SK283884B6 - Endoparaziticídne prostriedky - Google Patents
Endoparaziticídne prostriedky Download PDFInfo
- Publication number
- SK283884B6 SK283884B6 SK1599-97A SK159997A SK283884B6 SK 283884 B6 SK283884 B6 SK 283884B6 SK 159997 A SK159997 A SK 159997A SK 283884 B6 SK283884 B6 SK 283884B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- spp
- ivermectin
- group
- class
- combination
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Endoparaziticídne prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jeden avermektín, 22,23-dihydroavermektín B1 t.j. ivermektín alebo milbemycín z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, prípadne za prítomnosti paraziquantelu alebo epsiprantelu.ŕ
Description
Vynález sa týka nových zmesí avermektínov, 22,23-dihydroavermektínov B| (ivermektíny) a milbemycínov z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi. pripadne za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu. kvôli zvýšeniu endoparaziticídneho účinku endoparaziticídnych prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Gastrointestinálne infekcie nematódmi u psov sú vo väčšine prípadov spôsobené druhmi troch čeľadí nematódov Ascarididae, Ancylostomatidae a Trichuridae. U mačiek sú svetovo rozšírené najmä čeľade nematódov Ascarididae a Ancylostomatidae. Po prebehnutí rôznych vývojových štádií v rôznych tkanivách hostiteľského zvieraťa dochádza k patentnej infekcii gastrointestinálneho traktu. Počas prcpatcncic a patcncie infekcie spôsobujú parazitné červy značné problémy špeciálne u mladých vzrastlých psov, mačiek a tiež u ľudí. Terapia alebo profylaktické ošetrenie je teda nutne potrebné tak na liečenie už chorého zvieraťa, ako tiež na udržanie zdravia ešte neinfikovaných zvierat.
Ochrana pred infekciou u psov a mačiek je teda veľmi významná ako profylaxia proti ľudským infekciám, najmä u detí.
Rad nematicídnych substancií sa už používa ako antihelmintiká pri chove zvierat. Aby sa dosiahla efektívna ochrana, používajú sa okrem čistých zlúčenín tiež kombinácie viacerých substancii.
Ale účinnosť týchto známych kombinácií, najmä pri nižších dávkach, nie je proti parazitom vždy úplne uspokojivá.
Okrem už uvažovaných gastrointestinálnych helmintóznych ochorení u psov a mačiek sa vyskytujú ďalšie závažné parazitózy, napríklad filiariózy. ktoré sú veľmi hostiteľský špecifické.
Parazit Dirofilaria immitis, Filaria, vyskytujúca sa v častiach severnej a Južnej Ameriky, Afrike, Ázii alebo tiež Austrálii, spôsobuje značnú kardiovaskulárnu dirofilariózu. Ťažké patofyziologické zmeny vnútri kardiovaskulárneho systému, vyskytujúce sa počas infekcie Dirofilaria immitis u psov a mačiek, môžu spôsobovať dramatický priebeh chorôb u psov a mačiek.
Zo známych, antihelminticky aktívnych zlúčenín má iba málo eficienciu ako profylaktikum proti Dirofilaria immitis.
Antihelmintiká, ako je napríklad dietylkarbamazín (DEC), sú síce účinné, musia sa však denne aplikovať počas prenosu (komár) pôvodcu. Zavedením antihelmintika ivermektín/milbemycín z triedy makrocyklických laktónov sa dá znížiť profylaktické ošetrenie psov a mačiek iba na mesačnú dávku.
Síce existujú endoparaziticídne prostriedky s vysokou eficienciou proti gastrointestinálnym nematódom a iné prostriedky proti Dirofilaria immitis pre psov a mačky, ale doteraz nemala žiadna zo známych zlúčenín také široké spektrum účinku, aby sa použila ako terapeutikum ako proti všetkým gastrointestinálnym nematódom. tak tiež ako profylaktikum proti Dirofilaria immitis.
Z tohto dôvodu sa používajú rôzne kombinácie účinných látok, ktoré majú lepší účinok a k tomu majú znížené vedľajšie účinky a toxicitu pre hostiteľa.
Vo väčšine prípadov sa vykonáva mesačné profylaktické ošetrenie Dirofilaria immitis s avermektínom, ako je na príklad ivermektin, z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s antihelmintikom, ako je pyrantel alebo benzimidazolom, ako je napríklad albendazol (pozri W. C. Campbell. Ann. Rev. Microbiol. 45 (1991), str. 445 až 474, .1. N. Clark a kol.,. Am. J. Vet. Res. 53 (4), str. 517 až 520).
Ako príklad je možné uviesť kombináciu, pozostávajúcu zo 6,0 pg/kg ivermektínu a 5,0 pg/kg pyrantel-pamoátu. Zatiaľ čo táto kombinácia zaručuje ošetrenie a kontrolu Ascaridov (T. canis a T. leonina) a hákovitých červov (A. canis a U. stenocephala). nie je použiteľná proti bičíkovitým červom (T. vulpis). Tiež Milbemycín má pri 500 mg/kg značne slabý účinok proti hákovitému červovi Unicaria stenocephala, gastrointcstinálnemu nematódu. ktorý spôsobuje ťažkú parazitémiu u mladých psov (pozri D. D. Bowman a kol., Am. J. Vet. Res. 51 (1990), str. 487, R. Grieve a kol., J. Am. Vet. Assoc. 194 (1989), str. 1815).
Okrem toho bol ivermektin úspešne testovaný v humánnej medicíne ako prostriedok proti filarijným infekciám a proti rôznym gastrointestinálnym infekciám ncmatódmi. Ale tiež tieto štúdie ukázali, že ivermektin napriek vysokému dávkovaniu mnoho po sebe nasledujúcich dní nemá žiaden účinok u pacientov, infikovaných hákovitými a bičikovitými červami (pozri Ottesen a Campbell. J. Antimicrob. Chemother. 34, 1994, str. 195 - 203).
Tieto poznatky ukazujú, že avermektíny, 22,23-dihydroavermektíny B, (ivermektíny) a milbemycíny z triedy makrocyklických laktónov doteraz nemôžu pôsobiť tak jednotlivo, ako tiež v kombinácii s antihelmintikom súčasne pri nízkom dávkovaní proti oblým, hákovitým a bičíkovitým červom v gastrointestinálnom trakte psov a mačiek.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka endoparaziticídneho prostriedku, ktorý obsahuje aspoň jeden avermektín, 22,23-dihydroavermektín BI (ivermektíny) alebo milbemycín z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, prípadne za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu.
Prostriedok podľa predloženého vynálezu, ktorý obsahuje kombináciu aspoň jedného avermektínu, 22,23-dihydroavermektínu BI (ivermektínu) alebo milbemycínu z triedy makrocyklických laktónov s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, majú neočakávaný synergický efekt.
Tento synergický efekt zostane v endoparaziticidnom prostriedku podľa predloženého vynálezu, vyvolaný kombináciou aspoň jedného avermektínu, 22,23-dihydroavermektínu BI (ivermektínu) alebo milbemycínu z triedy makroeyklických laktónov s cyklickými depsipeptidmi. pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, zachovaný tiež za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu.
Avermektíny sa izolujú z mikroorganizmu Streptomyces avermitilis ako mikrobiálne metabolity (US 4 310 519) a môžu sa vyskytovať ako zmes, pozostávajúca z ôsmich komponentov Ala, Alb, A2a, A2b, Bla, Bib, B2a a B,b (I. Putter a kol.. Experentia 37 (1981), str. 963. Birkhäuser Verlag (Švajčiarsko)). Okrem toho sa vyskytujú tiež syntetické deriváty, najmä 22,23-dihydroavcrmcktin B| (ivermektin), interresse (US 4 199 569). Milbemycín B-41 D je možné rovnako ľermentatívne izolovať zo Streptomyces hygro skopicus (pozri „Milbemycin Discovery and Developmenť I. Junya a kol., Annu. Rep. Sankyo Res. lab. 45 (1993), str. 1 - 98, JP 8 378 549, GB 1 390 336).
Použitie avermektinov, 22,23-dihydroavermektínov B, (ivermektíny) a milbemycinov z triedy makrocyklických laktónov ako endoparaziticídov je už dlhý čas známe a je predmetom rôznych patentových prihlášok a odborných článkov (napríklad biologické účinky v „Ivermectin and Abarnectin“, W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y., 1989; „Avermectins and mylbemycins Part II“, G. Davies a kol., Chem. Soc. Rev. 20 (1991), str. 271 - 339, chemické modifikácie v: G. Lukacs a kol., (Eds.), Springer - Verlag, New York, (1990), kap. 3, Cydectin(lm) (Moxidectin a deriváty), G. T. Carter a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), str. 402 až 404, EP 423 445-A1). Použitie doramektínu (Pfizer) ako endoparaziticídu je rovnako známe (pozri „Doramectin - a potent novel endectozide“, A. C. Goudie a kol., Vet. Parasitol. 49 (1993), str. 5 až 15\
Ďalej sú kombinácie avermektinov, 22,23-dihydroavermektínov B, (ivermektíny) alebo milbemycinov s určitými triedami antihelmintík, ako sú napríklad benzimidazoly, salicylamidy, levamisol, pyrantel alebo praziquantel, predmetmi rôznych patentových prihlášok (napríklad GB 2 252 730, GB 2 224 933, GB 2 213 722 a EP-OS 59 074).
Cyklický depsipeptid PF 1022 A a jeho účinok proti endoparazitom je známy z EP-OS 382 173 a EP-OS 503 538 (Totalsynthese von PF 1022 A: JP 05 229 997, Makoto Ohyama a kol., Biosci. Biotech. Biochem. 58 (6), 1994, str. 1193 až 1194, Makio Kobaishi a kol., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, str. 67 až 75, Stephen J. Nelson a kol., J. Antibiotics 47, (11) 1994, str. 1322 až 1327).
Ďalšie cyklické depsipeptidy a ich endoparaziticídne účinky sú predmetmi nasledujúcich patentových prihlášok: cyklooktadepsipeptidy: WO 93/19053, EP 0 634 408 A1 Al, WO 94/19334, WO 95/07272, EP 626 375, EP 626 376, cyklohexadepsipeptidy: DE-OS 4 342 907, WO 93/25543, DE-prihlášky P 4 437 198.5 a P 4 440 193.0, ako i cyklotetradepsipeptidy, EP-OS 664 297.
Praziquantel, totiž 2-(cyklohexylkarbonyl)-l,23,3,6,7,1 lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]izochinolin-4-ón a jeho účinok proti endoparazitom je známy z DE-P 2 362 539.
Epsiprantel, totiž 2-(cyklohexylkarbonyl)-2,3,6,7,8,12b-hexahydropyrazino [2,l-a]-[2]benzazepin-4(lH)-ónu a jeho účinkv proti endoparazitom sú známe z EP-OS 134 a EP-OS 185 012.
Použitie praziquantelu a epsiprantelu na zvýšenie endoparaziticídneho účinku cyklických depsipeptidov, pozostávajúcich z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, sú predmetom zverejnenej patentovej prihlášky EP-OS 662 326.
Predmetom predloženého vynálezu teda sú endoparaziticídne prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jeden avermektín,
22,23-dihydroavermektín B1 (ivermektín) alebo milbemycín z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu, prípadne za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej použitie avermektínov, 22,23-dihydroavermektínov B| (ivermektíny) alebo milbemycinov z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kru hu, prípadne za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu, na výrobu endoparaziticídnych prostriedkov.
Ako príklady je možné uviesť ako kombinačných partnerov zo skupiny mikrobiálnych metabolitov avermektíny a ich deriváty. Pri týchto zlúčeninách ide o látkovú zmes makrolidných laktónov všeobecného vzorca (I)
v ktorom majú R1 až R4 významy uvedené v nasledujúcej tabuľke 1 a X môže znamenať jednoduchú alebo dvojitú väzbu medzi polohou C22 a C23 (-C22R1-X-C23R2-).
V prípade dvojitej väzby sa v polohách C22 a C23 nenachádzajú žiadne substituenty (R1, R2).
Tabuľka 1
| nakrocyklický lakten | -CjjRLX-CjjR1- | R5 | RJ |
| Avermectin Au | •CH-CH- | •sec-Bu | -Me |
| Avermectin AJb | -CH-CH- | -iso-Pr | •Me |
| Avermectin Aj, | -CHrCHOH- | -sec-Bu | -Me |
| Avermectin A2b | -CHj-CHOH- | -iso-Pr | -Me |
| Avermectin Ble | -CH=CH- | •sec-Bu | -H |
| Avermectin B1b | -CH-CH- | -iso-Pr | -H |
| Avermectin | •CH--CH0H- | -sec-Bu | -H |
| Avermectin B3b | -CH,-CH0H- | •iso-Pr | -H |
| 22,23-Dihydroavermeoin Bu | -ch,-ch2- | -sec-Bu | -H |
| 22,23-Dihydroavermectin Slb | -ch2-ch3- | -iso-Pr | -H |
| Doramectin | •CH-CH- | -Chx | -H |
22,23-dihydroavermektín B, znamená ivermektín Bb sec-Bu znamená sekundárnu butylovú skupinu, izo-Pro znamená izopropylovú skupinu,
Chx znamená cyklohexylovú skupinu a
Me znamená metylovú skupinu.
Avermektíny a 22,23-dihydroavermektíny B, (ivermektíny) všeobecného vzorca (I) sa používajú spravidla ako zmesi. Obzvlášť zaujímavý je pritom produkt abamektín, ktorý v podstate obsahuje avermektíny B, a ich hydrogenačné produkty 22,23-dihydroavermektíny B, (ivermektíny).
Indexom „b“ označené zlúčeniny makrocyklických laktónov, ktoré majú v polohe C25 izopropylový zvyšok, sa nemusia nutne oddeľovať od indexom „a“ označovaných zlúčenín, ktoré majú v polohe C25 sek.-butylovú skupinu. Izoluje sa zásadne zmes oboch substancii, poostávajúca z >80 % sek.-butylderivátu (Bla) a <20 % izopropylderivátu (Blb), ktorá sa môže podľa predloženého vynálezu použiť.
Pritom sa môžu pri stereoizoméroch nachádzať substituenty v polohe C13 a C23 tak v ot-polohc, ako tiež v β-poiohc na kruhovom systéme, to znamená nad rovinou alebo pod rovinou molekuly. V každom prípade sú podľa predloženého vynálezu zohľadnené všetky stereoizoméry.
Milbemycíny majú rovnakú makrolidnú štruktúru ako avermektíny alebo 22,23-dihydroavermektmy B| (ivermektíny), nenesú ale žiadnych substituentov v polohe 13 (to znamená, že chýba fragment disacharidu oleandrózy) (R5 = vodík).
Ako príklad je možné ako milbemycíny z triedy makrocyklických laktónov uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca (H)
v ktorom majú R1 až R5 významy uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
| Makrocyklický laktón | R1 | R- | R3 | Rq | | R5 |
| Miibemycín É-Ťl D | -H | -H | -izo-Pr | -H | -H |
| Nemadectjn | -H | -OH | We Me Me | -H | •H |
| Moxidectin | -H | =N-0-Me | 'γΓγΜί Me Me | -H | -H |
izo-Pr znamená izopropylovú skupinu
Z kombinačných partnerov zlúčenín vzorcov (1) a (II) sú podľa predloženého vynálezu obzvlášť zaujímavé nasledujúce makrocyklické laktóny:
avermektín B)a/Blb,
22,23-dihydroavermektín Bla/Blb (prípadne ivermektin B ia/B lb), doramektín moxidektín.
Ako výhodní kombinační partneri s uvedenými makrocyklickými laktónmi vzorca (I) a (II) je možné uviesť podľa predloženého vynálezu cyklické depsipeptidy s 24 atómami v kruhu.
K depsipeptidom s 24 atómami v kruhu sa počítajú zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(Hl), v ktorom
R1 znamená prípadne substituovanú benzylovú skupinu, pričom ako substituentov je možné uviesť vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyskupinu, atóm halogénu, najmä fluóru, alkoxyskupinu s I až 4 uhlíkovými atómami, najmä metoxyskupinu alebo tere.-butoxyskupinu, nitroskupinu. aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, obzvlášť dimetylaminoskupinu alebo dietylaminoskupinu, N-morfolinylovú skupinu, N-pyrolidinylovú skupinu alebo N-piperidinylovú skupinu,
R* znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu, hydroxyskupinu, atóm halogénu, najmä fluóru, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu alebo tere.-butoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu. najmä dimetylaminoskupinu alebo dietylaminoskupinu, N-moríôlinylovú skupinu, N-pyrolidinylovú skupinu alebo N-piperidinylovú skupinu, pričom
a) v prípade, že R1 znamená benzylovú skupinu, potom
R2 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu. atóm halogénu, obzvlášť fluóru alebo alkenyloxyskupinu, najmä allyloxyskupinu a
b) v prípade, že R1 znamená metylovú skupinu, potom
R znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, najmä dimetylaminoskupinu alebo N-morfolinylovú skupinu.
V zmysle predloženého vynálezu sa môžu použiť všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (III), ktoré sa môžu vyskytovať v opticky aktívnych stereoizomérnych formách alebo ako racemická zmesi. Výhodne sa však podľa predloženého vynálezu používajú opticky aktívne, stereoizomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca (III). Obzvlášť výhodne sa používajú cyklické depsipeptidy. ktoré sú zložené z L-konfigurovaných aminokyselín a D-konfigurovanych hydroxykarboxylových kyselín.
Ako príklad je možné uviesť ako cyklický depsipeptid z EP-OS 382 173 a EP-OS 503 538 známu zlúčeninu PF I022A vzorca (Hla), v ktorom R1 znamená benzylovú skupinu a R2 znamená vodíkový atóm pričom
R2 znamená hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo terc.-butoxyskupinu.
Konečne je možné ako depsipeptidy menovať zlúčeniny, známe z WO 95/07272.
Najmä je možné ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny známe z WO 95/07272, nasledujúceho vzorca (Illd), v ktorom znamená R1 metylovú skupinu:
Okrem toho je možné ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny, známe z WO 93/19053 a EP-A1 0 634 408.
Obzvlášť je možné ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny známe z WO 93/19053 a EP-A1 0 634 408, nasledujúceho vzorca (Illb), v ktorom R1 znamená R3 substituovanú benzylovú skupinu:
(Illb), v ktorom
R2 a R3 znamenajú N-morfolinylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu alebo dimetylaminoskupinu.
Ďalej je možné ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny, známe z WO 94/19334.
Obzvlášť je možné ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny, známe z WO 94/19334 nasledujúceho vzorca (IIIc), v ktorom znamená R1 benzylovú skupinu:
(IIIc),
(IHd), pričom
R2 znamená metoxyskupinu, dimetylaminoskupinu alebo N-morfolinylovú skupinu.
Vo väčšine výhodných zložení endoparaziticídnych prostriedkov podľa predloženého vynálezu sa ako kombinační partneri podľa predloženého vynálezu navzájom kombinujú 22,23-dihydroavermektíny Bla/Blb (ivermektíny B|a/Bib) všeobecného vzorca (la) z triedy makrocyklických laktónov .Me
v ktorom
R5 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s cyklickým depsipeptidom PF 1022A vzorca (Hla)
Me
Me O
prípadne za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu. v synergicky pôsobiacich pomeroch.
V ďalšom špeciálne výhodnom zložení endoparaziticídnych prostriedkov podľa predloženého vynálezu sa ako kombinační partneri podľa predloženého vynálezu vzájomne kombinujú 22,23-dihydroavcrmcktíny BIa/'B|b (ivermektíny Bla/Blb) všeobecného vzorca (la) z triedy makrocyklických laktónov
v ktorom
R5 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, s cyklickým depsipeptidom vzorca (Illb)
(111b), v ktorom
R2 a R3 znamenajú N-morfolinylovú skupinu, prípadne za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu, v synergicky pôsobiacich pomeroch.
Podľa predloženého vynálezu sa môžu zlúčeniny vzorca (1), (II) a (III) tiež kombinovať s dvoma alebo viacerými uvedenými účinnými látkami, prípadne za prítomnosti praziquantelu alebo epsiprantelu.
Endoparaziticídna účinnosť kombinácii účinných látok podľa predloženého vynálezu je podstatne vyššia, ako by bolo možné očakávať z účinkov jednotlivých komponentov. Použitím týchto kombinácií je preto možné redukovať aplikované množstvá jednotlivých komponentov. Ich použitie teda prináša ekonomické a ekologické výhody.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú vhodné pri dobrej toxicite pre teplokrvných na hubenie endoparazitov, ktorí sa vyskytujú u ľudí a pri chove a pestovaní zvierat, ako sú chovné zvieratá, úžitkové zvieratá, zvieratá v zoologických záhradách, laboratórne a pokusné zvieratá a zvieratá chované pre potechu. Sú pritom účinné proti všetkým alebo jednotlivým vývojovým štádiám škodcov, ako i proti rezistentným a normálne citlivým druhom. Hubením patogénnych endoparazitov sa majú potlačiť ochorenia, prípady úmrtia a zníženie výkonu (napríklad pri produkcii mäsa, mlieka, vlny, kože, vajec, medu a podobne), takže použitím účinných látok je umožnené hospodárnejšie a jednoduchšie využitie zvierat.
K patogénnym endoparazitom sa rátajú Cestody, Trematody. Ncmatody a Acantocephaly, najmä:
Z triedy Pseudophylidea napríklad: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp. a Diphlogonoporus spp.
Z triedy Cyclophyllidea napríklad: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp. a Diplopylidium spp.
Z podtriedy Monogenea napríklad: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp.
Z podtriedy Digenea napríklad: Diplostomuni spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fascíolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Hetcrophyes spp. a Metagonismus spp.
Z triedy Enoplida napríklad: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. aTrichinella spp.
Z triedy Rhabditia napríklad: Micronema spp. a Strongyloides spp.
Z triedy Strongylida napríklad: Strongylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomutn spp., Chbertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Ncostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a 01 lulanus spp.
Z triedy Oxyurida napríklad: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Hctcrakis spp.
Z triedy Ascaridia napríklad: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp.
Z triedy Spirurida napríklad: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habroncma spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp.
Z triedy Filariida napríklad: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dírofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchcrcria spp. a Onchocerca spp.
Z triedy Gigantorhynchida napríklad: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp.
K chovným a úžitkovým zvieratám patria cicavce, ako sú napríklad kravy, kone, ovce, prasce, kozy, ťavy, vodné byvoly, osly, králiky, daniele, soby a kožušinové zvieratá, ako sú norky, činčily a mývaly, ďalej vtáky, ako sú napríklad kurence, husi, morky a kačice, sladkovodné a morské ryby ako sú napríklad pstruhy, kapre a úhory a tiež plazy a hmyz, napríklad včely a priadka morušová.
K laboratórnym a pokusným zvieratám patria myši, krysy, morčence, škrečky, psy a mačky.
K zvieratám, chovaným pre potechu, patria psy a mačky.
Aplikácia účinných látok sa môže vykonávať tak profylaktický, ako tiež terapeuticky.
Aplikácia účinných látok sa vykonáva priamo alebo vo forme vhodných prípravkov enterálne, parenterálne, dermálne, nasálne, spracovaním okolia alebo pomocou tvarových telies, obsahujúcich účinnú látku, ako sú napríklad prúžky, doštičky, pásy, obojky, ušné známky, pásy na končatiny a značkovacie zariadenia.
Enterálna aplikácia účinnej látky sa vykonáva napríklad orálne vo forme práškov, tabletiek, kapsúl, pást, nápojov, granulátov, orálne aplikovateľných roztokov, suspenzií alebo emulzií, boli, medikovaného krmiva alebo pitnej vody. Dermálna aplikácia sa vykonáva napríklad formou máčania (dippen), postrekovania (sprej) alebo polievania (pour-on a spot-on). Parenterálna aplikácia sa vykonáva formou injekcií (intramuskuláme, subkutánne, intravenózne, intraperitoneálne) alebo implantátmi.
Ako vhodné prípravky je možné uviesť:
Roztoky, ako sú injekčné roztoky, orálne roztoky, koncentráty na orálnu aplikáciu po zriedení, roztoky na použitie na kožu alebo v telesných dutinách, polievacie prípravky a želé.
Emulzie a suspenzie na orálnu alebo dermálnu aplikáciu, ako i pre injekcie, polopevné prípravky.
Prípravky, pri ktorých je účinná látka zabudovaná v masťovom základe alebo v emulznom základe olej vo vode alebo voda v oleji.
Pevné prípravky, ako sú prášky, premixy alebo koncentráty, granuláty, pelety, tabletky, boli, kapsuly, aerosóly a inhaláfy, tvarované telesá s obsahom účinnej látky.
Injekčné roztoky sa aplikujú intravenózne, intramuskulárne a subkutánne.
Injekčné roztoky sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle a pridajú sa eventuálne prísady, ako sú látky sprostredkujúce rozpúšťanie, kyseliny, bázy, pufrovacie soli, antioxidanty a konzervačné prostriedky. Získané roztoky sa potom sterilné filtrujú a plnia.
Ako rozpúšťadlá je možné uviesť fyziologicky prijateľné rozpúšťadlá, ako je napríklad voda, alkoholy, ako je etylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylénglykol a ďalej polyetylénglykoly, N-metyl-pyrolidón a ich zmesi.
Účinné látky sa môžu prípadne tiež rozpustiť vo fyziologicky prijateľných rastlinných alebo syntetických olejoch, ktoré sú pre injekcie vhodné.
Ako prostriedky uľahčujúce rozpúšťanie je možné uviesť rozpúšťadlá, ktoré podporujú rozpúšťanie účinnej látky v hlavnom rozpúšťadle alebo bránia jej vyzrážaniu. Ako príklady možno uviesť polyvinylpyrolidón, polyoxyctylovaný ricínový olej a polyoxyetylovaný sorbitanester.
Konzervačné činidlá sú napríklad benzylalkohol, trichlórbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoovej a n-butyl alkohol.
Orálne roztoky sa používajú priamo. Koncentráty sa orálne aplikujú po predchádzajúcom nariedení na požadovanú koncentráciu. Orálne roztoky a koncentráty sa vyrábajú rovnako, ako je opísané pri injekčných roztokoch, môže sa však vypustiť sterilná práca.
Roztoky na aplikáciu na kožu sa nakvapkávajú, natierajú, vtierajú, nastrekujú, alebo rozprašujú. Tieto roztoky sa vyrobia rovnako, ako je opísané pri injekčných roztokoch.
Pri výrobe môže byť výhodné pridávanie zahusťovacieho činidla. Ako zahusťovacie činidlá je možné uviesť anorganické zahusťovacie činidlá, ako sú bentonity, koloidná kyselina kremičitá alebo monostearát hlinitý, alebo organické zahusťovacie činidlá, ako sú deriváty celulózy, polyvinylalkoholy a ich kopolyméry, akryláty a metakryláty.
Gély sa nanášajú alebo natierajú na kožu alebo sa vnášajú do telesných dutín. Tieto gély sa vyrobia tak, že sa pripravia roztoky postupom opísaným pri injekčných roztokoch a zmiešajú sa s takým množstvom zahusťovacieho činidla, že vznikne číra hmota s masti podobnou konzistenciou. Ako zahusťovacie činidlá sa používajú činidlá, ktoré sú uvedené.
Prostriedky na nalievanie sa nalejú alebo nastriekajú na ohraničené oblasti kože, pričom účinná látka prenikne kožou a systemicky pôsobí.
Prostriedky na nalievanie sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí, suspenduje alebo emulguje vo vhodnom pre kožu prijateľnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel. Pripadne sa môžu pridať ďalšie pomocné látky, ako sú farbivá, resorpciu podporujúce látky, antioxidanty, ochranné prostriedky proti svetlu a látky sprostredkujúce priľnavosť.
Ako rozpúšťadlá je možné uviesť vodu, alkanoly, glykoly, polyetylénglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, ako je napríklad benzylalkohol, fenyletylalkohol alebo fenoxyetylalkohol, estery, ako je napríklad etylester kyseliny octovej, butylester kyseliny octovej a benzylester kyseliny benzoovej, étery, ako sú napríklad alkylénglykolalkyléterv, ako dipropylénglykolmonometyléter a dietylénglykolmonobutyléter, ketóny, ako je napríklad acetón a metyletylketón, aromatické a/alebo alifatické uhľovodíky, rastlinné alebo syntetické oleje, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón a 2,2-dimetyl-4-oxy-metylén-l,3-dioxolan.
Farbivá sú všetky farbivá, prípustné na použitie na zvieratách, ktoré sa dajú rozpustiť alebo suspendovať.
Ako resorpciu podporujúce látky je možné uviesť napríklad dimetylsulfoxid, oleje, ako je izopropylmyristát a dipropylénglykolpelargonát, silikónové oleje, estery mastných kyselín, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidanty sú siričitany alebo meta-hydrogensiričitany, ako je meta-hydrogensiričitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol alebo tokoferol.
Ako látku chrániacu proti svetlu možno napríklad uviesť kyselinu novantisolovú.
Látky sprostredkujúce priľnavosť sú napríklad deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty, prírodné polyméry, ako sú algináty alebo želatína.
Emulzie sa môžu aplikovať orálne, dermálne alebo ako injekcie.
Emulzie sú buď typu voda v oleji alebo typu olej vo vode.
Uvedené emulzie sa vyrobia tak, žc sa účinná látka rozpustí buď v hydrofóbnej alebo v hydrofllnej fáze a táto sa homogenizuje pomocou vhodných emulgátorov a prípadne ďalších pomocných látok, ako sú farbivá, resorpciu podporujúce látky, konzervačné látky, antioxidanty, ochranné lát ky proti svetlu a viskozitu zvyšujúce látky, s rozpúšťadlom druhej fázy.
Ako hydrofóbne fázy (oleje) je možné uviesť parafínové oleje, silikónové oleje, prírodné rastlinné oleje, ako je napríklad sezamový olej, mandľový olej a ricínový olej, syntetické glyceridy, ako j c biglyccrid kyseliny kaprylovej a kaprínovej, zmesi triglyceridov s rastlinnými mastnými kyselinami s dĺžkou reťazca s 8 až 12 uhlíkovými atómami alebo inými špeciálne zvolenými prírodnými mastnými kyselinami, zmesi parciálnych glyceridov nasýtených alebo nenasýtených, eventuálne tiež hydroxylové skupiny obsahujúcich mastných kyselín alebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín s 8 až 10 uhlíkovými atómami.
Ďalej možno uviesť estery mastných kyselín, ako je napríklad etylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurínovej, dipropylénglykolpelargonát. estery rozvetvených mastných kyselín so strednou dĺžkou reťazca s nasýtenými mastnými alkoholmi so 16 až 18 uhlíkovými atómami, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinovej s nasýtenými mastnými alkoholmi s dĺžkou reťazca 12 až 18 uhlíkových atómov, oleylester kyseliny olejovej, decylester kyseliny olejovej, etyloleát, etylester kyseliny mliečnej, voskovité estery mastných kyselín, ako jc umelý tuk mastnej žľazy kačíc, dibutylftalát, diizopropylester kyseliny adipovej, zmesi uvedených esterov a podobne.
Tiež je možné uviesť mastné alkoholy, ako je izotridccylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol alebo oleylalkohol a mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina olejová alebo jej zmesi.
Ako hydroftlnú fázu možno uviesť: vodu a alkoholy, ako je napríklad propylénglykol, glycerol, sorbitol a ich zmesi.
Ako emulgátory sa používajú: neiónogénne tenzidy, napríklad polyoxyetylovaný ricínový olej, polyoxyetylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyetylstearát alebo alkylfenolpolyglykoléler, amfolytické tenzidy, ako je napríklad di-Na-N-lauryl-betaiminodipropionát alebo lecitín, aniónaktívne tenzidy, ako je napríklad Na-laurylsulfát, étersulfáty mastných alkoholov alebo monoetanolamínová soľ esterov kyseliny mono/dialkylpolyglykoléterorto-fosforečnej, katiónaktívne tenzidy, ako je napríklad cetyltrimetylamóniumchlorid.
Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť viskozitu zvyšujúce a emulziu stabilizujúce látky, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, metylcelulóza a iné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatína, arabská guma, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kopolyméry z metylvinyléteru a anhydridu kyseliny maleínovej, polyetylénglykoly, vosky, koloidná kyselina kremičitá alebo zmesi uvedených látok.
Suspenzie sa môžu aplikovať orálne, dermálne alebo ako injekcie. Vyrobia sa tak, že sa účinná látka suspenduje v nosnej kvapaline, prípadne za prídavku ďalších pomocných látok, ako sú zmáčadlá, farbivá, resorpciu podporujúce látky, konzervačné látky, antioxidanty, ochranné činidlá proti pôsobeniu svetla a podobne.
Ako nosné kvapaliny je možno použiť všetky homogénne rozpúšťadlá a zmesi rozpúšťadiel.
Ako zmáčadlá (dispergačné činidlá) je možné uviesť už uvedené tenzidy.
Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť látky už uvedené.
Polopevné prípravky sa môžu aplikovať orálne alebo dermálne. Odlišujú sa od opísaných suspenzií a emulzii iba svojou vyššou viskozitou.
Na výrobu pevných prípravkov sa účinná látka zmieša s vhodným nosičom, prípadne za prídavku pomocných látok a prevedie sa na požadovanú formu.
Ako nosiče je možné uviesť všetky fyziologicky prijateľné pevné inertné látky. Samy osebe slúžia anorganické a organické látky. Anorganické látky sú napríklad chlorid sodný, uhličitany, ako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan, oxid hlinitý, kyselina kremičitá, ílové zeminy, zrážaný alebo koloidný oxid kremičitý alebo fosforečnany.
Organické látky sú napríklad cukor, celulóza, živiny a krmivá, ako je sušené mlieko, živočíšna múčka a obilná múka alebo šrot, alebo škrob.
Pomocné látky sú konzervačné činidlá, antioxidanty. farbivá a podobne, ktoré už boli uvedené.
Ďalšími pomocnými látkami sú mazivá, ako je napríklad stearát horečnatý. kyselina stearová, mastenec a bentonit. rozpadanie podporujúce látky, ako sú škroby alebo priečne zosieťovaný polyvinylpyrolidón, spojivá, ako je napríklad škrob, želatína alebo lineárny polyvinylpyrolidón, ako i suché spojivá, ako je mikrokryštalická celulóza.
Účinné látky sa môžu v prípravkoch vyskytovať tiež v zmesi so synergistami alebo s inými účinnými látkami, pôsobiacimi proti patogénnym endoparazitom. Takéto účinné látky sú napríklad L-2.3,5.6-tetrahydro-6-fenylimidazotíazol, benzimidazolkarbamát alebo pyrantel.
Prípravky vhodne na aplikáciu obsahujú účinnú látku v koncentráciách 10 ppm až 20 % hmotnostných, výhodne 0.1 až 10 % hmotnostných.
Prípravky, ktoré sa pred použitím riedia, obsahujú účinnú látku v koncentrácii 0,5 až 90 % hmotnostných, výhodne 5 až 50 % hmotnostných.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné na dosiahnutie účinných výsledkov používať asi 10 až 100 mg zmesi účinnej látky na jeden kilogram telesnej hmotnosti za deň, výhodne 10 až 50 mg zmesi účinných látok.
V endoparaziticídnych prostriedkoch podľa predloženého vynálezu sa v prípade použitia u psov, chovaných pre potechu, udržiava všeobecne pomer makrocyklických laktónov k depsipeptidom 1 : 500 až 1000. výhodne 1 : 500 až 850 a celkom obzvlášť výhodne 1 : 500.
Ďalej sa v endoparaziticídnych prostriedkoch podľa predloženého vynálezu v prípade použitia u mačiek, chovaných pre potechu, udržiava všeobecne pomer makrocyklických laktónov k depsipeptidom 1 . 150 až 500, výhodne 1 : 150 až 350 a celkom obzvlášť výhodne I : 150 až 200.
Konečne sa v endoparaziticídnych prostriedkoch podľa predloženého vynálezu v prípade použitia u úžitkových zvierat udržiava všeobecne pomer makrocyklických laktónov k depsipeptidom 1 : 20 až 400, výhodne 1 : 20 až 250 a celkom obzvlášť výhodne 1 : 20 až 50.
V zmysle predloženého vynálezu môžu endoparaziticidne prostriedky obsahovať okrem aspoň jedného makrocyklického laktónu a depsipeptidu tiež praziquantel alebo cpsiprantel. V týchto prípadoch sa všeobecne v tejto kombinácii podľa predloženého vynálezu použije hmotnostný pomer makrocyklického laktónu k praziquantelu alebo epsiprantclu, ktorý zodpovedá pomeru s depsipeptidom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad A
Test na nematódy in vivo
Nematospiroides dubius u myší
Myši sa experimentálne infikujú ncmatódmi druhu Nematospiroides dubius. Kvôli infekcii sa myšiam aplikuje orálne 60 filariformných lariev Nematospiroides dubius.
Po uplynutí prepatentnej doby sa 12. deň po infekcii aplikujú zvieratám orálne suspendované účinné látky. Stanovenie účinnosti:
Selekcia myší sa vykonáva 20. deň po infekcii. Vyčíslenie adultných parazitov v duodéme sa vykonáva pomocou kompresória. Úspech ošetrenia v spracovanej skupine sa udáva v pomere k neošetrenej kontrolnej skupine.
V nasledujúcich tabuľkách A a B je uvedený účinok kombinácie proti Nematospiroides dubius u myší.
Tabuľka A
Účinok kombinácie PF 1022 A a ivermektínu Bla/Blb proti Nematospiroides dubius u myší po orálnej aplikácii
| Účinná látka a množstvo | (mg/kg) | redukcia (%) | |
| PF 1022 A | 50,0 | 0 | |
| Ivermectin B1a/Blb | 0,1 | 0 | |
| PF1022 A + Ivermectin B]a/Blb | 50,0 0.1 | 100 | |
| PF 1022 A | 25,0 | 0 | |
| PFI022 A -r Ivermectin Bia/B]b | 25,0 OJ | >80 |
Príklad A
Test na nematódy in vivo
Heterakis spumosa u myší
Myši sa experimentálne infikujú nematódmi druhu Heterakis spumosa. Kvôli infekcii sa myšiam aplikuje orálne 90 embryonálnych vajíčok Heterakis spumosa.
Po prebehnutí prepatentnej doby sa 46. deň po infekcii aplikujú zvieratám orálne suspendované účinné látky. Stanovenie účinnosti:
Selekcia myší sa vykonáva 54. deň po infekcii. Vyčíslenie adultných parazitov v colone a caecume sa vykonáva mikroskopicky. Úspech ošetrenia v spracovanej skupine sa udáva v pomere k neošetrenej kontrolnej skupine.
V nasledujúcich tabuľkách C a D je uvedený účinok kombinácie proti Heterakis spumosa u myší.
Tabuľka C
Účinok kombinácie PF 1022 A a ivermektínu B|a/B)b proti Heterakis spumosa u myší po orálnej aplikácii
| Očinná látka a množstvo (mg/kg) | redukcia (1) | |
| PF 1022 A | 50,0 | 0 |
| Ivermectin Bit/Blb | OJ | < 50 |
| PF1022 A -r Ivermectin Bía/Blb | 50,0 OJ | 100 |
| PF 1022 A | 25,0 | D |
| PF1022A < Ivermectin BlaZBlb | 25,0 OJ | 100 |
| PF 1022 A | 10,0 | 0 |
| PF1022 A + Ivepnectin Bla/B)b | 10,0 OJ | > 80 |
| PF 1022 A | 5,0 | 0 |
| PF1022 A + Ivermecúa BlaZBlb | 5,0 OJ | > 80 |
Tabuľka B
Účinok kombinácie PF 1022 A a ivermektínu Bla/Bib za prítomnosti praziquantelu proti Nematospiroides dubius u myší po orálnej aplikácii
Tabuľka D
Účinok kombinácie PF 1022 A a ivermektínu Bla/Blb za prítomnosti praziquantelu proti Heterakis spumosa u myší po orálnej aplikácii
| Účinná látka a množstvo (mg/kg) | redukcia (1) | |
| PF 1022 A * Ivermectin Bla/B]h + Praziquantei | 50,0 OJ 10,0 | 100 |
| PF1022 A 4- Ivermectin Bla/Blb + Praziquantei | 50,0 OJ 5,0 | 100 |
| PF1022 A + Ivennectin Bla/B,b +· Praziquante! | 50.0 OJ l,o | 100 |
| PF1C22A + Ivermectin B1a/Blb * P'aziauantel | 25,0 OJ 10.0 | > 80 |
| PF 1022 A + Iverrocctin Bla/Blb + Praziquantei | 25,0 OJ 5.0 | > 80 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bt,/Blb + Praziquante! | 25,0 0.1 1,0 | > 80 |
| Účinná látka a množstvo (mg/kg) | redukcia (t) | |
| PF1022 A ľ Ivermectin B]a/B]b * Praziquantei | 50,0 OJ 10,0 | 100 |
| PF1022 A + Ivermectin Bla/Blb + Praziquantei | 50,0 0.1 5.0 | 100 |
| PFI022A + Ivermectin Bi/Blb + Praží quantd | 50,0 0,1 1.0 | 100 |
| PF1022 A + Ivermectin Β|/Βα + Praziquantei | 25.0 OJ 10,0 | 100 |
| PF1022A * Ivermectin BJa/Blb * Praziquantei | 25.0 OJ 5.0 | 100 |
| PF 1022 A * Ivermectin Bla/B]b tPraziquantei | 23,0 OJ 1.0 | 100 |
Príklad C
Test na nematódy in vivo
Ancylostoma caninum u psov
Šteňatá beaglov sa experimentálne infikujú červami druhu Ancylostoma caninum. Kvôli infekcii sa psom aplikujú orálne A. caninum ako 250 L3-lariev.
Po prebehnutí preparačnej doby (alebo pri dôkaze účinnosti lariev počas preparačnej doby) sa aplikujú účinné látky ako čisté účinné látky v želatínových kapsulách orálne.
Účinnosť sa stanovuje pomocou dvoch metód:
1. Vyčíslenie z trusu odobratých vajíčok červov pred aplikáciou a po aplikácii
2. Percentuálna účinnosť v kritickom teste podľa vzorca:
odchádzaj, červy po aplikácii % účinnosti x 100 odchádzaj, červy po aplikácii a zvyšné červy
V nasledujúcej tabuľke F, je uvedený účinok kombinácie proti Ancylostoma caninum u psov.
Tabuľka E
| Účinná látka a množstvo (mg/kg) | redukcia (%) | |
| PF 1002 A | 1,0 | 100 |
| 0.5 | 0 | |
| Ivermecún | 0.01 | 100 |
| 0,001 | 0 | |
| PF 1022 A * | 0,5 | |
| ívemecnn | 0,001 | >80 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Endoparaziticídne prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jeden avermektín, 22,23-dihydroavermektín Bi - ivermektíny alebo milbemycín z triedy makrocyklických laktónov v kombinácii s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako základných stavebných prvkov kruhu a so 6 až 30 atómami v kruhu.
2. Endoparaziticídne prostriedky podľa nároku I, vyznačujúce sa tým, že dodatočne obsahujú praziquantel alebo epsiprantel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19520275A DE19520275A1 (de) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | Endoparasitizide Mittel |
| PCT/EP1996/002170 WO1996038165A2 (de) | 1995-06-02 | 1996-05-20 | Endoparasitizide mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK159997A3 SK159997A3 (en) | 1998-07-08 |
| SK283884B6 true SK283884B6 (sk) | 2004-04-06 |
Family
ID=7763518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1599-97A SK283884B6 (sk) | 1995-06-02 | 1996-05-20 | Endoparaziticídne prostriedky |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6159932A (sk) |
| EP (1) | EP0828506B1 (sk) |
| JP (1) | JP4104653B2 (sk) |
| KR (1) | KR100434388B1 (sk) |
| CN (1) | CN1142790C (sk) |
| AR (1) | AR005640A1 (sk) |
| AT (1) | ATE213645T1 (sk) |
| AU (1) | AU703048B2 (sk) |
| BR (1) | BR9608961A (sk) |
| CA (1) | CA2222680C (sk) |
| CZ (1) | CZ287290B6 (sk) |
| DE (2) | DE19520275A1 (sk) |
| DK (1) | DK0828506T3 (sk) |
| ES (1) | ES2173284T3 (sk) |
| HU (1) | HU224961B1 (sk) |
| IL (1) | IL118518A (sk) |
| NO (1) | NO316608B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ309073A (sk) |
| PL (1) | PL184848B1 (sk) |
| PT (1) | PT828506E (sk) |
| SK (1) | SK283884B6 (sk) |
| TR (1) | TR199701484T1 (sk) |
| TW (1) | TW469133B (sk) |
| WO (1) | WO1996038165A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA964473B (sk) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19545044A1 (de) * | 1995-12-02 | 1997-06-05 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| CA2260143C (en) * | 1996-07-30 | 2004-07-13 | Ashmont Holdings Limited | Anthelmintic formulations |
| DE19654079A1 (de) * | 1996-12-23 | 1998-06-25 | Bayer Ag | Endo-ekto-parasitizide Mittel |
| GB9825402D0 (en) † | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| DE19921887A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE19962147A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel / PF 1022-221 |
| DE19962145A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide |
| DE10008128A1 (de) * | 2000-02-22 | 2001-08-23 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DK1197215T3 (da) * | 2000-10-10 | 2006-07-10 | Wyeth Corp | Anthelmintiske sammensætninger |
| US6893652B2 (en) | 2001-08-27 | 2005-05-17 | Wyeth | Endoparasiticidal gel composition |
| KR20040047962A (ko) * | 2001-10-25 | 2004-06-05 | 상꾜 라이프테크 가부시키가이샤 | 기생충 구제 조성물 |
| US7001889B2 (en) * | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
| ITMI20031015A1 (it) * | 2003-05-20 | 2004-11-21 | Naxospharma S R L | Poli-(amminopirrolcarbossammidi) per uso nella profilassi e nel trattamento delle endoparassitosi animali e loro composizioni con ciclodestrine. |
| DE10358525A1 (de) * | 2003-12-13 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation |
| DE10359798A1 (de) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Bayer Healthcare Ag | Cyclohexadepsipeptide zur Bekämpfung von Endoparasiten und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1734954A4 (en) * | 2004-04-07 | 2007-05-30 | Intervet Int Bv | EFFECTIVE COMPOSITION OF A BENZIMIDAZOLE, AVERMECTIN AND PRAZIQUANTEL AND RELEVANT APPLICATION METHOD |
| US20080125480A1 (en) * | 2004-12-30 | 2008-05-29 | Cheminova A/S | Oil-In-Water Formulation Of Avermectins |
| US20060147485A1 (en) * | 2005-01-04 | 2006-07-06 | Morten Pedersen | Oil-in-water formulation of avermectins |
| DE102005011779A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Bayer Healthcare Ag | Endoparasitizide Mittel |
| US20080027011A1 (en) * | 2005-12-20 | 2008-01-31 | Hassan Nached | Homogeneous paste and gel formulations |
| WO2012028556A1 (en) * | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Bayer Animal Health Gmbh | Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances |
| US9744127B2 (en) | 2010-10-12 | 2017-08-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Non-starch based soft chewables |
| CA2811931C (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Galderma S.A. | Method of treating herpes virus infection using macrocyclic lactone compound |
| WO2013137748A1 (en) | 2012-03-13 | 2013-09-19 | Bayer New Zealand Limited | Long acting compositions |
| MX2015007640A (es) | 2012-12-19 | 2015-09-23 | Bayer Animal Health Gmbh | Comprimidos que tienen aceptacion mejorada y buena estabilidad durante el almacenamiento. |
| BR112017020975A2 (pt) * | 2015-04-02 | 2018-07-10 | Merial Inc | combinações antelmínticas e seus usos |
| SG10202103403SA (en) | 2015-05-20 | 2021-05-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelmintic depsipeptide compounds |
| SG11201805368YA (en) | 2015-12-28 | 2018-07-30 | Merial Inc | Anthelmintic depsipeptide compounds |
| CN107318861A (zh) * | 2016-04-28 | 2017-11-07 | 江苏龙灯化学有限公司 | 一种杀虫组合物 |
| EP3541789A1 (en) | 2016-11-16 | 2019-09-25 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic depsipeptide compounds |
| MX2019011033A (es) * | 2017-03-17 | 2020-12-09 | Telluris Biotech India Private Limite | Composicion sinergica de un nematicida. |
| US10857151B1 (en) * | 2020-02-21 | 2020-12-08 | Villya LLC | Treatment of female genital schistosomiasis |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| JPS57139012A (en) * | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Sankyo Co Ltd | Anthelmintic composition |
| ZA842571B (en) * | 1983-04-07 | 1985-11-27 | Merck & Co Inc | Novel synergistic antiparasitic combinations |
| NO176766C (no) * | 1989-02-07 | 1995-05-24 | Meiji Seika Kaisha | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet |
| GB9024924D0 (en) * | 1990-11-16 | 1991-01-02 | Beecham Group Plc | Novel compositions |
| NZ247278A (en) * | 1991-02-12 | 1995-03-28 | Ancare Distributors | Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier |
| JPH0570366A (ja) * | 1991-03-08 | 1993-03-23 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 薬用組成物 |
| DK0634408T3 (da) * | 1992-03-17 | 2002-04-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Depsipeptidderivater, fremstilling og anvendelse deraf |
| DE4317458A1 (de) * | 1992-06-11 | 1993-12-16 | Bayer Ag | Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO1994019334A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide |
| BG61064B1 (bg) * | 1993-08-12 | 1996-10-31 | Илия Илиев | Лекарствено средство за обезпаразитяване на животни |
| DE4400464A1 (de) * | 1994-01-11 | 1995-07-13 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE4401389A1 (de) * | 1994-01-19 | 1995-07-20 | Bayer Ag | Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 12 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 12 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1995
- 1995-06-02 DE DE19520275A patent/DE19520275A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-05-10 TW TW085105513A patent/TW469133B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 AU AU59004/96A patent/AU703048B2/en not_active Expired
- 1996-05-20 NZ NZ309073A patent/NZ309073A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 ES ES96916137T patent/ES2173284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 PL PL96323595A patent/PL184848B1/pl unknown
- 1996-05-20 DE DE59608798T patent/DE59608798D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 CA CA002222680A patent/CA2222680C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 SK SK1599-97A patent/SK283884B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 JP JP53614696A patent/JP4104653B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 PT PT96916137T patent/PT828506E/pt unknown
- 1996-05-20 WO PCT/EP1996/002170 patent/WO1996038165A2/de active IP Right Grant
- 1996-05-20 HU HU9900346A patent/HU224961B1/hu unknown
- 1996-05-20 KR KR1019970708573A patent/KR100434388B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 DK DK96916137T patent/DK0828506T3/da active
- 1996-05-20 TR TR97/01484T patent/TR199701484T1/xx unknown
- 1996-05-20 EP EP96916137A patent/EP0828506B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 BR BR9608961A patent/BR9608961A/pt active IP Right Grant
- 1996-05-20 CN CNB961956615A patent/CN1142790C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 AT AT96916137T patent/ATE213645T1/de active
- 1996-05-20 CZ CZ19973825A patent/CZ287290B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 US US08/952,356 patent/US6159932A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-31 ZA ZA9604473A patent/ZA964473B/xx unknown
- 1996-05-31 IL IL11851896A patent/IL118518A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-31 AR ARP960102860A patent/AR005640A1/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-12-01 NO NO19975516A patent/NO316608B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100434388B1 (ko) | 내부기생충구제제 | |
| EP0662326B1 (de) | Endoparasitizide Mittel die Praziquantel und Epsiprantel enthalten | |
| KR101280511B1 (ko) | 체내기생충의 수직 감염 예방 | |
| KR100372348B1 (ko) | 내부기생충구제를위한곤충의니코틴효능성아세틸콜린수용체에대한길항물질및효능물질 | |
| MXPA96006179A (en) | Agonists and antagonists of the receptors of the nicotinic acid acetilcoline of insects for the control of endoparasi | |
| KR100755414B1 (ko) | 체내기생충 구제제 | |
| CA2436832C (en) | Crystal form of a cyclic depsipeptide having improved activity | |
| MXPA97009245A (en) | Endoperasitician agents | |
| MXPA00011972A (en) | Substituted cyclooctadepsipeptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER ANIMAL HEALTH GMBH, LEVERKUSEN, DE Effective date: 20121011 |
|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20160520 |