BR122022008957B1 - Composições veterinárias mastigáveis macias sólidas compreendendo um ingrediente ativo isoxazolina - Google Patents

Composições veterinárias mastigáveis macias sólidas compreendendo um ingrediente ativo isoxazolina Download PDF

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Abstract

Um produto farmacêutico mastigável macio para a liberação de um ingrediente ativo farmaceuticamente aceitável a um animal compreendendo ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável e um processo para a fabricação de tal produto farmacêutico mastigável macio.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção refere-se ao campo de unidades de dosagem farmacêuticas oralmente administráveis como produtos mastigáveis macios, especialmente para administração a animais não humanos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] Produtos farmacêuticos mastigáveis para a liberação de fármacos são bem conhecidos. A formulação de um fármaco em uma forma de dosagem mastigável pode aumentar a aceitação do paciente (animal) da medicação que tente a resistir a engolir comprimidos ou cápsulas duras.
[0003] A textura é importante para a aceitação de tais produtos orais por pacientes (animal). Uma das formas mais comumente usadas para os produtos farmacêuticos mastigáveis é um tablete comprimido mastigável, cujos ingredientes, no entanto, pode tornar o comprimido gredoso ou de outra forma não atraente, especialmente em animais não humanos. Assim, uma forma de dosagem alternativa preferida para animais não humanos é geralmente uma massa semelhante à carne “mastigável macia” também amplamente encontrada em petiscos consumíveis pelos animais de estimação.
[0004] Produtos mastigáveis macios foram descritos na técnica anterior. Patente US 3.387.381 descreve um extrudato que é formado de uma matriz tendo amido, açúcar, gordura, álcool poli-Hídrico e água.
[0005] WO 2004/014143 refere-se às composições e processos para a distribuição de um aditivo para um organismo em uma forma apropriada para consumo, e em particular, na forma de uma mastigação macia.
[0006] US 2009/0280159 e US 2011/0223234, refere-se a veículos de mediação mastigável macio comestível e palatável. Os processos descritos aqui se referem ao problema de que o calor gerado durante o processo de extrusão causa a deterioração na estabilidade do ingrediente ativo na mistura.
[0007] Máquinas para a produção de volume elevado de pastas alimentícias moldadas foram descritas para serem utilizáveis para a fabricação de produtos mastigáveis macios para administração a animais não humanos. Tais máquinas são máquinas de moldagem desenvolvidas para uso na produção de produtos de alimentação moldados, por exemplo, a máquina de moldagem Formax F6™ fabricada pela Formax Corporation ou as máquinas de moldagem descritas nas Patentes US números 3.486.186; 3.887.964; 3.952.478; 4.054.967; 4.097.961; 4.182.003; 4.334.339; 4.338.702; 4.343.068; 4.356.595; 4.372.008; 4.535.505; 4.597.135; 4.608.731; 4.622.717; 4.697.308; 4.768.941; 4.780.931; 4.818.446; 4.821.376; 4.872.241; 4.975.039; 4.996.743; 5.021.025; 5.022.888; 5.655.436; e 5.980.228.
[0008] Tais máquinas são originalmente usadas para formar pastas tipo hambúrguer a partir de um suprimento de carne de boi triturada forçando a carne triturada sob pressão em uma placa de molde de múltiplas cavidades que é rapidamente lançada em uma lâmina linear entre uma posição de enchimento e uma posição de descarga em que golpeadores verticalmente reciprocáveis empurram as pastas a partir das cavidades de molde.
[0009] Para uso na fabricação de produtos mastigáveis macios, a massa é preparada com ingredientes que levam a textura semelhante a carne do produto mastigável macio resultante após a formação e secagem. Para a fabricação de um medicamente veterinário em uma escala industrial é necessário produzir os produtos mastigáveis macios por uma máquina de formação que seja capaz de produzir um volume elevado.
[00010] No entanto, foi observado que alguns componentes mastigáveis macios da massa, que é alimentado para o equipamento de formação, causam o bloqueio das partes móveis, especialmente as placas de molde na máquina de formação. Consequentemente, o campo da técnica se encontra em uma busca por composições produtos mastigáveis macios que sejam facilmente processáveis no equipamento de formação em uma escala industrial.
[00011] Sais de ácido pamóico são conhecidos como pamoatos ou embonatos e são convencionalmente usados como um contra-íon de alguns ingredientes ativos básicos para obter formulações farmacêuticas de ação prolongada. Exemplos de sais de pamoato de ingrediente ativos em medicina veterinária são os compostos anti-helmínticos pamoato de pirantel e pamoato de oxantel e o pamoato hidroxicina anti-histamina. Vários ingredientes ativos usados na saúde humana são sais de pamoato, por exemplo, como descritos em WO 94/25460, WO 05/016261, WO 04/017970, ou WO 05/075454.
[00012] O uso de ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como excipiente em formulações produtos mastigáveis macios não foi descrito.
[00013] Verificou-se agora que os produtos mastigáveis macios que compreendem ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser facilmente processados em uma máquina de formação e que o ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo facilita a fabricação de tais produtos mastigáveis macios em uma escala industrial usando uma máquina de formação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00014] A invenção provê um novo produto farmacêutico mastigável macio para administração a animais não humanos e a um processo para a sua fabricação.
[00015] Consequentemente, em uma forma de realização a presente invenção refere-se a um produto farmacêutico veterinário mastigável macio (um "produto mastigável macio") compreendendo como ingredientes, - ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, desde que tal ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo não é um ingrediente farmacêutico ativo, - um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos, - um componente líquido, - um agente de formação, e - opcionalmente um ou mais excipientes.
[00016] Em uma forma de realização a invenção provê um produto farmacêutico veterinário mastigável macio compreendendo como ingredientes, - ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, desde que tal ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo não seja um ingrediente farmacêutico ativo, - opcionalmente um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos, - um componente líquido, - um agente de formação, e - opcionalmente um ou mais excipientes.
[00017] Em uma forma de realização preferida o produto compreende pamoato de sódio.
[00018] Em uma forma de realização a quantidade de ácido pamóico ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está entre 1,5 e 30 % p/p, preferivelmente entre 2 e 5 % p/p.
[00019] Em outra forma de realização um produto farmacêutico veterinário mastigável macio é provido compreendendo como ingredientes, - um sal pamoato de um ingrediente farmacêutico ativo, desde que tal ingrediente farmacêutico ativo não seja pamoato de pirantel ou pamoato de oxantel, - opcionalmente outro ingrediente farmacêutico ativo, - um componente líquido, - um agente de formação, - opcionalmente ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e - opcionalmente um ou mais excipientes.
[00020] Em uma forma de realização o produto como descrito acima adicionalmente compreende um ou mais dos seguintes excipientes: - um agente de enchimento, - um componente estabilizante, - um componente aromatizante, e/ou - um componente de açúcar.
[00021] Em uma forma de realização o ingrediente farmacêutico ativo é um composto isoxazolina de fórmula (I)
Figure img0001
em que R1 = halogênio, CF3, OCF3, CN, n = número inteiro de 0 a 3, preferivelmente 1, 2 ou 3, R2 = C1-C3-haloalquila, preferivelmente CF3 ou CF2Cl, T = anel de 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais Y, Y = metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S, ou dois radicais adjacentes Y formam juntos uma cadeia, especialmente uma cadeia de três ou quatro membros; Q = X-NR3R4 ou um anel de N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS, R3 = hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metoximetila, metoxietila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetrahidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila, propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila,
Figure img0002
em que ZA = hidrogênio, halogênio, ciano, halometila (CF3); R4 = hidrogênio, etila, metoximetila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, ciclopropilcarbonila, metoxicarbonila, metoximetilcarbonila, aminocarbonila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, cianometilaminocarbonilmetila, ou haloetilaminocarboniletila; ou R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado dentre o grupo consistindo de:
Figure img0003
ou um sal ou solvato do mesmo.
[00022] Em uma forma de realização específica o ingrediente farmacêutico ativo é 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5- dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]- benzamida.
[00023] Em uma forma de realização específica o ingrediente farmacêutico ativo é 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5- (trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1- naftalenocarboxamida.
[00024] Em uma forma de realização específica o ingrediente farmacêutico ativo é 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3- il]-2-metil-N-(tietan-3-il)benzamida.
[00025] Em uma forma de realização específica o ingrediente farmacêutico ativo é 5-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3- isoxazolil]-3-metil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]- 2- tiofenocarboxamida.
[00026] Em uma forma de realização mais do que um ingrediente farmacêutico ativo está presente.
[00027] Em uma forma de realização preferida a combinação de ingredientes farmacêuticos ativos compreende um ou mais antiparasíticos.
[00028] Outro aspecto da presente invenção é um processo para a fabricação de um produto como descrito acima em uma máquina de formação compreendendo as etapas de a) misturar os ingredientes em uma massa, b) encher um molde com massa, e c) remover a massa do molde, em que na etapa de mistura a) o ácido pamóico ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é misturado com os outros ingredientes.
[00029] Em um aspecto a presente invenção é dirigida ao uso de ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no processo como descrito acima para aumentar a lubricidade de um produto como descrito acima quando enchendo o molde com a massa ou quando removendo a massa do molde, ou ambos.
[00030] Em outro aspecto, a presente invenção é dirigida ao uso do produto farmacêutico veterinário mastigável macio como descrito acima na fabricação de um medicamento para controlar um uma infestação parasítica de insetos, ácaros ou nematódeos em um animal.
[00031] Outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica veterinária mastigável macia compreendendo um composto isoxazolina de fórmula (I) para uso em um método de controlar um uma infestação parasítica de insetos, ácaros ou nematódeos em um animal
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00032] Identificou-se, que a adição de ácido pamóico ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma massa mastigável macia, melhora a processabilidade de tal massa mastigável macia no equipamento 9/44 de formação por aumento da lubricidade na superfície do produto mastigável macio quando enchendo o molde com a massa ou quando removendo a massa do molde ou ambos.
[00033] “Produto mastigável macio” ou “produto farmacêutico veterinário mastigável macio” se destina a significar um produto que é sólido em temperatura ambiente e que é macio para mastigar e que é funcionalmente mastigável porque o produto tem alguma textura plástica durante o processo de mastigação na boca. Tais produtos mastigáveis macios têm uma maciez que é similar a um bolo de carne triturado cozido.
[00034] Ácido pamóico, também chamado de ácido embônico, é um derivado de ácido naftóico. O nome químico de ácido pamóico é 4,4'- metilenobis(ácido 3-hidróxi-2-naftalenocarboxílico). Em um aspecto da invenção um sal de ácido pamóico é usado. Em um aspecto da invenção, o sal farmaceuticamente aceitável de ácido pamóico é o sal de sódio ou potássio. Em uma forma de realização pamoato de sódio é usado, especialmente ácido pamóico dissódico. Sais de ácido pamóico são prontamente comercialmente disponíveis, por exemplo, sal dissódico de ácido pamóico de APAC Pharmaceutical LLC, Columbia, US. Formas diferentes de hidrato de sais de ácido pamóico são apropriadas para uso na presente invenção. Em uma forma de realização a forma monoidratada é usada. Em uma forma de realização alternativa a forma anidrato é usada. Alternativamente, os ésteres de ácido pamóico podem ser usados na presente invenção.
[00035] Em um aspecto o ingrediente farmacêutico ativo sozinho não proporciona um efeito lubrificante e ácido pamóico ou sais dos mesmos são incluídos na composição mastigável macio como um ingrediente ou excipiente (não ativo). Assim a composição compreende ácido pamóico ou sais dos mesmos desde que tal ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo não seja um ingrediente farmacêutico ativo. Em um exemplo tal ácido pamóico ou sais é pamoato de sódio.
[00036] Além disso, para ácido pamóico como um ingrediente (não ativo) (ou excipiente) o produto mastigável macio pode compreender um sal pamoato de um ingrediente farmacêutico ativo.
[00037] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um produto da invenção em que um sal pamoato de um ingrediente farmacêutico ativo está presente no produto mastigável macio da presente invenção, mas nenhum ácido pamóico adicional ou sais dos mesmos é incluído como ingrediente não ativo, desde que tal ingrediente farmacêutico ativo não seja pamoato de pirantel ou pamoato de oxantel.
[00038] A presença de ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo demonstrou aumentar a lubricidade do produto mastigável macio de modo que o produto mastigável macio pode agora ser processado em uma máquina de formação. A quantidade de ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo necessária para proporcionar a lubricidade requerida depende da composição específica dos vários ingredientes e pode ser determinada pelo versado em cada caso. Em geral, uma % em p/p de pelo menos 1% já demonstra os parâmetros de processamento favoráveis do produto mastigável macio.
[00039] Em um aspecto a invenção refere-se a um produto de acordo com a invenção em que a quantidade de ácido pamóico ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está entre 1 e 50 % p/p. Em outro aspecto a quantidade de ácido pamóico ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está entre 1,5 e 30 % p/p. Em ainda outro aspecto a quantidade de ácido pamóico ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo não é maior do que 10 % p/p. Em outro aspecto, a quantidade de ácido pamóico ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está entre 2,0 e 5,0 % p/p.
[00040] Outro aspecto da presente invenção é o uso de ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um produto mastigável macio. A adição de ácido pamóico, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma massa mastigável macia, melhora a processabilidade de tal massa mastigável macia no equipamento de formação de modo a aumentar a lubricidade na superfície do produto mastigável macio quando enchendo o molde com a massa ou quando removendo a massa do molde ou ambos. Lubricidade significa e refere-se à medição da redução em atrito incluindo a redução de aderência de mistura mastigável macia na placa de molde ou copos de golpes.
[00041] Em uma forma de realização o ácido pamóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo não é um ingrediente farmacêutico ativo.
[00042] O produto mastigável macio de acordo com a invenção em geral compreende um ingrediente farmacêutico ativo.
[00043] Como usado aqui, um ingrediente farmacêutico ativo (ou ingrediente ativo, ou ingrediente farmaceuticamente ativo ou ingrediente farmaceuticamente ativo aceitável) é uma substância usada em um produto farmacêutico, se destina a proporcionar uma atividade farmacológica ou de outra forma tem um efeito direto no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doenças, ou tem um efeito direto em restaurar, corrigir ou modificar as funções fisiológicas em humanos ou animais.
[00044] Qualquer ingrediente farmaceuticamente ativo oralmente administrável ou outro composto biologicamente ativo pode ser provido nos produtos mastigáveis macios da invenção. Os versados nas artes farmacêuticas veterinárias estarão completamente familiarizados com a identidade de tais ingredientes ativos que podem incluir, sem limitação, antibióticos, analgésicos, antivirais, antifúngicos, antiparasíticos como endo- e ecto-paraticidas, hormônios e/ou derivados dos mesmos, anti-inflamatórios (incluindo anti-inflamatórios não esteroidais), esteroides, modificadores de comportamento, vacinas, antiácidos, laxantes, anticonvulsivantes, sedativos, tranquilizantes, antitussígenos, anti-histamínicos, descongestionantes, expectorantes, estimulantes e supressores de apetite, fármacos cardiovasculares, minerais e vitaminas.
[00045] Os ingredientes ativos são preferivelmente antiparasíticos, mais preferivelmente selecionados dentre o grupo consistindo de compostos isoxazolina, avermectinas (por exemplo, ivermectina, selamectina, doramectina, abamectina, e eprinomectina); milbemicinas (moxidectina e milbemicina óxima); pro-benzimidazóis (por exemplo, febantel, netobimin, e tiofanato); derivados de benzimidazol, como alguns derivados de tiazol benzimidazol (por exemplo, tiabendazol e cambendazol), derivados de carbamato de benzimidazol (por exemplo, fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol, e triclabendazol); imidazotiazóis (por exemplo, levamisol e tetramisol); tetrahidropirimidina (morantel e pirantel), salicilanilidas (por exemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida, e niclosamida); compostos nitrofenólicos (por exemplo, nitroxinil e nitroscanato); benzenodisulfonamidas (por exemplo, clorsulon); pirazinoisoquinolinas (por exemplo, praziquantel e epsiprantel); compostos heterocíclicos (por exemplo, piperazina, dietilcarbamazina, e fenotiazina); diclorofen, arsenicais (por exemplo, tiacetarsamida, melorsamina, e arsenamida); ciclooctadepsipeptídeos (por exemplo, emodepsídeo); paraherquamidas (por exemplo, derquantel); e compostos amino-acetonitrila (por exemplo, monepantel, AAD 1566); compostos amidina (por exemplo, amidantel e tribendimidina), incluindo todas as formas farmaceuticamente aceitáveis, como sais, solvatos ou N- óxidos.
[00046] Em uma forma de realização o ingrediente farmaceuticamente ativo é um composto isoxazolina. Os compostos isoxazolina são conhecidos na técnica e estes compostos e seus usos como antiparasítico são descritos, por exemplo, no pedido de patente US US 2007/0066617, pedidos de Patente Internacional WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 e WO 2010/079077, cujas descrições, bem como as referências citadas nos mesmos, são incorporadas por referência. Esta classe de compostos é conhecida como possuindo uma excelente atividade contra ectoparasitas, isto é, insetos parasíticos e ácaros, como carrapatos e pulgas e endoparasitas como nematóides.
[00047] Em uma forma de realização o produto farmacêutico mastigável macio de acordo com a invenção compreende um composto isoxazolina da fórmula (I)
Figure img0004
em que R1 = halogênio, CF3, OCF3, CN, n = número inteiro de 0 a 3, preferivelmente 1, 2 ou 3, R2 = C1-C3-haloalquila, preferivelmente CF3 ou CF2Cl, T = anel de 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais Y, Y = metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S, ou dois radicais adjacentes Y formam juntos uma cadeia CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH- N=CH-CH, CH-CH=N-CH, ou CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N- CH=CH; Q = X-NR3R4 ou um anel de N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais ZA, ZB ZD; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS, hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metoximetila,metoxietila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetrahidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila, propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila,
Figure img0005
R4 = hidrogênio, etila, metoximetila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, ciclopropilcarbonila, metoxicarbonila, metoximetilcarbonila, aminocarbonila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, cianometilaminocarbonilmetila, ou haloetilaminocarboniletila; ou R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado dentre o grupo consistindo de:
Figure img0006
em que ZA = hidrogênio, halogênio, ciano, halometila (CF3).
[00048] Em uma forma de realização preferida na fórmula (I) T é selecionado dentre
Figure img0007
Figure img0008
em que em T-1, T-3 e T-4 o radical Y é hidrogênio, halogênio, metila, halometila, etila, haloetila.
[00049] Em uma forma de realização preferida na fórmula (I) Q é selecionado dentre
Figure img0009
Figure img0010
[00050] Em que R3, R4, X e ZA são como definidos acima. ZB =
Figure img0011
Figure img0012
[00051] Os compostos preferidos de fórmula (I) são:
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
[00052] Especialmente os compostos preferidos de fórmula (I) são
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
[00053] Um composto mais preferido tem a fórmula (II),
Figure img0019
em que R1a, R1b, R1c são independentemente de cada outro hidrogênio, Cl ou CF3, preferivelmente R1a e R1c são Cl ou CF3 e R1b é hidrogênio, T é
Figure img0020
em que Y é metila, bromo, Cl, F, CN ou C(S)NH2, e Q é como descrito acima.
[00054] Em outra forma de realização preferida em R3 é H e R4 é -CH2- C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 ou -CH2-CF3..
[00055] Em uma forma de realização o composto de fórmula (I) é 4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2- trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN 864731-61-3 - USAN fluralaner).
[00056] Em outra forma de realização o composto de fórmula (I) é (Z)- 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N- [(metoxiimino)metil]-2-metilbenzamida (CAS RN 928789-76-8).
[00057] Em outra forma de realização o composto de fórmula (I) é 4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(tietan-3- il)benzamida (CAS RN 1164267-94-0) que foi descrito em WO2009/0080250 - Composto B.
[00058] Em outra forma de realização o composto de fórmula (I) é 4-[5- [3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N- [2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (CAS RN 1093861-60-9, USAN - afoxolaner) que foi descrito em WO2007/079162- Composto C.
[00059] Em outra forma de realização o composto de fórmula (I) é 5-[5- (3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-3-metil-N-[2-oxo- 2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]- 2-tiofenocarboxamida (CAS RN 123175409-8) que foi descrito em WO2010/070068- Composto D.
[00060] Um composto especialmente preferido é
Figure img0021
[00061] Especialmente os compostos preferidos de fórmula (II) são:
Figure img0022
Figure img0023
Figure img0024
[00062] Compostos isoxazolina são conhecidos na técnica e estes compostos e seus usos como parasiticidas são descritos, por exemplo, no pedido de patente US No. US 2007/0066617, pedidos de Patente Internacional WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 e WO 2011/124998, cujas descrições, bem como as referências citadas aqui, são incorporadas por referência. Esta classe de compostos é conhecida por possuir atividade excelente contra ectoparasitas como carrapatos e pulgas.
[00063] Os compostos isoxazolina podem existir em várias formas isoméricas. Uma referência para um composto isoxazolina sempre inclui todas as formas isoméricas possíveis de tal composto. Salvo descrito em contrário, uma estrutura composta que não indica uma particular formação se destina a englobar as composições de todos os isômeros formacionais possíveis do 27/44 composto, assim como, as composições compreendendo menos do que todos os isômeros formacionais possíveis. Em algumas formas de realização, o composto é um composto quiral. Em algumas formas de realização, o composto é um composto não quiral.
[00064] Compostos isoxazolina de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com um ou outro dos processos descritos, por exemplo, nos pedidos de patente US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, 2011/075591 e WO 2011/124998 ou qualquer outro processo estando dentro da competência de um versado na técnica que é um especialista em síntese química. Para a preparação química dos produtos da invenção, um versado na técnica é considerado como tendo, à sua disposição, inter alia, os conteúdos completos de "Chemical Abstracts" e dos documentos que são citados aqui.
[00065] Em uma forma de realização o composto isoxazolina é 4-[5- (3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2- trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN [864731-61-3]) - USAN furalaner - Composto A.
[00066] Esta invenção também é dirigida a produtos mastigáveis macios com combinações compreendendo mais do que um ingrediente farmaceuticamente ativo. As combinações preferidas compreendendo ingredientes ativos selecionados dentre o grupo consistindo de isoxazolinas de fórmula (I) e avermectinas e milbemicinas. Em uma forma de realização o produto mastigável macio compreende uma combinação de isoxazolinas, especialmente fluralaner- composto A, ou afoxolaner com ivermectina. Em outra forma de realização o produto mastigável macio compreende uma combinação de isoxazolinas, especialmente fluralaner- composto A, ou afoxolaner com milbemicina ou moxidectina.
[00067] Outras combinações da presente invenção podem incluir inseto ou reguladores de crescimento de ácaros (AGRs ou IGRs) como, por exemplo, fenoxicarb, lufenuron, diflubenzuron, novaluron, triflumuron, fluazuron, ciromazina, metopreno, piriproxifen etc., assim provendo tanto controle inicial como sustentado de parasitas (em todos os estágios de desenvolvimento de insetos, incluindo ovos) no indivíduo animal, bem como dentro do ambiente do indivíduo animal.
[00068] As quantidades de cada um dos componentes no produto final podem ser variadas consideravelmente, dependendo da natureza dos ingredientes farmaceuticamente ativos, do peso e da condição do indivíduo tratado, e da unidade de dosagem desejada. Pelo versado na técnica será possível ajustar as quantidades de dosagens para ingredientes farmaceuticamente ativos particulares nos produtos mastigáveis macios à luz dos ensinamentos desta descrição.
[00069] Geralmente, no entanto, os ingredientes farmaceuticamente ativos podem ser providos por uma faixa em peso com base no peso total da composição de cerca de 0,001% a 75% (p/p), mais preferivelmente de 0,1% a 40%, e o mais preferivelmente não em excesso de 50%.
[00070] Por exemplo, para administração para o controle de ectoparasitas em cães, como Composto A para tratamento de pulgas e carrapatos (ver, Exemplo 1) a quantidade de Composto A no produto da invenção está entre 5% e 20 % p/p, especialmente cerca de 9 % p/p ou cerca de 14 % p/p.
[00071] O produto mastigável macio de acordo com a invenção compreende como ingrediente (não ativo) um componente líquido. Como usado aqui o componente líquido inclui solventes aquosos ou não aquosos, óleos ou componentes umectantes ou misturas de qualquer de tais líquidos. Em uma forma de realização o componente líquido é óleo ou uma mistura de óleos. Em outra forma de realização o componente líquido compreende um ou mais óleos e um ou mais solventes não aquosos. Em uma forma de realização o componente líquido compreende um ou mais óleos, um ou mais solventes não aquosos e um umectante.
[00072] O óleo empregado no produto mastigável macio pode ser um ácido graxo líquido saturado ou insaturado, seus derivados de glicerídeos ou derivados de ácido graxo de origem vegetal ou animal ou uma mistura dos mesmos. As fontes apropriadas para gorduras vegetais ou óleos podem ser óleo de palma, óleo de milho, óleo de mamona, óleo de canola, óleo de sassafrás, óleo de semente de algodão, óleo de soja, azeite de oliva, óleo de amendoim e misturas dos mesmos. Adicionalmente, óleo animal ou gorduras e uma mistura de óleos animal ou vegetal ou gorduras são apropriados para uso no produto de acordo com a invenção. Os óleos vegetais também podem ser utilizados para lubrificar a mistura do produto mastigável macio e manter a sua maciez. Em uma forma de realização o componente oleoso é óleo de soja.
[00073] Como usado aqui, o termo “solvente não aquoso” se destina a significar qualquer líquido diferente de água em que um material biológico pode ser dissolvido ou colocado em suspensão e inclui tanto os solventes inorgânicos como, mais preferivelmente, os solventes orgânicos.
[00074] Os exemplos ilustrativos de solventes apropriados não aquosos incluem, mas não são limitados para, o seguinte: acetona, acetonitrila, álcool benzílico, butil diglicol, dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida, N,N-dietil-3-metilbenzamida, n-butil éter de dipropilenoglicol, álcool etílico, isopropanol, metanol, butanol, álcool feniletílico, isopropanol, monoetil éter de etilenoglicol, monometil éter de etilenoglicol, monometilacetamida, monometil éter de dipropilenoglicol, polioxietileno glicóis líquidos, propilenoglicol, N-metilpirrolidona (NMP), 2- pirrolidona, limoneno, eucaliptol, monometil éter de dipropilenoglicol, monoetil éter de dietilenoglicol, etilenoglicol, ftalato de dietila, óleo de mamona polietoxilado, metil etil cetona, etil-L-lactato, ácido láctico, fructona, glicerol formal, acetato de etila, acetato de 1-metóxi-2-propila, acetoacetato de etila, acetato de geranila, benzoato de benzila, carbonato de propileno, salicilato de metila, miristato de isopropila, isopropilideno glicerol, metil éter de propilenoglicol, monoetil éter de dietilenoglicol, Y-hexalactona. Em uma forma de realização o solvente não aquoso é 2-pirrolidona.
[00075] Como usado aqui, o termo "umectante" significa e refere-se a uma substância higroscópica. Pode ser uma molécula com vários grupos hidrofílicos, por exemplo, grupos hidroxila, mas aminas e grupos carboxila, às vezes esterificados, podem ser encontrados também; a afinidade para formar ligações de hidrogênio com moléculas de água é crucial aqui.
[00076] O umectante tem o efeito de manter úmida a massa mastigável macia. Exemplos de umectantes incluem propilenoglicol, triacetato de glicerila, álcool vinílico e neoagarobiose. Outros podem ser polióis de açúcar como glicerol, sorbitol, xilitol e maltitol, polióis poliméricos como polidextrose, ou extratos naturais como quillaia, ácido láctico, ou ureia. Em uma forma de realização o umectante é glicerol.
[00077] Em uma forma de realização, o componente líquido compreende cerca de 5 % e a cerca de 50 % p/p do produto mastigável macio. Em uma forma de realização alternativa, um componente líquido compreende cerca de 7,5 % e a cerca de 40 % p/p do produto mastigável macio. Em uma forma de realização alternativa, um componente líquido compreende cerca de 10 % e a cerca de 30 % p/p do produto mastigável macio. Em uma forma de realização alternativa, um componente líquido compreende cerca de 15% e cerca de 25% p/p do produto mastigável macio.
[00078] O agente de formação é importante para a textura do produto mastigável macio e a possibilidade de formar produtos mastigáveis macios únicos a partir da massa que permanece intacta e separada. Como usado aqui, o termo "de formação" ou "agente de formação" significa e refere-se a um agente proporcionando a textura do produto mastigável macio, como por exemplo, polietilenoglicol (PEG) ou polivinilpirrolidona (PVP).
[00079] Em uma forma de realização, um agente de formação de escolha é polietilenoglicol (PEG). Além disso, dependendo da consistência desejada do produto mastigável macio, o PEG de peso molecular diferente pode ser utilizado. Em uma forma de realização, PEG 3350 é utilizado. No entanto, o PEG escolhido é uma questão de escolha e o peso molecular pode ser superior ou inferior do que 3350, mas preferivelmente maior do que 600. Alternativamente PEG 8000 pode ser usado.
[00080] Em uma forma de realização, o agente de formação compreende cerca de 1 % e a cerca de 40 % p/p do produto mastigável macio. Em uma forma de realização alternativa, um agente de formação compreende cerca de 5 % e a cerca de 30 % p/p% do produto mastigável macio. Em uma forma de realização alternativa, um agente de formação compreende cerca de 10 % e a cerca de 20 % p/p do produto mastigável macio. No caso o agente de formação é polivinilpirrolidona, por exemplo, 2, 4, 5, 6 ou 9 % p/p estão presentes no produto mastigável macio.
[00081] O produto de acordo com a presente invenção convencionalmente ainda compreende excipientes de formulação fisiologicamente aceitáveis conhecidos na técnica, por exemplo, como descritos em “Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (20a. edição, 2000) incorporado aqui por referência. Todos de tais ingredientes, veículos e excipientes devem ser de modo substancial farmaceuticamente ou veterinariamente puros e não tóxicos nas quantidades empregadas e devem ser compatíveis com os ingredientes farmaceuticamente ativos.
[00082] Os excipientes adicionais que podem estar presentes no produto mastigável macio são, por exemplo, um agente de enchimento, um aroma, ou componentes de açúcar.
[00083] Como usado aqui, o termo "agente de enchimento" ou “componente de enchimento” significa e refere-se aos enchimentos alimentícios contendo uma preponderância de amido e/ou material semelhante a amido. Exemplos de agente de enchimento são grãos de cereais e farinhas ou farelos obtidos quando da moagem de grãos de cereais como milho, aveias, trigo, milho, cevada, arroz, e os vários subprodutos da moagem destes grãos de cereais como farinha de trigo forrageiro, farelo de trigo, ração mista, restos e resíduos finais da moagem de trigo, aveia, ração de canjica, e outros materiais de tal tipo. Agentes de enchimento alternativos não alimentícios como, por exemplo, lactose, podem ser usados. Em uma forma de realização o agente de enchimento é amido, amido de milho sendo preferidas.
[00084] Os flavorizantes são comumente adicionados em produtos farmacêuticos produtos mastigáveis macios para melhorar a sua palatabilidade. Por exemplo, um medicamento veterinário pode incluir aromas à base de produtos de origem animal como carne, carne de porco, frango, peru, peixe e cordeiro, fígado, leite, queijo e ovo podem ser utilizados.
[00085] Os flavorizantes de origem não animal são proteínas vegetais, como proteína de soja, leveduras, ou lactose ao quais flavorizantes artificiais comestíveis semelhantes a alimentos foram adicionados. Dependendo do animal alvo, outros aromatizantes não animais podem incluir óleo de anis, caroba, amendoim, aromas de frutas, ervas como salsa, folhas de aipo, hortelã-pimenta, hortelã, alho, ou combinações dos mesmos.
[00086] O componente de açúcar pode atuar como um adoçante, agente de enchimento ou sabor ou provê uma textura que é atraente para o animal, por exemplo, uma textura crocante. Como usado aqui, o termo "componente de açúcar" e qualquer derivado do mesmo, significa e refere-se a qualquer sacarídeo que é pelo menos parcialmente solúvel em umidade, não tóxico, e preferivelmente não ocasiona quaisquer efeitos de sabor indesejáveis. Além disso, o uso do termo "açúcar" deve incluir um" substituto do açúcar " ou um "adoçante artificial". O componente açúcar pode compreender açúcar branco, xarope de milho, sorbitol, manitol, oligossacarídeo, oligossacarídeo de isomalte, frutose, lactose, glicose, licasina, xilitol, lactitol, eritritol, manitol, isomaltose, polidextrose, rafinose, dextrina, galactose, sacarose, açúcar invertido, mel, melaços, álcoois poli-hídricos e outros oligômeros sacarídeos similares e polímeros e misturas dos mesmos ou adoçantes artificiais como sacarina, aspartame e outros adoçantes dipeptídeos. Em uma forma de realização o adoçante é aspartame.
[00087] Várias formas de realização ainda compreendem excipientes adicionais como tensoativos, estabilizantes, agentes de fluxo, agentes de desintegração, conservantes e/ou os agentes lubrificantes.
[00088] Componentes tensoativos são bem conhecidos na técnica. Um tensoativo apropriado é, por exemplo, lauril sulfato de sódio.
[00089] Componentes estabilizantes apropriados são ácido cítrico, citrato de sódio, e/ou outros e antioxidantes como BHT, BHA, ácido ascórbico, tocoferol, EDTA.
[00090] Agentes de fluxo tipicamente podem incluir dióxido de sílica, sílica modificada, sílica fumigada, talco e qualquer outro material apropriado para auxiliar no movimento bruto de componentes ativos e/ou a combinação durante distribuição e/ou fabricação.
[00091] Agentes de desintegração tipicamente podem incluir amido glicolato de sódio, amido de milho prégelatinizado (Amido 1500), crospovidona (Polyplasdone XL™, International Specialty Products), e croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol™, FMC Corp.), e derivados dos mesmos e qualquer outro material apropriado para ajudar na ruptura da forma de dosagem e para auxiliar na distribuição de ingrediente ativos.
[00092] Conservante para formulações oral são conhecidos na técnica e são incluídos a fim de retardar o crescimento de microorganismos como bactérias e fungos. Uma forma de realização de conservante inclui produtos como sorbato de potássio, benzoato de sódio ou propionato de cálcio.
[00093] Os agentes lubrificantes são, por exemplo, estearato de magnésio, ácido fumárico, estearil fumarato de sódio.
Processo de fabricação
[00094] Preferivelmente, os ingredientes secos da mistura mastigável são misturados primeiro; então os componentes líquidos (por exemplo, óleo, umectantes ou solventes) são adicionados e misturados na mesma para formar uma mistura completamente misturada. Após mistura, a mistura mastigável macia é descarregada a partir de uma abertura através do misturador em um recipiente apropriado para o processamento em unidades de dosagem individuais manual ou preferivelmente com uma máquina de formação.
[00095] Uma variedade de equipamento de formação pode ser utilizada na invenção, mas as máquinas de moldagem particularmente preferidas para uso são as desenvolvidas para uso na produção de produtos de alimentação moldados, como os bolinhos de galinha tipo nuggets e pastas de hambúrguer pré-formadas. Por exemplo, as máquinas de moldagem descritas nas patentes US 3.486.186; 3.887.964; 3.952.478; 4.054.967; 4.097.961; 4.182.003; 4.334.339; 4.338.702; 4.343.068; 4.356.595; 4.372.008; 4.535.505; 4.597.135; 4.608.731; 4.622.717; 4.697.308; 4.768.941; 4.780.931; 4.818.446; 4.821.376; 4.872.241; 4.975.039; 4.996.743; 5.021.025; 5.022.888; 5.655.436; e 5.980.228 (as descrições de que são incorporados aqui) são 35/44 representativos de equipamento de formação que pode ser utilizado na invenção.
[00096] O equipamento de formação preferido para uso na invenção inclui a máquina de moldagem Formax F6™ fabricada pelo Formax Corporation. A máquina F6 tem as capacidades de 60 batidas por minuto. Uma matriz quadrada de 15,24 cm por 15,24 cm pode ser usada para formar aproximadamente 16 -25 unidades produto mastigável macio de tipo naco por batida, cada unidade pesando 4 gramas e sendo de aproximadamente 1,58 cm por 1,58 cm de tamanho. As matrizes para a produção de outros tamanhos ou formas (por exemplo, em formato de osso) também podem ser utilizadas.
[00097] Em tal máquina, parafusos rotativos e um êmbolo levam a mistura mastigável macia a se mover através de um túnel de produto para encher as cavidades de uma placa de molde. A placa de molde é avançada a partir da posição de enchimento para a posição de descarga. Ai um mecanismo de golpes, com os copos alinhados com as cavidades, ejeta a mistura moldada a partir de todas as cavidades da placa de molde simultaneamente. Após a descarga, a placa do molde é retraído de modo que o ciclo pode começar novamente.
[00098] Cada lote de produtos mastigáveis pode ser embalado em grandes quantidades, ou, preferivelmente, cada produto mastigável macio é, em seguida, embalado individualmente para armazenamento. Exemplos de materiais de embalagem adequados incluem garrafas HDPE, embalagens tipo blister ou embalagem folha /folha.
Métodos de usar os produtos mastigáveis macios
[00099] Em uma forma de realização o produto da invenção se destina para uso para controlar um inseto parasítico- e ácaro ou helminto, especialmente infestação de nemátoides parasitas. O termo “controlar um inseto parasítico e infestação de ácaro” refere-se a evitar, reduzir ou eliminar 36/44 uma infestação por tais parasitas em animais preferivelmente matando os insetos e/ ou acarídeos ou parasitas nematóides dentro de horas ou dias.
[000100] O termo “insetos parasíticos - e ácaro” refere-se a ectoparasitas, por exemplo, pragas de insetos e ácaros que comumente infestam ou infectam os animais. Exemplos de tais ectoparasitas inclui os estágios de ovo, larval, pupal, ninfal e os estágios de adultos de piolhos, pulgas, mosquitos, ácaros, carrapatos que mordem ou espécies de moscas que incomodam os animais. Especialmente importantes são os estágios adultos de pulgas e carrapatos.
[000101] Em geral, o produto de acordo com a invenção irá conter uma quantidade eficaz dos ingredientes ativos, significando uma quantidade não tóxica, mas suficiente para proporcionar o efeito de controle desejado. Um versado na técnica usando experimentação de rotina pode determinar uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual. Essa quantidade irá depender da idade, condição, peso e tipo do animal alvo. Os produtos mastigáveis macios podem ser formulados para conter uma quantidade de ingredientes ativos que é ajustada em animais em uma faixa de peso específica. Os animais podem receber uma dosagem a cada 2, 3, 4, 5 ou 6 meses ou receber uma dosagem mensal, semanal ou diária. O tratamento pode, por exemplo, ser contínuo ou sazonal.
[000102] Em geral o produto de acordo com a presente invenção pode ser administrado em todas as espécies de animais que apresentam infestação por parasitas de insetos, ácaros ou helmintos. O recipiente do produto pode ser um animal de criação, por exemplo, ovelha, gado, porco, cabra ou aves; um animal de teste de laboratório, por exemplo, porquinho da índia, rato ou camundongo; ou um animal de companhia, por exemplo, cão, gato, coelho, furão ou cavalo. O produto de acordo com a invenção é especialmente apropriado para uso em animais de estimação, por exemplo, cães, gatos ou furões.
[000103] Como usado aqui, o termo "p/p" designa peso/peso, o termo "p/v" designa peso/volume, e o termo "mg/kg" designa miligramas por quilograma do peso do corpo. Como usado aqui, % p/p representa a percentagem em peso de um ingrediente na prescrição do produto.
[000104] A invenção tendo sido totalmente descrita, sua prática é ilustrada pelos exemplos dados abaixo. Os exemplos não limitam o escopo da invenção, que é definido inteiramente pelas reivindicações anexas.
Exemplo 1 Produto mastigável macio de acordo com a invenção Método exemplar de fabricação para produtos mastigáveis macios da invenção
[000105] Ingredientes em pó seco, que exibiram agregados foram peneirados através de uma peneira de 800 μm. Todos os ingredientes em pó secos foram pesados e colocados no recipiente de mistura de um misturador de aletas horizontais ou de mistura planetária e misturados até a mistura estar visualmente praticamente homogênea, isto é aproximadamente 10 minutos.
[000106] A quantidade definida de glicerol foi adicionada lentamente seguida por uma mistura breve. Os componentes oleosos foram adicionados lentamente seguidos novamente por uma mistura breve. Se necessário, o misturador foi aquecido a uma temperatura inibindo uma precipitação muito rápida do PEG que foi introduzido na próxima etapa.
[000107] O PEG 3350 foi derretido. A quantidade definida do PEG derretido foi adicionada relativamente rapidamente para a mistura de produto mastigável, que foi então misturado até a mistura ficar homogênea e poder ser separada a partir da parede. A mistura se assemelhava a uma aparência de "massa de tipo biscoito”.
[000108] A mistura foi formada em pedaços individuais usando uma máquina de moldagem Formax F6™ com matrizes para a produção de formatos de tipo nacos, e embalada para armazenamento.
[000109] Exemplos de produtos mastigáveis macios de acordo com a invenção compreendendo 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5- dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]- benzamida - Composto A como ingredientes ativos são especificados abaixo.
Figure img0025
Figure img0026
Figure img0027
[000110] A mistura foi formada em pedaços individuais usando uma máquina de moldagem Formax F6™ e o processamento ocorreu sem quaisquer problemas como parada das peças móveis.
[000111] Produtos mastigáveis macios de acordo com a invenção foram preparados compreendendo os seguintes compostos isoxazolina alternativos (Isoxazolina) Composto B
Figure img0028
(Isoxazolina) Composto C
Figure img0029
(Isoxazolina) Composto D
Figure img0030
Tabela 3: Formulações de teste
Figure img0031
Exemplo 2 Exemplo comparativo - Produto mastigável macio
[000112] Exemplos de produtos mastigáveis macios que não contêm ácido pamóico ou sais ou ésteres dos mesmos são especificados abaixo.
Figure img0032
Figure img0033
[000113] A formulação inicial não contendo nenhum pamoato de sódio não é processável. Após adição de 2,5% pamoato de sódio o processo do formador corre de modo apropriado.
Exemplo 4 Eficácia contra carrapatos marrons de cães (R. sanguineus) em cães
[000114] Uma composição de acordo com a invenção com os seguintes excipientes foi preparada.
Figure img0034
[000115] Cães foram aleatoriamente designados a 4 grupos de tratamento de 8 animais cada, e um grupo de controle não tratado de 8 animais. Os cães nos grupos de tratamento foram tratados com a composição como descrito acima em Dia Zero como mostrado na tabela 6: Tabela 6 Grupos de tratamento
Figure img0035
[000116] Os cães foram infestados no dia -2 com aproximadamente 50 carrapatos adultos não alimentados (R. sanguineus) e no dia 28 e 56. Os carrapatos foram contados aproximadamente 48 h após infestação e nos dias 30 e 58 (aproximadamente 48 horas após cada reinfestação de pós- tratamento) para avaliar a atividade acaricida nos grupos tratados.
[000117] Tabela 7 Mostra as contagens de carrapatos observadas: Tabela 7 Carrapatos marrons de cães (R. sanguineus) em cães - contagem de carrapatos
Figure img0036

Claims (19)

1. Composição veterinária mastigável macia sólida eficaz para o tratamento e/ou controle de infestação de pulga ou carrapato em um animal, caracterizada pelo fato de que compreende: a) um ingrediente ativo isoxazolina 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil- 4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]- benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma concentração entre 5% e 20% em peso; b) um agente de formação, um tensoativo, um agente de enchimento e um umectante, em que o agente de formação é PEG 3350; o tensoativo é lauril sulfato de sódio a uma concentração de 2% (p/p); o agente de enchimento é amido de milho e o umectante é glicerol a uma concentração de cerca de 2,9% a 4% (p/p); c) em que o efeito é alcançado a uma dosagem com base no peso e tipo do animal; e d) em que a composição é eficaz para pulgas ou carrapatos pela administração ao animal a cada 2 ou 3 meses, em que a composição é diferente de uma composição compreendendo 4- [5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2- trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 2-pirrolidona ou dimetil acetamida, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, lauril sulfato de sódio, pamoato de sódio, estearato de magnésio, aspartame, glicerol, óleo de soja e polietilenoglicol.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente óleo de soja.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o carreador compreende adicionalmente um agente lubrificante que é estearato de magnésio.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um flavorizante que é porco ou fígado.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o flavorizante está presente a uma concentração de cerca de 10% a cerca de 20% (p/p).
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de enchimento está presente a uma concentração de cerca de 10% a cerca de 20% (p/p).
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de formação está presente a uma concentração de cerca de 1% a 40% (p/p).
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo isoxazolina.
9. Composição veterinária mastigável macia sólida eficaz para o tratamento e/ou controle de infestação de pulga ou carrapato em um animal, caracterizada pelo fato de que compreende: a) um ingrediente ativo isoxazolina 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil- 4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]- benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma concentração de cerca de 9% a cerca de 14% em peso; b) um agente de formação, um tensoativo, um agente de enchimento e um umectante, em que o agente de formação é PEG 3350; o tensoativo é lauril sulfato de sódio a uma concentração de 2% (p/p); o agente de enchimento é amido de milho e o umectante é glicerol a uma concentração de cerca de 2,9% a 4% (p/p); c) em que o efeito é alcançado a uma dosagem com base no peso e tipo do animal; e d) em que a composição é eficaz para pulgas ou carrapatos pela administração ao animal a cada 2 ou 3 meses, em que a composição é diferente de uma composição compreendendo 4- [5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2- trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 2-pirrolidona ou dimetil acetamida, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, lauril sulfato de sódio, pamoato de sódio, estearato de magnésio, aspartame, glicerol, óleo de soja e polietilenoglicol.
10. Composição veterinária mastigável macia sólida eficaz para o tratamento e/ou controle de infestação de pulga ou carrapato em um animal, caracterizada pelo fato de que compreende: a) um ingrediente ativo isoxazolina 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil- 4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]- benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma concentração de cerca de 0,1% a 40% em peso; b) um agente de formação, um tensoativo, um agente de enchimento e um umectante, em que o agente de formação é PEG 3350; o tensoativo é lauril sulfato de sódio a uma concentração de 2% (p/p); o agente de enchimento é amido de milho e o umectante é glicerol a uma concentração de cerca de 2,9% a 4% (p/p); c) em que o efeito é alcançado a uma dosagem dependente do peso e tipo do animal; e d) em que a composição é eficaz para pulgas ou carrapatos pela administração ao animal a cada 3 meses, em que a composição é diferente de uma composição compreendendo 4- [5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2- trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 2-pirrolidona ou dimetil acetamida, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, lauril sulfato de sódio, pamoato de sódio, estearato de magnésio, aspartame, glicerol, óleo de soja e polietilenoglicol.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o efeito é de cerca de 100% contra carrapatos cerca de 48 horas após administração ao animal.
12. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o efeito é de cerca de 100% contra carrapatos cerca de 48 horas após administração ao animal.
13. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o efeito é de cerca de 100% contra carrapatos cerca de 48 horas após administração ao animal.
14. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o efeito é alcançado a uma dosagem de cerca de 8 mg/kg a 20 mg/kg de ingrediente ativo isoxazolina.
15. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o efeito é alcançado a uma dosagem de cerca de 8 mg/kg a 20 mg/kg de ingrediente ativo isoxazolina.
16. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o efeito é alcançado a uma dosagem de cerca de 8 mg/kg a 20 mg/kg de ingrediente ativo isoxazolina.
17. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser eficaz contra carrapatos por pelo menos 58 dias após a administração ao animal.
18. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ser eficaz contra carrapatos por pelo menos 58 dias após a administração ao animal.
19. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ser eficaz contra carrapatos por pelo menos 58 dias após a administração ao animal.
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