℃에서 행할때이다.
상기 전체합성방법은 본 발명에 따른 일반식(I)의 유도체중 일반식(I-ii), (I-iii)와 (I-v)의 유도체를 제조하는데 적합하다.
(C) PF 1022 또는 PF 1022E물질로 치환기 도입에 의한 제조
일반식(I)의 신규 유도체중 일반식(I-vi-a) 또는 (I-vi-b)의 유도체는 PF 1022물질의 측쇄인 벤질기중의 벤젠환(페닐기)의 수소에 또는 PF 1022E물질[일본 특허출원 헤이 4-279094(미공개)와 실시예 6에 기술된 합성예 참조]의 측쇄인 P-히드록시페닐메틸기(즉 벤질기)의 페놀성 히드록실기에 각종 치환기를 공지의 화학 방법으로 도입시켜서 제조할 수 있다.
PF 1022 물질의 벤질기의 벤젠환 즉 페닐환에 또는 PF 1022B 물질의 벤질기상의 페놀성 히드록실기에 도입하는 치환기의 예를들면 직쇄형 및 분지형 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 치환 또는 비치환 벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기와 아실기가 있다. 특히 알카노일기, 카바모일기, 메톡시메틸기, 메틸리오메틸기와 테트라하이드로피란일기가 바람직하다. 또한 벤젠환의 수소와 치환될 수 있는 치환기로서는 할로겐 및 통상의 방향족 환상의 수소를 친전자성 치환반응에 의하여 치환할 수 있는 치환기가 있다.
상기 치환기를 도입하는 반응은 불활성 용매에서 에테프화, 아실화, 카바모일화등을 행할 수 있다. 에스테르화는 디아조메탄 또는 디페닐디아조메탄과 반응시키는 방법, 산촉매의 존재하에 이소부텐 또는 디하이드로피란과 반응시키는 방법, 또는 알킬할라이드, 알켄일할라이드, 알킨일할라이드, 벤질할라이드, 치환벤질할라이드 또는 염화트리페닐메틸(즉, 염화트리틸)과 반응시키는 방법으로 행할 수 있다. 아실화는 트리에틸아민과 같은 유기염기 또는 탄산칼륨과 같은 무기염기의 존재하에 아실할라이드 또는 클로로탄산 알킬과 반응시키는 방법으로 행할 수 있다. 일반적으로 잘 알려져 있는 페놀성 히드록실기의 수정을 위한 대부분의 반응을 그 자체 적용시킬 수 있다. 친전자성 치환반응에 활성인 파라위치의 페놀성히드록실기에도 할로겐화 또는 잘 알려진 친전자성 치환반응을 적용시킬 수 있다.
본 발명에 의한 일반식(I)의 유도체, 즉 일반식(I-i-a), (I-i-b), (I-ii), (I-iii), (I-iv), (I-v), (I-vi-a)와 (I-vi-b)의 각 유도체는 유용한 구충활성을 가지며 또한 포유동물에 대하여 낮은 급성독성을 나타낸다.
본 발명의 신규 PF 1022유도체는 염산, 황산, 인산과 같은 제약학적으로 허용될 수 있는 무기산 또는 초산, 프로피온산, 시트르산 또는 메탄술폰산과 같은 제약학적으로 허용할 수 있는 유기산과 반응하여 산부가염을 형성할 수 있다. 더우기 본 발명의PF 1022 유도체 또는 이의 염은 제약학적으로 허용할 수 있는 고체 또는 액체상의 담체와 혼합하여 구충제 조성물로 조합할 수 있다.
그러므로 제2의 본 발명에 의하여 일반식(I)으로 표시되는 신규한 환상데프시펩티드 또는 그의 염을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 구충제조성물을 제공한다.
본 발명의 일반식(I)의 신규유도체 또는 이를 함유하는 조성물은 동물에 경구적 또는 비경구적으로 예를들면 직장에 투여할 수 있다. 그 투여량은 구제할 기생충의 종류, 처리할 피기생의 숙주동물의 종류와 기타 모든 요인에 따라서 적절한 예비시험을 통하여 결정할 수 있다.
일반적인 지침으로서 예를들어 닭회충의 구제에 경구투여하는 경우에는 일반식(I)의 화합물을 0.05㎎/㎏이상, 바람직하기로는 0.2㎎-3㎎/㎏의 투여량으로 투여할때 기생충의 구제작용을 나타냄을 알수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 일본특허공개번호 헤이-3-35796호 또는 유럽특허출원공고번호 0382173A2에 기재되어 있는 것과 동일한 방법으로 PF 1022물질과 같이 구충제 조성물로서 조합할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 PF 1022 유도체를 구충제로서 적용시킬 수 있는 동물에는 돼지, 소, 말, 토끼, 양, 산양, 닭, 오리, 칠면조, 생쥐, 흰쥐, 모르모트, 원숭이, 개, 고양이, 작은새와 같은 가축, 가금, 실험동물과 애완동물이 있다. 이들 동물의 기생충으로서는 예를들어 소와양의 염전위충, 오스테르타그(Ostertagia)속의 위충, 모상선충, 쿠퍼(Cooperia)속의 선충, 장결절충, 쌍구흡충, 장촌충, 폐충과 간디스토마; 돼지의 회충, 편충, 장결절충; 개의 회충, 십이지장충, 편충과 사상충; 고양이의 회충과 만손열두촌충; 닭의 회충, 모상선충과 맹장충이 있다. 또한 본 발명의 화합물은 사람의 회충, 요충, 십이지장충(스피니 십이지장충, 세이론 십이지장충, 아메리카 십이지장충), 동양 모상선충, 변선충과 편충을 구제하는데 유용하다.
본 발명의 신규 PF 1022 유도체는 기생충 감염증의 치료 및 예방에 이용할 수 있다. 치료를 위한 투여방법에서는 경구적 또는 비경구적인 것이 있다. 경구적 투여의 경우는 액상의 제제를 위 카테터등의 기구를 사용하여 강제적으로 투여하는 방법, 통상의 사료 또는 음료수에 혼합하여 투여하는 방법, 또는 통상의 경구투여에 적합한 제형, 예를들어 정제, 캡슐제, 펠릿제, 환제, 분제 또는 연질캡슐제등으로 투여하는 방법이 있다. 비경구적 투영의 경우는 땅콩유, 대두유등의 비수용성 제제, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜등의 수용성 제제를 피하, 근육내, 정맥내, 복강내등에 주사하여 투여한다.
또한 기생충의 예방을 위한 투여방법은 PF 1022유도체를 통상의 사료에 혼합하여 경구 투여하는 것이 일반적이다. 투여기간은 예방의 경우에는 제한이 없으나 통상적으로 육계에서는 약 2개월, 돼지에서는 5개월동안 투여하면 충분하다.
본 발명의 PF 1022유도체의 투여량은 대상동물과 기생충의 종류 또는 투여방법에 따라 다르다. 예를들면 닭의 회충을 구제하기 위해서는 액상 제제를 위 카테터를 사용하여 경구적으로 투여하는 경우 0.05㎎/㎏이상을 투여한다. 또한 예방을 위한 투여량은 사료중 1ppm이상, 바람직하기로는 5~10ppm의 농도로 배합하여 연속적으로 투여한다.
또한 본 발명의 PF 1022유도체를 액체담체에 용해 또는 현탁시킨 액제는 동물의 피하 또는 근육내등에 주사하여 투여할 수 있다. 비경구적으로 투여하는 경우 땅콩유, 대두유와 같은 식물성 유류를 사용한 비수성 조성물로 사용되고 또한 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜과 같은 수용성 담체를 함유하는 수성 비경구제제도 사용된다. 이들 제제는 일반적으로 본 발명의 화합물을 0.1~10중량% 함유할 수 있다. 본 발명의 PF 1022유도체를 생쥐에 300㎎/㎏을 경구투여하여도 어떠한 이상이 없이 평상시의 체중증가를 나타내며 본 물질이 저독성임을 나타낸다.
본 발명의 일반식(I)의 PF 1022유도체의 구충활성을 시험예에 의하여 설명하면 다음과 같다.
[시험예 1]
[닭 회충 구충시험]
계분검사에 의하여 닭회추으이 감염이 확인되는 닭회충을 인공적으로 감염시킨 닭(그룹당 3마리)을 시험동물로서 사용했다. 각 시험물질을 투여할때는 각 닭의 체중(㎏)을 기초로 하여 정확히 계산된 투여량(㎎)을 측정한 시험물질을 카르복시메틸셀루로오스-함유물에 현탁시키고 생성된 현탁액을 위 튜브를 사용하여 일회 투여량 단위로 경구 투여한다. 투여후 닭에서 배출된 회충의 수를 매일 계산한다. 투여 7일후 닭을 해부하여 장관내에 잔류하는 회충의 수를 계산한다. 다음 계산식에 따라서 배출충의 퍼센트를 계산한다.
배출충 % = (7일간 배출된 충체 수 / 7일간 배출된 충체 수 + 잔유 충체수) x 100(%)
시험결과는 다음 표 2에 표시했다. 각 시험물질은 상기 표 1에 표시한 물질코오드명으로 표시했다.
[표 2a]
[표 2b]
[시험예 2]
[생체내 회충의 구충활성 시험]
실험적으로 트리코스트롱길러스 콜루브리포미스(Trichostrongylus colubriformis, 이후 “T”로 약칭)와 헤몬쿠스 콘토투스(Haemonchus contortus, 이후 “H”로 약칭)를 각각 감염시킨 각 양에 양의 체중(㎏)으로부터 정확히 계산한 투여량(㎎)의 시험물질을 젤라틴 캡슐형으로 경구투여했다.
투여 전후에 양의 변에서 함께 배출된 기생충 알의 수를 정량적으로 계산하여 구충효과의 정도를 측정하고 구충효과는 0, 1, 2 또는 3의 수치로 표시했다.
구충효과가 “0”이면 구충활성이 전혀없고 “2”이면 기생충알의 배출이 관찰된 것이고, “3”이면 기생출알의 배출이 중지, 즉 기생충이 완전히 제거된 것을 뜻한다.
상술한 두 종류의 양 기생충에 대한 구충활성에 관한 시험결과는 다음 표 3에 표시했다.
[표 3]
쥐의 소화관내 선충에 대한 PF 1022유도체의 구충효과를 다음과 같은 방법으로 시험했다.
16마리의 위스타암쥐를 8그룹(그룹당 2마리)으로 나누고, 마리당 약 2,000의 니포스트롱기러스 브라실렌시스(Nippostrongylus brasillensis)애벌레를 피하에 접종했다. 접종 7일후, PF 1022, PF 1022E, PF 1022-002, PF 1022-003, PF 1022-209, PF 1022-218과 PF 1022-219를 각각 쥐당 10㎎/㎏의 양으로 그룹의 쥐에 강제로 경구투여했다.
투여시, 각 시험물질(8㎎)을 0.2㎖의 디메틸술폭시드에 용해시킨 다음 생성된 용액을 증류수로 희석하여 2㎖의 현탁액으로 한다. 접종 10일후 쥐를 각각 해부하여 소장에 기생하고 있는 성충을 계산한다.
시험결과에 따라 각 8개의 그룹의 잔종충의 평균치, 감염대조그룹과 비교하여 산정한 각 그룹의 시험물질의 유효율을 다음 표 4에 표시했다. PF 1022는 80%의 유효율을 나타냈고 그러나 PF 1022-003과 PF 1022-209는 각각 66.1%와 59.3%의 유효율을 나타냈다.
[표 4]
본 발명에 따른 일반식(I)의 새로운 유도체의 제조예는 다음 실시예에서 구체적으로 설명할 것이다. 실시예중에 표시된 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
Bn : 벤질기
Boc : t-부톡시카르보닐기
BH : 벤질히드릴기(디페닐메틸기)
Cbz : 카르보벤즈옥시기
All : 알릴기(1-프로펜일기)
THP : 테트라하이드로피란일기
Tr : 트리페닐메틸기(트리틸기)
TYR: 티로신 잔기
TYRA: p-히드록시페닐락트산 잔기
Lac: 락트산 잔기
PhLac: 페닐락트산 잔기
MeLeu: N-메틸류신 잔기
Leu: 류신 잔기
LEUA: 류신에서 합성된 2-히드록시-4-메틸-n-발레르산 잔기
norLeu: 노르류신 잔기
norLEAU: 2-히드록시-L-헥산산 잔기
isoLEAU: 2-히드록시-3-메틸-L-펜탄산 잔기
VALA: 2-히드록시이소발레르산 잔기
OctA: 2-히드록시옥탄산 잔기
HOBt : 1-히드록시벤조트리아졸
BOP-Cl : N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일) 포스핀산클로라이드
DCC : 디시클로헥실카르보디이미드
EDCI : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
TFA : 트리플루오로초산
THF : 테트라하이드로푸란
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸술폭시드
NMM : N-메틸몰포린
DEAD : 아조디카르본산디에틸에스테르
다음 실시예 1~2는 수소첨가를 이용한 제조법을 예시한 것이다.
[실시예 1]
[PF 1022와 PF1022B물질의 수소첨가제의 제조]
PF 1022와 PF 1022B물질의 2.20g의 혼합물에 70㎖의 에탄올과 30㎖의 초산 에틸을 가하여 용해시킨다. 이에 1.0g의 5%로듐-탄산촉매를 가하여 제조한 반응 혼합물을 1기압의 수소하에 교반하여 혼합물을 접촉환원시킨다.
교반시작 22시간 후 222㎖의 수소가 소비되었을때 교반을 정지하고 반응혼합물에 촉매를 여과하여 제거한다.
여액을 감압하에 농축하면 무색 수지상의 잔유물을 얻는다. 잔유물을 10ℓ의 헥산-초산에틸(1:1) 혼합용매에 용해시킨 다음 생성용액을 1㎏의 실리카겔(“실리카겔 60”, 머크회사 제품)으로 충전된 실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피한다. 용출액으로 0.9ℓ의 헥산-초산에틸(2:1), 1.0ℓ의 헥산-초산에틸(3:2)와 4.0ℓ의 헥산-초산에틸(1:1)을 사용하여 용출하고 용출액을 다음 4개의 분획으로 수집한다.
분획 1 (0.7ℓ) : PF 1022의 부분적 수소첨가 생성물을 함유한다;
분획 2 (0.9ℓ) : PF 1022의 수소첨가 생성물을 함유한다;
분획 3 (0.9ℓ) : PF 1022의 부분적 수소첨가 생성물을 함유한다;
분획 4 (1.5ℓ) : PF 1022의 부분적 수소첨가 생성물과 출발물질 PF 1022의 혼합물을 함유한다.
(1) 분획 2를 감압하에 농축하여 무색잔유물을 얻고 잔유물에 10㎖의 물을 가한 다음 5시간동안 교반하면 침전된 결정(448㎎)을 여과하여 얻는다.
본 물질의 NMR 스펙트럼(CD3OD중)에서 방향족수소에 기인하는 피이크는 관찰되지 않았다. 더우기 E1질량 스펙트럼에서 분자 이온피이크(M+) 960와 905, 864의 프라그먼트 피이크가 관찰되었다. 그의 UV스펙트럼(메탄올 용액)에서는 PF 1022물질에 대하여 263.6㎜와 257.6㎜에서 관찰되는 최대흡수는 소실되었다. 따라서 본 물질은 도데카하이드로 PF 1022 즉 R2a와 R4a가 각각 시클로헥실메틸기로 존재하는 일반식(I-i-a)의 화합물(물질코오드 : PF 1022-ADH)임을 알수 있다.
(2) 분획 3을 감압하에 농축하여 얻은 무색 잔유물에 20㎖의 헥산과 0.5㎖의 메탄올을 가한다. 얻은 혼합물을 얻은 혼합물을 방치하면 무색결정이 석출한다. 결정을 여과하여 수집하면 수량 457㎎을 얻는다. 여기서 얻은 물질을 계산하면 그의 NMR 스펙트럼(CD3OD)에서 관찰되는 5개의 방향족 수소원자를 함유한다. 더우기, UV스펙트럼에서는 약화된 최대흡수가 263.6과 257.6㎜에서 관찰되었다.
한편 EI질량 스펙트럼에서는 본 물질은 954(M+), 899와 858에서 분자이온피이크를 가졌다. 본 물질은 헥사하이드로-PF 1022 즉 R2a로서 벤질기가 존재하고 R4a로서 시클로헥실메틸기가 존재하는 일반식(I-i-a)의 화합물(물질코오드 : PF 1022-AHH)임을 알았다.
(3) 분획 1을 농축하고 얻은 잔기를 용매에 용해시킨다.
상술한 바와같이 얻은 용액을 실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피한, 다음 헥산-초산 에틸(1:1)로 용출한다. 용출 분획에서 PF 1022B물질의 수소첨가 생성물을 얻는다. 여기서 얻은 고체는 PF 1022B 물질의 4개의 벤질기가 4개의 시클로헥실메틸기로 환원된 일반식(I-i-b)의 수소첨가 생성물(물질코오드 : PF 1022-BTH)임이 확인되었다.
[실시예 2]
[도데카하이드로 PF 1022의 제조]
500㎎의 PF 1022물질에 30㎖의 에탄올과 250㎖의 5%로듐-탄소를 가한 다음 1기압의 수소하에 2일동안 촉매환원한다. 수소의 소모가 정지된 것을 확인한 후 반응을 정지시킨다. 반응혼합물에서 여과보조제로서 셀라이트를 사용하여 촉매를 제거한다. 감압하에 여액을 농축하고 얻은 잔유물에 물, 소량의 메탄올과 이소프로필 에테르를 가한다음 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 수량 499㎎으로 수집한다.
여기서 얻은 물질은 도데카하이드로 PF 1022(즉, PF 1022-ADH)로 확인되었다. 또한 실리카에서 엷은층 크로마토그라피(용출액 : 헥산-초산에틸, 1:1)하면 출발물질 PF 1022 또는 헥사하이드로 PF 1022의 잔유가 확인되지 않았다.
다음 실시예 3~4와 실시예 6~17은 전체 합성방법에 의한 일반식(I-ii)~(I-iv)의 유도체의 제조를 예시한 것이다.
[실시예 3]
[시클로-(L-MeLeu-D-Lac)4(코오드 : PF 1022-002)의 합성
[a. BOC-L-MeLeu-D-Lac-OH의 합성]
10㎖의 메탄올에 1.065g(2.54m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-Lac-OBn을 용해시킨 다음 128㎎의 10% Pd-C를 가한다. 생성혼합물을 수소기류하에 촉매환원시킨다(탈벤질화). 얻은 반응혼합물을 여과한 다음 여액을 농축하면 800㎖의 제목 화합물을 얻는다(수율:99%). 얻는 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[b. H-L-MeLeu-D-Lac-OBn의 합성]
5㎖의 염화메티렌에 1.065g(2.68㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-Lac-OBn을 용해시킨 다음 5℃로 냉각시킨다. 얻은 용액에 2㎖의 TFA을 동일한 온도에서 가한다음 30분동안 실온에서 반응시킨다(BOC의 게저). 얻은 반응 혼합물을 농축하고 농축물을 50㎖의 초산 에틸에 용해시킨다. 얻은 용액을 중탄산 나트륨의 포화 수용액과 염화나트륨의 포화수액용액으로 세척한 다음 황산 나트륨에서 건조한다. 건조된 용액에서 용매를 증류제거하면 822㎎의 제목화합물(수율 : 100%)을 얻는다. 얻은 화합물을 정제없이 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[c. BOC-(L-MeLeu-D-Lac-)2-OBn의 합성]
공정 a)에서 합성한 800㎎(2.54m㏖)의 화합물과 공정 b)에서 합성한 822㎎(2.68m㏖)의 화합물을 10㎖의 THF에 용해시키고 얻은 용액에 542㎎의 BOBt, 0.3㎖의 NMM과 0.86g의 DCC를 가한다음, 2일동안 4℃에서 축합반응을 행한다(아미도-결합형성).
생성한 반응혼합물에서 불용성물질을 여별하고 여액에 50㎖의 초산에틸을 가한다. 생성된 용액을 황산수소칼륨의 5%수용액, 중탄산 나트륨의 포화수용액과 염화나트륨의 포화수용액으로 세척한 다음 황산 나트륨에서 건조시킨다. 건조된 용액에서 용매를 증류제거한 후 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름 : 초산에틸, 50:1)하여 목적 화합물을 단리하고 정제한다.
따라서, 1.20g의 제목화합물을 얻는다(수율 : 78%)
[d. BOC-(-L-MeLeu-D-Lac-)2-OH의 합성]
실시예 3의 공정a)와 유사한 방법으로 595㎎(0.98m㏖)의 BOC-(-L-MeLeu-D-Lac-)2-OBn을 촉매환원하여 탈벤질화하면 505㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율:100%), 얻는 화합물은 정제없이 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[e. H-(-L-MeLeu-D-Lac-)2-OBn의 합성]
실시예 3의 공정b)와 유사한 방법으로 634㎎(1.04m㏖)의 BOC-(-L-MeLeu-D-Lac-)2-OBn을 BOC-제거 반응시키면 526㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율:100%). 얻는 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[f. BOC-(-L-MeLeu-D-Lac-)4-OBn의 합성]
공정 d)에서 합성한 505㎎(0.98m㏖)의 화합물과 공정 e)에서 합성한 526㎎(1.04m㏖)의 화합물을 6㎖의 THF에 용해시키고 생성된 용액에 204㎎의 HOBt, 0.11㎖의 NMM과 0.33g의 DCC를 가한다음, 24시간동안 4℃에서 축합반응시킨다. 얻은 반응혼합물을 실시예 3의 공정c와 유사하게 처리하면 832㎎의 제목화합물을 얻는다(수율 : 83%)
[g. 시클로-(L-MeLeu-D-Lac-)4의 합성]
실시예 3의 공정b)와 유사한 방법으로 813㎎(0.89m㏖)의 BOC-(-L-MeLeu-D-Lac-)4-OBn을 TFA와 반응시켜서 탈보호한다. 얻은 반응혼합물을 유사하게 후처리하고 얻은 조생성물을 실시예 3의 공정 d)와 유사하게 촉매환원하고 후처리한다.
얻은 아미노산 유도체, H-(-L-MeLeu-D-Lac-)4-OH를 200㎖의 THF에 용해시킨 다음 0.55g의 HOBt, 0.18㎖의 NMM을 첨가한다. 생성된 혼합물에 0.60g의 염화칼륨, 1.55g의 염화세슘과 1.56g의 EDCI HCl을 DMF(200㎖)에 현탁시킨 현탁액을 가한다음, 5일동안 폐환 반응시킨다.
생성된 반응혼합물에 150㎖의 초산 에틸을 가한다음 80㎖의 중탄산나트륨의 포화수용액 80㎖의 황산수소칼륨의 5% 수용액과 80㎖의 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건조한다. 건조된 용액에서 용매를 제거하고 잔유물을 실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름 : 초산에틸= 5:1~1:1)하여 목적화합물을 단리하고 정제하면 559㎎의 제목화합물을 얻는다(수율:86%).
[실시예 4]
[시클로-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-LEUA-)(코오드 : PF 1022-003)의 합성]
[a. BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn의 합성]
실시예 3의 공정a)와 유사한 방법으로 합성한 1.85g(3m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-PhLac-OH와 실시예 3의 공정 b)에서 합성한 1.016g(3.3m㏖)의 H-L-MeLeu-D-Lac-OBn을 15㎖의 THF에 용해시킨 다음 얼음으로 냉각시키면서 1.5㎖의 피리딘, 535㎎(3.6m㏖)의 HOBt와 817㎎(3.6m㏖)의 DCC를 가한다. 생성된 혼합물을 15시간동안 반응시키고 반응물을 아미드-결합으로 축합시킨다. 반응혼합물에서 불용성 물질을 제거한 다음 실시예 3의 공정C)에서와 같이 희처리한다. 용액에서 용매를 제거한 다음 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔: 초산에틸=10:1~5:1)하여 단리하고 정제하면 1.37g의 제목화합물을 얻는다(수율:67%). 얻은 화합물을 더 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[b. H-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn의 합성]
실시예 3의 공정e)와 유사한 방법으로 상기 공정a)에서 얻은 1.37g(2m㏖)의 보호화합물에서 1.15g의 제목 화합무을 얻는다(수율 : 98%). 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[c. BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn의 합성]
실시예 4의 공정b)에서 합성한 1.15g(1.97m㏖)의 H-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn과 실시예 3의 공정 a)에서 합성한 720㎎(1.97m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-Lac-OH를 실시예 4의 공정a)와 유사한 방법으로 아미드-결합에 의하여 서로 축합하면 1.30g의 제목화합물을 얻는다(수율 : 75%). 화합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[d. H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn의 합성]
상기 공정c)에서 얻은 1.30g(1.47m㏖)의 보호 화합물을 실시예 3의 공정e)와 유사한 방법으로 처리하여 BOC를 제거하면 1.28g의 제목화합물을 얻는다. 화합물을 더이상 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[e. BOC-L-MeLeu-D-LEUA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn의 합성]
실시예 4)의 상기 공정 d)에서 합성한 1.28g(1.47m㏖)의 조생성물, H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn와 실시예 3의 공정 b)와 유사하게 합성한 590㎎(1.64m㏖)의 Boc-L-MeLeu-D-LEUA-OH를 실시예 4의 공정 a)와 유사한 방법으로 서로 축합하면 1.2g의 제목화합물을 얻는다(수율 : 73%). 화합물을 더 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[e. 시클로-(-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-LEUA-)의 합성]
실시예 4의 공정e)에서 합성한 1.2g(1.07m㏖)의 화합물을 실시예 3의 공정g)와 유사한 방법으로 탈보호와 폐환반응시키면 433㎎의 제목화합물을 얻는다(수율: 44%)
[실시예 5]
[시클로-(-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OME)(코오드 : PF 1022-005)의 합성]
“시클로-(-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA”로 표현될 수 있는 99.2㎎(0.103m㏖)의 PF 1022E 물질을 3㎖의 THF에 용해시킨 다음 빙냉한다.
질소기류하에 생성용액에 0.02㎖(0.32m㏖)의 요오드화 메틸을 가하고 9㎎(오일의 60%, 0.23m㏖)의 수소화나트륨을 가한 다음 40분동안 반응시킨다(0-메틸화). 얻은 반응 혼합물에 20㎖의 초산에틸을 가한 다음 10㎖의 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘에서 건조한다. 용액에서 용매를 제거한 후 얻은 잔유물을 정제 TLC(클로로포름 : 초산에틸 = 3:1)하여 단리하고 정제하면 88.4㎎의 제목화합물을 얻는다(수율 : 88%)
[실시예 6]
[PF 1022E물질 즉 “시클로-(-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac)”로 표현될 수 있는 PF 1022E의 합성]
[a. BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
1.40g의 BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-OH, 1.16g의 H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn를 14㎖의 THF에 용해시킨다. 생성용액에 얼음냉각시키면서 410㎎의 DCC를 가한다음 실온에서 하룻밤 교환한다(축합반응). 얻은 침전물을 여과하여 제거한 후 여액을 농축한다. 잔유물에 50㎖의 초산에틸을 가한다. 생성혼합물을 아황산나트륨의 5%용액, 탄산나트륨의 포화수용액과 염화나트륨의 포화수용액으로 연속적으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조한 후 여과한다. 여액을 농축하고 잔유물을 분리하고 실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔: 초산에틸 = 5:1)하여 정제하면 1.16g의 제목화합물을 무색 오일로 얻는다(수율 : 46.0%)
[b. H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(1.10g)을 11㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성용액에 얼음으로 냉각시키면서 4㎖의 TFA를 가한다음 1시간동안 실온에서 교반한다. 얻은 반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가한 다음 농축한다. 농축물에 초산 에틸(50㎖)을 가한 다음 중탄산나트륨의 포화수용액과 물로 연속적으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조한다. 여과 후 여액을 농축하고 잔유물을 다음반응에 공급하여 사용한다.
[c. H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH]
1.05g의 H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 10㎖의 메탄올과 1㎖의 물의 혼합용액에 용해시킨다. 생성용액에 100㎎의 10% Pd-C를 가한다음 5시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소 첨가한다. 하이프로슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여별하고 여액을 농축한다.
잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[d. 시클로-(-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac(즉 PF 1022E물질)]
800㎖의 THF와 240㎖의 DMF의 액체 혼합물에 477㎎의 염화리듐, 840㎎의 염화칼륨, 610㎎의 염화나트륨, 1.75g의 염화세슘과 4.1g의 EDCI HCl을 가한다.
생성혼합물에 120㎖의 THF에 용해한 1.01g의 H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH, 720㎎의 HOBt와 0.24㎖의 NMN의 용액을 가한다음 하룻밤 교반한다. 용매를 증류제거한 후 450㎖의 초산에틸과 220㎖의 물을 생성된 잔유물에 가한다. 생성혼합물을 두층으로 분리시킨다.
얻은 유기층을 중탄산나트륨의 포화수용액, 아황산나트륨의 5%용액과 염화나트륨의 포화수용액으로 연속적으로 세척한 다음 무수황산 마그네슘상에서 건조하고 유기용액을 여과한다.
여액을 농축한 다음 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름 : 초산에틸 = 3:1)하여 정제한 후 실일화 실리카겔 컬럼에서 역상 크로마토그라피(CH3CN-H2O = 85:15)하면, 324㎎의 제목화합물을 백색분말로 얻는다(수율 : 33%).
[실시예 7]
[시클로-[-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)]2(코오드 : PF 1022-201의 합성]
[a. O-벤질옥시-L-페닐락트산 (H-L-TYRA(OBn)-OH, 즉의 합성]
75㎖의 1,4-디옥산과 50㎖의 물의 혼합용액에 5.46g의 O-벤질-L-티로신(H-L-TYR(OBn)-OH)을 현탁시킨다.
생성된 현탁액에 얼음으로 냉각시키면서 25㎖의 2.4N염산을 가하여 용해시킨다. 생성용액에 4.14g의 아질산나트륨의 수용액을 가한 다음 75㎖의 1,4-디옥산, 15㎖의 물과 10㎖의 2N 수성염산을 가한 후 30분동안 반응시킨다(티로신의 아미노기의 디아조화). 얻은 반응혼합물에 1.38g의 아질산나트륨 수용액 10㎖의 2N염산을 가한 다음 2시간동안 실온에서 반응시킨다(디아조기를 히드록실기로 변환).
생성된 반응 혼합물에 200㎖의 초산에틸을 가하고 이 혼합물을 두층으로 분리시킨다. 여기서 얻은 수층을 다시 초산에틸로 추출한다. 초산에틸 추출물을 유기층과 조합한 다음 50㎖의 염화나트륨의 30% 수용액으로 2회 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조한 후 감압하에 농축하면 1.33g의 제목 화합물을 얻는다(수율 : 24.3%)
[b. H-L-TYRA(OBn)-OK(칼륨 O-벤질-L-페닐아세테이트)의 합성]
5.5㎖의 메탄올과 7.65㎖의 클로로포름의 혼합용액에 1.10g의 H-L-TYRA(OBn)-OH를 가열하에 용해시킨 다음 칼륨 2-에틸헥사노에이트를 초산 에틸에 용해시킨 용액(1g/10㎖)을 가한다.
침전물이 나타나기 시작할때 생성용액에 15㎖의 초산에틸을 더 가한 다음 17시간동안 교반한다. 얻은 침전물을 여과하여 수집한 다음 초산에틸로 세척하고 감압하에 건조시키면 950㎎의 제목화합물을 얻는다(수율 : 76.6%).
[c. H-L-TYRA(OBn)-O-All(알킬 O-벤질-L-페닐-락테이트)]
15㎖의 DMF에 2.5g의 H-L-TYRA(OBn)-OK와 0.34g의 중탄산나트륨을 빙냉하에 용해시킨다. 생성용액에 0.91㎖의 요오드화 알릴을 가하고 12시간동안 동일한 온도에서 반응시킨다. 반응혼합물에 75㎖의 초산에틸을 가한 다음 50㎖의 물로 1회 세척하고 50㎖의 염화나트륨의 30% 수용액으로 2회세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 농축시킨다. 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 6:1)하여 정제하면 2.15g의 제목화합물을 얻는다(수율 : 86.0%).
[d. BOC-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-O-All의 합성]
8㎖의 THF에 1.71g의 Boc-L-MeLeu-OH와 1.75g의 트리페닐포스핀을 용해시킨다. 4㎖의 THF에 용해시킨 2.08g의 H-L-TYRA(OBn)-O-All과 1.09㎖의 DEAD의 용액을 빙냉하에 생성용액에 적하한 다음 16시간동안 농축하고잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 20:1)하여 정제하면 3.51g의 제목화합물을 얻는다(수율 : 98.0%).
[e. H-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-O-All의 합성]
15㎖의 TFA에 3.49g의 BOC-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-O-All을 용해시킨 다음 20분동안 20℃에서 반응시킨다(BOC의 제거). 반응생성용액을 농축하고 농축물에 톨루엔을 가하고 TFA를 함께 끓여서 제거한다. 잔유물을 50㎖의 초산에틸에 용해시킨다. 각각 50㎖양의 중탄산나트륨의 7%수용액 물과 염화나트륨의 30%수용액으로 생성용애글 연속적으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 농축하면 2.68g의 제목화합물을 얻는다(94.4%). 얻은 생성물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[f. BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-O-All]
20㎖의 THF와 2㎖의 피리딘의 혼합용액에 1.98g의 H-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-O-All과 2.47g의 BOC-L-MeLeu-D-Lac-OH를 용해시킨다. 생성용액에 빙냉하에 0.96g의 HOBt와 1.13의 DCC를 가한 다음 16.5시간동안 동일한 온도에서 교반한다. 침전물을 여별한 후 여액을 농축한다. 얻은 잔유물을 실리칼 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 6:1)하면 2.58g의 제목화합물을 얻는다(수율 : 77.4%).
[g. H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-O-All의 합성]
6.5㎖의 염화메틸렌에 1.29g의 BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-O-All을 용해시킨다.
TFA(6.45㎖)을 빙냉하에 생성용액에 적하한 다음 20분동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 농축물에 톨루엔을 가하고 함께 끓여서 TFA를 제거한다.
장유물을 초산에틸에 용해시키고 생성용액을 중탄산나트륨의 7%수용액, 물과 염화나트륨의 30% 수용액으로 연속적으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조한 다음 농축하면 1.05g의 제목화합물을 얻는다(수율 : 94.0%). 생성물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[h. BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-OH의 합성]
6.5㎖의 염화메틸렌에 1.29g의 BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-O-All을 용해시킨 다음 44㎎의 트리페닐포스핀을 가한다. 생성용액에 8.7㎎의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 질소 분위기하에 가하여 용해시킨다.
생성용액에 0.87㎖의 2N 칼륨 2-에틸헥사노에이트를 가한 다음 5분동안 교반한다. 반응혼합물을 농축하고 잔유물을 초산에틸에 용해시킨다. 생성용액을 염산으로 산성화하고 산성용액을 물과 염화나트륨의 30% 수용액으로 연속적으로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조한 다음 농축하면 제목화합물을 얻는다. 얻은 생성물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[i. BOC-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)2-O-All의 합성]
1.51g의 BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-OH, 1.04g의 H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-O-All, 260㎖의 HOBt와 0.27㎖의 트리에틸아민을 16㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 생성용액에 빙냉하에 428㎎의 DCC를 가한 다음 13시간동안 교반한다(축합). 얻은 침전물을 여별하고 여액을 농축한 다음 잔유물을 초산 에틸에 용해시키고 생성용액을 5% 중황산나트륨, 중탄산나트륨의 7%수용액과 염화나트륨의 20%수용액으로 순차적으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔-초산에틸 = 4:1)하여 정제하면 950㎎의 제목화합물을 얻는다(수율 : 44.4%).
[j. BOC-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)2-O-BH의 합성]
4.75㎖의 염화메틸렌에 950㎎의 BOC-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)2-O-All을 용해시키고 생성용액에 18㎎의 트리페닐포스핀을 가한 다음 질소분위기하에 4㎎의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 가하고 완전히 용해된 후 0.36㎖의 2N 칼륨 2-에틸헥사노에이트를 생성용액에 가한 다음 5분동안 교반한다.
얻은 반응혼합물을 2N 염산으로 산성화한 다음 물과 염화나트륨의 30% 수용액으로 순차적으로 세척한다. 여과에 의하여 무수 황산나트륨을 제거한 후 초산에틸에 용해한 196㎎의 디페닐디아조메탄의 용액을 생성된 여액을 가한다.
생성혼합물을 농축하고 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(벤젠 : 초산에틸 = 5:1)하여 정제하면 1.08g의 제목화합물을 얻는다(수율 : 100%)
[k. H-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)2-OH의 합성]
5.4㎖의 염화메틸렌에 900㎖의 BOC-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)2-O-BH를 용해시키고 빙냉하에 생성용액에 2.7㎖의 TFA를 적하한 다음 1.5시간동안 동일한 온도에서 반응시킨다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고 농축물에 톨루엔을 가하고 함께 끓여서 TFA을 제거하면 1.12g의 제목화합물을 얻는다. 여기서 얻은 화합물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[l. 시클로-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)2(코오드 : PF 1022-201)의 합성]
263㎎의 염화리듐, 362㎎의 염화나트륨, 463㎎의 염화칼륨, 1.04g의 염화세슘, 1.19g의 ED-CI HCl, 650㎖의 THF와 190㎖의 DMF의 혼합물에 734㎎의 H-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)2-OH, 419㎎의 HOBt와 0.2㎖의 NMM을 100㎖의 THF에 용해시킨 용액을 가하고 생성혼합물을 36시간동안 실온에서 교반한다.
반응혼합물을 농축하고 잔유물을 200㎖의 초산에틸에 용해시킨다. 물, 중탄산나트륨의 7%수용액, 황산수소칼륨의 5% 수용액과 염화나트륨의 30%수용액을 각각 200㎖로 하여 생성용액을 순차적으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 여기서 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름 : 초산에틸 = 3:1)하면 436㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율 : 60.5%).
[실시예 8]
[시클로-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA)2(코오드 : PF 1022-202)의 합성]
3㎖의 메탄올에 271㎎의 시클로-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)2)를 용해시키고 생성용액에 27㎎의 10% Pd/C를 가하여 접촉수소첨가를 행한다. 접촉수소첨가 개시 30분후에 백색 침전물이 나타난다. 형성된 침전물을 0.75㎖의 THF에 용해시키고 이에 소량의 초산을 가한다. 생성용액을 다시 22시간동안 수소첨가한다. 반응혼합물에 27㎎의 10% Pd/C를 가하고 30시간 더 수소첨가를 계속한다.
촉매를 여과하여 제거한 후 여액을 감압하에 농축한다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름 : 초산에틸 = 2:1~1:1)하여 정제하면 142㎎의 제목 화합물을 백색분말로서 얻는다(수율 : 63.0%).
[실시예 9]
[시클로-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac)2(코오드 : PF 1022-203)의 합성]
[a. L-2-히드록시 이소발레르산]
170㎖의 물, 170㎖의 초산과 40㎖의 1,4-디옥산과 액체 혼합물에 23.4g(0.2㏖)의 L-발린을 가한다음 40℃로 가열하여 상기 액체내의 발린을 용해시킨다.
생성용액에 50㎖의 물에 용해한 41.4g의 아질산나트륨의 용액을 적하한다. 반응물 혼합물을 교반하고 3시간 동안 실온에서 반응시킨다. 빙냉하에 얻은 반응혼합물에 300㎖의 염화나트륨의 포화수용액과 750㎖의 초산에틸의 액체 혼합물을 가한다. 생성된 혼합물을 두 층으로 분리되게 한다. 얻은 수층을 100㎖의 초산에틸을 4회 추출한다. 조합된 유기층을 무수황산 마그네슘상에서 건조한다. 황산마그네슘을 여별하고 여액을 감안하에 농축하면 제목화합물을 얻는다.
[b. 디페닐메틸 L-2-히드록시이소발레레이트(H-L-VALA-O-BH)]
공정 a)에서 얻은 화합물에 초산 에틸(300㎖)을 가하여 용해시킨다. 생성용액에 초산에틸에 용해한 디페닐디아조메탄용액(38.8g/400㎖)을 적하한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응혼합물에 초산(30㎖)을 가한 다음 300㎖의 중탄산 나트륨의 포화수용액으로 3회 세척한다.
유기층을 무수 황산마그네슘사에서 건조한 다음 여과한다.
여액을 감압하에 농축하고 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 20:1)하여 정제하면 28.3g의 제목 화합물을 오일로 얻는다(수율: 49.7%)
[c. 디페닐메틸 L-2-(P-토실옥시) 이소발레레이트]
공정 b)에서 얻은 26.8g(94m㏖)의 화합물을 270㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성용액에 57.2g의 염화토실과 32.4㎖의 피리딘을 가한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응혼합물에 디클로로메탄과 물(각각 250㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 두층으로 분리시킨다. 유기층을 중탄산나트륨의 2%수용액, 200㎖의 물과 200㎖의 물로 순차적으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘에서 건조한다. 유기층에서 여과에 의하여 황산마그네슘을 제거하고 여액을 감압하에 농축한 다음 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 10:1)하여 정제하면 29.5g의 제목 화합물을 연황색 결정으로 얻는다(수율 : 69.9%)
[d. BOC-L-MeLeu-D-VALA-OBH]
상기공정 c)에서 얻은 13.2g의 화합물(토실레이트)와 4.90g(20m㏖)의 BOC-L-MeLeu-OH를 20㎖의 DMSO에 50℃의 가열하에 용해시킨 다음 5.52g의 탄산칼륨을 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 교반하고 4,5시간동안 50℃에서 반응시킨다(에스테르화). 반응혼합물에 초산에틸과 물(각각 50㎖)을 가하고 생성된 혼합물을 두층으로 분리시킨다.
얻은 수층을 다시 50㎖의 초산에틸로 추출하고 조합된 유기층(추출물)을 염화나트륨의 10% 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘에서 건조한다. 여과후 여액을 농축하고 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름 : 초산에틸 = 50:1)하여 정제하면 3.75g의 제목화합물을 연황색 결정으로 얻는다(수율 : 36.6%).
[e. BOC-L-MeLeu-D-VALA-OH]
30㎖의 메탄올과 3㎖의 물의 액체 혼합물에 상기 공정d)에서 얻은 3.0g(5.86m㏖)의 화합물을 용해시킨다. 생성용액에 질소분위기하에 300㎎의 10% Pd-C를 가한다음 실온에서 5시간동안 1기압의 수소기체를 접촉 수소첨가한다(벤즈히드릴기, BH의 제거). 하이플로 슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 제거하고 여액을 농축시킨다. 농축물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[f. H-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
5㎖의 디클로로메탄에 4.51g(9.33m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 용해시킨다. 빙냉하에 생성용액에 4㎖의 TFA를 가한다음 3시간동안 실온에서 교반한다.
반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가하고 농축한다. 농축물에 초산 에틸(75㎖)을 가하다. 생성된 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화수용액과 물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축하고 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[g. BOC-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
30㎖의 THF와 3㎖의 피리딘의 액체 혼합물에 2.8g의 BOC-L-MeLeu-D-VALA-OH, 2.47g의 H-L-MeLeu-D-PhLac-OBn과 950㎎의 HOBt를 용해시키고 생성용액에 빙냉하에 1.452g의 DCC를 가한다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응혼합물에서 침전물을 여과하여 제거하고 여액을 농축한다. 초산에틸(280㎖)을 잔유물에 가한 다음, 생성된 혼합물을 140㎖의 아황산 나트륨의 5%용액, 140㎖의 중탄산나트륨의 포화수용액과 140㎖의 염화나트륨의 포화수용액으로 순차적으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조한 다음 여과한다. 여액을 농축하고 얻은 농축물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 10:1)하여 정제하면 3.20g의 제목화합물을 무색오일로 얻는다(수율 : 74.2%).
2㎖의 디클로로메탄에 1.1g(1.74m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 용해시키고 생성용액에 빙냉하에 2㏖의 TFA를 가한다음 1.5시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가하고 농축한다.
농축물에 초산 에틸(50㎖)을 가한 다음 생성된 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화수용액과 물로 세척하고 황산마그네슘에서 건조한 후 농축한다. 제목 화합물을 함유하는 농축물을 다음 반응에 직접 공급하여 사용한다.
[i. BOC-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OH]
10㎖의 메탄올과 1㎖의 물의 액체 혼합물에 1.1g(1.74m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 용해시키고 질소분위기하에 110㎎의 10% Pd-C를 가한 다음 2시간동안 상압하에 실온에서 수소기체로 접촉 수소첨가한다. 하이플로 슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축한다. 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[j. BOC-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OBn]
10㎖의 THF에 990㎎의 L-BOC-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-D-OH, 987㎎의 H-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn과 282㎎의 HOBt를 용해시킨다. 생성용액의 빙냉하에 431㎎의 DCC를 가한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다(축합반응).
침전물을 여별하고 여액을 농축하고 농축물에 초산에틸(30㎖)을 가한다. 아황산나트륨의 5%용액, 중탄산 나트륨의 포화수용액과 염화나트륨의 포화수용액으로 순차적으로 생성된 혼합물을 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조한 다음 여과한다. 여액을 농축하고 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 5:1)하여 정제하면 1.38g의 제목화합물을 얻는다(수율 : 67%).
[k. H-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OBn]
4㎖의 디클로로메탄에 1.20g(1.02m㏖의 BOC-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac)2**-OBn을 용해시키고 빙냉하에 생성용액을 2㎖의 TFA를 가한다음 1시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가하고 농축한다. 농축물에 초산에틸(30㎖)을 가한 다음 중탄산 나트륨의 포화수용액과 물로 반응 혼합물을 순차적으로 세척하고 무수황산 마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축하고 얻은 잔류물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[l. H-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OH]
10㎖의 메탄올과 1㎖의 물의 액체혼합물에 1.15g의 H-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OBn을 용해시킨 다음 질소 분위기하에 110㎎의 10% Pd-C를 가한다. 생성된 혼합물을 2시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소첨가한다. 하이플로 슈퍼셀을 사용하여 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축한다. 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[m. 시클로-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac)2(코오드 : PF 1022-203]
680㎖의 THF와 200㎖의 DMF의 액체 혼합물에 390㎎의 염화리듐, 685㎎의 염화칼륨, 537㎎의 염화나트륨, 1.55g의 염화세슘과 1.76g의 EDCI HCl을 가한다. 생성된 혼합물에 910㎎의 H-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OH, 620㎎의 HOBt와 0.2㎖의 NMM을 110㎖의 THF에 용해시킨 용액을 가하다음 실온에서 하룻밤 교반한다(폐환 반응)
반응혼합물에서 용매를 증류제거한 후 잔유물에 230㎖의 초산에틸과 110㎖의 물을 가한다. 생성된 혼합물을 두층으로 분리시킨다. 얻은 유기층을 중탄산나트륨의 포화수용액, 아황산의 5%용액과 염화나트륨의 포화수용액으로 순차적으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조한 다음 여과한다. 여액을 농축하고 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피하여 정제하면 645㎎의 제목 화합물을 무색 분말로 얻는다(수율 : 56.6%).
[실시예 10]
[시클로-(L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2(코오드 : PF 1022-205]
[a. 2-히드록시-3-메틸-L-펜탄산(H-L-iso LEUA-OH, 즉 CH3CH2CH(CH3)-CH(OH)(COOH)]
500㎖의 1N 염산과 50㎖의 1,4-디옥산의 액체 혼합물에 25g(0.2㏖)의 L-이소류신을 40℃의 가열하에 용해시킨 다음 실온으로 냉각시킨다. 생성용액에 아질산나트륨의 수용액(39.5g/50㎖)을 적하하고 5시간동안 실온에서 교반한다.
생성된 반응혼합물에 300㎖의 염화나트륨의 포화수용액과 750㎖의 초산에틸의 빙냉된 용액 혼합물을 가하고 생성된 혼합물을 두층으로 분리시킨다. 수성층을 100㎖의 초산에틸로 4회추출한다. 조합된 유기층을 무수황산마그네슘에서 건조한다.
황산마그네슘을 여별한 후 여액을 감압하에 농축하고 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[b. 벤즈히드릴 2-히드록시-3-메틸-L-펜타노에이트(H-L-iso LEUA-OBH]
상기 공정에서 얻은 2-히드록시-3-메틸-L-펜탄산을 300㎖의 초산에틸에 용해시킨다. 초산에틸에 용해한 디페닐디아조메탄 용액(41.2g/60㎖)을 생성용액에 적하한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 생성된 반응혼합물에 30㎖의 초산을 가한 다음 300㎖의 중탄산나트륨의 포화수용액으로 3회 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조한 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 20:1)하여 정제하면 9.97g의 제목화합물을 오일로서 얻는다(수율 : 17%).
[c. BOC-L-MeLeu-D-iso LEUA-OBH]
30㎖의 THF에 5.25g의 트리페닐포스핀과 5.97g(20m㏖)의 H-L-이소 LEUA-OBH를 용해시키고 생성용액에 10㎖의 THF에 용해한 5.89g의 BOC-L-MeLeu-OH와 3.78㎖의 DEAD의 용액을 적하한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 침전물을 여별하고 잔유물을 300㎖의 초산에틸을 가한다. 중탄산나트륨의 포화 수용액 염화나트륨의 포화수용액과 물로 생성된 혼합물을 순차적으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘에서 건조한다. 여과 후 여액을 농축하고 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 50:1~10:1)하여 정제하면 7.01g의 제목 화합물을 오일로 얻는다(수율 : 66.7%).
[d. BOC-L-MeLeu-D-이소 LEUA-OH]
50㎖의 메탄올과 5㎖의 물의 액체 혼합물에 5.26g(10m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-이소 LEUA-OBH를 용해시킨다. 생성용액에 530㎎의 10% Pd-C를 질소분위기하에 가한 다음 5시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉 수소첨가한다. 하이플로 슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여별하고 여액을 농축한다. 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[e. H-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
2㎖의 디클로로메탄에 2.90g(6.0m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 용해시킨다. 생성용액에 2㎖의 TFA를 빙냉하에 가한 다음 3시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가하고 농축한다. 농축물에 초산 에틸(50㎖)을 가하고 생성된 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액과 물로 순차적으로 세척한 다음 여과한다. 여액을 농축하고 얻은 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[f. BOC-L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
30㎖의 THF에 2.93g의 BOC-L-MeLeu-D-iso LEUA-OH, 2.14g의 H-L-MeLeu-D-PhLac-OBn과 904㎎의 HOBt를 용해시키고 생성된 용액에 빙냉하에 1.38g의 DCC를 가한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다(축합). 반응혼합물에서 침전물을 여별한 후 여액을 농축하고 잔유물에 100㎖의 초산에틸을 가한다.
100㎖의 아황산 나트륨의 5% 수용액, 100㎖의 중탄산나트륨의 포화수용액과 100㎖의 염화나트륨의 포화수용액으로 생성된 혼합물을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축하고 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 10:1)하여 정제하면 1.80g의 제목 화합물을 무색오일로 얻는다.
[g. H-L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
2㎖의 디클로로메탄에 975㎎(1.2m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 용해시키고 빙냉하에 생성용액에 2㎖의 TFA를 가한 다음 1.5시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가하고 농축한다.
농축물에 초산 에틸(30㎖)을 가하고 생성된 혼합물을 중탄산나트륨의 포화수용액과 물로 순차적으로 세척하고 무수황산 마그네슘에서 건조한 다음 여과한다. 여액을 농축하고 얻은 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[h. BOC-L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OH]
10㎖의 메탄올과 1㎖의 물의 액체 혼합물에 875㎎(1.2m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 용해시킨다. 생성용액에 질소분위기하에 85㎎의 10% Pd-C를 가한 다음 3시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉 수소첨가한다.
하이플로 슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여별하고 여액을 농축한다. 얻은 잔유물을 다음반응에 공급하여 사용한다.
[i. BOC-(L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OBn]
10㎖의 THF에 668㎎의 BOC-L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn과 194㎎의 HOBt를 용해한다. 생성용액에 빙냉하에 297㎎의 DCC를 가한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다(축합).
침전물을 여별한 후 여액을 농축하고 잔유물에 초산에틸(30㎖)을 가한다. 아황산나트륨의 5%수용액, 중탄산나트륨의 포화수용액과 염화나트륨의 포화수용액으로 생성된 혼합물을 순차적으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 다음 반응물 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 10:1~5:1)하여 정제하면 555㎎의 제목화합물을 무색오일로서 얻는다(수율 : 37.3%)
[j. H-(L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OBn]
2㎖의 미클로로메탄에 555㎎의 BOC-(L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OBn을 용해시키고 생성용액에 2㎎의 TFA를 빙냉하에 가한다음 1시간동안 실온에서 교반한다.
반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가하고 농축한다.
농축물에 초산에틸(30㎖)을 가하고 생성된 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화수용액과 물로 순차적으로 세척하고 무수황산 마그네슘에서 건조한다. 여액을 농축한 다음 얻은 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[k. H-(L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OH]
5㎖의 메탄올과 0.5㎖의 물의 액체 혼합물에 506㎎의 H-(L-MeLeu-D-이소 LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OBn을 용해시킨다. 생성용액에 질소분위기하에 50㎎의 10% Pd-C을 가한 다음 2시간동안 상압하에 실온에서 수소로 촉매 수소첨가한다. 하이플로 슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여별하고 여액을 농축한다. 얻은 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[l. 시클로-(L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2(코오드 : PF 1022-205)]
400㎖의 THF와 120㎖의 DMF의 액체 혼합물에 216㎎의 염화리듐, 380㎎의 염화칼륨, 298㎎의 염화나트륨, 859㎎의 염화세슘과 977㎎의 EDCI HCl을 가한다. 529㎎의 H-(L-MeLeu-D-iso LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OH, 345㎎의 HOBt와 0.11㎖의 NMM을 60㎖의 THF에 용해시켜서 얻은 용액을 실온에서 생성된 혼합물을 가한 다음 하룻밤 교반한다(폐환 반응).
용매를 증류제거한 후 잔유물에 230㎖의 초산에틸과 110㎖의 물을 가하고 생성된 혼합물을 두 층으로 분리시킨다. 얻은 유기층을 중탄산나트륨의 포화수용액, 아황산나트륨의 5%수용액과 염화나트륨의 포화수용액으로 순차적으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조한 다음 여과한다. 여액을 농축한 다음 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름 : 초산에틸 = 10:1~5:1)한 다음 실일화 실리카 겔 컬럼에서 역상 크로마토그라피(CH3CN : H2O = 85:15~90:10)하여 정제한다.
정제된 생성물을 동결건조하면 134㎎의 제목화합물을 얻는다(수율 : 29.0%).
[실시예 11]
[시클로-(L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2(코오드 : PF 1022-207)의 합성]
[a. 2-히드록시-L-헥산산(약어 : H-L-nor LEUA-OH, 즉 CH3-(CH2)3-CH(OH) COOH)]
140㎖의 1N-HCl과 10㎖의 1,4-디옥산의 액체 혼합물에 9.18g(70m㏖)의 L-노르류신을 용해시킨다. 아황산나트륨 수용액(14.5g/20㎖)을 생성용액에 적하한 다음 3시간동안 실온에서 교반한다. 빙냉후 생성된 반응혼합물에 200㎖의 염화나트륨의 포화수용액과 400㎖의 초산에틸의 액체 혼합물을 가하고 생성된 혼합물을 두층으로 분리시킨다. 여기서 얻은 수층을 100㎖의 초산에틸로 2회추출한다.
조합된 유기층을 무수황산 마그네슘에서 건조한다. 황산마그네슘을 여별하고 여액을 감압하에 농축하고 얻은 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[b. 벤즈히드릴 2-히드록시-L-헥사노에이트(H-L-nor LEUA-OBH]
90㎖의 초산에틸에 2-히드록시-L-헥산산(H-L-nor LEUA-OBH)을 용해시키고 초산에틸에 용해한 디페닐디아조메탄 용액(15.1g/30㎖)을 생성용액에 적하한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응혼합물을 2N-HCl로 PH2로 조정한 다음 200㎖의 중탄산나트륨의 포화수용액으로 3회 세척한다. 여기서 얻은 유기층을 무수 황산마그네슘에서 거노한 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 20:1)하여 정제하면 11.35g의 제목 화합물을 연황색 결정으로 얻는다(수율 : 54.7%)
[c. BOC-L-MeLeu-D-nor LEUA-OBH]
30㎖의 THF에 3.98g의 트리페닐포스핀과 5.37g의 H-L-노르 LEUA-OBH를 용해시키고 생성용액에 10㎖의 THF에 3.68g의 BOC-L-MeLeu-OH와 2.36㎖의 DEAD를 용해시킨 용액을 적하한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다.
이 축합 반응에서 얻은 반응용액에서 침전물을 여별하고 여액에 초산에틸(200㎖)을 가한다. 중탄산나트륨의 포화 수용액, 염화나트륨의 포화수용액과 물로 생성 혼합물을 순차적으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축하고 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 20:1~10:1)하여 정제하면 7.5g의 제목화합물을 오일로 얻는다(수율 : 25%).
[d. BOC-L-MeLeu-D-nor LEUA-OH]
50㎖의 메탄올과 5㎖의 물의 액체 혼합물에 500g(9.52m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-nor LEUA-OBH를 용해시킨다. 생성용액에 질소분위기하에 500㎎의 10% Pd-C를 가한 다음 2시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소첨가한다. 하이플로 슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여별하고 여액을 농축한다.
얻은 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[d. H-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
2㎖의 디클로로메탄에 2.41g(5.0m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-PhLac-D-PhLac-OBn을 용해시키고 빙냉하에 생성용액에 2㎖의 TFA를 가한 다음 1시간동안 실온에서 교반한다.
반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가한 다음 농축한다. 농축물에 초산 에틸(50㎖)을 가하고 생성된 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화 수용액과 물로 순차적으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 다음 얻은 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[e. BOC-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
30㎖의 THF에 3.0g의 BOC-L-MeLeu-D-nor LEUA-OH, 2.19g의 H-L-MeLeu-D-PhLac-OBn과 924㎎의 HOBt를 용해시키고 빙냉하에 생성용액에 1.41g의 DCC를 가한 다음 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 침전물을 여별시킨 후 여액을 농축시킨다. 잔유물에 100㎖의 초산에틸을 가한다. 100㎖의 아황산 나트륨의 5% 수용액 100㎖의 중탄산 나트륨의 포화수용액과 염화나트륨의 100㎖의 포화수용액으로 생성된 혼합물을 순차적으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조한 다음 여과한다. 여액을 농축하고 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 10:1)하여 정제하면 2.17g의 제목화합물을 무색오일을 얻는다(수율 : 52.5%).
[f. H-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
2㎖의 디클로로메탄에 985㎎(1.36m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 용해시키고 빙냉하에 TFA(2㎖)을 생성용액에 가한 다음 30분동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가한 다음 농축시키고 농축물에 초산 에틸(30㎖)을 가한다.
생성된 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화수용액과 물로 순차적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조한 다음 여과한다.
여액을 농축하고 얻은 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[g. BOC-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OH]
10㎖의 메탄올과 1㎖의 물의 액체 혼합물에 1.10g(1.52m㏖)의 BOC-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 용해시킨다. 생성용액에 질소분위기하에 110㎎의 10% Pd-C를 가한 다음 4시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소첨가한다. 하이플로 슈퍼셀을 사용하여 촉매를 여별하고 여액을 농축한다. 얻은 잔유물을 다음반응에 공급하여 사용한다.
[h. BOC-(L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OBn]
10㎖의 THF에 892㎎의 BOC-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn, 800㎎의 L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn과 220㎎의 HOBt를 용해시키고 빙냉하에 생성용액에 337㎎의 DCC를 가한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 형성된 침전물을 여별하고 여액을 농축한다. 잔유물에 초산에틸(30㎖)을 가하고 아황산나트륨의 5%수용액, 중탄산나트륨의 포화수용액과 염화나트륨의 포화수용액으로 생성혼합물을 순차적으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘에서 건조한 다음 여과한다.
여액을 농축한 후 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 10:1~5:1)하여 정제하면 920㎎의 제목화합물을 무색 오일로 얻는다(수율 : 54.4%)
[i. H-(L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OBn]
2㎖의 디클로로메탄에 920㎎(0.74m㏖)의 BOC-(L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OBn을 용해시키고 빙냉하에 생성용액에 1㎖의 TFA를 가한 다음 1시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가한후 농축한 다음 30㎖의 초산에틸을 가한다. 생성된 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화수용액과 물로 순차적으로 세척하고 무수 황산마그네슘에서 건조한다.
여액을 농축하고 얻은 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[j. H-(L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OH]
10㎖의 메탄올과 1㎖의 물의 액체 혼합물에 850㎎의 H-(L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OBn을 용해시킨다. 질소분위기하에 생성용액에 10% Pd-C을 가한 다음 2시간동안 상압하에 실온에서 수소로 첩촉수소 첨가한다. 하이플로 슈퍼셀을 사용하여 촉매를 여별하고 여액을 농축한 다음 잔유물을 다음 단계에 공급하여 사용한다.
[k. 시클로-(L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2(코오드 : PF 1022-207)]
500㎖의 THF와 150㎖의 DMF의 액체 혼합물에 270㎎의 염화리듐, 4.7g의 염화칼륨, 370㎎의 염화나트륨, 1.06g의 염화세슘과 1.2g의 EDCI HCl을 가한다.
얻은 혼합물에 633㎎의 (L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac)2-OH, 426㎎의 HOBt와 0.13㎖의 NMM을 80㎖의 THF에 용해시킨 용액을 가한 다음 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증류제거한 후 잔유물에 150㎖의 초산에틸과 80㎖의 물을 가한다. 생성된 혼합물을 두층으로 분리시킨다. 여기서 얻은 유기층을 중탄산 나트륨의 포화수용액, 아황산나트륨의 5%수용액과 염화나트륨의 포화수용액으로 순차적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘에서 건조한 다음 여과한다. 여액을 농축하고 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름 : 초산에틸 = 10:1~5:1)하여 정제하여 274㎎의 제목 화합물을 연황색빛의 백색분말을 얻는다(수율 : 35.8%)
[실시예 12]
[시클로-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-norDOLEUA-L-MeLeu-D-PhLac)(코오드: PF1022-225)의 합성]
[a. BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
20㎖의 염화메틸렌에, 1.02g의 BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH와 0.98g의 H-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLae-OBn을 용해시킨다.
빙냉하에 0.74㎖의 디이소프로필에틸아민과 0.52g의 BOP-Cl을 생성용액에 가한다음, 16시간동안 동일한 온도에서 교반한다.
반응 혼합물에 50㎖의 염화메틸렌을 가하고, 중황산 칼륨의 5%수용액, 중탄산 나트륨의 7% 수용액과 염화나트륨이 20%수용액을 각각 50㎖로 반응혼합물을 순차적으로 세척하고 무수황산 마그네슘에서 건조한 다음 감안하에 농축한다. 잔유물을 실리가 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 처산에틸 = 6:1~5:1)하여 정제하면 1.52g의 제목화합물을 백색분말로 얻는다(수율:80.5%)
[b. H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn]
6㎖의 염화메틸렌에서, 1.48g의 Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 용해시킨다. 빙냉하에, 생성용액에 3㎖의 TFA를 적하한 다음, 30분동안 실온에서 반응시킨다(Boc의 제거) 반응혼합물을 농축한 다음, 톨루엔을 가하고 함께 끓여서 TFA을 제거한다. 얻은 잔유물을 100㎖의 초산 에틸을 용해시키고, 생성용액을 각 100㎖의 중탄산나트륨의 7%수용액과 염화나트륨의 20%수용액으로 순차적으로 세척하고 무수황산마그네슘을 건조한 다음 감압하에 종축하면, 1.37g의 제목화합물을 무색오일로서 얻는다. 이 오일을 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[c. H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OH]
26㎖의 메탄올에 1.32g의 H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 용해시킨다. 생성용액에 질소분위기하에, 0.13g의 10% 팔라듐-탄소와 한방울의 초산을 가한 다음, 한시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소첨가를 한다.
촉매를 여별한 다음 여액을 농축하면 1.21g의 제목 화합물을 백색분말로 얻는다. 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[d. 시클로-(L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-nor LEUA-L-MeLeu-D-PhLac (코오드 : PF 1022-225)]
165㎖의 THF에 1.18g의 H-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-norLEUA-L-MeLeu-D-PhLac-OH, 0.79g의 HOBt와 0.51㎖의 NMM을 용해시킨다. 생성용액에 0.50g의 염화라튬, 0.68g 염화나트륨, 0.87g의 염화칼륨, 1.97g의 염화세슘, 2.24g의 EDCI-HCl, 1060㎖의 THF와 307㎖의 혼합물을 가한 다음 16동안 실온에서 교반한다(폐환반응).
반응혼합물을 농축하고 얻은 잔유물을 120㎖의 초산 에틸에 용해시킨다. 중황산 나트륨의 7% 수용액, 중황산 칼륨의 5%수용액와 염화 나트륨의 20%수용액을 각 120㎖로 생성용액을 순차적으로 세척하고 무수황산 마그네슘에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨류엔 : 초산에틸 = 3:1~2:1)하여 정제하면 0.95g의 제목 화합물을 백색분말로 얻는다(수율:82.0%).
[실시예 13]
[시클로-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac)2(코오드 : PF 1022-209)]
[a. Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OBn]
35㎖의 THF에, 2.22g의 Boc-L-MeLeu-D-VALA-OH, 2.22g의 H-L-MeLeu-D-Lac-OBn과 1.04g의 HOBt를 용해시킨다. 빙냉하에 생성용액에 1.59g의 DCC를 가한 다음, 47시간동안 5℃에서 교반한다.
형성된 침전물을 여별한 다음 여액을 농축한다.
잔유물을 100㎖의 초산 에틸에 용해시키고, 100㎖의 중탄산 나트륨의 7%수용액과 100㎖의 염화나트륨의 30%수용액으로 생성용액을 순차적으로 세척하고, 무수황산 나트륨에서 건조한 다음 농축시킨다. 잔유물을 실라카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 10:1~5:1)하여 정제하면, 2.12g의 제목화합무리을 얻는다(수율:52%).
[b. Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OH]
15㎖의 메탄올에, 1.48g의 Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OBn을 질소분위기하에 용해시키고, 생성용액에 0.15g의 10% Pd/C을 가한 다음, 1시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소첨가한다.
하이플로 슈퍼셀을 사용하여 촉매를 여별하고, 여액을 농축하면, 제목 화합물을 무색오일로 얻는다. 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[c. H-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OBn]
8㎖의 염화메틸렌에, 1.62g의 Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OBn을 용해시키고, 빙냉하여, 생성용액에 2.4㎖의 TFA을 적하한 다음, 1시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 잔유물에 톨루엔을 가하고 함께 끓여서 TFA와 톨루엔을 증류제거한다. 얻은 잔유물을 80㎖의 초산에틸에 용해시킨다. 생성용액을 80㎖의 중탄산 나트륨의 수용액과 염화나트륨의 30%수용액으로 세착하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조한 다음, 농축하면, 제목화합물을 부색오일로 얻는다. 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[d. Boc-CL-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac)2-OBn]
28㎖의 THF에 1.12g의 Boc-L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac-OBn, 0.33g의 HOBt와 0.30㎖의 트리에틸아민을 용해시키고, 생성용액에, 0.55g의 DCC을 빙냉하에 가한 다음, 2일동안 5℃에서 교반시킨다.
침전물을 여별하고 여액을 농축한다음, 잔유물을 75㎖의 초산에틸에 용해시킨다. 75㎖의 중황산 칼륨의 5% 수용액, 75㎖의 중탄산 나트륨의 7%수용액, 75㎖의 염화나트륨의 30%수용액으로 생성용액을 순차적으로 세척하고, 무수황산 마그네슘에서 건조한 다음 농축한다. 잔유물을 살리카겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 5:1)하여 정제하면, 1.40g의 제목 화합물을 백색프리즘 결정을 얻는다(수율:64.0%).
[e. H-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac)2-OBn]
8㎖의 염화메틸렌에, 1.30g의 Boc-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac)2-OBn을 용해시킨다. 빙냉하에, 4㎖의 THF을 생성용액에 가한 다음 1시간동안 같은 온도에서 교반한다. 반응혼합물을 농축한 다음, 톨루엔을 가하고 함께 끓여서 TFA와 톨루엔을 증류제거한다.
얻은 잔유물을 65㎖의 초산에틸 용해시키고, 생성된 혼합물을, 65㎖의 중탄산 나트륨의 7%수용액과 35㎖의 염화나트륨의 30%수용액으로 세척하고, 무수황산 마그네슘에서 건조한 다음 농축하면, 제목 화합물을 백색프리즘 결정을 얻는다. 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[f. H-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac)2-OH]
12㎖의 메탄올에, 1.15g의 H-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac)2-OBn을 질소분위기하에 용해시킨다.
생성용액에, 0.12g의 10% Pd/C를 가한 다음, 1.5시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소첨가한다. 하이플로 슈퍼셀을 사용하여 촉매를 여별한다. 여액을 농축하면, 제목 화합물로 무색오일로얻고, 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[g. 시클로-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac)2]
140㎖의 THF에, 1.0g의 H-(L-MeLeu-D-VALA-L-MeLeu-D-Lac)2, o77g의 HOBt와 0.51㎖의 NMM을 용해시킨다. 생성용액에, 0.49g의 염화리튬, 0.67g의 염화나트륨, 0.89g의 염화칼슘, 1.93g의 염화세슘과 2.20g의 EDCI.Hl를 900㎖의 THF와 260㎖의 DMF의 액체 혼합물에 용해시켜서 제조한 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 23시간동안 실온에서 교반하고, 얻은 반응혼합물을 농축시키고 잔유물을 100㎖의 초산에틸에 용해시키고, 100㎖의 중탄산 나트륨의 7%수용액, 100㎖의 염화나트륨의 30%수용액으로 생성용액을 순차작으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조하고, 잔유물을 실리카겔컬럼에서 크로마토그라피하여 정제하면, 0.90g의 제목 화합물을 얻는다.(수율:92%)
[실시예 14]
[시클로-(L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac (코오드:PF1022-216)의 제조]
[a. H-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn]
2㎖의 디클로메탄에, 9930㎎(1.45m㏖)의 Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn을 용해시키고, 빙냉하에 생성 용액에 2㎖의 THF을 가한 다음, 1시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 소량의 톨류엔을 가하고 농축한다. 농축물에 초산에틸(25㎖)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 중탄산 나트륨과 물론 순차작으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과한다.
여액을 농축하고 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[b. Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OH]
10㎖의 메탄올과 1㎖의 물의 액체 혼합물에, 984㎎(1.45m㏖)의 Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn(OctA가 상술한 2-히등록시 옥탄산잔기를 나타낼때)을 용해시키고, 생성된 혼합물에 98㎎의 10% Pd-c를 질소분위기하에 가한 다음, 3시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소첨가한다. 하이플로 슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여별하고 여액을 농축한다. 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[c. Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn]
20㎖의 THF에, 845㎎의 Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OH, 844㎎의 H-L-MeLeu-D-PhLae-L-MeLeu-D-Lac-OBn과 235㎎의 HOBt를 용해시키고, 생성용액에 359㎎의 DCC를 빙냉하에 가한 다음, 4시간동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여별한후, 여액을 농축한다. 잔유물에 초산에틸(100㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 중탄산 나트륨의 5%수용액, 중탄산나트륨의 포화수용액과 염화나트륨의 포화수용액으로 순차작으로 세척하고, 무수황산마그네슈에서 건조하고 여과한다.
여액을 농축한 다음, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨로엔:초산에틸 =10:1)하여 정제하면, 1.14g의 제목 화합물을 무색오일로 얻는다(수율:68.4%)
[d. H-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-OBn]
2㎖의 디클로로메탄에, 1.13g(o.984m㏖)의 Boc-L-MeLeu-O-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn을 용해시키고, 맹냉하에 생성용액에 2㎖의 THF을 가한 다음, 30분동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 솔양의 톨루엔을 가한 다음 농축한다. 농축물에 추산에틸(30㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화수용액과 물론 순차적으로 세척한후, 무수황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축하고 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[e. H-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OH]
10㎖의 메탄올과 1㎖의 물의 액체 혼합물에, 1.140g의 H-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn을 용해시키고, 질소분위기하에, 생성용액을 114㎎의 10% Pd-c에 가한 다음, 2시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소첨가한다. 하이플로 슈퍼 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[f. 시클로-(L-MeLau-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac(코오드:PF1022-216)]
650㎖의 THF와 195㎖의 DMF의 액체 혼합물에, 417㎎의 염화리튬, 733㎎의 염화칼륨, 575㎎의 염화나트륨, 166g의 염화세슘과 1.89g의 EDCI.HCl을 가한다.
865㎎의 H-L-MeLau-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OH, 664㎎의 HOBt와 0.22㎖의 NMM을 100㎖의 THF에 용해시켜서 얻은 용액을 생성혼합물에 가한 다음, 실온에서 하룻밤 교반한다.
반응혼합물에서 용매를 증류제거한후, 잔유물에 400㎖의 물을 가한다. 새성 혼합물을 두층으로 분리시킨다. 얻은 유기층을 중탄산 나트륨의 포화수용액, 아황산 나트륨의 5%수용액과, 염화나트륨의 포화수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수황산 마그네슘에서 건조한 다음 여과한다. 여액을 농축하고, 농축물을 실리카겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름:초산에틸=10:4~4:1)하고 실일화 실리카겔 컬럼에서 역상 크로마토그라피 CMeCN:H2O=9:1)하여 정제하면, 210㎎의 제목화합물을 백색분말로 얻는다.
[실시예 15]
[시클로-(L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac)2(코오드: PF1022-217)의 합성.]
[a. 벤즈하드릴 2-히드록시-D-옥타노에이트(H-D-OctA-OBH)]
25.5㎖의 초산에틸에, 1.68g의 2-히드록시-D-옥탄산을 용해시키고, 생성용액에, 초산에틸에 용해한 디페닌디아조메탄의 용액(2.14g/19㎖)을 1시간동안 실온에서 적하한 다음, 4시간동안 교반한다. 반응혼합물에 0.63㎖의 초산을 가한 다음, 3시간동안 교반한여 과량의 디페닐디아조메탄을 분해시킨다. 빙냉하에 반응용액에 NaHCO37%수용액을 가하여 pH6.5로 조정하고, 처리된 용ㅇㄱ을 두층으로 분리시킨다. 얻은 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하고 농축한다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔:초산에틸=100:1~50:1)하여 정제하면, 3.27g의 제목 화합물을 백색결정으로 얻는다(수율:95.5%)
[b. Boc-L-MeLeu-D-OctA-OBH]
30㎖의 피리틴에, 2.46g의 Boc-L-MeLeu-OH를 용해시키고, 빙냉하에 생성용액에 3.27g의 H-D-OctA-OBH, 1.62g의 HOBt와 2.48g의 DCC를 가한 다음, 37시간 동안 같은 온도에서 교반한다. 침전물을 여별한후, 여액을 농축시킨다.
잔유물을 150㎖의 초산 에틸에 용해시키고, 생성용액을 150㎖의 중황산 칼륨의 5%수용액, 150㎖의 중탄산나트륨의 7%수용액과 150㎖의 염화나트륨의 5%수용액으로 순차저기으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조한 다음 농축시킨다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔:초산에틸=100:1~50:1)하여 정제하면, 4.73g의 제목 화합물을 무색오일로 얻는다(수율:85.4%)
[c. Boc-L-MeLeu-D-OctA-OH]
47㎖의 메탄올에, 4.66g의 Boc-L-MeLeu-D-OctA-OBH를 분위기하에 용해시키고, 생성용액에 0.47g의 10% Pd/c와 한 방울의 초산을 가한 다음, 1시간동안 상압하에 실온에서 수소로 정ㅂ촉수소첨가한다. 하이플로 슈퍼셀을 사용하여 촉매를 여별하고, 여액을 농축하면, 제목화합물을 무색오일로 얻는다. 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[d. Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn]
50㎖의 테트라하이드로푸란에, 3.26g의 Boc-L-MeLeu-D-OctA-OH, 2.81g의 H-L-MeLeu-D-Lac-OBn과 1.37g의 HOBt를 용해시키고, 빙냉하에 생성용액에 2.08g의 DCC와 2.7㎖의 피리딘을 가한 다음, 40시간동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여별한후 여액을 농축하고, 잔유물을 300㎖의 초산에틸에 용해시킨다. 생성용액을 300㎖의 중탄산 나트륨의 7%수용액과 300㎖의 염화나트륨의 20%수용액으로 순차적기으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하고 농축한다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔:초산에틸=10:1)하여 정제하면 3.23g의 제목화합물을 백색결정으로 얻는(수율:56.8%)
[e. Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OH]
10㎖의 메탄올에, 990㎎의 Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn을 질손분위가하에 용해시키고, 생성용액에 99㎎의 1`0% Pd/c와 한방울의 초산을 가하 다음 1시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소첨가한다. 하이플로 슈퍼셀을 사용하여 촉매을 여별하고, 여액을 농축하면 제목화합무을 무색으로 얻는다. 화합물을 다음반응에 정제없이 공급하여 사용한다.
[f. H-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn]
1.5㎖의 TFA에 962.4㎎의 Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn을 빙냉하에 용해시키고, 생성용액을 30분동안 같은 온도에서 고반한 다음, 30분동안 실온에서 더 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 농축물에 톨루엔을 가하고, 이를 함께 끓여서 증류하여 TFA를 제거한다.
얻은 잔유물을 75㎖의 초산에틸에 용해시키고, 생성용액을 75㎖의 중탄산나트륨의 7%수용액과 75㎖의 염화나트륨의 30%수용액으로 순차적으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조하고 농축하면 제목화합물을 무색오일로 얻는다.
화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[g. Boc-(L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac)2-OBn]
13㎖의 THF에 857㎎의 Boc-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OH, 819㎎의 H-L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac-OBn, 237㎎의 HOBt와 0.24㎖의 피리딘을 용해시키고, 빙냉하에 생성용액에 362㎎의 DCC를 가한 다음 16시간동안 실온에서 교반한다. 침전물을 교반하고 여액을 농축한다. 잔유물을 75㎖의 초산에틸에 용해시키고, 생성용액을 75㎖의 중탄산칼륨의 5%수용액 75㎖의 중탄산 나트륨의 7%수용액과 75㎖의 염화나트륨의 20%수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조하고 농축한다.
잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 그로마토그라피(톨루엔 : 초산에틸 = 5:1)하여 정제하면, 875㎎의 제목화합물을 백색결정으로 얻는다(수율:53.8%)
[h. H-(L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac)2-OBn]
4.4㎖의 염화메틸렌에 870㎎의 Boc(L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac)2-OBn을 용해시킨다. 빙냉하에 생성용에 26㎖의 TFA를 적하한 다음, 한시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 농축물에 톨루엔을 가하고, 이를 함께 끓여서 증류하여 TFA를 제거한다. 얻은 잔유물을 50㎖의 초산에틸에 용해시키고, 생성용액을 50㎖의 중탄산 나트륨의 7%수용액과 50㎖의 염화나트륨의 20%수용액으로 세척하고, 무수황산 마그네슘에서건조하고 농축하면 제목화합물을 무색오일로 얻는다. 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[i. H-(L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac)2-OH]
8㎖의 메탄올에, 794.0㎎의 H-(L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac)2-OBn을 질소분위기하에 용해시키고, 생성용액에 80㎎의 10% Pd/c와 한방울의 초산을 가한 다음, 1.5시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소첨가한다. 하이플로 슈퍼셀을 사용하여 촉매를 여별하고, 여액을 농축하면, 제목화합물로 무색오일로 얻는다. 화합물을 정제하지않고 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[j. 시클로-(L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac)2]
140㎖의 THF에 1.00g의 H-(L-MeLeu-D-OctA-L-MeLeu-D-Lac)2-OH, 0.77g의 HOBt와 0.51㎖의 NMM을 용해시키고, 생성용액에 0.49의 염화리튬, 0.67g의 염화나트륨, 0.85g의 염화칼륨, 1.93g의 염화세슘, 2.20g의 EDl.Hl, 900㎖와 260㎖의 DMF의 혼합물을 가한 다음, 23시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 농축한후, 잔유물을 100㎖의 초산에틸에 용해시킨후, 생성용액을 100㎖의 중탄산 나트륨의 7%수용액 100㎖의 염화나트륨의 30%수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조하고 농축한다. 잔유물을 실라카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨로엔:초산에틸=3:1)하여 정제하면, 0.90g의 제목화합물을 얻는다.
[실시예 16]
[시클로-(L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac)2(코오드:PF 1022-218]
[a. Boc-L-Leu-D-Lac-OBH]
30㎖의 THF에 5.13g(20m㏖)의 H-L-Lae-OBH와 10.5g의 트리페닐포스핀을 용해시키고, 빙냉항 생성용액에 5.64g의 Boc-L-Leu-OH와 6.08㎖의 DEAD를 THF에 용해시킨 용액을 적하한 다음 3일동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 침전물을 여별한후, 더 농축한다. 잔유물에 처산에틸(300㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 중탄산나트륨의 포화수용액, 염화나트륨의 포화수용액과 물로 순차작으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 다음, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔:초산에틸=20:1~10:1)하여 정제하면, 9.57g의 제목화합물을 정량적 수율(9.57g)로 얻는다.
[b. Boc-L-Leu-D-Lac-OH]
100㎖의 메탄올과 10㎖의 물이 액체 혼합물에 9.56g(20.4m㏖)의 Boc-L-Leu-D-Lac-OH를 용해시킨 다음, 질소분위기하에 956㎎의 10% Pd-c를 가한다. 생성 혼합물을 2시간동안 상압하에 실온에서 수소를 접촉 수소첨가하고, 하이플로 슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여별하고, 여액을 농축한다. 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[c. Boc-L-Leu-D-Lac-OBn]
35㎖의 DMSO에, 5.0g의 Bon-L-Leu-D-Lac-OH를 용해시키고, 생성용액에 1.52㎖의 브롬화 벤질을 35℃에서 가한다. 온도를 40℃로 상승시킨후, 생성혼합물에 2.94g의 탄산칼륨을 가한 다음, 5시간동안 같은 온도에서 교반한다. 반응혼합물에 초산에틸(200㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 불과 염화나트륨의 10%수용액으로 순차작으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 다음, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피하여 정제하면, 4.19g의 제목화합물을 무색오일로 얻는다.
[d. Boc-L-Leu-D-Lac-OH]
4㎖의 디클로로메탄에 4.0g(10.2m㏖의 Boc-L-Leu-D-Lac-OBn을 용해시키고, 빙냉하에, 생성용액에 6㎖의 TFA을 가한 다음, 3시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼하물에 소량의 톨루엔을 가한후 농축시킨다. 초산에틸(200㎖)을 얻은 장유물에 가하고, 생성혼합물을 중탄산 나트륨의 포화수용액과 물로 순차적으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 다음, 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[e. Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OH]
60㎖의 메탄올과 6㎖의 물의 액체 혼합물에 5.84g(12m㏖)의 Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OBn을 용해시키고, 질소분위기하에, 생성용액에, 584㎎의 10% Pd-c를 가한 다음, 4시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉수소첨가한다. 하이플로 슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여별하고, 여액을 농축한다. 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[f. Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OBn]
50㎖의 THF에 4.45g의 Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OH 2.87g의 H-L-Leu-D-Lac-OBn과 1.95g의 HOBt를 용해시키고 생성용액에, 2.97g의 ECC를 빙냉하에 가한 다음, 3시간동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여별한후, 여액을 농축한다. 농축물에 초산에틸(100㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 물, 중탄산 나트륨의 포화수용액과 염화 나트륨의 포화 수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수황산 마그네슘에서 건조하고 여과한다음, 여액을 농축한다.
얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔:초산에틸=50:1~10:1)하여 정제하면, 6.12g의 제목 화합물을 무색 오일로 얻는다(수율:90%)
[g. H-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OBn]
3㎖의 디클로로메탄에 2.68g(1.74m㏖)의 Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OBn을 용해시키고, 빙냉하에, 3㎖의 TFA을 가한 다음, 3시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가한 다음 농축한다. 얻은 잔유물에 초산에틸(50㎖)을 가하고, 생성혼합물을 중탄산 나트륨의 포화 수용액으로, 세척하고, 무수 황산마그네슘에서건조하고 여과한다. 여액을 농축한후, 잔유물을 다음 반응에서 공급하여 사용한다.
[h. Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OH]
30㎖의 메탄올과 3㎖의 물의 액체 혼합물에, 2.68g(4m㏖)의 Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OBn을 용해시키고, 질소분위기하에 생성용액에 268㎎의 10% ph-c를 가한 다음, 3시간동안 상압하에 실온에서 수로로 접촉 수소첨가한다. 하이플로 슈퍼셀을 사용하여 촉매를 여별한다. 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[l. Boc-(L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lae)2-OBn]
30㎖의 THF에, 2.20g의 Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OH, 2.18g의 H-L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac-OBn과 649㎎의 HOBt를 용해시키고, 생성용액에 990㎎의 DCC를 빙냉하에 가한 다음, 4시간동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여별하고 여액을 농축한다. 농축물에 초산에틸(100㎖)을 갓하고, 생성된 혼합물을 중황산 나트륨의 5%용액, 중찬산 나트륨의 포화 수용액과 염화 나트륨의 포화 수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축하고 농축물에 초산에틸(100㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 중황산 나트륨의 5%용액 중탄산 나트륨의 포화 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척한 다음, 황산 마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축하고, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔:추산에틸=10:1)하여 정제하면, 3.18g의 제목 화합물을 무색 오일로 얻는다(수율:70.4%)
[j. H-(L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lae)2-OBn]
6㎖m의 디클로로메탄에 3.10g(2.2.75m㏖)의 Boc-(L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac)2-OBn을 용해시키고, 생성용액에 빙냉하에 5㎖의 TFA를 가한 다음, 1시간동안 실온에서 교반한다. 반응환합물에 소량의 톨루엔을 가한 다음, 농축한다. 얻은 잔유물에 초산에틸(100㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 포화중탄산 나트륨 수용액과 물론 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그테슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 다음, 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[k. H-(L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lae)2-OH]
30㎖의 메탄올과 3㎖의 물의 액체 혼합물에, 3.06g의 H-(L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac)2-OBn을 용해시키고, 질소분위기하에, 생성용액에 305㎎의 10% Ph-c를 가한 다음, 3시간동안 상압하에 실온에서 수로를 접촉 수소첨가한다. 하이플로 슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여별하고 여액을 농축한다. 얻은 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[l. 시클로-(L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac)2(코오드: PF1022-218)]
1875㎖의 THF와 563㎖의 DMF의 액체 혼합물에, 1.16g의 염화리튬, 2.05g의 염화칼륨, 1.6g의 염화나트륨, 4.62g의 염화 세슘과 5.262g의 EDCI.Hl을 가한다.
2.47g의 H-(L-MeLeu-D-PhLac-L-Leu-D-Lac)2-OH, 1.85g의 HOBt와 0.6㎖의 NMM을 300㎖의 THF에 용해시켜서 분리하여 제조한 용액을 생성 환합물에 실온에서 가한다. 얻은 혼합물을 실온에서 하룻밤교반하고, 용매를 증류제거한 후, 잔유물에 400㎖의 초산에틸과 400㎖의 물을 가한다. 생성된 혼합무을 두층으로 분리시키고, 얻은 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 5%아황산나트륨 수용액과 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수황산 마그네슘에서 건조한 다음 여과한다. 여액을 농축하고, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름:초산에틸=10:1)하여 정제하면, 1.57㎎의 제목 화합물을 무색 분말로 얻는다(수율:62%)
[실시예 17]
[시클로-(L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac)2(코오드: PF1022-219)]
[a. Boc-L-Leu-D-PhLac-OBn]
30㎖의 피리딘에, 2.33g의 Boc-L-Leu-OH, 2.30g의 H-D-PhLac-OBn과 1.34g의 HOBt를 용해시키고, 빙냉하에, 생성용액에 2.23g의 DCC를 가하고, 혼합물을 하룻밤 교반한다. 침전물을 여별하고 여액에 400㎖의 초산에틸을 가한다.
생성된 혼합물을 5%중황산 칼륨수용액, 포화중탄산나트륨수용액과 5%염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 다음, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔:초산에틸=10:1)하여 정제하면, 3.57g의 제목 화합물을 오일로 얻는다(수율:84.5)
[b. H-L-Leu-D-PhLac-OBn]
2㎖의 디클로로메탄에, 3.14g(6.7m㏖)의 Boc-L-Leu-D-PhLac-OBn을 용해시키고, 빙냉하에 생성용액에 4㎖의 TFA 가한 다음, 2시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가한 다음, 농축한다.
반응 잔유물에 초산에틸(50㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액과 물로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 다음, 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[c. Boc-L-Leu-D-Lac-OH]
30㎖의 메탄올과 3㎖의 물의 액체혼합물에, 2.85g(7m㏖)의 Boc-L-MeLeu-D-Lac-OBn을 용해시키고, 질소 분위하에 285d㎎의 10% Pd-c를 가한 다음, 15시간동안 상압하에 실온에서 수소로 접촉 수소첨가한다. 하이플로 슈퍼셀을 사용하여 촉매를 여별하고, 여액을 농축한다. 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[d. Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OBn]
30㎖의 THF에, 2.30g의 Boc-L-MeLeu-D-Lac-OH, 2.31g의 H-Leu-D-PhLac-OBn과 948㎎의 HOBt를 용해시키고, 생성용액을 빙냉하에 1.73g의 DCC에 가한 다음, 3시간동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여별한후, 여액을 농축한다. 얻은 잔유물에 초산에틸(100㎖)을 가하고, 생서이된혼합물을 물, 포화 중탄산 나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 다음, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔:초산에틸=10:1~5:1)하여 정제하면, 6.38g의 제목화합물을 무색 오일로 얻는다(수율:72.2%)
[e. H-L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OBn]
3㎖의 디클로로메탄에, 1.55(2.31m㏖)의 Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-D-PhLac-OBn을 용해시킨다.
생성용액에, 빙냉하에 3㎖의 TFA을 가한 다음, 3시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가한 다음, 농축하고, 얻은 잔유물에 초산에틸(50㎖)을 가하다. 생성된 혼합물을 포화 중탄산 나트륨수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 다음, 잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[f. Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OH]
15㎖의 메탄올과 1.5㎖의 물의 액체 혼합물에, 1.61㎎(2.4m㏖)의 Boc-L-MeLeu-D-Lac-Lac-L-D-PhLac-OBn을 용해시킨다. 질소분위기하에, 생성용액을 160㎎의 10% Ph-c에 가한 다음, 3시간동안 상압하에 실온에서 수소를 접축수소첨가한다. 하이플로 슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여별하고, 잔유물을 다음반응에 공급하여 사용한다.
[g. Boc-(L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac)2-OBn]
20㎖의 THF에, 1.29g의 L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OH, 1.29g의 L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac-OBn과 373㎎의 HOBt를 용해시킨다. 빙냉하에 생성용액에 569㎎의 DCC를 가한 다음, 4시간동안 실온에서 교반한다.
침전물을 여과한후, 여액을 농축하고, 잔유물에 초산에틸(100㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 5%아황산나트륨수용액, 포화중탄산 나트륨수용액과 포화염화나트륨수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하고 여과한 다음, 여액을 농축한다. 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(톨루엔:초산에틸=3:1)하여 정제하면, 1.29g의 제목 화합물을 무색 오일로 얻는다(수율:49.7%)
[h. H-(L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac)2-OBn]
4㎖의 디클로로메탄에, 1.28g(1.13m㏖)의 Boc-(L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac)2-OBn을 용해시키고, 생서용액에, 빙냉하에 2㎖의 TFA를 가한 다음, 1시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 소량의 톨루엔을 가한 다음, 농축하고, 얻은 잔유물에 초산에틸(100㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 포화 중탄산 나트륨수용액과 물로 순차적으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조하고 여과하고, 여액을 농축한다. 잔유물을 다음반응에 공급하여 사용한다.
[i. H-(L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac)2-OH]
10㎖의 메타니올과 1㎖의 물의 액체 혼합물에, 1.22g의 H-(L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac)2-OBn을 용해시키고, 질소분위기하에, 생성용액에 122㎎의 10% Pd-c를 가한 다음, 3시간동안 상압하에 실온에서 수소를 접촉수소첨가한다. 하이플로슈퍼 셀을 사용하여 촉매를 여별하고, 여액을 농축한다.
잔유물을 다음 반응에 공급하여 사용한다.
[j. 시클로-(L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac)2(코오드:PF1022-219)]
740㎖의 THF와 225㎖의 DMF의 액체혼합물에, 446㎎의 염화리튬, 786㎎의 염화칼륨, 615㎎의 염화나트륨, 1.7g의 염화세슘과 2.09g의 EDCI.Hl을 가한다. 990㎎의 H-(L-MeLeu-D-Lac-L-Leu-D-PhLac)2-OH, 712㎎의 HOBt와 0.23㎖의 NMM을 120㎖의 THF에 용해시켜서 제조한 용액을 생성혼합물에 실온에서 가한다. 여기서 얻은 혼합물을 실오네서 하룻밤 교반한다. 용매를 증류제거한후, 반응 잔유물에 200㎖의 초산에틸과 100㎖의 물을 가한다. 생성된 혼합물을 두층으로 분리시킨다. 생성된 유기층을 포화중탄산 나트륨수용액, 5%아황산 나트륨수용액과, 포화염화나트륨수용액으로 순차적으로 세척하고, 무수황산마그네슘에서 건조한 다음 여과한다. 얻은 잔재물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름:초산에틸=10:1)하여 정제하면, 586㎎의 제목 화합물을 백색 분말로 얻는다(수율:55.8%)
다음 실시예 18-34는 치환기의 주입에 의한 PF1022 유도체의 제조방법을 예시한 것이다.
[실시예 18]
[시클로-(L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(O-t-Bu)-L-MeLeu-D-Kac)(코오드:PF1022-215)의제조]
관에 넣은 염화메틸렌(10㎖)에, 701㎎의 시클로-(L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA-L-MeLeu-D-Lac)(즉, PF1022E 물질)을 용해시킨 다음, -40℃에서 1.4㎖의 이소부텐과 0.11㎖의 농황산을 가한다. 관을 밀봉한 후, 생성된 혼합물의 온도를 실온으로 내린다. 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하고, 반응혼합물을 빙냉한 다음 0.6㎖의 트리에틸아민으로 PH9.0으로 조정한 후, 농축한다. 잔유물을 70㎖의 초산에틸에 용해시킨 염화나트륨으로 순차적으로 세척하고, 무수황산 마그네슘에서 건조하고 농축한다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름:토산에틸=4:1)하여 정제하면, 578㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율:77.6%)
[실시예 19]
[시클로-(L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(ococ17H35)-L-MeLeu-D-Lac)(코오드:PF 1022-006)의 제조]
1.8㎖의 THF에, 202㎖의 PF 1022E 물질, 105㎎의 스테아르산, 59.2㎎의 HOBt와 0.05㎖의 NMM을 용해시킨 다음, 빙냉하에 82.3g의 EDCI.Hl을 가한다. 생성된 혼합물을 24시간동안 4℃에서 교반하고, 반응혼합물을 40㎖의 물, 40㎖의 포화 중탄산 나트륨 수용액과 40㎖의 포화염화나트륨수용액으로 순차적으로 세척하고, 크로마토그라피용 소량의 실리카 겔을 사용하여 여과하고, 무수황산 마그네슘에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 생성된 백색결정분말을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름:헥산=1:1→클로로포름:초산에틸=5:1)하여, 정제한 다음, 헥산-메탄올-몰로 결정화하면, 173㎎의 제목 화합물을 백색으로 얻는다(융점 47~48℃,수율:67.1%)
[실시예 20]
[시클로-(L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(3.5-디요오드)-MeLeu-D-Lac)(코오드:PF 1022-011)의 제조]
203㎎의 PF 1022E 물질을 5㎖의 염화메틸렌에 용해시킨 용액에 130㎎의 초산나트륨을 가하고 생성된 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 다음 210㎎의 요오드를 가한다. 반응혼합물의 온도를 30분동안 빙냉한 후 실온으로 내린다. 트리에틸아민(0.06㎖)을 반응혼합물에 가한다음 2.5시간동안 동일한 온도에서 교반한다. 반응혼합물에 3㎖의 10% 티오황산 나트륨수용액을 가한 다음 20㎖의 물과 30㎖의 클로로포름을 가한다. 생성된 혼합물을 두층으로 분리시키고 수층을 20㎖의 초산에틸과 8㎖의 헥산의 액체 혼합물로 추출한다. 조합된 유기층을 크로마토그라피용 소량의 실리카 겔을 사용하여 여과한 다음 무수 황산나트륨에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류제거한 다음 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름 : 초산에틸 = 5:1)하여 정제하면 109㎎ 제목화합물을 결정으로 얻는다(융점 124~126℃, 수율 : 42.4%)
[실시예 21]
[시클로-(L-MeLeu-D-PhLac-L-MaLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(0-Me,3,5-디-I)-L-MeLeu-D-Lac)(코오드:PF 1022-012)의 제조]
2㎖의 THF애, 70㎎의 PF1022 물질의 3.5-디요오디드를 용해시킨다음, 빙냉하에 0.02㎖의 요오드화메틸과 7㎎의 60%수소화 나트륨을 가한다. 생성된 혼합물을 3.5시간동안 0℃교반하고, 반응혼합물을 20㎖의 초산 에틸로 희석한 다음, 10㎖의 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 크로마토그라피용 소량의 실리카 겔을 사용하여 여과하고, 무수황산 마크네슘에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류제거한 다음, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 정제 트로마토그라피(클로로포름:초산에틸=4:1)하고, 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름:초산에틸=4:1)하여 정제하면, 43.8㎖의 제목 화합물을 백색분말로 얻는다(융점 108-110℃,수율:61.9%)
[실시예 22]
[시클로-(L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(0Coo-isoBu)-L-MeLeu-D-Lac)(코오드:PF 1022-013)의 제조]
5㎖의 에틸에테르와 5㎖의 염화네틸렌의 액체 혼합물에, 263㎖의 Cbz-GARA(즉, γ-아미노부티르산)를 용해시키고, 빙냉하에, 생성용액에 0.3㎖의 트리에틸아민과 0.15㎖의 이소부틸 클로로프로메이트를 가한다. 첨가 5분후, 생성된 혼합물에 640㎎의 PF1022E를 가한 다음, 이를 빙냉하에 한시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석한 다음, 50㎖의 5% 중황산 칼륨수용액으로 1회 세척하고, 50㎖의 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 소량의 크로마토그리용 실리카 겔에서 여과하고, 무수황산 마그네슘에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류제거한 다음, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름:초산에틸=20:1~10:1~8:1)하여 정제한 다음, 에테르-헥산으로 결정화하면, 414㎎의 제목하합물을 프리즘 결정으로 얻는다(융점, 95~97℃,수율:58.6%)
[실시예 23]
[시클로-(L-MeLeu-D-PhLac-L_MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(0Et)-L-MeLeu-D-Lac)(코오드:PF1022-016)의 제조]
6㎖의 THF에, 153㎎의 PF1022E물질을 용해시킨다음, 0.02㎖의 요오드화 에틸과 15㎎의 60%수소화 나트륨를 빙냉하에 가한다. 생성된 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하고, 반응혼합물을 30㎖의 초산에틸로 희석한 다음, 20% 염화나트륨수용액과 10㎖의 10% 티오황산 나트륨수용액의 액체 혼합물로 세척하고, 소량의 크로마토그라피용 실리카 겔에서 여과하고, 무슨 황산나트륨에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름:초산에틸=8:1~5:1)하여 정제한 다음, 1.4-디옥산을 사용하여 동결건조하면, 158㎎의 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 24]
[시클로-(L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(0-n-Pr)-L-MeLeu-D-Lac)(코오드:PF1022-018)의 제조]
8㎖의 THF에, 217㎎의 PF1022E물질을 용해시킨 다음, 빙냉하에 0.2㎎의 60% 수소화나트륨을 가한다. 생성된 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반한 다음 4시간 동안 실온에서 교반한다.
반응 혼합물을 50㎖의 초산에틸로 희석한 다음, 30㎖의 포화 염산나트륨수용액로 세척하고, 소량의 크로마토그라피용 실리카 겔에서 여과하고무수황산나트륨에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름:초산에틸=7:1~3:1)하여 정제한 다음, 1.4-디옥산을 사용하여 동결건조하면, 107㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율:47%)
[실시예 25]
[시클로-(L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(0-iso-Pr)-L-MeLeu-D-Lac)(코오드:PF1022-019)의 제조]
8㎖의 THF에, 206㎎의 PF1022E물질을 용해시킨다음, 빙냉하에 0.2㎖의 요오드와 이소프로필과 10㎎의 60%수소화나트륨을 가한다. 생성된 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반한 다음 4시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 50㎖의 초산에틸로 희석한 다음, 12㎖의 포화염화나트륨 수용액과 28㎖의 5% 티오황산 나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하고, 소량의 크로마토그라피용 실리카겔에스 여과하고, 무수 황산 나트륨에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름: 초산 에틸=8:1~4:1)하여 정제한 다음, 1.4-디옥산을 사용하여 동결건조하면 108㎎의 제목화합물을 얻는다(수율:50%)
[실시예 26]
[시클로-(L-MeLeu-D-phLac-L-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-TYPA(0-All)-L-MeLeu-D-Lac)(코오드:PF1022-020)의 제조]
8㎖의 THF에, 206㎎의 PF1022E-물질을 용해시킨 다음, 0.18㎖의 요오드화 알릴과 20㎖의 60%수소화 나트륨을 빙냉하에 가한다. 생성된 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 50㎖의 초산 에틸로 희석한 다음, 30㎖의 포화 염화 수용액으로 세척하고, 소량의 크로마토그라피용 실리카겔에서 여과하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름: 초산에틸=7:1~4:1)하여 정제한 다음, 에테르-헤산으로 결정화하면, 158㎎의 제목화합물을 얻는다(수율=76.8%)
[실시예 27]
[시클로-(L-MeLeu-D-phLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TRA(0-n-Bu)-L-MeLeu-Lac)(코오드: PF 1022-021)의 제조]
8㎖의 THF에, 204㎎의 PF 1022E 물질을 용해시킨 다음, 0.24㎖의 요오드화 n-부틸과 16㎎의 60% 수소화 나트륨을 빙냉하에 가한다. 생성된 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반한 다음 1시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 50㎖의 초산 세틸로 희석한 다음, 30㎖의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 소량의 크로마토그라피용 실리카겔에서 여과하고, 무수 황산나트륨에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류제거한 다음, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름: 초산 에틸 = 8:1~4:1)하여 정제한 다음, 1,4-디옥산을 사용하여 동결건조하면 159㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율 : 73.7%)
[실시예 28]
[시클로-(L-MeLeu-D-phLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(OBn)-L-MeLeu-D-Lac) (코오드: PF 1022-022)의 제조]
9㎖의 THF에, 305㎎의 PF 1022E 물질을 용해시킨 다음, 0.07㎖의 요오드화 벤질과 28㎎의 60%수소화 나트륨을 빙냉하에 가한다. 생성된 혼합물을 1.5시간동안 0℃에서 교반하고, 반응혼합물을 50㎖의 초산에틸로 희석한 다음, 40㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 소량의 크로마토그라피용 실리카 겔에서 여과하고, 무수 황산마그네슘에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류하고, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름: 초산 에틸=10:1)하여 정제한 다음, 1.4-디옥산과물의 액체 혼합물을 사용하여 동결건조하면, 320㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율:95.8%)
[실시예 29]
[시클로-(L-MeLeu-D-phLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(3.5-di-cl)-L-MeLeu-Lae) (코오드: PF 1022-023)의 제조]
15㎖의 염화메틸렌에, 301㎎의 PF 1022E물질을 용해시킨 다음, 빙냉하에 0.22㎖의 차아염소산 t-부틸을 첨가한다. 생성된 혼합물을 40분동안 같은 온도에서 교반하고, 반응 혼합물에 30㎖의 5% 티오 황산 나트륨 수용액과 30㎖의 염화 메틸렌을 가한다. 생성 혼합물을 두층으로 분리시키고, 얻은 유기층을 소량의 크로마토그라피용 실리카겔에서 여과한 다음, 무수 황산 나트륨에서 건조한다.
용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름: 초산 에틸 = 8:1~4:1)하여 정제하면, 120㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율 : 37.2%)
[실시예 30]
[시클로(L-MeLeu-D-phLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(3.5-di-Br)-L-MeLeu-D-Lac)(코오드: PF 1022-021)의 제조]
20㎖의 염화 메탈렌에, 406㎎의 PF 1022E 물질을 용해시키고, 빙냉하에 생성용액에 0.12㎖의 트리에틸아민과 0.07㎖의 브롬을 가한다음, 20분동안 0℃에서 교반한다. 반응 혼합물에 40㎖의 클로로포름과 30㎖의 5% 티오 황산 나트륨 수용액을 가하고, 생성된 혼합물을 두층으로 분리시킨다. 여기서 얻은 수층을 20㎖의 초산 에틸과 10㎖ 헥산의 액체 혼합물로 추출한다.
조합된 유기층을 소량의 크로마토그라피용 실리카 겔에서 여과한 다음, 무수 황산 나트륨에서 건조한다. 용매를 감압하에 증류제거한 다음, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름: 초산 에틸 = 9:1~7:1)하여 정제하면, 420㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율 : 89.0%)
[실시예 31]
[시클로-(L-MeLeu-D-phLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(3.5-di-Br,0-Me)-L-MeLeu-D-Lac) (코오드: PF 1022-026)의 제조]
8㎖의 THF에, 200㎎의 PF 1022E 물질의 3.5-디브로마이드를 용해시키고, 빙냉하에 생성 용액에 0.1㎖의 요오드화 메틸과 16㎎의 60% 수소화 나트륨을 가한 다음, 30㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 소량의 크로마토그라피용 실리카 겔에서 여과하고, 무수 황산 나트륨에서 건조한다. 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(클로로포름: 초산 에틸 = 10:1)하여 정제하면, 108㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율=53.1%)
[실시예 32]
[시클로-(L-MeLeu-D-phLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(0-Oct)-L-MeLeu-D-Lac) (코오드: PF 1022-029)의 제조]
5㎖의 THF에, 253㎎의 PF 1022E 물질을 용해시키고, 빙냉하에 생성용액에 2.4㎖의 요오드화 옥틸과 23㎎의 60% 수소화 나트륨을 가한 다음, 1시간동안 0℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 40㎖의 초산 에틸과 10㎖의 헥산으로 희석한 다음, 30㎖의 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 소량의 크로마토그라피용 실리카 겔에서 여과한다. 용매를 감압하에 증류제거한 다음, 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피(클로로포름: 초산 에틸 = 20:1~10:1~5:1)하여 링제하면, 199㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율: 70.6%)
[실시예 33]
[시클로-(L-MeLeu-D-phLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(0-THP)-L-MeLeu-D-Lac) (코오드: PH 1022-224)의 제조]
5㎖의 염화 메틸렌에, 202㎎의 PF 1022E물질을 용해시키고, 생성용액에 4.5㎎의 P-플루엔술폰산 수화물을 가한다음, 40분동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물에 0.01㎖의 트리에틸아민을 가한 다음 농축한다. 얻은 잔유물을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(초산에틸: 헥산 = 1:1)하여 정제하면 200㎎의 제목 화합물을 얻는다(수율 : 91%)
[실시예 34]
[시클로-(L-MeLeu-D-phLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-TYRA(0-Tr)-L-MeLeu-D-Lac(코오드 : PF 1022-223)의 제조]
16㎖의 염화 메틸렌에, 410㎎의 PF 1022E 물질을 용해시키고, 생성용액에 210㎎의 염화트리틸, 0.08㎖의 트리에틸아민과 16㎎의 4-디메틸아미노피리딘을 가한 다음, 24시간동안 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 8㎖의 톨루엔으로 희석한 다음, 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그라피(초산 에틸: 헥산 = 2:1)하여 정제하면, 287㎎의 제목 화합물을 백색 분말로 얻는다(수율 : 56%)
[산업상 이용 분야]
본 발명에 의하여 제공된 일반식(I)으로 표시되는 PF 1022 유도체는 인체, 가축동물과 애완동물에 기생하는 각종 기생충에 대하여 구충활성을 가지며, 따라서 기생충 감염을 예방하거나 치료하는데 구충제로서 유용하다.
Claims (3)
- 다음 일반식(I′)으로 표시되는 조충제 환상 데프시펩티드와 이들의 염;(상기 식에서, R은 H또는 메틸기 이다)
- 유효성분으로, 제1항에 기재된 일반식(I')으로 표시되는 환상 데프시펩티드를 함유하는 구충제 조성물.
- 제2항에 있어서, 일반식(I')의 환상 데프시펩티드가 산부가염 형태인 구충제 조성물.
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