ES2827477T3

ES2827477T3 - Compuestos antiparasitarios

Info

Publication number: ES2827477T3
Application number: ES16737860T
Authority: ES
Inventors: Jason Speake; Joe Perales; Weiming Fan; Solène Rolland
Original assignee: Avista Pharma Solutions Inc
Current assignee: Avista Pharma Solutions Inc
Priority date: 2015-01-16
Filing date: 2016-01-14
Publication date: 2021-05-21
Anticipated expiration: 2036-01-14
Also published as: GB2538028A; US10342234B2; GB201614948D0; GB2551214B; US9883674B2; MX370163B; AU2016206748A1; US20190274305A1; MX2019014575A; GB2538028B; EP3245209A1; RU2017128818A; US20160324156A1; BR112017015137A2; CN107406458A; US20180116223A1; US10772331B2; KR20170102359A; CA2973974A1; GB201620211D0

Abstract

Compuesto de fórmula (I), o sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico del mismo **(Ver fórmula)** en la que cada R1A, R1B y R1C es individualmente hidrógeno, alquilo, halógeno o haloalquilo; R2 es haloalquilo; X es un enlace, C(O), SO2 o C(O)NH; R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos antiparasitarios

Campo de la invención

La presente invención incluye derivados espirocídicos que tienen actividad parasiticida. La presente invención incluye preferiblemente derivados de azetidenil-isobenzofurano espirocíclicos que tienen un resto isotiazolina. La presente invención también incluye procedimientos de producción de dichos derivados espirocíclicos, composiciones que comprenden dichos derivados espirocíclicos y métodos de uso de los mismos.

Antecedentes

Existe una necesidad de compuestos antiparasitarios mejorados, y en particular existe una necesidad de insecticidas y acaricidas mejorados, particularmente para su uso en la salud de animales. Además, existe una necesidad de productos tópicos y orales mejorados con administración conveniente. Todavía adicionalmente, existe una necesidad de composiciones mejoradas que contengan uno o más compuestos antiparasitarios activos, que puedan usarse para tratar eficazmente contra parásitos. Tales mejoras serán particularmente útiles para el tratamiento de animales incluyendo: aves de corral (por ejemplo, pollos y pavos), peces, animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros, llamas y caballos) y animales de ganadería (por ejemplo, ganado vacuno, bisonte, cerdos, ovejas, ciervos, ciervos canadienses y cabras).

Los tratamientos insecticidas y acaricidas actualmente disponibles para animales no siempre demuestran buena actividad, buena velocidad de acción o una duración de acción prolongada. La mayoría de los tratamientos contienen productos químicos peligrosos que pueden tener graves consecuencias, incluyendo neurotoxicidad y mortalidad por ingesta accidental. A las personas que aplican estos agentes se les recomienda generalmente que limiten su exposición. Se han usado etiquetas y collares para mascotas para superar algunos problemas, pero estos son propensos a masticarse, ingerirse y posteriores efectos toxicológicos para el animal. Por tanto, los tratamientos actuales logran diversos grados de satisfacción, que dependen parcialmente de la toxicidad, del método de administración y de la eficacia. Adicionalmente, algunos agentes actualmente disponibles están volviéndose ineficaces debido a resistencia de parásitos.

A pesar de la disponibilidad de compuestos antiparasitarios eficaces y de amplio espectro, sigue existiendo una necesidad de productos más seguros, más convenientes, eficaces y respetuosos con el medio ambiente que superen la amenaza constante de desarrollo de resistencia. La presente invención incluye nuevos derivados de new isotiazolin-espiroazetidinil-isobenzofurano que demuestran tales propiedades.

Sumario

La presente invención incluye compuestos según la fórmula (I), incluyendo estereoisómeros y sales aceptables desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico de los mismos:

en la que

cada R1A, R1B y R1C es individualmente hidrógeno, alquilo, halógeno o haloalquilo;

R2 es haloalquilo;

X es un enlace, C(O), SO2 o C(O)NH;

R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,

o una sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico de los mismos.

En una realización, la invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que:

cada R1A, R1B y R1C es individualmente halógeno, haloalquilo o alquilo;

R2 es haloalquilo;

X es un enlace, C(O), SO2 o C(O)NH; y

R3 es alquilo, haloalquilo o arilo.

cada R1A, R1B y R1C es individualmente halógeno;

R2 es perfluoroalquilo;

X es -C(O)-, -SO2- o -C(O)NH-; y

R3 es haloalquilo.

cada R1A y R1C es un halógeno y R1B es un halógeno diferente;

R2 es haloalquilo, preferiblemente -CF3;

X es -C(O)-; y

R3 es haloalquilo, preferiblemente -CH2CF3.

cada R1A y R1C es -Cl y R1B es -F;

R2 es -CF3;

X es -C(O)-; y

R3 es haloalquilo, preferiblemente -CH2CF3.

cada R1A y R1C es -Cl y R1B es -F;

R2 es -CF3;

X es un enlace, C(O), SO2 o C(O)NH; y

R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

En una o más realizaciones, R3 es alquilo; alquilo sustituido con uno o más alcoxilo, alquilsulfonilo, ciano o arilo; haloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con uno o más alquilo, alquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, alcoxilo o carbonilo; heterociclilo; arilo; arilo sustituido con uno o más halógeno; o heteroarilo.

Una realización de la invención incluye composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) junto con un portador aceptable desde el punto de vista pesticida. Las composiciones de la invención también pueden estar en una variedad de formas que incluyen, pero no se limitan a, formulaciones orales, formulaciones inyectables y formulaciones tópicas, dérmicas o subdérmicas. Las formulaciones están destinadas a administrarse a un animal, que incluye, pero no se limita a, mamíferos, aves y peces. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, ganado vacuno, ovejas, cabras, llamas, alpacas, cerdos, caballos, burros, perros, gatos y otros mamíferos de ganadería o domésticos. Los ejemplos de aves incluyen pavos, pollos, avestruces y otras aves de ganadería o domésticas.

La presente invención incluye composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) adecuado para el tratamiento de un lugar que puede infectarse con parásitos, tal como una planta o animal tal como un mamífero, o para la prevención de infección o infestación de un lugar con parásitos.

Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la presente invención pueden usarse en terapia de combinación, mediante lo cual puede emplearse uno o más compuestos de fórmula (I) como tales o en forma de sus preparaciones o formulaciones como combinaciones con una o más de otras sustancias activas desde el punto de vista pesticida, tales como, por ejemplo, insecticidas, atrayentes, esterilizantes, nematicidas, acaricidas, fungicidas, herbicidas, y con protectores, fertilizantes o reguladores del crecimiento. Las combinaciones pueden formar parte de la misma formulación o pueden administrarse de manera separada o secuencial al lugar.

Otra realización de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I), o una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), para su uso en el tratamiento o la prevención de infestación o infección parasitaria.

Otra realización de la presente invención incluye el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o la prevención de infestación o infección parasitaria.

Otra realización de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (I), o una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) para el uso en el tratamiento o la prevención de una infección parasitaria que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), a un lugar.

Una realización de la presente invención es un compuesto de la presente invención seleccionado de:

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1 '-carboxamida;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1'-(4-fluorofenil)sulfonil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina];

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-fenilmetanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-metilsulfonil-etanona;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina];

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3-dimetil-butan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]butan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-feniletanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-4,4,4-trifluoro-butan-1-ona;

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-(1-naftil)metanona;

[(3Z,4Z)-4-aliliden-3-etiliden-ciclohexa-1,5-dien-1-il]-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]metanona;

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-(4-morfolinofenil)metanona;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1'-propilsulfonil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina];

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1'-(3,3,3-trifluoropropilsulfonil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina];

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-etil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-carboxamida;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-fenil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'carboxamida;

[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-[3-(2,2-didorovinil)-2,2-dimetilcidopropil]metanona;

[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-tetrahidropiran-4-il-metanona;

1'-butil-6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina]; 6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1'-(3,3-dimetilbutil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina];

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-metoxi-etanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-isopropoxi-etanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-etoxi-etanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-metil-propan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]propan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]etanona;

3-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-4-etoxi-ciclobut-3-en-1,2-diona;

3-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3-oxopropanonitrilo;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2,2,3,3,3-pentafluoro-propan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2,2-difluoro-propan-1-ona;

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-[1-(trifluorometil)ciclopropil]metanona;

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-[1-(trifluorometil)ciclobutil]metanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1 '-il]-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1 '-il]pentan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1 '-il]hexan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1 '-il]heptan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1 '-il]octan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1 '-il]nonan-1-ona;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1'-pirimidin-2-il-espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina]; y

6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-metil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-carboxamida,

Una realización de la presente invención es una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un portador aceptable desde el punto de vista pesticida. Otra realización de la presente invención es una combinación que comprende un compuesto de la presente invención y una o más de otras sustancias activas desde el punto de vista pesticida. Otra realización de la presente invención es un compuesto de la presente invención para su uso en el control de parásitos en un lugar que comprende aplicar al lugar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Otra realización de la presente invención es un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento o la prevención de infestación o infección parasitaria en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En un aspecto, el parásito es una pulga o garrapata. En un aspecto, el parásito es Ctenocephalides felis, R. sanguineus, D. variablis, A. americanum o I. scapularis. En un aspecto, el parásito es un helminto. En un aspecto, el parásito es Dirofilaria immitis. Otra realización de la presente invención es un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento o la prevención de infestación o infección parasitaria. Otra realización es un compuesto de la presente invención para su uso en medicina.

Una realización de la presente invención es un compuesto 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona o una sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico del mismo. Otra realización es una composición que comprende 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona o una sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico de la misma y uno o más portadores aceptables desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico. Otra realización de la presente invención es una combinación que comprende 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona o una sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico del mismo y una o más de otras sustancias activas desde el punto de vista pesticida. Otra realización de la presente invención es un método para controlar parásitos en un lugar que comprende aplicar al lugar una cantidad eficaz de 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona o una sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico de la misma. Otra realización de la presente invención es un método de tratamiento o prevención de infestación o infección parasitaria en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona o una sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico de la misma. En un aspecto, el parásito es una pulga o garrapata. En un aspecto, el parásito es Ctenocephalides felis, R. sanguineus, D. variablis, A. americanum o I. scapularis. En un aspecto, el parásito es un helminto. En un aspecto, el parásito es Dirofilaria immitis. Otra realización de la presente invención es 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona o una sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico de la misma para su uso en el tratamiento o la prevención de infestación o infección parasitaria. Otra realización es 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoropropan-1-ona o una sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico de la misma para su uso en medicina.

Descripción detallada

Pueden incorporarse uno o más aspectos y realizaciones en una realización diferente aunque no se describa específicamente. Es decir, todos los aspectos y realizaciones pueden combinarse de cualquier manera o combinación.

Definiciones

Cuando se hace referencia a los compuestos dados a conocer en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Se pretende que las siguientes definiciones aclaren, pero no limiten, los términos definidos. Si un término particular usado en el presente documento no se define específicamente, tal término no debe considerarse indefinido. En vez de eso, los términos se usan dentro de sus significados aceptados.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxilo” se refiere al grupo -OR en el que R es alquilo. Los grupos alcoxilo ilustrativos incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo, sec-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo y 1,2-dimetilbutoxilo.

Tal como se usa en el presente documento, “alquilo” se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen desde 1 hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente 1-8 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo puede ser o bien lineal o bien ramificada. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo y terc-butilo. De manera similar, un grupo “alquenilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces presentes en la cadena.

Tal como se usa en el presente documento, “cicloalquilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo insaturado o parcialmente saturado, que contiene desde 3 hasta 6 átomos de anillo. Los grupos cicloalquilo ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, así como versiones parcialmente saturadas de los mismos, tales como ciclohexenilo y ciclohexadienilo.

Tal como se usa en el presente documento “halógeno” o “halo” se refiere a un halógeno. En algunas realizaciones, el halógeno es preferiblemente Br, Cl o F.

Tal como se usa en el presente documento, “haloalquilo” se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen desde 1 hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente 1-8 átomos de carbono, preferiblemente 1-6 átomos de carbono, en los que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno, incluyendo, pero sin limitarse a, grupos perhalo en los que todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de halógeno. La cadena de haloalquilo puede ser o bien lineal o bien ramificada. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, trifluorobutilo y pentafluoroetilo. De manera similar, un grupo “haloalquenilo” se refiere a un grupo haloalquilo que tiene uno o más dobles enlaces presentes en la cadena.

Tal como se usa en el presente documento “heterociclilo” o “heterociclo” se refiere a un anillo insaturado o parcialmente saturado que contiene desde 3 hasta 6 átomos de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterociclilo ilustrativos incluyen oxirano, tetrahidrofuranilo, morfolino, pirrolidinilo, tetrahidrotiofeno, dioxano y piperidinilo.

Tal como se usa en el presente documento “arilo” se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene desde 5 hasta 10 átomos de anillo. Los grupos arilo ilustrativos incluyen fenilo y naftilo.

Tal como se usa en el presente documento “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo heteroaromático que contiene desde 5 hasta 10 átomos de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo ilustrativos incluyen piridilo (piridinilo), furano, tiofeno, pirazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo y pirimidinilo.

Tal como se usa en el presente documento “opcionalmente sustituido” se refiere a una sustitución de un átomo de hidrógeno, que de lo contrario estaría presente en el sustituyente. Cuando se comentan sistemas de anillos, la sustitución opcional es normalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes que sustituyen al hidrógeno normalmente presente. Sin embargo, cuando se hace referencia a restos lineales o ramificados, el número de sustituciones puede ser mayor, produciéndose en cualquier lugar en el que esté habitualmente presente hidrógeno. Las sustituciones pueden ser iguales o diferentes. Las sustituciones ilustrativas incluyen nitro, -NR'R”, ciano, -NR'COR”', alquilo, alquenilo, -C(O), -SO2R”', -NR'SO2R”', -SO2NR'R”, -CONR'R”, -CONHC6H5, hidroxilo, alcoxilo, alquilsulfonilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxilo, mercapto (-SH), tioalquilo, halógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en los que R' y R” son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno o alquilo; o cuando R' y R” están unidos cada uno a un átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene desde 4 hasta 6 átomos de anillo, y en los que R”' es alquilo o haloalquilo.

Tal como se usa en el presente documento la frase sal aceptable pesticida o desde el punto de vista pesticida, veterinaria o desde el punto de vista veterinario, o farmacéutica o desde el punto de vista farmacéutico se refiere a cualquier sal de un compuesto dado a conocer en el presente documento que conserva sus propiedades biológicas y que no es tóxica o no deseable de otro modo para uso pesticida, veterinario o farmacéutico. Tales sales pueden derivarse a partir de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfámico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiónico, hexanoico, ciclopentilpropiónico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinámico, mandélico, ftálico, láurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etano-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, canfórico, canforsulfónico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, glucoheptonico, 3-fenilpropiónico, trimetilacético, terc-butilacético, laurilsulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, mucónico y ácidos similares. Las sales incluyen además, únicamente a modo de ejemplo, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como haluros, tales como, cloruro y bromuro, sulfato, fosfato, sulfamato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, propionato, hexanoato, ciclopentilpropionato, glicolato, glutarato, piruvato, lactato, malonato, succinato, sorbato, ascorbato, malato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoato, picrato, cinamato, mandelato, ftalato, laurato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato, 1,2-etano-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), 4-clorobencenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 4-toluenosulfonato, canforato, canforsulfonato, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxilato, glucoheptonato, 3-fenilpropionato, trimetilacetato, terc-butilacetato, laurilsulfato, gluconato, benzoato, glutamato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, ciclohexilsulfamato, quinato, muconato y similares.

En determinados casos, los sustituyentes representados pueden contribuir a isomerismo óptico y/o estereoisomerismo. Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en cuanto a la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en cuanto a la disposición de sus átomos en el espacio se denominan “isómeros”. Los isómeros que difieren en cuanto a la disposición de sus átomos en el espacio se denominan “estereoisómeros”. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno con respecto a otro se denominan “diastereómeros” y aquellos que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan “enantiómeros”.

Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo cuando está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y denominarse (R) o (S) según las reglas de Cahn y Prelog (Cahn et al., 1966, Angew. Chem. 78: 413 447, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5: 385-414 (errata: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5:511); Prelog y Helmchen, 1982, Angew. Chem. 94: 614-631, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21: 567-583; Mata y Lobo, 1993, Tetrahedron:

Asymmetry 4: 657-668) o puede caracterizarse mediante la manera en la que la molécula hace rotar el plano de luz polarizada y se denomina dextrógiro o levógiro (concretamente, isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir o bien como un enantiómero individual o bien como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina “mezcla racémica”.

En determinadas realizaciones, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden presentar uno o más centros asimétricos; y por tanto tales compuestos pueden producirse como enantiómero (R) o (S) individual o como mezcla de los mismos. A menos que se indique lo contrario, por ejemplo mediante designación de estereoquímica en cualquier posición de una fórmula, se pretende que la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluya tanto los enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otro modo, de los mismos. En la técnica se conocen bien métodos para la determinación de la estereoquímica y separación de estereoisómeros. En realizaciones particulares, estereoisómeros de los compuestos proporcionados en el presente documento se representan tras el tratamiento con base.

En determinadas realizaciones, los compuestos dados a conocer en el presente documento son “estereoquímicamente puros”. Un compuesto estereoquímicamente puro tiene un nivel de pureza estequiométrica que se reconocerá como “puro” por los expertos en la técnica. Evidentemente, este nivel de pureza puede ser inferior al 100%. En determinadas realizaciones, “estereoquímicamente puro” designa un compuesto que está sustancialmente libre, es decir en al menos aproximadamente el 85% o más, de isómeros alternativos. En realizaciones particulares, el compuesto está libre en al menos aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 91%, aproximadamente el 92%, aproximadamente el 93%, aproximadamente el 94%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99%, aproximadamente el 99,5% o aproximadamente el 99,9% de otros isómeros.

Tal como se usa en el presente documento, los términos “sujeto” y “paciente” se usan de manera intercambiable en el presente documento. Los términos “sujeto” y “sujetos” se refieren a un primate tal como un mono tal como un macaco cangrejero, un chimpancé y ser humano o animal distinto de primate. En una realización, el sujeto es un ser humano. En otra realización, el sujeto es un animal de compañía tal como un perro o gato. En una realización adicional el sujeto es un animal de importancia agrícola tal como una oveja, vaca, caballo, cabra, pez, cerdo o ave de corral doméstica (tal como un pollo, pavo, pato o ganso).

Además, un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I) también está incluido en la presente divulgación. El profármaco farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similar, mediante solvólisis o en una condición fisiológica. Los ejemplos de los grupos que forman el profármaco, aquellos tal como se describen en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) o “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198. El término profármaco se usa a lo largo de toda la memoria descriptiva para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable de un compuesto que, tras la administración a un paciente, proporciona el compuesto activo. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a un compuesto que se metaboliza, por ejemplo se hidroliza u oxida, en el huésped para formar el compuesto de la presente invención. Los ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles en un resto funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que pueden oxidarse, reducirse, aminarse, desaminarse, hidroxilarse, deshidroxilarse, hidrolizarse, deshidrolizarse, alquilarse, desalquilarse, acilarse, desacilarse, fosforilarse, desfosforilarse para producir el compuesto activo.

La presente invención incluye todos los compuestos de la invención isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos están sustituidos por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico habitualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yod, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S. Determinados compuestos de la invención isotópicamente marcados, tales como aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, pueden ser útiles en estudios de distribución tisular o de fármaco. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin a la vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptor de sustrato. Los compuestos de la invención isotópicamente marcados pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado anteriormente empleado.

Compuestos

Se ha dado a conocer en la técnica que derivados de isoxazolina tienen actividad insecticida y acaricida. Por ejemplo, los documentos WO2007/105814, WO2008/122375, y WO2009/035004 contienen determinadas amidas unidas a alquileno. El documento WO2010/032437 da a conocer que la bencilamida puede moverse a la posición orto con respecto a la isoxazolina. Además, el documento WO2007/075459 da a conocer fenil-isoxazolinas sustituidas con heterociclos de 5 a 6 miembros, y los documentos WO2010/084067 y WO2010/025998 dan a conocer fenil-isoxazolinas sustituidas con heteroarilos y arilo condensado de 10 a 11 miembros. Se han notificado procedimientos quirales para la preparación de isoxazolinas en los documentos WO2011/104089 y WO2009/063910. Se publicaron derivados de isoxazolin-azetidina en el documento WO2012/017359. Algunos derivados de espiro-azetidin-isobenzofurano para el tratamiento de diabetes e hiperlipidemia se describieron en el documento WO2008/096746. Además, recientemente se publicaron isoxazolinas espirocíclicas en el documento WO2012/120399. El documento WO2014/039489 da a conocer derivados espirocíclicos como agentes antiparasitarios, incluyendo azetidinil-isobenzofuranos, pero la cita no enseña ni sugiere isotiazolinas como resto heterocíclico. El documento WO2014/079935 da a conocer una preparación de derivados de [4-(isotiazol-3-il)ariltio]acetamida como insecticidas, y los documentos WO2014/001121 y WO2014/001120 dan a conocer, cada uno, la preparación de derivados de isotiazol como compuestos insecticidas, pero ninguno contiene el azetidinilisobenzofurano. El documento WO2014/206911 da a conocer compuestos de isotiazolina, sin embargo, las enseñanzas carecen de cualquier resto azetidenil-isobenzofurano. El documento WO2014/079941 da a conocer compuestos insecticidas basados en derivados de N-(arilsulfanilmetil)carboxamida. El documento US2014378415 da a conocer compuestos de isotiazolina, sin embargo, las enseñanzas carecen de cualquier resto azetidenilisobenzofurano. El documento WO2009/112275 se refiere a compuestos de arilo de anillo condensado pesticidas, sin embargo, las enseñanzas carecen de cualquier resto azetidenil-isobenzofurano.

Ninguna de las referencias anteriores enseña o sugiere moléculas espirocíclicas distintas de isoxazolina, o procedimientos de preparación de tales compuestos. Las citas anteriores tampoco indican que tales compuestos sean útiles contra un espectro de especies parasitarias relevantes para animales de compañía, animales de ganadería, aves o peces, y especialmente contra la gama de estadios del ciclo de vida morfológico de parásitos. Síntesis

Generalmente los compuestos de la invención pueden prepararse, aislarse u obtenerse mediante cualquier método evidente para los expertos en la técnica. En los siguientes esquemas se ilustran métodos de preparación a modo de ejemplo.

Los compuestos de fórmula (I) usados en los métodos dados a conocer en el presente documento pueden administrarse en determinadas realizaciones usando composiciones veterinarias, farmacéuticas o pesticidas que incluyen al menos un compuesto de fórmula (I), si es apropiado en forma de sal, o bien usado solo o bien en forma de una combinación con uno o más portadores compatibles y aceptables desde el punto de vista veterinario, farmacéutico o pesticida, tales como diluyentes o adyuvantes, o con otro agente. Se proporcionan composiciones que comprenden un derivado de isotiazolina de fórmula (I) o una sal del mismo, y un excipiente, portador o diluyente aceptable. La composición también puede estar en una variedad de formas que incluyen, pero no se limitan a, formulaciones orales, formulaciones inyectables y formulaciones tópicas, dérmicas o subdérmicas.

La composición puede estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como complementos dietéticos, trociscos, pastillas para chupar, productos masticables, comprimidos, cápsulas duras o blandas, emulsiones, suspensiones acuosas o aceitosas, disoluciones acuosas o aceitosas, gránulos o polvos dispersables, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para su uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones veterinarias, farmacéuticas o pesticidas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones elegantes y aceptables.

Los comprimidos pueden contener el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida a lo largo de un periodo más prolongado.

Las formulaciones para uso oral pueden ser cápsula de gelatina dura, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Las cápsulas también pueden ser cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o disolventes miscibles tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las composiciones también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos que se producen de manera natural, por ejemplo, semilla de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, polioxietileno-monooleato de sorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes y conservantes.

En una realización de la formulación, la composición está en forma de una microemulsión. Las microemulsiones son muy adecuadas como vehículo portador líquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase aceitosa, un tensioactivo y un co-tensioactivo. Son líquidos translúcidos e isotrópicos. Las microemulsiones están compuestas por dispersiones estables de microgotitas de la fase acuosa en la fase aceitosa o a la inversa por microgotitas de la fase aceitosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotitas es de menos de 200 nm (de 1000 a 100.000 nm para las emulsiones). La película interfacial está compuesta por una alternancia de moléculas de tensioactivo (SA) y co-tensioactivo (Co-SA) que, al reducir la tensión interfacial, permiten que la microemulsión se forme de manera espontánea. En una realización de la fase aceitosa, la fase aceitosa puede formarse a partir de aceites minerales o vegetales, a partir de glicéridos poliglicosilados insaturados o a partir de triglicéridos, o alternativamente a partir de mezclas de tales compuestos. En una realización de la fase aceitosa, la fase aceitosa comprende triglicéridos; en otra realización de la fase aceitosa, los triglicéridos son triglicéridos de cadena media, por ejemplo, triglicérido caprílico/cáprico C8-C10. En otra realización, la fase aceitosa representará un intervalo en % v/v seleccionado del grupo que consiste en de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 15%; de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 10%; y de aproximadamente el 8 a aproximadamente el 9% v/v de la microemulsión. La fase acuosa incluye, por ejemplo, agua o derivados de glicol, tales como propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. En una realización de los derivados de glicol, el glicol se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, monoetil éter de dietilenglicol, monoetil éter de dipropilenglicol y mezclas de los mismos. Generalmente, la fase acuosa representará una proporción de desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 4% v/v en la microemulsión. Los tensioactivos para la microemulsión incluyen monoetil éter de dietilenglicol, monometil éter de dipropilenglicol, glicéridos C8-C10 poliglicolizados o dioleato de poliglicerilo 6. Además de estos tensioactivos, los co-tensioactivos incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol. Algunos compuestos son comunes a los tres componentes comentados anteriormente, por ejemplo, fase acuosa, tensioactivo y co-tensioactivo. Sin embargo, se encuentra dentro del nivel de habilidad del experto usar compuestos diferentes para cada componente de la misma formulación. En una realización para la cantidad de tensioactivo/cotensioactivo, la razón de co-tensioactivo con respecto a tensioactivo será de desde aproximadamente 1/7 hasta aproximadamente 1/2.

En otra realización para la cantidad de co-tensioactivo, habrá desde aproximadamente el 25 hasta aproximadamente el 75% v/v de tensioactivo y desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 55% v/v de co-tensioactivo en la microemulsión.

Pueden formularse suspensiones aceitosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como sacarosa, sacarina o aspartamo, agentes de amargor y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral aceptable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico u otros conservantes conocidos.

Las suspensiones acuosas pueden contener el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polvinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que se produce de manera natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes y/o agentes de amargor, tales como los expuestos anteriormente. Los gránulos y polvos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se muestran a modo de ejemplo mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, de amargor, aromatizantes y colorantes.

Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, agente(s) aromatizante(s) y agente(s) colorante(s).

Las composiciones pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable desde el punto de vista parenteral, por ejemplo, como disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. También pueden usarse codisolventes tales como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles. Pueden usarse conservantes, tales como fenol o alcohol bencílico.

Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como medio de suspensión o disolvente. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables.

Las formulaciones tópicas, dérmicas y subdérmicas pueden incluir emulsiones, cremas, pomadas, geles o pastas. Los disolventes orgánicos que pueden usarse en la invención incluyen, pero no se limitan a: citrato de acetiltributilo, ésteres de ácido graso tales como el éster dimetílico, adipato de diisobutilo, acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, n-butil éter de dipropilenglicol, etanol, isopropanol, metanol, monoetil éter de etilenglicol, monometil éter de etilenglicol, monometilacetamida, monometil éter de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona (por ejemplo N-metilpirrolidona), monoetil éter de dietilenglicol, etilenglicol y ftalato de dietilo, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

Como vehículo o diluyente, las composiciones de la presente invención pueden incluir aceites vegetales tales como, pero sin limitarse a, aceite de semilla de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de semillas de uva, aceite de girasol, etc.; aceites minerales tales como, pero sin limitarse a, vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifáticos o cíclicos o, alternativamente, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (tales como C8-C12).

Las formas de dosificación pueden contener desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 g de un agente activo.

En una realización de la invención, el agente activo está presente en la formulación a una concentración de aproximadamente el 0,05 al 10% en peso/volumen.

Los compuestos de fórmula (I) pueden emplearse como tales o en forma de sus preparaciones o formulaciones como combinaciones con otras sustancias activas desde el punto de vista pesticida, tales como, por ejemplo, insecticidas, atrayentes, esterilizantes, nematicidas, acaricidas, fungicidas, herbicidas, y con protectores, fertilizantes y/o reguladores del crecimiento.

Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden combinarse con uno o más agentes que tienen la misma zona de actividad, por ejemplo, para aumentar la actividad, o con sustancias que tienen otra zona de actividad, por ejemplo, para ampliar el alcance de actividad. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con los denominados repelentes. Combinando los compuestos de la fórmula I con otros parasiticidas adecuados, no sólo puede potenciarse la actividad parasiticida, sino que se cubrirá la mayor parte de aquellos parásitos que producen grandes daños económicos. Además, esta acción contribuirá sustancialmente a evitar la formación de resistencia. A continuación se mencionan grupos preferidos de parejas de combinación y parejas de combinación especialmente preferidas, mediante lo cual las combinaciones pueden contener una o más de estas parejas además de un compuesto de fórmula I. Las parejas adecuadas también pueden ser afoxolaner, sarolaner, fluralaner o una combinación de los mismos. Cualquiera de los agentes indicados individualmente puede usarse en combinación con compuestos de fórmula (I) junto con cualquier otro o más de los agentes indicados independientemente.

Las parejas adecuadas en la mezcla pueden ser biocidas, concretamente insecticidas y acaricidas con un mecanismo variable de actividad, por ejemplo, inhibidores de la síntesis de quitina, reguladores del crecimiento, principios activos que actúan como hormonas juveniles, principios activos que actúan como adulticidas, insecticidas de gama amplia, acaricidas de gama amplia y nematicidas, y también antihelmínticos y sustancias disuasorias de insectos y ácaros, repelentes o agentes de desprendimiento. Ejemplos no limitativos de insecticidas y acaricidas adecuados son:

1. Abamectina 96. Dioxatión 191. Ometoato

2. Acefato 97. Disulfoton 192. Oxamil

3. Acequinocilo 98. DNOC 193. Oxidometon M

4. Acetamiprid 99. Doramectina 194. Oxidoprofos

5. Acetoprol 100. DPX-HGW86 195. Paratión

6. Acrinatrina 101. Edifenfos 196. Paratión-metilo

7. AKD-1022 102. Emamectina 197. Permetrina

8. Alanicarb 103. Empentrina 198. Fenotrina

9. Aldicarb 104. Endosulfán 199. Fentoato

10. Aldoxicarb 105. Esfenvalerato 200. Forato

11. Aletrina 106. Etiofencarb 201. Fosalona

12. Alfa-cipermetrina 107. Etión 202. Fosmet

13. Alfametrina 108. Etiprol 203. Fosfamidon

14. Amidoflumet 109. Etoprofos 204. Foxim

15. Amitraz 110. Etofenprox 205. Pirimicarb

16. Anabasina 111. Etoxazol 206. Pirimifos A

17. Avermectina B1 112. Etrimfos 207. Pirimifos M

18. Azadiractina 113. Fenamifos 208. Polinactinas

19. Azametifos 114. Fenazaquina 209. Praletrina

20. Azinfos-etilo 115. Óxido de fenbutatina 210. Profenofos

21. Azinfos-metilo 116. Fenitrotión 211. Proflutrina

22. Azociclotina 117. Fenobucarb 212. Promecarb

23. Toxina de Bacillus subtil 118. Fenotiocarb 213. Propafos

24. Bacillus thuringiensis 119. Fenoxicarb 214. Propargita

25. Benclotiaz 120. Fenpropatrina 215. Propoxur

26. Bendiocarb 121. Fenpiroximato 216. Protiofos

27. Benfuracarb 122. Fentión 217. Protoato

28. Bensultap 123. Fenvalerato 218. Protrifenbuto

29. Benzoximato 124. Fipronil 219. Pimetrozina

30. Beta-ciflutrina 125. Flonicamid 220. Piraclofos

31. Beta-cipermetrina 126. Fluacripirim 221. Pirafluprol

32. Bifenazato 127. Fluazinam 222. Piresmetrina

33. Bifentrina 128. Fluazuron 223. Piretrina

34. Bioaletrina 129. Flubendiamida 224. Piretrum

35. Bioresmetrina 130. Flucicloxuron 225. Piridaben

36. Bistrifluron 131. Flucitrinato 226. Piridalilo

37. BPMC 132. Flufenerim 227. Piridafentión

38. Brofenprox 133. Flufenoxuron 228. Pirifluquinazon

39. Bromofos A 134. Flufenprox 229. Pirimidifeno

40. Bromopropilato 135. Flumetrina 230. Piriprol

41. Bufencarb 136. Fonofos 231. Piriproxifen

42. Buprofezina 137. Formotión 232. Quinalfos

43. Butocarboxim 138 Fostiazato 233. Resmetrina

44. Cadusafos 139. Fubfenprox 234. Rotenona

45. Carbarilo 140. Furatiocarb 235. RU 15525

46. Carbofurano 141 Gamma-cihalotrina 236. Sabadilla

47. Carbofenotión 142 Halfenprox 237. Salitión

48. Carbosulfan 143. Halofenozida 238. Selamectina

49. Cartap 144. HCH 239. Silafluofen

50. Cloetocarb 145. Heptenofos 240. Espinetoram

51. Clorantraniliprol 146. Hexaflumuron 241. Espinosad

52. Cloretoxifos 147. Hexitiazox 242. Espirodiclofeno

53. Clorfenapir 148 Hidrametilnon 243. Espiromesifeno

54. Clorfenvinfos 149. Hidropreno 244. Espirotetramat

55. Clorfluazuron 150. Imidacloprid 245. Sulcofuron de sodio

56. Clormefos 151 Imiprotrina 246. Sulfluramid

57. Clorpirifos 152. Indoxacarb 247. Sulfotep

58. Clorpirifos-metilo 153. Hongos activos contra insectos 248. Azufre

59. Cromafenozida 154. Nematodos activos contra insectos 249. Sulprofos

60. Cis-resmetrina 155. Virus activos contra insectos 250. Tau-fluvalinato

61. Clofentezina 156. Iprobenfos 251. Tebufenozida

62. Clotianidina 157. Isofenfos 252. Tebufenpirad

63. Coumafos 158. Isoprocarb 253. Tebupirimfos

64. Cianofos 159. Isoxatión 254. Teflubenzuron

65. Cicloprotrina 160. Ivermectina 255. Teflutrina

66. Cienopirafeno 161 Karanjin 256. Temefos

67. Ciflumetofeno 162 Kinopreno 257. Terbufos

68. Ciflutrina 163. Lamba-cihalotrina 258. Tetraclorvinfos

69. Cihalotrina 164. Lepimectina 259. Tetradifon

70. Cihexatina 165. Lufenuron 260. Tetrametrina

71. Cimiazol 166. Malatión 261. Tiacloprid

72. Cipermetrina 167. Mecarbam 262. Tiametoxam

73. Cifenotrina 168 Mesulfenfos 263. Tiociclam

74. Ciromazina 169. Metaflumizona 264. Tiodicarb

75. Deltametrina 170. Metaldehído 265. Tiofanox

76. Demeton M 171 Metamidofos 266. Tionazina

77. Demeton S 172. Metidatión 267. Tiosultap

78. Demeton-S-metilo 173. Metiocarb 268. Thuringiensin

79. Diafentiuron 174. Metomil 269. Tolfenpirad

80. Diazinon 175. Metopreno 270. Tralometrina

81. Diclofentión 176. Metotrina 271. Transflutrina

82. Diclorvos 177. Metoxifenozida 272. Triarateno

83. Dicofol 178. Metoflutrina 273. Triazamato

84. Dicrotofos 179. Metolcarb 274. Triazofos

85. Diciclanilo 180 Metoxadiazona 275. Triclorfon

86. Dietión 181 Mevinfos 276. Triflumuron

87. Diflovidazina 182 Milbemectina 277. Trimetacarb

88. Diflubenzuron 183 Oxima de milbemicina 278. Vamidotión

89. Dimeflutrina 184 Monocrotofos 279. Vaniliprol

90. Dimetoato 185. Moxidoctina 280. XMC (3,5,-xililmetilcarbamato) 91. Dimetilvinfos 186 Naled 281. Xililcarb

92. Dinobuton 187. Nicotina 282. Zeta-cipermetrina

93. Dinocap 188 Nitenpiram 283. Zetametrina

94. Dinotefuran 189 Novaluron 284. ZXI 8901

95. Diofenolan 190. Noviflumuron 285. Demiditraz

286. Afoxolaner 287 Sarolaner 288. Fluralaner

Los ejemplos no limitativos de antihelmínticos adecuados, unos pocos representantes tienen actividad antihelmíntica además de actividad insecticida y acaricida, incluyen:

(A1) Abamectina (A2) Albendazol (A3) Cambendazol

(A4) Closantel (A5) Dietilcarbamazina (A6) Doramectina

(A7) Emodepsida (A8) Eprinomectina (A9) Febantel

(A10) Fendendazol (A11) Flubendazol (A12) Ivermectina

(A13) Levamisol (A14) Mebendazol (A15) Milbemectina

(A16) Oxima de milbemicina (A17) Morantel (A18) Moxidoctina

(A19) Nitroscanato (A20) Omfalotina (A21) Oxantel

(A22) Oxfendazol (A23) Oxibendazol (A24) Fenotiazina

(A25) Piperazina (A26) PNU-97333 (A27) PNU-141962 (A28) Praziquantel (A29) Pirantel (A30) Tiabendazol

(A31) Derivados de triclabendazol-amino-acetonitrilo mencionados en el documento WO2005044784

Los ejemplos no limitativos de repelentes y agentes de desprendimiento adecuados incluyen:

(R1) DEET (N,N-dietil-m-toluamida)

(R2) KBR 3023, picaridina, N-butil-2-oxicarbonil-(2-hidroxi)-piperidina

(R3) Cimiazol, N-2,3-dihidro-3-metil-1,3-tiazol-2-iliden-2,4-xilideno

Las parejas de combinación anteriormente especificadas las conocen mejor los especialistas en este campo. La mayor parte se describen en diversas ediciones del Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, Londres, en diversas ediciones del Compendium of Veterinary Products, North American Compendiums, Inc., en diversas ediciones del Compendium of Pesticide Common Names y en diversas ediciones del Merck Veterinary Manual y The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, Nueva Jersey, EE.UU.

La preparación farmacéutica que comprende los derivados de isotiazolina, para su administración a un ser humano o a otro mamífero, está preferiblemente en forma de dosificación unitaria, en la que la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen una cantidad apropiada del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada que contiene cantidades diferenciadas de la preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido o pastilla para chupar en sí mismo, o puede ser un número apropiado de los mismos en forma envasada.

La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede hacerse variar o ajustarse desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, según la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico para el tratamiento o la prevención de una infección parasitaria en un ser humano u otro mamífero, los compuestos usados en el método de tratamiento se administran a una dosificación inicial de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por intervalo. Los intervalos preferidos pueden ser diarios, semanales, mensuales, trimestrales, semestrales o anuales. Las dosificaciones pueden hacerse variar dependiendo de los requisitos del paciente, por ejemplo, el tamaño del ser humano o mamífero que está tratándose, la gravedad del estado que está tratándose, la vía de administración y la potencia del/de los compuesto(s) que está(n) usándose. La determinación de la dosificación y vía de administración apropiadas para una situación particular se encuentra dentro de las habilidades del experto. Generalmente, el tratamiento se iniciará con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto, que pueden aumentarse en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias particulares de la infección. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea. Los compuestos de la presente invención, estereoisómeros de los mismos y composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) compuesto, estereoisómero del mismo y sal aceptable desde el punto de vista veterinario del mismo, y un excipiente, diluyente o portador aceptable desde el punto de vista veterinario, son útiles como ectoparasiticidas para el control y tratamiento de infecciones o infestaciones manifestadas por dicho ectoparásito en un animal. En el presente documento se ilustra que los compuestos de la presente invención tienen utilidad como ectoparasiticida, en particular, como acaricida e insecticida. En particular, pueden usarse en los campos de la medicina veterinaria, el cuidado de animales de ganadería y el mantenimiento de la salud pública: contra ácaros, insectos y copépodos que son parásitos en los vertebrados, particularmente vertebrados de sangre caliente, incluyendo animales de compañía, animales de ganadería y aves de corral y vertebrados de sangre fría tales como peces. Los ejemplos no limitativos de ectoparásitos incluyen: garrapatas (por ejemplo, Ixodes spp., (por ejemplo, I. ricinus, I. hexagonus), Rhipicephalus spp. (por ejemplo, R. sanguineus), Boophilus spp., Amblyomma spp. (por ejemplo, A. americanum, A. maculatum, A. triste, A. parvum, A. cajennense, A. ovale, A. oblongoguttatum, A. aureolatum, A. cajennense), Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp. (por ejemplo, D. variabilis, D. andersoni, D. marginatus), Ornithodorus spp. y similares); ácaros (por ejemplo, Dermanyssus spp., Sarcoptes spp. (por ejemplo, S. scabiei), Psoroptes spp. (por ejemplo, P. bovis), Otodectes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., (por ejemplo, D. folliculorum, D. canis, y D. brevis) y similares); piojos masticadores y chupadores (por ejemplo, Damalinia spp., Linognathus spp., Cheiletiella spp., Haematopinus spp., Solenoptes spp., Trichodectes spp., Felicola spp. y similares); pulgas (por ejemplo, Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp. y similares); moscas, mosquitas y mosquitos picadoras (por ejemplo, Tabanidae spp., Haematobia spp., Musca spp., Stomoxis spp., Dematobia spp., Cochliomyia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., Lucilia spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp. y similares); chinches (por ejemplo, insectos dentro del género Cimex y la familia Cimicidae); y larvas (por ejemplo, Hypoderma bovis, H. lineatum); y copépodos (por ejemplo, piojos marinos dentro del orden Siphonostomatoida, incluyendo los géneros Lepeofteirus y Caligus).

El compuesto de la presente invención también puede usarse para el tratamiento de endoparásitos, por ejemplo, helmintos (por ejemplo, tremátodos, cestodos y nematodos) incluyendo gusano del corazón, gusano redondo, anquilostoma, gusano látigo, gusano trematodo y tenia. Los gusanos redondos gastrointestinales incluyen, por ejemplo, Ostertagia ostertagi (incluyendo larvas inhibidas), O. lyrata, Haemonchus placei, H. similis, H. contortus, Toxocara canis, T.leonina, T. cati, Trichostrongilus axei, T. colubriformis, T. longispicularis, Cooperia oncophora, C. pectinata, C. punctata, C. surnabada (sin. mcmasteri), C. spatula, Ascaris suum, Hyostrongilus rubidus, Bunostomum phlebotomum, Capillaria bovis, B. trigonocephalum, Strongiloides papillosus, S. ransomi, Oesophagostomum radiatum, O. dentatum, O. columbianum, O. quadrispinulatum, Trichuris spp. y similares. Otros parásitos incluyen: anquilostomas (por ejemplo, Ancilostoma caninum, A.tubaeforme, A. braziliense, Uncinaria stenocephala); gusanos de los pulmones (por ejemplo, Dictyocaulus viviparus y Metastrongilus spp); gusanos de los ojos (por ejemplo, Thelazia spp.); larvas en estadio parasitario (por ejemplo, Hypoderma bovis, H. lineatum, Dermatobia hominis); gusanos del riñón (por ejemplo, Stephanurus dentatus); gusano tornillo (por ejemplo, Cochliomyia hominivorax (larvas); nematodos de filaria de la superfamilia Filarioidea y la familia Onchocercidae. Los ejemplos no limitativos de nematodos de filaria dentro de la familia Onchocercidae incluyen el género Brugia spp. (es decir, B. malayi, B. pahangi, B. timori y similares), Wuchereria spp. (es decir, W bancrofti y similares), Dirofilaria spp. (D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, D. spectans, D. lutrae y similares), Dipetalonema spp. (es decir, D reconditum, D. repens y similares), Onchocerca spp. (es decir, O. gibsoni, O. gutturosa, O. volvulus y similares), Elaeophora spp. (E. bohmi, E. elaphi, E. poeli, E. sagitta, E. schneideri y similares), Mansonella spp. (es decir, M. ozzardi, M. perstans y similares), y Loa spp. (es decir, L. loa).

Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se usan para tratar la infestación o infección parasitaria, preferiblemente en los que el parásito es una pulga o garrapata. En realizaciones particularmente preferidas, el parásito es C. felis, R. sanguineis, A. americanum, I. scapularis, A. maculate, D. variabilis o I. ricinus.

En otro aspecto de la invención, el compuesto de la presente invención es útil para tratar infección endoparasiticida de helmintos / nematodos de filaria dentro del género Dirofilaria (es decir, D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis y similares).

Los compuestos de la presente invención, estereoisómeros de los mismos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario o farmacéutico de los mismos, y composiciones que comprenden compuestos de la presente invención junto con al menos otro agente veterinario, tienen un valor particular en el control de ectoparásitos, endoparásitos e insectos que son perjudiciales para, o propagan o actúan como vectores de enfermedades en, animales de compañía, animales de ganadería, aves y peces.

Cualquiera de los compuestos de la presente invención, o una combinación adecuada de un compuesto de la presente invención y, opcionalmente, con al menos un agente veterinario adicional, puede administrarse directamente al animal y/o indirectamente aplicándolo al entorno local en el que reside el animal (tal como lecho, recinto y similares). La administración directa incluye poner en contacto la piel, el pelaje o las plumas de un animal sujeto con el/los compuesto(s) o alimentar o inyectar los compuestos al animal.

Se cree que el compuesto de fórmula (I), estereoisómero del mismo y sal aceptable desde el punto de vista veterinario del mismo, y combinaciones con al menos un agente veterinario adicional, tal como se describe en el presente documento, tienen valor para el tratamiento y control de los diversos estadios del ciclo de vida de insectos y parásitos incluyendo estadios huevo, ninfas, larvas, juvenil y adulto.

La presente invención también se refiere a un compuesto de la presente invención solo o en combinación con al menos un agente veterinario adicional y, opcionalmente, un excipiente, diluyente o portador aceptable desde el punto de vista veterinario, para su uso en administración a animales con buena salud que comprende la aplicación a dicho animal para reducir o eliminar la posibilidad de infestación o infección parasitaria a seres humanos a partir de parásitos portados por el animal y para mejorar el entorno en el que viven los animales.

La presente invención abarca explícitamente los compuestos presentados en la tabla 1. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos también está dentro del alcance de la invención. La composición puede comprender además un excipiente, diluyente, portadores aceptables desde el punto de vista veterinario o mezcla de los mismos. Una composición de este tipo puede administrarse a un animal que lo necesita para tratar y/o prevenir una infestación o infección parasitaria. La composición puede comprender además un agente veterinario adicional, tal como se describe en el presente documento.

Tabla 1

Procedimientos experimentales:

Síntesis

Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de compuestos representativos de fórmula (I). No se pretende, ni debe interpretarse, que estos ejemplos limiten el alcance de las realizaciones dadas a conocer en el presente documento. Quedará claro que pueden ponerse en práctica diversas realizaciones de otro modo distinto de lo descrito particularmente en el presente documento. Son posibles numerosas modificaciones y variaciones a la vista de las enseñanzas en el presente documento y, por tanto, están dentro del alcance.

Se realizaron experimentos de cromatografía de líquidos - espectrometría de masas (CL-EM) para determinar tiempos de retención e iones de masa asociados usando uno o más de los siguientes métodos A, B y C:

Método A: Se usó un dispositivo Waters BEH C18, 3,0 x 30 mm, 1,7 |im, a una temperatura de 50°C y a una velocidad de flujo de 1,5 ml/min, inyección de 2 |il, fase móvil: (A) agua con ácido fórmico al 0,1% y acetonitrilo al 1%, fase móvil (B) MeOH con ácido fórmico al 0,1%; tiempo de retención facilitado en minutos.

Detalles del método A: (I) hacer pasar con una bomba binaria G1312B con detector de matriz de diodos UV/Vis G1315C y espectrómetro de masas Agilent 6130 en modo de electropulverización de iones positivos y negativos con detección por PDA UV con un gradiente del 15-95% de (B) en un gradiente lineal de 2,2 min (II) mantener durante 0,8 min al 95% de (B) (III) disminuir desde el 95-15% de (B) en un gradiente lineal de 0,1 min (IV) mantener durante 0,29 min al 15% de (B).

Método B: Se usó un dispositivo Agilent Zorbax Bonus RP, 2,1 x 50 mm, 3,5 |im, a una temperatura de 50°C y a una velocidad de flujo de 0,8 ml/min, inyección de 2 |il, fase móvil: (A) agua con ácido fórmico al 0,1% y acetonitrilo al 1%, fase móvil (B) MeOH con ácido fórmico al 0,1%; tiempo de retención facilitado en minutos.

Detalles del método B: (I) hacer pasar con una bomba binaria G1312B con detector de matriz de diodos UV/Vis G1315C y espectrómetro de masas Agilent 6130 en modo de electropulverización de iones positivos y negativos con detección UV a 220 y 254 nm con un gradiente del 5-95% de (B) en un gradiente lineal de 2,5 min (II) mantener durante 0,5 min al 95% de (B) (III) disminuir desde el 95-5% de (B) en un gradiente lineal de 0,1 min (IV) mantener durante 0,29 min al 5% de (B).

Método C: Se usó un espectrómetro de masas API 150EX unido a un sistema de CL Shimadzu LC-10AT con un detector de matriz de diodos. El espectrómetro teína una fuente de electropulverización funcionando en modo de iones positivos y negativos. Se llevó a cabo la CL usando una columna Agilent ZORBAX XDB 50 x 2,1 mm C18 y una velocidad de flujo de 0,5 ml/minuto. Disolvente A: el 95% agua, el 5% acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0,01%; disolvente B: acetonitrilo. El gradiente se mostró de la siguiente manera. 0-0,5 min: el 2% de disolvente (B); 0,5-2,5 min: del 2% de disolvente B al 95% de disolvente (B); 2,5-4,0 min: el 95% de disolvente (B); 4,0-4,2 min: del 95% de disolvente (B) al 2% de disolvente B; 4,2-6,0 min: el 2% de disolvente (B).

Ejemplos

Los siguientes ejemplos proporcionan una descripción más detallada de las condiciones de procedimiento para preparar compuestos de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que no se pretende que la invención, tal como se describe en su totalidad en el presente documento y tal como se menciona en las reivindicaciones, se limite a los detalles de los siguientes esquemas o modos de preparación.

Ejemplo 1: 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona

Producto intermedio 1: 5'-bromo-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo

A una disolución de 4-bromo-2-(clorometil)-1-yodobenceno (2,0 g, 6,04 mmol, 1 eq) en THF (16 ml), se le añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio (5,11 ml, 1,3 M en THF, 1,1 eq) a lo largo de aproximadamente 5 min mientras que la temperatura interna no superaba -15°C. Se agitó la reacción a -15°C durante 30 min. Después se añadió una disolución de 1-Boc-3-azetidinona (1,24 g, 1,2 eq) en THF (4 ml) gota a gota; temperatura interna a -30°C. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se extinguió la reacción con una disolución de ácido cítrico (14 ml de 1 M). Se extrajo esto con MTBE y se lavó la fase orgánica con NaHCO3 acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se sometió el aceite amarillo bruto a cromatografía en columna de gel de sílice (del 0 al 50% de acetato de etilo en heptano). Se obtuvieron 1,6 g de 5’-bromo-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,47 - 1,50 (m, 9 H) 4,11 (d, J = 9,42 Hz, 2 H) 4,31 (d, J = 9,42 Hz, 2 H) 5,09 (s, 2 H) 7,32 - 7,38 (m, 2 H) 7,49 -7,53 (m, 1 H).

Producto intermedio 2: 5’-acetil-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo

En un vial de centelleo que contenía 15 ml de etanol se añadieron Pd(OAc)2 (8,3 mg, 0,037 mmol) y DPPP (31 mg, 0,073 mmol). Se purgó el recipiente de reacción con argón, se tapó y se calentó hasta 60°C durante 18 horas. A esto se le añadió 5’-bromo-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,74 mmol) y trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmol) y se calentó la mezcla hasta 90°C durante 5 minutos. Se añadió butilo vinil éter (0,2 ml, 1,5 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 90°C durante 4 horas bajo argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió HCI 1,0 N (21 ml) y se agitó durante 2 h a TA. Se neutralizó la reacción con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Se concentró la fase orgánica y se purificó el residuo usando 40 g de columna Redi-Sep, eluyendo con del 0 al 40% de acetato de etilo en heptanos, para proporcionar 0,17 g de 5’-acetil-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo. H-R^mN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,16 (s, 2H), 4,34 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 4,15 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 2,63 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).

Producto intermedio 3: 1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona

Se agitó 5-bromo-2-fluoro-1,3-diclorobenceno (7,0 g, 28,7 mmol) a temperatura ambiente en THF (50 ml) bajo argón y se añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio (24,3 ml, 1,3 M en THF, 1,1 eq) a lo largo de 1 min y se agitó a TA durante 30 min. A esto se le añadió piperidin-trifluoroacetamida (5,6 ml, 1,32 eq) a lo largo de aproximadamente 1 minuto a 0°C y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se extinguió la reacción con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con MTBE (2 x 50 ml). Se eliminaron los disolventes a presión reducida y se purificó el producto bruto usando 12 g de columna Redi-Sep, eluyendo con del 0 al 50% de acetato de etilo en heptanos, para proporcionar 3,5 g de 1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona. H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 8,06 (dd, 2H, Ji = 6,2 Hz, J2 = 0,9 Hz).

Producto intermedio 4: 5’-[3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil]-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvieron los materiales de partida, 5’-acetil-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo (5,5 g, 18,1 mmol), 1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (5,44 g, 1,15 eq), en una mezcla de disolventes de tolueno y a,a,a-trifluorotolueno (40 ml, 1:1, vol/vol) en un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 100 ml equipado con una cabeza de Dean-Stark y un condensador encima de una boca y una entrada de nitrógeno en otra. Se calentó la mezcla de reacción hasta 110°C y se añadió carbonato de cesio (0,5 g). Se calentó la mezcla de reacción durante 1 h y después se añadieron 0,1 g adicionales de carbonato de cesio y se continuó el calentamiento durante 1 h adicional bajo una corriente muy lenta de nitrógeno. El análisis de CCF mostró que todavía quedaba material de partida y se añadieron 0,1 g adicionales de carbonato de cesio y se continuó el calentamiento durante 1 h adicional. Se repitió este procedimiento tres veces más (cantidad total de carbonato de cesio = 1,0 g, tiempo de reacción total = 6 h). Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un trayecto corto de gel de sílice, se aclaró con MTBE y se concentró. Se purificó el producto bruto usando cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (330 g de columna RediSep, eluyendo con del 0 al 20% de acetato de etilo en heptanos) para proporcionar 8 g de 5’-[3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil]-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo. H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,34 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 4,13 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 1,49 (s, 9H).

Producto intermedio 5: 5’-[3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-tioacetil-4,4,4-trifluorobutanoil]-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo

Se disolvió el material de partida, 5’-[3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil]-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 6,0 mmol), en diclorometano (14 ml) y a esta disolución se le añadieron ácido tioacético (2,6 ml, 6,0 eq) y 2 gotas de trietilamina y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 96 h bajo argón. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida para proporcionar 1,3 g de 5’-[3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-tioacetil-4,4,4-trifluorobutanoil]-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo. H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 8,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 18,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,35 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 4,15 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 18,5 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

Producto intermedio 6: 5’-[3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-mercapto-4,4,4-trifluorobutanoil]-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo

A una disolución de 5’-[3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-tioacetil-4,4,4-trifluorobutanoil]-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 2,3 mmol) en metanol (23 ml) se le añadió una disolución de metóxido de sodio al 25% en peso en metanol (0,58 ml, 1,1 eq) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min bajo nitrógeno. Se extinguió la reacción con HOAc (0,13 ml), se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se concentró el extracto orgánico y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (del 0 al 30% de acetato de etilo en heptano) para proporcionar 530 mg del producto de tiol con una cantidad traza de 5’-[3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3-mercapto-4,4,4-trifluorobutanoil]-3’H-espiro[azetidin-3,1’-isobenzofuran]-1 carboxilato de terc-butilo. H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,35 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 18,5 Hz), 4,15 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 18,5 Hz), 3,31 (s, 1H), 1,50 (s, 9H).

Producto intermedio 7: 6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-5-(trifluorometil)isotiazolidin-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-carboxilato de terc-butilo

A una disolución de producto intermedio 6 (530 mg) en una disolución de hidróxido de potasio (182 mg) en agua (9 ml) se le añadió una disolución de ácido hidroxilamina-O-sulfónico (183 mg, 2 eq) en una disolución de hidróxido de potasio (273 mg) en agua (18 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min bajo nitrógeno. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se concentró el extracto orgánico y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (del 0 al 30% de acetato de etilo en heptano) para proporcionar 150 mg de producto intermedio 7 como mezcla de diastereómeros.

Producto intermedio 8: 6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina]

A una disolución de producto intermedio 7 en acetato de etilo/tolueno (1/1), se le añadió ácido p-toluenosulfónico (3 eq). Se agitó la reacción y se calentó a 100°C durante 1 h. Se eliminan los disolventes a vacío. Se sometió el producto bruto a cromatografía en columna en fase inversa (del 10 al 100% de acetonitrilo en HCI acuoso (al 0,1% en volumen)) para proporcionar 6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina].

Compuesto 1: 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona

A una disolución de producto intermedio 8 (16 mg, 33,5 nmol, 1 eq) en DMF (1,2 ml), se le añadieron N-metilmorfolina (0,2 mmol, 6 eq), ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (0,1 mmol, 3 eq), HOBt (15,4 mg, 3 eq) y EDCI (19,3 mg, 3 eq). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se extinguió la reacción con agua (5 gotas) y se diluyó en DMSO. Se sometió directamente la disolución a cromatografía en columna en fase inversa (del 15 al 100% de metanol en agua). Se obtuvieron 11 mg de 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona.

1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 4,16 (d, J = 18,16 Hz, 1 H) 4,27 -4,37 (m, 2 H) 4,43 (d, J = 18,16 Hz, 1 H) 4,52 -4,63 (m, 2 H) 5,17 (s, 2 H) 7,59 - 7,63 (m, 3 H) 7,78 (s, 1 H) 7,92 (d, J = 7,96 Hz, 1 H).

Ejemplo 2

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1 ’-carboxamida

A una disolución de producto intermedio 8 (18 mg, 37,7 nmol, 1 eq) en DCM (1,5 ml), se le añadieron TEA (75,4 nmol, 2 eq) y 2,2,2-trifluoroetilisocianato (5,2 mg, 1,1 eq). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los disolventes a baja presión para conducir a un sólido blanco. Se solubilizó en EtOAc, se lavó con agua y se concentró a vacío. Se sometió esto a cromatografía en columna de gel de sílice (del 10 al 100% de acetato de etilo en heptano). Se obtuvieron 15 mg de 6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-carboxamida.

1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,85 (q, J = 9,39 Hz, 2 H) 4,07 - 4,13 (m, 1 H) 4,15 (d, J = 18,35 Hz, 1 H) 4,19 -4,23 (m, 2 H) 4,29 - 4,33 (m, 2 H) 4,43 (d, J = 18,16 Hz, 1 H) 5,15 (s, 2 H) 7,56 - 7,63 (m, 3 H) 7,78 (s, 1 H) 7,91 (d, J = 8,00 Hz, 1 H).

Ejemplo 3

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1’-(4-fluorofenil)sulfonil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina]

A una disolución de producto intermedio 8 (14,3 mg, 30 nmol, 1 eq) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml), se le añadieron TEA (90 nmol, 3 eq) y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (6,4 mg, 1,1 eq) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporaron los disolventes a baja presión. Se solubilizó el producto bruto en EtoAc; se lavó la fase orgánica con agua y se concentró a vacío. Se sometió el aceite obtenido a cromatografía en columna de gel de sílice (del 8 al 100% de acetato de etilo en heptano) para proporcionar 6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1’-(4-fluorofenil)sulfonil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina].

1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,86 (d, J = 17,57 Hz, 1 H) 4,06 (q, J = 8,98 Hz, 4 H) 4,21 (d, J = 17,57 Hz, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 7,33 (t, J = 8,54 Hz, 2 H) 7,39 (d, J = 5,86 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 8,05 Hz, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 7,72 (d, J = 8.05 Hz, 1 H) 7,92 -7,97 (m, 2 H).

Ejemplo 4

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-etil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-carboxamida.

A una disolución de producto intermedio 8 (22 mg, 4,6 X 10-2 mmol) y EtN(/-Pr)2 (9,0 ml, 5,1 X 10-2 mmol) en THF (0,46 ml) se le añadió etilisocianato (4,0 ml, 5,1 X 10-2 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió MeOH (0,5 ml) y se dejó agitar la reacción durante 20 min antes de concentrarse a vacío. Se sometió el residuo aislado a cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 100% de EtOAc en heptanos) para dar 21 mg de 6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-etil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’ carboxamida (83%). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,19 -4,10 (m, 3H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,36 - 3,26 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H.

Ejemplo 5

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-metil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-carboxamida.

A una disolución de producto intermedio 8 (50 mg, 0,10 mmol) y urea 3 (14 mg, 0,12 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió N-metilmorfolina (14 ml, 0,13 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 h antes de extinguirse con NaOH ac. (0,25 ml, 1 molar). Se agitó la mezcla durante 30 min antes de ajustarse el pH a aproximadamente 4 con HCI ac. (0,1 molar). Se separó la fase orgánica, se lavó con NaCl ac. sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo resultante a cromatografía sobre gel de sílice (del 20 al 100% de EtOAc en heptanos) para dar 39 mg de 6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-metil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-carboxamida (70%). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,79 -7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,16 -4,13 (m, 2H), 3,88 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H).

Ejemplo 6

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona

A una disolución de producto intermedio 8 (213 mg, 0,446 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadieron EtN(/-Pr)2 (0,47 ml, 2,7 mmol), ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (0,12 ml, 1,3 mmol), hidrato de HOBt (180 mg, 1,3 mmol) y EdCi • Hci (260 mg, 1,3 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 h antes de verterse en agua. Se extrajo la suspensión 3 veces con EtOAc y se lavaron las fases orgánicas combinadas 2 veces con NaHCO3 ac. saturado, 2 veces con LiCl ac. al 10% y 1 vez con NaCl ac. saturado. Se secó la disolución sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 50% de EtOAc en heptano) para dar 199 mg de 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona como un sólido blanco (76%). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 3,08 (qd, J = 10,28, 2,29 Hz, 2 H) 3,88 (d, J = 17,42 Hz, 1 H) 4,23 (d, J = 17,52 Hz, 1 H) 4,31 - 4,37 (m, 1 H) 4,39 -4,48 (m, 2 H) 4,60 (d, J = 8,93 Hz, 1 H) 5,18 (s, 2 H) 7,39 (d, J = 5,86 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 7,96 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 4,78 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J = 7,66, 4,44 Hz, 1 H).

Ejemplo 7

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1’-(3,3-dimetilbutil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina]

A una disolución de producto intermedio 8 (26 mg, 0,055 mmol) en DCM (0,33 ml) se le añadió una disolución de 3,3-dimetilbutiraldehído (14 ml, 0,11 mmol) y ácido acético (4,8 ml, 0,083 mmol) en DCM (0,33 ml) seguido por NaBH4 (26 mg, 0,12 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 17 h antes de extinguirse con NaHCO3 ac. sat. (1 ml). Se extrajo la mezcla 2 veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (del 15 al 100% de EtOAc en heptano) para dar 20 mg de 6-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1’-(3,3-dimetilbutil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina] (65%). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,59 -2,53 (m, 2H), 1,35 - 1,30 (m, 2H), 0,94 (s, 9H).

Ejemplo 8

3-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-4-etoxi-ciclobut-3-en-1,2-diona.

A una disolución de producto intermedio 8 (29 mg, 0,060 mmol) en EtOH (0,3 ml) se le añadió 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1,2-diona (8,8 ml, 0,060 mmol). Se formó una suspensión y se añadió EtOH (0,3 ml) adicional. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 h antes de añadirse 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1,2-diona (2,2 ml, 0,015 mmol) adicional. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 h adicionales antes de concentrarse a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 100% de EtOAc en heptano) para dar 27 mg de 3-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1 ’-il]-4-etoxi-ciclobut-3-en-1,2-diona (74%). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,89 - 4,62 (m, 6H), 4,23 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 9

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1’-pirimidin-2-il-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina]

A una mezcla de producto intermedio 8 (22 mg, 0,045 mmol) y 2-(metilsulfonil)pirimidina (3,6 mg, 0,054 mmol) se le añadió /-PrOH (1 ml). Se irradió la mezcla con microondas (250 vatios, 110°C, 200 psi) durante 90 min. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (del 0 al 100% de EtOAc en heptano) para dar 15 mg de 6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1’-pirimidin-2-il-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina] (59%). 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 8,39 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,53 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 17,6 Hz, 1H).

Procediendo de una manera similar a los ejemplos 1-9, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 10

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-fenilmetanona

1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 4,15 (d, J = 18,21 Hz, 1 H) 4,43 (d, J = 18,16 Hz, 1 H) 4,49 (s. a., 2 H) 4,59 -4,72 (m, 2 H) 5,17 (d, J = 2,59 Hz, 2 H) 7,48 - 7,51 (m, 2 H) 7,52 - 7,55 (m, 1 H) 7,60 (d, J = 6,05 Hz, 2 H) 7,64 (d, J = 8,00 Hz, 1 H) 7,71 - 7,75 (m, 2 H) 7,78 (s, 1 H) 7,91 (d, J = 8,10 Hz, 1 H).

Ejemplo 11

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-2-metilsulfonil-etanona

CL-EM m/e 596 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,15 (s, 3 H) 4,08 - 4,21 (m, 3 H) 4,25 - 4,37 (m, 2 H) 4,41 (d, J = 18,11 Hz, 1 H) 4,61 - 4,72 (m, 2 H) 5,15 (s, 2 H) 7,59 (d, J = 6,05 Hz, 2 H) 7,63 (d, J = 8,05 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,88 (d, J = 8,10 Hz, 1 H).

Ejemplo 12

6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina]

CL-EM m/e 477 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,28 - 4,18 (m, 3H), 3,93 - 3,78 (m, 3H), 2,84 (s. a., 1H).

Ejemplo 13

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-3,3-dimetil-butan-1-ona

CL-EM m/e 575 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,76 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,41 -4,36 (m, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,09 (s, 2H), 1,10 (s, 9H).

Ejemplo 14

-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1 ’-il]butan-1-ona

CL-EM m/e 547 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,41 -4,36 (m, 1H), 4,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,72 (sext., J = 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Ejemplo 15

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-2-fenil etanona

CL-EM m/e 595 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,71 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 8H), 5,18 - 5,08 (m, 2H), 4,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,31 - 4,16 (m, 3H), 3,86 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,65 -3,54 (m, 2H).

Ejemplo 16

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-4,4,4-trifluoro-butan-1-ona

CL-EM m/e 601 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,77 (dd, J = 2,6, 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,44 - 4,38 (m, 1H), 4,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,32 -4,27 (m, 1H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,62 -2,40 (m, 4H).

Ejemplo 17

[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-(1-naftil)metanona

CL-EM m/e 631 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,2, 12,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 3H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 7,38 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,23 - 5,05 (m, 2H), 4,73 - 4,56 (m, 2H), 4,35 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,10 - 4,03 (m, 1H), 3,87 (d, J = 17,5 Hz, 1H).

Ejemplo 18

[(3Z,4Z)-4-aliliden-3-etiliden-cidohexa-1,5-dien-1-il]-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1 ’-il]metanona

CL-EM m/e 631 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 8,22 (s, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 3H), 7,83 - 7,70 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 3H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,88 - 4,60 (m, 2H), 4,59 -4,51 (m, 2H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H).

Ejemplo 19

[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-(4-morfolinofenil)metanona

CL-EM m/e 666 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,81 - 4,56 (m, 2H), 4,53 -4,48 (m, 2H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 5H), 3,29 - 3,24 (m, 4H).

Ejemplo 20

6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1’-propilsulfoml-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina]

CL-EM m/e 583 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,26 - 4,16 (m, 3H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,07 - 3,01 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 21

6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1’-(3,3,3-trifluoropropilsulfonil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina]

CL-EM m/e 635 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,18 -5,14 (m, 2H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,26 -4,19 (m, 3H), 3,88 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,30 -3,24 (m, 2H), 2,77 - 2,64 (m, 2H).

Ejemplo 22

6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-etil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’ carboxamida

CL-EM m/e 548 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,19 -4,10 (m, 3H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,36 - 3,26 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 23

6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-fenil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-carboxamida

CL-EM m/e 596 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,46 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,30 - 4,19 (m, 3H), 3,89 (d, J = 17,6 Hz, 1H).

Ejemplo 24

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-[3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropil]metanona

CL-EM m/e 669 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,61 - 4,53 (m, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 2H), 4,29 -4,19 (m, 2H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,06 -2,00 (m, 1H), 1,65 - 1,62 (m, 1H), 1,37 - 1,28 (m, 6H).

Ejemplo 25

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-tetrahidropiran-4-il-metanona

CL-EM m/e 589 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,76 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 2H), 4,31 -4,26 (m, 1H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,44 (dt, J = 2,1, 11,7 Hz, 2H), 2,54 - 2,44 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 2H), 1,67 (d, J = 11,8 Hz, 2H).

Ejemplo 26

1’-butil-6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina]

CL-EM m/e 533 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,81 - 7,70 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 5H).

Ejemplo 27

6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1’-(3,3-dimetilbutil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidina]

CL-EM m/e 561 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 1,35 - 1,30 (m, 2H), 0,94 (s, 9H).

Ejemplo 28

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-2-metoxi-etanona

CL-EM m/e 549 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (s. a., 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,16 (s. a., 2H), 4,63 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 2H), 4,34 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,88 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H).

Ejemplo 29

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-2-isopropoxi-etanona

CL-EM m/e 577 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,76 (dd, J = 3,3, 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,68 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,88 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,66 (td, J = 6,1, 12,2 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 6H).

Ejemplo 30

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-2-etoxi-etanona

CL-EM m/e 563 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,68 -4,64 (m, 1H), 4,55 -4,51 (m, 1H), 4,46 -4,41 (m, 1H), 4,35 -4,30 (m, 1H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,13 -4,12 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,57 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,24 (s, 3H).

Ejemplo 31

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-2-metil-propan-1-ona

CL-EM m/e 547 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,41 -4,32 (m, 2H), 4,30 -4,19 (m, 2H), 3,88 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,57 -2,49 (m, 1H), 1,17 (t, J = 6,2 Hz, 6H).

Ejemplo 32

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]propan-1-ona

CL-EM m/e 533 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,26 -2,18 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 33

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]etanona CL-EM m/e 519 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,52 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 2H), 4,30 -4,19 (m, 2H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H).

Ejemplo 34

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-1,1-dioxo-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona

CL-EM m/e 619 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,54 - 4,44 (m, 2H), 4,38 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 3,17 -3,03 (m, 2H).

Ejemplo 35

3-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-3-oxopropanonitrilo

CL-EM m/e 544 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,54 -7,50 (m, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,69 - 4,64 (m, 1H), 4,56 - 4,45 (m, 2H), 4,39 - 4,34 (m, 1H), 4,26 -4,20 (m, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 1H), 3,37 (s, 2H).

Ejemplo 36

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-2,2,3,3,3-pentafluoro-propan-1-ona

CL-EM m/e 575 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 2H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,76 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,7 Hz, 1H).

Ejemplo 37

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-2,2-difluoro-propan-1-ona

CL-EM m/e 567 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,20 - 5,14 (m, 2H), 4,77 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,51 -4,46 (m, 1H), 4,39 -4,34 (m, 1H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H).

Ejemplo 38

[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-[1-(trifluorometil)cidopropil]metanona

CL-EM m/e 613 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,75 - 4,27 (m, 4H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 0,91 -0,83 (m, 4H).

Ejemplo 39

[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-[1-(trifluorometil)ddobutil]metanona

CL-EM m/e 627 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (s. a., 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,16 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,50 - 4,44 (m, 1H), 4,42 -4,33 (m, 2H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 2,78 -2,58 (m, 2H), 2,56 -2,38 (m, 2H), 2,22 -2,07 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H).

Ejemplo 40

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ona

CL-EM m/e 615 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 1,48 (s, 6H).

Ejemplo 41

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]pentan-1-ona

CL-EM m/e 561 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,53 - 4,48 (m, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 1H), 4,33 - 4,30 (m, 1H), 4,29 - 4,25 (m, 1H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 1H), 2,22 - 2,16 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 2H), 1,39 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,97 -0,92 (m, 3H).

Ejemplo 42

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-feml)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]hexan-1-ona

CL-EM m/e 575 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,31 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 2,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,37- 1,33 (m, 4H), 0,94 -0,88 (m, 4H).

Ejemplo 43

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]heptan-1-ona

CL-EM m/e 589 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,53 - 4,48 (m, 1H), 4,41 - 4,35 (m, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 4,25 -4,19 (m, 1H), 3,92 -3,83 (m, 1H), 2,19 (s, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,35 -1,31 (m, 6H), 0,84 (d, J = 2,2 Hz, 3H).

Ejemplo 44

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]octan-1-ona

CL-EM m/e 603 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,53 -4,48 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 2,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,68 (s. a., 2H), 1,35 - 1,29 (m, 9H), 0,91 - 0,88 (m, 9H).

Ejemplo 45

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-il]nonan-1-ona

CL-EM m/e 617 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,67 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,41 -4,36 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 10,0, 17,8 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 2H), 1,32 (d, J = 7,5 Hz, 9H), 0,90 - 0,86 (m, 13H).

Ejemplo 46

1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 8,39 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,53 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 17,6 Hz, 1H).

Ejemplo 47

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-metil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3’-azetidin]-1’-carboxamida

CL-EM m/e 534 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,16 - 4,13 (m, 2H), 3,88 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H).

Evaluación

Se sometió a prueba la actividad biológica de compuestos de la presente invención usando los métodos de prueba descritos a continuación.

Ensayo de contacto residual con adultos de R. sanguineus, D. variablis, A. americanum e I. scapularis

Se usó una disolución de los compuestos de prueba para recubrir la pared interior de viales de vidrio y para tratar dos papeles de filtro. Una vez seco, se colocó un papel de filtro en la tapa del vial y el otro en el fondo del vial. Se infestó cada vial tratado con 10 garrapatas. Se indujo el contacto de las garrapatas con residuos manteniendo los viales en un entorno controlado y se realizó la evaluación a las 12, 24 y 48 horas después de la aplicación en comparación con viales de vidrio sin tratar y viales de vidrio tratados con disolvente. Se sometieron a prueba los compuestos por duplicado y en dos ensayos independientes (n = 4).

Los compuestos preferidos de la invención son generalmente activos a menos de 500 ppm a las 48 horas en el ensayo.

Los compuestos con número de referencia 1, 2, 4 - 10, 14 - 16, 19, 22 - 27, 29, 31, 32, 34 - 38 y 41 fueron activos a menos de 50 ppm a las 48 horas en este ensayo y, como tales, se prefieren especialmente para tal uso previsto. Ensayo de contacto residual con Ctenocephalides felis

Se dispensó una disolución de los compuestos de prueba, individualmente y en combinación, sobre un sustrato colocado en el interior de un vial de vidrio. Se dejó secar la superficie tratada antes de infestar cada vial con 10 Ctenocephalides felis adultos. Se mantuvieron los viales tratados en un entorno controlado y se realizó la evaluación a las 6, 24 y 48 horas tras la aplicación en comparación con viales de vidrio de control sin tratar y viales de vidrio tratados con disolvente. Se sometieron a prueba los compuestos por duplicado y en dos ensayos independientes (n = 4).

Los compuestos con número de referencia 1, 2, 4 y 5 fueron activos a menos de 50 ppm a las 48 horas en este ensayo y, como tales, se prefieren especialmente para tal uso previsto.

Evaluación in vitro de la actividad por ingesta contra pulgas (Ctenocephalides felis)

Para pruebas de ingesta en pulgas, se añadió una alícuota de disolución madre de cada compuesto a sangre bovina orgánica contenida en un recipiente de alimentación artificial, con una concentración en DMSO final del 0,5%. Se aspiraron diez pulgas sin alimentar recién emergidas, Ctenocephalides felis, a partir de una colonia de laboratorio, de 0-7 días de edad, al interior de una cámara y se expusieron al recipiente de alimentación apropiado y se mantuvieron en un entorno controlado a 35°C. Se evaluaron las pulgas para determinar el % de mortalidad a las 24, 48 y 72 horas tras la infestación. Se consideró que las pulgas que mostraban movimiento normal y/o capacidad para saltar eran viables y aquellas que no mostraban ningún movimiento después de golpear los viales se puntuaron como muertas. Se sustituyó la mezcla de compuesto sangre cada 24 horas.

Los compuestos preferidos de la invención son generalmente activos a menos de 500 ppm a las 24 horas en este ensayo.

Los compuestos con número de referencia 1, 2, 4 - 10, 14 - 17, 19, 20, 22 - 27, 29 - 38 y 41 fueron activos a menos de 50 ppm a las 48 horas en este ensayo y, como tales, se prefieren especialmente para tal uso previsto.

Ensayo de motilidad de microfilarias de Dirofilaria immitis

Se aíslan microfilarias de Dirofilaria immitis mediante filtración a partir de sangre de un perro beagle infectado que se deja incubar a 37°C/el 5% de CO2/el 95% de HR en medio RPMI. Para el ensayo, se añaden 500 microfilarias a placas de 96 pocillos seguido por la adición de compuestos diluidos en DMSO para análisis de respuesta en un único punto o a la dosis (5 puntos). Se incluyen ivermectina o emodepsida como control positivo y se incluyen pocillos sólo con DMSO como controles negativos. Se incuban placas que contienen parásitos y compuestos a 37°C/el 5% de CO2/el 95% de HR durante 72 horas y se evalúa la motilidad usando un sistema de obtención de imágenes con cámara LCD. Se generan valores de inhibición de la motilidad en porcentaje con respecto al promedio de los pocillos sólo con DMSO. Para el análisis de respuesta a la dosis, se calcula el promedio de puntos de datos y se usa un software de ajuste de curva para generar curvas sigmoideas para la determinación de valores de CE50 (es decir, la concentración eficaz para destruir al 50% de los organismos).

Los compuestos preferidos de la invención son generalmente activos a menos de 100 |iM en este ensayo.

Los compuestos particularmente preferidos son activos por debajo de 10 |iM, tales como los compuestos 1, 13, 16 -17, 19 - 27, 29 - 31, 35, 36, 40 y 41, y por tanto se prefieren para tal uso.

Evaluación in vitro de la actividad por ingesta contra mosquitos (Aedes aegypti)

Se añade una disolución de compuestos de prueba a sangre bovina contenida en una cámara de alimentación hasta alcanzar la concentración final deseada. Se prepara sangre con adiciones conocidas de DMSO para servir como control. Se introducen mosquitos hembra adultos en el fondo de la cámara y se deja que se alimenten con mezclas de sangre que contienen DMSO o compuestos de prueba durante 30 minutos. Se clasifican mosquitos totalmente llenos en cámaras limpias después de la alimentación con sangre y se monitorizan para determinar la supervivencia a lo largo de 3 días. Se realizan repeticiones que contienen 10 mosquitos con cada concentración de compuesto de prueba y se calculan los resultados como % de mortalidad en puntos de tiempo específicos.

Los compuestos preferidos de la invención son generalmente activos a menos de 500 ppm a las 20 horas en este ensayo.

Los compuestos con número de referencia 1,6 - 8, 10, 12, 16, 17, 19, 20, 22 - 27, 29, 30, 35 y 41 fueron activos a menos de 1 ppm a las 20 horas en este ensayo y se prefieren especialmente para tal uso previsto.

Evaluación in vitro de la actividad por contacto contra mosquitos (Aedes aegypti)

Se usa una disolución del compuesto de prueba para recubrir las paredes interiores de viales de vidrio y se deja que se seque durante la noche. Se añaden cinco adultos de Aedes aegypti hembra a cada vial. Se induce el contacto de los mosquitos manteniendo los viales en un entorno controlado y se realiza la evaluación de la mortalidad/reducción a las 24 horas tras la aplicación en comparación con viales de vidrio tratados con disolvente. Se someten a prueba los compuestos por duplicado en un total de 10 mosquitos/dosis de tratamiento.

Evaluación in vitro de la actividad por contacto contra moscas (Stomoxis calcitrans)

Se añade una disolución de los compuestos de prueba a un fragmento de papel de filtro insertado en una placa petri y se deja secar durante la noche. Se añaden Diez moscas adultas de 2-3 días de edad a cada placa petri y se añade una mecha dental empapada con sacarosa como fuente de alimento. Se mantienen las moscas a temperatura ambiente y se evalúan para determinar la mortalidad/reducción en puntos de tiempo deseados.

Actividad en pulgas in vitro - Comparación con fluralaner, afoxolaner y (+/-)-sarolaner

Usando métodos conocidos y descritos, se comparó el compuesto con número de referencia 1 con fluralaner, afoxolaner y (+/-)-sarolaner en ensayos de contacto e ingesta. Fluralaner se comercializa con el nombre comercial Bravecto® por Merck Animal Health. Afoxolaner se comercializa con el nombre comercial Nexgard® por Merial Ltd. Sarolaner se comercializa con el nombre comercial Simparica® por Zoetis, Inc. Tal como se indica en el presente documento, para los estudios de comparación se usó sarolaner racémico “(+/-)”.

Se proporcionan los resultados:

Los compuestos de la presente invención, tal como se representan por el compuesto con número de referencia 1, proporcionan una potencia comparable por ingesta y potencia superior por contacto con respecto a patrones de tratamiento comercialmente disponibles.

Actividad en garrapatas in vitro - Comparación con fluralaner, afoxolaner y (+/-)-sarolaner

Usando métodos conocidos y descritos, se comparó el compuesto con número de referencia 1 con fluralaner, afoxolaner y (+/-)-sarolaner en ensayos de contacto con varias especies de garrapata. Se proporcionan los resultados:

Los compuestos de la presente invención, tal como se representan por el compuesto con número de referencia 1, proporcionan una potencia superior por contacto con respecto a patrones de tratamiento comercialmente disponibles.

Los compuestos de prueba para los experimentos descritos en el presente documento se emplearon en forma libre o de sal.

Las respuestas específicas observadas pueden variar según y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de si hay portadores presentes, así como del tipo de formulación y modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan según la práctica de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES

Compuesto de fórmula (I), o sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico del mismo:

en la que

cada R1A, R1By R1C es individualmente hidrógeno, alquilo, halógeno o haloalquilo;

R2 es haloalquilo;

X es un enlace, C(O), SO2 o C(O)NH;

R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

cada R1A, R1By R1C es individualmente halógeno, haloalquilo o alquilo;

R2 es haloalquilo;

X es un enlace, C(O), SO2 o C(O)NH; y

R3 es alquilo, haloalquilo o arilo; o

en el que:

cada R1A, R1By R1C es individualmente halógeno;

R2 es perfluoroalquilo;

X es -C(O)-, -SO2- o -C(O)NH-; y

R3 es haloalquilo; o

en el que:

cada R1A y R1C es un halógeno y R1B es un halógeno diferente;

R2 es haloalquilo, preferiblemente -CF3;

X es -C(O)-; y

R3 es haloalquilo, preferiblemente -CH2CF3; o

en el que:

cada R1A y R1C es -Cl y R1B es -F;

R2 es -CF3;

X es -C(O)-; y

R3 es haloalquilo, preferiblemente -CH2CF3; o

en el que:

cada R1A y R1C es -Cl y R1B es -F;

R2 es -CF3;

X es un enlace, C(O), SO2 o C(O)NH; y

R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R3 es alquilo; alquilo sustituido con uno o más alcoxilo, alquilsulfonilo, ciano o arilo; haloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con uno o más alquilo, alquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, alcoxilo o carbonilo; heterociclilo; arilo; arilo sustituido con uno o más halógeno; o heteroarilo.

Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-(2,2,
2-trifluoroetil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-carboxamida;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1'-(4-fluorofenil)sulfonil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina];

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-fenil-metanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-metilsulfonil-etanona;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina]; 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3-dimetil-butan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]butan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-fenil-etanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,
3'-azetidin]-1'-il]-4,4,
4-trifluoro-butan-1-ona;

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-(l-naftil)metanona;

[(3Z,4Z)-4-aliliden-3-etiliden-ciclohexa-1,5-dien-1-il]-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]metanona;

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-(4-morfolinofenil)metanona;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1'-propilsulfonil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina];

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1'-(3,3,3-trifluoropropilsulfonil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina];

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-etil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1 '-carboxamida;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-fenil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1 '-carboxamida;

[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-[3-(2,2-didorovinil)-2,2-dimetilcidopropil]metanona;

[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-tetrahidropiran-4-il-metanona;

1'-butil-6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina];

6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1'-(3,3-dimetilbutil)espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina];

1-[6-[5-(3,5-didoro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-metoxi-etanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-isopropoxi-etanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-etoxi-etanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2-metil-propan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]propan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]etanona;

3-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-4-etoxi-ciclobut-3-en-1,2-diona;

3-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3-oxo-propanonitrilo;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2,2,3,3,3-pentafluoro-propan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-2,2-difluoro-propan-1-ona;

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-[l-(trifluorometil)ciclopropil]metanona;

[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-[l-(trifluorometil)ciclobutil]metanona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]pentan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]hexan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]heptan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]octan-1-ona;

1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]nonan-1-ona;

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-1'-pirimidin-2-il-espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidina]; y

6-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]-N-metil-espiro[1H-isobenzofuran-3,3' azetidin]-1 '-carboxamida,

o una sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico de los mismos.
5. Compuesto según la reivindicación 1 que es 1-[6-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isotiazol-3-il]espiro[1H-isobenzofuran-3,3'-azetidin]-1'-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona o una sal aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico de la misma.
6. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador aceptable desde el punto de vista pesticida, veterinario o farmacéutico.
7. Combinación que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y una o más de otras sustancias activas desde el punto de vista pesticida.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, composición según la reivindicación 6 o combinación según la reivindicación 7 para su uso en el control de parásitos en un lugar que comprende: aplicar al lugar una cantidad eficaz del compuesto, composición o combinación.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o composición según la reivindicación 6 o combinación según la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento o la prevención de una infestación o infección parasitaria.
10. Compuesto, composición o combinación para su uso según la reivindicación 9, en el que el parásito es una pulga o garrapata.
11. Compuesto, composición o combinación para su uso según la reivindicación 9, en el que el parásito es Ctenocephalides felis, R. sanguineus, D. variablis, A. americanum o I. scapularis.
12. Compuesto, composición o combinación para su uso según la reivindicación 9, en el que el parásito es un helminto.
13. Compuesto, composición o combinación para su uso según la reivindicación 9, en el que el parásito es Dirofilaria immitis.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en medicina.
15. Combinación según la reivindicación 7, en la que la sustancia activa desde el punto de vista pesticida se selecciona del grupo que consiste en insecticidas, atrayentes, esterilizantes, nematicidas, acaricidas, fungicidas, herbicidas y combinaciones de los mismos.
16. Combinación según la reivindicación 7 ó 15 que comprende un protector, fertilizante, regulador del crecimiento o combinaciones de los mismos.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición según la reivindicación 6 o una combinación según la reivindicación 7, 15 ó 16 para controlar parásitos de una planta.
18. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición según la reivindicación 6 o una combinación según la reivindicación 7, 15 ó 16 para tratar o prevenir la infestación o infección parasitaria de una planta.