CZ287290B6 - Synergistic endoparasiticidal preparations - Google Patents
Synergistic endoparasiticidal preparations Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287290B6 CZ287290B6 CZ19973825A CZ382597A CZ287290B6 CZ 287290 B6 CZ287290 B6 CZ 287290B6 CZ 19973825 A CZ19973825 A CZ 19973825A CZ 382597 A CZ382597 A CZ 382597A CZ 287290 B6 CZ287290 B6 CZ 287290B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- spp
- ivermectin
- endoparasiticidal
- praziquantel
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Synergické endoparaziticidní prostředky
Oblast techniky
Vynález se týká nových směsí avermectinů, 22,23-dihydroavermectinu Bi (ivermectiny) a milbemycinů ze třídy makrocyklických laktonů v kombinaci s cyklickými depsipeptidy, popřípadě za přítomnosti praziquantelu nebo epsiprantelu, pro zvýšení endoparaziticidního účinku endoparaziticidních prostředků.
Dosavadní stav techniky
Gastrointestinální infekce nematody u psů jsou ve většině případů způsobeny druhy tří čeledí nematodů Ascerididae, Ancylostomatidae a Trichuridae. U koček jsou světově rozšířené obzvláště čeledi nematodů Ascarididae a Ancylostomatidae. Po proběhnutí různých vývojových stádií v různých tkáních hostitelského zvířete dochází k patentní infekci gastrointestinálního traktu. Během prepatence a patence infekce způsobující parazitní červi značné problémy specielně u malých vzrostlých psů, koček a také u lidí. Terapie nebo profylaktické ošetření je tedy nutné potřebné jak pro léčení již nemocného zvířete, tak také pro udržení zdraví ještě neinfikovaných zvířat.
Ochrana před infekcí u psů a koček je tedy velmi významná jako profylaxe proti lidským infekcím, specielně u dětí.
Rada nematicidních substancí se již používá jako antithelmika při pěstování zvířat. Aby se dosáhlo efektivní ochrany, používají se vedle čistých sloučenin také kombinace více substancí.
Ovšem účinnost těchto známých kombinací, obzvláště při nižších dávkách, není proti parazitům vždy úplně uspokojující.
Vedle již uvažovaných gastrointestinálních helminhosních onemocnění u psů a koček se vyskytují další závažné parazitózy, například filiariosy, které jsou velmi hostitelsky specifické.
Parazit Dirofilaria immitis, Filaria, vyskytující se v částech Severní a Jižní Ameriky, Africe, Asii nebo také Austrálii, způsobuje značnou kardiovaskulární dirofilariosu. Těžké patofyziologické změny uvnitř kardiovaskulárního systému, vyskytující se během infekce Dirofilaria immitis u psů a koček, mohou způsobovat dramatický průběh nemoci u psů a koček.
Ze známých, anthelmicky aktivních sloučenin má pouze málo efficienci jako profylaktikum proti Dirofilaria immitis.
Anthelminthika, jako je například diathylkarbamazin (DEC), jsou sice účinná, musí se však denně aplikovat během přenosu (komár) průvodce. Zavedení anthelminthika ivermectin/milbemycin ze třídy makrocyklických laktonů se dá snížit profylaktické ošetření psů a koček pouze na měsíční dávku.
Sice existují endoparaziticidní prostředky s vysokou efficienci proti gastrointestinálním nematodům a jiné prostředky proti Dirofilaria immitis pro psy a kočky, avšak dosud neměla žádná ze známých sloučenin takové široké spektrum účinku, aby se použila jako terapeutikum jak proti všem gastrointestinálním nematodům, tak také jako profylaktikum proti Dirofilaria immitis.
Z tohoto důvodu se používají různé kombinace účinných látek, které vykazují lepší účinek a k tomu mají snížené vedlejší účinky a toxicitu pro hostitele.
-1 CZ 287290 B6
Ve většině případů se provádí měsíční profylaktické ošetření Dirofilaria immitis s avermectinem, jako je například ivermectin, ze třídy makrocyklických laktonů v kombinaci s anthelminthikem, jako je pyrantel, nebo benzimidazolem, jako je například albendazol (viz W.C. Campbell, Ann. Rev. Microbiol. 45 (1991), str. 445 až 474; J. N. Clark a kol., Am. J. Vet. Res. 53(4), (1992), str. 517 až 520).
Jako příklad je možno uvést kombinaci, sestávající ze 6,0 pg/kg ivermectinu a 5,0 pg/kg pyrantel-pamoátu. Zatímco tato kombinace zaručuje ošetření a kontrolu Ascaridů (T. canis a T. leonina) a hákovitých červů (A. canis a U. steneocephala), není použitelná proti bičíkovitým červům (T. vulpis). Také Milbemycin vykazuje při 500 mg/kg značně slabý účinek proti hákovitému červu Uničaria stenocephala, gastrointestinálnímu nematodu, který způsobuje těžkou parazitemii u mladých psů (viz. D. D. Bowman a kol., Am. J. Vet. Res. 51 (1990), str. 487; R. Grieve a kol., J. Am. Vet. Assoc. 194 (1989), str. 1815).
Kromě toho byl ivermectin úspěšně testován v humánní medicíně jako prostředek proti filarijním infekcím a proti různým gastrointestinálním infekcím nematody. Ale také tyto studie ukázaly, že ivermectin přes vysoké dávkování po mnoho po sobě následujících dnů nemá žádný účinek u pacientů, infikovaných hákovitými a bičíkovitými červy (viz Ottesen & Campbell, J. Antimicorb. Chemother. 34, 1994, str. 195-203).
Tyto poznatky ukazují, že avermectiny, 22,23-dihydroavermectiny B] (ivermectiny) a milbemyciny ze třídy makrocyklických laktonů dosud nemohou působit jak jednotlivě, tak také v kombinaci a anthelmintikem současně při nízkém dávkování proti oblým, hákovitým a bičíkovitým červům v gastrointestinálním traktu psů a koček.
Podstata vynálezu
Vynález se týká synergických endoparaziticidních prostředků, které obsahují alespoň jednu účinnou látku ze skupiny zhmující avermectin, ivermectin tj. 22,23-dihydroavermectin B1 nebo milbemycin ze třídy makrocyklických laktonů v kombinaci s cyklickými depsipeptidy, sestávajícími z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako základních stavebních prvků kruhu a se 6 až 30 atomy v kruhu, popřípadě za přítomnosti praziquantelu nebo epsiprantelu.
Prostředek podle předloženého vynálezu, který obsahuje kombinaci alespoň jednoho avermectinu, 22,23-dihydroavermectinu B1 (ivermectinu) nebo milbemycinu ze třídy makrocyklických laktanů s cyklickými depsipeptidy, sestávajících z aminokyselin a hydroxykarboxalových kyselin jako základních stavebních prvků kruhu a se 6 až 30 atomy v kruhu, mají neočekávaný synergický efekt, přičemž není podstatný vzájemný poměr nebo množství jednotlivých látek.
Tento synergický efekt zůstane v endoparaziticidním prostředku podle předloženého vynálezu, vyvolaný kombinací alespoň jednoho avermectinu, 22,23-dihydroavermectinu B1 (ivermectinu) nebo milbemycinu ze třídy makrocyklických laktonů s cyklickými depsipeptidy, sestávajícími z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako základních stavebních prvků kruhu a se 6 až 30 atomy v kruhu, zachován také za přítomnosti praziquantelu nebo epsiprantelu.
Avermectiny se izolují z mikroorganismu Streptomyces avermitilis jako mikrobiální metabolity (US 4 310 519) a mohou se vyskytovat jako směs, sestávající z osmi komponent Ala, Aib, A2a, Bia, B2a a B2b (I. Putter a kol., Experentia 37 (1981), str. 963, Birhkhauser Verlag (Schweiz)). Vedle toho se vyskytují také syntetické deriváty, obzvláště 22,23-dihydroavermectin Bj (ivermectin), interresse (US 4 199 569). Milbemycin B-41 D je možno rovněž fermentativně izolovat ze Streptomyces hygroskopicus (viz „Milbemycin Discovery and Development“ I. Junya a kol., Annu. Rep. Sankyo Res. lab. 45 (1993), str. 1-98; JP 8 378 549; GB 1 390 336).
-2CZ 287290 B6
Použití avermectinů, 22,23-dihydroavermecitnů B] (ivermectiny) a milbemycinů ze třídy makrocyklických laktonů jako endoparaziticidů je již dlouhou dobu známé a je předmětem různých patentových přihlášek a odborných článků (například biologické účinky v: „Ivermectin and Abamectin“ W.C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y. 1989; „Avermectins and Mylbemycins Part II“, . G. Davies a kol, Chem. Soc. Rev. 20 (1991), str. 271-339; chemické modifikace v: G. Lukacs a kol., (Eds), Springer-Verlag, New York, (1990), kap. 3; Cydectin™ [Moxidectin a deriváty]: G. T. Carter a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), str. 402 až 404; EP 423 445-A1). Použití doramectinu (Pfízer) jako endoparaziticidů je rovněž známé (viz „Doramectin - a potent novel endectozide“ A. C. Goudie a kol., Vet. Parazitol. 49 (1993), str. 5 až 15).
Dále jsou kombinace avermectinů, 22,23-dihydroavermectinů Bi (ivermectiny) nebo milbemycinů s určitými třídami anthelminthik, jako jsou například benzimidazoly, salicylamidy, levamisol, pyrantel nebo paraziquantel, předměty různých patentových přihlášek (například GB 2 252 730, GB 2 224 993, GB 2 213 722 a EP-OS 59 074).
Cyklický depsipeptid PF 1022 A a jeho účinek proti endoparazitům jsou známé z EPOS 382 173 a EP-OS 503 538 (Totalsynthese von PF 1022 A: JP 05 229 997; Makoto Ohyama a kol., Biosci, Biotech. Biochem. 58 (6), 1994, str. 1193 až 1194; Makio Kobaishi a kol., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, str. 67 až 7ř; Stephen J. Nelson a kol., J. Antibiotics 47, (11), 1994, str. 1322 až 1327).
Další cyklické depsipeptidy a jejich endoparaziticidní účinky jsou předměty následujících patentových přihlášek: cyklooktadepsipeptidy: WO 93/19053; EP 0 634 408 Al; WO 94/19334; WO 95/07272; EP 626 375; EP 626 376; cyklohexadepsipeptidy: DE-OS 4 342 907; WO 93/25543; DE-přihlášky P 4 437 198.5 a P 4 440 193.0; jakož i cyklotetradepsipeptidy: EP-OS 664 297.
Praziquantel, totiž 2-(cyklohexylkarbony)-l,2,3,6,7,l lb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin-4-on a jeho účinek proti endoparazitům jsou známé z DE-P 2 362 539.
Epsiprantel, totiž 2-(cyklohexylkarbonyl)-2,3,6,7,8,12b-hexahydro-pyrazino[2, l-a]-[2]benzazepin-4(lH)-onu a jeho účinky proti endoparazitům jsou známé z EP-OS 134 a EPOS 185 012.
Použití praziquantelu a epsiprantelu pro zvýšení endoparaziticicního účinku cyklických depsipeptidů, sestávajících z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako základních stavebních prvků kruhu a se 6 až 30 atomy v kruhu, jsou předmětem zveřejněné patentové přihlášky EP-OS 662 326.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou endoparaziticidní prostředky, které obsahují alespoň jeden evarmectin, 22,23-dihydroavermectin Bl (ivermectin) nebo milbemycin ze třídy makrocyklických laktonů v kombinaci s cyklickými depsipeptidy, sestávajícími z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako základních stavebních prvků kruhu a se 6 až 30 atomy v kruhu, popřípadě za přítomnosti praziquantelu nebo epsiprantelu.
Předmětem předloženého vynálezu je dále použití avermectinů, 22,23-dihydroavermectinů Bl (ivermectiny) nebo milbemycinů ze třídy makrocyklických laktonů v kombinaci s cyklickými depsipeptidy, sestávajícími z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako základních stavebních prvků kruhu a se 6 až 30 atomy v kruhu, popřípadě za přítomnosti praziquantelu nebo epsiprantelu, pro výrobu endoparaziticidních prostředků.
Jako příklady je možno uvést jako kombinační partnery ze skupiny mikrobielních metabolitů avermectiny a jejich deriváty. U těchto sloučenin se jedná o látkovou směs makrolidních laktonů obecného vzorce I
-3CZ 287290 B6 (I)
ve kterém mají R1 až R4 významy uvedené v následující tabulce 1 a X může značit jednoduchou nebo dvojnou vazbu mezi polohou C22 a C23 (-C23R1-X-C23R2-).
V případě dvojné vazby se v polohách C22 a C23 nenacházejí žádné substituenty (R1, R2).
Tabulka 1
| makrocyklický lakton | -C22R‘-X-C23R2- | R3 | Ř4 |
| Avermectin Ala | -CH=CH- | -sec-Bu | -Me |
| Avermectin Alb | -CH=CH- | -iso-Pr | -Me |
| Avermectin A2a | -CH2-CHOH- | -sec-Bu | -Me |
| Avermectin B]a | -CH=CH- | -sec-Bu | -H |
| Avermectin B]b | -CH=CH- | -iso-Pr | -H |
| Avermectin B2a | -ch2-choh- | -sec-Bu | -H |
| Avermectin B2b | -CHr-CHOH- | -iso-Pr | -H |
| 22,23-Dihydroavermectin Bla | -CH2-CH2- | -sec-Bu | -H |
| 22,23-Dihydroavermectin Bjb | -ch2-ch2- | -iso-Pr | -H |
| Doramectin | -CH=CH- | -Chx | -H |
22,23-dihydroavermectin Bi značí ivermectin Βμ sec-Bu značí sekundární butylovou skupinu; iso-Pro značí isopropylovou skupinu;
ChX značí cyklohexylovou skupinu a
Me značí methylovou skupinu.
Avermectiny a 22,23-dihydroavermectiny B1 (ivermectiny) obecného vzorce I se používají zpravidla jako směsi. Obzvláště zajímavý je při tom produkt abemectin, který v podstatě obsahuje avermectiny Bi a jejich hydrogenační produkty 22,23-dihyroavermectiny Bi (ivermectiny).
Indexem „b“ označené sloučeniny makrocyklických laktonů, které mají v poloze C23 isopropylový zbytek, se nemusí nutně oddělovat od indexem „a“ označovaných sloučenin, které mají v poloze C25 sek.-butylovou skupinu. Izoluje se zásadně směs obou substancí, sestávající
-4CZ 287290 B6 z >80 % sek.-butylderivátu (B]a) a <20 % isopropylderivátu (B]b), která se může podle předloženého vynálezu použít. Při tom se mohou u stereoizomerů nacházet substituenty v poloze C13 a C23 jak v α-poloze, tak také v β-poloze na kruhovém systému, to znamená nad nebo pod rovinou molekuly. V každém případě jsou podle předloženého vynálezu zohledněny všechny stereoizomery.
Milbemyciny mají stejnou makrolidní strukturu jako avermectiny nebo 22,23-dihydroavermectiny B] (ivermectiny), nenesou ale žádné substituenty v poloze 13 (to znamená že chybí fragment disacharidu oleandrosy) (R5 - vodík).
Příkladně je možno jako milbemyciny ze třídy makrocyklických laktonů uvést sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém mají R1 až R5 významy, uvedené v následující tabulce 2.
Tabulka 2
| Makrocylické Laktony | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 |
| Milbemycin B41 D | -H | -H | -iso-Pr | -H | -H |
| Nemadictin | -H | -OH | γχ^,Μθ Me Me | -H | -H |
| Moxidectin | -H | =N-O-Me | Me Me | -H | -H |
iso-Pr značí isopropylovou skupinu.
Z kombinačních partnerů sloučenin vzorců I a Π jsou podle předloženého vynálezu obzvláště zajímavé následující makrocyklické laktony:
avermectin Bla/Bib,
22,23-dihydroavermectin Bia/Blb (popřípadě ivermectin Bla/Bib) deramectin moxidectin.
-5CZ 287290 B6
Jako výhodné kombinační partnery s výše uvedenými makrocyklickými laktony vzorce I a II je možno uvést podle předloženého vynálezu cyklické depsipeptidy se 24 atomy v kruhu.
K depsipeptidům se 24 atomy v kruhu se počítají sloučeniny obecného vzorce ΠΙ
(III) ve kterém
R1 značí popřípadě substituovanou benzylovou skupinu, přičemž jako substituenty je možno uvést vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, obzvláště fluoru, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu nebo terc.-butoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, obzvláště dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu, N-morfolinylovou skupinu, N-pyrolidinylovou skupinu nebo N-piperidinylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou skupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, obzvláště fluoru, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu nebo terc.-butoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, obzvláště dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu, N-morfolinylovou skupinu, N-pyrrolidinylovou skupinu nebo N-piperidinylovou skupinu, přičemž
a) v případě, že R1 značí benzylovou skupinu, potom
R2 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, atom halogenu, obzvláště fluoru, nebo alkenyloxyskupinu, obzvláště allyloxyskupinu a
b) v případě, že R1 značí methylovou skupinu, potom
R2 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, obzvláště dimethylaminoskupinu nebo N-morfolinylovou skupinu.
Ve smyslu předloženého vynálezu se mohou použít všechny sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, které se mohou vyskytovat v opticky aktivních stereoizomemích formách nebo jako racemické
-6CZ 287290 B6 směsi. Výhodně se však podle předloženého vynálezu používají opticky aktivní, stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce III. Obzvláště výhodně se používají cyklické depsipeptidy, které jsou složené z L-konfígurovaných aminokyselin a D-konfigurovaných hydroxykarboxylových kyselin.
Příkladně je možno uvést jako cyklický depsipeptid z EP-OS 382 173 a EP-OS 503 538 známou sloučeninu PF 1022A vzorce lila, ve kterém R1 znační benzylovou skupinu a R2 značí vodíkový atom
(Hla)
Kromě toho je možno jako depsipeptidy uvést sloučeniny, známé z WO 93/19053 a EPA1 0 634 408.
Obzvláště je možno jako depsipeptidy uvést sloučeniny, známé z WO 93/19053 a EPA1 0 634 408, následujícího vzorce ZUB, ve kterém R1 značí R3 substituovanou benzylovou skupinu:
ve kterém
R2aR3 značí N-morfolinylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu.
Dále je možno jako depsipeptidy uvést sloučeniny, známé z WO 94/19334.
Obzvláště je možno jako depsipeptidy uvést sloučeniny, známé zWO 94/19334 následujícího vzorce IIIc, ve kterém značí R1 benzylovou skupinu:
(IIIc) přičemž
R2 značí hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo terc.-butoxyskupinu.
Konečně je možno jako depsipeptidy jmenovat sloučeniny, známé z WO 95/07272.
Obzvláště je možno jako depsipeptidy jmenovat sloučeniny, známé z WO 95/07272, následující20 ho vzorce Hld, ve kterém značí R methylovou skupinu:
(IHd)
-8CZ 287290 B6 přičemž
R2 značí methoxyskupinu, dimethylaminoskupinu nebo N-morfolinylovou skupinu.
Ve většině výhodných složení endoparaziticidních prostředků podle předloženého vynálezu se jako kombinační partneři podle předloženého vynálezu vzájemně kombinují 22,23-dihydroavermectiny B]a/Bib (ivermectiny B]a/Bib) obecného vzorce la ze třídy makrocyklických laktonů
ve kterém
R5 značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, s cyklickým depsipeptidem PF 1022A vzorce lila
popřípadě za přítomnosti paraziquantelu nebo epsiprantelu, v synergicky působících poměrech.
V dalším specielně výhodném složení endoparaziticidních prostředků podle předloženého vynálezu se jako kombinační partneři podle předloženého vynálezu vzájemně kombinují 22,23
-9CZ 287290 B6 dihydroavermectiny Bia/Bib (ivermectiny Bia/Bib) obecného vzorce la ze třídy makrocyklických laktonů
ve kterém
R5 značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, s cyklickým depsipeptidem vzorce Illb
ve kterém
R2 a R3 značí N-morfolinylovou skupinu, popřípadě za přítomnosti paraziquantelu nebo epsiprantelu, v synergicky působících poměrech.
Podle předloženého vynálezu se mohou sloučeniny vzorce I, Π a III také kombinovat se dvěma nebo více uvedenými účinnými látkami, popřípadě za přítomnosti praziquantelu nebo epsiprantelu.
Endoparaziticidní účinnost kombinací účinných látek podle předloženého vynálezu je podstatně vyšší, než by bylo možno očekávat z účinků jednotlivých komponent. Použitím těchto kombina
-10CZ 287290 B6 cí je proto možno redukovat aplikovaná množství jednotlivých komponent. Jejich použití tedy přináší ekonomické a ekologické výhody.
Prostředky podle předloženého vynálezu jsou vhodné při dobré toxicitě pro teplokrevné pro potírání endoparazitů, kteří se vyskytují u lidí a při chovu a pěstování zvířat, jako jsou chovná zvířata, užitková zvířata, zvířata v zoologických zahradách, laboratorní a pokusná zvířata a zvířata chovaná pro potěšení. Jsou při tom účinné proti všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím škůdců, jakož i proti resistentním a normálně citlivým druhům. Potíráním patogenních endoparazitů se mají potlačit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu a podobně), takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití zvířat.
K patogenním endoparazitům se počítají Cestody, Trematody, Nematody a Acentocephaly, obzvláště:
Ze třídy Pseudophylidea například:
Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp. a Diphlogonoporus spp.
Ze třídy Cyclophyllidea například:
Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp. Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Echinococcus spp. Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotype spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp. a Diplopylidium spp.
Z podtřídy Monogenea například:
Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp.
Z podtřídy Digenea například:
Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp. Plagiorchis spp., Prosthrogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. Metagonismus spp.
Ze třídy Enoplida například:
Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichinella spp.
Ze třídy Rhabditia například:
Micronema spp. a Strongyloides spp.
Ze třídy Strongylida například:
Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp.,
-11CZ 287290 B6
Oesophagostomus spp., Chbertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Matostrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerium spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Mershallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp.
Ze třídy Oxyurida například:
Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Synhacia sp., Aspiculuris spp a Heterakis spp.
Ze třídy Ascaridia například:
Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp.
Ze třídy Spirurida například:
Gnothostoma spp., Physaloptera spp.,Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp.
Ze třídy Filariida například:
Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp. a Onchocerca spp.
Ze třídy Gigantorhynchida například:
Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp.
K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní buvoli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty a kachny, sladkovodní a mořské ryba, jako jsou například pstruzi, kapři a úhoři a také plazi a hmyz, například včely a bourec morušový.
K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.
Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.
Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak také terapeuticky.
Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě vhodných přípravků enterálně, parenterálně, dermálně, nasálně, zpracováním okolí nebo pomocí tvarových těles, obsahujících účinnou látku, jako jsou například proužky, destičky, pásy, obojky, ušní známky, pásy na končetiny a značkovací zařízení.
Enterální aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nápojů, granulátů, orálně aplikovatelných roztoků, suspenzí nebo emulzí, bolí, medikovaného krmivá nebo pitné vody. Dermální aplikace se provádí například formou máčení (dippen), postřikování (sprej) nebo polévání (pour-on a spot-on). Parenterální aplikace se provádí formou injekcí (intramuskulámí, subcutánní, intravenosní, intraperitoneální) nebo implantáty.
Jako vhodné přípravky je možno uvést:
-12CZ 287290 B6
Roztoky, jako jsou injekční roztoky, orální roztoky, koncentráty pro orální aplikaci po zředění, roztoky pro použití na kůži nebo v tělních dutinách, polévací přípravky a želé;
Emulze a suspenze pro orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce, polopevné přípravky;
Přípravky, u kterých je účinná látka zabudována v masťovém základu nebo v emulzním základu olej ve vodě nebo voda v oleji;
Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, tranuláty, pelety, tablety, bolí, kapsle; aerosoly a inhaláty, tavarová tělesa s obsahem účinné látky.
Injekční roztoky se aplikují intravenosně, intramuskulámě a subkutánně.
Injekční roztoky se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidají se eventuelně přísady, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, kyseliny, báze, pufrovací soli, antioxidanty a konzervační prostředky. Získané roztoky se potom sterilně filtrují a plní.
Jako rozpouštědla je možno uvést fyziologicky přijatelná rozpouštědla, jako je například voda, alkoholy, jako je ethylalkohol., butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol a dále polyethylenglykoly, N-methyl-pyrrolidon a jejich směsi.
Účinné látky se mohou případně také rozpustí ve fyziologicky přijatelných rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou pro injekce vhodné.
Jako prostředky usnadňující rozpouštění je možné uvést rozpouštědla, která podporují rozpouštění účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo zabraňují jejímu vysrážení. Jako příklady je možno uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný sorbitanester.
Konzervační činidla jsou například benzylakohol, trichlorbutanol, estery kyseliny p-hyroxybenzoové a n-butylalkohol.
Orální roztoky se používají přímo. Koncentráty se orálně aplikují po předchozím naředění na požadovanou koncentraci. Orální roztoky a koncentráty se vyrábějí stejně jako je popsáno v injekčních roztoků, může se však vypustit sterilní práce.
Roztoky pro aplikaci na kůži se nakapávají, natírají, vtírají, nastřikují nebo rozprašují. Tyto roztoky se vyrobí stejně, jako je popsáno u injekčních roztoků.
Může být výhodné při výroby přidávat zahušťovací činidla. Jako zahušťovací činidla je možno uvést anorganická zahušťovací činidla, jako jsou bentonity, koloidní kyselina křemičitá nebo monostearát hlinitý, nebo organická zahušťovací činidla, jako jsou deriváty celulózy, polyvinylalkoholy a jejich kopolymery, akryláty a methakryláty.
Gely se nanášejí nebo natírají na kůži, nebo se vnášejí do tělních dutin. Tyto gely se vyrobí tak, že se připraví roztoky postupem popsaným u injekčních roztoků, a smísí se s takovým množstvím zahušťovacího činidla, že vznikne čirá hmota s mastí podobnou konzistenci. Jako zahušťovací činidla se používají činidla, která jsou uvedena výše.
Prostředky pro nalévání se nalijí nebo nastříkají na ohraničené oblasti kůže, přičemž účinná látka pronikne kůží a synteticky působí.
Prostředky pro nalévání se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí, suspenduje nebo emulguje ve vhodném pro kůži přijatelném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Případně se mohou přidat další pomocné látky, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, antioxidanty, ochranné prostředky vůči světlu a látky zprostředkující přilnavost.
-13CZ 287290 B6
Jako rozpouštědla je možno uvést vod, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, jako je například benzylalkohol, fenylethylalkohol nebo fenoxyethylalkohol, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové a benzylester kyseliny benzoové, ethery, jako je například alkylenglykolalkylethery, jako dipropylenglykolmonomethylether a diethylenglykolmonobuty lether, ketony, jako je například aceton a methylethylketon, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a 2,2-dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan.
Barviva jsou všechna barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.
Jako resorpci podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je isopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiřičitany, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo tokoferol.
Jako látku chránící vůči světlu je možno například uvést kyselinu novantisolovou.
Látky zprostředkující přilnavost jsou například deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty, přírodní polymery, jako jsou algináty, nebo želatina.
Emulze se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce.
Emulze jsou buď typu voda v oleji nebo typu olej ve vodě.
Uvedené emulze se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí buď v hydrofobní nebo v hydrofílní fázi a tato se homogenizuje za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dalších pomocných látek, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranné látky vůči světlu a viskozitu zvyšující látky, s rozpouštědlem druhé fáze.
Jako hydrofobní fáze (oleje) je možno jmenovat prafínované oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej, mandlový olej a ricinový olej, syntetické glyceridy, jako je biglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, směsi triglyceridů s rostlinnými mastnými kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy nebo jinými specielně zvolenými přírodními mastnými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených, eventuelně také hydroxylové skupiny obsahujících mastných kyselin nebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.
Dále je možno jmenovat estery mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-n-butyiyladipát, hexylester kyseliny laurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce s 12 až 18 uhlíkovými atomy, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin, jako je umělý tuk mastné žlázy kachen, dibutylftalát, diisopropylester kyseliny adipové, směsi uvedených esterů a podobně.
Také je možno uvést mastné alkoholy, jako je isotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol nebo oleylalkohol a mastné kyseliny, jako je například kyselina olejová, nebo jejich směsi.
-14CZ 287290 B6
Jako hydrofílní fázi je možno uvést:
vodu a alkoholy, jako je například propylenglykol, glycerol, sorbitol a jejich směsi.
Jako emulgátory se používají:
neionogenní tensidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát nebo alkylfenolpolyglykolether;
amfolytické tensidy, jako je například di-Na-N-lauryl-|3-iminodipropionát nebo lecitin;
anionaktivní tensidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethersulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforečné;
kationaktivní tensidy, jako je například cetyltrimethylamoniumchlorid.
Jako další pomocné látky se mohou použít viskozitu zvyšující a emulze stabilizující látky, jako je například karboxymethylcelulóza, methylcelulóza a jiné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery zmethylvinyletheru a anhydridů kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.
Suspenze se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce. Vyrobí se tak, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranná činidla vůči působení světla a podobně.
Jako nosné kapaliny je možno použít všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.
Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat již výše uvedené tensidy.
Jako další pomocné látky se mohou použít látky již výše uvedené.
Polopevné přípravky se mohou aplikovat orálně nebo dermálně. Liší se od výše popsaných suspenzí a emulzí pouze svojí vyšší viskozitou.
Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, popřípadě za přídavku pomocných látek, a převede se na požadovanou formu.
Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina křemičitá, jílové zeminy, sražený nebo koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnany.
Organické látky jsou například cukr, celulóza, živiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škrob.
Pomocné látky jsou konzervační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.
Dalšími pomocnými látkami jsou maziva, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a bentonit, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza.
-15CZ 287290 B6
Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve směsi se synergisty nebo s jinými účinnými látkami, působícími proti patogenním endoparazitům. Takovéto účinné látky jsou například L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazothiazol, benzimidazolkarbamát nebo pyrantel.
Přípravky vhodné k aplikaci obsahují účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20 % hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.
Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90 % hmotnostních, výhodně 5 až 50 % hmotnostních.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné k dosažení účinných výsledků používat asi 10 až 100 mg účinné látky najeden kilogram tělesné hmotnosti za den, výhodně 10 až 50 mg směsi účinných látek.
V endoparaziticidních prostředcích podle předloženého vynálezu se v případě použití u psů, chovaných pro potěšení, udržuje všeobecně poměr makrocyklických laktonů ku depsipeptidům 1 : 500 až 1000, výhodně 1 : 500 až 850 a zcela obzvláště výhodně 1 : 500.
Dále se v endoparaziticidních prostředcích podle předloženého vynálezu v případě použití u koček, chovaných pro potěšení, udržuje všeobecně poměr makrocyklických laktonů ku depsipeptidům 1 : 150 až 500, výhodně 1 : 150až 350a zcela obzvláště výhodně 1 : 150 až 350 a zcela obzvláště výhodně 1 : 150 až 200.
Konečně se v endoparaziticidních prostředcích podle předloženého vynálezu v případě použití u užitkových zvířat udržuje všeobecně poměr makrocyklických laktonů ku depsipeptidům 1 : 20 až 400, výhodně 1 : 20 až 250 a zcela obzvláště výhodně 1 : 20 až 50.
Ve smyslu předloženého vynálezu mohou endoparaziticidní prostředky obsahovat vedle alespoň jednoho makrocyklického laktonů a depsipeptidu také praziquantel nebo epsiprantel. V těchto případech se všeobecně v této kombinaci podle předloženého vynálezu použije hmotnostní poměr makrocyklického laktonů k preziquantelu nebo epsiprantelu, který odpovídá poměru s depsipeptidem.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A
Test na nematody in vivo
Nematospiroides dubius u myší
Myši se experimentálně infikují nematody druhu Nematospiroides dubius. Pro infekci se myším aplikují orálně 60 filariformních larev Nematosporoides dubius.
Po proběhnutí preparativní doby se 12. den po infekci aplikují zvířatům orálně suspendované účinné látky.
Stanovení účinnosti:
Selekce myší se provádí 20. den po infekci. Vyčíslením adultních parazitů v duomemu se provádí pomocí kompresoria. Úspěch ošetření ve zpracované skupině se udává v poměru k neošetřené kontrolní skupině.
-16CZ 287290 B6
V následujících tabulkách A a B je uveden účinek kombinace proti Nematospiroides dubius u myší.
Tabulka A
Účinek kombinace PF 1022 A a ivermectinu Bla/Blb proti Nematospiroides dubius u myší po orální aplikaci
| Účinná látka v množství [mg/kg] | redukce[%] | |
| PF 1022 A | 50,0 | 0 |
| Ivermectin B]a/Bib | 0,1 | 0 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/Bib | 50,0 0,1 | 100 |
| PF 1022 A | 25,0 | 0 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/B]b | 25,0 0,1 | >80 |
Tabulka B
Účinek kombinace PF 1022 A a ivermectinu Bia/Bjb za přítomnosti paraziquantelu proti Nematospiroides dubius u myší po orální aplikaci
| Účinná látka v množství [mg/kg] | redukce [%] | |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/Bn, Praziquantel | 50,0 0,1 10,0 | 100 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/B]b Praziquantel | 50,0 0,1 5,0 | 100 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bla/Bib Praziquantel | 50,0 0,1 1,0 | 100 |
| PF 1022 A + Ivermectin B]a/B]b Praziquantel | 25,0 0,1 10,0 | >80 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/Blb Praziquantel | 25,0 0,1 5,0 | >80 |
| PF 1022 A + Ivermectin B]a/Bib Praziquantel | 25,0 0,1 1,0 | >80 |
-17CZ 287290 B6
Příklad A
Test na nematody in vivo
Hetarakis spumosa u myší
Myši se experimentálně infikují nematody druhu Heterakis spumosa. Pro infekci se myším aplikuje orálně 90 embryonálních vajíček Heterakis spumosa.
Po proběhnutí prepatentní doby se 46. den po infekci aplikují zvířatům orálně suspendované účinné látky.
Stanovení účinnosti:
Selekce myší se provádí 54. den po infekci. Vyčíslení adultních parazitů v colonu a ceacumu se provádí mikroskopicky. Úspěch ošetření ve zpracované skupině se udává v poměru k neošetřené kontrolní skupině.
V následujících tabulkách C a D je uveden účinek kombinace proti Heterakis spumosa u myší.
Tabulka C
Účinek kombinace PF 1022 A a ivermectinu Bia/B]b proti Heterakis spumosa u myší po orální aplikaci
| Účinná látka v množství [mg/kg] | redukce[%] | |
| PF 1022 A | 50,0 | 0 |
| Ivermectin Bia/Bn, | 0,1 | <50 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/Bib | 50,0 0,1 | 100 |
| PF 1022 A | 25,0 | 0 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/Bib | 25,0 0,1 | 100 |
| PF 1022 A | 10,0 | 0 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/B]b | 10,0 0,1 | >80 |
| PF 1022 A | 5,0 | 0 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/Bib | 5,0 0,1 | >80 |
-18CZ 287290 B6
Tabulka D
Účinek kombinace PF 1022 A a ivermectinu Bia/Bib za přítomnosti paraziquantelu proti Heterakis spumosa u myší po orální aplikaci
| Účinná látka v množství [mg/kg] | redukce[%] | |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/Bib + Praziquantel | 50,0 0,1 10,0 | 100 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/Bib + Praziquantel | 50,0 0,5 5,0 | 100 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bja/Blb + Praziquantel | 50,0 0,1 1,0 | 100 |
| PF 1022 A + Ivermectin B]a/B]b + Praziquantel | 25,0 0,1 10,0 | 100 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bia/B(b + Praziquantel | 25,0 0,1 5,0 | 100 |
| PF 1022 A + Ivermectin Bla/Bib + Praziquantel | 25,0 0,1 1,0 | 100 |
Příklad C
Test na nematody in vivo
Ancylostoma caninum u psů
Štěňata beaglů se experimentálně infikují červy druhu Ancylostoma caninum. Pro infekci se psům aplikují orálně A. caninum jako 250 L3-larev.
Po proběhnutí preparační doby (nebo při důkazu účinnosti larev během preparační doby) aplikují účinné látky jako čisté účinné látky v želatinových kapslích orálně.
Účinnost se stanovuje pomocí dvou metod.
1. Vyčíslení z trusu odebraných vajíček červů před a po aplikaci;
2. Percentuální účinnost v kritickém testu podle vzorce:
odcházející červi po aplikaci % účinnosti =-----------------------------------x 100 odcház. červi po aplikaci a zbylí červi
V následující tabulce E je uveden účinek kombinace proti Ancylostoma caninum u psů.
-19CZ 287290 B6
Tabulka E
| Účinná látka v množství [mg/kg] | redukce [%] | |
| PF 1022 A + | 1,0 | 100 |
| 0,5 | 0 | |
| Ivermectin B]a/Bib | 0,01 | 100 |
| 0,001 | 0 | |
| PF 1022 A + | 0,5 | |
| Ivermectin | 0,001 | >80 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Synergické endoparaziticidní prostředky, v y z n a č u j í c í se tí m , že obsahují alespoň jednu účinnou látku ze skupiny zahrnující avermectin, ivermectin tj. 22,23-dihydroavermectin Bl nebo milbemycin ze třídy makrocyklických laktonů v kombinaci s cyklickými depsipeptidy, sestávajícími z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako základních stavebních prvků kruhu a se 6 až 30 atomy v kruhu, popřípadě za přítomnosti praziquantelu nebo epsiprantelu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19520275A DE19520275A1 (de) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | Endoparasitizide Mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ382597A3 CZ382597A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ287290B6 true CZ287290B6 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=7763518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973825A CZ287290B6 (en) | 1995-06-02 | 1996-05-20 | Synergistic endoparasiticidal preparations |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6159932A (cs) |
| EP (1) | EP0828506B1 (cs) |
| JP (1) | JP4104653B2 (cs) |
| KR (1) | KR100434388B1 (cs) |
| CN (1) | CN1142790C (cs) |
| AR (1) | AR005640A1 (cs) |
| AT (1) | ATE213645T1 (cs) |
| AU (1) | AU703048B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608961A (cs) |
| CA (1) | CA2222680C (cs) |
| CZ (1) | CZ287290B6 (cs) |
| DE (2) | DE19520275A1 (cs) |
| DK (1) | DK0828506T3 (cs) |
| ES (1) | ES2173284T3 (cs) |
| HU (1) | HU224961B1 (cs) |
| IL (1) | IL118518A (cs) |
| NO (1) | NO316608B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ309073A (cs) |
| PL (1) | PL184848B1 (cs) |
| PT (1) | PT828506E (cs) |
| SK (1) | SK283884B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701484T1 (cs) |
| TW (1) | TW469133B (cs) |
| WO (1) | WO1996038165A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA964473B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300242B6 (cs) * | 2000-02-22 | 2009-03-25 | Bayer Animal Health Gmbh | Endoparasiticidní prostredky, zpusob jejich výroby a jejich použití |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19545044A1 (de) * | 1995-12-02 | 1997-06-05 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| CA2260143C (en) * | 1996-07-30 | 2004-07-13 | Ashmont Holdings Limited | Anthelmintic formulations |
| DE19654079A1 (de) * | 1996-12-23 | 1998-06-25 | Bayer Ag | Endo-ekto-parasitizide Mittel |
| GB9825402D0 (en) † | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| DE19921887A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE19962145A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide |
| DE19962147A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel / PF 1022-221 |
| PT1197215E (pt) * | 2000-10-10 | 2006-07-31 | Wyeth Corp | Composicoes antelminticas |
| US6893652B2 (en) * | 2001-08-27 | 2005-05-17 | Wyeth | Endoparasiticidal gel composition |
| US20040254125A1 (en) * | 2001-10-25 | 2004-12-16 | Akio Saito | Anthelmintic composition |
| US7001889B2 (en) * | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
| ITMI20031015A1 (it) * | 2003-05-20 | 2004-11-21 | Naxospharma S R L | Poli-(amminopirrolcarbossammidi) per uso nella profilassi e nel trattamento delle endoparassitosi animali e loro composizioni con ciclodestrine. |
| DE10358525A1 (de) * | 2003-12-13 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation |
| DE10359798A1 (de) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Bayer Healthcare Ag | Cyclohexadepsipeptide zur Bekämpfung von Endoparasiten und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BRPI0509673A (pt) * | 2004-04-07 | 2007-10-09 | Intervet Int Bv | composição para o tratamento de parasitas, forma de dosagem farmacêutica, método para tratar um organismo, e, processos para introduzir pelo menos um aditivo em um organismo, para fabricar uma composição, para liberar um aditivo em um organismo, e, para conformar um produto macio mastigável |
| WO2006069580A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Cheminova A/S | Oil-in-water formulation of avermectins |
| US20060147485A1 (en) * | 2005-01-04 | 2006-07-06 | Morten Pedersen | Oil-in-water formulation of avermectins |
| DE102005011779A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Bayer Healthcare Ag | Endoparasitizide Mittel |
| US20080027011A1 (en) * | 2005-12-20 | 2008-01-31 | Hassan Nached | Homogeneous paste and gel formulations |
| WO2012028556A1 (en) * | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Bayer Animal Health Gmbh | Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances |
| WO2012049156A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Bayer Animal Health Gmbh | Non-starch based soft chewables |
| EP2629612B1 (en) * | 2010-10-20 | 2015-07-15 | Galderma S.A. | Method of treating herpes virus infection using macrocyclic lactone compound |
| KR20140136005A (ko) | 2012-03-13 | 2014-11-27 | 바이엘 뉴질랜드 리미티드 | 지속성 조성물 |
| CN105025885B (zh) | 2012-12-19 | 2022-04-08 | 拜耳动物保健有限责任公司 | 具有改善的接受性和良好贮存稳定性的片剂 |
| ES2851345T3 (es) * | 2015-04-02 | 2021-09-06 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Combinaciones antihelmínticas y procedimientos de utilización de las mismas |
| SI3298027T1 (sl) | 2015-05-20 | 2021-08-31 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Antihelmintične depsipeptidne spojine |
| WO2017116702A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Merial, Inc. | Anthelmintic depsipeptide compounds |
| CN107318861A (zh) * | 2016-04-28 | 2017-11-07 | 江苏龙灯化学有限公司 | 一种杀虫组合物 |
| CN110167921A (zh) | 2016-11-16 | 2019-08-23 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 驱蠕虫缩肽化合物 |
| US11484035B2 (en) * | 2017-03-17 | 2022-11-01 | Telluris Biotech India Private Limited | Synergistic composition of a nematicide |
| US10857151B1 (en) * | 2020-02-21 | 2020-12-08 | Villya LLC | Treatment of female genital schistosomiasis |
| WO2024158694A1 (en) | 2023-01-23 | 2024-08-02 | Villya LLC | Compositions and methods for improving the solubility of erectile dysfunction therapeutics |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| JPS57139012A (en) * | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Sankyo Co Ltd | Anthelmintic composition |
| ZA842571B (en) * | 1983-04-07 | 1985-11-27 | Merck & Co Inc | Novel synergistic antiparasitic combinations |
| NO176766C (no) * | 1989-02-07 | 1995-05-24 | Meiji Seika Kaisha | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet |
| GB9024924D0 (en) * | 1990-11-16 | 1991-01-02 | Beecham Group Plc | Novel compositions |
| NZ247278A (en) * | 1991-02-12 | 1995-03-28 | Ancare Distributors | Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier |
| JPH0570366A (ja) * | 1991-03-08 | 1993-03-23 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 薬用組成物 |
| CA2132199C (en) * | 1992-03-17 | 2000-01-18 | Hitoshi Nishiyama | Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof |
| DE4317458A1 (de) * | 1992-06-11 | 1993-12-16 | Bayer Ag | Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| NZ261630A (en) * | 1993-02-19 | 1998-05-27 | Meiji Seika Kaisha | Heteromacrocyclic compound and use as an assthelmintie |
| BG61064B1 (bg) * | 1993-08-12 | 1996-10-31 | Илия Илиев | Лекарствено средство за обезпаразитяване на животни |
| DE4400464A1 (de) * | 1994-01-11 | 1995-07-13 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE4401389A1 (de) * | 1994-01-19 | 1995-07-20 | Bayer Ag | Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 12 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 12 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1995
- 1995-06-02 DE DE19520275A patent/DE19520275A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-05-10 TW TW085105513A patent/TW469133B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 CA CA002222680A patent/CA2222680C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 BR BR9608961A patent/BR9608961A/pt active IP Right Grant
- 1996-05-20 PT PT96916137T patent/PT828506E/pt unknown
- 1996-05-20 EP EP96916137A patent/EP0828506B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 NZ NZ309073A patent/NZ309073A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 ES ES96916137T patent/ES2173284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 AT AT96916137T patent/ATE213645T1/de active
- 1996-05-20 US US08/952,356 patent/US6159932A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 PL PL96323595A patent/PL184848B1/pl unknown
- 1996-05-20 DE DE59608798T patent/DE59608798D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 KR KR1019970708573A patent/KR100434388B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 WO PCT/EP1996/002170 patent/WO1996038165A2/de active IP Right Grant
- 1996-05-20 SK SK1599-97A patent/SK283884B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 CN CNB961956615A patent/CN1142790C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 JP JP53614696A patent/JP4104653B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 AU AU59004/96A patent/AU703048B2/en not_active Expired
- 1996-05-20 DK DK96916137T patent/DK0828506T3/da active
- 1996-05-20 HU HU9900346A patent/HU224961B1/hu unknown
- 1996-05-20 CZ CZ19973825A patent/CZ287290B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 TR TR97/01484T patent/TR199701484T1/xx unknown
- 1996-05-31 AR ARP960102860A patent/AR005640A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-31 ZA ZA9604473A patent/ZA964473B/xx unknown
- 1996-05-31 IL IL11851896A patent/IL118518A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-01 NO NO19975516A patent/NO316608B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300242B6 (cs) * | 2000-02-22 | 2009-03-25 | Bayer Animal Health Gmbh | Endoparasiticidní prostredky, zpusob jejich výroby a jejich použití |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6159932A (en) | Endoparasiticidal compositions | |
| HU218569B (hu) | Eljárás ciklusos depszipeptidek szulfonilezésére, az így előállított új vegyületek és parazitaellenes szerkénti alkalmazásuk | |
| EP0662326B1 (de) | Endoparasitizide Mittel die Praziquantel und Epsiprantel enthalten | |
| KR101280511B1 (ko) | 체내기생충의 수직 감염 예방 | |
| MXPA96006179A (en) | Agonists and antagonists of the receptors of the nicotinic acid acetilcoline of insects for the control of endoparasi | |
| CA2436832C (en) | Crystal form of a cyclic depsipeptide having improved activity | |
| CZ20022867A3 (cs) | Endoparasiticidní prostředek, způsob jeho výroby a jeho pouľití | |
| KR20010043957A (ko) | 치환된 시클로옥타뎁시펩타이드 | |
| MXPA97009245A (en) | Endoperasitician agents | |
| MXPA00011972A (en) | Substituted cyclooctadepsipeptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160520 |