KR100434388B1

KR100434388B1 - 내부기생충구제제

Info

Publication number: KR100434388B1
Application number: KR1019970708573A
Authority: KR
Inventors: 노버트 멘케; 아힘 하더; 피터 제쉬케; 바바라 헬팝
Original assignee: 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-20
Publication date: 2004-08-25
Also published as: SK283884B6; DK0828506T3; CZ287290B6; NZ309073A; AR005640A1; BR9608961A; ZA964473B; PL323595A1; PL184848B1; JP4104653B2; CA2222680A1; US6159932A; CN1142790C; WO1996038165A2; AU703048B2; ES2173284T3; EP0828506A2; AU5900496A; HUP9900346A3; NO975516D0

Abstract

본 발명은 내부기생충 구제 조성물내에서의 내부기생충 구제 작용을 증가시키기 위한, 임의로 프라지퀀텔(praziquantel) 또는 엡시프란텔(epsiprantel)의 존재하에 사이클릭 뎁시펩타이드와 배합된 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 아버멕틴(avermectins), 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴:ivermectins) 및 밀베마이신(milbemycins) 혼합물에 관한 것이다.

Description

내부기생충 구제제

본 발명은 내부기생충 구제 조성물내에서의 내부기생충 구제 작용을 증가시키기 위한 임의의 프라지퀀텔(praziquantel) 또는 엡시프란텔(epsiprantel)의 존재하에 사이클릭 뎁시펩타이드와 배합된 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 아버멕틴(avermectins), 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴:ivermectins) 및 밀베마이신(milbemycins) 혼합물에 관한 것이다.

개의 위장 선충 감염은 대개 3가지 종의 선충 계열, 즉, 아스카리디다에(Ascarididae), 안실로스토마티다에(Ancylostomatidae) 및 트리쿠리다에(Trichuridae)에 의한 것이다. 고양이에 있어서는, 전세계적으로 널리 퍼져 있는 두가지 계열의 선충, 즉, 아스카리디다에 및 안실로스토마티다에가 주된 원인이다. 숙주 동물의 매우 다양한 다수의 조직 발달 단계를 통하여, 위장관에서의 전개(patent) 감염이 일어난다. 감염의 전개전 및 전개 과정에서, 회충, 십이지장충 및 편충에 의한 기생충 질환은 특히, 어린, 성장 중인 개, 고양이, 및 인간에게 상당한 문제를 일으킨다. 따라서, 이미 감염된 동물을 치료하고, 아직 감염되지 않은 동물을 건강한 상태로 유지하기 위한 치료 또는 예방 처치는 시급히 요구되고 있다.

결론적으로, 감염으로부터 개 및 고양이를 보호하는 것은 인간, 특히 어린이를 감염으로부터 예방하기 위해서는 매우 중요하다.

일련의 살선충 물질이 이미 동물 사육에서의 구충제로 사용되고 있다. 효과적으로 보호하기 위하여, 순수한 화합물뿐만 아니라 두가지 또는 그 이상의 물질의 배합물의 사용이 증가되고 있다.

그렇지만, 이러한 공지의 기생충용 배합물의 유효성은 항상 만족스러운 것은 아니며, 특히 낮은 투여 용량에서 그러하다.

이미 언급된 개 및 고양이의 위장 기생충 질환 이외에, 더욱 심각한 기생충 질환들, 예를 들어, 매우 숙주-특이적인 필라리아병이 있다.

기생충 디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis)-북미에서 남미, 아프리카, 아시아 및 오스트랄리아 지역의 특유한 필라리아-는 개과 및 고양이과의 중요한 심장 혈관 디로필라리아병의 원인이다. 개 및 고양이의 디로필라리아 이미티스 감염중에 일어나는 심장 혈관계 내의 심각한 병리학적 변화는 숙주 동물의 극적인 질병 과정을 가져올 수 있다.

구충 활성을 가진 공지의 화합물들 중에서, 단지 몇가지만이 디로필라리아 이미티스에 대하여 예방 효과를 가지고 있다.

구충제, 예를 들어, 디에틸카바마진(DEC)은 효과적이긴 하지만, 병인의 전달(모기)과정중에 매일 투여되어야 한다. 구충제인, 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 이버멕틴/밀베마이신을 사용함으로써, 개 및 고양이의 예방 처치를 월 1회 투약으로 감소시킬 수 있었다.

개 및 고양이의 위장 선충에 대하여 높은 수준의 효용성을 가진 살내부기생충제 및 디로필라리아 이미티스에 대하여 활성을 가진 다른 물질이 있긴 하지만, 공지의 화합물 중 어느 것도 위장 선충에 대하여 치료제로 사용되고 디로필라리아 이미티스에 대하여 예방제로 적합하게 사용될 수 있게 하는 넓은 작용 스펙트럼을 나타내지는 않고 있다.

이러한 이유로, 다양한 활성 물질 배합물이 사용되고 있으며, 이들은 작용성이 개선되고, 또한 숙주에서의 부작용 및 독성이 감소되었다.

대부분의 경우에, 디로필라리아 이미티스의 월별 예방 처치는 매크로사이클릭 락톤에서 선택된 아버멕틴, 예를 들어, 이버멕틴을 구충제, 예를 들어, 피란텔 또는 벤즈이미다졸, 예컨데, 알벤다졸과의 배합물로서 사용하여 수행된다(참조: W. C. Campbell, Ann, Rev Microbiol 45 (1991), pp. 445-474: J. N. Clark et al. Am. J. Vet. Res. 53(4), (1992), pp. 517-520).

예로서 언급될 수 있는 배합물은 6.0㎍/kg의 이버멕틴 및 5.0mg/kg의 피란텔 파모에이트로 구성된 것이다. 이 배합물이 회충(T. canis 및 T. leonina) 및 십이지장충(A. canis 및 U. steneocephala)을 치료 및 구제하긴 하지만, 편충(T. vulpis)에 대하여는 사용될 수 없다. 밀베마이신은 또한 500㎍/kg에서 어린 개에게 심각한 기생충 혈증을 유발하는 위장 선충의 일종인 십이지장충 운시나리아 스테노세팔라(Uncinaria stenocephala)에 대해서는 뚜렷한 작용상의 약점을 나타낸다(참조 : D. D. Bowman et al. Am. J. Vet. Res. 51 (1990) p. 487; R. Grieve J. Am. Vet. Assoc. 194 (1989), p. 1815).

게다가, 이버멕틴은 사람의 필라리아 감염 및 다양한 위장 선충 감염에 대한의약으로서 성공적으로 시험되어 왔다. 그러나, 이러한 연구들은 또한 이버멕틴이 감염된 환자에 많은 투여량으로 수일동안 연속적으로 사용되더라도 십이지장충 및 편충에 대하여는 효과가 없는 것을 보여주고 있다(참조 : Otteson & Campbell, J. Antimicrob. Chemother. 34, 1994, pp. 195- 203).

이러한 이유 때문에 그 자체 또는 구충제와 배합된 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 아버멕틴, 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴) 또는 밀베마이신은 오늘날까지 개 및 고양이의 위장관에 있는 회충, 십이지장충 및 편충에 대해 저용량에서 동시에 작용할 수 없었음이 명백하다.

본 발명은 임의로 프라지퀀텔 또는 엡시프란텔의 존재하에, 6 내지 30개의 환 원자 및 환 구조 유니트로서 아미노산 및 하이드록시카복실산으로 구성된 사이클릭 뎁시펩타이드와 배합된 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 한가지 이상의 아버멕틴, 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴) 및 밀베마이신을 포함한 내부기생충 구제 조성물에 관한 것이다.

6 내지 30개의 환 원자 및 환 구조 유니트로서 아미노산 및 하이드록시카복실산으로 구성된 사이클릭 뎁시펩타이드와 배합된 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 한가지 이상의 아버멕틴, 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴) 및 밀베마이신으로 구성된 본 발명에 따른 조성물은 기대 이상의 상승 효과를 나타낸다.

6 내지 30개의 환 원자 및 환 구조 유니트로서 아미노산 및 하이드록시카복실산으로 구성된 사이클릭 뎁시펩타이드와 배합된 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 한가지 이상의 아버멕틴, 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴) 및 밀베마이신으로 구성됨으로서 발생되는 본 발명에 따른 조성물의 상승 효과는 프라지퀀텔 또는 엡시프란텔의 존재하에서도 유지된다.

아버멕틴은 미생물 스트렙토마이세스 아버미틸리스(Streptomyces avermitilis)로부터 미생물 대사물로서 분리되며(미합중국 특허 제 4,310,519호), 주로 8가지 성분, 즉, A_1a, A_1b, A_2a, A_2b, B_1a, B_1b, B_2a및 B_2b로 구성된 혼합물로서 존재할 수 있다(I. Putter et al. Experentia 37 (1981) p. 963, Birkhaeuser Verlag (Switzerland)).

합성 유도체, 특히 22,23 디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴)(미합중국 특허 제 4,199,569호)도 또한 관심을 끈다. 유사하게, 밀베마이신 B-41 D 는 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(hygroscopicus)로부터 발효에 의해 분리되어 왔다(참조 : "Milbemycin : Discovery and Development" I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), pp. 1-98; 일본국 특허 제8,378,549호; 영국 특허 제 1,390,336호).

매크로사이클릭 락톤류로부터 선택된 아버멕틴, 22,23 디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴) 및 밀베마이신의 살내부기생충제로서의 용도는 오랜 시간동안 알려져 왔으며, 이것은 다수의 특허 출원 및 리뷰 기사의 주제이다(예컨데, Biological effects in : "Ivermectin and Abamectin" W. C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N.Y., 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II" H. G. Davies etal. Chem. Soc. Rev. 20 (1991) pp. 271-339; Chemical modifications in : G. Lukacs et al. (Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), Chapter 3; Cydectin™ [moxidectin and derivatives]: G. T. Carter et al. J. Chem. Soc. Chem. Com-mun. (1987), pp. 402-404); 유럽 특허 제 423,445-A1). 도라멕틴(Doramectin) (Pfizer)의 살내부기생충제로서의 용도도 또한 공지되어 있다(참조 : "Doramectin - a potent novel endectozide" A. C. Goudie et al. Vet Parasitol. 49 (1993), pp. 5-15).

추가로, 아버멕틴, 22,23 디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴) 또는 밀베마이신과 특정류의 구충제, 예를 들어, 벤즈이미다졸, 살리실아미드, 레바미졸, 피란텔 또는 프라지퀀텔과의 배합물은 다수 특허 출원의 주제이다(예컨데, 영국 특허 제 2,252,730호; 제 2,224,933호; 제 2,213,722호 및 EP-A 제 59,074호)

사이클릭 뎁시펩타이드인 PF 1022 A 및 그의 내부기생충에 대한 활성은 EP-A 제382,173호 및 제503,538호에 의해 공지되어 있다(PF 1022 A의 전체적인 합성법: 일본국 특허 제 05-229,997; Makoto Ohyama et al., Biosci. Biotech. Biochem. 58(6), 1994, pp. 1193-1194; Makio Kobayashi et al., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, pp. 67-75; Stephen J. Nelson et al., J. Antibiotics 47, (11), 1994, pp. 1322-1327).

또한 사이클릭 뎁시펩타이드 및 그의 내부기생충 구제 활성은 공개 또는 미공개 특허 출원의 주제이다(사이클로옥타뎁시펩타이드 : WO 93/19053; EP 0 634408 A1; WO 94/19334; WO 95/07272; EP 626 375; EP 626 376; 사이클로헥사뎁시펩타이드 : DE-A 4 342 907; WO 93/25543; DE-A 4 437 198.5; DE-A 4 440 193.0 및 사이클로테트라뎁시펩타이드 : EP-OS 664 297).

프라지퀀텔 2-(사이클로헥실카보닐)-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-4H-피라지노[2,1-a]-이소퀴놀린-4-온 및 그의 내부기생충에 대한 활성은 DE-P 2 362 539 및 US-P 4 001 411에 의해 공지되어 있다.

엡시프란텔 2-(사이클로헥실카보닐)-2,3,6,7,8,12b-헥사하이드로-피라지노 [2,1-a][2]-벤즈아제핀-4(1H)-온 및 그의 내부기생충에 대한 활성은 EP-A 134 984 및 EP-A 185 012에 의해 공지되어 있다.

환 구조 유니트로서 아미노산 및 하이드록시카복실산 및 6 내지 30개의 환원자로 구성된 사이클릭 뎁시펩타이드의 내부기생충 구제 작용을 증가시키기 위한 프라지퀀텔 및 엡시프란텔의 용도는 EP-A 662 326에 의해 공지되어 있다.

따라서, 본 발명은 임의로 프라지퀀텔 또는 엡시프란텔의 존재하에 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 아버멕틴, 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴) 및 밀베마이신중 한가지 이상을, 환 구조 유니트로서 아미노산 및 하이드록시카복실산, 및 6 내지 30개의 환 원자로 구성된 사이클릭 뎁시펩타이드와 배합시킨 내부기생충 구제 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 임의로 프라지퀀텔 또는 엡시프란텔의 존재하에 환 구조 유니트로서 아미노산 및 하이드록시카복실산, 및 6 내지 30개의 환 원자로 구성된 사이클릭 뎁시펩타이드와 배합된 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 아버멕틴, 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴) 및 밀베마이신의 내부기생충 구제 조성물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.

미생물 대사 산물 그룹중에서 선택되는 공동 성분으로서 언급될 수 있는 예로는 아버멕틴과 그의 유도체가 있다. 이 화합물들은 하기 일반식 (I)의 매크로라이드(macrolide) 락톤의 혼합물로 구성되어 있다:

상기 식에서,

래디칼 R¹내지 R⁴는 이하의 표 1에 주어진 의미를 가질 수 있으며,

X 는 C₂₂및 C₂₃위치 사이에 단일 결합 또는 이중 결합을 가질 수 있다(-C₂₂-R¹-X-C₂₃-R²-).

이중 결합의 경우 C₂₂및 C₂₃위치에 치환체(R¹, R²)가 없다.

상기 표에서, 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁은 이버멕틴 B₁을; s-Bu 는 2급 부틸을; i-Pr 은 이소프로필을; Chx는 사이클로헥실을; -Me 는 메틸을 각각 나타낸다.

일반식 (I)의 아버멕틴 및 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴)은 일반적으로 혼합물로서 사용된다. 이런 맥락에서, 아버멕틴 B₁및 그의 수소화 생성물,22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴)을 필수적으로 포함하고 있는 아바멕틴(abamectin) 생성물에 특별한 관심을 가지고 있다.

이소-프로필 래디칼을 C₂₅위치에 가진 "b" 표지된 매크로사이클릭 락톤 화합물은 s-부틸 그룹을 C₂₅위치에 가진 "a" 화합물로부터 필수적으로 분리되어야 하는 것은 아니다. 일반적으로 80% 이상의 s-부틸 유도체(B_1a) 및 20% 미만의 이소프로필 유도체(B_1b)로 구성된 양 물질의 혼합물은 분리될 수 있으며, 본 발명에 사용될 수 있다. 또한, 입체 이성체의 경우, C₁₃및 C₂₃위치의 치환체는 환 시스템상에서 α 및 β 배열로 배열, 즉, 분자 평면의 위 또는 아래에 위치할 수 있다. 각 경우, 모든 입체 이성체는 본 발명에 따라 고려된다.

밀베마이신은 아버멕틴 또는 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴)과 같은 매크로라이드 환 구조를 가지지만 위치 13에 치환체를 가지지 않는다(R⁵=수소)(즉, 올레안드로즈(oleandrose) 디사카라이드 분획이 없다).

매크로사이클릭 락톤류로부터 선택된 밀베마이신의 예로서 하기 일반식 (II)의 화합물을 들 수 있다:

상기 식에서,

래디칼 R¹내지 R⁵는 이하의 표 2에 주어진 의미를 가진다.

일반식 (I) 및 (II)의 화합물을 위한 보조 성분(co-component)중에서 하기의 매크로사이클릭 락톤이 본 발명에 따라 특별한 관심을 가지게 한다.

아버멕틴 B_1a/B_1b

22,23-디하이드로아버멕틴 B_1a/B_1b(또는 이버멕틴 B_1a/B_1b)

도라멕틴

목시덱틴

본 발명에 따른 상기 일반식 (I) 또는 (II)의 매크로사이클릭 락톤의 바람직한 보조 성분은 24개의 환 원자를 가진 사이클릭 뎁시펩타이드이다.

24개의 환 원자를 가진 뎁시펩타이드에는 일반식 (III)의 화합물이 포함된다.

상기 식에서,

R₁은 임의로 치환된 벤질을 나타내고, 언급될 수 있는 치환체로는 수소, C_1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록실, 할로겐, 특히 불소, C_1-4-알콕시, 특히 메톡시 또는 t-부틸옥시, 니트로, 아미노, 디알킬아미노, 특히 디메틸아미노 또는 디에틸아미노, N-모르폴리닐, N-피롤리디닐 또는 N-피페리디닐이 있으며,

R₂는 수소, C_1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록실, 할로겐, 특히 불소, C_1-4-알콕시, 특히 메톡시 또는 t-부틸옥시, 니트로, 아미노, 디알킬아미노, 특히 디메틸아미노 또는 디에틸아미노, N-모르폴리닐, N-피롤리디닐 또는 N-피페리디닐을 나타내고,

여기에서,

a) R₁이 벤질을 나타내는 경우,

R₂는 수소, 하이드록실, C_1-4-알콕시, 특히 메톡시, 할로겐, 특히 불소, 알케닐옥시, 특히 알릴옥시를 나타내고,

b) R₁이 메틸을 나타내는 경우,

R₂는 수소, 하이드록실, C_1-6-알콕시, 특히 메톡시, 니트로, 아미노, 디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, N-모르폴리닐을 나타낸다.

본 발명의 맥락에서, 광학적으로 활성인 입체 이성체 또는 라세미 혼합물로 존재할 수 있는 모든 일반식 (III)의 화합물을 사용할 수 있다. 그러나, 본 발명에서는 광학적으로 활성인 일반식 (III)의 화합물의 입체 이성체를 사용하는 것이 바람직하다. 환 구조 유니트로서 L-배열 아미노산 및 D-배열 하이드록시카복실산으로 구성된 사이클릭 뎁시펩타이드를 사용하는 것이 특별히 바람직하다.

언급될 수 있는 사이클릭 뎁시펩타이드의 한 예는 EP-A 제382 173호 및 제 503 538호에 의해 공지된 하기 구조식 (IIIa)의 화합물 PF 1022A이며, 여기에서, R₁은 벤질을 나타내고, R₂는 수소를 나타낸다:

언급될 수 있는 다른 뎁시펩타이드는 PCT 출원 WO 93/19053호 및 EP 0 634 408 A1에 의해 공지된 화합물이다.

PCT 출원 WO 93/19053호 및 EP 0 634 408 A1에 의해 공지된 하기 일반식(IIIb)의 화합물이 특별히 언급될 수 있으며, 여기에서, R₁은 (R₃)-치환된 벤질을 나타낸다:

상기 식에서,

R₂및 R₃은 N-모르폴리닐, 니트로, 아미노, 모노-또는 디메틸아미노를 나타낸다.

언급될 수 있는 또다른 뎁시펩타이드는 PCT 출원 WO 94/19334호에 의해 공지된 화합물이다.

PCT 출원 WO 94/19334호에 의해 공지된 하기 일반식 (IIIc)의 화합물이 특별히 언급될 수 있으며, 여기에서, R₁은 벤질을 나타낸다:

상기 식에서,

R₂는 하이드록실, 메톡시 또는 t-부톡시를 나타낸다.

마지막으로, 언급될 수 있는 뎁시펩타이드는 PCT출원 WO 95/07272호에 의해 공지된 화합물이다.

PCT 출원 WO 95/07272호에 의해 공지된 하기 일반식 (IIId)의 화합물이 특별히 언급될 수 있으며, 여기에서, R₁은 메틸을 나타낸다:

상기 식에서,

R₂는 메톡시, 디메틸아미노 또는 N-모르폴리닐을 나타낸다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 내부기생충 구제 조성물은 임의로 본 발명에서 보조 성분으로서의 프라지퀀텔 또는 엡시프란텔의 존재하에, 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 일반식 (Ia)의 22,23-디하이드로아버멕틴 B_1a/B_1b(이버멕틴 B_1a/B_1b)과 일반식 (IIIa)의 사이클릭 뎁시펩타이드 PF 1022A를 상승적 효과를 나타내는 비율로 서로 배합한 것이다:

상기 식에서,

R₅는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

본 발명에 따른 다른 특별히 바람직한 내부기생충 구제 조성물은 임의로 본 발명에서 보조 성분으로서의 프라지퀀텔 또는 엡시프란텔의 존재하에, 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 일반식 (Ia)의 22,23-디하이드로아버멕틴 B_1a/B_1b(이버멕틴B_1a/B_1b)과 일반식 (IIIb)의 사이클릭 뎁시펩타이드를 상승적 효과를 나타내는 비율로 서로 배합한 것이다:

상기 식에서,

R₅는 메틸 또는 에틸을 나타내고,

R₂및 R₃은 N-모르폴리닐을 나타낸다.

본 발명에 있어서, 일반식 (I) 또는 (II) 및 (III)의 화합물은 임의로 프라지퀀텔 또는 엡시프란텔의 존재하에, 두가지 또는 그 이상의 열거된 활성 화합물과도 배합될 수 있다.

본 발명에 따른 활성 배합물와 내부기생충 구제 활성은 각 개별 성분으로부터 예상되었던 것보다 훨씬 높다. 따라서, 이들 배합물을 적용시킴으로서, 개별 성분의 적용비를 감소시킬 수 있다. 따라서, 그들을 사용함으로서 경제적이고 생태학적인 장점을 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 온혈종에 대하여 낮은 독성을 가지고 있기 때문에 인간 및 동물 보호 및 동물 사육에 있어서 유용한 동물, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 애완 동물에게 나타나는 병원성 내부기생충을 구제하는데 적당하다. 이러한 맥락에서, 이들은 해충의 성장단계의 전체 또는 각 단계에 대하여 및 내성 종 및 보통 정도의 감수성 종에 대하여 활성이 있다. 본 발명의 의도는 병원성 내부기생충을 구제함으로써, 질병, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능하게 하는 것이다. 병원성 내부기생충에는 촌충류 (Cestodes), 흡충류 (Trematodes), 선충류(Nematodes) 및 아칸토세팔라(Acantocephala), 특히 하기 종들이 포함된다:

슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 아종(Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 아종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 아종 (Schistocephalus spp.), 리굴라 아종(Ligula spp.), 보트리디움아종(Bothridium spp.), 디플로고노포루스 아종(Diplogonoporus spp.);

사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 아종(Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 아종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라(Paranoplocephala spp.), 모니에지아 아종(Moniezia spp.), 티사노솜사 아종(Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 아종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 아종(Avitellina spp.), 스틸레시아 아종(Stilesia spp.), 시토타에니아 아종(Cittotaenia spp.), 안디라 아종(Andyra spp.), 베르티엘라 아종(Bertiella spp.), 타에니아 아종(Taenia spp.), 에키노코쿠스 아종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 아종(Hydatigera spp.), 다바이네아 아종(Davainea spp.), 라일리에티나 아종(Raillietina spp.), 하이메놀레피스 아종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 아종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 아종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 아종(Diorchis spp.), 디필리디움 아종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 아종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 아종(Diplopylidium spp.);

모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 지로닥틸루스 아종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 아종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 아종(Polystoma spp.);

디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 디플로스토뭄 아종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 아종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 아종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 아종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 아종(Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 아종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 아종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움아종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 아종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 아종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 아종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 아종(Echinochasmus spp.), 하이포데라에움 아종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 아종(Fasciola spp.), 파시올리데스 아종(Fasciolides spp.), 파시올로프시스 아종(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 아종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 아종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 아종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 아종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 아종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 아종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 아종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 아종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 아종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 아종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 아종(Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 아종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘룸 아종(Dicrocoelium spp.), 유리트레마 아종(Eurytrema spp.), 트로글로트레마 아종 (Troglotrema spp.), 파라고니무스 아종(Paragonimus spp.), 콜리리클롬 아종(Collyriclum spp.), 나노피에투스 아종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 아종(Opisthorchis spp.), 클로노르키스 아종(Clonorchis spp.), 메토르키스 아종(Metorchis spp.), 헤테로피에스 아종(Heterophyes spp.), 메타고니스무스 아종(Metagonismus spp.);

에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 아종(Trichuris spp.), 카필라리아 아종(Capillaria spp.), 트리코모소이데스 아종(Trichomosoides spp.), 트리키넬라 아종(Trichinella spp.);

랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 아종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 아종(Strongyloides spp.);

스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 아종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 아종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 아종(Oesophagodontus spp.), 트리코네마 아종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 아종(Gyalocephalus spp.), 실린드로파린크스 아종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 아종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 아종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 아종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 아종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 아종(Chabertia spp,), 스테파누루스 아종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 아종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 아종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 아종(Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 아종(Globocephalus spp.), 신가무스 아종 (Syngamus spp.), 시아토스토마 아종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 아종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 아종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 아종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 아종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 아종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 아종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 아종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 아종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 아종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 아종(Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 아종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 아종(Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 아종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 아종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스아종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 아종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 아종(Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 아종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 아종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 아종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 아종(Cooperia spp.), 네마토디루스 아종(Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 아종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 아종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 아종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 아종(Ollulanus spp.);

옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 아종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 아종(Enterobius spp.), 파살루루스 아종(Passalurus spp.), 시파시아 아종(Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 아종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 아종(Heterakis spp.);

아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 아종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 아종(Toxascaris spp.), 톡소카라 아종(Toxocara spp.), 파라스카리스 아종(Parascaris spp.), 아니사키스 아종(Anisakis spp.), 아스카리디아 아종(Ascaridia spp.);

스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 나토스토마 아종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 아종(Physaloptera spp.), 텔라지아 아종(Thelazia spp.), 곤길로네마 아종(Gongylonema spp.), 하브로네마 아종(Habronema spp.), 파라브로네마 아종(Parabronema spp.), 드라쉬아 아종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 아종(Dracunculus spp.);

필라리이다(Filariida)목, 예를 들어 스테파노필라리아아종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 아종(Parafilaria spp.), 세타리아 아종(Setaria spp.), 로아 아종(Loa spp.), 디로필라리아 아종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 아종(Litomosoides spp.), 브루기아 아종(Brugia spp.), 우케레리아 아종(Wuchereria spp.), 온코세르카 아종(Onchocerca spp.);

지간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를 들어 필리콜리스 아종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 아종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 아종(Macracanthorhynchus spp.) , 프로스테노르키스 아종(Prosthenorchis spp.).

유용한 동물 및 육종 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조, 오리 또는 타조와 같은 조류, 송어, 잉어 및 뱀장어와 같은 담수어 및 염수어, 파충류, 및 꿀벌 및 누에와 같은 곤충류가 포함된다.

연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.

애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.

활성 화합물을 예방 및 치료적으로 모두 투여할 수 있다.

활성 화합물은 주변 환경을 처리함으로써 직접적으로 또는 적당한 제제의 형태로, 장내로, 비경구적으로, 경피적으로, 비강내로, 또는 스트립, 플레이트, 테입, 목밴드, 귀표식(ear tags), 다리 밴드 및 표시 장치와 같은 활성 화합물-함유 성형품 형태로 투여된다.

활성 화합물의 장내 투여는, 예를 들어 산제, 정제, 캅셀제, 페이스트, 드링크제, 과립제, 또는 경구 투여할 수 있는 용액제, 현탁제 및 유제, 또는 거환제, 약물을 섞은 사료 또는 음료수의 형태로 경구내 투여한다. 경피 투여는, 예를 들어 침지, 분무 또는 붓기 및 점적의 형태로 수행한다. 비경구 투여는, 예를 들어 주사제 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내) 의 형태로 또는 이식에 의해 수행한다.

적합한 제제들은 다음과 같다:

주사 용액, 경구 용액, 희석 후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부 상에 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 붓기 제제, 및 젤과 같은 용액제 ;

경구 또는 경피 투여용 및 주사용 유제 및 현탁제 ;

반-고형 제제 ;

활성 화합물이 크림 기제 또는 수중유형 또는 유중수형 유제 기제 내에 혼입된 제제 ;

산제, 프리믹스(premix) 또는 농축물, 입제, 펠렛, 정제, 거환제 또는 캅셀제와 같은 고형 제제 ;

에어로졸 및 흡입제 및 활성 화합물을 함유하는 성형품이다.

주사 용액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여한다.

주사 용액은 활성 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 경우에 따라 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제 및 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조한다. 용액은 멸균 여과하여 용기에 투입한다.

용매로는 물, 에탄올, 부탄올, 벤질 알코올, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜과 같은 알코올, N-메틸-피롤리돈, 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매들이 언급될 수 있다.

경우에 따라, 활성 화합물을 또한 주사에 적당한 생리학적으로 허용되는 식물오일 또는 합성오일에 용해시킬 수도 있다.

가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 증진시키거나 이의 침전을 방지하는 용매들이 언급될 수 있다. 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸화된 피마자유 및 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르가 있다.

방부제로는 벤질 알코올, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르 또는 n-부탄올이 있다.

경구 용액은 직접 투여한다. 농축물은 미리 투여 농도까지 희석한 후 경구투여한다. 경구 용액 및 농축물은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조하며, 멸균 과정은 필수적인 것은 아니다.

피부상에 사용하기 위한 용액은 점적, 골고루 펴바르거나, 문질러 바르거나, 뿌리거나, 분무하여 도포한다. 이 용액들은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조한다.

제조중에 농조화제를 가하는 것이 유리할 수 있다. 농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드성 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화제, 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알코올 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메트아크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 있다.

젤은 피부상에 도포하거나 골고루 펴 바르거나 체강내로 도입시킨다. 젤은주사 용액의 경우에서 기술한 바와 같이 제조된 용액을, 크림과 같은 점도를 갖는 투명한 물질이 생성되도록 하는 양의 농조화제로 처리하여 제조된다. 농조화제로서 상기에 명시된 농조화제들이 사용된다.

붓기 및 점적 제제는 피부의 제한된 영역위에 붓거나 뿌려지고, 거기에서 활성 화합물이 피부에 침투하여 전신적으로 작용을 나타낸다.

붓기 및 점적 제제는 활성 화합물을 피부에 허용되는 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조한다. 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진제, 항산화제, 광 안정화제 및 접착제와 같은 또다른 보조제들을 첨가한다.

용매로는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤질 알코올, 페닐에탄올 및 페녹시에탄올과 같은 방향족 알코올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 에스테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노-부틸 에테르와 같은 알킬렌 글리콜 알킬 에테르와 같은 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물오일 또는 합성오일, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 및 2, 2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥솔란이 언급될 수 있다.

착색제는 동물용으로 공인되어 있으며 용해 또는 현탁될 수 있는 모든 착색제들이다.

흡수 촉진제의 예로는 DMSO, 이소프로필 미리스테이트 및 디프로필렌 글리콜펠라르고네이트와 같은 바르는 오일류, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드 및 지방 알코올이다.

항산화제는 설파이트 또는 칼륨 메타비설파이트와 같은 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 토코페롤이다.

광 안정화제의 예는 노반티솔산이다.

접착제의 예는 셀룰로오즈 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 및 알기네이트 및 젤라틴과 같은 천연 중합체이다.

유제를 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여할 수 있다.

유제는 유중수형이거나 수중유형이다.

유제는 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고, 이 상을 적당한 유화제 및, 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진제, 방부제, 항산화제, 광 안정화제 및 점성-증가 물질과 같은 또다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화시킴으로써 제조된다.

소수성 상 (오일)의 예로는, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 호마유, 아몬드유 및 피마자유와 같은 천연 식물오일, 카프릴/카프르산 비글리세리드, 쇄 길이 C_8-12의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물과 같은 합성 트리글리세리드, 하이드록실 그룹을 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 및 C₈/C₁₀-지방산의 모노- 및 디글리세리드; 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 지방산 에스테르, 쇄 길이 C₁₆-C₁₈의 포화 지방 알코올과 중간 쇄 길이의 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 쇄 길이 C₁₂-C₁₈의 포화 지방 알코올의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 오리의 인공 유로피지알(uropygial)선 지방과 같은 왁스성 지방산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자에 연관된 에스테르 혼합물 등과 같은 지방산 에스테르; 이소트리데실 알코올, 2-옥틸-도데칸올, 세틸스테아릴 알코올 및 올레일 알코올과 같은 지방 알코올 ; 올레산 및 이의 혼합물과 같은 지방산을 언급할 수 있다.

친수성 상으로는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨과 같은 알코올 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.

유화제로는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸화된 피마자유, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 및 알킬페놀 폴리글리콜 에테르; 양쪽성 계면활성제, 예를 들어 디나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴; 음이온성 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르의 모노에탄올아민 염; 양이온성 계면활성제, 예를 들어 세틸트리메틸암모늄 클로라이드가 언급될 수 있다.

또다른 보조제로는 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 그외의 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 검,폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 실리카, 또는 열거된 물질들의 혼합물과 같은 점성을 증가시키고 유제를 안정화시키는 물질들이 언급될 수 있다.

현탁제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 활성 물질을 경우에 따라 습윤제, 착색제, 재흡수 촉진제, 방부제, 항산화제 및 광 안정화제와 같은 또다른 보조제를 첨가하여 부형제 액체중에 현탁시켜 제조된다.

부형제 액체로는 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이 언급될 수 있다.

습윤제(분산매)로는 상기에 명시된 계면활성제가 언급될 수 있다.

언급할 수 있는 또다른 보조제는 상기에 추가 명시된 것이다.

반-고형 제제는 경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이들은 단지 이들이 더 높은 점도를 가지고 있다는 면에서 상술된 현탁제 및 유제와 구별된다.

고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 경우에 따라 보조제를 첨가하여 적당한 부형제와 혼합하고 이 혼합물을 목적 형태로 제형화한다.

부형제로는 모든 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 언급될 수 있다. 이를 위해 무기 및 유기 물질들이 적당하다. 무기 물질의 예로는 염화나트륨, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 탄산수소염, 산화 알루미늄, 실리카, 점토, 침전 또는 콜로이드성 실리카 및 인산염이 있다.

유기 물질의 예로는 당, 셀룰로오즈, 분유, 동물 사료, 곡분 및 조곡분과 같은 식료품 및 동물 사료, 및 전분이 있다.

보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 착색제이다.

또다른 적합한 보조제들은, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 및 벤토나이트와 같은 윤활제 및 활주제, 전분 또는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 또한 미세결정성 셀룰로오즈와 같은 무수 결합제이다.

본 제제에 있어서, 활성 화합물은 또한 상승제 또는 병원성 내부기생충에 대하여 작용하는 다른 활성 화합물과의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 활성 화합물의 예로는, L-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐-이미다조티아졸, 벤즈이미다졸 카바메이트, 피란텔이 있다.

즉석 사용 제제는 활성 화합물을 10 ppm 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량 %의 농도로 함유한다.

투여하기 전에 희석시킨 제제는 활성 화합물을 0.5 내지 90 중량 %, 바람직하게는 5 내지 50 중량 %의 농도로 함유한다.

본 발명에 따른 내부기생충 구제 조성물에서, 애완용 개에 사용하는 경우 일반적으로 매크로사이클릭 락톤 대 뎁시펩타이드의 중량비가 1:500 내지 1:1000, 바람직하게는 1:500 내지 1:850, 매우 특별히 바람직하게는 1:500인 것으로 관찰되었다.

또한, 본 발명에 따른 내부기생충 구제 조성물에서, 애완용 고양이에 사용하는 경우 일반적으로 매크로사이클릭 락톤 대 뎁시펩타이드의 중량비가 1:150 내지 1:500, 바람직하게는 1:150 내지 1:350, 매우 특별히 바람직하게는 1:150 내지1:200인 것으로 관찰되었다.

마지막으로, 본 발명에 따른 내부기생충 구제 조성물에서, 유용한 동물에 사용하는 경우 일반적으로 매크로사이클릭 락톤 대 뎁시펩타이드의 중량비가 1:20 내지 1:400, 바람직하게는 1:20 내지 1:250, 매우 특별히 바람직하게는 1:20 내지 1:50인 것으로 관찰되었다.

본 발명에서, 내부기생충 구제 조성물은 한가지 이상의 매크로사이클릭 락톤 및 뎁시펩타이드 뿐만 아니라 프라지퀀텔 또는 엡시프란텔을 함유할 수 있다. 이 경우, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 매크로사이클릭 락톤 대 프라지퀀텔 또는 엡시프란텔의 중량비는 일반적으로 뎁시펩타이드의 중량비에 상응하는 것이다.

실험부

실시예 A

생체내 선충 시험

마우스 내에서의 네마토스피로이데스 두비우스(Nematospiroides dubius)

마우스를 네마토스피로이데스 두비우스 종의 선충으로 실험적으로 감염시켰다. 감염시키기 위하여, 마우스에 60 개의 네마토스피로이데스 두비우스의 사상 유충(filariform larvae)을 경구 투여하였다.

예비전개기가 경과한 후, 활성 화합물의 현탁제를 감염 후 12일째에 경구 투여하였다.

활성의 판정:

감염후 20일째 되는 날 마우스를 선택하였다. 콤프레서(compressor)를 사용하여 십이지장 내의 성체 기생충을 계수하였다. 투약 그룹의 처치 성공도를 비처리 대조군과 비교하였다.

이하의 표 A 및 표 B는 네마토스피로이데스 두비우스에 대한 마우스 내에서의 배합물의 활성을 나타낸다.

[표 A]

경구 투여후, 마우스 내에서의 네마토스피로이데스 두비우스에 대한 PF 1022 A 및 이버멕틴 B_1a/B_1b배합물의 활성

[표 B]

경구 투여후, 마우스 내에서의 네마토스피로이데스 두비우스에 대한 프라지퀀텔 존재하, PF 1022 A 및 이버멕틴 B_1a/B_1b배합물의 활성

실시예 B

실시예 B

생체내 선충 시험

마우스 내에서의 헤테라키스 스푸모사(Heterakis spumosa)

마우스를 헤테라키스 스푸모사 종의 선충으로 실험적으로 감염시켰다. 감염시키기 위하여, 마우스에 헤테라키스 스푸모사의 배아란(embryonate egg) 90개를 경구 투여하였다.

예비전개기가 경과한 후, 활성 화합물의 현탁제를 감염 후 46일째에 경구 투여하였다.

활성의 판정:

감염후 54일째 되는 날 마우스를 선택하였다. 현미경을 사용하여 결장 및 맹장 내의 성체 기생충을 계수하였다. 투약 그룹의 처치 성공도를 비처리 대조군과 비교하였다.

이하의 표 C 및 표 D는 헤테라키스 스푸모사에 대한 마우스 내에서의 배합물의 활성을 나타낸다.

[표 C]

경구 투여후, 마우스 내에서의 헤테라키스 스푸모사에 대한 PF 1022 A 및 이버멕틴 B_1a/B_1b배합물의 활성

[표 D]

경구 투여후, 마우스 내에서의 헤테라키스 스푸모사에 대한 프라지퀀텔 존재하, PF 1022 A 및 이버멕틴 B_1a/B_1b배합물의 활성

실시예 C

생체내 선충 시험

개에서의 안실로스토마 카니눔(Ancylostoma canium)

비글 강아지를 십이지장충(안실로스토마 카니눔)으로 실험적으로 감염시켰다. 감염 물질의 양은 250개의 L₃유충이었다.

예비전개기 후, 위장관 내에 성숙한 애벌레가 존재한 때, 개를 젤라틴 캡슐내의 순수 활성 시험 화합물로 경구 치료하였다.

유효도의 판정은 다음과 같은 두가지 방법에 의하여 수행하였다.

1. 치료 전 및 후에 개의 배설물중의 애벌레 알을 계수한다.

2. 임계 시험에서의 유효도 퍼센트를 다음 식을 이용하여 계산하였다:

[수학식 1]

표 E는 안실로스토마 카니눔에 대한 개에서의 배합물의 활성을 나타낸다.

[표 E]

경구 투여후, 개에서의 안실로스토마 카니눔에 대한 PF 1022 A 및 이버멕틴B_1a/B_1b배합물의 활성

Claims

하기 일반식 (III)의 사이클릭 뎁시펩타이드와 배합된 매크로사이클릭 락톤류에서 선택된 아버멕틴, 22,23-디하이드로아버멕틴 B₁(이버멕틴), 밀베마이신 또는 그의 혼합물을 함유하며, 매크로사이클릭 락톤류 대 사이클릭 뎁시펩타이드의 중량비가 1:20 내지 1000인 내부기생충 구제 조성물.

상기 식에서

R₁은 메틸을 나타내거나, 수소, C_1-4-알킬, 하이드록실, 할로겐, C_1-4-알콕시, 니트로, 아미노, 디알킬아미노, N-모폴리닐, N-피롤리디닐 또는 N-피페리디닐에 의해 치환되거나 비치환된 벤질을 나타내며,

R₂는 수소, C_1-4-알킬, 하이드록실, 할로겐, C_1-6-알콕시, 알케닐옥시, 니트로, 아미노, 디알킬아미노, N-모폴리닐, N-피롤리리닐 또는 N-피페리디닐을 나타내고, 여기서

a) R₁이 벤질인 경우, R₂는 수소, 하이드록실, C_1-6-알콕시, 할로겐 또는 알케닐옥시이며,

b) R₁이 메틸인 경우, R₂는 수소, 하이드록실, C_1-6-알콕시, 니트로, 아미노, 디알킬아미노, 또는 N-모폴리닐이다.
제1항에 있어서, 추가로 프라지퀀텔 또는 엡시프란텔을 함유하는 내부기생충 구제 조성물.
제1항에 있어서, 사이클릭 뎁시펩타이드가 하기 일반식 (IIIb)의 화합물인 내부기생충 구제 조성물.

상기 식에서

R₂및 R₃는 각각 N-모폴리닐, 니트로, 아미노 또는 디메틸아미노를 나타낸다.