CN1191489A - 杀内寄生虫组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及与环缩肽结合的来自大环内酯类的阿凡曼菌素、22,23－二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)和米尔倍霉素的混合物,当选择性地存在环吡异喹酮或依西太尔时,该混合物能增强杀内寄生虫组合物的杀虫作用。

Description

杀内寄生虫组合物
本发明涉及与环缩(depsi)肽结合的来自大环内酯类的阿凡曼菌素、22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)和米尔倍霉素的混合物，当选择性地存在环吡异喹酮或依西太尔时，该混合物能增强杀内寄生虫组合物的杀虫作用。
在多数情况下，狗的胃肠线虫感染是由三个科的线虫所致，即蛔科、钩口科和鞭虫科。对于猫，则主要以蛔科和钩口科这两类世界性分布的线虫为主。线虫在寄主物体内各组织中经过一系列发育阶段，最终在胃肠道发生明显感染。在明显或预明显的感染的过程中，蛔虫、钩虫和鞭虫的寄生虫病造成许多麻烦，特别是对于年幼的正在发育中的狗、猫及人类。因此，为了治愈已被感染的动物和保持那些健康的未被感染的动物，治疗和预防措施都是十分必要的。
因此，保护狗和猫不被感染对于预防人类，特别是对儿童不被感染是具有特别重要意义。
在动物饲养中，一系列杀线虫物质已用作驱肠虫药。为了获得有效的保护，现在不仅在增加纯化合物的使用，而且也同时结合使用二种或多种药物。
但是，已知的用于防治寄生虫的药物结合的效果并不总是令人完全满意，尤其是低剂量时。
除了上述的狗、猫胃肠蠕虫病之外，还有一些更为严重的寄生虫病，例如丝虫病，它具有高度的寄主专一性。
寄生性犬恶丝虫(学名Dirofilaria immitis)为一种地方性丝虫，在南美、北美、非洲、亚洲以及澳洲部分地区均有，它是重要的犬、猫心血管恶丝虫病的病因。当犬、猫感染了犬恶丝虫，在其心血管系统发生严重的生理病变，在寄主动物体内造成非常严重的发病过程。
已知的具有驱肠虫作用的化合物中，只有极少数具有预防犬恶丝虫的效果。
象一些驱肠虫药，例如二乙碳酰嗪(DEC)，尽管效果不错，但在有病原传播(蚊子)期间必须每天给药。而如果加入大环内酯类的驱肠虫药异阿凡曼菌素/米尔倍霉素，则可使犬、猫的预防处理减少至每月给药一次。
虽然现在已有针对胃肠线虫的高效杀内寄生虫药剂，也有对犬、猫的犬恶丝虫有作用的其他药剂，但是还没有一种已知的化合物表现出广谱作用，以适合作为各种胃肠线虫的治疗药剂和作为犬恶虫的预防药剂。
因此，人们利用各种活性物质的结合来增进药效和甚至还能降低对寄主的副作用和毒性。
多数情形下，每月预防犬恶丝虫是采用阿凡曼菌素，例如异阿凡曼菌素，即与驱虫药例如噻嘧啶或苯并咪唑，如丙硫咪唑相结合的大环内酯类物质。(参见W.C.Campbell，《微生物学年度综述》，45(1991)，pp.445-474，J.N.Clark et al.Am.J.Vet.Res.53(4)，(1992)，pp.517-520)。
可以以实例方式提及的一种结合物由6.0μg/kg异阿凡曼菌素和5.0mg/kg噻嘧啶双羟萘酸盐组成，这种结合能够确保防治蛔科线虫(学名为T.canis和T.lenonina)和钩虫(学名为A.canis和U.steneocephala)，却不能用于防治鞭虫(学名为T.vulpis)。米尔倍霉素也一样，以500μg/kg剂量、对导致幼犬严重寄生虫血症的钩虫(学名为Uncinaria.stenocephala)(一种胃肠道线虫)的作用明显减弱(参见D.D.Bowman et al.Am.J.Vet.Res.51(1990)p.487，R.GrieveJ.Am.Vet.Assoc.194(1989)，p.1815)。
此外，试验已证明异阿凡曼菌素成功用于人药，用作防治丝虫感染和多种肠道线虫感染的药剂。但是，这些研究还表明，异阿凡曼菌素，即使连续数日高剂量用药，对病人感染的钩虫和鞭虫无效(参见Otteson&Campbell，《抗微生物化学疗法杂志》，34，1994，pp.195-203)。
这些原因清楚表明，来自大环内酯的阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)和米尔倍霉素，不论独立的或与驱肠虫药结合，至今还都不能以低剂量同时防治犬、猫胃肠道内的蛔虫、钩虫和鞭虫。
本发明涉及杀内寄生虫组合物，该组合物包含至少一个来自与环缩肽结合的大环内酯类的阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)，或米尔倍霉素，其中的环缩肽由作为环结构单位的氨基酸和羟基羧酸组成并且具有6到30个环原子，该结合选择性地在环吡异喹酮或依西太尔存在下进行。
根据本发明的组合物，即包含至少一种来自大环内酯类的阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)，或米尔倍霉素与环缩肽结合的结合物，其中的环缩肽由作为环结构单位的氨基酸和羟基羧酸组成并且具有6到30个环原子，该组合物显示出意想不到的协同效果。
根据本发明，该杀内寄生虫组合物的这种协同效果，归因于至少含一种原自与环缩肽相联的大环内酯类的阿凡曼菌素、22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)，或米尔倍霉素的结合物，其中的环缩肽由作为环结构单位的氨基酸和羟基羧酸组成并且具有6到30个环原子，该效果即使在环吡异喹酮或依西太尔存在下也可保持。
阿凡曼菌素已由微生物阿凡曼菌素链霉菌(学名为Streptomycesavermitilis)(US4310519)的代谢产物中分离得到，并主要以A1a，A1b，A2a，A2b，B1a，B1b，B2a，和B2b的八种组分的混合物为主(I.Putter etal.Experentia 37(1981)p.963，Birkhaüser Verlag(Switzerland))。
人们对其合成的衍生物，特别是22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)，(US4199569)也很有兴趣。与此相类似，米尔倍霉素B-41D也从吸水链霉菌(学名Streptomyces hygroscopicus)的发酵液中分离得到(参见“米尔倍霉素：发现和开发”I.Junya et al.Annu.Rep.SankyoRes.Lab.45(1993)，pp.1-98；日本专利8378549；GB1390336)。
将来自大环由酯类的阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)，米尔倍霉素用作杀内寄生虫药已早为人知，并成为许多专利申请和论文综述的主题(例如，有关生物学效果：“Ivermectin andAbamectin”W.C.Campbell，Ed.，Springer Verlag，New York，N.Y，1989；“阿凡曼菌素和米尔倍霉素第II部分”，H.G.Davies etal.Chem.Soc.Rev.20(1991)pp271-339；有关化学修饰方面：G.Lukacset al.(Eds)。Springer-Verlag，New York，(1990)，第三章；CydectinTM[Moxidectin and derivatives]：G.T.Carter et al.《英国化学会志》，化学通报，(1987)，pp.402-404；EP423445A1)。将多拉霉素(Pfizer)用作杀内寄生虫药也是已知的(参见“多拉霉素-一种新的强力杀内寄生虫药”A.C.Goudie et al.Vet.parasitol.49(1993)，pp5-15)。
而且，阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)或米尔倍霉素，与特殊类型的驱肠虫药如苯并咪唑类、水杨酰胺类、左旋咪唑、噻嘧啶或环吡异喹酮的结合，是许多的专利申请的主题(例如：GB2252730；GB2224933；GB2213722；EP-A-59074)。
从EP-A-382173和EP-A-503538已知一种环缩肽PF1022A及其抗内寄生虫的作用(PF1022A的全合成：日本专利05229997；Makoto Ohyama et al，Biosci.Biotech.Biochem.58(6)，1994，pp.1193-1194，Makio Kobayshi et al，Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.46，1994，pp.67-75，stephen J.Nelson et al，《抗生素杂志》，47，(11)，1994，pp.1322-1327)。
而且，一些环缩肽及它们的杀内寄生虫作用是已公开的或未预先公开的(环八缩肽：WO 93/19053；EP0634408A1；WO 94/19334；WO95/07272；EP 626375；EP626376环己缩肽：DE-A-4342907；WO93/25543；DE-A-4437198.5；DE-A-4440193.0和环四缩肽：EP-OS 664 297)专利申请的主题。
环吡异喹酮2-(环己羰基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮，和它的抗内寄生虫作用可从DE2362539，US4001411得知。
依西太尔-2-(环己羰基)-2，3，6，7，8，12b-六氢-吡嗪并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-(1H)-酮和它的杀内寄生虫作用可从EP-A-134984，EP-A-185012得知。
将环吡异喹酮和依西太尔用于增强环缩肽的杀内寄生虫作用，该环缩肽由作为环结构单位的氨基酸和羟羧酸组成并且具有6到30个环原子，这些可从EP-A-662326得知。
因此本发明涉及杀内寄生虫组合物，该组合物包含至少一个与环缩肽相结合的大环内酯类的阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)或米尔倍霉素，其中的环缩肽由作为环结构单位的氨基酸和羟基羧酸组成并且具有6到30个环原子，该结合选择性地在环吡异喹酮或依西太尔存在下进行。
另外，本发明还涉及当选择性地存在环吡异喹酮或依西太尔时，用与环缩肽相结合的来自大环内酯类的阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)或米尔倍霉素来制备最终的杀寄生虫组合物的方法，其中的环缩肽由作为环结构单位的氨基酸和羟基羧酸组成并且具有6到30个环原子。
可以提及的来自微生物代谢产物的共同组分的实例是阿凡曼菌素及其衍生物。这些化合物构成了通式(I)的大环内酯的混合物：
Figure A9619566100071
其中：基团R1至R4可以具有下表1中给定的含义，X表示C22与C23位置之间的单键或双键(-C22R1-X-C23R2-)。
在双键的情况下，在C22与C23位置没有取代基(R1和R2)。表1
大环内酯 -C22R1-X-C23R2- R3 R4
阿凡曼菌素A1a -CH＝CH- -sec-Bu -Me
阿凡曼菌素A1b -CH＝CH- -iso-Pr -Me
阿凡曼菌素A2a -CH2-CHOH- -sec-Bu -Me
阿凡曼菌素A2b -CH2-CHOH- -iso-Pr -Me
阿凡曼菌素B1a -CH＝CH- -sec-Bu -H
阿凡曼菌素B1b -CH＝CH- -iso-Pr -H
阿凡曼菌素B2a -CH2-CHOH- -sec-Bu -H
阿凡曼菌素B2b -CH2-CHOH- -iso-Pr -H
22，23-二氢阿凡曼菌素B1a -CH2-CH2- -sec-Bu -H
22，23-二氢阿凡曼菌素B1b -CH2-CH2- -iso-Pr -H
多拉霉素(Doramectin) -CH＝CH- -Chx -H
22，23-二氢阿凡曼菌素B1表示异阿凡曼菌素B1；sec-Bu＝仲丁基；iso-Pr＝异丙基；Chx＝环己基；Me＝甲基
通式(I)的阿凡曼菌素和22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)通常作为混合物使用。本文中特别有趣的是产物abamectin，或基本上是含有阿凡曼菌素B1，和它的氢化产物，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)。
大环内酯的标有“b”的化合物在C25位置上有一个异丙基团，不必将它从在C25位置上有仲丁基的“a”化合物中分离。一般是分离到这两种化合物的混合物，其中仲丁基衍生物B1a占80％以上，异丙基衍生物(B1b)不足20％，根据本发明可以使用该混合物。另外，在立体异构体情况下，C13和C23位置的取代基会在环上以α和β构型排列，即可能位于分子平面之上或之下。在每种情形下，所有立体异构体都在本发明考虑范围内。
米尔倍霉素象阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)一样有相同的大环内酯环状结构，但在13位没有取代基(即丢失齐墩果糖的双糖片断)(R5＝氢)。
由于米尔倍霉素来自大环内酯类，以实例方式可以提及的化合物具有通式(II)：
Figure A9619566100091
其中：
基团R1和R5具有下表2中给定的含义：表2
Figure A9619566100092
iso-Pro＝异丙基
式(I)和(II)的化合物的共同成分当中，根据本发明下列的大环内酯类特别有用：
阿凡曼菌素B1a/B1b
22，23-二氢阿凡曼菌素B1a/B1b(或异阿凡曼菌素B1a/B1b)
多拉霉素
Moxidectin
根据本发明，具有式(I)、(II)的上述大环内酯的优选的共同成分是指含24个环原子的环缩肽。
含24个环原子的环缩合肽包括通式(III)化合物：
Figure A9619566100101
其中：
基团R1表示选择性取代的苯甲基，可以提及的取代基是氢，C1-4-烷基，尤其是甲基，羟基，卤素，尤其是氟，C1-4-烷氧基，尤其是甲氧基或叔丁氧基，硝基，氨基，二烷基氨基，尤其二甲氨基或二乙氨基，N-吗啉基，N-吡咯烷基或N-哌啶基。
R2表示氢，C1-4-烷基，尤其是甲基，羟基，卤素，尤其是氟，C1-4-烷氧基，尤其是甲氧基或叔丁氧基，硝基，氨基，二烷基氨基，尤其二甲氨基或二乙氨基，N-吗啉基，N-吡咯烷基或N-哌啶基。
其中
a)当R1表示苯甲基时，
R2表示氢，羟基，C1-4-烷氧基，尤其是甲氧基，卤素，尤其是氟，链烯氧基，尤其是烯丙氧基，
b)当R1表示甲基时，
R2表示氢，羟基，C1-6-烷氧基，尤其是甲氧基，硝基，氨基，二烷基氨基，尤其二甲氨基，N-吗啉基。
本发明的下文中可能使用通式(III)的所有化合物，它们可以以光活性立体异构体形式或外消旋混合物形式存在。但是，本发明优选使用通式(III)的化合物的光活性立体异构体形式。特别优选的是使用以L-构型的氨基酸和D-构型的羟基羧酸作为环形结构单位所组成环缩肽。
可以提及的环缩肽的一个实例是化合物PF1022A，其从EP-A-382173和EP-A-503538获知，其具有下面的式(IIIa)，其中R1表示苯甲基，R2表示氢：
Figure A9619566100111
其它可以提及的缩肽是从PCT申请WO93/19053和EP0634408A1中已知的化合物。
特别要提到的是从PCT申请WO93/19053和EP0634408A1中已知的化合物，其具有下列的式(IIIb)结构，其中R1表示(R3)取代的苯甲基：
Figure A9619566100121
其中：
R2和R3表示N-吗啉基，硝基，氨基，单或二甲基氨基。
可以提及的另一缩肽是从PCT申请WO94/19334已知的化合物。
特别要提到的是来自PCT申请WO94/19334的化合物，其具有下列的式(IIIc)结构，其中R1表示苯甲基：
Figure A9619566100122
其中R2表示羟基，甲氧基或叔丁氧基。
最后可以提及的缩肽是从PCT申请WO95/07272已知的化合物。
特别要提到的是来自PCT申请WO95/07272的化合物，其具有下列的结构式(IIId)，其中R1表示甲基：
Figure A9619566100131
其中：
R2表示甲氧基，二甲氨基或N-吗啉基。
根据本发明的杀内寄生虫组合物的最优选的组合物，将属于通式(Ia)的大环内酯类的22，23-二氢阿凡曼菌素B1a/B1b(或异阿凡曼菌素B1a/B1b)：
Figure A9619566100141
其中R5表示甲基和乙基，与式(IIIa)环缩肽PF1022A，选择性地在作为本发明共同成分的环吡异喹酮或依西太尔存在下，以起协同作用的比例相互组合。
Figure A9619566100142
根据本发明的杀内寄生虫组合物的另一特别优选的组合物，将属于通式(Ia)的大环内酯类的22，23-二氢阿凡曼菌素B1a/B1b(或异阿凡曼菌素B1a/B1b)：
Figure A9619566100151
其中R5表示甲基和乙基
选择性地在作为本发明共同成分的环吡异喹酮或依西太尔存在下，以起协同作用的比例与式(IIIb)的环缩肽相互组合。
Figure A9619566100152
其中R2和R3表示N-吗啉基。
根据本发明，式(I)或(II)和(III)化合物也可以与所列举的两种或多种活性物质选择性地在环吡异喹酮或依西太尔存在下相结合。
根据本发明，活性物质结合后的杀内寄生虫活性要比预计的单独组分的作用高很多。因此，通过使用这些组合，就可能降低单独组分的用量。由此，该组合物的使用会带来经济上和生态上的好处。
由于对温血动物具有低毒性，本发明的组合物可适用于驱杀人体和动物体内的致病内寄生虫，和适用于饲养中的有用动物畜养动物、动物园内动物、实验室动物、实验用动物和宠物。本文中，这些组合物对害虫的所有发育阶段或某个阶段有效，和对那些有抗性的或正常敏感的寄生虫种有效。通过驱杀致病性内寄生虫，目的是要减少疾病，死亡率减少和产量降低(例如肉、奶、毛、皮、蛋、蜜等的生产量)，因而这些活性物质的使用能够使动物的饲养更为经济更为简便。这些致病性内寄生虫包括绦虫、吸虫、线虫和棘头纲的虫，特别是：
假叶目的寄生虫，例如二叶槽虫、Spirometra spp.，裂头绦虫、舌绦蚴、槽绦虫、复殖孔虫属。
圆叶目的寄生虫，例如中殖孔绦虫属、裸头绦虫属、Paranoplocephalaspp.，蒙尼绦虫属、隧体绦虫属、隧体属、Avitellina spp.，Stilesia spp.，鸣绦虫属、Andyra spp.，伯特绦虫属、绦虫属、棘球绦虫属、泡尾绦虫属、斧钩绦虫属、瑞立绦虫属、膜壳绦虫属、Echinolepis spp.，Echinocotylespp.，两睾绦虫属、复孔绦虫属、Joyeuxiella spp.，双孔绦虫属。
单殖亚纲的寄生虫，例如，三代虫属、指环虫属、多盘吸虫属。
复殖亚纲的寄生虫，例如复口吸虫属、Posthodiplostomum spp.裂体吸虫属、毛睾吸虫属、鸟毕吸虫属、Austrobilharzia spp.Gigantobilharziaspp.，彩蚴吸虫属、短咽吸虫属、棘口吸虫属、棘缘吸虫属、棘隙吸虫属、低颈吸虫属、片吸虫属、拟片形吸虫属、姜片虫属、环肠吸虫属、盲腔属、同口属、杯殖吸虫属、殖盘吸虫属、Gigantocotyle spp.，菲吸虫属、食羊胃吸虫属、背孔吸虫属、Catatropis spp.，斜睾吸虫属、前殖吸虫属、双腔吸虫属、阔口吸虫属、隐孔吸虫属、并殖吸虫属、饼吸虫属、鲑隐孔吸虫、后睾吸虫属、支睾吸虫属、次睾吸虫属、异形吸虫属、后殖吸虫属。
嘴棘目的寄生虫，例如鞭虫属、毛细线虫属、毛滴虫属、旋毛虫属。
小杆目的寄生虫，例如Micronema spp.，粪类圆线虫属。
圆线虫目的寄生虫，例如圆线虫属、三齿线虫属、Oesopha-godontusspp.，毛线线虫属、似六齿线虫属、Cylindropharynx spp.，Poteriostomumspp.，Cyclococercus spp.，Cylicoste-phanus spp.，结节线虫属、Chabertia spp.，肾线虫属、钩口线虫属、钩虫属、仰口线虫属、球头线虫属、比翼线虫属、Cyathostoma spp.，后圆线虫属、网尾线虫属、米勒线虫属、原圆肺虫属、Neostrongylus spp.，Cystocaulus spp.，Pneumostrongylus spp.，Spicocaulus spp.，Elaphostrohgylus spp.，Parelapho-strongylus spp.，环体线虫属、Paracrenosoma spp.，Angio-strongylus spp.，Aelurostrongylus spp.，丝虫属、Parafilaroides spp.，毛圆线虫属、血矛线虫属、骨线虫属、马歇尔线虫属、古柏线虫属、细颈线虫属、漆红猪圆虫属、Obeliscoides spp.，裂口线虫属、Ollulanus spp.。
蛲虫目的寄生虫，例如尖尾线虫属、蛲虫属、栓尾线虫属、管状线虫属、Aspiculuris spp.，异刺线虫属。
蛔虫目的寄生虫，例如蛔虫属、弓蛔线虫属、弓蛔虫属、副蛔虫属、无饰蛔虫属、鸡蛔虫属。
旋尾目的寄生虫，例如：颚口线虫属、泡翼属、吸吮线虫属、筒线虫属、丽线虫属、Parabronema spp.、德斯线虫属、龙线属。
丝虫目的寄生虫，例如：冠丝虫属、Parafilaria spp.，腹腔线虫属、非洲丝虫属、恶丝虫属、光丝虫属、布鲁线虫属、吴笨线虫属、Onchocercaspp..。
巨吻棘头目的寄生虫，例如Filicollis spp.、念珠棘虫属、巨吻棘虫属、Prosthenorchis spp.。
有用动物和饲养动物包括哺乳类，诸如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、白斑小鹿、驯鹿、产皮毛动物，诸如貂、栗鼠或浣熊、鸟类诸如鸡、鹅、火鸡、鸭或鸵鸟，淡水鱼，如鳟鱼、鲤鱼、鳗鱼爬行类和昆虫，诸如蜜蜂和丝蚕。
实验室动物和实验动物包括老鼠、大鼠、豚鼠、金腮鼠、狗和猫。
庞物包括狗和猫。
给药可以起到治疗和预防作用。
活性物质可以直接给药或者以适当的制剂形式给药，可以经肠、胃肠外、经皮、经鼻给药、通过处理环境或借助于含活性物质的成形物品，诸如小片、小盘、长带、颈箍、耳垂，翼带或标记设计。
活性物质经肠给药是有效的，如以粉剂，片剂、胶囊剂、膏剂、饮剂、颗料剂、可口服液剂、悬浮剂、浮剂、丸剂、含药饲料或饮用水等形式口服。经皮给药是有效的，如以滴、喷、泼、和点渗的形式给药。胃肠外给药是有效的，如以注射(肌内、皮下、静脉内或腹膜内)或植入形式给药。
下列是适当的制剂：
液剂、诸如注射液、口服液、给药前需稀释的浓液口服液、用于表皮或体腔的液剂、泼洒用液剂，凝胶剂；
用于经口或经皮给药的及用于注射的乳化剂和悬浮剂；半固体制剂；
活性物质掺入膏基或掺入水包油或油包水乳化基的制剂；
固体制剂，诸如粉剂，预混或浓缩剂，颗粒剂，小粒剂，片剂，丸剂，胶囊剂；烟雾剂和内吸剂，各种形状的含活性物质的制品。
注射用液经静脉，肌肉和皮下给药。
注射用液剂通过在适当的溶剂中溶解活性物质制备，如果需要，可加添加剂，诸如加溶物，酸，碱，缓冲剂盐，抗氧化剂或防腐剂，这些液剂要无菌过滤和分装入容器中。
下面要提到的是溶剂：生理学上可接受的溶剂，诸如水，醇类，如乙醇，丁醇，苯甲醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及它们的混合物。
如果适当的话，活性物质也可溶解于生理学上可接受的适于注射用的植物油或合成油中。
下面要提到的是加溶剂：在主溶剂中使活性物质易于溶解的或阻止活性物质沉淀的溶剂，加溶剂的实例是聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙基化蓖麻油和聚氧乙基化山梨醇酯。
下面是防腐剂：苯甲醇、三氯丁醇、对-羟基苯甲酸酯或正丁醇。
口服液剂是直接给药。浓缩液要事先稀释到给药浓度再经口服给药，口服液剂及浓缩液的配制与上述注射液剂的情况相同，但不必无菌处理。
用于皮肤的液剂使用方法有滴、敷、擦、浸或喷。这些液剂的配制与上述注射液的配制情况相同。
在配制过程中添加增稠剂是有益的。下列为增稠剂：无机增稠剂诸如斑脱土、胶体硅，单硬脂酸铝，或有机增稠剂诸如纤维素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝胶用于皮肤表面敷用或导入体腔。凝胶的制备是向如同上述制备注射液方法制得的液剂中加入一定量的增稠剂，形成一个透明组合物，具有软膏状的稠度。使用的增稠剂是上述说明的增稠剂。
洒泼或点渗剂型为在皮肤局部泼洒或浸湿，活性物质渗透皮肤并全身性发挥作用。
洒泼或点渗剂型的配制是将活性物质溶解，悬浮或乳化于皮肤能够承受的适宜溶剂或混合溶剂中。如果合适，还可另添加其他辅佐剂，如着色剂、促吸收剂、抗氧化剂、光稳定剂或胶粘剂。
下面要提到溶剂：水，链烷醇，二元醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳族醇，诸如苯甲醇，苯乙醇或苯氧基乙醇，酯类诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯，或苯甲酸苯甲酯，醚类诸如二元醇烷基醚类，如二丙二醇单甲醚或二甘醇单丁基醚，酮类诸如丙酮或甲乙酮，芳族和/或脂肪族烃，植物油或合成油，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或2，2-二甲基-4-氧-亚甲基-1，3-二氧戊环。
着色剂是所有适用于动物的、可溶或可悬浮的着色剂。
促吸收剂的实例有二甲亚砜(DMSO)，扩散油类，诸如十四碳酸异丙酯、二丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪酸酯、三甘油酯或脂肪醇。
下列是抗氧化剂：亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐如偏亚硫酸钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚或生育酚。
光稳定剂的实例是苯基苯并咪唑磺酸。
胶粘剂是，例如，纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸盐或天然聚合物如藻酸盐或明胶。
乳剂可径口、皮肤或注射给药。
乳剂可以是油包水型也可以是水包油型。
乳剂的配制是将活性化合物溶解于疏水相或亲水相，并借助于适当的乳化剂使其与不同相的溶剂、如果合适还与其它的辅助剂、诸如着色剂、促吸收剂、防腐剂、抗氧化剂，光稳定剂和增稠剂均匀化。
下面要提到的疏水相(油类)：石蜡油，硅油，天然植物油，如芝麻油，杏仁油或蓖麻油，合成三甘油酯如辛酸/癸酸二甘油酯，链长为C8-12的植物脂肪酸或其他特别选择的天然脂肪酸的三甘油酯混合物，可以含羟基的饱和或不饱和脂肪酸的部分甘油酯与C8/C10脂肪酸的单甘油酯或双甘油酯的混合物。
脂肪酸酯类，诸如硬脂酸乙酯，双-正丁酰基己二酸酯，月桂酸己酯，壬酸二丙二醇酯，具有中等链长的支链脂肪酸与链长为C16-C18的饱和脂肪醇的酯类，肉豆蔻酸异丙基酯，棕榈酸异丙基酯，链长C12-C18的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯类，硬脂酸异丙酯，油酸油烯基酯，油酸癸基酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡脂肪酸酯类如人工鸭尾脂，邻苯二甲酸二丁基酯，己二酸二异丙基酯及其相关的酯混合物等。
脂肪醇类，诸如异十三烷基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基硬脂酰基醇或油烯基醇。
脂肪酸类，例如油酸及其混合物。
下面要提到亲水相：
水，醇，例如丙二醇，甘油，山梨醇和它们的混合物。
下面要提到乳化剂：非离子表面活性剂，例如聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化山梨醇单油酸酯，单硬脂酸山梨醇酯，单硬脂酸甘油酯，聚氧乙基硬脂酸酯或烷基苯酚聚乙二醇醚类。
两性表面活性剂，例如N-月桂酰-β-亚胺基二丙酸二钠或卵磷脂。
阴离子表面活性剂，例如月桂酰硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，以及单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的单乙醇胺盐。
阳离子表面活性剂，例如鲸蜡基三甲基氯化铵。
下面要提到其它辅助剂：增加粘度和使乳剂稳定的物质，诸如羧甲基纤维素，甲基纤维素及其它纤维素和淀粉的衍生物，聚丙烯酸盐，藻酸盐，明胶，阿拉伯树胶，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯醚/马来酸酐的共聚物，聚乙二醇，蜡，胶体硅，或上述物质的混合物。
悬浮剂可径口，皮肤或注射给药。其配制方法是将活性物质悬浮于一种液体赋形剂中，如果合适的话，可添加其它辅助剂，诸如润湿剂、着色剂、助吸收剂、防腐剂、抗氧化剂和光稳定剂。
可以提及的液体赋形剂指所有均质溶剂和它们的混合物。
可以提及的润湿剂(分散剂)是指前面列举的表面活性剂。
可以提及的其它辅助剂是指前面所列举的其他辅助剂。
半固体制剂可经口或皮肤给药。它们仅仅由于本身的高粘度而区别于前面所述的悬浮剂和乳化剂。
固体制剂的配制是将活性物质与合适的赋形剂混合，如果合适的话还可加辅助剂，再将混合物配成所需的剂型。
可以提及的赋形剂是各种生理学上可接受的固体惰性物质。适合该用途的是无机物和有机物。
无机物是例如普通的盐，碳酸盐，如碳酸钙，碳酸氢盐，氧化铝，硅石，粘土，沉积的或胶体的二氧化硅，及磷酸盐。
有机物是例如蔗糖，纤维素，食物和动物饲料，如奶粉，动物制品，谷类制品，谷类粗制品和淀粉。
辅助剂为前面已提及的各种防腐剂，抗氧化剂和着色剂。
其它适宜的辅助剂为润滑剂和glidants，诸如硬酯酸镁，硬酯酸，滑石粉，斑脱土，崩解剂如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂如淀粉，明胶或直链聚乙烯吡咯烷酮，干粘合剂如微晶纤维素。
在这些制剂中，活性物质也可以与协同作用物质或其它对病原内寄生虫有活性的活性化合物混合存在。这样的活性化合物的实例有L-2，3，5，6，-四氢-6-苯基咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，噻嘧啶。
成品制剂所含活性物质浓度为10ppm至20％(重量)，优选为0.1-10％(重量)。
使用前要稀释的制剂含活性物质的浓度为0.5-90％(重量)，优选为5-50％(重量)。
在本发明的用于宠物狗的杀内寄生虫组合物中，大环内酯与环缩肽的重量比一般为1∶500至1000，优选1∶500至850，特别优选1∶500。
另外，本发明用于宠物猫的杀内寄生虫组合物中，大环内酯与环缩肽的重量比一般为1∶150至500，优选1∶150至350，特别优选1∶150-200。
最后，本发明的用于有用动物的杀内寄生虫组合物中，大环内酯与环缩肽的重量比一般为1∶20-400，优选1∶20-250，特别优选1∶20-50。
本发明中，杀内寄生虫组合物不仅可以包含至少一种大环内酯和环缩肽，还可以包含环吡异喹酮或依西太尔。在这些情况下，依照本发明的结合物中，大环内酯与通常结合使用的环吡异喹酮或依西太尔的重量比相应于与环缩肽的重量比。
实验部分
实施例A
体内线虫试验
小鼠体内线虫Nematospiroides  dubius
将小鼠用线虫Nemotospiroides dubius实验感染。感染方法是口服60条Nematospiroides dubius的丝形幼虫。
经历潜伏期后，于感染后的第12天口服悬浮状的活性物质。
活性测定：
选择感染后第20天的小鼠。利用压榨器计数小鼠十二肠中的寄生成虫。相对于不给药的对照组，剂量处理组取得了成功。
下表A和表B表明结合物对小鼠体内线虫Nematospiroides dubius的作用。
表A  口服给药后PF1022A和异阿凡曼菌素B1a/B1b的结合物对小鼠中线虫Nematospiroides dubius的作用。
    活性物质及用量[mg/kg]   降低率[％]
    PF 1022 A     50.0     0
  异阿凡曼菌素B1a/B1b     0.1     0
    PF 1022 A+异阿凡曼菌素B1a/B1b     50.00.1     100
    PF 1022 A     25.0     0
    PF 1022 A+异阿凡曼菌素B1a/B1b     25.00.1     ＞80
表B  口服给药后PF1022A和异阿凡曼菌素B1a/B1b的结合物在环吡异喹酮存在时对小鼠体内线虫Nematospiroides dubius的作用。
    活性物质及用量 降低率[％]
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     50.00.110.0 100
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     50.00.15.0     100
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     50.00.11.0     100
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     25.00.110.0     ＞80
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     25.00.15.0     ＞80
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     25.00.11.0     ＞80
实施例B
体内线虫试验
小鼠体内线虫异刺线虫属(Heterakis spumosa)
将小鼠用异刺线虫Heterakis spumosa实验感染。方法是口服90粒Heterakis spumosa的受孕虫卵。
经历潜伏期后，于感染后的第46天口服悬浮状的活性物质。
活性测定：
选择感染后的第59天的小鼠。用显微镜计小鼠结肠和盲肠中的寄生成虫。相对于不给药的对照组，剂量处理组取得了成功。
下表C和表D表明结合物对小鼠体内异刺线虫Heterakis spumosa的作用。
表C口服给药后PF1022A和异阿凡曼菌素B1a/B1b的结合物对小鼠体内异刺线虫Heterakis spumosa的作用。
    活性物质及用量[mg/kg] 降低率[％]
PF1022A     50.0     0
异阿凡曼菌素B1a/B1b     0.1     ＜50
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b     50.00.1     100
PF1022A     25.0     0
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b     25.00.1     100
PF1022A     10.0     0
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b     10.00.1     ＞80
PF1022A     5.0     0
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b     5.00.1     ＞80
表D  口服给药后PF1022A和异阿凡曼菌素B1a/B1b的结合物在环吡异喹酮存在时对小鼠体内异刺线虫Heterakis spumosa的作用。
    活性物质及用量[mg/kg]     降低率[％]
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     50.00.110.0     100
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     50.00.15.0     100
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     50.00.11.0     100
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     25.00.110.0     100
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     25.00.15.0     100
PF1022A+异阿凡曼菌素B1a/B1b+环吡异喹酮     25.00.11.0     100
实施例C
体内线虫试验
狗体内钩口线虫属Ancylostoma caninum
将小型猎用幼犬以钩口线虫(Ancylostoma caninum)实验侵染。用量为250条L3幼虫。
经历潜伏期后，即成虫到达狗的胃肠道时让狗口服测试的纯活性化合物胶囊。
药效测定按下述两种方法进行：
1.计数处理之前和之后狗粪便中的虫卵
2.用下列公式计算临界试验的百分效率
表E显示结合物对狗体内钩口线虫Ancylostoma caninum的作用。
表E  口服给药后PF1022A和异阿凡曼菌素B1a/B1b的结合物对狗体内钩口线虫Ancylostoma caninum的作用。
    活性物质及用量[mg/kg] 降低率[％]
FP1022A 1.0 100
0.5 0
异阿凡曼菌素B1a/B1b 0.01 100
0.001 0
FP 1022 A+异阿凡曼菌素B1a/B1b 0.50.001 ＞80

Claims (1)

  1. 一种杀内寄生虫组合物，包含至少一种与环缩肽结合的来自大环内酯类的阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)或米尔倍霉素，其中环缩肽由作为环结构单位的氨基酸和羟羧酸组成并且具有6到30个环原子，该结合可以选择性地在环吡异喹酮或依西太尔存在下进行。
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