CN1307586A - 取代的环八缩肽 - Google Patents

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H·戴克尔
A·普兰特
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Abstract

本发明涉及新的其中R1,R2,m和n如说明书定义的式(Ⅰ)的取代的环八缩肽,它们的制备方法和它们防治内寄生虫的用途,以及含有这些化合物作为活性成分的药物。

Description

取代的环八缩肽
本发明涉及新的取代的环八缩肽，涉及它们的制备方法和它们在兽医学和人医学中防治寄生虫、特别是蠕虫的用途，以及制备它们用的中间体。
文献中描述过具有抗寄生虫作用的各种环缩肽。EP382173A2公开了名为PF1022的环八缩肽。从EP626376A1，EP634408A1和EP718293A1得知其它24-元环缩肽。它们的抗蠕虫作用并不是在所有情况下都令人满意。WO96/11945公开了将缩肽磺酰化的方法。但是，该文献没有公开任何相同的化合物。
1.发现了式(I)的新的环八缩肽
Figure A9980782500051
其中
R1处于邻和/或对位，代表式-SO2-A的磺酰基，
R2处于邻和/或对位，代表式-SO2-A的磺酰基，
其中A代表下面的基团：
氨基，每个烷基部分具有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基，每个烷基部分具有1-4个碳原子的二(羟基烷基)氨基，每个烷氧基或烷基部分具有1-4个碳原子的二(烷氧基烷基)氨基，被苯基、呋喃基、吗啉基或吡啶基取代的一-或-二-C1-4-烷基氨基；
此外，代表通过氮连接的、除了N以外还可以含有1或2个另外的选自氧和氮的杂原子并且任选被取代的5-或6-元饱和的杂环；
还代表通过氮连接的、可以任选被取代的选自吡唑，咪唑，吡咯，1，2，4-三唑，1，2，3-三唑的不饱和的杂环，
n代表0，1或2，
m代表1或2。
可以提到的、任选被取代的基团的取代基是C1-4-烷基，酰基例如C1-4-烷基羰基，苯甲酰基，C1-4-烷氧羰基。
2.还发现了式(I)化合物的制备方法
其中R1，R2，m和n如上定义，
其特征在于，使下式的化合物PF1022与卤代磺酸或者与磺酰氯或二氧化硫/氯反应，
Figure A9980782500062
将所得的卤代磺酰化化合物通过与其中A如上定义的式H-A的化合物反应而被进一步转化。
本发明的式(I)的化合物高度适合在兽医学和人医学防治蠕虫。
优选各基团定义如下的式(I)的化合物，其中
R1代表-SO2-A，
n和m代表1，
R2代表氢或-SO2-A，
并且基团R1和/或R2位于对位。
A优选代表氨基，一-或二甲基-，二乙基-，二异丙基-氨基，N-一-或N，N-二(乙氧基甲基)氨基，-(羟基乙基)氨基，-(乙氧基乙基)氨基，-(甲氧基乙基)氨基，一-或二苄基氨基，一-或二(苯乙基)氨基，一-或二(吡啶基甲基)氨基，一-或二(吡啶基乙基)氨基，一-或二(吗啉基乙基)氨基，糠基氨基，N-糠基-N-甲基氨基，吗啉代-，1-哌嗪基-，1-吡唑基-，1-吡咯烷基，1-哌啶基，它们任选被甲基，乙基，酰基例如乙酰基，苯甲酰基，乙氧羰基或甲氧羰基取代。
还优选各基团定义如下的式(I)的化合物，其中
R1和R2代表处于对位的基团-SO2-A，其中A代表任选被C1-4-烷基羰基或C1-4-烷氧羰基一取代的1-哌嗪基，还代表氨基，烷基部分任选被吗啉代，呋喃基或吡啶基取代的一-C1-2-烷基氨基，二-C1-4-烷基氨基，此外代表1-吡咯烷基或1-哌啶基。
式(I)的新的取代的环缩肽及其酸加成盐和金属盐配合物具有非常好的抗蠕虫性能并且可以优选在兽医学领域使用。令人吃惊地，在防治蠕虫疾病中，它们比现有技术类似结构和相同作用方向的化合物表现出更好的活性。
关于它们的制备，从下式的已知化合物PF1022起始
Figure A9980782500071
如果适当在对该试剂呈惰性的稀释剂中，和如果适当在路易斯酸的存在下，与卤代磺酸(HalSO3H)、特别是氯磺酸反应或者与磺酰氯或二氧化硫/氯反应。
该反应在0-150℃的温度下进行，优选0-80℃，更优选0-60℃。
合适的稀释剂是对该试剂呈惰性的所有有机溶剂。这些包括，特别是脂肪族的或芳香族的任选卤代的烃，例如戊烷，己烷，庚烷，环己烷，石油醚，汽油，石油英，苯，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，氯苯和邻-二氯苯，还有醚类，例如乙醚和二丁基醚，乙二醇二甲基醚和二甘醇二甲基醚，四氢呋喃和二噁烷，还有酮类，例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丙基酮和甲基异丁基酮；还有酯类，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯，还有腈类，例如乙腈和丙腈，苄腈；戊二腈，还有酰胺类，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；还有二甲亚砜，环丁砜和六甲基磷酸三酰胺。
所述缩肽与过量的该试剂(5-10当量)和过量的路易斯酸(15-20当量)反应。
在该步骤中获得的卤代砜，特别是氯代砜，是其中基团R1和/或R2代表基团-SO2-卤素，特别是-SO2-Cl的式(I)的化合物。
然后，如果适当在稀释剂存在下和如果适当在碱存在下，这些化合物与式A-H的胺反应。
用于该卤代砜的反应的合适的稀释剂是上面提到的稀释剂。使用的碱是过量的式A-H的胺，或者是碱金属氢氧化物，碱金属或碱土金属碳酸盐或使用脂肪族或芳香族叔胺。
该反应的第二步在第一步的产物分离或纯化后进行，或者在第一步之后立即进行。它在-10℃至+150℃，优选-5℃和+20℃之间的温度下进行。它在大气压下进行。
也可以使化合物PFl022与硫酸(发烟硫酸)反应得到相应的-SO2OH取代的化合物。然后使用卤化剂将该化合物转化为相应的卤代砜。该卤代砜然后如上所述与胺反应，得到相应的磺酰胺。
反应进行完后，蒸馏出稀释剂，并且用常规方法，例如色谱法，纯化式(I)的化合物。
本发明活性化合物适于防治人和动物畜牧业和家畜饲养业，农业生产家禽，饲料，动物园动物，实验室动物，试验中使用的动物和宠物所遇到的病原体内寄生虫，并且对于温血动物有低毒性。它们抗抗性和一般敏感性物种是有活性的，并且在害虫发育的所有或一些阶段有活性。通过防治病原体内寄生虫，目的是减少疾病，降低死亡率，并且避免产品量的减少(在例如肉，奶，羊毛，皮革，蛋，蜂蜜等的生产中)，因此通过使用本发明活性化合物可以使更经济更简单的动物喂养成为可能。所述病原体内寄生虫包括绦虫属(Cestodes)，Trematodes，线虫属(Nematodes)和棘头虫属(Acantocephales)，特别是：
假叶目(Pseudophyllidea)，例如裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)，裂头绦虫属(Spirometra spp.)，裂首绦虫属(Schistocephalus spp.)，舌状绦虫属(Ligula spp.)，沟槽绦虫属(Bothridium spp.)，Diphlogonoorus spp.。
圆叶目(Cyclophyllidea)，例如中殖孔绦虫属(Mesocestoidesspp.)，拟裸头绦虫属(Anoplocephala spp.)，副裸头绦虫属(Paranoplocephala spp.)，蒙尼绦虫属(Moniezia spp.)，燧体绦虫属(Thysanosomsa spp.，Thysaniezia spp.)，无卵黄线绦虫属(Avitellina spp.)，斯泰绦虫属(Stilesia spp.)，锡带绦虫属(Cittotaenia spp.)，Anhyra spp.，伯特绦虫属(Bertiella spp.)，带绦虫属(Taenia spp.)，棘球绦虫属(Echinococcusspp.)，Hydratigera spp.戴维绦虫属(Davainea spp.)，瑞利绦虫属(Raillietina spp.)，膜壳绦虫属(Hymenolepsisspp.)，Echinolepsis spp.，Echinocotyl spp.，双睾绦虫属(Diorchis spp.)，Dipylidium spp.，Joyeuxiellaspp.，Diplopylidium spp.。
单殖亚纲(Monogenea)，例如Cyrodactylus spp.，指环虫属(Dactylogyrus spp.)，多盘吸虫属(Polystoma spp.)。
复殖亚纲(Digenea)，例如双穴吸虫属(Diplostomum spp.)，茎双穴吸虫属(Posthodiplostomum spp.)，血吸虫属(Schistosoma spp.)，毛毕吸虫属(Trichobilharzia spp.)，鸟毕吸虫属(Ornithobilharzia spp.)，澳毕吸虫属(Austrobilharzia spp.)，巨毕吸虫属(Gigantobilharzia spp.)，彩蚴吸虫属(Leucochloridium spp.)，短咽吸虫属(Brachylaima spp.)，棘口吸虫属(Echinostoma spp.)，棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)，棘隙吸虫属(Echinochasmus spp.)，寡肉吸虫属(Hypoderaeum spp.)，肝片吸虫属(Fasciola spp.)，Fasciolides spp.，姜片吸虫属(Fasciolopsis spp.)，环肠吸虫属(Cyclocoelum spp.)，盲腔属(Typhloccelum spp.)，同端盘吸虫属(Paramphistomum spp.)，杯殖吸虫属(Calicophoron spp.)，殖盘吸虫属(Cotylphoron spp.)，巨盘吸虫属(Gigantocotyle spp.)，菲策吸虫属(Fischoederius spp.)，腹袋吸虫属(Gastrothylacus spp.)，背孔吸虫属(Notocotylusspp.)，下弯吸虫属(Catatropis spp.)，斜睾吸虫属(Plagiorchisspp.)，前殖吸虫属(Prosthogonismus spp.)，双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)，盘吸虫属(Eurytrema spp.)，隐孔吸虫属(Troglotrema spp.)，并殖吸虫属(Paragonimus spp.)，肛瘤吸虫属(Collyriclum spp.)，小叶吸虫属(Nanophyetus spp.)，后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)，Clonorchis spp.，次睾吸虫属(Metorchisspp.)，Heterophyes spp.，Metagonimus spp.。
嘴刺目(Enoplida)，例如鞭虫属(Trichuris spp.)，毛细线虫属(Capillaria spp.)，Trichlomosoides spp.，毛线虫(Trichinellaspp.)。
小杆亚纲(Rhabditia)，例如Micronema spp.，类圆线虫属(Strongyloides spp.)。
圆线目(Strongylida)，例如圆线虫(Stronylus spp.)，三齿线虫(Triodontophorus spp.)，食道齿线虫属(Oesophagodantus spp.)，毛线线虫属(Trichonema spp.)，Gyalocephalusspp.，Cylindropharynx spp.，杯口线虫属(Poteriostomumspp.)，Cyclococercus spp.，Cylicostephanus spp.，结节线虫属(Oesophagostomum spp.)，夏柏线虫属(Chabertia spp.)，肾线虫属(Stephanurus spp.)，Acylostoma spp.，弯口线虫属(Uncinariaspp.)，Bunostomum spp.，球头线虫属(Globocephalus spp.)，比翼线虫属(Syngamus spp.)，杯口线虫属(Cyathostoma spp.)，后圆线虫属(Metastrongylus spp.)，网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)，缪氏线虫属(Muellerius spp.)，原圆肺虫(Protostrongylusspp.)，Neostrongylus spp.，囊尾线虫属(Cystocaulus spp.)，肺圆线虫属(Pneumostrongylus spp.)，尖尾线虫属(Spicocaulusspp.)，Elaphostrongylus spp.，Parelaphostrongylus spp.，环棘属(Crenosoma spp.)，Paracrenosoma spp.，鼠肺线虫属(Angiostrongylus spp.)，Aelurostrongylus spp.，Filaroidesspp.，Parafilaroides spp.，毛圆属(Trichostrongylus spp.)，血矛属(Haemonchus spp.)，奥斯特属(Ostertagia spp.)，马歇尔属(Marshallagia spp.)，古伯属(Cooperia spp.)，细颈属(Nematodirus spp.)，猪圆属(Hyostrongylus spp.)，若剑属(Obeliscoides spp.)，Amidostomum spp.，壶肛属(Ollulanusspp.)。
尖尾目(Oxyurida)，例如尖尾属(Oxyuris spp.)，住肠属(Enterobius spp.)，钉尾属(Passalurus spp.)，管线属(Syphaciaspp.)，无刺属(Aspiculuris spp.)，异刺属(Heterakis spp.)。
蛔虫目(Ascaridia)，例如蛔属(Ascaris spp.)，弓蛔属(Toxascara spp.)，弓首属(Toxoscara spp.)，副蛔属(Parascarisspp.)，无饰属(Anisakis spp.)，蛔型属(Ascaridia spp.)。
旋尾属(Spirurida)，例如颚口属(Gnathostoma spp.)，泡翼属(Physaloptera spp.)，雄突属(Thelazia spp.)，筒线属(Gongylonema spp.)，柔线属(Habronema spp.)，副柔线属(Parabronema spp.)，德拉西属(Draschia spp.)，龙线属(Dracunculus spp.)。
线虫目(Filariida)，例如Stephanofilaria spp.，副丝虫属(Parafilaria spp.)，丝状属(Setaria spp.)，罗阿属(Loa spp.)，恶丝虫属(Dirofilaria spp.)，Litomosoides spp.，Brugia spp.，吴策属(Wuchereria spp.)，盘尾属(Onchocerca spp.)。
巨吻棘头虫族(Gigantorhynchida)，例如Filicollis spp.，捻珠棘虫属(Moniliformis spp.)，Macracanthorhynchus spp.，前巨睾棘头虫属(Prosthenorchis spp.)。
家畜和家禽包括哺乳动物，例如牛，马，绵羊，猪，山羊，骆驼，水牛，驴，兔子，驯鹿，黇鹿，毛皮动物例如水貂，灰鼠或浣熊，鸟类例如鸡，火鸡，鹅或鸭，淡水鱼和海水鱼例如真鳟，鲤鱼和鳗鲡，爬行动物和昆虫例如蜜蜂和蚕。
实验室和试验动物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金黄仓鼠，狗和猫。
宠物包括狗和猫。
给药可以是预防性和治疗性的。
直接或者以合适的制剂形式经肠胃，非经肠胃，皮肤，鼻给药活性物质，通过处理住所或者借助于含有活性化合物的有形物品，例如条带，金属片，带子，颈圈，耳饰，腿带，标记物给药。
例如以粉末剂，片剂，胶囊，糊剂，饮用剂，颗粒剂，可以口服给药的溶液、悬浮液和乳液，巨丸剂，有药的饲料或饮用水的形式口服实施活性化合物的经肠给药。例如以浸渍，喷雾或者倒施和点施的形式实施皮肤给药。例如以注射(肌内，皮下，静脉内或腹膜内)或者通过埋入的形式实施非经肠给药。
合适的制剂包括：溶液，例如注射液，口服液，用于稀释后口服给药的浓缩液，用于皮肤或在体腔中使用的溶液，涂敷制剂，凝胶；用于口服或皮肤给药和用于注射的乳剂和混悬剂；半固体制剂；其中活性化合物掺入到乳膏基质或者水包油或油包水乳化物基质中的制剂；固体制剂，例如粉剂，预混剂或浓缩液，颗粒剂，丸剂，片剂，巨丸剂，胶囊；气雾剂和吸入剂，含有活性化合物的有形物品。
注射液是静脉内，肌内和皮下给药。
通过将活性化合物溶解于合适的溶剂中，并且如果需要，加入添加剂，例如增溶剂，酸，碱，缓冲盐，抗氧化剂，或防腐剂来制备注射液。将溶液灭菌过滤并装入容器中。
合适的溶剂包括：生理上可接受的溶剂，例如水，醇例如乙醇，丁醇，苯甲醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。
如果合适，活性化合物也可以溶解于生理上可接受的适于注射的植物油或合成油中。
合适的增溶剂包括：有利于活性化合物溶解于主要溶剂或者防止活性化合物沉淀的溶剂。增溶剂的例子是聚乙烯吡咯烷酮，多乙氧基化蓖麻油和多乙氧基化脱水山梨糖醇酯。
防腐剂有：苯甲醇，三氯丁醇，对羟基苯甲酸酯或正丁醇。
口服液直接给药。浓缩物首先稀释到给药浓度后再口服给药。根据上述注射液情况下的说明制备口服液和浓缩物。不需要灭菌过程。
对皮肤施用的溶液是逐滴施用，平敷，擦揉，泼涂或喷施。这些溶液根据上文有关注射液情况下的说明来制备。
在制备过程中加入增稠剂是有好处的。增稠剂有：无机增稠剂例如膨润土，胶体二氧化硅，一硬脂酸铝，或有机增稠剂例如纤维素衍生物，聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝胶被施用到皮肤或平敷到皮肤上或者施用到体腔内。通过向根据对于注射液说明制备的溶液中加入一定量的增稠剂形成澄清的组合物，使具有类软膏剂稠度，来制备凝胶。使用的增稠剂是上文指出的增稠剂。
涂敷和点施制剂是将制剂涂敷或泼涂到有限面积的皮肤上，其中活性化合物渗透皮肤而在全身起作用。
通过将活性化合物溶解、悬浮或乳化在合适的为皮肤所耐受的溶剂或溶剂混合物中，来制备涂敷和点施制剂。如果合适，加入其它助剂，例如着色剂，促生物吸收剂，抗氧化剂，光稳定剂或增粘剂。
合适的溶剂包括：水，醇类，二醇类，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳香醇例如苯甲醇，苯基乙醇或苯氧基乙醇，酯类例如乙酸乙酯，乙酸丁酯或苯甲酸苯甲酯，醚类例如亚烷基二醇烷基醚例如二亚丙基二醇一甲基醚或二甘醇一丁基醚，酮类例如丙酮或甲基乙基酮，芳烃和/或脂肪烃，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或2，2-二甲基-4-氧基-亚甲基-1，3-二氧戊环。
着色剂是能溶解或悬浮的并且证明适用于动物的所有着色剂。
促生物吸收剂的例子是DMSO，涂敷油例如十四烷酸异丙酯，壬酸二亚丙基二醇酯，硅油，脂肪酸酯，三甘油酯或脂肪醇。
抗氧化剂有：亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐，例如偏硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚或生育酚。
光稳定剂的例子是例如novantisolic acid。
增粘剂是例如纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚合物例如藻酸盐或明胶。
乳剂可以口服，皮肤给药或作为注射剂给药。
乳剂可以是油包水型或水包油型。
通过将活性化合物溶解于疏水或亲水相，并且通过借助于合适的乳化剂，用另一相的溶剂将该相匀化，并且如果合适，借助于其它助剂，例如着色剂，促生物吸收剂，防腐剂，抗氧化剂，光稳定剂，和增粘物质，来制备乳剂。
合适的疏水相(油)包括：石蜡油，硅油，天然植物油例如芝麻油，杏仁油或蓖麻油，合成的三甘油酯例如辛酸/癸酸二甘油酯，具有C8-12链长植物脂肪酸或其它具体选择的天然脂肪酸的三甘油酯混合物，也可以包含羟基的饱和的或不饱和的脂肪酸的部分甘油酯的混合物，和C8/C10-脂肪酸一-和二甘油酯。
脂肪酸酯是例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁酰基酯，月桂酸己酯，壬酸二亚丙基二醇酯，具有中等链长支链脂肪酸与C16-C18-链长饱和脂肪醇的酯，十四烷酸异丙酯，十六烷酸异丙酯，C12-C18-链长饱和脂肪醇的辛酸/癸酸的酯，硬脂酸异丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡脂肪酸酯例如人工的鸭尾脂腺脂肪，苯二甲酸二丁酯，己二酸二异丙酯，与后者相关的酯混合物等。
脂肪醇是例如异十三烷基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基十八烷基醇或油醇。
脂肪酸是例如油酸及其混合物。
合适的亲水相包括：水，醇例如丙二醇，甘油，山梨糖醇及其混合物。
合适的乳化剂包括：非离子表面活性剂例如多乙氧基化蓖麻油，多乙氧基化脱水山梨糖醇一油酸酯，脱水山梨糖醇一硬脂酸酯，甘油一硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯或烷基苯酚聚乙二醇醚；两性表面活性剂，例如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，及单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺盐；阳离子表面活性剂，例如十六烷基三甲基氯化铵。
合适的其它助剂包括：提高粘度和乳剂稳定性的物质，例如羧甲基纤维素，甲基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸盐，明胶，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，聚乙二醇，蜡，胶体二氧化硅，或者所列物质的混合物。
混悬剂可以口服给药，皮肤给药或作为注射剂给药。它们通过将活性化合物悬浮于液体赋形剂来制备，如果需要，加入其它助剂，例如湿润剂，着色剂，促生物吸收剂，防腐剂，抗氧化剂和光稳定剂。
合适的液体赋形剂包括所有均匀溶剂和溶剂混合物。
合适的湿润剂(分散剂)包括上文指出的表面活性剂。
合适的其它助剂包括上文指出的那些助剂。
半固体制剂可以口服给药或皮肤给药。它们只是根据其较高的粘度区别于上述混悬剂和乳剂。
为了制备固体制剂，将活性化合物与合适的赋形剂混合，如果合适，加入助剂，并且根据需要配制混合物。
合适的赋形剂包括所有的生理上可接受的固体惰性物质。适于该目的的是无机和有机物质。无机物质是例如食盐，碳酸盐例如碳酸钙，碳酸氢盐，氧化铝，硅酸盐，粘土，沉积的或胶体二氧化硅，和磷酸盐。
有机物质是例如糖，纤维素，食物和动物饲料，例如奶粉，动物粉，谷粉，粗谷粉和淀粉。
助剂是上文已经提到的防腐剂，抗氧化剂和着色剂。
其它合适的助剂是润滑剂和滑动剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，膨润土，崩解剂例如淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂例如淀粉，明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮，以及干粘合剂例如微晶纤维素。
在制剂中，活性化合物也可以与增效剂或对抗病原性内寄生虫有活性的其它活性化合物的混合物存在。这样的活性化合物的例子是L-2，3，5，6-四氢-6-苯基-咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，吡喹酮，噻嘧啶或苯硫氨酯。
即用型制剂含有10ppm至20％重量，优选0.1-10％重量浓度的活性化合物。
使用前稀释的制剂含有0.5-90％重量，优选5-50％重量浓度的活性化合物。
一般情况下，每天每千克体重施药量大约1-100毫克活性化合物对于获得有效结果是有利的。
制备实施例 实施例a PF1022的氯磺化作用
Figure A9980782500161
0℃下，使上式PF1022缩肽(0.523毫摩尔)的二氯甲烷溶液与氯磺酸(37.3毫摩尔)混合，该混合物在0℃下搅拌2小时和在室温下搅拌2小时。该反应混合物不用进一步后处理即可直接进行下面的反应。实施例b制备磺酰胺的一般方法。
0℃下，将来自实施例1的反应混合物滴加到丙酮(50毫升)中。0℃下，该混合物然后与合适的胺(79.4毫摩尔)混合并且在60℃下搅拌12小时。该段时间后，浓缩混合物，溶解于水，并且用二氯甲烷(3×)萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用柱色谱纯化。得到其中取代基R1和R2处于对位并且具有下面表中给出的定义的式(I)的缩肽。
表1
Figure A9980782500171
实施例A
绵羊体内抗蠕虫试验
用5000只Haemonchus contortus L3幼虫试验性感染体重25-35千克的Merino或Blackhead绵羊，在寄生虫潜伏期过后(3-4星期)用试验物质处理。使用明胶胶囊口服给于试验物质。在蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)的情况下，用12000只L3幼虫感染。通过测定排泄物排泄的虫卵的减少测定抗蠕虫活性。最后，根据常规的McMaster方法制备新鲜获得的排泄物，并且测定每克排泄物中卵的数目。在6-8星期期间处理之前和之后以有规律的间隔(3-4天)测定卵数。该项试验中卵数减少大于95％的情况指定为3。
在该项试验中，例如下面的化合物具有所述活性：
  活性化合物制备实施例序号   Haemonchus contortus0.05mg/kg p.o.     蛇形毛圆线虫0.25mg/kg p.o.
       1            3           3
       3            3          n.d.
       4            3           3
       6            3          n.d.
       10            3           3
       12            3           3
       13            3          n.d.
       14            3          n.d.
p.o.口服3＝完全有效(减少程度大于95％)n.d.没有测定。

Claims (5)

1.式(I)的取代的环八缩肽：
其中
n代表0，1或2，
m代表1或2，
R1处于邻和/或对位，代表式-SO2-A的磺酰基，
R2处于邻和/或对位，代表式-SO2-A的磺酰基，
其中A代表下面的基团：
氨基，每个烷基部分具有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基，每个烷基部分具有1-4个碳原子的二(羟基烷基)氨基，每个烷氧基或烷基部分具有1-4个碳原子的一-或二(烷氧基烷基)氨基，被苯基、呋喃基、吗啉基或吡啶基取代的一-或二-C1-4-烷基氨基；
此外，代表通过氮连接的、除了N以外还可以含有1或2个另外的选自氧和氮的杂原子并且任选被取代的5-或6-元饱和的杂环；
还代表通过氮连接的、可以任选被取代的选自吡唑，咪唑，吡咯，1，2，4-三唑，1，2，3-三唑的不饱和的杂环，
可以提到的、任选被取代的基团的取代基是C1-4-烷基，芳基例如C1-4-烷基羰基，苯甲酰基，C1-4-烷氧羰基。
2.制备式(I)的取代的环八缩肽的方法
其中
n代表0，1或2，
m代表1或2，
R1处于邻和/或对位，代表一个或两个式-SO2-A的磺酰基，
R2处于邻和/或对位，代表一个或两个式-SO2-A的磺酰基，
其中A代表下面的基团：
氨基，每个烷基部分具有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基，每个烷基部分具有1-4个碳原子的二(羟基烷基)氨基，每个烷氧基或烷基部分具有1-4个碳原子的一-或二(烷氧基烷基)氨基，被苯基、呋喃基、吗啉基或吡啶基取代的一-或二-C1-4-烷基氨基；
此外，代表通过氮连接的、除了N以外还可以含有1或2个另外的选自氧和氮的杂原子并且任选被取代的5-或6-元饱和的杂环；
还代表通过氮连接的、可以任选被取代的选自吡唑，咪唑，吡咯，1，2，4-三唑，1，2，3-三唑的不饱和的杂环，
所述方法的特征在于，使下式的化合物PF1022与卤代磺酸或者与磺酰氯或二氧化硫/氯反应，
Figure A9980782500041
将得到的卤代磺酰化化合物通过与其中A如上定义的式H-A的化合物反应而被进一步转化。
3.权利要求1的式(I)的取代的环八缩肽在人或兽医学中防治蠕虫的用途。
4.权利要求1的式(I)的取代的环八缩肽制备用于在人或兽医学中防治内寄生虫的组合物的用途。
5.防治内寄生虫的组合物，其特征在于，它们含有一定量的权利要求1的式(I)的取代的环八缩肽和扩充剂和稀释剂，以及，如果适当，常规添加剂。
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