KR20070008686A - 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔의 효능성 조성물 및이의 사용 방법 - Google Patents

벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔의 효능성 조성물 및이의 사용 방법 Download PDF

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셀리아 비 쉘톤
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Abstract

본 발명의 구체예는 일반적으로 개에 존재하는 각종 기생충을 제어하고, 심장사상충 질환을 예방하기 위한, 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔을 포함하는 조성물을 포함한다.

Description

벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔의 효능성 조성물 및 이의 사용 방법{EFFICACIOUS COMPOSITION OF A BENZIMIDAZOLE, AN AVERMECTIN AND PRAZIQUANTEL AND RELATED METHODS OF USE}
본 발명은 동물에 존재하는 각종 기생충을 치료 및 제어하기 위한 조성물, 및 이에 대한 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.
수년간 기생충을 제어하기 위해 유기체에 약제를 투여해 왔다. 투여되는 각종 약제는 상이한 종류의 기생충에 대해 효능을 보여왔다. 이에 대해, 본 기술 분야는 유기체 특유의 각종 기생충을 치료하고자 다양한 약제의 조합물을 개발해 왔다. 이들 조합물은 매우 효과적인 것으로 입증되었다. 그러나 다양한 성분(약제)의 간섭(interference)으로 인해 몇몇 문제점이 발생하였다. 종종, 상기 간섭으로 인해, 성분을 별도 투여하는 경우, 상기 성분들이 성분으로 작용하지 못한다. 이와 유사하게, 그리고 예상치 못하게 많은 경우에 있어서, 성분의 조합물이 시너지 작용 효과를 가져올 수 있다. 이러한 시너지 효과의 예로는, 성분의 조합물로 존재할 때 상기 성분 중 어느 하나의 작용이, 성분이 별도로 작용하는 경우에 대해 보고되어 있는 것보다 더 나을 수 있다는 것이 있다.
본 기술 분야에서의 다양한 조합물 중, 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔 의 조성물은 존재하지 않는다. 따라서, 본 기술 분야에 상기 조합물에 대한 요구가 존재할 것이다.
벤지미다졸은 가축에 존재하는 체내 기생충, 특히 선충류(nematode)를 제어하는 데 널리 사용되는, 공지된 구충제의 한 부류이다. 알벤다졸은 인간에 대해 사용하는 것으로 알려져 있다. 상기 제제들이 성공적으로 사용되어 왔으나, 구충제인 이들 다수의 벤지미다졸은 생체내에서의 산화 메커니즘에 의해 분해되어, 이의 배출이 가속화되기 때문에, 상기 제제의 효능이 제한될 수 있으며 주기적으로 투여할 필요가 있다.
이버멕틴이 한 구성원(member)인 아버멕틴 패밀리(family)는 포유동물에 존재하는 광범위한 종류의 체내기생충 및 체외기생충에 대해 유용한 일련의 매우 효능있는 항기생충제이다. 이버멕틴은 Chabala 및 Fisher에 의해 1980년 4월 22일에 발행된 미국 특허 제4,199,569호에 개시되어 있다. 이버멕틴은 22,23-디히드로아버멕틴 C-076 B1a 및 B1b가 대략 80:20의 비율로 함유되어 있는 혼합물이다.
프라지콴텔은 대부분의 주혈흡충(schistosome) 및 다수의 촌충류(cestode)[촌충(tapeworm)] 감염에 대해 사용되는 구충제인 프라지노이소퀴놀린 유도체이다. 이는 경구, 비경구 또는 비강 분무에 의해 투여될 수 있다.
기생충 및 이의 치료 방법에 대한 다수의 특허 문헌이 본 기술 분야에 존재한다. 상기 특허 문헌으로는, 미국 특허 제6,764,999호; 제6,753,324호; 제6,680,308호; 제6,645,192호; 제6,596,714호; 제6,541,037호; 제6,469,067호; 제6,426,333호; 제6,383,471호; 제6,340,672호; 제6,193,989호; 제6,162,820호; 제 5,962,499호; 제5,925,347호; 제5,840,324호; 제5,782,799호; 제5,776,982호; 제5,776,981호; 제5,782,719호; 제5,637,603호; 제5,449,681호; 제5,439,924호; 제5,340,804호; 제5,135,953호; 제5,036,069호; 제4,963,141호; 제4,916,120호; 및 제4,865,598호를 들 수 있으며, 이들은 모두 본원에 참조 인용된다.
통상적으로, 아버멕틴 화합물/밀베마이신 화합물을 비롯한 다양한 약제를 인간을 비롯한 동물에게 경구 또는 주입(피하, 근내) 투여하여 왔다. 가축류 및/또는 공급원(feedstock) 동물, 즉 육류생산 동물에 있어서는, 상기 아버멕틴 화합물/밀베마이신 화합물을 상기 동물의 사료에 종종 첨가한다. 그러나 이러한 경구 투여로는 각각의 모든 동물에게 적절한 투여량을 효과적으로 전달하지 못한다. 중요하게는, 병이 든 동물들은 종종 적절하게 먹거나 마실 수 없다. 그러나 이들 병이 든 동물들이 1 이상의 아버멕틴 화합물/밀베마이신 화합물을 비롯한 상기 약제를 매우 필요로 할 수 있다. 따라서, 본 기술 분야는 다양한 성분의 유효량을 유기체에게 투여할 수 있는, 적절한 투약형을 연구하는 것에 있다.
약물 전달용 저작성 투약형(chewable dosage form)은 약제 기술 분야에 잘 알려져 있는 것이다. 저작 작용은 유효 활성 성분의 표면적을 증가시켜 소화관에 의한 흡수 속도를 증가시킬 수 있다는 점도 약제 산업 분야에서는 잘 알려저 있다. 또한 국지적 효과 및/또는 전신 흡수 모두를 위해, 활성 성분이 구강 또는 인후 영역에 대해서만 국소적으로 사용되는 것이 바람직한 저작계(chewable system)가 유익하다. 또한, 저작성 투약형은 소아 환자 및 노인 환자에 대한 용이한 약물 투여를 위해 사용되기도 한다. 저작성 투약형의 예는, 미국 특허 제6,387,381호; 제 4,284,652호; 제4,327,076호; 제4,935,243호; 제6,270,790호; 제6,060,078호; 제4,609,543호; 및 제5,753,255호에서 찾을 수 있다.
식감(palatability) 및 "입맛(mouth feel)"은 투약형 또는 매트릭스(matrix)의 제공 시 활성 약제 또는 약물에 대해 고려해야 할 중요한 특성이다. 그러나 다수의 약제 및 다른 활성 성분은 화합물의 사상성(grittiness) 또는 텁텁함(chalkiness), 또는 이 둘 다로 인해, 쓰거나 불쾌한 맛, 즉 받아들이기 어려운 입맛을 갖고 있다. 이러한 특성으로 인해 현재 기술 상태에서는 상기 활성 성분을 저작성 투약형에 혼입시키는 것이 어려운데, 이는 불쾌한 맛 및/또는 입맛으로 인해 사용자가 받아들이기 어려울 것 같기 때문이다.
결과적으로, 이러한 문제점을 극복하고자 여러 접근법이 시도되어 왔다. 약제 또는 다른 활성 성분의 나쁜 맛은 적절한 향미 화합물 및/또는 감미제를 사용하여 차폐할 수 있다. 또한 활성 성분을 캡슐화하여 쓴 맛과 기타 불쾌한 맛들을 차폐할 수도 있다. 그러나 이러한 접근법은 현재 기술에서 사용되고 있는 투약형의 물리적 상태에 영향을 미치지 않는다. 예를 들어, 저작성 비타민 정제는 통상적으로 활성 성분의 맛을 차폐하기 위한 1 이상의 활성 성분(예, 비타민), 감미제 및 향미제, 그리고 결합제(통상적으로 미정질 셀룰로스)를 혼입시킨 압축된 컴팩트형 정제로서 제조된다.
일반적으로, 저작성 정제는 활성 성분, 향미제, 결합제 등을 포함하는 정제 화합물(tableting compound)의 혼합물을 직접 압착하여 제조한다. 상기 혼합물은 정제기(tablet press)의 다이 챔버로 공급하고 직접 압착시켜, 정제로 형성된다. 생성된 정제의 경도는 사용된 압착 압력과 직접적인 상관관계(direct function)에 있다. 바로 깨무는 것(bite-through)이 더 쉬운 연질 정제는 알긴산과 같은 붕해제를 첨가하여 예비-정제(pre-tablet) 믹스로 제조할 수 있다. 경우에 따라, 연질 정제는 사용되는 압착 압력을 감소시켜 형성할 수 있다. 어느 경우든, 생성된 정제는 더 연질이고, 무르고, 부서지기 쉬우며, 쉽게 잘린다(chip). 압축시킨 저작성 정제의 입맛은 일반적으로 바람직하지 못한데, 즉 텁텁함, 사상성 및 건조하고 푸석푸석한 맛을 낸다. 제산제, 예컨대 펜실베니아주 피츠버그 소재의 SmithKline Beecham Corp.,에서 제조한 Tums.RTM. 및 뉴저지주 소재의 Warner Lambert of Morris Plains에서 제조한 Rolaids.RTM.이 각각 통상적인 압축 저작성 정제의 예이다.
전달 시스템에 포함시키기 전에 오일 또는 지방으로 활성 성분의 입자를 코팅시켜 압축 정제의 사상성 및/또는 텁텁함을 감소시키려는 시도가 있어왔다. 이러한 방식으로, 입자가 구강 내에 있을 때 입자의 사상성 또는 텁텁함을 오일 또는 지방으로 차폐할 수 있다. 또한, 정제의 연화성이 개선된다. 삼킨 후, 오일 또는 지방은 제거되고, 입자만이 소화계에 의해 흡수될 수 있다. 그러나 예비-정제 믹스에 지방 또는 오일을 첨가하게 되면, 정제 성분이 다이 챔버에 접착될 수 있고, 믹스에 존재하는 결합제의 결합 작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 기술 분야는 압축에 이어 생성물의 감소를 최소화시키거나 감소시킬 수 있는, 연질 저작제(chew)의 제조 방법을 연구하는 것에 있다.
저작성 전달 시스템을 제공하기 위한 다른 기법은 검 베이스(gum base)의 사 용을 포함한다. 검 베이스는 츄잉 검에 대한 필수 요소를 형성하는 불용성 엘라스토머(elastomer)이다. 대개 검 베이스는 과자류 검을 만들기 위해 1 이상의 감미제와 혼합시킨다. 그 뒤, 활성 성분을 함유하는 코팅을 상기 과자류 검에 도포한다. 투약형을 저작할 때, 상기 코팅은 파쇄(fracture)되고/되거나, 구강 내에서 용해되어 삼켜진다.
다른 전달 시스템은 적층된(layered) 비균질 구조의 사용을 포함한다.
또다른 저작성 전달 시스템은 누가(nougat)형의 저작 정제를 기초로 한다. 일반적으로 상기 정제는 옥수수 시럽(또는 유도체)의 베이스를 사용한다. 상기 정제는 과자류, 즉 옥수수 시럽을 물 및 결합제(예, 대두 단백질)로 조리한 과자류로 제조된다.
그러나 본 기술 분야에는 식감의 문제로 인해 유기체에 첨가제/활성 성분을 투여하는 것에 대한 문제점이 있어 왔다. 맛 좋은 조성물과 첨가제를 만드는/만들거나 제조하는 것을 매우 어렵게 하는 규제와 함께 복잡한 가이드라인이 존재하기 때문이다. 따라서 본 기술 분야는 맛 포맷(palatable format) 안에서 유기체에 첨가제를 전달하는 방법 및/또는 조성물에 대해 연구한다.
미국 특허 제6,387,381호(이후 '381호 특허로 언급함)에 한 해결책이 제시되어 있다. '381호 특허는 활성 성분을 전달하기 위해, 수분 활성도가 0.6 내지 0.75로 존재하도록 적절한 비율의 전분, 당, 지방, 다가 알코올 및 물을 보유하는 매트릭스로 이루어진 압출물을 개시한다. 생성물 매트릭스의 수분 활성도는 약제, 건강기능식품 또는 비타민 미네랄 복합체인 활성 성분을 증가 또는 감소시켜 조정할 수 있다. 청구되는 생성물은 첨가제, 전분 약 10 중량% 내지 약 50 중량%를 보유하는 매트릭스를 포함하는 압출물, 반드시 수크로스, 옥수수 시럽 및 소르비톨로 이루어지는 감미제를 함유하는 생성물에 대한 것으로서, 상기 수크로스는 물 약 10 중량% 및 약 5 중량% 이상의 양으로 존재하고, 상기 조성물은 약 0.60 내지 약 0.75의 Aw를 가지며, 연질의 저작성 조직을 가지며, 상기 Aw는 첨가제의 존재 하에 자유수(free water)의 양이 적절하도록 조정한다. 그러나 상기 생성물은 압출물로 제한되며, 정제 형태의 제형에서는 사용할 수 없다.
발명의 개요
일반적으로, 본 발명의 구체예는 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔 조합물을 포함하는, 맛 좋은(palatable) 조성물에 관한 것이다. 본원에서는 다양한 투약형, 가장 바람직하게는 연질 저작제 투여형을 개시한다. 본 발명의 여러 구체예는 유기체에 존재하는 기생충을 주기적으로 치료하는 데 유용하다.
상기 조성물의 조합물은, 펜벤다졸 100 ㎎/㎏ 또는 150 ㎎/㎏을 이용하는 1회 치료가 효능이 없다고 결론내린 이전 간행물에 기초하여 유기체를 치료할 때 시너지 효과를 나타낸다. 문헌 [JAVMA 180,1:53 (January 1982)] 및 문헌 [Am J Vet Res 39, 11:1799 (November 1978)]를 참조한다.
또한 본 발명은 상기 조성물의 제조 방법을 개시한다.
도 1a는 본 발명의 조성물의 한 구체예를 도시한 것이다.
도 1b는 본 발명의 조성물의 또다른 구체예를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 조성물의 다양한 구체예를 제조하는 데 사용되는 제조 장치의 한 구체예를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 한 구체예를 제조하는 데 사용되는 녹아웃(knockout)의 한 구체예를 도시한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "쿠키(cookie)" 및 "연질 저작제(soft chew)" 및 이의 임의의 결합(conjugation)은 식용 조성물을 뜻한다.
본원에서 사용되는 용어 "당(sugar)" 및 이의 임의의 결합은 적어도 부분적으로 수분에서 가용성을 띠고, 비-독성이며, 바람직하게는 바람직하지 않은 임의의 맛 효과를 나타내지 않는 임의의 당류(saccharide) 뜻한다. 또한, 용어 "당"의 사용에는 "당 대용품(substitute)"도 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "당 대용품" 및 이의 임의의 결합은 당과 유사한 효과를 나타내지만, 비슷한 양의 당이 나타내는 효과와 동일하거나 더 큰 효과를 나타낸 필요가 없는 임의의 화합물을 뜻한다.
본원에서 사용되는 용어 "기생충(parasite)" 및 이의 임의의 결합은 약제로 치료되는 유기체의 종(species)을 뜻하는 것으로서, 이들은 본원에 포함되어 있는 예로 제한되지 않는다. 말과(Equidae), 개과(Canidae), 고양이과(Felidae), 소과(Bovidae), 오비다에(Ovidae), 카프리다에(Capridae), 수이다에(Suidae)의 체내 및 체외 기생충으로는 비제한적으로, 간선충목, 원선충목, 요충목, 회충목, 선미선충목 및 유침목 중 슈도필리데안(pseudophyllidean) 및 시클로필리데안(Cyclophyllidean) 촌충, 및 디게네안 플루케 선충(digenean fluke nematode)을 들 수 있다.
말에 대한 비제한적인 기생충의 예로는, 큰 스트론질(strongyle), 예컨대 비제한적으로 스트론질러스 불가리스(Strongylus vulgaris), 에스. 에덴타투스(S. edentatus) 및 에스. 에퀴네스(S. equines); 작은 스트론질, 예컨대 비제한적으로 몇몇 벤지미다졸 부류의 화합물에 대해 내성을 보이는, 트리오돈토포러스 종(Triodontophorus spp.), 시안토스토뭄 종(Cyathostomum spp.), 실리코시클러스 종(Cylicocyclus spp.), 실리코스테파누스 종(Cylicostephanus spp.) 및 실리코돈토포러스 종(Cylicodontophorus spp.); 요충(pinworm), 예컨대 비제한적으로 옥시우리스 이퀴(Oxyuris equi); 회충(Ascarid), 예컨대 비제한적으로 파라스카리스 이쿠오룸(Parascaris equorum); 모양선충(Hairworm), 예컨대 비제한적으로 트리코스트론질러스 악세이(Trichostrongylus axei); 라지마우스 위충(largemouth stomach worm), 예컨대 비제한적으로 하브로네마 무스카에(Habronema muscae); 경부 선충(neck threadworm), 예컨대 비제한적으로 온코세르카 종(Onchocerca spp.); 보트(bot), 예컨대 비제한적으로 가스트로필러스 종(Gastrophilus spp.); 폐선충(lungworm), 예컨대 비제한적으로 딕티오카울루스 아른피엘디(Dictyocaulus arnfieldi); 장 선충(intestinal threadworm), 예컨대 비제한적으로 스트론질로이데스 웨스테리(Strongyloides westeri); 하브로네마 종(Habronema spp.), 드라스키아 종(Draschia spp.) 및 기타 피부 유충에 의한 하창(summer sore); 및 본 기술 분야에서 통상적인 다른 기생충을 들 수 있다. 그러나 특히 다른 종의 기생충도 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주한다.
개에 대한 비제한적인 기생충의 예로는, 톡소카라 카니스(Toxocara canis), 톡사스카리스 레오니나(Toxascaris leonina), 리추리스 벌피스(richuris vulpis), 안실로스토마 칸니눔(Ancylostoma caninum), 안실로스토마 브라질리엔세(Ancylostoma braziliense), 운시나리아 스테노세팔라(Uncinaria stenocephala), 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis), 안지오스트론질러스 바소룸(Angiostrongylus vasorum), 필라로이데스 오슬레리(Filaroides osleri), 필라로이데스 히르씨(Filaroides hirthi), 필라로이데스 밀크시(Filaroides milksi), 피살로프테라 종(Physaloptera spp.), 유콜레우스 아에로필러스(Eucoleus aerophilus), 페아르소네마 플리카(Pearsonema plica), 드라쿤쿨러스 이시그니스(Dracunculus insignis), 나노피에투스 살민콜라(Nanophyetus salmincola), 파라고니무스 켈리코띠(Paragonimus kellicotti), 디필리듐 칸니눔(Dipylidium caninum), 타에니아 피시포르미스(Taenia pisiformis), 타에니아 히다티게나(Taenia hydatigena), 타에니아 멀티세프스(Taenia multiceps), 타에니아 오비스(Taenia ovis), 에치노코커스 그라뉼로서스(Echinococcus granulosus), 에티노코커스 멀티로쿨라리스(Echinococcus multilocularis), 메소세스토이데스 종(Mesocestoides spp.), 디필로보트리움 라툼(Diphyllobothrium latum) 및 기아르디아 종(Giardia spp.)을 들 수 있다.
고양이에 대한 비제한적인 기생충의 예로는, 톡소카라 카티(Toxocara cati), 톡사스카리스 레오닌(Toxascaris leonina), 안실로스토마 투바에포르메(Ancylostoma tubaeforme), 운시나리아 스테노세팔라(Uncinaria stenocephala), 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis), 안지오스트론질러스 바소룸(Angiostrongylus vasorum), 아에룰로스트론질러스 아브스트러서스(Aelurostrongylus abstrusus), 유콜레우스 아에로필러스(Eucoleus aerophilus), 페아르소네마 플리카(Pearsonema plica), 아온초테카 푸토리이(Aonchotheca putorii), 드라쿤쿨러스 이시그니스(Dracunculus insignis), 파라고니무스 켈리코띠(Paragonimus kellicotti), 디필리디움 칸니눔(Dipylidium caninum), 타에니아 타에니아에포르미스(Taenia taeniaeformis), 스피로메트라 종(Spirometra spp.), 에치노코커스 그라뉼로서스(Echinococcus granulosus), 에치노코커스 멀티로쿨라리스(Echinococcus multilocularis), 메소세스토이데스 종(Mesocestoides spp.), 디필로보트리움 라툼(Diphyllobothrium latum) 및 기아르디아 종(Giardia spp.)을 들 수 있다.
상기 리스트는 단지 예로서 제공하는 것이다. 상기 열거된 동물의 종과 기생충으로 제한되지 않는다. 당업자라면 다른 동물 종 및 다른 기생충도 포함되는 것으로 이해할 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "녹말 성분(amylaceous ingredient)"이란, 다량의 전분 및/또는 전분과 유사한 물질을 함유하는 식품(foodstuff)을 뜻한다. 녹말 성분의 예로는, 곡물 낟알(grain) 및 가루(meal), 또는 곡물 낟알(예, 옥수수, 귀리, 밀, 마일로(milo), 보리, 쌀)을 분쇄하여 얻은 고운 가루(flour), 및 상기 곡물 낟알의 다양한 분쇄 부산물, 예컨대 밀가루 사료(wheat feed flour), 밀 미들링(wheat middling), 배합 사료, 밀 쇼트(wheat short), 밀 레드 독(wheat red dog), 귀리 그로우트(oat groat), 호미니 피드(hominy feed) 등을 들 수 있다. 또한 감자, 타피오카 등과 같은 덩이 형태(tuberous) 식품도 상기 녹말 성분의 공급원으로 포함된다.
본원에서 사용되는 연질 저작제의 성분 비율(%)이란, 연질 저작제의 총 중량%를 뜻한다.
본원에서 사용되는 용어 "전분 성분"이란, 전분 또는 전분 성분을 뜻하는 것으로서, 실제 건조 여부와는 상관 없이 건식 성분으로 간주한다. 본원에서 사용되는 용어 "당 성분"이란, 당 또는 당들 및/또는 당 대용 성분을 뜻하는 것으로서, 실제 건조 여부와는 상관 없이 건식 성분으로 간주한다. 본원에서 사용되는 용어 "오일 성분"이란, 오일 또는 오일 성분을 뜻하는 것으로서, 실제 액체인지의 여부와는 상관 없이 액상 성분으로 간주한다. 본원에서 사용되는 용어 "첨가제 성분"이란 첨가제 또는 첨가제들을 뜻한다. 본원에서 사용되는 용어 "유화제 성분"이란, 유화제 또는 유화제들, 휴멕턴트(humectant) 등을 뜻하는 것으로서, 실제 액체인지의 여부와는 상관 없이 액상 성분으로 간주한다.
본 발명의 구체예는 일반적으로 유기체에 대한 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔의 성분을 포함하는 조성물, 및 이와 관련된 사용 방법 및 제조 방법을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 유기체 체중 1 kg 당 펜벤다졸 약 0 mg 내지 약 1,000 mg, 유기체 체중 1 kg 당 이버멕틴 약 0 mcg 내지 약 0.5 g 및 유기체 체중 1 kg 당 프라지콴텔 약 0 mcg 내지 약 0.5 g을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 유기체 체중 1 kg 당 펜벤다졸 약 25 mg 내지 약 500 mg, 유기체 체중 1 kg 당 이버멕틴 약 2 mcg 내지 약 0.2 g 및 유기체 체중 1 kg 당 프라지콴텔 약 2 mcg 내지 약 0.2 g을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 유기체 체중 1 kg 당 펜벤다졸 약 50 mg 내지 약 300 mg, 유기체 체중 1 kg 당 이버멕틴 약 3 mcg 내지 약 0.1 g 및 유기체 체중 1 kg 당 프라지콴텔 약 3 mcg 내지 약 0.1 g을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 유기체 체중 1 kg 당 펜벤다졸 약 100 mg, 유기체 체중 1 kg 당 이버멕틴 약 6 mcg 및 유기체 체중 1 kg 당 프라지콴텔 약 5 mg을 포함한다.
성분은 임의의 적절한 약제 캐리어(carrier)로 전달될 수 있다. 상기 다양한 구체예는 액체, 고체, 증기, 겔 및/또는 임의의 약제 전달 형태로서 전달될 수 있다. 종종, 상기 성분의 맛을 더 좋게 하기 위해, 다양한 성분들을 향미제와 결합시킬 수도 있다.
본 발명의 조성물에 대한 다른 여러 구체예로는, 유기체에 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔을 포함하는 조성물을 전달하기 위한 식용 전달 비히클(vehicle) 또는 연질 저작제가 있다. 특히 중요하게 간주되는 유기체에는 가축, 애완동물, 농장용 가축 등이 있으며, 이들의 예로는 비제한적으로 말, 젖소, 돼지, 염소, 양, 라마, 사슴, 오리, 닭, 개, 고양이, 사자, 호랑이, 곰, 황소, 버팔로, 어류, 조류 등이 있다. 본 발명의 구체예들은 일반적으로 톡소카라 카니스, 안실로스토마 칸니눔, 트리추리스 벌피스, 디필리디움 칸니눔을 비롯한 각종 기생충을 제어하고, 상기 동물들 중에서도 개에 존재하는 디로필라리아 임미티스에 의한 심장 사상충 질환을 예방하기 위한 조성물을 포함한다.
여러 구체예에서, 벤지미다졸은 메벤다졸, 옥시벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 트리클라벤다졸, 플루벤다졸, 리코벤다졸, 티아벤다졸, 레바미솔 및 알벤다졸 및 이들의 프로드러그(prodrug)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 그러나 현존하거나 추후 발견될 수 있는 다른 벤지미다졸들도 당업자들에게 명백할 것이다. 이러한 다른 벤지미다졸은 본 출원의 청구의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다.
여러 구체예에서, 아버멕틴은 구충제 및 살충제인 엔덱토사이드(endectocide)인 매크로시클릭(macrocyclic) 락톤군에 속하는 어느 하나이다. 상기 매크로시클릭 락톤의 예로는, 아바멕틴, 이버멕틴, 에프리노멕틴, 셀라멕틴 또는 밀베마이신 옥심이 있다. 한 구체예에서, 아버멕틴은 이버멕틴이다.
여러 구체예에서, 조성물은 투약형으로, 예컨대 정제, 알약, 분말, 액체, 페이스트, 연질 저작제 등으로 투여된다. 바람직한 투약형은 맛이 좋은 연질 저작제이다. 그러나 본 발명의 다른 구체예도 사료, 사료 첨가제, 보조제, 건강기능식품, 약제, 치료제 등으로서 사용하거나, 이들과 병용할 수 있다.
본원에 그 전문이 참조 인용된, 현재 계류 중인 PCT 출원 US 03/25358은 바람직한 캐리어 및 청구하는 조성물의 제조 방법을 모두 개시하고 이를 청구한다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 전분 성분, 당 성분 및 오일 성분을 포함한다. 일반적으로, 여러 구체예에서, 전분 성분은 연질 저작제 약 5% 내지 약 60%를 포함하고, 당 성분은 연질 저작제 약 5% 내지 약 75%를 포함하며, 오일 성분은 연질 저작제 약 1% 내지 약 40%를 포함한다. 상기 전분 성분, 당 성분 및/또는 오일 성분의 비율(%)은 최종 용도에 따라, 그리고 연질 저작제의 소정 농도에 따라 달라질 수 있다.
다른 구체예에서, 전분 성분은 연질 저작제 약 15% 내지 약 40%를 포함하고, 당 성분은 연질 저작제 약 15% 내지 약 60%를 포함하며, 오일 성분은 연질 저작제 약 5% 내지 약 30%를 포함한다.
다른 구체예에서, 전분 성분은 연질 저작제 약 25% 내지 약 35%를 포함하고, 당 성분은 연질 저작제 약 25% 내지 약 50%를 포함하며, 오일 성분은 연질 저작제 약 7% 내지 약 15%를 포함한다.
전분 성분은 임의의 공급원으로부터의 전분을 포함할 수 있으며, 연질 저작제에서 결합제로서 작용할 수 있다. 한 구체예에서, 전분 성분은 유도체화되고/되거나 전호화(pregelatinized)된다. 바람직한 구체예에서, 전분 성분은 더 유도체화된다. 유도체화를 위한 베이스 전분으로서 작용할 수 있는 몇몇 전분으로는, 보통의 옥수수, 찰옥수수(waxy corn), 감자, 타피오카, 쌀 등을 들 수 있다. 전분에 대한 적절한 유도체화제의 형태로는, 비제한적으로 산화에틸렌, 산화프로필렌, 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물, 및 단독으로 또는 서로 조합하여 사용되는 기타 식품으로 허용된 에스테르 또는 에테르를 들 수 있다.
여러 구체예에서, 전분 성분 중 전분의 사전 가교 결합(prior cross-linking)은 생성물을 제조하는 데 사용되는 시스템의 pH 및 온도에 따라 필요할 수도, 필요하지 않을 수도 있다.
전분 성분은 녹말 성분을 포함할 수 있다. 상기 녹말 성분은 소정의 매트릭스 특성을 얻기 위한 제조 단계 전 또는 제조 단계 중에 호화시키거나 조리할 수 있다. 호화 전분을 사용하는 경우, 가열 또는 조리하지 않고 본 발명의 생성물을 제조하거나 본 발명의 제조 방법을 수행할 수 있다. 그러나 비호화(비겔화)되거나 또는 조리하지 않은 전분도 사용할 수 있다.
당 성분은 감미제로 작용할 수 있으며, 비제한적으로 백설탕, 옥수수 시럽, 소르비톨(용액), 말티톨(시럽), 올리고당, 이소말토 올리고당, 프럭토스, 락토스, 글루코스, 리카신, 자일리톨, 락티톨, 에리트리톨, 만니톨, 이소말토스, 폴리덱스트로스, 라피노스, 덱스트린, 갈락토스, 수크로스, 전환당, 꿀, 당밀, 다가 알코올 및 기타 유사 당류 올리고머 및 중합체, 및 이들의 혼합물을 비롯한 당을 포함할 수 있다. 또한, 사카린, 아스파탐 및 기타 디펩티드 감미제와 같은 인공 감미제가 존재할 수 있으며, 무가당은 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨과 같은 고형 폴리올을 포함할 수 있다. 상기 당의 일부에 대해 잘 알려져 있는 각종 공급원의 예로는 옥수수 시럽 고형분, 맥아 시럽, 가수분해된 옥수수 전분, 히드롤(hydrol: 글루코스 제조 공정에서 얻은 시럽), 사탕수수 원당(raw sugar), 사탕무 원당, 사탕수수 정제당(refined sugar) 및 사탕무 정제당 등이 있다.
오일 성분은 휴멕턴트로 작용할 수 있으며, 비제한적으로 천연 및 합성인 지방 또는 지방들을 비롯한 1 이상의 오일을 포함할 수 있다. 연질 저작제 중의 성분으로 사용되는 오일은 포화 또는 불포화 액상 지방산, 이의 글리세리드 유도체, 또는 식물 또는 동물로부터의 지방산 유도체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 통상적인 동물 지방 또는 오일의 공급원은 어유, 치킨 지방, 탤로(tallow), 초이스 화이트 그리스(choice white grease), 프라임 스팀 라드(prime steam lard) 및 이들의 혼합물이다. 그러나 다른 동물 지방도 연질 저작제에 사용하기에 적합하다. 식물성 지방 또는 오일용으로 적절한 공급원은 팜유, 경화팜유, 경화 옥수수 배아유, 경화 캐스터유, 면실유, 대두유, 올리브유, 낙화생유, 팜 올레인유, 카카오 지방, 마가린, 버터, 쇼트닝 및 팜 스테아린유, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 동물성 또는 식물성 오일 또는 지방의 혼합물은 매트릭스에 사용하기에 적절하다.
기타 여러 구체예들도 향미 성분을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 향미 성분은 연질 저작제의 맛을 개선 및/또는 변화시킨다. 향미 성분 중 어떠한 향미도 사용할 수 있다. 향미 성분용으로 적절한 향미의 예로는, 비제한적으로 딸기맛, 투티 프루티(tutti fruity) 맛, 오렌지맛, 바나나맛, 민트맛 및 사과-당밀(apple-molasses)을 들 수 있다. 상기 사과-당밀 향미 성분의 적절한 공급원으로는, [1877 Midland Street, P.O. Box 326, Syracuse, NE 68446-0326]에 소재하는 Pharma Chemie에 의해 시판되고 있는 제품 코드 PC-0555의 제품명 "Sweet-Apple Molasses Flavoring"이 있다.
여러 구체예에서, 향미 성분용으로 기타의 향미제, 예컨대 과일, 육류(비제한적으로, 돼지, 소, 닭, 생선, 가금류 등을 포함), 야채류, 치즈, 치즈-베이컨 및/또는 인공 향미제를 사용할 수 있다. 향미 성분을 사용하는 바람직한 구체예에서, 상기 향미 성분은 조성물의 맛을 증강시키기 위해 선택된다. 바람직한 육류 향미로는 Pharma Chemie에서 시판하고 있는 인공 쇠고기 향미인 제품 코드 PC-0125가 있다. 통상적으로, 향미 성분은 연질 저작제를 소화할 유기체를 고려하여 선택한다. 예를 들어, 말은 사과 향미 성분을 선호하지만, 개는 육류 향미 성분을 선호할 수 있다.
여러 구체예는 안정화제 및/또는 윤활 성분을 더 포함한다. 한 구체예에서, 적절한 안정화제 성분은 마그네슘 스테아레이트, 시트르산, 시트르산나트륨 등이다. 그러나 안정화제 성분은 본 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 이들 중 적절한 어느 하나 또는 1 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 한 구체예에서, 안정화제 성분은 연질 저작제 약 0.0% 내지 약 3.0%를 포함한다. 다른 구체예에서, 안정화제 성분은 연질 저작제 약 0.5% 내지 약 1.5%를 포함한다.
여러 구체예는 유화제 성분을 더 포함한다. 적절한 유화제 성분으로는 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 등이 있다. 그러나 유화제 성분은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 이들 중 어떠한 유화제 성분도 사용할 수 있다. 일반적으로, 첨가되는 유화제 성분의 양은 연질 저작제의 점착성에 영향을 미칠 수 있다. 글리세린의 농도가 더 높을 수록, 연질 저작제의 점착성도 더 높아 진다. 한 구체예에서, 유화제 성분은 연질 저작제 약 0.0% 내지 약 40%를 포함한다. 다른 구체예에서, 유화제 성분은 연질 저작제 약 5.0% 내지 약 30%를 포함한다. 다른 구체예에서, 유화제 성분은 연질 저작제 약 10% 내지 약 20%를 포함한다.
여러 구체예에서, 수분 성분이 조성물 내에 존재한다. 한 구체예에서, 수분 성분은 약 0.0% 내지 약 15%를 포함한다. 다른 구체예에서, 수분 성분은 약 2.0% 내지 약 10%를 포함한다. 다른 구체예에서, 수분 성분은 약 5.0% 내지 약 7.5%를 포함한다.
또한 이미 개시되어 있는 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔의 양 및/또는 농도를 본 발명의 연질 저작제 제형에 사용할 수도 있다.
여러 구체예에서, 첨가제 성분을 조성물에 첨가한다. 첨가제 성분은 경구 투여될 수 있는 약제, 건강기능식품, 비타민, 미네랄 및/또는 충진제로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 이와 관련하여, 첨가제 성분은 활성 성분이거나 불활성 성분일 수 있다.
본 발명의 여러 구체예는 추가의 약제/첨가제가 있는 조성물도 포함한다. 1 이상의 약제가 있는 구체예의 예로는, 비제한적으로 체외기생충에 영향을 미치는 구충제 화합물, 예컨대 아릴-피라졸 화합물, 니텐피람, 루페누론, 오메프라졸, 피란텔 파모에이트, 셀라멕틴 또는 밀베마이신 등을 들 수 있다. 일반적으로, 정제로 제공되는 임의의 약물은, 제형 중의 부형제가 안정성 문제를 야기하지 않거나, 또는 이들 부형제가 불활성이 되도록 부형제와 결합하는 한, 조성물 중에 포함시킬 수 있다.
다른 약제로는, 비제한적으로 이버멕틴, 펜벤다졸, 피페라진, 수산화마그네슘, 스트라노졸, 푸로세미드, 페니실린, 아목시실린, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 아세프로마진, 아스피린, PROZAC, ZANTACS, BENADRYL, 프라지콴텔, 피란텔, HOE 12073, 스미또모 케미컬스-1638, 니텐피람, 스피노사드 및 오미프라졸이 포함된다.
다른 구체예에서, 조성물은 코팅된다. 임의의 적절한 코팅을 사용할 수 있다. 한 구체예에서, 코팅은 첨가제를 저해하지 않는 것으로 선택한다. 다른 구체예에서, 첨가제(들)의 소화에 소요되는 시간을 조절하여 첨가제(들)의 방출을 적어도 부분적으로 조절할 수 있는 첨가제를 선택한다. 상기 코팅으로는, 비제한적으로 임의의 약학적 허용 코팅 및/또는 건강기능식품적 허용 코팅을 들 수 있으며, 이들은 본 기술 분야에 잘 알려져 있는 것들이다(중합체, 단량체). 코팅으로 작용할 수 있는 중합체의 목록은 Cady 등에 의한 미국 특허 제6,498,153호를 참조하면 된다.
건강기능식품, 비타민, 미네랄 등의 예로는, 비제한적으로 비타민, 예컨대 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 니코틴아미드, 엽산, 판토텐산칼슘, 비오틴 및 이들의 혼합물; 미네랄 보충제, 예컨대 칼슘, 탄산칼슘, 인산칼슘, 마그네슘, 탄산마그네슘, 글리세로인산마그네슘, 망간, 칼륨, 레시틴, 철, 구리, 아연, 인, 힙포파에 람노이드( hippophae rhamnoide) 추출물, 화분, 가르시니아(Garcinia), 에치나세아에(Echinaceae), 진세노사이드(ginsenoside) 추출물, 은행 나무(Ginkgo biloba) 추출물, 블루베리, 산사나무(hawthorn) 추출물, 아칸토파낙스(acanthopanax) 추출물, 알로에 추출물, 카르두스 마리아누스(Cardus marianus) 추출물, 피콜린산크롬, 글루콘산칼륨 및 메티오닌 아미노산, 철, 구리, 아연, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
예시적인 충진제의 예로는, 비제한적으로 탄화수소 공급원, 단백질 공급원, 항산화제, 예컨대 Tenox 8, 검, 착색제, 염료, 안료 등을 들 수 있다. 일반적으로, 임의의 성분을 충진제로 사용할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 충진제는 연질 저작제의 맛에 악영향을 미치지 않도록 선택한다.
본 발명의 연질 저작제의 제조 방법의 한 구체예는 다음의 단계를 포함한다:
- 전분 성분, 당 성분, 오일 성분 및 조성물을 혼합하는 단계;
- 경우에 따라 상기 성분의 적어도 일부를 가열하는 단계; 및
- 연질 저작제를 제조하는 단계.
추가 구체예에서는, 추가 첨가제를 혼합한다.
조성물 및 추가 첨가제(존재하는 경우)를 다른 성분과 함께 혼합하거나, 또는 상기 제조 방법의 마지막 단계 및/또는 마지막 시점에 혼합할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 성분을 완전하게 혼합하여, 도우 믹스(mixed dough)를 제조한다. 가장 바람직한 구체예에서, 상기 도우는 도우 중의 성분이 균일하게 분산될 때까지 혼합시킨다.
추가 구체예에서, 상기 제조 방법은 유화제 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 상기 유화제 성분은 휴멕턴트 및/또는 거품제(forming agent)로서 작용하도록 선택할 수 있다. 한 구체예에서, 소정의 거품제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 또한, 연질 저작제의 소정의 농도에 따라, 상이한 PEG 분자 중량을 사용할 수 있다. 한 구체예에서, PEG 3350을 사용한다. 그러나 PEG는 선택의 문제이며, 분자량은 3,350보다 높거나 낮을 수 있다.
본 발명의 방법의 구체예는, 안정화제 성분, 향미 성분 및/또는 충진제 성분을 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 건식(dry) 성분은 혼합하고, 액상 성분은 별도로 혼합한다. 한 구체예에서, 오일 성분 및 유화제 성분은 혼합할 때 가열시키고, 충분한 온도에서 상기 건식 성분에 첨가한다. 그 뒤, 소정의 도우를 얻을 때까지, 액상 및 건식 성분을 함께 혼합시킨다. 그러나 상기 성분을 도우로 혼합하고/하거나 가열시키는 방법은 다양할 수 있다. 또한 혼합의 정도도 다양할 수 있는데, 즉, 다양한 구체예에서, 도우가 균일하게 혼합되지 않아 선 모양으로(striated) 남아있을 수도 있다. 유사하게, 본 발명의 도우에 대한 다양한 구체예에서, 이산 영역(discrete zone) 및/또는 층이 있을 수도 있다.
한 구체예에서, 첨가제(들)은 성분을 혼합하는 도중에 첨가한다. 다른 구체예에서, 첨가제 성분은 제조 후 연질 저작제에 주입한다. 다른 구체예에서, 도우는 첨가제 성분의 주위에서 형성된다. 다른 구체예에서, 첨가제(들)는 본 발명의 도우 및/또는 성분과 함께 첨가하기 전에 알코올 또는 다른 액체에서 혼합 및/또는 용해시킨다. 다른 구체예에서, 첨가제(들)는 혼합하면서 도우에 분무한다. 도우에 첨가제를 혼합하기 위한 특정 방법은 첨가제의 안정성, 첨가제의 온도 민감도 등과 같은 고려할 사항에 따라 달라질 수 있다. 한 구체예에서, 다양한 성분 및 조성물을 도우에 균일하게 혼합 및/또는 분산시킨다.
또다른 구체예에서, 오일 성분은 상기 성분들을 혼합하기 전에 가열시킨다.
그 뒤, 도우는 녹아웃(knockout)에 의해 본 발명에 따른 연질 저작제로 만들어진다. 한 구체예에서, 도우는 가온 상태에서 형성된다. 도우는 손 또는 기계 등에 의해, 본 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법 또는 수단을 사용하여 연질 저작제로 만들어진다. 한 구체예에서, 연질 저작제가 도우로부터 만들어지도록, 성형 기계(forming machine) 또는 패티 기계(patty machine)를 사용한다. 성형 기계의 적절한 예는 미국 특허 제5,165,218호, 제7,780,931호, 제4,523,520호 및 제3,887,964호에 나타나 있다. 가장 바람직한 성형 기계는 일리노이주 모케나에 소재하는 FORMAX Food Machines로 제조한 FORMAX 기계이다.
녹아웃이란, 본 발명에 따른 연질 저작제의 구체예가 도우로부터 만들어짐을 뜻하는 것이다. 한 구체예에서, 녹아웃은 쿠키 커터 녹아웃 등에 의해 도우로부터 절단될 수 있다. 다른 구체예에서, 녹아웃은 도우로부터 압축된다. 또다른 구체예에서, 녹아웃은 도우로부터 벗겨진다(rip). 녹아웃의 형성은 본 출원 및 본원에 참조인용된 문헌들의 개시 내용을 통해 당업자라면 쉽게 이해할 것이다.
이제, 도 2를 참조하여, 본 발명의 조성물을 형성하는 데 사용되는 성형 기기의 구체예, 및 본 발명의 연질 저작제를 형성하기 위한 바람직한 구체예에 대해 설명할 것이다. 일반적으로, 도우(10)는 호퍼(hopper)(11)에 첨가한다. 스크루(들)(12) 및 컨베이어(14)는 도우(10)를 피드 스크루(들)(30)를 통해, 몰드 플레이트(38) 상으로 이동시킨다. 그 뒤, 녹아웃(32)이 본 발명의 연질 저작제를 형성한다. 본 발명의 구체예를 형성하는 데 사용되는 녹아웃의 구체예를 도시한 도 3을 참조하여, 연질 저작제(40)의 바람직한 구체예에 대해 설명한다. 그러나 임의의 크기 또는 형태의 녹아웃도 허용된다. 그 뒤, 연질 저작제(40)는 컨베이어(42)를 따라 운반된다. 연질 저작제(40)는 바람직한 형태로 사용 및 포장될 수 있다.
한 구체예에서, 도우(10)는 가온 상태에서 연질 저작제(40)로 만들어진다. 그러나 도우(10)는 임의의 소정 온도에서도 연질 저작제(40)로 만들어질 수 있다.
본 발명의 연질 저작제의 구체예는, 씹는 느낌(texture), 크리스피함(crispyness), 경도 등이 상이할 수 있다. 한 구체예에서, 연질 저작제의 씹는 느낌은 부드러울 것이다. 다른 구체예에서, 연질 저작제의 씹는 느낌은 거칠 것이다. 이제, 본 발명의 연질 저작제의 한 구체예를 도시한 도 1a를 참조하여, 균일하게 혼합된 도우로부터 만들어진 연질 저작제(1)를 설명한다. 그러나 도 1b는 1 이상의 영역(zone)을 가진 연질 저작제(2)를 설명한다. 도우가 균일하게 혼합되는지 아닌지의 여부는, 첨가제의 형태, 연질 저작제의 농도 등과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 추가 구체예는 유기체에 상술한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 유기체에 존재하는 기생충을 제어하는 방법에 대한 것으로서, 상기 조성물은 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔을 포함한다. 본 발명의 구체예에 대해 필요한 투여량은 다양할 것이며, 이는 기존의 수의학 파라미터(parameter) 범위 내에서 선택되어야 한다. 투여량을 조절하기 위해서는, 다양한 시점에 조성물을 투여할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 조성물은 월 1회 투여한다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 연 2회 투여한다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 연 1회 투여한다. 그러나, 투여 빈도는 제형화한 조성물에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 임의의 투여 빈도에 맞게 제형화할 수 있는데, 이는 본 기술 분야에서 잘 알려져 있는 것이다.
투여량을 조절하는 또다른 방법으로는, 유기체에게 제공되는 조성물의 투여량을 조절하는 것이다. 예를 들어, 각 조성물은 치료를 위해 유기체의 소정 무게(예, 25 kg)에 따라 투여할 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 25 kg의 유기체에는 1 투여량을 투여하지만, 75 kg의 유기체에는 3 투여량을 투여할 수 있는데, 즉, 유기체에게 투여하는 투여량을 유기체에게 제공되는 연질 저작제의 유닛을 더 많이 또는 더 적게하여 조정할 수 있으며, 한 연질 저작제는 소정 무게의 유기체에 대해 충분한 첨가제를 공급한다.
적절한 유기체의 예로는, 가축, 애완동물, 농장용 가축 등이 있으며, 이들의 예로는 비제한적으로 말, 젖소, 돼지, 염소, 양, 라마, 사슴, 오리, 닭, 개, 고양이, 사자, 호랑이, 곰, 황소, 버팔로, 어류, 조류 등이 있다. 한 구체예에서, 유기체는 개과이다. 개과 동물에 있어서, 상술한 제형으로 치료되는 특정 기생충으로는, 비제한적으로 톡소카라 카니스(Toxocara canis), 안실로스토마 칸니눔(Ancylostoma caninum), 트리추리스 벌피스(Trichuris vulpis), 디필리디움 칸니눔(Dipylidium caninum)이 있으며, 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis)에 의해 발병되는 개의 심상사상충 질환을 예방하는 데 상술한 제형을 사용할 수 있다. 이는 놀라운 사실인데, 청구된 벤지미다졸(펜벤다졸) 성분의 투여량이 상기 기생충에 대해 효과적이지 않다는 점이 본 기술 분야에서 지적된 바 있기 때문이다. 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔 조합물의 이러한 시너지 효과는 신규한 것이며, 이미 발행된 문헌의 이론에 맞서는 내용이다. 상술한 참조문헌을 참조한다.
하기 실시예에서는 본 발명의 구체예에 의해 얻은 예상치 못한 결과에 대해 설명한다.
본 연구의 목적은 맛 좋은 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔 조합물의 효능을 평가하는 것에 있다. 연질 저작제 제형을 선택하여, 이를 기생충 감염에 대해 체중 1 kg 당 펜벤다졸 100 mg, 이버멕틴 6 mcg 및 프라지콴텔 5 mg의 단일 투여량으로 투여하였다. 본 연구는 "Good Clinical Practice, VICH GL9, Final Guidance"라는 표제의 FDA 수의학 센터(CVM)의 지침서(Guidance Document) #85에 따라 2001년 5월 9일에 수행하였다. 연구를 시작하기 전, 본 연구에 참여하는 사람들에게 상기 지침서 사본을 제공하였다.
실시예 1
본 연구는 안실로스토마 칸니눔(Ancylostoma caninum) 감염에 대해 체중 1 kg 당 펜벤다졸 100 mg, 이버멕틴 6 mcg 및 프라지콴텔 5 mg의 단일 투여량으로 투여되는, 맛 좋은 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔 조합의 연질 저작제의 효능을 평가하고자 수행하였다. 본 연구는 "Good Clinical Practice, VICH GL9, Final Guidance"라는 표제의 FDA 수의학 센터(CVM)의 지침서 #85에 따라 2001년 5월 9일에 수행하였다. 실험을 위해 키운 20마리의 비글(beagle)(암수 각각 10마리)에 대략 300 개체의 안실로스토마 칸니눔의 유충을 연구 시작 28일 전에 경구 접종하고, 연구 시작 2일 전까지 배변 알 계수(fecal egg count)를 별도로 3회 수행하여 감염을 확인하였다. 비글은 이들의 평균 배변 알 개수에 따라 내림차순으로 등급을 매 긴 뒤, 다음의 2 그룹 중 1 그룹으로 무작위 배정하였다: 그룹 1은 활성 수의 용품(veterinary product) 함유 연질 저작제로 1회 치료하고, 그룹 2는 위약 투여 대조군(placebo control)인 연질 저작제로 1회 치료하였다. 연구 시작 당일, 모든 비글에게 치료제를 투여하였다. 연구 7일 째, 모든 비글을 안락사시킨 뒤, 장 내용물을 수거하여, 존재하는 십이지장충의 수를 계수하였다. 기하평균치를 기준으로, 안실로스토마칸니눔 유충 수거의 감소율은 대조군에 비해 98.4%였다. 치료로 인한 어떠한 유해 사례(adverse event)도 관찰되지 않았다. 본 연구를 통해, 체중 1 kg 당 펜벤다졸 100 mg, 이버멕틴 6 mcg 및 프라지콴텔 5 mg의 1회 투여량으로 투여되는, 맛 좋은 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔 조합의 연질 저작제로 1회 치료하는 것이 안실로스토마 칸니눔 감염에 대해 효능이 있다는 점이 입증되었다.
물질 및 방법
상기 위약 투여 대조군에 대한 효능 연구를 위해 분할 연구법(split plot study design)을 사용하였다. 블로킹 인수(blocking factor)는 안실로스토마 칸니눔의 배변 알 개수였다. 블록(block)은 2마리의 비글, 즉 암수 각 1마리로 이루어지며, 상기 비글들은 평균 배변 알 개수에 따라 내림 차순으로 등급을 매겼다.
치료제
비글에게 투여한 활성 성분은 펜벤다졸(100 mg/kg), 이버멕틴(6 mcg/kg) 및 프라지콴텔(5 mg/kg)이었다. 이 실험 제형의 배치(batch) 번호는 PC005.094였다. 완성된 제형은 스폰서(Sponsor)에 따라 정리 보관되어 있다. 수의 용품은 실온으로 조절된 건조한 장소에 보관하고, 빛으로부터 보호하였다.
대조 제품(control product)
대조 제품에는 어떠한 활성 성분도 함유되어 있지 않다. 대조 제품은 실온으로 조절된 건조한 장소에 보관하였다.
투여량 및 투여 방법
연구용 제품 및 대조 제품을 저작성 고형 투약형으로 만들고, 각각의 연질 저작제의 무게를 대략 5.2 g 내지 5.4 g으로 하였다. 수의 용품은 최대 24.5 파운드의 체중을 치료하기에 충분한 양으로 활성 성분을 함유하였다. 비글의 무게 범위는 16.3 파운드 내지 30.3 파운드였다. 비글은 수의 용품 또는 대조 제품을 1회 경구 투여하여 치료하였다. 투여하기 전날 밤에는 비글에게 음식물을 제공하지 않고, 투여하기 약 30분 전에 음식물을 제공하였다. 수의 용품을 투여 받는 쪽으로 배정된 비글 중에서, 2마리의 비글에게는 각각 2개의 저작제를 투여하고, 나머지 8마리의 비글에게는 각각 1개의 저작제를 투여하였다.
연구 과정
연구일 연구 활동
연구 시작 35일 전 개별 사육장 또는 케이지(cage)에 비글을 넣고, 적응 시작
연구 시작 28일 전까지 비글이 기생충에 감염되지 않았음을 확인하기 위해 배변 샘플을 수거
연구 시작 28일 전 안실로스토마 칸니눔의 유충을 비글에 접종
연구 시작 7일 전까지 신체 검사: 혈액 검사 및 혈청 화학 검사를 위한 혈액 샘플을 채취
연구 시작 5일∼3일 전 3개의 배변 샘플 수거 및 기생충 알 계수를 수행
연구 시작 1일 전 연구용 비글의 무게를 측정하고, 치료 그룹으로 비글을 배정
0일(연구 시작 당일) 투여 치료: 치료 후 4시간 동안 1시간 간격으로 비글을 관찰
1일∼7일 매일 관찰
5일째 혈액 검사 및 혈청 화학 검사를 위해 혈액 샘플을 채취
7일째 부검, 기생충 수거 및 기생충 계수를 수행
치료군으로 무작위/할당(randomization/allocation)
각각의 비글에 대해 배변 샘플 중 안실로스토마 칸니눔 알의 계수를 연구 시 작 2일 전까지 각각 다른 날 3회에 걸쳐 수행하였다. 그 뒤, 평균 배변 알 개수에 따라 각 성별 내에서 내림 차순으로 비글의 등급을 매긴 뒤, 치료군으로 무작위 배정하였다(그룹 당 암수 각각 5마리).
맹검(blinding)
비글을 매일 관찰하고, 부검하고, 부검 시 수거한 기생충의 수를 계수한 연구원들은 비글이 어떤 치료를 받았는지 모르게 하였다. 비글에게 치료제를 투여한 사람은 모르게 하지 않았다.
연구 변수 및 관찰
치료 전 신체 검사 및 혈액 샘플을 연구 시작 7일 전 수거하여, 연구에 참여하기 전 기생충 감염을 제외한 비글의 건강 상태를 확인하였다. 또한 안락사시키기 전에 혈액 샘플을 수거하여, 혈액 검사 및 혈청 화학 검사 파라미터를 초기 값과 비교하였다. 완전한 혈액 계수 및 혈청 화학 검사 프로파일(profile)을 위해 혈액 샘플은 임상 병리학 실험실로 보냈다.
Appendix I에 기재되어 있는 바와 같이 연구 시작 28일 전에 약 300개의 생존 L3 유충을 비글에 접종시켰다. 유충-도너(donor) 비글에 대한 소스 데이터는 연구 데이터에 포함되어 있다.
비글에 수의 용품 및 대조 제품을 투여한 후 4시간 동안 1시간마다, 유해 사례에 대해 모든 비글을 관찰하였다. 이 후, 안락사될 때까지(연구 7일째), 1일 1회 비글을 관찰하였다.
1차 효능 변수(primary efficacy variable)는 부검 시 수거된 안실로스토마 칸니눔 유충의 수이다. 안실로스토마 칸니눔의 개수는 Appendix II에 기재된 바와 같이 측정하였다. 상기 개수는 문서화되어 있고, 연구 데이터에 포함되어 있다. 2차 변수는 없었다.
분석 방법
샘플을 수거하고, 기생충을 동정하기 위해, 표준 연구실 장비(standard laboratory equipment)를 사용하였다.
통계적 방법
기생충 개수는 각 동물로부터 수거한 장 기생충의 개수에 1을 더한 값을 자연 로그로 변환시켰다. 1을 더하는 것은, 기생충이 없는 비글로부터 정의되지 않은 결과가 얻어지는 것을 방지하기 위해서이다. 변환된 값은 SAS® 통계 소프트웨어의 Proc Mixed 방법을 사용하여 혼합 모델(mixed model)로 모델링하여 분석하였다. 치료 및 성별은 고정 효과(fixed effect)로서 모델링하고, 블록은 임의 효과(random effect)로서 모델링하였다. 상기 모델은 다음과 같다:
Log(Yijk + 1) = μ + bk + αi + βj + αβij + αbik + βbjk + eijk
상기 식에서,
i = 1, 2[치료, 위약 또는 3원 조합(three-way combination)];
j = 1, 2(성별, M 또는 F);
k = 1, 2, .... 10(블록);
Yijk = 블록 k, 치료 i 및 성별 j에서, 동물로부터의 기생충 개수;
μ = 전체 평균;
b = 블록 k의 임의 효과;
βj = 성별 j의 효과;
β(b)jk = 성별 j 내에서 블록 k의 임의 효과;
αi = 치료 i의 효과;
αβij = 성별 j에 의한 치료 i의 상호 작용;
αβ(b)ijk = 성별 j 내에서 치료 i, 블록 k의 임의 효과; 및
eijk = 임의 오차항(random error term).
음성 대조군과 치료군을 비교하기 위해, 변환된 기생충 개수의 최소 자승 기하 평균값을 사용하였다. 0.05 레벨(p ≤ 0.05)을 사용하여 주 효과 처리 평균값을 비교하였다. 각 처리값에 대한 최소 자승 기하 평균값을 역 변환시켜, 평균 개수로 나타냈다.
안실로스토마 칸니눔에 대한 효율(%)은 다음의 식에 따라 전체 성별에 걸쳐 계산하였다:
Figure 112006081344415-PCT00001
대조군 평균 = 적절한 대조군으로부터 얻은, 비글에 존재하는 기생충 수의 기하 평균
치료군 평균 = 적절한 치료군으로부터 얻은, 비글에 존재하는 기생충 수의 기하 평균
효능
안실로스토마 칸니눔 유충은 부검 시 모든 대조군 비글로부터 수거하였다. 활성 성분을 함유하는 연질 저작제(들)를 투여받은 비글은, 대조군 비글과 비교했을 때, 안실로스토마 칸니눔 유충의 수가 부검 시 현저하게 감소되어 있었다(P < 0.0001). 부검 시 수거한 유충 수의 감소에 근거한, 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔을 함유하는 연질 저작제의 효능은 98.4%였다(하기 표 참조).
부검 시 십이지장충의 수거
치료군 안실로스토마 칸니눔
위약 기하 평균 표준 오차 17.60 0.17
펜벤다졸, 이버멕틴, 프라지콴텔 기하 평균 표준 오차 효능+ 0.28* 0.13 98.4%
* 대조군과 비교하여, 현저한 유충수의 감소(P < 0.001)
+ 효능(%) = [기하 평균(대조군) - 기하 평균(치료균)/기하 평균(대조군)] × 100
유해 사례
치료와 관련된 유해 사례는 연구 중에 관찰되지 않았다. 처리전 및 처리후 혈액값(blood value)은 허용 수준이었다.
프로토콜 편차(protocol deviation)
연구 7일째가 토요일이었기 때문에, 프로토콜에 기입되어 있는 것처럼 연구 7일째가 아닌 연구 5일째 모든 비글의 혈액을 채취하였다. 연구 7일째가 아닌 연구 5일째 혈액을 채취하는 것은 어떠한 방식으로도 본 연구에 영향을 미치지 않았다.
상술한 통계적 방법론이 분할법에 기초하고 있지만, 본 프로토콜은 랜덤화 완전 블록 디자인(randomized complete block design)을 사용하였음을 나타낸다. 산출된 통계 데이터는 분할법에 따랐다. 부정확한 용어가 본 연구의 통계 결과(finding)에 영향을 미치지는 않았다.
본 프로토콜은, 성별 내에서 배변 알 개수에 따라 비글을 블록화할 것을 지시한다. 그러나 랜덤화가 일어나는 경우, 비글은 성별 내에서 블록화되지 않았다고 가정하였다. 치료는 여전히 무작위로 수행하였기 때문에, 상기 편차가 본 발명의 통계 결과에 영향을 미치지는 않았다.
본 연구를 통해, 체중 1 kg 당 펜벤다졸 100 mg, 이버멕틴 6 mcg 및 프라지콴텔 5 mg의 1회 투여량으로 투여되는, 맛 좋은 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔 조합의 연질 저작제의 1회 치료가 안실로스토마 칸니눔 감염에 대해 효능이 있음이 입증되었다.
실시예 2
본 연구는 트리추리스 벌피스(Trichuris vulpis)로 인한 자연 감염에 대해 체중 1 kg 당 펜벤다졸 100 mg, 이버멕틴 6 mcg 및 프라지콴텔 5 mg의 1회 투여량으로 투여되는, 맛 좋은 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔 조합의 연질 저작제의 효능을 평가하고자 수행하였다. 20마리의 비글(암수 각각 10마리)에 대해, 연구 시작 2일 전까지 배변 알 계수를 별도로 3회 수행하여 트리추리스 벌피스로 감염되었는지의 여부를 확인하였다. 비글은 이들의 평균 배변 알 개수에 따라 성별 내에서 내림차순으로 등급을 매긴 뒤, 다음의 2 그룹 중 1 그룹으로 무작위 배정하였다: 그룹 1은 활성 수의 용품 함유 연질 저작제로 1회 치료하고, 그룹 2는 위약 투여 대조군인 생성물로 1회 치료하였다. 연구 시작 당일, 모든 비글에게 치료제를 투여하였다. 연구 7일 째, 모든 비글을 안락사시킨 뒤, 장 내용물을 수거하여, 존재하는 편충의 수를 계수하였다. 기하평균치를 기준으로, 트리추리스 벌피스 유충 수거의 감소율은 대조군에 비해 99.8%였다. 치료로 인한 어떠한 유해 사례도 관찰되지 않았다. 본 연구를 통해, 체중 1 kg 당 펜벤다졸 100 mg, 이버멕틴 6 mcg 및 프라지콴텔 5 mg의 1회 투여량으로 투여되는, 맛 좋은 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔 조합의 연질 저작제로 1회 치료하는 것이 트리추리스 벌피스 자연 감염에 대해 효능이 있다는 점이 입증되었다.
이 탐색적 연구의 목적은, 체중 1 kg 당 펜벤다졸 100 mg, 이버멕틴 6 mcg 및 프라지콴텔 5 mg의 1회 투여량으로 투여되는, 맛 좋은 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔 조합의 연질 저작제의, 트리추리스 벌피스 자연 감염에 대한 효능을 분석하는 것에 있었다.
물질 및 방법
비글은 분할법으로 2개의 치료군 중 하나의 치료군으로 무작위 배정하였다. 전체 플롯(plot)은 성별이고, 하위 플롯(subplot)은 치료였는데, 이는 랜덤화 완전 블록 디자인으로 비글에 할당되었다. 각각의 성별에 속하는 비글은 평균 배변 알 개수에 따라 내림 차순으로 등급이 매겨졌다. 블록은 각각의 성별에 속하는 연속 등급의 비글 2마리를 포함하였다. 치료는 성별에 대해 동일한 치료를 할당한 각각 의 블록 내에서 비글에 무작위 배정되었다. 비글들은 활성 수의 용품 함유 연질 저작제로 1회 치료, 또는 위약 투여 대조군 생성물로 1회 치료 받았다.
치료제
수의 용품
활성 성분은 펜벤다졸(100 mg/kg), 이버멕틴(6 mcg/kg) 및 프라지콴텔(5 mg/kg)이었다. 이 실험 제형의 배치 번호는 PC005.094였다. 완성된 제형은 스폰서(Sponsor)에 따라 정리 보관되어 있다. 수의 용품은 실온으로 조절된 건조한 장소에 보관하고, 빛으로부터 보호하였다.
대조 제품
대조 제품에는 활성 성분이 함유되어 있지 않다. 대조 제품의 배치 번호는 PC005.091이었다. 대조 제품은 실온으로 조절된 건조한 장소에서 보관하였다.
투여량 및 투여 방법
연구용 제품 및 대조 제품을 저작성 고형 투약형으로 만들고, 각각의 연질 저작제의 무게를 대략 5.2 g 내지 5.4 g으로 하였다. 수의 용품은 최대 24.5 파운드의 체중을 치료하기에 충분한 양으로 활성 성분을 함유하였다. 비글의 무게 범위는 27.2 파운드 내지 72.7 파운드였다. 비글은 수의 용품 또는 대조 제품을 1회 경구 투여하여 치료하였다. 투여하기 전날 밤에는 비글에게 음식물을 제공하지 않고, 투여하기 약 30분 전에 음식물을 제공하였다. 수의 용품을 투여 받는 쪽으로 배정된 비글 중에서, 4마리의 비글에게는 각각 2개의 저작제를 투여하고, 나머지 6마리의 비글에게는 각각 1개의 저작제를 투여하였다.
연구 과정
연구일 연구 활동
연구 시작 14일 전 개별 사육장 또는 케이지에 비글을 넣고, 적응 시작
연구 시작 3일 전 신체 검사: 혈액 검사 및 혈청 화학 검사를 위한 혈액 샘플을 채취
연구 시작 5일∼3일 전 3개의 배변 샘플 수거 및 기생충 알 계수를 수행. 평균 FEC 기록
연구 시작 1일 전 연구용 비글의 무게를 측정하고, 치료 그룹으로 비글을 배정
0일(연구 시작 당일) 투여 치료, 및 4시간 동안 1시간 간격으로 관찰한 뒤, 유해 사례에 대한 매일 관찰하기 시작
1일∼7일 매일 관찰
5일째 혈액 샘플 수거
7일째 부검, 기생충 수거 및 기생충 계수를 수행
치료군으로 무작위/할당
각각의 비글에 대해 배변 샘플 중 트리추리스 벌피스 알의 계수를 연구 시작 2일 전까지 각각 다른 날 3회에 걸쳐 수행하였다. 그 뒤, 평균 배변 알 개수에 따라 각 성별 내에서 내림 차순으로 비글의 등급을 매긴 뒤, 치료군으로 무작위 배정하였다(그룹 당 암수 각각 5마리).
연구 변수 및 관찰
치료 전 신체 검사 및 혈액 샘플을 연구 시작 7일 전 수거하여, 연구에 참여하기 전 기생충 감염을 제외한 비글의 건강 상태를 확인하였다. 또한 안락사시키기 전에 혈액 샘플을 수거하여, 혈액 검사 및 혈청 화학 검사 파라미터를 초기 값과 비교하였다. 완전한 혈액 계수 및 혈청 화학 검사 프로파일을 위해 혈액 샘플은 임상 병리학 실험실로 보냈다.
비글에 수의 용품 및 대조 제품을 투여한 후 4시간 동안 1시간마다, 유해 사례에 대해 모든 비글을 관찰하였다. 이 후, 안락사될 때까지(연구 7일째), 1일 1회 비글을 관찰하였다.
문헌 [Guidance for Industry III, Effectiveness of Anthelmintics: Specific Recommendations for Canine VICH GL19]에 제시되어 있는 바와 같이, 1차 효능 변수는 부검 시 수거된 트리추리스 벌피스 유충의 수이다. 트리추리스 벌피스의 개수는 Appendix II에 기재된 바와 같이 측정하였다. 상기 개수는 문서화되어 있고, 연구 데이터에 포함되어 있다. 2차 변수는 없었다.
분석 방법
샘플을 수거하고, 기생충을 동정하기 위해, 표준 연구실 장비를 사용하였다.
통계적 방법
본 실험의 단위(unit)는 개별 비글이었다.
기생충 개수는 각 동물로부터 수거한 장 기생충의 개수에 1을 더한 값을 자연 로그로 변환시켰다. 1을 더하는 것은, 기생충이 없는 비글로부터 정의되지 않은 결과가 얻어지는 것을 방지하기 위해서이다. 변환된 값은 SAS® 통계 소프트웨어의 Proc Mixed 방법을 사용하여 혼합 모델로 모델링하여 분석하였다. 치료 및 성별은 고정 효과로서 모델링하고, 블록은 임의 효과로서 모델링하였다. 상기 모델은 다음과 같다:
Log(Yijk + 1) = μ + bk + αi + βj + αβij + αbik + βbjk + eijk
상기 식에서,
i = 1, 2(치료, 위약 또는 3원 조합);
j = 1, 2(성별, M 또는 F);
k = 1, 2, .... 10(블록);
Yijk = 블록 k, 치료 i 및 성별 j에서, 동물로부터의 기생충 개수;
μ = 전체 평균;
b = 블록 k의 임의 효과;
βj = 성별 j의 효과;
β(b)jk = 성별 j 내에서 블록 k의 임의 효과;
αi = 치료 i의 효과;
αβij = 성별 j에 의한 치료 i의 상호 작용;
αβ(b)ijk = 성별 j 내에서 치료 i, 블록 k의 임의 효과; 및
eijk = 임의 오차항.
음성 대조군과 치료군을 비교하기 위해, 변환된 기생충 개수의 최소 자승 기하 평균값을 사용하였다. 0.05 레벨(p ≤ 0.05)을 사용하여 주 효과 처리 평균값을 비교하였다. 각 처리값에 대한 최소 자승 기하 평균값을 역 변환시켜, 평균 개수로 나타냈다.
트리추리스 벌피스에 대한 효율(%)은 다음의 식에 따라 전체 성별에 걸쳐 계산하였다:
Figure 112006081344415-PCT00002
대조군 평균 = 적절한 대조군으로부터 얻은, 비글에 존재하는 기생충 수의 기하 평균
치료군 평균 = 적절한 치료군으로부터 얻은, 비글에 존재하는 기생충 수의 기하 평균
결과
효능
트리추리스 벌피스 유충은 부검 시 모든 대조군 비글로부터 수거하였다. 활성 성분을 함유하는 연질 저작제(들)를 투여받은 비글은, 대조군 비글과 비교했을 때, 트리추리스 벌피스 유충의 수가 부검 시 현저하게 감소되어 있었다(P < 0.0001). 부검 시 수거한 유충 수의 감소에 근거한, 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔을 함유하는 연질 저작제의 효능은 99.8%였다(하기 표 참조).
부검 시 트리추리스 벌피스의 수거
치료군 트리추리스 벌피스
위약 기하 평균 표준 오차 184.86 0.278
펜벤다졸, 이버멕틴, 프라지콴텔 기하 평균 표준 오차 효능+ 0.31* 0.278 99.8%
* 대조군과 비교하여, 현저한 유충수의 감소(P < 0.001)
+ 효능(%) = [기하 평균(대조군) - 기하 평균(치료균)/기하 평균(대조군)] × 100
유해 사례
치료와 관련된 유해 사례는 연구 중에 관찰되지 않았다. 처리전 및 처리후 혈액값(blood value)은 허용 수준이었다.
프로토콜 편차
상술한 통계적 방법론이 분할법에 기초하고 있지만, 본 프로토콜은 랜덤화 완전 블록 디자인을 사용하였음을 나타낸다. 산출된 통계 데이터는 분할법에 따랐다. 부정확한 용어가 본 연구의 통계 결과에 영향을 미치지는 않았다.
본 프로토콜의 Appendix B의 두번째 단락의 내용(장내 기생충 수거를 위한 방법)은 맹장/결장 검사에 대해서는 적절하지 않았다. 상기 단락의 내용은 SOP(Standard Operating Procedure) 사이트로부터 입수한 것이며, 상기 Appendix에는 포함되어서는 안 되었다. 상기 편차는 본 연구 결과에 영향을 미치지 않았다.
결론
본 연구를 통해, 체중 1 kg 당 펜벤다졸 100 mg, 이버멕틴 6 mcg 및 프라지콴텔 5 mg의 1회 투여량으로 투여되는, 맛 좋은 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔 조합의 연질 저작제의 1회 치료가 트리추리스 벌피스 감염에 대해 효능이 있음이 입증되었다.
특정 구체예 및 이의 실시예와 관련하여 본 발명을 설명하였으나, 이에 추가 변형을 가할 수 있으며, 첨부된 청구의 범위는, 본 발명이 속하는 기술 분야 내에 공지되어 있거나 통상적인 관행(practice)에 포함되며, 현존하거나 추후 나타날 수 있는 상술한 필수적인 특징들에 적용될 수 있는 한 본 발명의 개시 내용에서 벗어나는 부분을 비롯하여, 일반적으로는 본 발명의 원리에 따라 본 발명을 임의 변형, 사용 또는 개조한 범위까지 본 발명에 포함된다는 점을 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 구체예를 특정 차원의 특성 및/또는 측정값 및/또는 요소로 설명하였으나, 이들 구체예는 본 발명의 원리에서 벗어나지 않는 상이한 차원의 특성 및/또는 측정값 및/또는 요소일 수 있으며, 첨부된 청구의 범위가 이러한 상이한 부분도 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다. 또한, 본원에서 언급된 모든 특허, 인쇄된 간행물 등은 본원에 참조 인용된다. 본 출원인은 상기 사실을 참조인용할 수 없는 관할권(jurisdiction)으로 본 명세서에 부가하고자 한다.

Claims (15)

  1. 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔을 비롯한 유효량의 성분을 포함하는, 기생충 제어용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분은 향미 성분 약 0.1% 내지 약 50%, 전분 성분 약 5.0% 내지 약 60%, 당 성분 약 5.0% 내지 약 75%, 오일 성분 약 1.0% 내지 약 40%, 및 수분 함량이 약 15% 미만인 제1 첨가제를 포함하는 연질 저작제(soft chew)로 전달되며, 상기 연질 저작제는 녹아웃(knockout)시켜 형성하고, 압출물이 아닌 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 약제, 건강기능식품(nutraceutical), 비타민, 미네랄 및 충진제(filler)로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 첨가제를 더 포함하는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 향미 성분은 과일, 육류, 야채류, 치즈, 치즈-베이컨 및/또는 인공 향미제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  5. 유기체로부터 톡소카라 카니스(Toxocara canis), 안실로스토마 칸니눔(Ancylostoma caninum), 트리추리스 벌피스(Trichuris vulpis), 디필리디움 칸니 눔(Dipylidium caninum) 및 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis)를 실질적으로 제거하기 위한, 유효량의 펜벤다졸, 이버멕틴 및 프라지콴텔을 포함하는 약학 제형.
  6. 유효량의 제1항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 톡소카라 카니스(Toxocara canis), 안실로스토마 칸니눔(Ancylostoma caninum), 트리추리스 벌피스(Trichuris vulpis), 디필리디움 칸니눔(Dipylidium caninum) 및 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis)에 대항하여 유기체를 치료하는 방법.
  7. 제1항의 연질 저작제를 유기체에게 제공하는 단계를 포함하는, 1 이상의 첨가제를 유기체에게 도입하는 방법으로서, 상기 연질 저작제의 복용(consumption) 시 첨가제가 유기체에 의해 섭취되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 유기체는 말, 젖소, 돼지, 염소, 양, 라마, 사슴, 오리, 닭, 개, 고양이, 사자, 호랑이, 곰, 황소, 버팔로, 어류, 인간 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. a. 향미 성분, 전분 성분, 당 성분 및 오일 성분을 도우(dough) 상태로 혼합하는 단계;
    b. 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔을 도우 상태로 혼합하는 단계;
    c. 상기 도우를 가열시키는 단계; 및
    d. 녹아웃시켜 압출물이 아닌 상태로 연질 저작제를 형성하는 단계
    를 포함하는, 제2항에 따른 조성물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 성분을 가열시키는 단계는 오일 성분을 가열시킨 후 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 연질 저작제를 형성하는 단계는 호퍼(hopper)로부터 프레스(press)로 도우를 이동시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 또는 제5항에 따른 연질 저작제를 유기체에게 투여하는 단계를 포함하는, 첨가제를 유기체에게 전달하는 방법.
  13. a. 향미 성분, 전분 성분, 당 성분, 오일 성분 및 첨가제를 도우 상태로 혼합하는 단계;
    b. 상기 도우를 가열시키는 단계; 및
    c. 녹아웃시켜 연질 저작제를 형성하는 단계
    를 포함하는, 연질 저작제의 형성 방법.
  14. 제13항에 있어서, 녹아웃 단계는 패티 프레스 기계(patty pressing machine) 상에서 수행하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 연질 저작제는 추가 첨가제를 더 포함하는 것인 방법.
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