PL184848B1

PL184848B1 - Środki endopasożytobójcze

Info

Publication number: PL184848B1
Application number: PL96323595A
Authority: PL
Inventors: Norbert Mencke; Achim Harder; Peter Jeschke; Barbara Helpap
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-20
Publication date: 2002-12-31
Also published as: PT828506E; AU703048B2; BR9608961A; AU5900496A; JPH11506438A; ATE213645T1; IL118518A0; WO1996038165A2; CN1142790C; NO975516L; HU224961B1; PL323595A1; SK159997A3; KR19990022094A; TR199701484T1; DE19520275A1; KR100434388B1; SK283884B6; HUP9900346A2; TW469133B

Abstract

Srodki endopasozytobójcze, znamienne tym, ze zawieraja przynajmniej jedna awer mektyne, 22,23-dihydroawermektyne B 1 (iwermektyne) albo milbemycyne z klasy makro cyklicznych laktonów w zestawieniu z cyklicznymi depsipeptydami skladajacymi sie z aminokwasów i kwasów hydroksykarboksylowych jako elementów budowy pierscienia i 6-30 atomów w pierscieniu, ewentualnie w obecnosci prazikwantelu lub epsiprantelu. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są mieszaniny awermektyn, 22, 33-dihddroawennektyn 13, (iwermektyn) i milbemycyn z klasy moerocheliczyych laktonów w zestawieniu z cyklicznymi depsipeptydami, ewentualnie w obecności proziewontelu lub epsiprantelu, do podwyższania działania endopasożytobójczego w środkach endopasożytobójczych.

Nicieniowe infekcje żołądkowo jelitowe u psów powodowane są na ogół przez trzy rodziny nicieni Ascarididae, Aycylrstomatidoe i Trichuridae. U kotów występują głównie dwie rodziny nicieni Ascarididae i Ancylrstomatidae. Po przebiegu różnych stadiów rozwoju w najróżniejszych tkankach zwierząt gospodarzy dochodzi do jawnej infekcji przewodu żołądkowojelitowego. Podczas przedjawnej i jawnej infekcji zakażenie pasożytami obleńców, tęgoryjców dwunastnicy i włosogłówek powoduje znaczne problemy zwłaszcza u młodych psów, kotów, a także ludzi w okresie wzrostu. Tak więc pilnie potrzebna jest terapia lub traktowanie profilaktyczne zarówno w przypadku leczenia już chorych zwierząt, jak i do utrzymywania w stanie zdrowia zwierząt jeszcze nie zakażonych.

Ochrona przed zakażeniem psów i kotów jako zabieg profilaktyczny wobec infekcji u ludzi, zwłaszcza dzieci, ma szczególne znaczenie.

Stosuje się już szereg substancji yicieniobójczhch jako środki przeciwczerwiowe w hodowli zwierząt. W celu uzyskania skutecznej ochrony obok czystego związku stosuje się też coraz częściej kombinacje kilku substancji.

Jednak aktywność tych znanych kombinacji, zwłaszcza w niższych dawkach, nie zawsze jest w pełni zadowalająca.

Obok wymienionych już żołądkowojelitowych schorzeń pasożytniczych u psów i kotów istnieją jeszcze dalsze poważne choroby pasożytnicze, np. filariozy, które są bardzo specyficzne dla gospodarza.

Pasożyt Dirofilaria immitis, nicień pasożytniczy występujący endemicznie w części Ameryki Północnej do Południowej, w Afryce, Azji, ale także w Australii, powoduje znaczącą psią i kocią sercowonaczyniową dirofilariozę. Występujące podczas zakażenia psów i kotów przez Dirofilaria immitis ciężkie zmiany patofizjologiczne w układzie sercrwrnαczhyirwym mogą powodować dramatyczny przebieg choroby u zwierzęcia gospodarza.

Spośród znanych związków o działaniu przeciwczerwiowym tylko niektóre wykazują skuteczność jako substancje profilaktyczne wobec Dirofilaria immitis.

Środki przeciwczerwiowe, takie jak na przykład dietylokαrbomazyyα (DEC) są co prawda aktywne, trzeba je jednak podawać codziennie w okresie przenoszenia patogenów (komary). Przy wprowadzeniu środka przeciwczerwiowego iwermektyny/milbemychyh z klasy makrocyklicznych laktonów profilaktyczne traktowanie psów i kotów można było obniżyć do dawki miesięcznej .

Istnieją, co prawda środki endopasożytobójcze o wysokiej skuteczności wobec żołądkowo jelitowych nicieni i inne środki o działaniu przeciwko Dirofilaria immitis u psa i kota, jednak żaden z dotychczas znanych związków nie wykazuje tak szerokiego zakresu działania,

184 848 aby stanowił środek leczniczy zarówno wobec wszystkich źołądkowojelitowych nicieni, jak i środek profilaktyczny wobec Dirofilaria immitis.

Z tego względu stosuje się różne zestawienia substancji czynnych, które wykazują polepszone działanie, a ponadto wykazują zmniejszone działania uboczne i toksyczność dla gospodarza.

W większości przypadków comiesięczną profilaktykę wobec Dirofilaria immitis prowadzi się za pomocą awermektyny, takiej jak na przykład iwermektyna, z klasy makrocyklicznych laktonów w zestawieniu ze środkiem przeciwczerwiowym, takim jak pirantel, albo z benzimidazolem, np. albendazolem (W.C. Campbell, Ann. Rev. Microbiol. 45 (1991), str. 445-474; J.N. Ciark i inni, Am. J. Vet. Res. 53(4), (1992), str. 517-520).

Przykładowo wymienia się kombinację składającą się z 6,0 gg/kg iwermektyny i 5,0 mg/kg pamoesanu pirantelu. Podczas gdy kombinacja ta zapewnia leczenie i zwalczanie Ascarides (T. canis i T. leonina) oraz tęgoryjców dwunastnicy (A. canis i U. steneocephala), to jednak nie można jej stosować przeciwko włosogłówkom (T. vulpis). Także milbemycyna w dawce 500 gg/kg wykazuje znaczną słabość działania wobec tęgoryjca Uncinaria stenocephala, który jest nicieniem żołądkowojelitowym powodującym ciężką parazytemię u młodych psów (D.D. Bowman i inni, Am. J. Vet. Res. 51 (1990) str. 487; R. Grieve, J. Am. Vet. Assoc. 194 (1989), str. 1815).

Ponadto iwermektynę testowano też w medycynie ludzkiej jako środek przeciw infekcjom wywoływanym przez filarie i przeciw różnym żołądkowojelitowym infekcjom nicieniowym. Ale również te badania wykazały, że iwermektyna pomimo wysokich dawek w ciągu wielu kolejnych dni nie wykazała aktywności wobec pacjentów zakażonych przez tęgoryjce dwunastnicy i włosogłówki (Ottesen i Campbell, J. Antimicrob. Chemother. 34, 1994, str. 195-203).

Te spostrzeżenia wykazują, że awermektyny, 22,23-dihydroawermektyny B, (iwermektyny) i milbemycyny z klasy makrocyklicznych laktonów zarówno same jak i w zestawieniach ze środkiem przeciwczerwiowym nie mogą równocześnie w niskich dawkach działać przeciwko obleńcom, tęgoryjcom dwunastnicy oraz włosogłówkom w przewodzie żołądkowojelitowym u psów i kotów.

Przedmiotem wynalazku są środki endopasożytobójcze, które zawierają przynajmniej jedną awermektynę, 22,23-dihydroawermektynę B1 (iwermektynę) albo milbemycynę z klasy makrocyklicznych laktonów w zestawieniu z cyklicznymi depsipeptydami składającymi się z aminokwasów i kwasów hydroksykarboksylowych jako elementów budowy pierścienia i 630 atomów w pierścieniu, ewentualnie w obecności prazikwantelu lub epsiprantelu.

Środki według wynalazku, zawierające kombinację przynajmniej jednej awermektyny, 22,23-dihydroawermektyny Bj (iwermektyny) lub milbemycyny z klasy makrocyklicznych laktonów z cyklicznymi depsipeptydami składającymi się z aminokwasów i kwasów hydroksykarboksylowych jako elementów budowy pierścienia i 6-30 atomów w pierścieniu, wykazują nieoczekiwany efekt synergistyczny.

Ten efekt synergistyczny w środku endopasożytobójczym według wynalazku wywołany przez kombinację przynajmniej jednej awermektyny, 22,23-dihydroawermektyny B₁ (iwermektyny) lub milbemycyny z klasy makrocyklicznych laktonów z cyklicznymi depsipeptydami składającymi się z aminokwasów i kwasów hydroksykarboksylowych jako elementów budowy pierścienia i 6-30 atomów w pierścieniu, utrzymuje się również w obecności prazikwantelu lub epsiprantelu.

Awermektyny wyodrębniono z mikroorganizmu Streptomyces avermitilis jako mikrobowe metabolity (opis patentowy USA 4310519) i mogą one w zasadzie występować jako mieszanina składająca się z 8 składników A_la, A_lb, A_2a, A_2b, B_la, B_Ib, B_2a i B_2b (I. Putter i inni, Experentia 37 (19810, str.963, wydawnictwo Birkhauser (Szwajcaria). Ponadto interesujące są też pochodne syntetyczne, zwłaszcza 22,23-dihydroawermektyna B1 (iwermektyna) (opis patentowy USA 4199569). Milbemycynę B-41 D można też wyodrębniać na drodze fermentacyjnej z Streptomyces hygroscopicus („Milbemycin: Discovery and Development” I. Junya i inni, Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), str. 1-98; japoński opis patentowy 8378549; brytyjski opis patentowy 1390336).

184 848

Stosowanie awermektyn, 22,23-dihydroawermektyn B, (iwermektyn) i milbemycyn z klasy makrocyklicznych laktonów jako środków endopasożytobójczych jest od dawna znane i stanowi przedmiot licznych zgłoszeń patentowych oraz artykułów przeglądowych (np. o działaniu biologicznym: „Ivermectin and Abamectin” W.C. Campbell, Ed., wydawnictwo Springer, Nowy Jork, N.Y. 1989; „Avermectins and Milbemycins Part II”, H.G. Davies i inni, Chem. Soc. Rev. 20 (1991), str. 271-339, modyfikacje chemiczne: G. Lukacs i inni (EDs.), wydawnictwo Springer, Nowy Jork (1990), rozdział 3; Cydectin™ [Moxidectin i pochodne]: G.T. Carter i inni, J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), str.402-404); europejski opis patentowy EP 423445-A1). Znane jest również stosowanie doramektyny (Pfizer) jako środka endopasożytobójczego („Doramectin - a potent novel endectozide” A.C. Goudie i inni, Vet. Parasitol. 49 (1993), str.5-15).

Ponadto zestawienia awermektyn, 22,23-dihydroawermektyn B, (iwermektyn) lub milbemycyn z określonymi klasami środków przeciwczerwiowych, takich jak na przykład benzimidazole, salicyloamidy, lewamisol, pirantel lub prazikwantel, są przedmiotem licznych zgłoszeń patentowych (np. brytyjskie opisy patentowe GB 2252730, GB 2224933GB 22137221 3uropejsri ppis p otentowy EP-OS 59O74).

Cykliczny depsioeptyd PF 1022 A i jego działanie przeciwko endopasożytom jest znane z europejskich opisów patentowych EP-OS 382173 i EP-OS 503538 (pełna synteza PF 1022 A: japoński opis patentowy 5229997; Makoto Ohyama i inni, Biosci. Biotech. Biochem. 58 (6), 1994, str. 1193-1194; Makio Kobayshi i inni, Annu. Rep. Sankyo res. Lab. 46, 1994, str. 67-75; Stephen J. Nelson i inni, J. Antibiotics 47 (11), 1994, str. 1322-1327).

Dalsze cykliczne depsipyptydy i ich działanie endopasożytobójcze są przedmiotem następujących zgłoszeń patentowych: cyklpoktadepsipeptydy: WO 93/19053; EP 0634408 A1; WO 94/19334; WO 95/07272; EP 626375; EP 626376; cykloheksadepsioeptydy: DE-OS 4342907; WO 93/25543; niemieckie zgłoszenia patentowe P 4437198.5; P 4440193.0 oraz cyklotetrαdeosipeotydy: Ep-OS 664297.

Prazikwantel, czyli 2-(cykloheksylokarbonylo)-1,2,3,6,7,11b-heksahydro-4H-pirazyno[2,1-a]izochinolin-4-on, oraz jego działanie przeciwko endopasożytom jest znane z DE-P 2362539.

Epsiprantel, czyli 2-(cykloheksylokarbonylo)-2,3,6,7,8,12b-heksahydrp-pirazyno[2,1a][2]benzazypin-4(1H)-on, oraz jego działanie przeciwko endopasożytom jest znane z EP-OS 134984, EP-OS 185012.

Zastosowanie prazikwantelu i epsiprantelu do podwyższania działania endppasożytpbójczego cyklicznych depsipeptydów składających się z aminokwasów i kwasów hydroksykarboksylowych jako elementów budowy pierścienia i 6-30 atomów w pierścieniu, są przedmiotem ogłoszonego europejskiego zgłoszenia patentowego (EP-OS 662326).

Przedmiotem wynalazku są więc środki endopasożytobójcze zawierające przynajmniej jedną awermektynę, 22,23-dihydroawermektynę B1 (iwermektynę) lub milbemycynę z klasy makrocyklicznych laktonów w zestawieniu z cyklicznymi depsipeptydami składającymi się z aminokwasów i kwasów hydroksykarboksylowych jako elementów budowy pierścienia i 6-30 atomów w pierścieniu, ewentualnie w obecności prazikwantelu lub epsiprantelu.

Przedmiotem wynalazku jest poza tym zastosowanie awermektyn, 22, 23-dihydrpαwyrmektyn B, (iwermektyn) i milbemycyn z klasy makrocyklicznych laktonów w zestawieniu z cyklicznymi depsipeptydami składającymi się z aminokwasów i kwasów hydroksykarboksylowych jako elementów budowy pierścienia i 6-30 atomów w pierścieniu, ewentualnie w obecności prazikwantelu lub epsiprantelu, do wytwarzania środków endopasożytobójczych.

Jako składniki tego zestawienia z grupy mikrobowych metabolitów wymienia się przykładowo awermektyny i ich pochodne. W przypadku tych związków chodzt o miesxaminę substancji z makrolidowych laktonów o ogólnym wzorze 1, w którym reszty R1 do R⁴ mają znaczenie podane w następującej tabeli 1, a X oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie pomiędzy pozycjami C₂₂ i C₂₂ (-C₂₂-R1-X-C₂₃R²-).

W przypadku podwójnego wiązania w pozycjach C22 i C₂₃ nie występują żadne podstawniki (r¹, R²).

184 848

W tabeli 1 22, 23-dihydroawemnektyna B,oznacza iwemeelrtynę IB,; sec-Bu oznacza drugorzędowy butyl; iso-Pe rozaaca iorperpyl; Chx rozneon eykloheksyl; -Me rozaeca metyl.

Tabela 1

	-C2-R1-X-C23R2-	R³	R⁴
awermektyna A,_a	-CH=CH-	-sec-Bu	-Me
awermektyna A,_b	-CH=CH-	-iso-Pr	-Me
awermektyna A_2a	-CH₂-CHOH-	-sec-Bu	-Me
awermektyna A„	-CH2-CHOH-	-iso-Pr	-Me
awermektyna B_la	-CH=CH-	-sec-Bu	-H
awermektyna B,b	-CH=CH-	-iso-Pr	-H
awermektyna B₂a	-CH2-CHOH-	-sec-Bu	-H
awermektyna B₂b	-CH₂-CHOH-	-iso-Pr	-H
22 ,23-dihydroawermektyna-B_la	-CH2-CH2-	-sec-Bu	-H
12, 22-dihydroaweimiektyna- B\|b	-CH2-CH2-	-iso-Pr	-H
doramektyna	-CH=CH-	-Chx	-H

Aweemektyzy i 22,223dihhdroawermektyzy B, (iweemektyzy) o ogólzym wooroe 1 stosuje się za ogół jako minscnzizh.

Scecególzin iztnrnsująeh jest produkt abamektyzn, który onwiern główzie aweemektyzy B, oraz orodukty ikti uwoUarodlnia, zzyl i oy,2 2-dihydrhhwermektynk B, y ί-νβπη6&^^·

Zwiąoki ocznecoze pioso „b” mokeoehklieozyeh lnktozów, które w pooheji C₂₅ mają grupę ioopropyIową, zie musoą być eozieeczie oddoielnzs od owiącków „a”, które mają w pooyeji C₂5 grupę s-butylową. Nn ogół wyodenbzia się miesonzizn obydwu substazeji składająeą się o >80% poehodzej s-butylowej (B,) i <20% poehodzej ^propylowej (B_Ib) i możza ją stosować ogodzie o wyzal^kiem. Pozadto w pechpadku sterso(zomerów podstawziki w po^eji C, i C₂₃ mogą występować w układoie pierśeisziowym cneówzo w położeziu α jnk i β, to ozneoy mogą ozajdować się powyżej lub poziżsj płosoazyozy aoąsteacki. W knżdym eazie cgodyie o wyza^kiem bieroe się pod uwagę wsohstkie stsrsoicomsey.

Milbemyahyh mają taką samą mnkeolidową budowę pierścieniową, jnk awermeklyzy lub 22,22-dihydeoawermskthyh B,, (iweemektyzy), zie mająjsdznk podstnwy(ea (to jest brakującego fragmeztu disaehneydu olenzdeoch) w pooyeji 12 (R5ooynaoa wodór).

Jako przyełady milbemheyz o klasy makroayeliaczyeh lnktozów wymiez^ się zwiącki o ogólzym wcoroe 2, w którym R¹ do R5 mają ozaeoezie podaze w zastępująeej tabeli 2, w której iso-Pr oczaaca iooprophl.

Tabela 2

Makrocykliczny lakton	R1	R²	R³	R⁴	R5
Milbemycyna B41 D	-H	-H	-iso-Pr	-H	-H
Nemadektyna	-H	-OH	Me Me	-H	-H
Moksydektyna	-H	=N-O-Me	Me Me	-H	-H

184 848

Spośród składników kombinacji dla związków o wzorze 1 i 2 zgodnie z wynalazkiem szczególnie interesujące są następujące makrocykliczne laktony: awermektyna B_la/B_lb, 22,23dihydroawermektyna B,^! (względnie iwermektyna B^/Bn), doramektyna, moksydektyna.

Jako korzystne składniki kombinacji z powyższymi makro-cyklic-znymi laktonami o wzorze 1 i 2 zgodnie z wynalazkiem wymienia się cykliczne depsipeptydy o 24 atomach w pierścieniu.

Do depsipeptydów o 24 atomach w pierścieniu zalicza się związki o ogólnym wzorze 3, w którym R‘ oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzylową, przy czym jako podstawniki wymienia się wodór, grupę C,-CMalkilową, zwłaszcza metylową, grupę hydroksylową, chlorowiec, zwłaszcza fluor, grupę C^-alkoksylową zwłaszcza metoksylowa albo t-butyloksylową, grupę nitrową, aminową dialkiloaminową zwłaszcza dimetyloaminową albo dietyloaminową, grupę N-morfolinową, N-pirolidynylową albo N-piperydynylową, R²oznacza atom wodoru, grupę C-C.,-alkilową, zwłaszcza metylową, grupę hydroksylową, chlorowiec, zwłaszcza fluor, grupę C,-C4-alkoksylową zwłaszcza metoksylową lub t-butyloksylową, grupę nitrową, aminową, dialkiloaminową, zwłaszcza dimetyloaminową lub dietyloaminową, grupę N-morfolinową, N-pirolidynylową lub N-piperydynylową, przy czym a) w przypadku, gdy R- oznacza grupę benzylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C-C,-alkoksylową, zwłaszcza metoksylową, chlorowiec, zwłaszcza fluor, grupę alkenyloksylową, zwłaszcza alliłoksyll^owi^, b) w przypadku, gdy R- oznacza grupę metylową R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę C,-C₆-alkoksylową zwłaszcza metoksylową, grupę nitrową aminową, dialkiloaminową, zwłaszcza dimetyloaminową, grupę N-morfolinylową.

W myśl niniejszego wynalazku można stosować wszystkie związki o ogólnym wzorze 3, które mogą występować w postaciach optycznie czynnych, stereoizomerycznych albo jako mieszaniny racemiczne. Korzystnie jednak zgodnie z wynalazkiem stosuje się optycznie czynne, stereoizomeryczne postacie związków o ogólnym wzorze 3. Szczególnie korzystnie stosuje się cykliczne depsipeptydy, które składają się z aminokwasów o konfiguracji L i kwasów hydroksykarboksylowych o konfiguracji D jako elementów budowy pierścienia.

Przykładowo jako cykliczny depsipeptyd wymienia się znany z EP-OS 382173 i EP-OS 503538 związek PF 1022A o wzorze 3ą w którym R¹ oznacza grupę benzylową, a R2 oznacza wodór.

Ponadto jako depsipeptydy wymienia się związki znane ze zgłoszenia PCT WO 93/19053 i europejskiego opisu patentowego EP 0634408 A1.

W szczególności wymienia się znane ze zgłoszenia PCT WO 93/19053 i opisu EP 0634408 A1 związki (wzór 3b), w których R1 (R³) oznacza podstawioną grupę benzylową, przy czym we wzorze 3b podstawniki R2 i R³ oznaczają grupę N-morfolinylową, nitrową aminową mono- lub dimetyloaminową

Dalej jako depsipeptydy wymienia się związki znane ze zgłoszenia PCT WO 94/19334.

W szczególności ze zgłoszenia PCT WO 94/19334 wymienia się związki (wzór 3c), w których R1 oznacza grupę benzylową, przy czym we wzorze 3c podstawnik R2 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową albo t-butoksylową.

Wreszcie jako depsipeptydy wymienia się związki znane ze zgłoszenia PCT WO 95/07272.

W szczególności ze zgłoszenia PCT WO 95/07272 wymienia się związki (wzór 3d), w których R1 oznacza grupę metylową, przy czym we wzorze 3d podstawnik R2 oznacza grupę metoksylową, dimetyloaminową albo N-morfolinylową.

Według najkorzystniejszego zestawienia w środkach endo-pasożytobójczych według wynalazku jako składniki kombinacji według wynalazku zestawia się 22,23-dihydroawermektyny B,aB,b (iwermektyny B^n) z klasy makrocyklicznych laktonów o ogólnym wzorze 1a, w którym R³oznacza grupę metylową i etylową z cyklicznym depsipeptydem PF 1022A o wzorze 3a, ewentualnie w obecności prazikwantelu albo epsiprantelu, w stosunku o działaniu synergistycznym.

Zgodnie z dalszym szczególnie korzystnym zestawieniem w środkach endopasożytobójczych według wynalazku jako składniki kombinacji według wynalazku zestawia się 22,23dihydro-awermektyny B,aB,b (iwermektyny B,a/B,b) z klasy makrocyklicznych laktonów o ogólnym wzorze 1a, w którym R⁵ oznacza grupę metylową i etylową z cyklicznym depsipeptydem

184 848 o wzorze 3b, w którym R² i R³ oznaczają grupę N-morfolinylową, ewentualnie w obecności prazikwantelu lub epsiprantelu, w stosunkU o działaniu synergistycznym.

Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 albo 2 i 3 można zestawiać również z dwoma lub więcej spośród wymienionych substancji czynnych, ewentualnie w obecności prazikwantelu lub epsiprantelu.

Endopasożytobójcza aktywność kombinacji substancji czynnych według wynalazku jest wyraźnie wyższa niż można było oczekiwać po działaniu poszczególnych składników. Dzięki stosowaniu tych kombinacji można więc zmniejszyć dawki poszczególnych składników. Ich stosowanie przynosi zatem ekonomiczne i ekologiczne korzyści.

Środki według wynalazku przy korzystnym stopniu toksyczności dla ciepłokrwistych nadają się do stosowania do zwalczania patogennych endopasożytów u ludzi i do utrzymywania zwierząt oraz w hodowli zwierząt w przypadku zwierząt użytkowych, hodowlanych, zwierząt w ogrodach zoologicznych, zwierząt laboratoryjnych, doświadczalnych i stanowiących hobby. Działają one przy tym przeciwko wszystkim lub poszczególnym stadiom rozwojowym szkodników oraz przeciwko rodzajom odpornym i normalnie wrażliwym. W przypadku zwalczania patogennych endopasożytów zmniejsza się zachorowalność, przypadki śmiertelne i zmniejszenie produkcyjności (np. w przypadku wytwarzania mięsa, mleka, wełny, skór, jaj, miodu itp.), tak że dzięki stosowaniu tych substancji czynnych możliwa jest hodowla bardziej ekonomiczna i prostsza. Do patogennych endopasożytów zalicza się tasiemce, przywry, nicienie, kolcogłowy, a w szczególności:

z rzędu Pseudophyllidea np. Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.;

z rzędu Cyclophyllidea np. Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosoma spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cit-totaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillie-tina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.;

z podklasy Monogenea np. Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.; z podklasy Digenea np. Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp.,

Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echi-noparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoderius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonismus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonismus spp. ;

z rzędu Enoplida np. Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.; z rzędu Rhabdita np. Micronema spp., Strongyloides spp.;

z rzędu Strongylida np. Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cycloceocer-cus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.;

Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metas-trongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp.. Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.;

z rzędu Oxyurida np. Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.;

z rzędu Ascaridia np. Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.;

184 848 z rzędu Spirurida np. Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.;

z rzędu Filariida np. Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.;

z rzędu Gigantorhynchida np. Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.

Do zwierząt użytkowych i hodowlanych zalicza się ssaki, takie jak np. bydło, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, bawoły wodne, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe, jak np. norki, szynszyle, szopy pracze, ptaki, jak np. kury, gęsi, indyki, kaczki, strusie, ryby słodkowodne i morskie, jak np. pstrągi, karpie, węgorze, gady, owady, jak np. pszczoły i jedwabniki.

Do zwierząt laboratoryjnych i doświadczalnych zalicza się myszy, szczury, świnki morskie, chomiki, psy i koty.

Do zwierząt stanowiących hobby zalicza się psy i koty.

Środki według wynalazku można stosować zarówno profilaktycznie jak i leczniczo.

Substancje czynne stosuje się bezpośrednio albo w postaci odpowiednich preparatów dojelitowo, pozajelitowo, na skórnie, donosowo, przez traktowanie otoczenia albo za pomocą kształtek zawierających substancję czynną, takich jak np. pasma, płytki, taśmy, obroże, kolczyki do uszu, opaski na kończyny, urządzenia do znakowania.

Dojelitowo podaje się substancje czynne np. per os w postaci proszków, tabletek, kapsułek, past, napojów, granulatów, roztworów, zawiesin i emulsji do podawania doustnego, gałek, nasyconych lekiem pasz lub wody pitnej. Stosowanie naskórne prowadzi się np. w postaci zanurzania (dipp), rozpylania (spray) albo polewania (pour-on i spot-on). Podawanie pozajelitowe zachodzi np. w postaci iniekcji (domięśniowo, podskórnie, dożylnie, dootrzewnowe) albo za pomocą implantatów.

Jako odpowiednie preparaty wymienia się roztwory, takie jak roztwory do iniekcji, roztwory do podawania doustnego, koncentraty do podawania doustnego po rozcieńczeniu, roztwory do stosowania na skórę albo do jam ciała, preparaty do polewania, żele;

emulsje i zawiesiny do stosowania doustnego lub naskórnego oraz do iniekcji, preparaty półstałe;

preparaty, w których substancja czynna wrabiana jest do podstawy maści albo do podstawy emulsji olej w wodzie lub woda w oleju;

preparaty stałe, takie jak proszki, premiksy albo koncentraty, granulaty, pigułki, tabletki, gałki, kapsułki; aerozole i preparaty do inhalacji, kształtki zawierające substancję czynną.

Roztwory do iniekcji podaje się dożylnie, domięśniowo i podskórnie.

Roztwory do iniekcji wytwarza się w ten sposób, że substancję czynną rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i ewentualnie dodaje dodatki, takie jak substancje ułatwiające rozpuszczanie, kwasy, zasady, sole buforujące, przeciwutleniacze, środki konserwujące. Roztwory sączy się sterylnie i napełnia pojemniki.

Jako rozpuszczalniki wymienia się rozpuszczalniki tolerowane fizjologicznie, takie jak woda, alkohole, jak etanol, butanol, alkohol benzylowy, gliceryna, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, N-metylopirolidon, oraz ich mieszaniny.

Substancje czynne można też ewentualnie rozpuszczać w fizjologicznie dopuszczalnych olejach roślinnych lub syntetycznych, nadających się do iniekcji.

Jako substancje ułatwiające rozpuszczanie wymienia się rozpuszczalniki ułatwiające rozpuszczanie substancji czynnej w zasadniczym rozpuszczalniku albo zapobiegające jej wytrącaniu. Jako przykłady wymienia się poliwinylopirolidon, polioksyetylowany olej rycynowy, polioksyetylowane estry sorbitanu.

Jako środki konserwujące wymienia się alkohol benzylowy, trichlorobutanol, estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, n-butanol.

Roztwory doustne stosuje się bezpośrednio. Koncentraty podaje się doustnie po uprzednim rozcieńczeniu do stężenia użytkowego. Roztwory i koncentraty do podawania doustnego wytwarza się w sposób opisany wyżej dla roztworów iniekcyjnych, przy czym można zrezygnować z warunków sterylnych.

184 848

Roztwory do stosowania na skórę można nakraplać, smarować, wcierać, spryskiwać lub rozpylać. Roztwory te wytwarza się w sposób opisany wyżej dla roztworów iniekcyjnych.

Podczas wytwarzania może się okazać korzystne stosowanie środków zagęszczających. Jako środki zagęszczające stosuje się nieorganiczne środki zagęszczające, takie jak bentonity, koloidalny kwas krzemowy, monostearynian glinu, organiczne środki zagęszczające, takie jak pochodne celulozy, alkohole poliwinylowe i ich kopolimery, akrylany i metakrylany.

Żele nanosi się albo smaruje na skórę albo wprowadza do jam ciała. Żele wytwarza się w ten sposób, że do roztworów, które wytwarza się w sposób opisany dla roztworów iniekcyjnych, dodaje się tyle środka zagęszczającego, że powstaje przezroczysta masa o konsystencji maści. Jako środki zagęszczające stosuje się wyżej podane zagęszczacze.

Preparatami do polewania polewa się lub opryskuje ograniczone zakresy skóry, przy czym substancja czynna przenika skórę i działa systemicznie.

Preparaty do polewania wytwarza się w ten sposób, że substancję czynną rozpuszcza się, zawiesza lub emulguje w odpowiednim tolerowanym przez skórę rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Ewentualnie dodaje się dalsze substancje pomocnicze, takie jak barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem, środki zwiększające przyczepność.

Jako rozpuszczalniki wymienia się wodę, alkanole, glikole, glikole polietylenowe, glikole polipropylenowe, glicerynę, aromatyczne alkohole, takie jak akioohol benzylowy, fenyloetanol, fenoksyetanol, estry, takie jak octan etylu, octan butylu, benzoesan benzylu, etery, takie jak eter alkilowy glikolu alkilenowego, jak eter monometylowy glikolu di-propylenowego, eter monobutylowy glikolu dietylenowego, ketony, jak aceton, metyloketon, węglowodory aromatyczne i/lub alifatyczne, oleje roślinne lub syntetyczne, dimetylofonna-mid (DMF), dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, 2,2-dimetylo-4-oksymetyleno^1,3-dioksolan.

Jako barwniki wymienia się wszelkie barwniki dopuszczalne do stosowania u zwierząt, które rozpuszcza się lub zawiesza.

Substancjami ułatwiającymi resorpcję są np. sulfotlenek dimetylowy (DMSO), oleje dające się rozpylać, jak mirystynian izopropylu, pelargonian glikolu dipropylonowego, oleje silikonowe, estry kwasów tłuszczowych, triglicerydy, alkohole szeregu tłuszczowego.

Jako przeciwutleniacze stosuje się siarczyny lub pirosiarczyny, takie jak pirosiarczyn potasu, kwas askorbinowy, butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, tokoferol.

Jako środek chroniący przed światłem stosuje się np. kwas nowantyzolowy.

Jako środki zwiększające przyczepność stosuje się np. pochodne celulozy, pochodne skrobi, poliakrylany, naturalne polimery, takie jak alginiany, żelatyny.

Emulsje można stosować doustnie, naskórnie albo w postaci iniekcji.

Emulsje mogą być typu woda w oleju albo typu olej w wodzie.

Wytwarza się je w ten sposób, że substancję rozpuszcza się albo w fazie hydrofobowej albo hydrofilowej i z dodatkiem odpowiednich emulgatorów i ewentualnie dalszych substancji pomocniczych, takich jak barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, substancje konserwujące, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem, substancje podwyższające lepkość, homogenizuje się z rozpuszczalnikiem drugiej fazy.

Jako fazy hydrofobowe (oleje) wymienia się oleje parafinowe, oleje silikonowe, naturalne oleje roślinne, takie jak olej sezamowy, olej migdałowy, olej rycynowy, syntetyczne triglicerydy, jak bigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego, mieszaniny triglicerydów z roślinnymi kwasami tłuszczowymi o długości łańcucha Cg.n albo innymi specjalnie dobranymi naturalnymi kwasami tłuszczowymi, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych lub nienasyconych ewentualnie również zawierających grupy hydroksylowe kwasów tłuszczowych, mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych C₈/C_l0; estry kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian etylu, adypinian di-n-butylu, ester heksylowy kwasu laurynowego, pelargonian glikolu dipropylenowego, estry rozgałęzionego kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha z nasyconymi alkoholami tłuszczowymi o długości łańcucha Cn-Cn, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, estry kwasu kaprylowego/kaprynowego nasyconych alkoholi tłuszczowych o długości łańcucha Cn-Cn , seearynian izopropylu, steer oledowy kwasu oleinowego, ester decylowy kwasu oleinowego, oleinian etylu, ester etylowy kwasu

184 848 mlekowego, woskowate estry kwasów tłuszczowych, takie jak syntetyczny tłuszcz z gruczołów kupra kaczki, fiolon dibutylu, ester diizopropylowy kwasu adypinowego, pokrewne z tym ostatnim mieszaniny estrów i inne;

alkohole szeregu tłuszczowego, takie jok alkohol izotridecylowy, 2-oktylodrdekoyol, alkohol cetylosteorylowy, alkohol oleilowy;

kwasy tłuszczowe, jok np. kwas oleinowy i jego mieszaniny.

Joko fazę hydrofitową wymienia się wodę, alkohole, tokie jok np. glikol propylenowy, gliceryna, sorbitol i ich mieszaniny.

Joko emulgatory wymienia się niejonotwórcze substancje powierzchniowo czynne, np. polioksyetylowoyy olej rycynowy, prlirksyetylrwoyy monooleinion sorbitanu, monostearynion sorbitanu, monosteorynion gliceryny, stearynian polirksyetylrwy, etery poliglikolowe olkilofenoli; omfolityczye substancje powierzchniowo czynne, jok N-laurylo-β3immodipropioyioy disodowy albo lecytyna; oyioyoczyyye środki powierzchniowo czynne, jok laurhlosiorczoy sodu, siarczony eterów alkoholi tłuszczowych, sole moyoetoyoloominy estrów mono/diolkilowych kwasu poliglikoloeteroortofosforowego; kationoczynne substancje powierzchniowo czynne, jok chlorek cetylrtrimetyloomoyiowh.

Joko dolsze substancje pomocnicze wymienia się substancje podwyższające lepkość i stabilizujące emulsję, jok korboksymetyloceluloza, metyloceluloza i inne pochodne celulozy i skrobi, poliokrylony, alginiony, żelatyno, guma arabska, poliwinylopirolidoy, alkohol poliwinylowy, kopolimery eteru metylowinylowego i bezwodnika kwasu maleinowego, glikole polietylenowe, woski, koloidalny kwas krzemowy albo mieszaniny wymienionych substancji.

Zawiesiny można podawać doustnie, noskórnie albo w postaci iniekcji. Wytworzą się je w ten sposób, że substancję czynną zowieszo się w ciekłym nośniku ewentualnie z dodatkiem dalszych substancji pomocniczych, takich jok środki zwilżające, barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, substancje koserwujące, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem.

Joko ciekłe nośniki stosuje się wszelkie jednorodne rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników.

Jako środki zwilżające (środki dyspergujące) stosuje się wyżej wymienione substancje powierzchniowo czynne.

Jako dolsze substancje pomocnicze stosuje się wyżej wymienione środki.

Preparaty półstałe można podawać doustnie albo nosemie. Odróżniają się one od wyżej opisanych zawiesin i emulsji tylko wyższą lepkością.

W przypadku wytwarzania stołych preparatów substancję czynną miesza się z odpowiednimi nośnikami ewentualnie z dodatkiem substancji pomocniczych i przeprowadza w żądaną postać.

Joko nośniki wymienia się wszelkie fizjologicznie dopuszczalne obojętne substancje stołe. Stosuje się tu substancje nieorganiczne i organiczne. Jako substancje nieorganiczne stosuje się np. sól kuchenną, węglany, jok węglan wapnia, wodorowęglany, tlenki glinu, kwasy krzemowe, glinki, strącony lub koloidalny dwutlenek krzemu, fosforany.

Joko substancje organiczne stosuje się np. cukier, celulozę, substancje odżywcze i paszowe, tokie jok mleko w proszku, mączki zwierzęce, mączki i śruty zbożowe, skrobie.

Jako substancje pomocnicze stosuje się substancje konserwujące, przeciwutleniacze, barwniki, które już wyżej zostały wymienione.

Dalszymi odpowiednimi substancjami pomocniczymi są substancje smarujące i zwiększające poślizg, tokie jok np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, bentonity, substancje rozkruszające, jok skrobia lub poprzecznie usieciowony poliwiyylopirolidoy, środki wiążące, jok np. skrobia, żelatyna albo liniowy poliwinhlopirolidon oroz środki wiążące no sucho, jok mikrokrystaliczna celuloza.

Substancje czynne mogą występować w preparatach również w mieszaninie z substancjami synergistycznymi lub innymi substancjami czynnymi, które działają przeciw patogennym endoposożytom. Tokimi substancjami czynnymi są np. L^Hó^-tetrohydro^-fenyloimidozotiazol, karbaminiany benzimidazolu, pirantel.

Preparaty gotowe do użytku zawierają substancję czynną w stężeniu od 10 ppm do 20% wagowych, korzystnie 0,1-10% wagowych .

184 848

Preparaty do rozcieńczania przed użyciem zawierają substancję czynną w stężeniu 0,590% wagowych, korzystnie 5-50% wagowych.

W środkach endopasożytobójczych według wynalazku w przypadku stosowania u psa stanowiącego hobby utrzymuje się na ogół stosunek wagowy makrocyklicznego laktonu do depsipeptydu jak 1 do 500-1000, korzystnie 1 do 500-850, zwłaszcza 1 do 500.

Ponadto w środkach endopasożytobójczych według wynalazku w przypadku stosowania u kota stanowiącego hobby utrzymuje się na ogół stosunek wagowy makrocyklicznego laktonu do depsipeptydu jak 1 do 150-500, korzystnie 1 do 150-350, zwłaszcza 1 do 150-200.

Wreszcie w środkach endopasożytobójczych według wynalazku w przypadku stosowania u zwierząt użytkowych utrzymuje się na ogół stosunek wagowy makrocyklicznego laktonu do depsipeptydu jak 1 do 20-400, korzystnie 1 do 20-250, zwłaszcza 1 do 20-50.

Zgodnie z wynalazkiem środki endopasożytobójcze obok przynajmniej jednego makrocyklicznego laktonu i depsipeptydów mogą też zawierać prazikwantel lub epsiprantel. W takich przypadkach stosuje się na ogół stosunek wagowy makrocyklicznego laktonu do prazikwantelu lub epsiprantelu w kombinacji według wynalazku taki, jaki odpowiada stosunkowi depsipeptydu.

Część doświadczalna

Przykład I (A). Testowanie nicieni in vivo - Nematospiroides dubius u myszy

Myszy zakaża się doświadczalnie nicieniami Nematospiroides dubius. W celu zakażenia myszom podaje się per os Nematospiroides dubius w postaci 60 larw filariowych. Po upływie okresu przedjawnego substancje czynne w postaci zawiesiny podaje się per os w 12 dniu po zakażeniu.

Oznaczanie aktywności:

Selekcję myszy prowadzi się w 20 dniu po zakażeniu. Wyliczanie dojrzałych pasożytów w dwunastnicy prowadzi się za pomocą krępulca. Skutek traktowania ocenia się w grupie dawkowania w stosunku do nietraktowanej grupy kontrolnej.

W następujących tabelach A i B podane jest działanie kombinacji przeciwko Nematospiroides dubius u myszy.

Tabela A przedstawia działanie kombinacji PF 1022 A i iwermektyny B_la/B_lb przeciwko Nematospiroides dubius u myszy po podaniu per os.

Tabela A

Substancja czynna, ilość [mg/kg]	Stopień redukcji [%]
PF-1022A	50,0	0
Iwermektyna B_la/B,_b	0,1	0
PF1022A+	50,0
Iwermektyna B,a/B,b,	0,1	100
PF 1022 A	25,0	0
PF1022A +	25,0
Iwermektyna BiOB^	0,1	>80

Tabela B przedstawia działanie kombinacji PF 1022 A i iwermektyny B_la/B_lb w obecności prazikwantelu przeciwko Nematospiroides dubius u myszy po podaniu per os.

184 848

Tabela B

Substancja czynna,ilość [mg/kg]	Stopień redukcji [%]
PF1022A+	50,0
Iwermektyna B,_a/B,_b +	0,1	100
Prazikwantel	10,0
PFrO22 A +	50,0
Iwermektyna B,aB_lb +	0,1	100
Prazikwantel	5,0
PF1022 A+	50,0
Iwermektyna B^/B^ +	0,1	100
Prazikwantel	1,0
PF1022 A+	25,0
Iwermektyna B_1A/B,b	0,1	>80
Prazikwantel	10,0
PF1022A+	25,0
Iwermektyna B^/B^	0,1	>80
Prazikwantel	5,0
PF1022A+	25,0
Iwermektyna B,a/B,b +	0,1	>80
Prazikwantel	1,0

Przykład II (B). Testowanie nicieni in vivo - Heterakis spumosa u myszy

Myszy zakaża się doświadczalnie nicieniami Heterakis spumosa. W celu zakażenia myszom podaje się per os Heterakis spumosa w postaci 90 jaj z embrionami.

Po upływie okresu przedjawnego podaje się substancje czynne w postaci zawiesiny per os w 46 dniu po zakażeniu.

Oznaczanie aktywności:

Selekcję myszy prowadzi się w 54 dniu po zakażeniu. Wyliczenie dojrzałych pasożytów w okrężnicy i w jelicie ślepym prowadzi się mikroskopowo. Skutek traktowania w grupie dawkowania ocenia się w stosunku do nietraktowanej grupy kontrolnce.

W następujących tabelach C i D podaje się działanie kombinacji przeciwko Heterakis spumosa u myszy.

Tabela C przedstawia działanie kombinacji PF 1022 A i iwermektyny B,a/B,_b przeciwko Heterakis spumosa u myszy po podaniu per os.

184 848

Tabela C

Substancja czynna, ilość (mg/kg)	Stopień redukcji (%)
PF 1022 A	50,0	0
Iwermektyna B_la/B_lb	0,1	<50
PF1022A+	50,0
wermektyna B_la/B,b	0,1	100
PF 1022 A	25,0	0
PF1022A +	25,0
Iwermektyna B_la/B1b	0,1	100
PF 1022 A	10,0	0
PF1022A +	10,0
Iwermektyna B_]a/B_]b	0,1	>80
PF 1022 A	5,0	0
PF1022A+	5,0
Iwermektyna B_Ia/B_lb	0,1	>80

Tabela D przedstawia działanie kombinacji PF 1022 A i iwermektyny B,a/B_lb w obecności prazikwantelu przeciwko Heterakis spumosa u myszy po podaniu per os.

Tabela D

Substancja czynna , ilość (mg/kg)	Stopień redukcji (%)
PF1022A+ Iwermektyna B_la/B,b + Prazikwantel	50,0 0,1 10,0	100
PF1022A+	50,0
Iwermektyna B1_a/B1_b +	0,1	100
Prazikwantel	5,0
PF1022A+	50,0
Iwermektyna B_la/B1_b +	0,1	100
Prazikwantel	1,0
PF1022A+	25,0
Iwermektyna B_la/B,b+	0,1	100
Prazikwantel	10,0
PF1022A+	25,0
Iwermektyna B_la/B,b +	0,1	100
Prazikwantel	5,0
PF1022A +	25,0
Iwermektyna B_la/B1_b +	0,1	100
Prazikwantel	1,0

Przykład III (C). Testowanie nicieni in vivo - Ancylostoma caninum u psa Szczenięta psów myśliwskich (bigli) zakaża się doświadczalnie tęgoryjcem dwunastnicy Ancylostoma caninum. W celu zakażenia psom podaje się per os A. caninum w postaci 250 larw L₃. Po upływie okresu przedjawnego (albo po stwierdzeniu aktywności larw w okresie przedjawnym) podaje się substancje czynne w postaci czystej substancji czynnej w kapsułkach żelatynowych per os (p.o.). Działanie określa się 2 metodami.

184 848

1. Wyliczanie robaków wydalonych z kałem przed i po traktowaniu.

2. Procentowa aktywność w teście krytycznym według wzoru:

robaki wydalane po traktowaniu % aktywności = - = x 100 robaki wydalane po traktowaniu i robaki pozostałe

W tabeli E podane jest działanie kombinacji przeciwko . Ancylostoma aaninum u paa. Tabela E przedstawia działanie kombinacji PF 1002 A i iwermektyny B,a/B,b przeciwko

Aacclostoma caninum u psa po podaniu per os.

Tabela E

Substancja czynna i ilość (mg/kg)	Stopień (%) redukcji
PF 1002 A	1,0	100
0,5	0
Iwermetyna B_la/B,_b	0,01	100
0,001	0
PF 1022 A +	0,5
Iwermektyna	0,001	>80

Wzor 1

184 848

Me

Wzdr 1α

184 848

Wzór 3a

Me

Wzór 3b

184 848

Wzór 3c

Me Me Me O V

Wzór 3d

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz. Cena 4.00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Środki endopasożytobójcze, znamienne tym, że zawierają przynajmniej jedną awermektynę, 22,23-dihydroawermektynę B, (iwermektynę) albo milbemycynę z klasy makrocyklicznych laktonów w zestawieniu z cyklicznymi depsipeptydami składającymi się z aminokwasów i kwasów hydroksykarboksylowych jako elementów budowy pierścienia i 6-30 atomów w pierścieniu, ewentualnie w obecności prazikwantelu lub epsiprantelu.