CN102933563A - 作为杀虫剂和杀螨剂的取代的3,5-二苯基异噁唑啉衍生物 - Google Patents

作为杀虫剂和杀螨剂的取代的3,5-二苯基异噁唑啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明描述了具有杀寄生虫活性的式(I)的取代的异噁唑啉衍生物或其兽医学可接受的盐、其组合物及其作为动物或鸟类的杀寄生虫药的应用，其中R1a、R1b、R1c、R2、R3和n如本文所述。

Description

作为杀虫剂和杀螨剂的取代的3,5-二苯基异噁唑啉衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2010年4月8日提交的悬而未决的美国临时申请61/322,144和2011年1月10日提交的美国临时申请61/431,107的优先权利益。
发明领域
本发明涉及具有杀寄生虫活性的异噁唑啉衍生物。所关注的化合物是取代的异噁唑啉3-苄基乙酰胺类、氨基甲酸酯类和脲类。本发明还涉及兽药组合物及其使用方法。
背景技术
对用于动物和鸟类的改进的抗寄生虫药存在需求，特别对改进的杀虫药和杀螨药存在需求。此外，对以便利给药的且包含至少一种这样的抗寄生虫药的改进的局部和口服产品存在需求，所述的抗寄生虫药可以用于有效地治疗外寄生虫，例如昆虫(例如跳蚤、虱和苍蝇)和螨(例如螨和蜱)。这种产品可以特别用于治疗陪伴动物、家畜类和家禽。
目前可利用于对陪伴动物、家畜类和家禽进行杀昆虫和杀螨治疗的化合物始终未显示良好的活性、作用速度或作用期限。大部分治疗包含可能存在严重后果（包括意外摄入导致的致死性）的危害化学物质。一般建议施用这些活性剂的人限制其接触。宠物的颈环和标签已经用于克服一些问题，但它们易于咀嚼、摄入，随后对动物产生毒理学影响。因此，目前的治疗达到不同程度的成功部分依赖于毒性、给药方法和效力。当前，一些活性剂因寄生虫耐药而实际上变得无效。
本领域中公开了异噁唑啉衍生物，其具有杀昆虫和杀螨活性。例如，WO2005/085216、WO2007/105814、WO2007/026965、WO2008/122375和JP2008239611描述了4-(5-取代的-5-取代的芳基-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯甲酰胺和胺衍生物。此外，WO2005/051932描述了一些4,5-二氢异噁唑苯甲酰胺衍生物，但未公开本发明的化合物。尽管可利用有效的广谱抗寄生虫药，但是对更为安全、便利和对环境良好的产品仍然存在需求，它们会克服经常存在的抗药性发展的威胁。
这些引文未举例说明任何本发明的异噁唑啉取代的噁唑衍类，也没有描述这种化合物可以用于抗与陪伴动物、家畜或家禽有关的寄生虫种类谱或抗寄生虫形态生命周期阶段范围。
本发明克服了一种或多种不同的缺陷或改善了现存化合物的特性。特别地，本发明描述了新的异噁唑啉取代的芳基和杂芳基噁唑类，它们显示这种特性。
发明概述
本发明提供了式(1)化合物或其兽医学可接受的盐，其作为杀寄生虫药、特别是杀体外寄生虫药起作用；因此，它们可以用于预防、治疗、抗击和控制动物和鸟类中的螨和昆虫感染和侵袭。此外，本发明关注控制和预防蜱产生的疾病，例如莱姆病、犬和牛无形体病、犬埃利希菌病、犬立克次体病、犬和牛巴贝西虫病、牛流行性流产和泰勒尔梨浆虫病。因此，本发明提供了式(1)的化合物
Figure BDA00002226132500021
或其兽医学可接受的盐，其中
R1a、R1b和R1c各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基，R1彼此各自可以相同或不同；
R2是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基，其中n是整数1、2或3，当n是2或3时，R2彼此各自可以相同或不同；
R3选自C1-C8烷基、C 0-C3烷基C 3-C6环烷基、C1-C6烷基-OR4或C1-C6烷基C(O)NRaRb,其中C1-C8烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基任选被至少一个选自卤素、氰基、羟基和S(O)pR4的取代基取代；
R4是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Ra是氢或C1-C6烷基；
Rb是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C4烷基C3-C6环烷基或C1-C3烷基Het，其中Het是包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元单环芳族环，且Het可以任选被至少一个选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；且
p是整数0、1或2。
在本发明的另一个方面，当整数n是3时，(R2)n是R2a、R2b和R2c。当整数n是2时，(R2)n是R2a和R2b、R2a和R2c或R2b和R2c。当整数n是1时，(R2)n是R2a、R2b或R2c。
在本发明的另一个方面，式(1)的化合物包括式(1A)、(1B)、(1C)和(1D)的化合物
Figure BDA00002226132500041
或其兽医学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，式(1)的化合物包括式(1A)的化合物。在本发明的再另一个方面，式(1)的化合物包括式(1B)的化合物。在本发明的再另一个方面，式(1)的化合物包括式(1C)的化合物。在本发明的再另一个方面，式(1)的化合物包括式(1D)的化合物。
在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基或C1-C6卤代烷基。在本发明的再另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氟、氯、溴、氰基、C1-C8烷基和C1-C6卤代烷基。在本发明的再另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、-CF3和-CH2CF3。在本发明的再另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氟、氯、溴和CF3。在本发明的再另一个方面，R1a、R1b和R1c各自独立地选自氟或氯。在本发明的再另一个方面，R1a和R1c各自是氯，R1b是氟。在本发明的另一个方面中，R1a、R1b和R1c各自是氯。
在本发明的另一个方面，R2a、R2b和R2c各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基。在本发明的另一个方面中，R2a、R2b和R2c各自独立地是氢、卤素、氰基、甲基、乙基、-CF3、-CH2CF3、环丙基或环丁基。在本发明的再另一个方面，R2a、R2b和R2c各自独立地是氢、氟、氯、溴、氰基、甲基或CF3。在本发明的再另一个方面，R2a、R2b和R2c各自独立地是氟、氯、溴、甲基或CF3。
在本发明的另一个方面，R2a和R2b都是氢，R2c是氢、卤素、氰基、甲基、乙基、-CF3、-CH2CF3,、环丙基或环丁基。在本发明的另一个方面中，R2a和R2b都是氢，R2c是氢、氟、氯、溴、氰基、甲基或CF3。在本发明的另一个方面中，R2a和R2b都是氢，R2c是氟、氯、溴、甲基或CF3。在本发明的另一个方面中，R2a和R2b都是氢，R2c是氟、氯或溴。在本发明的另一个方面中，R2a和R2b都是氢，R2c是氟。在本发明的另一个方面中，R2a和R2b都是氢，R2c是氯。在本发明的另一个方面中，R2a和R2b都是氢，R2c是溴。
在本发明的另一个方面，R3选自C1-C8烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中C1-C8烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基任选被至少一个选自卤素、羟基和S(O)pR4的取代基取代，其中p是整数0、1或2，R4是甲基、乙基或异丙基。
在本发明的另一个方面，R3选自C1-C8烷基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环丁基、乙基环丁基和甲基环戊基；其中烷基、环烷基和烷基环烷基任选被至少一个选自卤素、羟基、-SCH3和-S(O)2CH3的取代基取代。
在本发明的另一个方面，R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环丁基、乙基环丁基和甲基环戊基；其中烷基、环烷基和烷基环烷基任选被至少一个选自卤素、羟基、-SCH3和-S(O)2CH3的取代基取代。
在本发明的另一个方面，R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环丁基、乙基环丁基和甲基环戊基；其中烷基、环烷基和烷基环烷基任选被至少一个选自氟、氯、-SCH3和-S(O)2CH3的取代基取代。
在本发明的另一个方面，R3选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基和甲基环丙基；其中烷基、环烷基和烷基环烷基任选被至少一个选自氟、氯、-SCH3和-S(O)2CH3的取代基取代。在本发明的另一个方面中，R3选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基和甲基环丙基。
在本发明的另一个方面，R3是C1-C6烷基-OR4，其中C1-C6烷基是甲基、乙基或丙基，R4是甲基、乙基、异丙基或三氟甲基。在本发明的另一个方面中，R3是-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3或-CH2-O-CF3。
在本发明的另一个方面，R3是C1-C6烷基C(O)NRaRb，其中C1-C6烷基是甲基或乙基，Ra是氢，Rb是甲基、乙基、三氟甲基、甲基环丙基、-CH2-吡唑、-CH2-噁唑、-CH2-咪唑、-CH2-噻唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-三唑、-CH2-四唑、-CH2-吡啶、-CH2-哒嗪和-CH2-嘧啶。在本发明的另一个方面中，Rb是甲基、乙基、甲基环丙基、-CH2-吡唑、-CH2-咪唑、-CH2-三唑、-CH2-四唑、-CH2-吡啶、-CH2-哒嗪和-CH2-嘧啶。
在本发明的另一个方面，整数p是0。在本发明的另一个方面中，整数p是1。在本发明的另一个方面中，整数p是2。
在本发明的另一个方面，式(1)化合物包括:
N-{5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-2-甲基丙酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丙烷甲酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丁烷甲酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}丙酰胺；
2-环丙基-N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-3-甲基丁酰胺；
2-环丙基-N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺；
N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺；
N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}环丙烷甲酰胺；
N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}-3,3-二氟环丁烷甲酰胺
N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺；
N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丙烷甲酰胺；
N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-2-甲基丙酰胺；
N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺；
N-(2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基)乙酰胺,
N-环丙基甲基-N'-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-苄基}-丙二酰胺；和
N-乙基-N'-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-苄基}-丙二酰胺或其兽医学可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，式(1)化合物包括:
N-{5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-2-甲基丙酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丙烷甲酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丁烷甲酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}丙酰胺；
2-环丙基-N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-3-甲基丁酰胺；
N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺；
N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺；
N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丙烷甲酰胺；
N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-2-甲基丙酰胺；
N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺；和
N-(2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基)乙酰胺或其兽医学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，式(1)化合物包括:
N-{5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-2-甲基丙酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丙烷甲酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丁烷甲酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}丙酰胺；
N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺；
N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺；和
N-(2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基)乙酰胺或其兽医学可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是兽药组合物，其包含：a)式(1)的化合物或其兽医学可接受的盐；和(b)兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。优选该组合物包含治疗有效量的式(1)化合物或其兽医学可接受的盐和兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
该组合物可以包含至少一种另外的兽药。优选的另外的兽药包括杀体内寄生虫药、杀体内外寄生虫药(endectocides)、杀体外寄生虫药、杀虫药和驱虫药。
本发明的另一个方面是式(1)的化合物在制备药物中的应用。
本发明的另一个方面是所述组合物在治疗动物或鸟类中的寄生虫感染或侵袭中的应用，包括对有这种治疗需要的所述动物或鸟类给予治疗有效量的本发明化合物或其兽医学可接受的盐的步骤。可以通过口服、局部和皮下给予式(1)化合物或其兽医学可接受的盐或其组合物。更优选可以通过口服或局部给予组合物。
本发明的另一个方面是所述组合物在治疗动物或鸟类寄生虫感染中的应用，包括对有这种治疗需要的所述动物或鸟类给予治疗有效量的本发明化合物或其兽医学可接受的盐与至少另一种兽药的步骤。可以通过口服、局部和皮下给予式(1)化合物或其兽医学可接受的盐或其组合物。更优选可以通过口服、局部或皮下单独或与另外的兽药一起给予给予式(1)化合物或其兽医学可接受的盐或其组合物。
特别地，动物包括陪伴动物和家畜类。更具体地，陪伴动物包括猫、狗和马。甚至更具体地，陪伴动物包括狗和猫。更具体的陪伴动物是狗。具体的家畜包括牛、猪、绵羊、山羊和野牛；更具体地，家畜包括牛、猪和绵羊。最具体地，家畜是牛和绵羊。
特别地，鸟类是家禽。更具体地，家禽包括鸡、火鸡、鸭和鹅，最具体的家禽是火鸡和鸡。
本发明的化合物可以单独或与另外的兽药一起给予，作为(a)单一兽药组合物，其包含本发明的化合物或其兽医学可接受的盐和任选的至少另一种如本文所述的兽药和兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体；或(b)两种单独的兽药组合物，其包含(i)包含本发明化合物或其兽医学可接受的盐和兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第一种组合物；和(ii)包含至少另一种如本文所述的兽药和兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第二种组合物。可以同时或依次和按照任意顺序给予所述的兽药组合物。
将全部引述的WO专利公开文献和JP专利申请引入本文参考。
为避免疑虑，将要被理解的是，在本申请上下文中，所有涉及的是兽医学可接受的化合物及其盐包括涉及的药学可接受的化合物及其盐或农学可接受的化合物及其盐。此外，将要被理解的是在本申请上下文中，所有所涉及的兽药活性包括涉及的药物活性或农学活性（agricultural activity）。
定义
就本文和权利要求所述的本发明目的而言，将下列术语和措词定义如下：
除非另有说明，否则本文所用的“另外的兽药”或“兽药”是指其他兽药化合物或产品，其提供用于治疗如本文所述的动物和鸟类寄生虫感染或侵袭的治疗有效量的所述药物。
除非另有说明，否则本文所用的“烷氧基”是指具有另一个烷基取代基的氧部分。烷氧基的烷基部分(即烷基部分)具有如下相同的定义。非限制性烷氧基实例包括:-OCH 3、-OCH2CH3等。烷氧基的卤代部分具有与如下相同的定义。卤代烷氧基的非限制性实例包括:-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCF2Cl3等。
除非另有说明，否则本文所用的"烷基"包括通式CnH2n+1的饱和一价烃烷基。该烷基可以是直链或支链的，并且可以未被取代或被取代。例如，术语“C0-C3烷基”或“C1-C8烷基”是指分别包含0－3或1－8个碳原子的一价直链或支链脂族基团。C1-C8烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、2,2-二甲基戊基、己基、3-乙基己基、庚基、4-乙基庚基、辛基等。烷基与另一术语一起表示，例如烷基环烷基(即-CH2环戊基(甲基环戊基)、-CH2环丁基、-(CH2)2环丙基(乙基环丙基)等。所述烷基、环烷基和烷基环烷基可以通过脂族链的任意一个碳原子与化学部分连接。烷基和烷基环烷基部分可以任选被取代。
除非另有说明，否则本文所用的"动物"是指属于分类学哺乳动物种类的成员的各个动物。动物的非限制性实例包括陪伴动物和家畜。
除非另有说明，否则本文所用的“本发明的化合物"是指式(1)、(1A)、(1B)、(1C)和(1D)化合物或其兽医学可接受的盐。
除非另有说明，否则本文所用的"环烷基"包括完全饱和或部分饱和的碳环烷基部分，其中烷基如上述所定义。部分饱和的环烷基的非限制性实例包括:环丙烯、环丁烯、环庚烯、环辛烯、环庚-1,3-二烯等。优选的环烷基是3-至6-元饱和单环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以通过碳环内的任意一个碳原子与化学部分连接。环烷基任选被至少一个取代基取代。
除非另有说明，否则本文所用的“家禽”是指鸡、火鸡、鸭和鹅，特别是鸡和火鸡，更具体地是鸡。
除非另有说明，否则本文所用的“卤素"或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。此外，当用于化合物措词例如"卤代烷基"或“卤代烷氧基”时，所述烷基和烷氧基可以部分或全部被卤原子取代，所述的卤原子可以相同或不同，且所述烷基和烷氧基部分具有与上述相同的含义且可以通过脂族链的任意一个碳原子与化学部分连接。"卤代烷基"的实例包括F 3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCl2-等。术语"卤代烷氧基"与术语"卤代烷基"类似地定义。"卤代烷氧基"的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-、CF2ClCH2O-等。
除非另有说明，否则本文所用的"Het"或“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子的芳香单环，所述杂原子各自独立地选自N、S或O，优选包含1－4个氮原子且任选包含1个氧或硫杂原子。单环的非限制性实例包括吡咯基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、三唑基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基等。Het基团可以通过环内的任意一个碳原子或杂原子与化学部分连接。Het任选被取代。
除非另有说明，否则本文所用的“昆虫”是指叮咬、嚼或吸血昆虫。非限制性实例包括叮咬苍蝇(例如厩螫蝇、角蝇、黑蝇、蝇蛆病和马蝇)、虱、蠓、蚤等。
除非另有说明，否则本文所用的“寄生虫”是指体内寄生虫和体外寄生虫。体内寄生虫是在其宿主体内存活的寄生虫，包括蠕虫(例如吸虫、绦虫和线虫)和原生动物。体外寄生虫是节肢动物门的生物体(蜘蛛纲动物和昆虫)，它们通过其宿主皮肤或在其上进食。优选的蜘蛛纲动物属于螨目，例如蜱和螨。
除非另有说明，否则本文所用的"治疗有效量"是指具有如下功能的本发明化合物用量：(i)治疗或预防特定寄生虫感染或侵袭；(ii)减弱、改善或消除特定寄生虫感染或侵袭的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本文所述的特定寄生虫感染或侵袭的一种或多种症状发作。
除非另有说明，否则本文所用的"治疗"等是指逆转、缓解或抑制寄生虫感染、侵袭或病症。本文所用的这些术语也包括根据动物的病症，预防或控制障碍或病症或与障碍或病症相关的症状发作，包括在患有所述感染或侵袭前减轻障碍或病症或与之相关的症状的严重性。因此，治疗可以指对在给药时间未患有感染或侵袭的动物给予本发明的化合物。治疗还包括预防感染或侵袭或与之相关的症状复发，并且涉及“控制”(例如杀灭、排斥、驱逐、使其失去能力、制止、消除、缓解、减少到最低限度和根除)。
除非另有说明，否则本文所用的"兽医学或药学可接受的”表示物质或组合物必需在化学和/或动力学上与制剂、组合物中包含的其他成分和/或使用它们治疗的动物相容。
详细描述
本发明提供式(1)化合物或其兽医学可接受的盐以及用作动物和鸟类的抗寄生虫药的兽药组合物，特别是用作杀体外寄生虫药的化合物。
可以通过包括与化学领域公知的方法类似的方法的合成途径、特别是根据本文包含的描述合成本发明的化合物。原料一般购自商业来源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)或易于使用本领域技术人员公知的方法制备(例如通过一般如Louis F.Fieser和MaryFieser,“Reagents for Organic Synthesis”,1；19,Wiley,NewYork(1967,1999ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(也通过Beilstein在线数据库得到)中所述的方法制备)。
本发明的化合物可以作为一种或多种立体异构体存在。不同的立体异构体包括对映体、非对映异构体和阻转异构体。本发明范围内包括的立体异构体是式(I)的化合物的所有的立体异构体，例如对映体和非对映异构体、所有的几何异构体和互变体形式，包括显示一种以上类型同分异构现象的化合物及其一种或多种的混合物。本发明的化合物可以作为立体异构体的混合物、各立体异构体或旋光形式存在。例如，式1的两种可能的对映体描述为式1a1和式1b1，包括用星号(*)标志的异噁唑啉手性中心。本领域技术人员将要理解当相对于其他立体异构体富含或从其他立体异构体中分离时，一种立体异构体可以更具有活性和/或显示有益效果。
用于制备/分离各对映体的常规技术包括使用例如分级结晶或手性高压液相色谱法(HPLC)由适合的光学纯前体手性合成、由前手性前体的立体选择性合成或拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。本文的参考文献是“Enantiomers,Racemates and Resolutions”J.Jacques和A.Collet,Wiley,NY,1981公布；和“Handbook of ChiralChemicals”chapter 8,Eds D.Ager和M.Dekker,ISBN:0-8247-1058-4。可以通过本领域技术人员公知的常规技术、例如色谱法和分级结晶分离几何异构体。
或者，外消旋体(或外消旋前体)可以与适合的旋光化合物例如醇反应，就此而言，其中式(I)的化合物包含酸性或碱性部分、酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙胺。可以通过色谱法和/或分级分离分离得到的非对映体混合物，并且通过本领域技术人员公知的方式将一种或两种非对映异构体转化成相应的纯对映体。
Figure BDA00002226132500141
为示例目的，如下所示的反应方案显示用于合成本发明关键中间体和化合物的潜在途径。为了更详细描述各反应步骤，参见下文的实施例部分。本领域技术人员将要理解，其他适合的原料、试剂和合成途径可以用于合成本发明的中间体和化合物及其各种衍生物。此外，可以根据本说明书公开的内容、使用常规化学手段进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。方案1-7概述了用于制备本发明化合物的一般方法。然而，应理解，本文完整描述和权利要求中引述的本发明不限于下列方案或制备方式的详细描述。
在如下方案和实施例中，下列催化剂/反应剂包括:N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；N-溴-琥珀酰亚胺(NBS)；N-氯-琥珀酰亚胺(NCS)；乙腈(CAN)、乙酸乙酯(EtoAc)、四氢呋喃(THF)；三苯膦(PPh3)；戴斯-马丁氧化剂（Dess-Martin periodinane）(DMP)；正丁基锂(n-BuLi)；二甲亚砜(DMSO)；三乙胺(TEA或NEt3)；乙酸乙酯(EtOAc)；来自Strem的氯化双(三苯膦)钯II(Pd(PPh3)2Cl2)；来自Aldrich的N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HATU)；来自Aldrich的双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基铱(I)(Ir[COD])2)；来自Aldrich的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基[2,2'-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷](B2pin2)；来自Aldrich的4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(dtbpy)；来自Aldrich的N-羟基苯并三唑(HOBT)、来自Aldrich的二碳酸二叔丁酯(BOC2O)、来自Aldrich的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二甲基乙酰胺(DMA)、三氟乙酸(TFA)和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)。
方案1
Figure BDA00002226132500161
R1a、R1b、R1c、R2和n如本文所定义。
在方案1中，可以通过使中间体(1.1)化合物与N-羟基胺在碱例如乙酸钠的存在下、在溶剂例如乙醇中反应制备中间体(1.2)化合物。可以使用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)在溶剂例如DMF中、在约0°C－50°C温度下氯化中间体(1.2)化合物，得到中间体(1.3)化合物。使中间体(1.3)化合物与中间体(1.4)化合物在碱例如碳酸氢钠的存在下、在溶剂例如乙酸乙酯、THF或DMF中反应，可以得到中间体(1.5)化合物。可以使用标准条件例如使用TFA在二氯甲烷中对中间体(1.5)化合物进行脱保护，得到中间体(1.6)化合物。可以通过使中间体(1.6)化合物与酰氯在碱例如三乙胺或吡啶的存在下、在溶剂例如二氯甲烷或DMF中反应制备式(1)的化合物。还可以通过使中间体(1.6)化合物与羧酸在适合的肽偶合试剂例如EDC、二环己基碳二亚胺(DCC)、HBTU、HATU或N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下反应制备式(1)化合物，得到式(1)化合物。此外，还可以通过使中间体(1.6)化合物与羧酸的酸酐在非质子溶剂例如THF、二氯甲烷或DMF中反应制备式(1)化合物。
方案2A/B
Figure BDA00002226132500171
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
方案2描述中间体化合物1.4的合成。可根据文献方法(Org.Lett.2007,9，761-764)将必要的有机硼酸酯制成硼酸酯中间体(2B.2)或作为硼酸(2A.1)例如3,5-二氯硼酸购自Aldrich。可以将中间体2A.1或2B.2化合物加入到二噁烷或THF和水中，然后加入2-溴-3,3,3-三氟丙烯、碳酸钾和氯化双(三苯膦)钯II，得到中间体(1.4)化合物。
方案3
Figure BDA00002226132500181
R2和n如本文所定义。
可以通过如方案3中所示的方法获得式(1.1)化合物。中间体(3.1)化合物购自商业来源。用NBS和催化量的过氧化苯甲酰、在溶剂例如CC l4中处理中间体(3.1)化合物，得到中间体(3.2)化合物。用叠氮化钠在溶剂例如DMSO中处理中间体(3.2)化合物，得到中间体(3.3)化合物。可以通过用三苯膦和水在溶剂例如THF中处理中间体(3.3)化合物制备中间体(3.4)化合物。或者，可以在催化剂例如钯/碳的存在下在适合的溶剂例如乙醇中用氢还原中间体(3.3)化合物得到中间体(3.4)化合物。可以通过使中间体(3.4)化合物与Boc-酸酐在一个或多个当量的碱例如三乙胺的存在下在适合的溶剂例如二氯甲烷中反应得到中间体(3.5)化合物。可以如美国专利申请US2004/0138271中所述，通过使中间体(3.5)化合物与催化剂例如二氯双三苯膦钯在一氧化碳和甲酸钠的存在下在溶剂系统例如DMF中在80°C－100°C的升高温度条件下反应得到式(1.1)化合物。还可以在用两个或多个当量的烷基锂处理中间体(3.4)化合物、然后用DMF使反应停止后得到中间体(3.5)化合物。该反应在低温(-78°C)、在溶剂例如THF中进行。
方案4
R2和n如本文所定义。
还可以如方案4中所示制备中间体式(3.3)的化合物。可以使商购的苯甲酸酯类与氢化物还原剂例如硼氢化锂反应，得到式(4.2)的化合物。可以通过使式(4-2)的化合物与二苯基磷酰基叠氮化物反应或通过将羟基转化成离去基团(例如甲磺酸酯、Cl或Br)和用叠氮化钠置换制备式(3-3)的化合物。
方案5
Figure BDA00002226132500201
R2和n如本文所定义。
还可以如方案5中所示由商购的(5.1)化合物制备具有式(1.1)的化合物。可以通过使(5.1)与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)在催化量的过氧化苯甲酰的存在下在有机溶剂例如氯仿或四氯化碳中反应制备式(5-2)的化合物。可以在用1个当量的叠氮化钠在溶剂例如DMSO中在不超过50°C的温度下处理(5.2)后得到式(5.3)的化合物。可以在用三苯膦和水在溶剂例如THF中处理(5.3)后得到式(5.4)的化合物。或者，可以通过在催化剂例如钯/碳的存在下在溶剂例如乙醇中用氢还原式(5.3)的化合物制备式(5.4)的化合物。可以通过在碱例如三乙胺的存在下在溶剂例如二氯甲烷中用二碳酸二叔丁酯处理(5.4)制备式(5.5)的化合物。可以通过使(5.5)与氢化物还原剂例如硼氢化锂在THF和甲醇的双溶剂系统中反应制备式(5.6)的化合物。可以通过用戴斯-马丁氧化剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)氧化(5.6)制备式(1.1)的化合物。
方案6
Figure BDA00002226132500211
R2和n如本文所定义。
还可以如Tetrahedron 59,5417,(2003)和Biorganic和 Medicinal Chemistry Letters,18,2362,(2008)中所述，通过单罐还原-保护策略中所述，由相应的商购腈类制备式(3-5)的化合物。
方案7
Figure BDA00002226132500212
R2和n如本文所定义。
可以如方案7(Tetrahedron Letters,50(12),1286-1289,(2009))中所示通过置换原子例如氟制备式6-1的化合物。
本领域技术人员认为，在一些情况中，在如方案中所示将指定试剂导入后，必须进行未详细描述的另外的常规合成步骤以完成式(1)化合物的合成。
本领域技术人员还认为本文所述的式(1)化合物和中间体可以进行各种亲电、亲核、自由基、有机金属、氧化和还原反应以添加取代基或修饰现有的取代基。
式(1)、(1A)、(1B)、(1C)或(1D)化合物的兽医学可接受的盐包括其酸加成的盐和碱式盐。适合的酸加成的盐由构成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐（hibenzate）、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。适合的碱式盐可以由构成无毒性盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
还可以按照常规方式制备式(1)、(1A)、(1B)、(1C)、(1D)化合物的一些兽医学可接受的酸加成的盐。例如，可以用适合的酸以净的方式或在适合的溶剂中处理游离碱的溶液，通过过滤或减压蒸发反应溶剂分离产生的盐。就有关适合的盐的综述而言，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本发明的化合物可以以未溶剂化和溶剂化形式存在。本文所用的术语‘溶剂合物’用于描述包含本发明化合物和一种或多种兽医学可接受的溶剂分子例如乙醇的分子配合物。术语‘水合物’在所述溶剂是水时使用。本发明的兽医学可接受的溶剂合物包括这样的溶剂合物，其中结晶溶剂可以被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
在本申请的上下文中，所有涉及的式(1)、(1A)、(1B)、(1C)、(1D)化合物包括涉及其盐、溶剂合物和配合物及其盐的溶剂合物和配合物。
正如所述的，本发明包括如本文所定义的式(1)、(1A)、(1B)、(1C)、(1D)化合物的所有多晶型物。
本发明包括所有兽医学可接受的同位素标记的式(1)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子量或质量数不同于通常在自然界发现的原子量或质量数的原子替代。
适合于包含在本发明化合物中的同位素实例包括氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氯的同位素，例如36Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I和125I；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；和硫的同位素，例如35S。
本领域技术人员将要理解，本发明的化合物可以通过不同于引入本文参考的那些方法制备、通过本文所述方法的改变和/或本领域公知的方法的改变、例如本文所述的本领域的实例或使用标准参考书例如"Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Transformations",RC Larock,Wiley-VCH(1999或最新版)制备。
式(1)化合物用作杀体外寄生虫药，因此，本发明的另一个实施方案是兽药组合物，其包含治疗有效量的式(1)化合物或其兽医学可接受的盐和兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。本发明的化合物(包括其中使用的组合物和方法)还可以用于制备用于本文所述的治疗应用的药物。
通过混合式(1)化合物与载体、稀释剂或赋形剂制备典型制剂。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，且包括这样的材料，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于本发明化合物的施用方式和目的。溶剂一般基于本领域技术人员视为对动物给药安全的溶剂来选择。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香料、矫味剂和其他已知提供药物美观(即本发明的化合物或其兽药组合物)或有助于制备兽药产品(即药剂)的添加剂。
可以使用常规的溶解和混合方法制备制剂。这种组合物及其制备方法可以在例如‘Remington’s Veterinary Sciences’,第19版(MackPublishing Company,1995；和“Veterinary Dosage Forms:Tablets,Vol.1”,H.Lieberman和L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)中找到。例如，将原料药物质(即本发明的化合物或该化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其他已知的配合剂的配合物))在一种或多种其他赋形剂的存在下溶于适合的溶剂。典型地将本发明的化合物配制成兽药剂型，得到易于控制的给药剂型。
可以单独或以适合于所关注的具体应用、所治疗的具体的宿主动物或鸟的种类和所涉及的寄生虫的制剂给予所述的化合物。一般而言，可以将它们作为混合有一种或多种兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的制剂给予。本文所用的术语“赋形剂”、“稀释剂”或“载体”用于描述非式(1)化合物的任意成分或任意另外的抗寄生虫药。赋形剂、稀释剂或载体的选择在很大程度上依赖于这样的因素，例如具体给药方式、赋形剂、载体或稀释剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质。
可以给予本发明化合物的方法包括口服、局部和皮下给药。本发明关注每月给予所述的组合物。
可以通过胶囊、大丸剂、片剂、粉末、锭剂、咀嚼剂、多颗粒和纳米粒、凝胶、固体溶液、薄膜、喷雾剂或液体剂型经口服给予式(1)化合物。这是优选的给药方法，照此期望开发特别适合于这种制剂的活性式(1)化合物。这种制剂可以用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，且典型地包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲基纤维素或适合的油以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体剂型包括混悬液、溶液、糖浆剂、兽用灌药和酏剂。液体制剂还可以通过再构成固体、例如从药囊中制备。口服兽用灌药通常通过将活性成分溶于或混悬于适合的介质制备。这是优选的给药方法，照此期望开发特别适合于这种制剂的活性式(1)化合物。口服制剂可以包含约0.5mg/kg－50mg/kg的式(1)化合物，优选约1mg/kg－30mg/kg的式(1)化合物。
可以通过局部对皮肤或粘膜经表皮或透皮给予所述化合物。这是优选的给药方法，照此期望研发特别适合于这种制剂的活性式(1)化合物，例如液体剂型。用于该目的的典型的制剂包括浇泼剂（Pour-on）、斑点剂（spot-on）、多斑点剂、色条剂、涂刷剂、滚涂剂、浸渍剂、喷雾剂、摩丝、洗发剂、粉剂、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、圆片、植入物、海绵状物、纤维、绷带和微乳。还可以使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、N-甲基甲酰胺、乙二醇一甲醚、聚乙二醇、丙二醇等。可以掺入透皮吸收促进剂-例如，参见Finnin和Morgan的J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。可以通过将活性成分溶于可接受的液体载体媒介物例如二乙二醇一丁醚、液体石蜡或不挥发性酯、任选添加挥发性成分例如丙-2-醇或乙二醇醚制备浇泼剂或斑点剂。或者，可以通过包囊制备浇泼剂、斑点剂或喷雾剂，以使活性剂的残留物遗留在动物表面，这种效应可以确保式(1)化合物具有增加的持久作用且更为持久，例如它们可以更耐水。本文关注的典型制剂可以包含约0.5mg/kg－50mg/kg的式(1)化合物，优选约1mg/kg－10mg/kg的式(1)化合物。
还可以通过局部、经支持基质给予本发明的化合物，所述的支持基质例如合成或天然树脂、塑料、布、皮革或其他颈圈或耳标形状的这样的聚合物系统。可以通过任意方式涂布、浸渍、分层所述的颈圈或耳标，以提供单独的兽医学可接受量的本发明化合物或其与兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体和任选另外的兽药或其兽医学可接受的盐的组合。
本发明适合于斑点剂的组合物可以通过常规混合方式制备。所施用的组合物体积可以在约0.5mL/kg－5mL/kg，优选约1mL/kg－3mL/kg。
可以将试剂加入到本发明的制剂中以改善这种制剂在所施用的动物表面上的持久性，例如改善其在动物皮毛上的持久性。特别优选在作为浇泼剂或斑点剂施用的制剂中包括这种试剂。这种试剂的实例包括丙烯酸共聚物，特别是氟化丙烯酸共聚物。特别适合的试剂是商标试剂“Foraperle”(Redline Products Inc,Texas,USA)。
一些局部制剂可以包括味道不好的添加剂，以将口腔接触减少到最低限度。
可以将皮下注射剂制成无菌溶液的形式，其可以包含其他物质，例如足够的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。可接受的液体载体包括植物油，例如芝麻油；甘油酯类，例如三醋精；酯类，例如苯甲酸苄酯；肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物；和有机溶剂，例如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛。通过将本发明的化合物单独或与另外的兽药一起溶于或混悬于液体载体制备制剂，使得最终制剂包含约0.01－10%重量的活性成分。
用于皮下给药的适合的装置包括针头(包括显微针)注射器、无针头注射器和输注技术。皮下制剂典型地是可以包含赋形剂的水溶液，所述的赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至pH3－9)，而在一些应用中，更适合于将它们配制成无菌的非水溶液或与适合的媒介物例如无菌无热原水一起使用的干粉。在无菌条件下例如通过冻干制备皮下制剂易于使用本领域技术人员公知的标准兽药技术进行。可以通过使用适合的制剂技术例如掺入增强溶解度的试剂增加用于制备皮下溶液的式(1)的化合物的溶解度。
根据标准药学或兽药学实践，按照常规方式制备这种制剂。此外，这些制剂在其中包含的活性化合物重量方面根据所治疗的宿主动物种类、感染或侵袭的严重性和类型以及动物体重的不同而改变。
如本文所述，可以单独或与至少一种另外的兽药一起给予本发明的化合物，所述另外的兽药包括杀虫药、杀螨药、驱虫药、杀真菌剂、杀线虫药、抗原生动物药、杀菌剂和生长调节剂，以形成多成分药，从而得到甚至更广谱的兽医学应用。因此，本发明还涉及组合物，其包含有效量的式(1)化合物或其兽医学可接受的盐和有效量的至少一种另外的兽药，且还可以包含一种或多种兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
下列可以与本发明化合物一起使用的另外的兽药的清单可以示例可能的组合，但不限于此。另外的兽药的非限制性实例包括：阿米曲士、如公开文献WO1998/24767和WO2005/060749中所述的芳基吡唑类、氨基乙腈类、驱虫药(例如阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、八缩肽类、奥芬达唑、奥苯达唑、paraherquamide、帕苯达唑、哌嗪类、吡喹酮、噻苯达唑、四咪唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔等)、阿凡曼菌素(例如阿巴克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、莫昔克丁、甲氧普烯等)、DEET、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、昆虫生长调节剂(例如烯虫乙酯、烯虫炔酯、甲氧普烯等)、氰氟虫腙、氯硝柳胺、扑灭司林、除虫菊酯、蚊蝇醚、多杀菌素等。在一些情况中，式(1)化合物与另外的兽药的组合可以产生大于累加的效果。减少环境中释放的活性成分量、同时确保有效的害虫控制始终是期望的。
可以期望单独或以包含兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物形式给予本发明的化合物或其兽医学可接受的盐，例如，目的在于治疗特定的寄生虫感染或侵袭或与之相关的病症。在本发明范围内，两种或多种兽药组合物，其中至少一种包含本发明式(1)的化合物，另一种包含另外的兽药，可以将它们便利地合并在适合于组合物共同给药的药盒形式中。
本发明的化合物(包括其中使用的组合物和方法)还可以用于制备用于本文所述治疗应用的药物。
本发明的化合物或其兽医学可接受的盐和包含治疗有效量的式(1)化合物和兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物用作控制和治疗动物或鸟类中由所述体外寄生虫表现出的感染或侵袭的杀体外寄生虫药。本发明的化合物具有作为杀体外寄生虫药的应用，特别地，用作杀螨药和杀昆虫剂。特别地，它们用于兽药、家畜饲养和维持公众健康的领域：针对在脊椎动物、特别是温血脊椎动物包括陪伴动物、家畜和鸟类上寄生的螨和昆虫。一些螨和昆虫的非限制性实例包括：蜱(例如硬蜱属的种类(Ixodes spp.)、扇头壁虱属的种类(Rhipicephalus spp.)、牛蜱属的种类(Boophilus spp.)、大壁虱属的种类(Amblyomma spp.)、璃眼蜱属的种类(Hyalomma spp.)、血蜱属的种类(Haemaphysalis spp.)、革蜱属的种类(Dermacentor spp.)、纯缘蜱属的种类(Ornithodorus spp.)等)；螨(例如刺皮螨属的种类(Dermanyssus spp.)、疥螨属的种类(Sarcoptes spp.)、痒螨属的种类(Psoroptes spp.)、疥癣属的种类(Chorioptes spp.)、蠕形螨属的种类(Demodex spp.)等)；嚼虱和吸吮虱(例如牛羽虱属的种类(Damalinia spp.)、毛虱属的种类(Linognathus spp.)等)；蚤(例如蚤目的种类(Siphonaptera spp.)、栉头蚤属的种类(Ctenocephalidesspp.)等)；和叮咬苍蝇和蠓(例如虻科的种类(Tabanidae spp.)、黑角蝇属的种类(Haematobia spp.)、廄蝇属的种类(Stomoxys spp.)、廄蝇属的种类(Dermatobia spp.)、蚋科的种类(Simuliidae spp.)、蠓科的种类(Ceratopogonidae spp.)、毛蠓科的种类(Psychodidae spp.)等)。
本发明的化合物和包含本发明化合物与至少一种另外的兽药的组合物具有控制作为对陪伴动物、家畜和鸟类有害或在其中传播或作为其疾病载体起作用的体外寄生虫、体内寄生虫和昆虫的特定价值。可以使用式(1)化合物和另外的兽药的组合治疗的体外寄生虫、体内寄生虫和昆虫包括上文所述的那些，并且包括扁形动物门(例如吸虫、真绦虫类和多节绦虫亚纲)和线形动物门(例如线虫)的蠕虫。
可以将本发明的任意化合物或本发明化合物任选与至少一种另外的兽药的合适的组合直接给予动物或鸟类和/或通过将其施用于动物或鸟类居住的局部环境(例如垫层、包裹物等)间接给予。直接给药包括使受试者动物或鸟类的皮肤、皮毛或羽毛接触所述化合物或通过饲喂或将注射化合物进入动物或鸟类来给予。
如本文所述的式(1)化合物或其兽医学可接受的盐和与至少一种另外的兽药的组合在治疗和控制昆虫和寄生虫的不同生命周期阶段（包括卵、蛹、幼虫、不成熟幼虫和成虫阶段）中具有价值。
本发明还涉及将单独的本发明化合物或与至少一种另外的兽药以及任选的兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合对健康良好的动物或鸟类的给药方法，包含对所述动物或鸟类施用以减少或消除来自动物或鸟类携带的寄生虫感染或侵袭的可能性，并且改善动物、鸟类和人所居住的环境。
如下所示的反应一般在氩气或氮气的正压下或使用干燥试管、在环境温度(除非另有说明)、在无水溶剂中进行，给反应烧瓶安装橡胶塞以通过注射器引入底物和试剂。烘干和/加热干燥玻璃器皿。使用玻璃衬板硅胶60F 254预涂布板进行分析薄层色谱(TLC)，用适合的溶剂比(v/v)洗脱。通过TLC或LCMS测定反应，根据原料的耗尽判定终止。用UV光(254nM波长)或适合的TLC显色剂使TLC显色，通过加热活化。使用硅胶(RediSep Rf)或不同MPLC系统例如Biotage或ISCO纯化系统进行快速柱色谱(Still等人J.Org.Chem.43,2923,(1978)。
本领域技术人员公知的常规分离和纯化方法和/或技术可以用于分离本发明的化合物和与之相关的各种中间体。这种技术对本领域技术人员而言是公知的，且可以包括，例如所有类型的色谱法(高压液相色谱法(HPLC)、使用常用吸附剂例如硅胶的柱色谱法和薄层色谱法(TLC)、重结晶和微分(即液-液)萃取技术。
通过一种或多种下列方法证实以下实施例中的化合物结构：核磁共振波谱和质谱法。使用在400兆赫(MHz)场强下运行的Bruker分光光度计测定核磁共振(1H NMR)光谱。从四甲基硅烷内标的低场，以百万份数报道化学位移(PPM,δ)。使用具有大气压化学电离的Agilent质谱仪得到质谱(MS)。方法：具有使用Waters BEH C18柱(2.1x50mm,1.7μm)在50°C进行的色谱法的Acquity UPLC。流动相是乙腈(包含0.1%三氟乙酸)和水(5至100%)的二元梯度。
本发明的实施方案通过下列实施例示例。然而，应理解，本发明的实施方案不限于这些实施例的具体详细描述，因为根据本说明书公开的内容对本领域技术人员而言会得知或显而易见。
实施例
下列实施例提供对方法条件的更详细描述。然而，应理解本文完整描述和权利要求中引述的本发明并非限于下列方案或制备方式的详细描述。
制备1.1,2,3-三氯-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯:
Figure BDA00002226132500301
向25.0g(131mmo l)3,4,5-三氯苯硼酸(2A.1)在200mL THF和100mL水中的混合物中加入2-溴-3,3,3-三氟丙烯、碳酸钾和氯化双(三苯膦)钯II，回流搅拌过夜。使该反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间，用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到橙色固体(7g)。使粗物质吸附在硅胶上，通过0-10%丙酮/庚烷、120g硅胶柱色谱法纯化。合并相关级分，浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(5.35g)。1H NMR(CDCl3)δ5.85(1H),6.07(1H),7.48(2H).
制备2.1,3-二氯-2-氟-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯:
Figure BDA00002226132500302
向搅拌的2-溴-3,3,3-三氟丙烯(2.65g,15.1mmo l)和2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2A.1)(4.4g,15.1mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中加入Na2CO3(4.02g,38mmol)和水(20mL)。然后加入氯化双(三苯膦)钯II(220mg,0.3mmol)，将该反应混合物加热至80°C 18小时。冷却该反应混合物，过滤，减压浓缩以除去二噁烷。用水(100mL)稀释残余物，用EtOAc(2x125mL)萃取，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。用硅胶与100%庚烷纯化粗物质，得到中间体，为澄清油状物(1.8g,47%)。1H NMR(CDCl3):δ7.43(2H),6.07(1H),5.82(1H).
制备3.(5-溴-2-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯:
向冷的(0°C)1-(5-溴-2-氟苯基)甲胺盐酸盐(10g,41.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.07g,41.6mmol)，然后添加三乙胺(8.4g,83.2mmol)。将该溶液在0°C搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。用水(2x25mL)洗涤该反应体系，使用旋转蒸发浓缩，得到粗产物，为粘性油状物。用硅胶、应用乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化产物，得到标题化合物，为粘性无色油状物。(12.51g,41.6mmol,99%)(1H NMR(CDCl3)δppm:7.46(1H),7.40(1H),6.92(1H),4.90(1H),4.30(1H),1.48(9H).
制备4.(2-氟-5-甲酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯:
Figure BDA00002226132500312
将一定量的(5-溴-2-氟苄基)氨基甲酸酯(10.2g,33.5mmol)溶于无水THF(80mL)，用干冰丙酮浴将该反应体系冷却至-78°C。在将该反应体系保持在氮气惰性气体气氛中的同时，通过加液漏斗在30分钟期限内滴加n-BuLi(44mL,1.6M的己烷溶液,70.3mmol)，同时维持温度在-78°C。将该溶液再搅拌10分钟，然后即刻加入全部DMF(4.9g,68mmol)。除去冷却浴，使反应体系在2小时内平衡至室温。将该反应体系冷却至0°C，通过添加饱和氯化铵水溶液(50mL)使反应停止。将各层一起搅拌30分钟，然后使其分层。收集有机相，用硫酸钠干燥，使用旋转蒸发在低压下浓缩，得到粘性油状物。将该油状物进行使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度的快速柱色谱，得到标题化合物，为粘性油状物。(6.78g,80%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.48(s,9H)4.45(d,J＝5.56Hz,2H)4.99-5.06(br,1H)7.17-7.25(m,1H)7.82-7.86(m,1H)7.92(d,J＝5.05Hz,1H)9.97(s,1H).
制备5.{2-氟-5-[(E/Z)-(羟基亚氨基)甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯:
Figure BDA00002226132500321
向(2-氟-5-甲酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.9mmol)的乙醇(20mL)混合物中加入羟基胺盐酸盐(1.37g,19.7mmol)和乙酸钠(1.62g,19.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。通过旋转蒸发在低压下除去挥发性物质。向烧瓶中加入水(40mL)以混悬产物。在将该混合物搅拌30分钟后，通过抽滤收集白色固体，用水(2x20mL)洗涤，风干，得到中间体，将其不经另外的纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.48(s,9H)4.40(d,J＝5.05Hz,2H)4.93-5.02(br s,1H)7.04-7.09(m,1H)7.49(br m,1H)7.57(dd,J＝7.20,2.15Hz,1H)8.10(s,1H).
制备6.{5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}氨基甲酸叔丁酯:
Figure BDA00002226132500322
在30分钟内分三等份向{2-氟-5-[(E/Z)-(羟基亚氨基)甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(制备5,250mg,0.826mmols)的DMF(5mL)溶液中加入n-氯琥珀酰亚胺(115mg,0.858)，每次添加之间约为10分钟。将该反应混合物在氮气气氛中搅拌12小时。向粗反应混合物中加入1,2,3-三氯-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯(制备1,228mg,0.826mmol)和固体碳酸氢钠(300mg)。将该混合物在室温下搅拌24小时。使该反应混合物分配在水(10mL)与EtOAc(40mL)之间。用水(3x15mL)连续洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，在低压下蒸馏出溶剂，得到粗产物，为粘性无色油状物。用硅胶(EtOAc的己烷溶液梯度)纯化产物，得到标题化合物，为无定形玻璃状物(221mg,49%).m/z(CI)443[M+H]+(在电离时失去Boc基团)。
制备7.1-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}甲胺盐酸盐:
Figure BDA00002226132500331
向{5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}-氨基甲酸叔丁酯(制备6)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TFA(3mL)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。在低压蒸馏出挥发性物质。通过进行几次使用乙腈(3x20mL)的蒸发循环除去过量的TFA。将粗残余物溶于EtOAc(40mL)，在搅拌该混合物的同时加入4N HCl的二噁烷溶液(5mL)。形成白色沉淀(HCl盐)。将该混合物在密闭容器中搅拌90分钟。使用抽滤捕获白色固体，得到标题化合物。m/z(CI)443[M+H]+.
制备8:3-(2-氟-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基氨基)-3-氧代丙酸乙酯
将1-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}甲胺盐酸盐(6g,13.6mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，置于惰性气体(N2)气氛中，冷却至0°C。用三乙胺(0.69mL,4.9mmol)处理该反应混合物，滴加乙基丙二酰氯(0.63mL,4.9mmol)。将该反应体系升温至环境温度，搅拌1小时。通过硅胶(200g)0-50%乙酸乙酯/庚烷柱色谱法纯化该反应混合物，得到期望的产物，为霜样粉末(4g,7.2mmol)。1H NMR(CDCl3)1.313Ht,3.382hs,3.711Hd,4.101Hd,4.232Hq,4.552Hd,7.10-7.151Hm,7.45-7.521Hm,7.65-7.704Hm.MH+555.
制备9:3-(2-氟-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基氨基)-3-氧代丙酸.
Figure BDA00002226132500341
用1N NaOH水溶液(40mL)处理1-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}甲胺盐酸盐(4g,7.2mmo l)在乙醇40mL中的浆，在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物至干燥，使其分配在乙酸乙酯与1N HCl水溶液之间。干燥有机萃取物，并浓缩至得到白色泡沫(3.7g,7.0mmol,97%)。1HNMR(CDCl3)3.392Hs,3.701Hd,4.081Hd,4.542Hd 7.09-7.141Hm,7.38-7.411Hm,7.58-7.633Hm,7.66-7.681Hm.MH+527.
实施例1.N-乙基-N'-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-苄基}-丙二酰胺
Figure BDA00002226132500342
将乙胺(2.44mmol)称重装入8mL小瓶。加入3-(2-氟-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基氨基)-3-氧代丙酸(0.082mmol,40mg)在DMF 1mL中的溶液。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.09mmol,34.2mg)在DMF(1mL)中的溶液，然后加入三乙胺(0.82mmol,83mg)。将该反应混合物在环境温度下振摇72小时。用MP-异氰酸酯树脂(0.82mmol,560mg,～1.47mmol/g)和MP-碳酸酯树脂(0.82mmol,260mg,～3.14mmol/g)处理该反应混合物，在环境温度振摇16小时。过滤该反应体系，浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters,Gemini NX C1821x100mm 5μm,流动相A=0.1%三氟乙酸的H2O溶液,流动相B=乙腈,线性梯度30%B－100%，8分钟内，保持1分钟,20mL/分钟,通过质谱收集峰)纯化粗产物，得到期望的产物16.3mg。29%收率MH+[554]。保留时间2.84分钟(Agilent 1200,柱=Gemini NX C18 4.6x50mm 3μm,流动相A=0.1%三氟乙酸的H2O溶液，流动相B=乙腈,线性梯度30%B－100%，5分钟内，保持1分钟,1.5mL/分钟)。
实施例2.N-环丙基甲基-N'-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-苄基}-丙二酰胺
Figure BDA00002226132500351
将环丙烷甲胺(2.44mmol)称重装入8mL小瓶。将3-(2-氟-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基氨基)-3-氧代丙酸(0.082mmol,40mg)在DMF(1mL)中的溶液加入到小瓶中。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.09mmol,34.2mg)在DMF(1ml)中的溶液，然后加入三乙胺(0.82mmol,83mg)。将该反应混合物在环境温度振摇72小时。用MP-异氰酸酯树脂(0.82mmol,560mg,～1.47mmol/g)和MP-碳酸酯树脂(0.82mmol,260mg,～3.14mmol/g)处理该反应混合物，在环境温度下振摇16小时。过滤该反应体系，减压浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters,Gemini NX C1821x100mm 5μm,流动相A=0.1%三氟乙酸的H2O溶液,流动相B=乙腈,线性梯度30%B－100%，8分钟内，保持1分钟,20mL/分钟,通过质谱收集峰)纯化粗产物，得到期望的产物23.4mg。40%收率，MH+[580]。保留时间3.09分钟(Agilent 1200,柱=Gemini NX C184.6x50mm 3μm,流动相A=0.1%三氟乙酸的H2O溶液，流动相B=乙腈,线性梯度30%B－100%，5分钟内，保持1分钟,1.5mL/分钟)。
实施例3:N-{5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺:
Figure BDA00002226132500361
酰胺类的制备方法A
向1-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}甲胺盐酸盐(100mg,0.21mmols)(制备7)的DMA(2mL)混合物中加入吡啶(72mg,0.9mmo l)，然后加入乙酰氯(24mg,0.31mmol)。将该反应体系在室温下搅拌10分钟，然后加入水(25mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。通过抽滤收集终产物(95mg,94%)，为白色沉淀。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d ppm 2.05(s,3H)3.69(d,J＝17.18Hz,1H)4.09(d,J＝17.18Hz,1H)4.50(d,J＝6.06Hz,2H)5.90-6.00(m,1H)7.08-7.17(m,1H)7.62-7.70(m,4H)m/z(CI)483[M+H]+.
实施例4:N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-2-甲基丙酰胺:
Figure BDA00002226132500371
酰胺类的制备方法B
向1-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}甲胺盐酸盐(45mg,0.094mmol)(制备7)的DMA(2mL)溶液中加入二异丙基乙胺(36.4mg,0.28mmol)、甲基丙酸(12.5mg,0.14mmol)、EDC(23.4mg,0.12mmol)和HOBT(1.2mg,0.009mmol)。将该反应体系在室温下搅拌12小时。使该反应混合物分配在乙酸乙酯(50mL)与水(20mL)之间。用水(3x20mL)洗涤有机相。蒸馏溶剂，得到标题化合物(42mg,87%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.19(dd,J＝6.82,2.02Hz,6H)2.41(dt,J＝13.83,6.85Hz,1H)3.68(d,J＝17.18Hz,1H)4.08(d,J＝17.18Hz,1H)4.51(d,J＝6.06Hz,2H)5.89(br.s.,1H)7.06-7.20(m,1H)7.59-7.71(m,4H)；m/z(CI)511[M+H]+.
实施例5:N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丙烷甲酰胺:
Figure BDA00002226132500372
根据方法A，通过与环丙烷羰基氯反应由1-(2-氟-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)甲胺(制备7)制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.78-0.83(m,2H)1.00-1.04(m,2H)1.35-1.42(m,1H)3.69(d,J＝17.43Hz,1H)4.08(d,J＝17.18Hz,1H)4.53(d,J＝6.32Hz,1H)6.05(br.s.,1H)7.14(t,J＝8.97Hz,1H)7.60-7.72(m,4H)；m/z(CI)509[M+H]+.
实施例6:N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丁烷甲酰胺:
Figure BDA00002226132500381
根据方法A，通过与环丁烷羰基氯反应由1-(2-氟-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)甲胺盐酸盐(制备7)制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.86-2.05(m,2H)2.13-2.24(m,2H)2.24-2.37(m,2H)2.97-3.09(m,1H)3.69(d,J＝16.93Hz,1H)4.09(d,J＝17.18Hz,1H)4.51(d,J＝6.32Hz,2H)5.76(br.s.,1H)7.09-7.17(m,1H)7.62-7.70(m,4H)；)；m/z(CI)525[M+H]+.
实施例7:N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}丙酰胺:
Figure BDA00002226132500382
根据方法A，通过与丙酰氯反应由1-(2-氟-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)甲胺盐酸盐制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.19(t,J＝7.58Hz,3H)2.27(q,J＝7.58Hz,2H)3.69(d,J＝17.18Hz,1H)4.09(d,J＝17.18Hz,1H)4.51(d,J＝6.32Hz,2H)5.87(br.s.,1H)7.08-7.18(m,1H)7.61-7.72(m,4H)；m/z(CI)497[M+H]+.
实施例8:2-环丙基-N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺:
Figure BDA00002226132500391
根据方法B，通过与2-环丙基乙酸反应由1-(2-氟-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)甲胺盐酸盐制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm-0.07-0.07(m,2H)0.36-0.48(m,2H)0.76(t,J＝7.71Hz,1H)1.98(d,J＝7.33Hz,2H)3.45(d,J＝17.18Hz,1H)3.85(d,J＝17.18Hz,1H)4.31(d,J＝6.06Hz,2H)6.11(br.s.,1H)6.91(t,J＝9.47Hz,1H)7.37-7.51(m,5H)；m/z(CI)525[M+H]+.
实施例9:N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-3-甲基丁酰胺:
根据方法B，通过与3-甲基丁酸反应由(2-氟-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)甲胺制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.83-0.91(m,8H)1.01-1.14(m,1H)1.95-2.13(m,4H)3.59(d,J＝17.43Hz,1H)3.99(d,J＝17.18Hz,1H)4.42(d,J＝6.32Hz,2H)5.79(br.s.,1H)6.97-7.11(m,1H)7.48-7.65(m,4H)；m/z(CI)527[M+H]+.
制备10:5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-氟苄基氨基甲酸叔丁酯:
Figure BDA00002226132500401
在30分钟内分三等份向{2-氟-5-[(E/Z)-(羟基亚氨基)甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(制备5,250mg,0.826mmols)的DMF(5mL)溶液中加入n-氯琥珀酰亚胺(115mg,0.858)，每次添加之间约为10分钟。将该反应混合物在氮气气氛中搅拌12小时。向粗反应混合物中加入1,3-二氯-2-氟-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯(制备2,214mg,0.826mmol)和固体碳酸氢钠(300mg)。将该混合物在室温下搅拌24小时。使该反应混合物分配在水(10mL)与Et OAc(40mL)之间。用水(3x15mL)连续洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，在低压蒸馏出溶剂，得到粗产物，为粘性无色油状物。用硅胶(EtOAc的己烷溶液梯度)纯化产物，得到标题化合物，为无定形玻璃状物(286mg,66%)。m/z(CI)425[M+H]+(在电离时失去Boc基团)1H NMR(400MHz,氯仿-d)d ppm1.48(s,9H)3.69(d,J＝17.43Hz,1H)4.08(d,J＝17.18Hz,1H)4.39(d,J＝6.06Hz,2H)4.99(br.s.,1H)7.12(t,J＝9.09Hz,1H)7.55-7.69(m,4H).
制备11.(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-氟苯基)甲胺:
向5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-氟苄基氨基甲酸叔丁酯(制备10,910mg,1.73mmols))的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TFA(2mL)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。在低压蒸馏出挥发性物质。将残留的物质溶于乙酸乙酯(60ml)。用饱和碳酸氢钠水溶液(2x25ml)洗涤有机相。用乙酸乙酯(2x20ml)反萃取合并的水洗涤液。合并全部有机相，用硫酸钠干燥。在低压蒸馏溶剂，得到产物，为固体玻璃状物，真空干燥。(736mg,99%)m/z(CI)425[M+H]+.
实施例10:2-环丙基-N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺:
Figure BDA00002226132500411
酰胺类的制备方法C
向(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-氟苯基)甲胺(48mg,0.118mmol,制备11)的DMF(2mL)溶液中加入2-环丙基乙酸(15mg,0.15mmol)、三乙胺(55mg,0.542mmol)、HOBT(1.2mg,0.009mmol)和HBTU(41.1mg,0.110mmol)。将该反应体系在室温下搅拌12小时。通过注射器式滤器过滤反应体系。使滤液进行反相HPLC纯化，得到终产物(12mg,20%)，为无定形玻璃状物。保留时间=3.33分钟，m/z(CI)508.2[M+H]+.
实施例11:N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺:
Figure BDA00002226132500412
根据方法A，通过与乙酰氯反应由(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-氟苯基)甲胺制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.05(s,3H)3.69(d,J＝17.43Hz,1H)4.09(d,J＝17.18Hz,1H)4.51(d,J＝6.06Hz,2H)5.92(br.s.,1H)7.14(t,J＝8.97Hz,1H)7.60(d,J＝6.06Hz,2H)7.63-7.72(m,2H)；)；m/z(CI)467[M+H]+.
实施例12.N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}环丙烷甲酰胺:
Figure BDA00002226132500421
根据方法C，通过与环丙烷羧酸在HBTU、HOBT和Hunig氏碱的存在下反应由(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-氟苯基)甲胺制备。分析型HPLC:柱=WatersX-Terra 3.5μm 4.6x50mm,流动相A=0.1%三氟乙酸的H2O溶液，流动相B=乙腈,在5分钟内50%B直至最高100%B，保持1分钟,2mL/分钟，保留时间:3.94分钟,m/z(CI)493.9[M+H]+.
实施例13.N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}-3,3-二氟环丁烷甲酰胺
Figure BDA00002226132500422
根据方法C，通过与3,3-二氟环丁烷-羧酸在HBTU、HOBT和Hunig氏碱的存在下反应由(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-氟苯基)甲胺制备。分析型HPLC:柱=Waters X-Terra 3.5μm 4.6x50mm,流动相A=0.1%三氟乙酸的H2O溶液，流动相B=乙腈,在5分钟内50%B直至最高100%B，保持1分钟,2mL/分钟，保留时间:4.16分钟,m/z(CI)543.9[M+H]+.
制备12:5-溴-2-氯苯甲酸甲酯:
Figure BDA00002226132500431
向2-氯-5-溴苯甲酸(10g,42mmol)的二氯甲烷(50ml)混悬液中加入过量草酰氯和1滴DMF。将该反应混合物在室温、在氮气气氛中搅拌12小时。通过低压蒸馏除去全部挥发性物质。将产物粘性油状物溶于二氯甲烷(50mL)，向冷却的溶液(0°C)中加入甲醇(5mL)。将该溶液在0°C搅拌10分钟，并在室温下搅拌1小时。通过低压蒸馏除去挥发性物质，得到5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(10.5g,99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.96(s,3H)7.35(d,J＝8.59Hz,1H)7.56(dd,J＝8.59,2.27Hz,1H)7.99(d,J＝2.53Hz,1H)
制备13.(5-溴-2-氯苯基)甲醇:
Figure BDA00002226132500432
向5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(制备12,10.5g,42mmol)的THF(50mL)溶液中加入硼氢化钠(3.18g,84mmol)，然后在30分钟内谨慎滴加MeOH(7mL)。将该反应体系在室温下搅拌1小时。再加入一定量的硼氢化钠(0.5g)，将该混合物在室温下再搅拌1小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯(125mL)，搅拌20分钟。首先缓慢加入水(50mL)，然后即刻加入全部水。将各层一起剧烈搅拌15分钟。收集有机相，用硫酸钠干燥，低压浓缩，得到(5-溴-2-氯苯基)甲醇，为白色固体(7.85g,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.77(s,2H)7.23(d,J＝8.34Hz,1H)7.37(dd,J＝8.34,2.53Hz,1H)7.68(d,J＝2.53Hz,1H)
制备14.甲磺酸5-溴-2-氯苄酯:
Figure BDA00002226132500441
将(5-溴-2-氯苯基)甲醇(制备13,7.85g,35.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷却至0°C，加入甲磺酰氯(4.06g,35.4mmol)，然后添加三乙胺(3.64g,36mmol)。将该溶液在0°C搅拌2小时，然后在室温下搅拌3小时。加入二氯甲烷(50mL)，用水洗涤该反应混合物。用硫酸钠干燥有机相，低压浓缩，得到无色液体，用硅胶纯化，得到产物甲磺酸5-溴-2-氯苄酯(7.62g,72%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.09(s,3H)5.32(s,2H)7.32(d,J＝8.59Hz,0H)7.48(d,J＝2.27Hz,0H)7.66(d,J＝2.27Hz,1H).
制备15.2-(叠氮基甲基)-4-溴-1-氯苯:
Figure BDA00002226132500442
向甲磺酸5-溴-2-氯苄酯(制备14,7.68g,25.6mmol)的DMSO(30mL)溶液中加入叠氮化钠(1.75g,25.6mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。将水(120mL)加入到反应混合物中。使用EtOAc(2x100mL)萃取产物。然后用水(6x50mL)洗涤合并的萃取物。用硫酸钠干燥有机相，低压和低温蒸馏溶剂(浴温低于40C)，得到产物2-(叠氮基甲基)-4-溴-1-氯苯，为玻璃状固体(5.78g,25.6mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.48-4.53(m,1H)7.25-7.34(m,1H)7.43(dd,J＝8.59,2.27Hz,1H)7.58(d,J＝2.27Hz,2H)
制备16.1-(5-溴-2-氯苯基)甲胺盐酸盐:
Figure BDA00002226132500451
向已经冷却至0°C的2-(叠氮基甲基)-4-溴-1-氯苯(制备15)的THF(70mL)溶液中加入三苯膦和水(6mL)。将该反应体系在0°C搅拌1小时，然后在室温下搅拌36小时。通过低压旋转蒸发除去挥发性物质。将白色残余物溶于EtOAc(70mL)。加入4N HCl(6mL)的二噁烷溶液，将该混合物在0°C搅拌2小时，同时产物作为盐酸盐沉淀出。通过抽滤收集白色沉淀，用冷乙酸乙酯(2x30mL)洗涤，干燥，得到1-(5-溴-2-氯苯基)甲胺盐酸盐(4.38g,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.12(s,2H)7.51(d,J＝8.59Hz,1H)7.63(dd,J＝8.59,2.53Hz,1H)7.89(d,J＝2.27Hz,1H)8.61(br.s.,3H).
制备17.(5-溴-2-氯苄基)氨基甲酸叔丁酯:
Figure BDA00002226132500452
向已经冷却至0°C的1-(5-溴-2-氯苯基)甲胺盐酸盐(制备16,4.78g,18.6mmol)的二氯甲烷溶液(70mL)中加入Boc酸酐(4.06g,18.6mmol)和三乙胺(4.14g,41mmol)。将该反应体系在室温下搅拌24小时。用二氯甲烷(40mL)稀释该混合物，用水(3x25mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，低压蒸馏出溶剂。用硅胶纯化粗液，得到(5-溴-2-氯苄基)氨基甲酸叔丁酯(5.9g,17.5mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.49(s,9H)4.34-4.45(m,2H)5.00(br.s.,1H)7.24(d,J＝8.34Hz,1H)7.35(dd,1H)7.53(d,J＝2.53Hz,1H).
制备18.(2-氯-5-甲酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯:
Figure BDA00002226132500461
将(5-溴-2-氯苄基)氨基甲酸叔丁酯(制备17,3.5g,10.9mmol)溶于无水THF(50mL)。将该溶液在氮气气氛中冷却至-78°C。然后通过加液漏斗将n-BuLi(1.6N的己烷溶液,15mL,2.2当量))在15分钟内滴加到搅拌混合物中。将该反应体系在-78°C在氮气气氛中再搅拌10分钟，然后以单一的等分部分加入DMF(2.41g,33mmols)。除去冷却浴，将该反应体系在2小时内升温至室温。然后将该反应体系冷却至0°C，通过添加饱和氯化铵水溶液(50mL)使反应停止。然后加入水(100mL)和EtOAc(200mL)，混合各层。收集有机相，用硫酸钠干燥，浓缩至得到粘性油状物。将粗油状物溶于CH2Cl2(30mL)，施加于80g硅胶柱。用EtOAc的己烷溶液梯度(5%－60%，使用6个柱体积)洗脱柱，得到纯产物(2-氯-5-甲酰基苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g,42%)，为浓稠琥珀色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.49(s,9H)4.50(d,J＝6.06Hz,2H)5.10(br.s.,1H)7.55(d,J＝8.08Hz,1H)7.76(dd,J＝8.08,2.02Hz,1H)7.91(d,J＝2.02Hz,1H)10.01(s,1H).
制备19.{2-氯-5-[(E/Z)-(羟基亚氨基)甲基]苄基}-氨基甲酸叔丁酯:
向(2-氯-5-甲酰基苄基)-氨基甲酸叔丁酯(制备18,1.25g,4.6mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入羟基胺盐酸盐(0.95g,13.8mmol)和乙酸钠(1.8g,23mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。通过低压蒸馏除去挥发性物质。然后使残留物质分配在水(50mL)与EtOAc(70mL)之间。干燥有机相(硫酸钠)，浓缩至得到产物{2-氯-5-[(E,Z)-(羟基亚氨基)甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(1.12g,85%)。
制备20.{2-氯-5-[(E/Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]苄基}-氨基甲酸叔丁酯:
向{2-氯-5-[(E/Z)-(羟基亚氨基)甲基]苄基}-氨基甲酸叔丁酯(制备19,1.12g,3.9mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.525g,3.93mmol)。将该溶液在室温下搅拌12小时。将包含{2-氯-5-[(E/Z)-(羟基亚氨基)甲基]苄基}氨基甲酸叔丁酯的粗反应混合物直接用于下一步。
制备21:2-氯-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002226132500481
向{2-氯-5-[(E/Z)-氯(羟基亚氨基)-甲基苄基}-氨基甲酸叔丁酯(制备20,692mg,2.1mmols)的DMF(20mL)溶液中加入1,2,3-三氯-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯(制备1,580mg,2.1mmols)和固体碳酸氢钠(1000mg)。将该混合物在室温下搅拌24小时。使该反应混合物分配在水(10mL)与EtOAc(40mL)之间。用水(3x15mL)连续洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，低压蒸馏出溶剂，得到粗产物，为粘性无色油状物。用硅胶(EtOAc的己烷溶液梯度)纯化产物，得到标题化合物，为无定形玻璃状物(890mg,76%).m/z(CI)459[M+H]+(在电离时失去Boc基团)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d ppm 1.48(s,9H)3.69(d,J＝17.18Hz,1H)4.08(d,J＝17.18Hz,1H)4.44(d,J＝6.06Hz,2H)5.02-5.12(m,1H)7.44(d,J＝8.34Hz,1H)7.53-7.68(m,4H).
制备22.1-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}甲胺:
Figure BDA00002226132500482
向{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(制备21,920mg,1.65mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该溶液在室温下搅拌过夜。通过低压蒸馏除去挥发性物质。将残余物溶于乙酸乙酯(60mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液(2x25mL)洗涤有机相。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取合并的水洗涤液。合并全部有机萃取物，用硫酸钠干燥。通过低压蒸馏除去溶剂，得到产物(595mg,79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.68-3.74(m,1H)4.02(s,2H)4.11(d,J＝17.18Hz,1H)7.45(d,J＝8.34Hz,1H)7.55(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H)7.66(s,2H)7.75(d,J＝2.02Hz,1H)；m/z(CI)459[M+H]+.
实施例14:N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺:
Figure BDA00002226132500491
向1-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}甲胺(制备22,50mg,0.11mmol)和吡啶(0.1mL)在DMF(3mL)中的搅拌混合物中加入乙酰氯(10mg,0.12mmol)。将该反应体系在室温下搅拌10分钟。加入水(12mL)以沉淀产物。使用抽滤收集白色沉淀。用水(6x10mL)洗涤，然后使其风干过夜。得到产物N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺(40mg,73%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.06(s,3H)3.69(d,J＝17.18Hz,1H)4.09(d,J＝17.18Hz,1H)4.55(d,J＝6.32Hz,2H)5.99(br.s.,1H)7.46(d,J＝8.34Hz,1H)7.62(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H)7.66(s,3H)；m/z(CI)501[M+H]+.
实施例15:N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丙烷甲酰胺:
Figure BDA00002226132500501
根据方法A，通过与环丙烷羰基氯反应由1-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}甲胺(制备22)制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.78-0.83(m,2H)0.99-1.03(m,2H)1.37-1.45(m,1H)3.69(d,17.43Hz,1H)4.08(d,J＝17.43Hz,1H)4.57(d,J＝6.32Hz,2H)6.12-6.18(m,1H)7.46(d,J＝8.34Hz,1H)7.60-7.67(m,4H)；m/z(CI)527[M+H]+.
实施例16:N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-2-甲基丙酰胺:
根据方法A，通过与异丁酰氯反应由1-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}甲胺(制备22)制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.20(dd,J＝6.82,2.27Hz,6H)2.43(s,1H)3.71(s,1H)4.08(d,J＝17.18Hz,1H)4.54(d,J＝6.06Hz,2H)5.96-6.02(m,1H)7.45(d,J＝8.34Hz,1H)7.59-7.67(m,4H)；m/z(CI)529[M+H]+.
实施例17.N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺:
通过与方法A类似的与乙酰氯反应,由(2-氯-5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)甲胺制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.06(s,3H)3.66-3.72(m,1H)4.09(d,J＝17.18Hz,1H)4.55(d,J＝6.32Hz,2H)5.95-6.02(m,1H)7.46(d,J＝8.34Hz,1H)7.58-7.64(m,3H)7.65-7.67(m,1H)；m/z(CI)485[M+H]+.
制备23:4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯:
Figure BDA00002226132500512
向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(10g 43.6mmol)的CCl4(30mL)溶液中加入NBS(4.8g,44mmol)和催化量的过氧化苯甲酰。将该反应体系回流加热18小时。将该混合物冷却至室温，用CH2Cl2(50mL)稀释。用水(3x20mL)洗涤有机相，使用低压旋转蒸发浓缩。将残留物质溶于己烷，施加于120g硅胶柱。用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱产物，得到4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(7.73g,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.95(s,3H)4.64(s,2H)7.68(d,J＝8.34Hz,1H)7.83(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H)8.14(d,J＝2.02Hz,1H).
制备24.3-(叠氮基甲基)-4-溴苯甲酸甲酯:
向4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(制备23,7.73g,25mmol)的DMSO溶液(40mL)中加入叠氮化钠(1.63g,25mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。用冰浴冷却该混合物，向该反应体系中加入水(250mL)。在0°C将该混合物搅拌1小时后出现白色沉淀。通过抽滤收集白色固体，用水洗涤，得到3-(叠氮基甲基)-4-溴苯甲酸甲酯(6.78g,100%)。
制备25.3-(氨基甲基)-4-溴苯甲酸甲酯:
Figure BDA00002226132500522
向3-(叠氮基甲基)-4-溴苯甲酸甲酯(制备24,6.77g,25mmol)的THF(70mL)溶液中加入水(6mL)和三苯膦(6.57g,25.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。通过添加1N HCl(水溶液)(40mL)使该混合物呈酸性。加入EtOAc(100mL)和水(60mL)。将各层一起剧烈搅拌。收集水相，再用EtOAc(2x40mL)洗涤。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)中和水相。然后用二氯甲烷(3x40mL)萃取产物胺。用硫酸钠干燥合并的萃取物，低压蒸馏出溶剂，得到3-(氨基甲基)-4-溴苯甲酸甲酯(4.38g,72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.94(s,3H)3.99(s,2H)7.65(d,J＝8.34Hz,1H)7.79(d,J＝2.27Hz,1H)8.09(d,J＝2.02Hz,1H).
制备26.4-溴-3-((叔丁氧羰基)甲基)苯甲酸甲酯:
Figure BDA00002226132500523
向已经冷却至0°C的3-(氨基甲基)-4-溴苯甲酸甲酯(制备25,4.38g,18mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入Boc酸酐(3.92g,18mmol)，然后加入Hunig氏碱(2.58g,20mmol)。将该反应体系在0°C搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时。通过低压蒸馏将体积减少至约10mL。将残留液体施加于硅胶柱(80g)，用25%EtOAc的己烷溶液洗脱柱，得到4-溴-3-((叔丁氧羰基)甲基)苯甲酸甲酯(5.28g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.49(s,9H)3.93(s,3H)4.43(d,2H)5.01-5.15(m,1H)7.64(d,J＝8.34Hz,1H)7.80(d,J＝2.02Hz,1H)8.03(s,1H).
制备27.2-溴-5-(羟基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯:
Figure BDA00002226132500531
在氮气气氛中向4-溴-3-((叔丁氧羰基)甲基)-苯甲酸甲酯(制备26,5.28g,15.3mmol)的THF(50mL)溶液中加入硼氢化钠(579mg,15.3mmol)。在20分钟内向搅拌混合物中通过加液漏斗滴加MeOH(10mL)。将该反应体系升温至45°C，搅拌1小时。加入第二等份的硼氢化钠(579mg,15.3mmol)，在40°C持续搅拌2小时。将该反应体现冷却至0°C，用饱和氯化铵水溶液使反应缓慢停止。加入EtOAc(60mL)和水(50mL)。将各层一起剧烈搅拌15分钟。收集有机相，用硫酸钠干燥，蒸馏溶剂，得到2-溴-5-(羟基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(4.74g,98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.48(s,9H)4.37-4.43(m,2H)4.66-4.69(m,2H)5.01-5.09(m,1H)7.16-7.20(m,1H)7.38-7.40(m,1H)7.55(d,J＝8.08Hz,1H).
制备28.2-溴-5-甲酰基苄基氨基甲酸叔丁酯:
Figure BDA00002226132500541
在20分钟内分三等份向已经冷却至0°C的2-溴-5-(羟基甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(制备27,4.73g,15mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(6.7g,15mmol)。将该反应混合物在2小时内升温至室温。低压蒸馏出溶剂。将残留物质溶于CH2Cl2(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(3x40mL)洗涤。干燥有机相(硫酸钠)，低压蒸馏减少体积。用硅胶纯化粗物质，得到2-溴-5-甲酰基苄基氨基甲酸叔丁酯(1.2g,25%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.49(s,9H)4.48(d,J＝6.32Hz,2H)5.05-5.16(m,1H)7.65-7.70(m,1H)7.73-7.78(m,1H)7.88(d,J＝2.02Hz,1H)10.01(s,1H).
制备29.2-溴-5-((羟基亚氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯:
向2-溴-5-甲酰基苄基氨基甲酸叔丁酯(制备28,1.15g,3.7mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入羟基胺盐酸盐(260mg,3.8mmol)和乙酸钠(5当量)。将该混合物在室温下搅拌4小时。低压蒸馏出挥发性物质。使残留物质分配在水(50mL)与EtOAc(70mL)之间。干燥有机相(硫酸钠)，浓缩至得到2-溴-5-((羟基亚氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(1.18g,98%)。
制备30.2-溴-5-(氯(羟基亚氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯:
Figure BDA00002226132500551
向2-溴-5-((羟基亚氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(制备29,1.18g,3.6mmol)的DMF(40mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.48g,3.6mmol)。将该溶液在室温下搅拌12小时。将包含2-溴-5-(氯(羟基亚氨基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯的粗反应混合物直接用于下一步。
制备31.2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯:
Figure BDA00002226132500552
向2-溴-5-(氯(羟基亚氨基)-甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(制备26,700mg,1.9mmol)的溶液(20mL)中加入1,2,3-三氯-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯(制备1,530mg,1.92mmol)和碳酸氢钠(1g)。将该混合物在室温下搅拌12小时。使反应混合物分配在水(100mL)与乙醚(120mL)之间。用硫酸钠干燥有机相，蒸馏出溶剂。用使用EtOAc/己烷作为流动相的硅胶纯化残留油状物，得到2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(854mg,60%)。
制备32.(2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)甲胺:
Figure BDA00002226132500561
向2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(制备31,844mg,1.4mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该溶液在室温下搅拌过夜。通过低压蒸馏除去挥发性物质。将残余物溶于乙酸乙酯(60mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液(2x25mL)洗涤有机相。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取合并的水洗涤液。合并全部有机萃取物，用硫酸钠干燥。通过低压蒸馏除去溶剂，得到产物(2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)甲胺(677mg,1.4mmol)。m/z(CI)503[M+H]+.
实施例18.N-(2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基)乙酰胺:
Figure BDA00002226132500562
向(2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)甲胺(制备32,70mg,0.14mmo l)和吡啶(0.1mL)在DMF(3mL)中的搅拌混合物中加入乙酰氯(11mg,0.14mmol)。将该反应体系在室温下搅拌10分钟。加入水(12mL)以沉淀产物。使用抽滤收集白色沉淀。用水(6x10ml)洗涤，然后使其风干过夜。得到产物N-(2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基)乙酰胺(55mg,73%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.06(s,3H)3.66-3.74(m,J=17.18Hz,1H)4.09(d,J＝17.18Hz,1H)4.54(d,J＝6.32Hz,2H)5.98-6.05(m,1H)7.51-7.56(m,1H)7.62-7.67(m,4H)；).m/z(CI)545[M+H]+.
生物学试验
使用下述测试方法测试本发明化合物对硬蜱幼虫、软蜱、角蝇和蚤的生物活性。
硬蜱幼虫(血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus))全生物体接 触试验
式(1)化合物溶于异丙醇(IPA)，将等分部分加入到置于滚筒上的小瓶中至少2小时，以使IPA蒸发。将单独的IPA用作阴性对照，将氟虫腈(fipronil)用作阳性对照。使用拭子将约50-200个蜱幼虫加入到小瓶中，关闭小瓶。在约24和48小时时，检查小瓶，将击倒记录为具有活性。在约48小时时检查显示击倒的小瓶的蜱麻痹和/或死亡。可以将终点数据记录为以μg/cm2计的有效剂量100%(ED100)和/或致死剂量100%(LD100)。实施例1和2显示ED100为10.0μg/cm2。实施例3-9、11和14-18显示ED100≤1.0μg/cm2，其中实施例5-7和11显示ED100≤0.1μg/cm2。
软蜱(Ornithidorus turicata)血液进食试验
式(1)化合物溶于二甲亚砜(DMSO)，将等分部分加入到膜覆盖的培养皿中的含柠檬酸盐的牛血液中。然后将培养皿置于温热的托盘上。将约5个蛹阶段的蜱置于膜上，覆盖，使其进食。取出进食的蜱，放入带有砂子的培养皿。在约24、48和72小时时观察进食蜱的麻痹和/或死亡。将终点数据记录为以μg/mL计的ED100和/或LD100。阳性对照为氟虫腈，DMSO用于阴性对照。在本试验中，实施例3和11显示ED100≤1μg/cm2。
角蝇(扰血蝇(Haematobia irritans))进食试验
将式(1)化合物溶于DMSO，将等分部分加入到膜覆盖的培养皿中的含柠檬酸盐的牛血液中。将约10个角蝇置于各个培养皿上，覆盖。使角蝇在处理过的血细胞上进食。将角蝇保持在约80°F与约50%最低相对湿度。在约2和24小时检验角蝇的击倒和/或死亡率。将终点数据记录为以μg/mL计的致死剂量90%(LD90)。在本试验中，实施例3显示LD90为10μg/mL。在本试验中，实施例6、8、9和11显示LD90为3μg/mL。此外，在本试验中，实施例4、5、7、17和18显示LD90为1μg/mL。
跳蚤(猫栉头蚤(Ctenocephalides felis))膜进食试验-成虫
将式(1)化合物溶于DMSO，将等分部分加入到膜覆盖的预温热至37°C的培养皿中的含柠檬酸盐的牛血液中。将包含约30-35个蚤成虫的饲喂管置于培养皿上。使蚤进食约2小时。在约2和24小时观察蚤的击倒和/或死亡。将终点数据记录为以μg/mL计的有效剂量80%(ED80)。在本试验中，实施例6、7和18显示ED80为10μg/mL。此外，在本试验中，实施例3、5、12和13显示ED80为3μg/mL。

Claims (15)

1.式(1)的化合物
Figure FDA00002226132400011
或其兽医学可接受的盐，其中
R1a、R1b和R1c各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基，且R1彼此各自可以相同或不同；
R2是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基，其中n是整数1、2或3，且当n是2或3时，R2彼此各自可以相同或不同；
R3选自C1-C8烷基、C0-C3烷基C 3-C6环烷基、C1-C6烷基-OR4或C1-C6烷基C(O)NRaRb，其中C1-C8烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基任选被至少一个选自卤素、氰基、羟基和S(O)pR4的取代基取代；
R4是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Ra是氢或C1-C6烷基；
Rb是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C4烷基C3-C6环烷基或C1-C3烷基Het，其中Het是包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元单环芳族环，且Het可以任选被至少一个选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；且
p是整数0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中
R1a、R1b和R1c各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基和C1-C6卤代烷基或R1a、R1b或R1c之一是SO2CF3。
3.权利要求2的化合物，具有式(1A)、(1B)、(1C)或(1D)
Figure FDA00002226132400021
或其兽医学可接受的盐，其中
R1a、R1b和R1c各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基和C1-C6卤代烷基或R1a、R1b或R1c之一是SO2CF3，且
R2a、R2b和R2c各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基。
4.权利要求3的化合物，具有式(1D)
Figure FDA00002226132400031
或其兽医学可接受的盐，其中
R1a、R1b和R1c各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基和C1-C6卤代烷基或R1a、R1b或R1c之一是-SO2CF3；且
R2c是氢、卤素、氰基、甲基、乙基、-CF 3、-CH2CF 3、环丙基或环丁基。
5.权利要求4的化合物，其中
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、-CF3和-CH2CF3；且
R2c是氢、氟、氯、溴、氰基、甲基或CF3。
6.权利要求5的化合物，其中R1a、R1b和R1c各自独立地选自氟、氯、溴和CF3；且
R2c是氟、氯、溴、甲基或CF3。
7.权利要求6的化合物，其中
R3选自C1-C8烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中C1-C8烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基任选被至少一个选自卤素、羟基和S(O)pR4的取代基取代，其中p是整数0、1或2，且R4是甲基、乙基或异丙基。
8.权利要求7的化合物，其中
R3选自C1-C8烷基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环丁基、乙基环丁基和甲基环戊基；其中C1-C8烷基和环烷基或烷基环烷基任选被至少一个选自卤素、羟基、-SCH3和-S(O)2CH3的取代基取代。
9.权利要求1的化合物，选自
N-{5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-2-甲基丙酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丙烷甲酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丁烷甲酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}丙酰胺；
2-环丙基-N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺；
N-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-3-甲基丁酰胺；
2-环丙基-N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺；
N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}乙酰胺；
N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}环丙烷甲酰胺；
N-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-氟苄基}-3,3-二氟环丁烷甲酰胺
N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺；
N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}环丙烷甲酰胺；
N-{2-氯-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}-2-甲基丙酰胺；
N-{2-氯-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苄基}乙酰胺；
N-(2-溴-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苄基)乙酰胺；
N-环丙基甲基-N'-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-苄基}-丙二酰胺；和
N-乙基-N'-{2-氟-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-苄基}-丙二酰胺；
或其兽医学可接受的盐。
10.兽药组合物，包含治疗有效量的式(1)的化合物
Figure FDA00002226132400051
或其兽医学可接受的盐，其中
R1a、R1b和R1c各自独立地选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基，且R1彼此各自可以相同或不同；
R2是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基，其中n是整数1、2或3，且当n是2或3时，R2彼此各自可以相同或不同；
R3选自C1-C8烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基-OR4或C1-C6烷基C(O)NRaRb，其中C1-C8烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基任选被至少一个选自卤素、氰基、羟基和S(O)pR4的取代基取代；
R4是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Ra是氢或C1-C6烷基；
Rb是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C4烷基C3-C6环烷基或C1-C3烷基Het，其中Het是包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元单环芳族环，且Het可以任选被至少一个选自卤素、氰基、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；且
p是整数0、1或2。
11.权利要求10的兽药组合物，还包含兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
12.权利要求10或11的兽药组合物，还包含至少一种另外的兽药。
13.权利要求10、11或12的组合物，用于治疗动物或鸟类中的寄生虫。
14.权利要求13的组合物，其中动物是陪伴动物或家畜类，鸟类是家禽，且寄生虫是外寄生虫。
15.权利要求1的化合物在制备药物中的应用。
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