CN1225579A - 可经口给药的六氢吡嗪衍生物颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及六氢吡嗪可经口给药的颗粒的制备,其方法是:在合适的溶剂中将活性物质与疏水载体混合,如果需要也可以有辅剂,并且如果需要可将获得的混合物改变成其它便于施用的形式。

Description

可经口给药的六氢吡嗪衍生物颗粒
本发明涉及可经口给药的六氢吡嗪衍生物颗粒的制备以及由此制得的颗粒。
六氢吡嗪衍生物例如环吡异喹酮和Epsiprantel是已知的(见US-P4001411,EP-A134984)。由于活性物质的苦味，简单的经口给药对于味觉灵敏的动物(如猫)来说是不太容易的。同样地，按照通常的掩味方法(例如扑酸盐结构或与离子交换剂结合)将活性物质改变成可经口给药的组合物也是不可能的。试验证明即便用调味香料掩味或使用胶囊制剂，也不可能得到这些活性物质的可经口给予猫的组合物。
已知六氢吡嗪衍生物，如环吡异喹酮，可以通过使用装有手性填充材料的柱色谱法拆分成对映体(见LimBeegim,Ching,Chibun,Industrial&Engineering ChemnistryResearch,35卷，1996,169-175；Lim Beegim,Ching,Chibun,Separation Technology,5卷，1995,213-288；Blaschke G,Journal ofLiquid Chromatoraphy,9/2-3卷，1986,341-368)。这种拆分通过柱充填物与活性物质对映体之间不同的弱的相互作用完成。这并没有暗示可能由此获得具有中性味道的活性物质/载体复合体。
已经发现在合适的溶剂中将活性物质与疏水载体混合，如果需要也可以有辅助物，并且如果需要可将最终混合物改变成其它能直接应用的形式，由此可获得六氢吡嗪衍生物的可经口给与颗粒。
按照本发明的步骤，可以获得含有六氢吡嗪衍生物颗粒，该颗粒可毫无问题的对动物经口给药，甚至可以投药给通常因其苦味而拒绝服用含有六氢吡嗪衍生物制剂的动物。
为了制备本发明涉及的颗粒，将活性物质和溶剂分别与疏水载体充分混合或将活性物质溶液与疏水载体充分混合，从而得到含有活性物质的颗粒。此外，令人吃惊的是，即便是味觉灵敏的动物可以毫不犹豫的口服按此方法制得的颗粒。
该颗粒含有组分：
-重量比为80-99.9％的疏水载体，
-重量比为0.1-20％的六氢吡嗪衍生物，
-如果需要还可以有辅剂。
六氢吡嗪是由US-P4001411,EP-A13498,EP-A185012得知的。在其中提到的结构式和各个化合物都列为本发明的参考化合物。
特别提及：
环吡异喹酮(2-环己羰基)-1,3,3,6,7-11b-六氢-4H-吡嗪[2,1-a]-异喹啉-4-酮和
Epsiprantel 2-(环己羰基)-2,3,6,7,8,12,b-六氢-吡嗪[2,1-a]benzazepin-3(1H)-酮。
可能涉及的疏水载体是：纤维素酯(如三醋酸纤维素、2,5-醋酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素)、疏水硅胶(如用于柱色谱的反相液相RP2(-二甲基)、RP4(-丁基)、RP8(-辛基)、RP18(-十八烷基)、RP-苯基、RP-腈)、滑石粉、膨润土和二甲基二辛基铵膨润土(膨润土34)。
优选醋酸纤维素。
此外在本发明涉及的颗粒中也可以加入驱虫用活性物质，其给药量为每千克0.1至20mg，优选1至10mg，更优选大约5mg。
可能提及的这些活性物质是苯基胍，如苯硫氨酯或Netobimin；苯并咪唑，如硫苯达唑、丙硫咪唑、奥苯达唑、奥芬达唑、甲苯咪唑、奈托比胺、甲苯咪唑、芬苯达唑、帕苯达唑、Luxabendazole；四氢嘧啶，如噻酚嘧啶、莫仑太尔、奥克太尔；伊维菌素和阿凡曼菌素，如伊维菌素、阿巴美丁、Moxidectin、Doramectin；米尔倍霉素；左旋咪唑，四咪唑；环状Depsipeptides，如PF1022。
为了制备本发明涉及的颗粒，可以加入其它辅助物如防腐剂、抗氧剂、光稳定剂、着色剂、吸收促进剂、崩解促进剂、粘结剂或润滑剂及稳定剂。
合适的防腐剂例如苯甲醇、苯甲酸、对羟基苯甲酸、丙酸及其衍生物和盐以及山梨酸及其衍生物和盐。
合适的抗氧剂例如白蛋白；氨基酸；维生素C，其盐及衍生物；丁基羟基苯甲醚；丁基羟基甲苯；对苯二酚衍生物。
合适的光稳定剂例如芳香衍生物、具有合适的吸收波长的化合物。
合适的着色剂例如色料，如铁颜料，水溶性着色剂或可溶于有机溶剂的着色剂。
合适的生物吸收促进剂例如脂肪酸、脂肪酸酯及其混合物、脂肪醇、卵磷脂、胆汁酸盐。
合适的稳定剂例如亚硫酸钠、EDTA及其盐。
合适的润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、膨润土；合适的崩解促进剂例如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮；合适的粘结剂例如淀粉、明胶或线型聚乙烯吡咯烷酮以及干燥的粘结剂如微晶纤维素。
本发明涉及的步骤是在溶剂中将活性物质和载体混合而实现的。化合物加入的顺序并非决定性的。在制备该颗粒时一般再次蒸发所使用的溶剂。
因此，载体和辅助物可以先装入常规的混合器中并混合。活性物质以其溶液形式加入到该混合物中，并混合。
活性物质的合适的溶剂例如：单羟基或多羟基醇，如甲醇、丙二醇、乙醇、异丙醇；酮，如丙酮；芳香烃或非芳香烃，如甲苯、二甲苯、轻石油、乙酸乙酯、水THF、二氯甲烷、二氧六环。
活性物质(盐)溶液的浓度是0.5-50％；优选10-40％。
各种成分可以在任何型号的混合器中混合。例如，具有粉碎装置的高强度混合器特别适于制备均质的混合物。所使用的溶液或水可以通过倾倒、浇注、喷雾或雾化方式以任何顺序加入到干燥混合物中，包括交替式、连续式、分批式。
湿润的混合物还可进一步加工，例如磨碎、干燥，然后例如过筛或微粉化。
同样的，合适的制备方法是使用流化床的制粒法。为此，例如溶液可以通过一个或多个喷口喷在流动的混合物上，并且如果需要可以干燥。
如果需要特别细小的颗粒，微粉化是一个选择(例如使用空气冲击、球磨机或研磨机)。
按照本发明制备的颗粒可以与其它载体混合，在使用粮食载体时可以是单一的也可是其混合物。这种配方可以以干燥或湿润的粉末形式挤出或压片。它们也可以适用于干燥的食品小丸。加入粘结剂是有用的。合适的粘结剂例如植物的、动物的或合成的油，脂肪、脂肪酸、脂肪醇、蜡、明胶。按照本发明的步骤制备的颗粒也可以混入湿润的小丸中。该小丸可以含有动物材料(例如湿润的小丸)。
按照本发明制备的颗粒也可以被封入胶囊，囊壁是由硬或软的明胶形成的。如果需要，该胶囊可以是肠溶衣的。
按照本发明制备的颗粒也可以用于制造其它可经口给药的制剂，如
-口服液，用于稀释后口服给药的浓缩液；
-可口服给药的乳剂或悬浊液；
-糊剂或在半固体基质或水包油型乳剂基质或油包水型基质中加工形成的制剂；
-固体制剂如粉剂、预混合物或浓缩物、小丸剂、挤出物、片剂、大丸剂、胶囊剂；
-或所述形式的组合。
本发明涉及的配方对恒温动物具有合适的毒性，并且适于抑制存在于宠物(如猫和狗)上的病原内寄生虫。具体的说，它们有效的作用于虫害发展的全部或个别阶段，并有效的作用于具有耐受性和通常敏感的种类。所述病原内寄生虫包括绦虫、吸虫、线虫、Acantocephalae，特别是：
假叶目，例如二叶槽绦虫属、Spirometra spp.、裂头绦虫属。
圆叶目，例如Mesocestoides spp.、裸头绦虫属、Paranoplocephalaspp、蒙尼绦虫属、绦虫属、棘球属、无颈绦虫属、Diorchis spp.、复孔绦虫属、Joyeuxiella spp.、Spyrometraspp.。
复殖亚纲，例如血吸虫属、片形吸虫属、双腔吸虫属、后睾吸虫属。
嘴刺目，例如鞭虫属、毛细线虫属、毛线虫属。
小杆线虫目，例如短丝属、类圆线虫属。
圆线虫目，例如圆线虫属、小三齿线虫、结节线虫属、毛滴虫属、Gyalocephalus spp.、Poteriostomun spp.、Cyclicocyclus spp.、冠线虫属、钩虫属、钩虫属(旧名)、Cyathostomum spp.、后圆线虫属、网尾线虫属、苗氏线虫属、原圆线虫属、Elaphostrongylus spp.、Parelaphostrongylus spp.、Crenosoma spp.、Paracrenosoma spp.、丝虫属、Parafilaroides spp.、Marshallagia spp.、猪圆虫属、0llulanus spp.、Craterostomum spp.、Cyclicodontophorus spp.、Hyalocephalus spp.、Cylindropharynx spp.、Caballonema spp.、Elaeophorus spp.、恶丝虫属、盘尾属、狗尾草属。
尖尾目，例如尖尾线虫属、蛲虫属。
蛔虫目，例如蛔虫属、弓蛔线虫属、弓蛔虫属、马副蛔虫属Parascaris spp.、Probstmangria spp.。
旋尾目，例如吸吮线虫属、丽线虫属、Draschia spp.、龙线属。
本发明涉及的组合物对恒温动物还具有有用的毒性，并且适于抑制病原内寄生虫，该寄生虫存在于多产动物、饲养动物、动物园动物、实验室动物、实验动物和宠物上，并通过动物管理和饲养传播。具体的说，它们有效的作用于虫害发展的全部或个别阶段，并有效的作用于具有耐受性和通常敏感的种类。通过抑制病原内寄生虫，可以减少在生产中(例如肉类、牛奶、羊毛、兽皮、蛋类、蜂蜜等的生产中)疾病、死亡率、衰减率，因此通过使用活性物质可能使动物管理更经济更简便。
多产动物和饲养动物包括哺乳动物，如牛、马、羊、猪、骆驼、水牛、驴、兔、鹿、驯鹿；产毛皮动物，如貂、灰鼠、浣熊；鸟，如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸵鸟。
鱼包括多产鱼和饲养鱼，在淡水、海水和微咸的水中生活的任何年龄的鱼池养鱼和观赏用鱼。该多产鱼和饲养鱼包括鲤鱼、鳗鱼、鲑鱼、白鱼、鲑鱼、鲷科海鱼、斜齿鳊、红眼鱼、白鲢鱼、右鲆鱼、欧鲽、大比目鱼、日本黄尾笛啁(Seriola quinqueradiata)、日本鳗鱼(Anquilla japonica)、红seabream(Pagurus major)、海鲈(Dicentrarchus labrax)、灰胭脂鱼(Mugilus cephalus)、黄腊糁鱼、gilthread seabream(Sparus auratus)、越南鱼，娃娃鱼种，如plagioscion、channel catfish。
病原寄生虫包括绦虫、吸虫、线虫、Acantocephalae，特别是：
假叶目，例如二叶槽绦虫属、Spirometra spp.、裂头绦虫属、橐吾属(Ligula spp.)、裂片属(Bothridium spp.)、Diphlogonoporusspp.。
圆叶目，例如Mesocestoides spp.、裸头绦虫属、ParanoplocephalaSPP.、蒙尼绦虫属、隧体绦虫属、Thysaniezia spp.、Avitellina spp.、Stilesia spp.、Cittotaenia spp.、Andyra spp.、伯特绦虫属、绦虫属、棘球属、无颈绦虫属、戴文氏绦虫属、瑞立绦虫属、膜壳绦虫属、Echinolepis spp.、Echinocotyle spp.、Diorchis spp.、复孔绦虫属、Joyeuxiella spp.、复孔绦虫属。
单殖亚纲，例如三代虫属、Dactylogyrus spp.、多盘吸虫属。
复殖亚纲，例如复口吸虫属、Posthodiplostomum spp.、血吸虫属、毛血吸虫属、分体吸虫属、Austrobiharzia spp.、Gigantobilharziaspp.、Leucochloridium spp.、Brachylaima spp.、棘口吸虫属、Echinoparyphium spp.、棘隙吸虫属、Hypoderaeum spp.、片形吸虫属、拟片吸虫属、姜片虫属、Cyclocoelum spp.、鸡吸虫属、同端吸盘虫属、Calicophoronspp.、Cotylophoron spp.、Gigantocotylespp.、Fischoedorius spp.、Gastrothylacus spp.、Notocotylus spp.、Catatropis spp.、斜睾吸虫属、前殖吸虫属、双腔吸虫属、阔盘吸虫属、隐孔吸虫属、并殖吸虫属、瘤吸虫属、隐孔吸虫属、后睾吸虫属、支睾吸虫属、次睾吸虫属、异形吸虫属、后殖吸虫属。
嘴刺目，例如鞭虫属、毛细线虫属、Trichomosoides spp.、毛线虫属。
小杆线虫目，例如短丝属、类圆线虫属。
圆线虫目，例如圆线虫属、小三齿线虫、结节线虫属、毛滴虫属、Gyalocephalus spp.、Cylindropharynx spp.、Poteriostomun spp.、Cyclococercus spp.、Cylicostephanus spp.、结节线虫属、夏氏线虫属、冠线虫属、钩虫属、钩虫属(旧名)、bunostomum spp、Globocephalus spp.、比翼线虫属、Cyathostoma spp.、后圆线虫属、网尾线虫属、苗氏线虫属、原圆线虫属、Neostrongylus spp.、Cystocaulus spp.、Pneumostrongylus spp.、Spicocaulus spp.、Elaphostrongylus spp.、Parelaphostrongylus spp.、Crenosomaspp.、Paracrenosoma spp.、Angiostrongylus spp.、Aelurostrongylusspp.、丝虫属、Parafilaroides spp.、毛圆线虫属、血茅线虫属、胃线虫属、Marshallagia spp.、库柏丝虫属、猪圆虫属、Obliscoidesspp.、鹅裂口线虫属、Ollulanus spp.。
尖尾目，例如尖尾线虫属、蛲虫属、栓尾线虫属、管状线虫属、Aspiculuris spp.、异刺线虫属(Heterakis spp.)。
蛔虫目，例如蛔虫属、弓蛔线虫属、弓蛔虫属、马副蛔虫属、Anisakisspp.、鸡蛔虫属。
旋尾目，例如颚口线虫属、高加索泡翼线虫属、吸吮线虫属、筒线虫属、丽线虫属、Parabronema spp.、Draschia spp.、龙线属。
丝虫目，例如冠丝虫属、Parafilaria spp.、狗尾草属、罗阿丝虫属、恶丝虫属、棉鼠丝虫属、马来丝虫属、吴策线虫属、盘尾属。
gigantorhynchida目，例如Filicollis spp.、念珠棘虫属、巨吻棘头虫属、Prosthenorchis spp.。
给药即可以用于预防又可以用于治疗。
在本发明涉及的混合物中活性物质的浓度优选每公斤体重1至300mg，更优选5至50mg。
实施例1
将90g三醋酸纤维素悬浮于1升浓度为10％的环吡异喹酮乙醇溶液中，并将乙醇缓慢蒸发。得到100g浓度为10％含有环吡异喹酮的粉末。

Claims (2)

1. 六氢吡嗪衍生物可经口给药制剂的制备方法，特征在于：在合适的溶剂中将活性物质与疏水载体混合，如果需要也可以有辅剂，并且如果需要可将获得的混合物改变成其它便于施用的形式。
2. 含有以下组分的颗粒：
-重量比为80-99.9％的疏水载体，
-重量比为0.1-20％的六氢吡嗪衍生物，
-如果需要还可以有辅剂。
CN97196483A 1996-07-17 1997-07-04 可经口给药的六氢吡嗪衍生物颗粒 Pending CN1225579A (zh)

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