DE19828047A1

DE19828047A1 - Substituierte Cyclooctadepsipeptide

Info

Publication number: DE19828047A1
Application number: DE19828047A
Authority: DE
Inventors: Juergen Scherkenbeck; Hubert Dyker; Andrew Plant; Achim Harder; Georg Von Samson-Himmelstjerna
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1998-06-24
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 1999-12-30
Also published as: JP2002518520A; CN1307586A; WO1999067281A1; HUP0102476A2; BR9911574A; HUP0102476A3; PL345866A1; EP1090031A1; CA2332122A1; AU4511499A; KR20010043957A

Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte Cyclooctadepsipeptide der Formel (I) DOLLAR F1 in welcher DOLLAR A R·1·, R·2·, m, n die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten und Mittel enthaltend diese Wirkstoffe.

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Cyclooctadepsipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Parasiten, insbesondere Hel minthen in der Tier- und Humanmedizin und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung.

In der Literatur sind verschiedene Cyclodepsipeptide mit antiparasitärer Wirkung be schrieben. Aus der EP 382 173 A2 ist ein Cyclooctadepsipeptid mit der Bezeichnung PF1022 bekannt. Aus den EP 626 376 A1, EP 634 408 A1 und EP 718 293 A1 sind weitere 24-gliedrige Cyclodepsipeptide bekannt. Deren anthelmintische Wirkung ist nicht in allen Fällen befriedigend. Aus WO 96/11 945 ist ein Verfahren zur Sulfonylie rung von Depsipeptiden bekannt. Es sind daraus jedoch keine einheitlichen Verbin dungen bekannt.

1. Es wurden neue Cyclooctadepsipeptide der Formel (I)
gefunden, in welcher
R¹ in ortho- oder para-Stellung für Sulfonylreste der Formel
-SO₂-A
steht,
R² in ortho- oder para-Stellung für Sulfonylreste der Formel
-SO₂-A
steht,
wobei A für folgende Reste steht:
Amino, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen pro Alkylteil, Bis(hydroxyalkyl)amino mit 1-4 C-Atomen in Alkylteil, Bis(alkoxyalkyl)amino mit 1 bis 4 C-Atomen pro Alkoxy- oder Alkylteil, Mono- oder Di-C_1-4-alkyl amino, das durch Phenyl, Furyl, Morpholinyl oder Pyridyl substituiert ist;
ferner für über Stickstoff gebundene gesättigte 5- oder 6-gliedrige Hetero cyclen, die neben N 1 oder 2 weitere Heteroatome der Reihe O oder N enthal ten können und die gegebenenfalls substituiert sind;
ferner für über Stickstoff gebundene ungesättigte Heterocyclen aus der Reihe Pyrazol, Imidazol, Pyrrol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, die gegebenenfalls substituiert sein können,
n für 0, 1 oder 2,
m für 1 oder 2 steht.

Als Substituenten für die gegebenenfalls substituierten Reste seien genannt C_1-4- Alkyl, Acyl wie C_1-4-Alkylcarbonyl, Benzoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl.

1. Es wurde auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
in welcher R¹, R² und m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung PF 1022 der Formel
mit einer Halogensulfonsäure oder mit Sulfurylchlorid oder Schwefeldioxid/Chlor umsetzt und die dabei erhältlichen halogensulfonylierten Verbindungen durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel
H-A
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
weiter umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind hervorragend zur Bekämp fung von Helminthen in der Tier- und Humanmedizin geeignet.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R¹ für -SO₂-A steht,
n und m für 1 stehen,
R² für Wasserstoff oder -SO₂-A steht,
und die Reste R¹ und/oder R² in para-Stellung stehen.
A steht bevorzugt für Amino, Mono- oder Dimethyl-, Diethyl-, Diisopropyl amino, N-Mono- oder N,N-Bisethoxymethyl-, -hydroxyethyl-, -ethoxyethyl-, -methoxyethylamino, Mono- oder Dibenzyl-, -(phenylethyl)amino, Mono- oder Bis(pyridylmethyl)amino, Mono- oder Bis(pyridylethyl)amino, Mono- oder Bis(morpholinylethyl)amino, Furfurylamino, N-Furfuryl-N-methylamino, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 1-Pyrazolyl-, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, die gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Acyl wie Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl oder Methoxycarbonyl substituiert sind.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ und R² für den Rest -SO₂-A in para-Stellung stehen, wobei A für 1-Piperazinyl steht, das gegebenenfalls einfach durch C_1-4-Alkylcarbonyl oder C_1-4-Alkoxycarbonyl substituiert ist, ferner für Amino, Mono- C_1-2-Alkylamino, dessen Alkylteil gegebenenfalls einfach durch Morpholino, Furyl oder Pyridyl substituiert ist, Di-C₁₄-Alkylamino, ferner für 1- Pyrrolidinyl oder 1-Piperidinyl steht.

Die neuen substituierten cyclischen Depsipeptide der Formel (I) sowie deren Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe besitzen sehr gute anthelminthische Eigenschaften und können bevorzugt im Bereich der Veterinärmedizin eingesetzt werden. Überraschenderweise zeigen sie bei der Bekämpfung von Wurmerkrankungen eine bessere Wirksamkeit als konstitutionell ähnliche, vorbekannte Verbindungen glei cher Wirkungsrichtung.

Zu ihrer Herstellung wird zunächst die bekannte Verbindung PF 1022 der folgenden Formel

mit Halogensulfonsäüren (HalSO₃H), insbesondere Chlorsulfonsäure oder mit Sulfurylchlorid oder Schwefeldioxid/Chlor gegebenenfalls in einem gegen die Rea genzien inerten Verdünnungsmittel sowie gegebenenfalls in Gegenwart von Lewis-Säuren umgesetzt.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0 bis 150°C, bevorzugt bei 0 bis 80°C, besonders bevorzugt bei 0 bis 60°C.

Als Verdünnungsmittel kommen alle gegenüber den Reagenzien inerten organi schen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aro matische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylen chlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o- Dichlorbenzol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylether-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure-methylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüberhinaus Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, sowie Dimethyl sulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die Depsipeptide werden mit einem Überschuß Reagenz (5 bis 10 Äquivalente) und einem Überschuß Lewis-Säure (15 bis 20 Äqiuvalente) umgesetzt.

Die in dieser Stufe erhältlichen Halogensulfone, insbesondere Chlorsulfone, sind Ver bindungen der Formel (I), in welcher die Reste R¹ und/oder R² für den Rest -SO₂-Halogen, insbesondere -SO₂-Cl stehen.

Diese Verbindungen werden anschließend mit Aminen der Formel

A-H

gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart von Basen umgesetzt.

Als Verdünnungsmittel für die Umsetzung der Halogensulfone kommen die weiter oben genannten Verdünnungsmittel in Frage. Als Basen wird entweder das Amin der Formel A-H im Überschuß eingesetzt oder es werden Alkalihydroxide, Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder tertiäre, aliphatische oder aromatische Amine eingesetzt.
Die zweite Stufe der Umsetzung erfolgt entweder nachdem das Produkt der ersten Stufe isoliert und gereinigt wurde oder sofort im Anschluß an die erste Stufe. Es wird bei Temperaturen von -10 bis +150°C, bevorzugt zwischen -5°C und +20°C, gearbei tet. Es wird bei Normaldruck gearbeitet.

Die Verbindung der Formel (I) kann auch mit Schwefelsäure (Oleum) zur entspre chend -SO₂OH substituierten Verbindung umgesetzt werden. Diese Verbindung kann anschließend mit einem Halogenierungsmittel zum entsprechenden Halogensulfon umgesetzt werden. Das Halogensulfon wird dann, wie oben beschrieben, mit Aminen zu den entsprechenden Sulfonamiden umgesetzt.

Nach erfolgter Umsetzung wird das Verdünnungsmittel abdestilliert und die Ver bindungen der Formel (I) in üblicher Weise, z. B. chromatographisch, gereinigt.

Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der patho genen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) ver mindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparsiten zählen Cesthoden, Trematoden, Nematoden, Acantocephalen insbesondere:

Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.

Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.

Aus der Unterklasse der Monogenea z. B.: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.

Aus der Unterklasse der Digenea z. B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobil harzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echi nostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spg., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlo coelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp-, Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eury trema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp. Metorchis spp.,!!I-ileterophyes spp., Meta gonimus spp.

Aus der Ordnung der Enoplida z. B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoi des spp., Trichinella spp.

Aus der Ordnung der Rhabditia z. B.: Micronema spp., Strongyloides spp.

Aus der Ordnung der Strongylida z. B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesopha gostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.

Aus der Ordnung der Oxyurida z. B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.

Aus der Ordnung der Ascaridia z. B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.

Aus der Ordnung der Spirurida z. B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.

Aus der Ordnung der Filariida z. B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.

Aus der Ordnung der Gigantorhynchida z. B.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.

Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Süß- und Salzwasserfische wie z. B. Forellen, Karpfen, Aale, Repti lien, Insekten wie z. B. Honigbiene und Seidenraupe.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold hamster, Hunde und Katzen.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.

Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.

Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube reitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z. B. Streifen, Platten, Bänder, Hals bänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen.

Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, oral applizierbaren Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen) oder Aufgießens (pour-on and spot-on). Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intra peritoneal) oder durch Implantate.

Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verab reichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körper höhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspension zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; Halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.

Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht. Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylakohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.

Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbi tanester.

Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoe säureester, n-Butanol.

Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben herge stellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, einge rieben, aufgespritzt oder aufgesprüht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt.

Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Ver dickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdikkungsmittel wie Cellulose derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.

Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt indem Lösungen, die wie bei den Injektions lösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel ver setzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Ver dickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.

Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systemisch wirkt.

Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zuge fügt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethy lenglykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2,2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3- dioxolan.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.

Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmy ristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fett alkohole.

Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbin säure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z. B. Novantisolsäure.

Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.

Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emul gatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsför dernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositäts erhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-bigylcerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C_8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Par tialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgrup penhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C₈/C₁₀-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipro pylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₆-C₁₈, Isopropylmyristat, Isopropyl palmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₂-C₁₈, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrü senfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Ester gemische u. a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.

Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.

Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl polyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinyl ether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kiesel säure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.

Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie wer den hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert. Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittel gemische genannt.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside ge nannt.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.

Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.

Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger stoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.

Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminium oxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phos phate.

Organische Stoffe sind z. B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.

Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesium stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder linerares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.

Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffe, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorlie gen. Solche Wirkstoffe sind z. B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazothiazol, Benzimidazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.

Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm - 20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1-10 Gewichtsprozent.

Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5-90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 50 Gewichtsprozent. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergeb nisse zu verabreichen.

Herstellbeispiele Beispiel a Chlorsulfonierung von PF 1022

Eine Lösung des Depsipeptids PF 1022

(0,523 mmol) in Dichlormethan wird bei 0°C mit Chlorsulfonsäure (37,3 mmol) ver setzt und 2 Stunden bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung direkt weiter umgesetzt.

Beispiel b Allgemeine Verfahrensvorschrift zur Herstellung des Sulfonamids

Das Reaktionsgemisch aus Beispiel 1 wird bei 0°C in Aceton (50 ml) eingetropft. Anschließend wird bei 0°C mit dem entsprechenden Amin (79,4 mmol) versetzt und 12 Stunden bei 60°C nachgerührt. Nach dieser Zeit wird eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert (3 x). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Es werden Depsipeptide der Formel (I) erhalten, in welcher die Substituenten R¹ und R² in para-Stellung die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen haben.

Tabelle 1

Beispiel A Anthelmintische Wirksamkeit im Schaf

Merino oder Schwarzkopf-Schafe, 25-35 kg Körpergewicht, wurden experimentell injiziert mit 5000 Haemonchus contortus L3-Larven und mit den Testsubstanzen be handelt am Ende der Präpatenzzeit der Parasiten (3-4 Wochen). Die Testsubstanzen wurden oral appliziert mit Hilfe von Gelatine-Kapseln. Im Fall von Trichostrongylus colubriformis wurde mit 12000 L3-Larven infiziert. Die anthelmintische Wirksamkeit wurde gemessen anhand der Reduktion der mit Kot ausgeschiedenen Eier. Zu diesem Zweck wurde frisch erhaltener Kot entsprechend der gängigen McMaster-Methode aufbereitet und die Eizahl wurde pro Gramm Kot bestimmt. Die Eizahlen wurden in regelmäßigen Intervallen (3-4 Tage) vor und nach der Behandlung über 6-8 Wochen bestimmt. Eine über 95%-ige Eireduktion wird im Test als 3 bezeichnet.

Bei diesem Test zeigten z. B. die folgenden Verbindungen die angegebene Wirkung:

Claims

1. Substituierte Cyclooctadepsipeptide der Formel (I)
in welcher
n für 0, 1 oder 2 steht,
m für 1 oder 2 steht,
R¹ in ortho- und/oder para-Stellung für Sulfonylreste der Formel
-SO₂-A
steht,
R² in ortho- und/oder para-Stellung für Sulfonylreste der Formel
-SO₂-A
steht,
wobei A für folgende Reste steht:
Amino, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen pro Alkylteil, Bis- (hydroxyalkyl)amino mit 1-4 C-Atomen im Alkylteil, Mono- oder Bis(alkoxyalkyl)amino mit 1 bis 4 C-Atomen pro Alkoxy- oder Alkylteil, Mono- oder Di-C₁₄-Alkylamino, das durch Phenyl, Furyl, Morpholinyl oder Pyridyl substituiert ist;
ferner für über Stickstoff gebundene gesättigte S- oder 6-gliedrige Hetero cyclen, die neben N 1 oder 2 weitere Heteroatome der Reihe O oder N enthal ten können und die gegebenenfalls substituiert sind;
ferner für über Stickstoff gebundene ungesättigte Heterocyclen aus der Reihe Pyrazol, Imidazol, Pyrrol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, die gegebenenfalls substituiert sein können.
Als Substituenten für die gegebenenfalls substituierten Reste seien genannt C_1-4-Alkyl, Aryl wie C_1-4-Alkylcarbonyl, Benzoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl.

2. Substituierte Cyclooctadepsipeptide der Formel (I)
in welcher
n für 0, 1 oder 2 steht,
m für 1 oder 2 steht,
R¹ in ortho- und/oder para-Stellung für einen oder zwei Sulfonylreste der Formel
-SO₂-A
steht,
R² in ortho- und/oder para-Stellung für einen oder zwei Sulfonylreste der Formel
-SO₂-A
steht,
wobei A für folgende Reste steht:
Amino, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen pro Alkylteil, Bis(hydroxyalkyl)amino mit 1-4 C-Atomen in Alkylteil, Mono- oder Bis- (alkoxyalkyl)amino mit 1 bis 4 C-Atomen pro Alkoxy- oder Alkylteil, Mono- oder Di-C_1-4-Alkylamino, das durch Phenyl, Furyl, Morpholinyl oder Pyridyl substituiert ist;
ferner für über Stickstoff gebundene gesättigte 5- oder 6-gliedrige Hetero cyclen, die neben N 1 oder 2 weitere Heteroatome der Reihe O oder N enthal ten können und die gegebenenfalls substituiert sind;
ferner für über Stickstoff gebundene ungesättigte Heterocyclen aus der Reihe Pyrazol, Imidazol, Pyrrol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, die gegebenenfalls substituiert sein können,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung PF 1022 der Formel
mit einer Halogensulfonsäure oder mit Sulfurylchlorid oder Schwefeldioxid/Chlor umsetzt und die dabei erhältlichen halogensulfonylierten Verbindungen durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel
H-A
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
weiter umsetzt.

3. Verwendung von substituierten Cyclooctadepsipeptiden der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Helminthen in der Human- und Veterinär medizin.

4. Verwendung von substituierten Cyclooctadepsipeptiden der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von Endoparasiten in der Human- und Veterinärmedizin.

5. Mittel zur Bekämpfung von Endoparasiten gekennzeichnet durch einen Gehalt an substituierten Cyclooctadepsipeptiden der Formel (I) gemäß Anspruch 1 neben Streck- und Verdünnungsmitteln sowie gegebenenfalls üblichen Zusät zen.