JP2018509463A - 抗寄生生物化合物 - Google Patents

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スピーク，ジェイソン，ディー．
ペラレス，ジョー，ビー．
ファン，ウェイミン
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アビスタ ファーマ ソリューションズ，インコーポレーテッド
アビスタ ファーマ ソリューションズ，インコーポレーテッド
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Abstract

本発明は、式(I)のイソチアゾリン化合物に関する。本化合物は、無脊椎有害生物、特に、節足有害生物及び線虫の駆除又は防除に有用である。本発明はまた、これらの化合物を使用して無脊椎有害生物を防除する方法、及び前記化合物を含む獣医学用組成物に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年1月16日に出願された米国仮特許出願第62/104,364号の利益を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、殺寄生生物活性を有するスピロ環式誘導体を含む。本発明は、好ましくは、イソチアゾリン部分を有するスピロ環式アゼチデニル(azetidenyl)-イソベンゾフラン誘導体を含む。本発明はまた、前記スピロ環式誘導体を製造する方法、前記スピロ環式誘導体を含む組成物、及びそれを使用する方法を含む。
改善された抗寄生生物剤が必要とされており、具体的には、特に動物の健康管理に使用するための改善された殺虫剤及び殺ダニ剤が必要とされている。さらに、投与に便利な改善された局所用及び経口用の製品が必要とされている。なおもさらに、寄生生物に対する処置を効果的に行うために使用することができる、1つ以上の活性抗寄生生物剤を含有する改善された組成物が必要とされている。そのような改善は、鳥(例えば、ニワトリ及び七面鳥)、魚、愛玩動物(例えば、ネコ、イヌ、ラマ、及びウマ)、並びに家畜(例えば、畜牛、野牛、ブタ、ヒツジ、シカ、エルク、及びヤギ)を含む、動物の処置に特に有用である。
現在入手可能な動物用殺虫及び殺ダニ処置剤は、必ずしも良好な活性、良好な作用速度、又は作用の長期持続を示すわけではない。ほとんどの処置剤は、誤って摂取すると神経毒性及び致死性を含む深刻な結果をもたらし得る、有害な化学物質を含有している。薬剤の適用を行う人物には、通常、曝露を制限するように指導が行われている。一部の問題を克服するためにペットの首輪及び名札が利用されているが、これらは、容易に噛み砕かれ、飲み込まれ、結果として動物に毒性効果が生じ易い。したがって、現在の処置剤により達成される成功の度合いは様々であり、これは、部分的に、毒性、投与方法、及び効力に依存する。加えて、一部の現在入手可能な薬剤は、寄生生物の耐性に起因して、効果がなくなってきている。
有効な広域スペクトルの抗寄生生物剤が入手可能であるとはいえ、常に存在する耐性発生の恐れを克服する、より安全かつ便利で、効力があり、環境にやさしい製品が依然として必要とされている。本発明は、そのような特性を示す新規なイソチアゾリンスピロアゼチジニル-イソベンゾフラン誘導体を含む。
本発明は、その立体異性体、及び殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩を含む、式(I)
Figure 2018509463
 (式中、
各R1A、R1B、及びR1Cは、個別に、水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
R2は、ハロアルキルであり、
Xは、結合、C(O)、SO2、又はC(O)NHであり、
R3は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールである)
による化合物、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩を含む。
一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、
各R1A、R1B、及びR1Cは、個別に、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルであり、
R2は、ハロアルキルであり、
Xは、結合、C(O)、SO2、又はC(O)NHであり、
R3は、アルキル、ハロアルキル、又はアリールである)
の化合物を含む。
一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、
各R1A、R1B、及びR1Cは、個別に、ハロゲンであり、
R2は、ペルフルオロアルキルであり、
Xは、-C(O)-、-SO2-、又は-C(O)NH-であり、
R3は、ハロアルキルである)
の化合物を含む。
一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、
各R1A及びR1Cは、ハロゲンであり、R1Bが、異なるハロゲンであり、
R2は、ハロアルキル、好ましくは、-CF3であり、
Xは、-C(O)-であり、
R3は、ハロアルキル、好ましくは、-CH2CF3である)
の化合物を含む。
一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、
各R1A及びR1Cは、-Clであり、R1Bが、-Fであり、
R2は、-CF3であり、
Xは、-C(O)-であり、
R3は、ハロアルキル、好ましくは、-CH2CF3である)
の化合物を含む。
一実施形態において、本発明は、式(I)(式中、
各R1A及びR1Cは、-Clであり、R1Bが、-Fであり、
R2は、-CF3であり、
Xは、結合、C(O)、SO2、又はC(O)NHであり、
R3は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールである)
の化合物を含む。
1つ以上の実施形態において、R3は、アルキル;1つ以上のアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、若しくはアリールで置換されたアルキル;ハロアルキル;シクロアルキル;1つ以上のアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシ、若しくはカルボニルで置換されたシクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;1つ以上のハロゲンで置換されたアリール;又はヘテロアリールである。
本発明の一実施形態は、式(I)の化合物を、殺有害生物剤として許容される担体とともに含む、組成物を含む。本発明の組成物はまた、経口製剤、注射用製剤、及び局所用、経皮用、若しくは皮下用製剤を含むがこれらに限定されない様々な形態であってもよい。これらの製剤は、哺乳動物、鳥、及び魚を含むがこれらに限定されない動物に投与することが意図される。哺乳動物の例としては、ヒト、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ、及び他の家畜若しくは家畜用哺乳動物が挙げられるがこれらに限定されない。鳥の例としては、七面鳥、ニワトリ、ダチョウ、及び他の家畜若しくは家畜用鳥が挙げられる。
本発明は、寄生生物が感染している可能性のある場所、例えば、植物若しくは動物、例えば、哺乳動物の処置に、又はある場所への有害生物の感染若しくは外寄生(infestation)の予防に好適な、式(I)の化合物を含む組成物を含む。
本発明の別の実施形態は、組み合わせ療法を含み、ここで、1つ以上の式(I)の化合物は、そのまま用いられてもよく、又は1つ以上の他の殺有害生物剤として活性な物質、例えば、例として殺虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、殺真菌剤、除草剤との、及び薬害軽減剤、肥料、若しくは成長調整剤との組み合わせ剤としての調製物若しくは製剤の形態で用いられてもよい。これらの組み合わせ剤は、同じ製剤の一部であってもよく、又はその場所に別個若しくは順に投与されてもよい。
本発明の別の実施形態は、寄生生物の感染又は外寄生の処置又は予防に使用するための、式(I)の化合物又は式(I)の化合物を含む組成物を含む。
本発明の別の実施形態は、寄生生物の感染又は外寄生の処置又は予防に使用するための医薬品の製造のための、式(I)の化合物の使用を含む。
本発明の別の実施形態は、寄生生物の感染を処置又は予防する方法であって、有効量の式(I)の化合物又は式(I)の化合物を含む組成物をある場所に投与することを含む、方法を含む。
本発明の一実施形態は、
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン;
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド;
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(4-フルオロフェニル)スルホニル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-フェニル-メタノン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-メチルスルホニル-エタノン;
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ブタン-1-オン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-フェニル-エタノン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-1-オン;
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-(1-ナフチル)メタノン;
[(3Z,4Z)-4-アリリデン-3-エチリデン-シクロヘキサ-1,5-ジエン-1-イル]-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]メタノン;
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-(4-モルホリノフェニル)メタノン;
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-プロピルスルホニル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(3,3,3-トリフルオロプロピルスルホニル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-エチル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド;
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-フェニル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド;
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-[3-(2,2-ジクロロビニル)-2,2-ジメチル-シクロプロピル]メタノン;
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-テトラヒドロピラン-4-イル-メタノン;
1'-ブチル-6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(3,3-ジメチルブチル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-メトキシ-エタノン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-イソプロポキシ-エタノン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-エトキシ-エタノン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-メチル-プロパン-1-オン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]エタノン;
3-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-4-エトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン;
3-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3-オキソ-プロパンニトリル;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロパン-1-オン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2,2-ジフルオロ-プロパン-1-オン;
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノン;
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メタノン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロパン-1-オン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ペンタン-1-オン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ヘキサン-1-オン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ヘプタン-1-オン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]オクタン-1-オン;
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ノナン-1-オン;
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-ピリミジン-2-イル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];及び
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-メチル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド、
から選択される本発明の化合物、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩である。
本発明の一実施形態は、本発明の化合物と殺有害生物剤として許容される担体とを含む、組成物である。本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と1つ以上の他の殺有害生物剤として活性な物質とを含む、組み合わせ剤である。本発明の別の実施形態は、ある場所において寄生生物を防除するための方法であって、その場所に、有効量の本発明の化合物を適用することを含む、方法である。本発明の別の実施形態は、対象における寄生生物の感染又は外寄生を処置又は予防する方法であって、対象に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法である。一態様において、寄生生物は、ノミ又はダニである。一態様において、寄生生物は、ネコノミ(Ctenocephalides felis)、クリイロコイタマダニ(R. sanguineus)、アメリカイヌカクマダニ(D. variablis)、アムブリオンマ・アメリカヌム(A. americanum)、又はシカダニ(I. scapularis)である。一態様において、寄生生物は、蠕虫である。一態様において、寄生生物は、ディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)である。本発明の別の実施形態は、寄生生物の感染又は外寄生の処置又は予防において使用するための本発明の化合物である。別の実施形態は、医薬品において使用するための本発明の化合物である。
本発明の一実施形態は、1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩である。別の実施形態は、1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩と、1つ以上の殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される担体とを含む、組成物である。本発明の別の実施形態は、1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩と、1つ以上の他の殺有害生物剤として活性な物質とを含む、組み合わせ剤である。本発明の別の実施形態は、ある場所における寄生生物を防除するための方法であって、その場所に、有効量の1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩を適用することを含む、方法である。本発明の別の実施形態は、対象における寄生生物の感染又は外寄生を処置又は予防する方法であって、対象に、有効量の1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法である。一態様において、寄生生物は、ノミ又はダニである。一態様において、寄生生物は、ネコノミ、クリイロコイタマダニ、アメリカイヌカクマダニ、アムブリオンマ・アメリカヌム、又はシカダニである。一態様において、寄生生物は、蠕虫である。一態様において、寄生生物は、ディロフィラリア・イミティスである。本発明の別の実施形態は、寄生生物の感染又は外寄生の処置又は予防において使用するための1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩である。別の実施形態は、医薬品において使用するための1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩である。
具体的に記載されていなくとも、1つ以上の態様及び実施形態が、異なる実施形態に組み込まれてもよい。すなわち、すべての態様及び実施形態は、任意の手段又は組み合わせで、組み合わせることができる。
定義
本明細書に開示される化合物について言及するとき、別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。以下の定義は、定義される用語を明確にすることを意図し、制限することを意図するものではない。本明細書に使用される特定の用語が具体的に定義されていない場合、そのような用語は、不確定とみなされるべきではない。むしろ、用語は、それらの一般に認められる意味の範囲内で使用されている。
本明細書に使用されるとき、「アルコキシ」という用語は、-OR基を指し、ここで、Rは、アルキルである。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシが挙げられる。
本明細書に使用されるとき、「アルキル」とは、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。炭化水素鎖は、直鎖又は分枝のいずれかであり得る。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、及びtert-ブチルが挙げられる。同様に、「アルケニル」基とは、鎖内に1つ以上の二重結合が存在するアルキル基を指す。
本明細書に使用されるとき、「シクロアルキル」とは、3〜6個の環原子を含有する不飽和又は部分飽和の炭化水素環を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、並びにそれらの部分飽和型のもの、例えば、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルが挙げられる。
本明細書に使用されるとき、「ハロゲン」又は「ハロ」とは、ハロゲンを指す。一部の実施形態において、ハロゲンは、好ましくは、Br、Cl、又はFである。
本明細書に使用されるとき、「ハロアルキル」とは、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指し、ここで、少なくとも1つの水素原子がハロゲンで置換されており、これには、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられたペルハロ基が含まれるがこれらに限定されない。ハロアルキル鎖は、直鎖又は分枝のいずれかであり得る。例示的なアルキル基としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。同様に、「ハロアルケニル」基とは、鎖内に1つ以上の二重結合が存在するハロアルキル基を指す。
本明細書に使用されるとき、「ヘテロシクリル」又は「複素環」とは、3〜6個の環原子及び1〜4個のヘテロ原子を含有する不飽和又は部分飽和の環を指し、ヘテロ原子は、同じであっても異なってもよく、窒素、酸素、及び硫黄から選択され得る。例示的なヘテロシクリル基としては、オキシラン、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、及びピペリジニルが挙げられる。
本明細書に使用されるとき、「アリール」とは、5〜10個の環原子を含有する芳香環系を指す。例示的なアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
本明細書に使用されるとき、「ヘテロアリール」とは、5〜10個の環原子及び1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環系を指し、ヘテロ原子は、同じであっても異なってもよく、窒素、酸素、及び硫黄から選択され得る。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジル(ピリジニル)、フラン、チオフェン、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピリミジニルが挙げられる。
本明細書に使用されるとき、「場合により置換された（置換されていてもよい; optionally substituted）」とは、その置換基に存在するであろう水素原子の置換を指す。環系について考察するとき、場合による置換とは、典型的に、1、2、又は3つの置換基により通常存在する水素を置き換えるものである。しかしながら、直鎖部分及び分枝部分を参照する場合、置換の数は、より多くてもよく、水素が通常存在している場所であれば生じ得る。置換は、同じであっても異なってもよい。例示的な置換としては、ニトロ、-NR'R''、シアノ、-NR'COR'''、アルキル、アルケニル、-C(O)、-SO2R'''、-NR'SO2R'''、-SO2NR'R''、-CONR'R''、-CONHC6H5、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、メルカプト(-SH)、チオアルキル、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが挙げられ、ここで、R'及びR''は、同じか若しくは異なり、それぞれ、水素若しくはアルキルを表すか、又はR'及びR''は、それぞれ、窒素原子に結合し、それらが4〜6個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和の複素環式環を形成し得、R'''は、アルキル又はハロアルキルである。
本明細書に使用されるとき、殺有害生物用若しくは殺有害生物剤として、獣医学用若しくは獣医学的に、又は医薬用若しくは医薬的に許容される塩という語句は、本明細書に開示される化合物の任意の塩であり、その生物学的特性を保持し、かつ、毒性でもなく、殺有害生物用、獣医学用、若しくは医薬用の使用に望ましくないものでもないものを指す。そのような塩は、当該技術分野で既知の様々な有機及び無機対イオンから誘導され得る。そのような塩としては、(1)有機酸又は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ビドロキシベンゾイル)安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの酸を用いて形成された酸付加塩が挙げられる。
塩としてはさらに、単なる例として、非毒性有機又は無機酸の塩、例えば、ハロゲン化物、例えば塩化物及び臭化物、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、クロロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、3-(4-ビドロキシベンゾイル)安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩、1,2-エタン-ジスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、4-クロロベンゼンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、4-トルエンスルホン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、tert-ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩などが挙げられる。
ある特定の事例において、示された置換基は、光学異性及び/又は立体異性に寄与し得る。同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは順序又は原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる基に結合している場合、1対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Cahn及びPrelogの規則(Cahnら1966, Angew. Chem. 78: 413〜447ページ、Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5: 385〜414ページ(正誤表: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5:511ページ)、Prelog及びHelmchen, 1982, Angew. Chem. 94: 614〜631ページ、Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21: 567〜583ページ、Mata及びLobo, 1993, Tetrahedron: Asymmetry 4: 657〜668ページ)に従って(R)又は(S)として示されるか、あるいは、分子が偏光面を回転する様式によって特徴付けることができ、右旋性又は左旋性(すなわち、それぞれ、(+)-又は(-)-異性体として)と示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。同じ比率のエナンチオマーを含有する化合物は、「ラセミ混合物」と称される。
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、1つ以上の不斉中心を有してもよく、そのような化合物は、したがって、個々の(R)-若しくは(S)-エナンチオマー、又はそれらの混合物として生成され得る。別途、例えば式の任意の位置における立体化学の表記によって示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物、ラセミ体、若しくはそれ以外のものの両方を含むことが意図される。立体異性体の立体化学及び分類を判定するための方法は、当該技術分野で周知である。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物の立体異性体は、塩基で処理した後に示される。
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、「立体化学的に純粋」である。立体化学的に純粋な化合物は、当業者が「純粋」であると認識するであろうレベルの立体化学的純度を有する。当然ながら、この純度レベルは、100%未満であり得る。ある特定の実施形態において、「立体化学的に純粋」とは、別の異性体を実質的に、すなわち、少なくとも約85%以上含まない化合物を指す。特定の実施形態において、本化合物は、他の異性体を、少なくとも約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%、又は約99.9%含まない。
本明細書に使用されるとき、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用される。「対象」という用語は、霊長類、例えば、サル、例としてカニクイザル、チンパンジー、及びヒト、又は非霊長類の動物を指す。一実施形態において、対象は、ヒトである。別の実施形態において、対象は、愛玩動物、例えば、イヌ又はネコである。さらなる実施形態において、対象は、農業に重要な動物、例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ヤギ、魚、ブタ、又は家禽(例えば、ニワトリ、七面鳥、カモ、若しくはガチョウ)である。
加えて、式(I)によって表される化合物の医薬的に許容されるプロドラッグもまた、本発明に含まれる。医薬的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解又は生理学的条件下でアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基などに変換され得る基を有する化合物を指す。プロドラッグを形成する基の例としては、Prog. Med., 5, 2157〜2161ページ(1985)又は「Pharmaceutical Research and Development」(Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163〜198ページに記載されているものが挙げられる。プロドラッグという用語は、本明細書全体を通じて、患者に投与した後に活性化合物を生じる、化合物の任意の医薬的に許容される形態を示して使用される。医薬的に許容されるプロドラッグとは、宿主において、代謝、例えば、加水分解又は酸化されることで本発明の化合物を生じる、化合物を指す。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水分解(dehydrolyzed)、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化により活性化合物を生じ得る化合物が含まれる。
本発明は、すべての医薬的に許容される同位体標識した本発明の化合物が含まれ、ここで、1つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が本来通常に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子によって置き換えられている。本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、2H及び3H、炭素の同位体、例えば、11C、13C、及び14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば、123I及び125I、窒素の同位体、例えば、13N及び15N、酸素の同位体、例えば、15O、17O、及び18O、リンの同位体、例えば32P、並びに硫黄の同位体、例えば35Sが挙げられる。ある特定の同位体標識した本発明の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物又は基質の組織分布研究において有用な場合がある。放射性同位体であるトリチウム、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14Cが、組み込みの容易さ及び迅速な検出手段の観点から、この目的で特に有用である。より重い同位体、例えば、重水素、すなわち2Hとの置換は、代謝安定性が高いことにからある特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加又は投薬要件の減少が得られる可能性があり、したがって、一部の状況では好ましい場合がある。ポジトロン放出同位体、例えば、11C、18F、15O、及び13Nとの置換は、基質受容体占有率を試験するためのポジトロン放出断層撮影法(PET)研究において有用であり得る。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の従来技法によって、又はこれまで用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、添付の実施例及び調製法に記載されるものに類似の方法によって、調製することができる。
化合物
イソオキサゾリン誘導体は、殺虫及び殺ダニ活性を有するとして、当該技術分野において開示されている。例えば、国際公開第2007/105814号、同第2008/122375号、及び同第2009/035004号は、ある特定のアルキレン結合アミドを含んでいる。国際公開第2010/032437号は、ベンジルアミドを、イソオキサゾリンに対するオルト位に移動させることができることを開示している。さらに、国際公開第2007/075459号は、5〜6員の複素環で置換されたフェニルイソオキサゾリンを開示しており、国際公開第2010/084067号及び同第2010/025998号は、10〜11員の縮合アリール及びヘテロアリールで置換されたフェニルイソオキサゾリンを開示している。イソオキサゾリンを製造するためのキラル法が、国際公開第2011/104089号及び同第2009/063910号に報告されている。イソオキサゾリンアゼチジン誘導体は、国際公開第WO2012/017359号において公開された。糖尿病及び高脂血症の処置のためのいくつかのスピロ-アゼチジンイソベンゾフラン誘導体が、国際公開第2008/096746号に記載されている。加えて、スピロ環式イソオキサゾリンが、近年、国際公開第2012/120399号において公開された。国際公開第2014/039489号は、アゼチジニル-イソベンゾフランを含む、抗寄生生物剤としてのスピロ環式誘導体を開示しているが、この引用は、イソチアゾリンを複素環部分として教示又は示唆するものではない。国際公開第2014/079935号は、殺虫剤としての[4-(イソチアゾール-3-イル)アリールチオ]アセトアミド誘導体の調製を開示しており、国際公開第2014/001121号及び同第2014/001120号は、それぞれ、殺虫用化合物としてのイソチアゾール誘導体の調製を開示しているが、いずれも、アゼチジニル-イソベンゾフランを含有するものではない。国際公開第2014/206911号は、イソチアゾリン化合物を開示しているが、しかしながら、その教示には、アゼチデニル-イソベンゾフラン部分が全く含まれていない。国際公開第2014/079941号は、N-(アリールスルファニルメチル)カルボキサミド誘導体に基づく殺虫用化合物を開示している。米国第2014378415号は、イソチアゾリン化合物を開示しているが、しかしながら、その教示には、アゼチデニル-イソベンゾフラン部分が全く含まれていない。国際公開第2009/112275号は、殺有害生物用縮合環アリール化合物に関するが、しかしながら、その教示には、アゼチデニル-イソベンゾフラン部分が全く含まれていない。
前述の参考文献のいずれも、非イソオキサゾリンスピロ環式分子も、そのような化合物を製造する方法も教示又は示唆するものではない。前述の引用はまた、そのような化合物が、愛玩動物、家畜、鳥、又は魚に関連するスペクトルの寄生生物種に対して、並びに特に寄生生物の形態学的生活環ステージ範囲に対して、有効であろうことを示すものでもない。
合成
一般に、本発明の化合物は、当業者にとって明白な任意の方法によって調製、単離、又は獲得することができる。例示的な調製方法は、以下のスキームによって図示される。
Figure 2018509463
代替として、イソチアゾリンは、以下のスキームに従って形成することもできる。
Figure 2018509463
組成物及び投与方法
本明細書に開示される方法において使用される式(I)の化合物は、ある特定の実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含む獣医学用、医薬用、又は殺有害生物用組成物を、適宜、塩の形態で、単独で使用するか、あるいは1つ以上の適合性のある獣医学的に、医薬的に、若しくは殺有害生物剤として許容される担体、例えば、希釈剤若しくはアジュバント、又は別の薬剤と組み合わせた形態でのいずれかで使用して、投与することができる。式(I)のイソチアゾリン誘導体又はその塩と、許容される賦形剤、担体、又は希釈剤とを含む、組成物が提供される。本組成物はまた、経口製剤、注射用製剤、及び局所用、経皮用、若しくは皮下用製剤を含むがこれらに限定されない様々な形態であってよい。
本組成物は、経口での使用に好適な形態、例えば、栄養補助食品、トローチ、ロゼンジ、チュアブル剤、錠剤、硬若しくは軟カプセル、エマルジョン、水性若しくは油性懸濁液、水性若しくは油性溶液、分散性粉末若しくは顆粒、シロップ、又はエリキシルであってもよい。経口での使用が意図される組成物は、獣医学用、医薬用、又は殺有害生物用の組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、美しく味の良い調製物を提供するために、甘味剤、苦味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含有してもよい。
錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で、活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム;造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア、並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又はそれらは、胃腸管での分解及び吸収を遅延させ、それによって長期にわたる持続作用を提供するように、既知の技法によりコーティングされてもよい。
経口で使用するための製剤は、硬ゼラチンカプセルであってもよく、その場合、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合される。カプセルはまた、軟ゼラチンカプセルであってもよく、その場合、活性成分は、水、又は混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール、PEG、及びエタノール、又は油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合される。
本組成物はまた、水中油型又は油中水型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン、あるいはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然のリン脂質、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル若しくは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤、苦味剤、香味剤、及び保存剤を含有し得る。
本製剤の一実施形態において、本組成物は、マイクロエマルジョンの形態である。マイクロエマルジョンは、液体担体ビヒクルとして非常に好適である。マイクロエマルジョンは、水相、油相、界面活性剤、及び補助界面活性剤を含む、4成分系である。それらは、半透明かつ等方性の液体である。マイクロエマルジョンは、油相中に水相の微小液滴が安定に分散したもの、又は逆に水相中に油相の微小液滴が安定に分散したものから構成される。これらの微小液滴のサイズは、200nm未満である(エマルジョンでは1000〜100,000nm)。界面薄膜は、界面活性(SA)分子と補助界面活性(Co-SA)分子とが交互になったものから構成され、これにより、界面張力を低下させることにより、マイクロエマルジョンが自発的に形成されることが可能となる。油相の一実施形態において、油相は、鉱油若しくは植物油から、不飽和ポリグリコシル化グリセリド若しくはトリグリセリドから、又は代替としてそのような化合物の混合物から、形成され得る。油相の一実施形態では、油相はトリグリセリドから構成され、油相の別の実施形態では、トリグリセリドは、中鎖トリグリセリド、例えば、C8〜C10カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである。別の実施形態において、油相は、マイクロエマルジョンの約2〜約15%、約7〜約10%、及び約8〜約9%(体積/体積)からなる群から選択される%(体積/体積)範囲を占める。水相としては、例えば、水、又はグリコール誘導体、例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール、若しくはグリセロールが挙げられる。グリコール誘導体の一実施形態において、グリコールは、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びこれらの混合物からなる群から選択される。一般に、水相は、マイクロエマルジョン中約1〜約4%(体積/体積)の割合を占めるであろう。マイクロエマルジョンの界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化C8〜C10グリセリド、又はポリグリセリル-6ジオレエートが挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、補助界面活性剤として、短鎖アルコール、例えば、エタノール及びプロパノールが挙げられる。いくつかの化合物は、上述の3つの成分、例えば、水相、界面活性剤、及び補助界面活性剤に共通している。しかしながら、同じ製剤の各成分に対して異なる化合物を用いることは、十分に当業者の技能の範囲内である。界面活性剤/補助界面活性剤の量に関する一実施形態において、補助界面活性剤と界面活性剤の比は、約1/7〜約1/2となろう。
補助界面活性剤の量に関する別の実施形態では、約25〜約75%(体積/体積)の界面活性剤、及び約10〜約55%(体積/体積)の補助界面活性剤が、マイクロエマルジョン中に存在するであろう。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油(atachis oil)、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナツ油、又は鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有し得る。味の良い経口調製物を得るために、甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン、又はアスパルテーム、苦味剤、及び香味剤を添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、又は他の既知の保存剤の添加によって、保存することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で、活性材料を含有してもよい。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然のリン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液はまた、1つ以上の保存剤、例えば、エチル、n-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、並びに1つ以上の甘味剤及び/又は苦味剤、例えば上述のものを含有してもよい。
水の添加によって水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤、及び1つ以上の保存剤との混合で、活性成分を提供する。好適な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁化剤は、前述のものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、苦味剤、香味剤、及び着色剤もまた、存在し得る。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースとともに製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤、及び着色剤を含有してもよい。
本組成物は、滅菌注射液又は油性(oleagenous)懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述の好適な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール溶液であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液を用いることができる。共溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールもまた、使用され得る。保存剤、例えば、フェノール又はベンジルアルコールを使用してもよい。
加えて、滅菌の固定油が、従来的に、溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的で、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激な固定油が用いられ得る。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射用調製物における用途を見出している。
局所用、経皮用、及び皮下用製剤としては、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、又はペーストを挙げることができる
本発明において使用することができる有機溶媒としては、クエン酸アセチルトリブチル、脂肪酸エステル、例えば、ジメチルエステル、アジピン酸ジイソブチル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン(例えば、N-メチルピロリドン)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、及びフタル酸ジエチル、又はこれらの溶媒のうち少なくとも2つの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
ビヒクル又は希釈剤として、本発明の組成物は、植物油、例えば、限定されないが、大豆油、ラッカセイ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、グレープシード油、ヒマワリ油など、鉱油、例えば、限定されないが、ワセリン、パラフィン、シリコーンなど、脂肪族若しくは環状炭化水素、又は代替として、例えば、中鎖(例えば、C8〜C12)トリグリセリドを含んでもよい。
剤形は、約0.5mg〜約5gの活性成分を含有し得る。
本発明の一実施形態において、活性成分は、約0.05〜10%(重量/体積)の濃度で製剤中に存在する。
式(I)の化合物は、そのまま用いられてもよく、又は他の殺有害生物剤として活性な物質、例えば、例として殺虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、殺真菌剤、除草剤と、及び薬害軽減剤、肥料、及び/若しくは成長調整剤との組み合わせ剤としてのそれらの調製物若しくは製剤の形態で用いられてもよい。
本発明による式(I)の化合物は、例えば活性を増加させるために同じ活性範囲を有する1つ以上の薬剤と、又は例えば活性の範囲を広げるために別の活性範囲を有する物質と、組み合わせることができる。本発明の化合物はまた、いわゆる忌避剤と組み合わせてもよい。式Iの化合物を他の好適な殺寄生生物剤と組み合わせることにより、殺寄生生物活性を高めることができるだけでなく、多大な経済的損失を与える寄生生物の大部分が対象範囲に含まれることになる。さらに、この作用は、実質的に耐性の形成を回避することに寄与するであろう。組み合わせパートナーの好ましい群、及び特に好ましい組み合わせパートナーを以下に挙げるが、ここで、組み合わせ剤には、式Iの化合物に加えて、これらのパートナーのうちの1つ以上が含まれ得る。好適なパートナーはまた、アフォキソラネル(afoxolaner)、サロラネル(sarolaner)、フルララネル(fluralaner)、又はこれらの組み合わせであってもよい。個別に列挙した薬剤のいずれも、任意の他の1つ以上の列挙された薬剤とともに、個別に、式(I)の化合物と組み合わせて使用することができる。
混合物における好適なパートナーは、殺生物剤、すなわち、様々な活性機序を有する殺虫剤及び殺ダニ剤、例えば、キチン合成阻害剤、成長調整剤、幼若ホルモンとして作用する活性成分、殺成虫剤として作用する活性成分、広域殺虫剤、広域殺ダニ剤、及び殺線虫剤、並びにさらには駆虫剤、並びに防虫及び防ダニ物質、忌避剤又は脱離剤(detacher)であり得る。好適な殺虫剤及び殺ダニ剤の非限定的な例は、以下の通りである。
1.アバメクチン 96.ジオキサチオン 191.オメトエート
2.アセフェート 97.ジスルホトン 192.オキサミル
3.アセキノシル 98.DNOC 193.オキシデメトン(Oxydemethon)M
4.アセタミプリド 99.ドラメクチン 194.オキシデプロホス
5.アセトプロール 100.DPX-HGW86 195.パラチオン
6.アクリナトリン 101.エジフェンホス 196.パラチオン-メチル
7.AKD-1022 102.エマメクチン 197.ペルメトリン
8.アラニカルブ 103.エンペントリン 198.フェノトリン
9.アルジカルブ 104.エンドスルファン 199.フェントエート
10.アルドキシカルブ 105.エスファンバレレート(Esfenvalerat) 200.ホレート
11.アレスリン 106.エチオフェンカルブ 201.ホサロン
12.α-シペルメトリン 107.エチオン 202.ホスメット
13.アルファメトリン 108.エチプロール 203.ホスファミドン
14.アミドフルメト 109.エトプロホス 204.ホキシム
15.アミトラズ 110.エトフェンプロックス 205.ピリミカルブ
16.アナバシン 111.エトキサゾール 206.ピリミホスA
17.アベルメクチンB1 112.エトリムホス(Etrimphos) 207.ピリミホスM
18.アザジラクチン 113.フェナミホス 208.ポリナクチン
19.アザメチホス 114.フェナザキン 209.プラレトリン
20.アジンホス-エチル 115.酸化フェンブタスズ 210.プロフェノホス
21.アジンホス-メチル 116.フェニトロチオン 211.プロフルトリン
22.アゾシクロチン 117.フェノブカルブ 212.プロメカルブ
23.枯草菌(Bacillus subtil)、毒素 118.フェノチオカルブ 213.プロパフォス(Propafos)
24.バチルス・チューリンゲンシス(Bacillus thuringiensis) 119.フェノキシカルブ 214.プロパルギット
25.ベンクロチアズ 120.フェンプロパトリン 215.プロポキスル
26.ベンジオカルブ 121.フェンピロキシメート 216.プロチオホス
27.ベンフラカルブ 122.フェンチオン 217.プロトエート
28.ベンスルタップ 123.フェンバレレート 218.プロトリフェンブート(Protrifenbute)
29.ベンゾキシメート 124.フィプロニル 219.ピメトロジン
30.β-シフルトリン 125.フロニカミド 220.ピラクロホス
31.β-シペルメトリン 126.フルアクリピリム 221.ピラフルプロール
32.ビフェナゼート 127.フルアジナム 222.ピレスメトリン(Pyresmethrin)
33.ビフェントリン 128.フルアズロン 223.ピレトリン
34.ビオアレトリン 129.フルベンジアミド 224.ジョチュウギク
35.ビオレスメトリン 130.フルシクロクスロン 225.ピリダベン
36.ビストリフルロン 131.フルシトリネート 226.ピリダリル
37.BPMC 132.フルフェネリム 227.ピリダフェンチオン
38.ブロフェンプロックス(Brofenprox) 133.フルフェノクスロン 228.ピリフルキナゾン
39.ブロモホスA 134.フルフェンプロックス 229.ピリミジフェン
40.ブロモプロピレート 135.フルメトリン 230.ピリプロール
41.ブフェンカルブ 136.ホノホス 231.ピリプロキシフェン
42.ブプロフェジン 137.ホルモチオン 232.キナルホス
43.ブトカルボキシム 138.ホスチアゼート 233.レスメトリン
44.カズサホス 139.フブフェンプロックス 234.ロテノン
45.カルバリル 140.フラチオカルブ 235.RU 15525
46.カルボフラン 141.γ-シハロトリン 236.サバジラ
47.カルボフェノチオン 142.ハルフェンプロックス 237.サリチオン
48.カルボスルファン 143.ハロフェノジド 238.セラメクチン
49.カルタップ 144.HCH 239.シラフルオフェン
50.クロエトカルブ 145.ヘプテノホス 240.スピネトラム
51.クロラントラニリプロール 146.ヘキサフルムロン 241.スピノサド
52.クロルエトキシホス 147.ヘキシチアゾクス 242.スピロジクロフェン
53.クロルフェナピル 148.ヒドラメチルノン 243.スピロメシフェン
54.クロルフェンビンホス 149.ヒドロプレン 244.スピロテトラマト
55.クロルフルアズロン 150.イミダクロプリド 245.スルコフロンナトリウム
56.クロルメホス 151.イミプロトリン 246.スルフルラミド
57.クロルピリホス 152.インドキサカルブ 247.スルホテプ
58.クロルピリホス-メチル 153.昆虫活性(insect-active)真菌 248.硫黄
59.クロマフェノジド 154.昆虫活性線虫 249.スルプロホス
60.シス-レスメトリン 155.昆虫活性ウイルス 250.タウ-フルバリネート
61.クロフェンテジン 156.イプロベンホス 251.テブフェノジド
62.クロチアニジン 157.イソフェンホス(Lsofenphos) 252.テブフェンピラド
63.クマホス 158.イソプロカルブ 253.テブピリムホス
64.シアノホス 159.イソキサチオン 254.テフルベンズロン
65.シクロプロトリン 160.イベルメクチン 255.テフルトリン
66.シエノピラフェン 161.カランジン 256.テメホス
67.シフルメトフェン 162.キノプレン 257.テルブホス
68.シフルトリン 163.ラムダ-シハロトリン(Lamba-Cyhalothrin) 258.テトラクロルビンホス
69.シハロトリン 164.レピメクチン 259.テトラジホン
70.シヘキサチン 165.ルフェヌロン 260.テトラメトリン
71.シミアゾール 166.マラチオン 261.チアクロプリド
72.シペルメトリン 167.メカルバム 262.チアメトキサム
73.シフェノトリン 168.メスルフェンホス(mesulfenphos) 263.チオシクラム
74.シロマジン 169.メタフルミゾン 264.チオジカルブ
75.デルタメトリン 170.メタアルデヒド 265.チオファノックス
76.デメトンM 171.メタミドホス 266.チオナジン
77.デメトンS 172.メチダチオン 267.チオスルタップ(thiosultap)
78.デメトン-S-メチル 173.メチオカルブ 268.スリンギエンシン(thuringiensin)
79.ジアフェンチウロン 174.メソミル 269.トルフェンピラド
80.ダイアジノン 175.メトプレン 270.トラロメトリン
81.ジクロフェンチオン 176.メトトリン 271.トランスフルトリン
82.ジクロルボス 177.メトキシフェノジド 272.トリアラテン
83.ジコホール 178.メトフルトリン 273.トリアザメート
84.ジクロトホス 179.メトルカルブ 274.トリアゾホス
85.ジシクラニル 180.メトキサジアゾン 275.トリクロルホン
86.ジエチオン 181.メビンホス 276.トリフルムロン
87.ジフロビダジン 182.ミルベメクチン 277.トリメタカルブ
88.ジフルベンズロン 183.ミルベマイシンオキシム 278.バミドチオン
89.ジメフルトリン 184.モノクロトホス 279.バニリプロール
90.ジメトエート 185.モキシデクチン 280.XMC(3,5,-キシリルメチルカルバメート)
91.ジメチルビンホス 186.ナレド 281.キシリルカルブ
92.ジノブトン 187.ニコチン 282.ζ-シペルメトリン
93.ジノカップ 188.ニテンピラム 283.ゼータメトリン
94.ジノテフラン 189.ノバルロン 284.ZXI 8901
95.ジオフェノラン 190.ノビフルムロン 285. デミジトラズ
286.アフォキソラネル 287.サロラネル 288.フルララネル
殺虫及び殺ダニ活性に加えて駆虫活性を有する好適な駆虫剤の非限定的な例として、一部の代表的なものには、次のものが挙げられる。
(A1)アバメクチン (A2)アルベンダゾール (A3)カンベンダゾール
(A4)クロサンテル (A5)ジエチルカルバマジン (A6)ドラメクチン
(A7)エモデプシド (A8)エプリノメクチン (A9)フェバンテル
(A10)フェンベンダゾール (A11)フルベンダゾール (A12)イベルメクチン
(A13)レバミゾール (A14)メベンダゾール (A15)ミルベメクチン
(A16)ミルベマイシンオキシム (A17)モランテル (A18)モキシデクチン
(A19)ニトロスカネート (A20)オンファロチン (A21)オキサンテル
(A22)オクスフェンダゾール (A23)オキシベンダゾール (A24)フェノチアジン
(A25)ピペラジン (A26)PNU-97333 (A27)PNU-141962
(A28)プラジカンテル (A29)ピランテル (A30)チアベンダゾール
(A31)国際公開第2005044784号に挙げられているトリクラベンダゾールアミノアセトニトリル誘導体
好適な忌避剤及び脱離剤の非限定的な例としては、次のものが挙げられる。
(R1)DEET(N,N-ジエチル-m-トルアミド)
(R2)KBR 3023、ピカリジン、N-ブチル-2-オキシカルボニル-(2-ヒドロキシ)-ピペリジン
(R3)シミアゾール、N,-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,3-チアゾール-2-イリデン-2,4-キシリデン
上記の組み合わせパートナーは、当業者に十分に既知である。多くは、Pesticide Manual,The British Crop Protection Council, Londonの様々な版、Compendium of Veterinary Products, North American Compendiums, Inc.の様々な版、Compendium of Pesticide Common Namesの様々な版、Merck Veterinary Manual and The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USAの様々な版に記載されている。
ヒト又は他の哺乳動物に送達するためのイソチアゾリン誘導体を含む医薬調製物は、好ましくは、単位剤形であり、ここで、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量にさらに分割される。単位剤形は、明確な量の調製物を含有する、パッケージ調製物、例えば、パッケージ錠剤、カプセル、及びバイアル若しくはアンプルに入った粉末であり得る。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、若しくはロゼンジそのものであってもよく、又はそれは、これらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であってもよい。
単位用量調製物中の活性成分の量は、具体的な用途及び活性成分の効力に応じて、約0.1mg〜約1000mgで多様であり得るか、又は調整され得る。組成物は、所望される場合、他の適合性のある治療剤もまた含有し得る。
ヒト又は他の動物における寄生生物感染の処置又は予防のための治療用途において、処置方法において用いられる化合物は、間隔毎に約0.1mg/kg〜約100mg/kgの初回投薬量で投与される。好ましい間隔は、毎日、毎週、毎月、3カ月毎、半年毎、又は1年毎であってもよい。投薬量は、患者の要件、例えば、処置されているヒト又は哺乳動物のサイズ、処置されている状態の重症度、投与の経路、及び使用されている化合物の効力に応じて、多様であってもよい。特定の状況に適切な投薬量及び投与経路の判定は、当業者の技能の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適な用量に満たない、より少ない投薬量で開始され、これを、特定の感染状況下において最適な効果が達成されるまで、少しずつ増加させることができる。便宜上、一日の総投薬量を、所望される場合、その日の間で少量ずつ分割して投与してもよい。
本発明の化合物、その立体異性体、並びに治療有効量の式(I)の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩と、獣医学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とを含む組成物は、動物における前記外部寄生生物によって生じる感染又は外寄生の防除及び処置のための殺外部寄生生物剤(ectoparasiticide)として有用である。本発明の化合物は、殺外部寄生生物剤、特に、殺ダニ剤及び殺虫剤としての有用性を有することが本明細書に例証される。それらは、具体的には、獣医学用医薬品、家畜農業、及び公衆衛生の維持の分野において、脊椎動物、特に、愛玩動物、家畜、及び家禽を含む温血脊椎動物、並びに魚などの低温脊椎動物に寄生する、ダニ、昆虫、及びカイアシに対して使用され得る。外部寄生生物の非限定的な例としては、ダニ類(例えば、マダニ属種(Ixodes spp.)(例えば、マダニ(I. ricinus)、イクソデス・ヘキサゴナス(I. hexagonus))、コイタマダニ属種(Rhipicephalus spp.)(例えば、クリイロコイタマダニ)、ウシマダニ属種(Boophilus spp.)、キララマダニ属種(Amblyomma spp.)(例えば、アムブリオンマ・アメリカヌム(A. americanum)、アムブリオンマ・マクラツム(A. maculatum)、アムブリオンマ・トリエステ(A.triste)、アムブリオンマ・パルバム(A. parvum)、アムブリオンマ・カジェネンセ(A. cajennense)、アムブリオンマ・オバレ(A. ovale)、アムブリオンマ・オブロゴグッタツム(A. oblongoguttatum)、アムブリオンマ・オーレオラツム(A. aureolatum)、アムブリオンマ・カジェネンセ)、イボマダニ属種、チマダニ属種、カクマダニ属種(例えば、アメリカイヌカクマダニ(D. variabilis)、デルマセンター・アンダーソニ(D. andersoni)、デルマセンター・マルギナタス(D. marginatus))オルニトドラス属種(Ornithodorus spp.)など);ダニ類(例えば、デルマニッスス属種、ヒゼンダニ属種(例えば、ヒゼンダニ(S. scabiei))、キュウセンヒゼンダニ属種(例えば、ソロプテス・ボビス(P. bovis))、ミミヒゼンダニ属種、ショクヒゼンダニ属腫、ニキビダニ属種(例えば、ニキビダニ(D. folliculorum)、イヌニキビダニ(D. canis)、及びコニキビダニ(D. brevis)など);ハジラミ及び吸血シラミ類(chewing and sucking lice)(例えば、ダマリニア属種(Damalinia spp.)、ケモノホソジラミ属種(Linognathus spp.)、ツメダニ属種(Cheyletiella spp.)、ブタジラミ属腫(Haematopinus spp.)、ソレノプテス属種(Solenoptes spp.)、トリコデクテス属種(Trichodectes spp.)、フェリコラ属腫(Felicola spp.)など);ノミ類(例えば、ノミ目種(Siphonaptera spp.)、テノセファリデス種(Ctenocephalides spp.)など);サシバエ類、小昆虫類、及び、蚊(例えば、アブ科種(Tabanidae spp.)、ヘマトビア属種(Haematobia spp.)、イヌバエ属種(Musca spp.)、サシバエ属種(Stomoxys spp.)、ヒフバエ属種(Dematobia spp.)、コクリオミヤ属種(Cochliomyia spp.)、ブユ科種(Simuliidae spp.)、ヌカカ科種(Ceratopogonidae spp.)、チョウバエ科種(Psychodidae spp.)、ヤブカ属種(Aedes spp.)、イエカ属種(Culex spp.)、ハマダラカ属種(Anopheles spp.)、キンバエ属種(Lucilia spp.)、サンチョウバエ属種(Phlebotomus spp.)、ルツォミヤ属種(Lutzomyia spp.)、など);トコジラミ類(例えば、トコジラミ属(Cimex)及びトコジラミ科(Cimicidae)内の昆虫、及び、地虫類(例えば、ウシバエ(Hypoderma bovis)、キスジウシバエ(H. lineatum));並びに、カイアシ類(例えば、ウオジラミ(Siphonostomatoida)目内のウオジラミ(sea lice)、レペオフテイルス属(Lepeophtheirus)及びカリガス属(Caligus)を含む)が挙げられる。
本発明の化合物はまた、内部寄生生物、例えば、蠕虫類(例えば、吸虫類、条虫類、及び線虫類)、例えば、イヌ糸状虫(heartworm)、回虫、鉤虫、鞭虫、吸虫、及びサナダムシの処置に使用することができる。胃腸管の回虫としては、例えば、オステルタギア・オステルタギ(Ostertagia ostertagi)、(抑制幼虫(inhibited larvae)を含む)、オステルタギア・リラータ(O. Lyrata)、ヘモンクス・プラセイ(Haemonchus placei)、ヘモンクス・シミリス(H. similis)、ヘモンクス・コントルツス(H. contortus)、イヌ回虫(Toxocara canis)、イヌ小回虫(T. leonina)、ネコ回虫(T. cati)、トリコストロンギルス・アクセイ(Trichostrongylus axei)、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス(T. colubriformis)、トリコストロンギルス・ロンギスピクラリス(T. longispicularis)、クーペリア・オンコホラ(Cooperia oncophora)、クーペリア・ペクチナタ(C. pectinata)、クーペリア・パンクタタ(C. punctata)、クーペリア・スルナバダ(C. surnabada)、(同義語、マクマステリ(mcmasteri))、クーペリア・スパチュラ(C. spatula)、ブタ回虫(Ascaris suum)、紅色毛様線虫(Hyostrongylus rubidus)、ウシ鉤虫(Bunostomum phlebotomum)、ウシ毛頭虫(Capillaria bovis)、ブノストム・トリゴノセファラム(B. trigonocephalum)、乳頭糞線虫(Strongyloides papillosus)、糞線虫(S. ransomi)、ウシ腸結節虫(Oesophagostomum radiatum)、ブタ腸結節虫(O. dentatum)、コロンビア腸結節虫(O. columbianum)、エソファゴストム・クアドリスピヌラタム(O. quadrispinulatum)、トリチュリス属(Trichuris spp.)などが挙げられる。他の寄生生物としては、鉤虫(例えば、イヌ鉤虫(Ancylostoma caninum)、ネコ鉤虫(A. tubaeforme)、ブラジル鉤虫(A. braziliense)、ウンシナリア・ステノセファラ(Uncinaria stenocephala));肺虫類(例えば、ウシ肺虫(Dictyocaulus viviparous)、及びブタ肺虫属種(Metastrongylus spp));眼虫類(例えば、テラジア属種(Thelazia spp.));寄生段階の幼虫類(parasitic stage grubs)、(例えば、ウシバエ、キスジウシバエ、ヒトヒフバエ(Dermatobia hominis));腎虫(Kidneyworm)、(例えば、ブタ腎虫(Stephanurus dentatus));ラセン虫(screw worm)、(例えば、ラセンウジバエ(Cochliomyia hominivorax)(幼虫);フィラリア上科(super-family Filarioidea)及びオンコセルカ科(Onchocercidae Family)のフィラリア線虫(filarial nematode)が挙げられる。オンコセルカ科内のフィラリア線虫の非限定的な例としては、ブルギア属種(すなわち、マレー糸状虫(B.malayi)、パパン糸状虫(B. pahangi)、チモール糸状虫(B. timori)など)、ウシェレリア属種(Wuchereria spp.)(すなわち、バンクロフト糸状虫(W. bancrofti)など)、ディロフィラリア属種(Dirofilaria spp.)(ディロフィラリア・イミティス(D. immitis)、ディロフィラリア・レペンス(D. repens)、ディロフィラリア・ウルシ(D. ursi)、ディロフィラリア・テヌイス(D. tenuis)、ディロフィラリア・スペクタンス(D. spectans)、ディロフィラリア・ルトラエ(D. lutrae)など)、ジペタロネマ属種(Dipetalonema spp.)(すなわち、ジペタロネマ・レコンジツム(D. reconditum)、ジペタロネマ・レペンス(D. repens)など)、オンコセルカ属種(Onchocerca spp.)(すなわち、ギブソン糸状虫(O. gibsoni)、咽頭糸状虫(O. gutturosa)、回旋糸状虫(O. volvulus)など)、エラエオホラ属種(Elaeophora spp.)(エラエオホラ・ボミ(E. bohmi)、エラエオホラ・エラフィ(E. elaphi)、エラエオホラ・ポエリ(E. poeli)、エラエオホラ・サギッタ(E. sagitta)、エラエオホラ・スクネイデリ(E. schneideri)など)、マンソネラ属種(Mansonella spp.)(すなわち、マンソネラ・オザルディ(M. ozzardi)、マンソネラ・ペルスタンス(M. perstans)など)、及びロア属種(Loa spp.)(すなわち、ロア糸状虫(L. loa))が挙げられる。
好ましくは、本発明の化合物は、寄生生物の感染又は外寄生を処置するために使用され、好ましくは、ここで、寄生生物は、ノミ又はダニである。特に好ましい実施形態において、寄生生物は、ネコノミ、クリイロコイタマダニ(R. sanguineis)、アムブリオンマ・アメリカヌム、シカダニ、アムブリオンマ・マクラテ(A. maculate)、アメリカイヌカクマダニ、又はマダニである。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、ディロフィラリア属内の蠕虫/フィラリア線虫(すなわち、ディロフィラリア・イミティス、ディロフィラリア・レペンス、ディロフィラリア・ウルシ、ディロフィラリア・テヌイスなど)による内部寄生感染の処置に有用である。
本発明の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に又は医薬的に許容される塩、並びに本発明の化合物を少なくとも1つの他の獣医学用薬剤とともに含む組成物は、愛玩動物、家畜、鳥、及び魚にとって傷害性であるか、又はそれらにおいて疾患を蔓延させるか若しくは疾患の媒介物として作用する外部寄生生物、内部寄生生物、及び昆虫の防除に特に有用である。
本発明の化合物のいずれか、又は本発明の化合物と場合により少なくとも1つの追加の獣医学用薬剤との好適な組み合わせ剤は、動物に直接的に、及び/又は動物が生存している局所環境(例えば、床敷(bedding)、囲い(enclosure)など)に適用することによって間接的に投与され得る。直接的な投与には、対象動物の皮膚、毛、若しくは羽毛を、化合物と接触させること、又は化合物を動物に摂取させるか若しくは注射することによるものが含まれる。
本明細書に記載される、式(I)の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩、並びに少なくとも1つの追加の獣医学用薬剤との組み合わせ剤は、卵、若虫、幼虫、及び成虫の段階を含む、昆虫及び寄生生物の様々な生活環段階の処置及び防除に有用であると考えられる。
本発明はまた、本発明の化合物を、単独で、又は少なくとも1つの追加の獣医学用薬剤、及び場合により獣医学的に許容される賦形剤、希釈剤、若しくは担体と組み合わせて、良好な健康状態の動物に投与する方法であって、動物が保有する寄生生物によるヒトの寄生生物感染又は外寄生の可能性を低減又は排除するため、及び動物が生息している環境を改善するために、前記動物に適用することを含む、方法に関する。
本発明は、表1に提示される化合物を明示的に包含する。これらの化合物のうちのいずれかを治療有効量で含む組成物もまた、本発明の範囲内である。本組成物は、獣医学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、又はこれらの混合物をさらに含んでもよい。そのような組成物は、寄生生物の感染又は外寄生を処置及び/又は予防するために、それを必要とする動物に投与され得る。本組成物は、本明細書に記載されるように、追加の獣医学用薬剤をさらに含んでもよい。
Figure 2018509463
Figure 2018509463
Figure 2018509463
実験手順:
合成
以下の実施例は、代表的な式(I)の化合物の合成を例証する。これらの実施例は、本明細書に開示される実施形態の範囲を制限することを意図するものではなく、またそう見なされるものでもない。具体的に本明細書に記載されているもの以外に、様々な実施形態が実施可能であることが、明らかであろう。本明細書の教示を踏まえて、様々な修正系及び変化形が可能であり、したがって、その範囲内に含まれる。
保持時間及び関連する質量イオンを判定するために、以下の方法A、B、及びCのうちの1つ以上を使用して、液体クロマトグラフィー-質量分析法(LCMS)の実験を行った。
方法A:Waters BEH C18、3.0×30mm、1.7μmを、温度50℃及び流量1.5mL/分、2μL注入、移動相:(A)0.1%ギ酸及び1%アセトニトリルを含む水、移動相(B)0.1%ギ酸を含むMeOHで使用し、保持時間を分単位で表した。
方法Aの詳細: (I)泳動はBinary Pump G1312BにてUV/Visダイオードアレイ検出器G1315C及びAgilent 6130質量分析計(正及び負イオンエレクトロスプレーモードで、UV PDA検出)で行い、勾配は2.2分の直線勾配で15〜95%(B)にし、(II)0.8分間95%(B)で維持し、(III)0.1分間の直線勾配で95〜15%(B)に下げ、(IV)0.29分間15%(B)で維持した。
方法B:Agilent Zorbax Bonus RP、2.1×50mm、3.5μmを、温度50℃及び流量0.8mL/分、2μL注入、移動相:(A)0.1%ギ酸及び1%アセトニトリルを含む水、移動相(B)0.1%ギ酸を含むMeOHで使用し、保持時間を分単位で表した。
方法Bの詳細: (I)泳動はBinary Pump G1312BにてUV/Visダイオードアレイ検出器G1315C及びAgilent 6130質量分析計(正及び負イオンエレクトロスプレーモード、UV検出220及び254nm)で行い、勾配は2.5分間の直線勾配で5〜95%(B)にし、(II)0.5分間95%(B)で維持し、(III)0.1分間の直線勾配で95〜5%(B)に下げ、(IV)0.29分間5%(B)で維持した。
方法C:ダイオードアレイ検出器を備えるShimadzu LC-10AT LCシステムに繋いだAPI 150EX質量分析計を使用した。この分析計には、正及び負イオンモードで動作するエレクトロスプレー源があった。LCは、Agilent ZORBAX XDB 50 x 2.1mm C18カラム及び0.5mL/分の流量を使用して行った。溶媒A:95%水、5%アセトニトリル、0.01%のギ酸を含有、溶媒B:アセトニトリル。勾配を、以下に示した。0〜0.5分:2%溶媒(B);0.5〜2.5分:2%溶媒Bから95%溶媒(B);2.5〜4.0分: 95%溶媒(B);4.0〜4.2分:95%溶媒(B)から2%溶媒B;4.2〜6.0分:2%溶媒(B)。
[実施例]
以下の実施例は、本発明の化合物を調製するための方法条件のより詳細な説明を提供する。しかしながら、本明細書に十分に記載され、特許請求の範囲に列挙されている本発明は、以下の調製スキーム又はモードの詳述によって制限されることが意図されるものではないことを理解されたい。
[実施例1]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン
中間体1:tert-ブチル5'-ブロモ-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレート
Figure 2018509463
 THF(16mL)中の4-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-ヨードベンゼン(2.0g、6.04mmol、1当量)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体(5.11mL、THF中1.3M、1.1当量)を約5分間にわたって添加し、その間、内部温度が-15℃を超えないようにした。反応物を、-15℃で30分間撹拌する。次いで、THF(4mL)中の1-Boc-3-アゼチジノン(1.24g、1.2当量)の溶液を、内部温度-30℃で滴下添加した。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物に、クエン酸溶液(1Mのものを14mL)で反応停止処理を行った。これを、MTBEで抽出し、有機層をNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色の粗製油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0から50%の酢酸エチル)にかける。1.6gのtert-ブチル5'-ブロモ-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 - 1.50 (m, 9 H) 4.11 (d, J=9.42 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=9.42 Hz, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H)
中間体2:tert-ブチル5'-アセチル-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレート
Figure 2018509463
 15mLのエタノールを入れたシンチレーションバイアルに、Pd(OAc)2(8.3mg、0.037mmol)及びDPPP(31mg、0.073mmol)を添加した。反応容器をアルゴンでパージし、蓋をして、18時間で60℃に加熱した。これに、tert-ブチル5'-ブロモ-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレート(250mg、0.74mmol)及びトリエチルアミン(0.21mL、1.5mmol)を添加し、この混合物を5分間で90℃に加熱した。ブチルビニルエーテル(0.2mL、1.5mmol)を添加し、反応混合物をアルゴン下で4時間、90℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1.0NのHCl(21mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、40gのRedi-Sepカラムを使用して精製し、ヘプタン中0から40%の酢酸エチルで溶出させて、0.17gのtert-ブチル5'-アセチル-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレートを得た。H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.16 (s, 2H), 4.34 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 2.63 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
中間体3:1-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノン
Figure 2018509463
 5-ブロモ-2-フルオロ-1,3-ジクロロベンゼン(7.0g、28.7mmol)を、アルゴン下において、THF(50mL)中で室温で撹拌し、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体(24.3mL、THF中1.3M、1.1当量)を1分間にわたって添加し、室温で30分間撹拌した。これに、ピペリジントリフルオロアセトアミド(5.6mL、1.32当量)を0℃で約1分間にわたって添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物に、飽和NH4Cl水溶液(50mL)で反応停止処理を行い、MTBE(2×50mL)で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、12gのRedi-Sepカラムを使用して精製し、ヘプタン中0から50%の酢酸エチルで溶出させて、3.5gの1-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノンを得た。H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (dd, 2H, J1 = 6.2 Hz, J2= 0.9 Hz).
中間体4:tert-ブチル5'-[3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノイル]-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレート
Figure 2018509463
 出発物質、tert-ブチル5'-アセチル-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレート(5.5g、18.1mmol)、1-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(5.44g、1.15当量)を、一方の口にDean-Starkヘッド及び冷却管を備え、もう一方に窒素注入口を備える、100mLの三つ口丸底フラスコにおいて、トルエンとa,a,a-トリフルオロトルエンとの溶媒混合物(40mL、1:1(体積/体積))中に溶解した。反応混合物を110℃に加熱し、炭酸セシウム(0.5g)を添加した。反応混合物を1時間加熱した後、さらに0.1gの炭酸セシウムを添加し、非常に緩徐な窒素流下で加熱をさらに1時間継続した。TLC分析により、出発物質が依然として残っていることがわかり、さらに0.1gの炭酸セシウムを添加し、さらに1時間加熱を継続した。この方法をさらに3回繰り返した(合計炭酸セシウム量=1.0g、合計反応時間=6時間)。反応混合物を室温に冷却し、短いシリカゲル経路を通して濾過し、MTBEですすぎ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(330gのRediSepカラム、ヘプタン中0から20%の酢酸エチルで溶出)を使用して精製して、8gのtert-ブチル5'-[3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノイル]-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレートを得た。H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.34 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 1.49 (s, 9H).
中間体5:tert-ブチル5'-[3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3-チオアセチル-4,4,4-トリフルオロブタのイル]-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレート
Figure 2018509463
 出発物質、tert-ブチル5'-[3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノイル]-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレート(3.0g、6.0mmoL)を、ジクロロメタン(14mL)中に溶解させ、この溶液に、チオ酢酸(2.6mL、6.0当量)及び2滴のトリエチルアミンを添加し、得られた混合物をアルゴン下において室温で96時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1.3gのtert-ブチル5'-[3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3-チオアセチル-4,4,4-トリフルオロブタノイル]-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレートを得た。HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.35 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 2.33 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
中間体6:tert-ブチル5'-[3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3-メルカプト-4,4,4-トリフルオロブタノイル]-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレート
Figure 2018509463
 メタノール(23mL)中のtert-ブチル5'-[3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3-チオアセチル-4,4,4-トリフルオロブタノイル]-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレート(1.3g、2.3mmol)の溶液に、メタノール(0.58mL、1.1当量)中25重量%のナトリウムメトキシドの溶液を添加し、得られた混合物を窒素下において室温で30分間撹拌した。反応物に、HOAc(0.13mL)で反応停止処理を行い、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0から30%の酢酸エチル)に供して、530mgのチオール生成物を、微量のtert-ブチル5'-[3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3-メルカプト-4,4,4-トリフルオロブタノイル]-3'H-スピロ[アゼチジン-3,1'-イソベンゾフラン]-1-カルボキシレートとともに得た。HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.35 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 3.31 (s, 1H), 1.50 (s, 9H).
中間体7:tert-ブチル6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)イソチアゾリジン-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキシレート
Figure 2018509463
 水酸化カリウム(182mg)水溶液(9mL)中の中間体6(530mg)の溶液に、水酸化カリウム(273mg)水溶液(18mL)中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(183mg、2当量)の溶液を添加し、得られた混合物を窒素下において室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0から30%の酢酸エチル)に供して、150mgの中間体7をジアステレオマーの混合物として得た。
中間体8: 6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]
Figure 2018509463
 酢酸エチル/トルエン(1/1)中の中間体7の溶液に、p-トルエンスルホン酸(3当量)を添加した。反応物を、100℃で1時間撹拌及び加熱した。真空下で溶媒を除去する。粗製物を、逆相カラムクロマトグラフィー(HCl水溶液(0.1体積%)中10から100%のアセトニトリル)に供して、6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]を得た。
化合物1:1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン
Figure 2018509463
 DMF(1.2mL)中の中間体8(16mg、33.5nmol、1当量)の溶液に、N-メチルモルホリン(0.2mmol、6当量)、3,3,3-トリフルオロプロピオン酸(0.1mmol、3当量)、HOBt(15.4mg、3当量)、及びEDCI(19.3mg、3当量)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物に、水(5滴)で反応停止処理を行い、DMSO中に希釈した。この溶液を、直接、逆相カラムクロマトグラフィー(水中15から100%のメタノール)に供した。11mgの1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.16 (d, J=18.16 Hz, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 2 H) 4.43 (d, J=18.16 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 7.59 - 7.63 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.96 Hz, 1 H)
[実施例2]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド
Figure 2018509463
 DCM(1.5mL)中の中間体8(18mg、37.7nmol、1当量)の溶液に、TEA(75.4nmol、2当量)及び2,2,2-トリフルオロエチルイソシアネート(5.2mg、1.1当量)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。低圧下で溶媒を蒸発させて、白色の固体を得た。EtOAc中に可溶化させ、それを水で洗浄し、真空下で濃縮した。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10から100%の酢酸エチル)に供した。15mgの6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.85 (q, J=9.39 Hz, 2 H) 4.07 - 4.13 (m, 1 H) 4.15 (d, J=18.35 Hz, 1 H) 4.19 - 4.23 (m, 2 H) 4.29 - 4.33 (m, 2 H) 4.43 (d, J=18.16 Hz, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.00 Hz, 1 H)
[実施例3]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(4-フルオロフェニル)スルホニル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]
Figure 2018509463
 1.2-ジクロロエタン(1.5mL)中の中間体8(14.3mg、30nmol、1当量)の溶液に、TEA(90nmol、3当量)及び4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(6.4mg、1.1当量)を窒素雰囲気下で添加した。反応物を、室温で1時間撹拌した。低圧下で溶媒を蒸発させた。粗製物をEtOAc中に可溶化させ、有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中8から100%酢酸エチル)に供して、6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(4-フルオロフェニル)スルホニル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.86 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 4.06 (q, J=8.98 Hz, 4 H) 4.21 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 7.33 (t, J=8.54 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.92 - 7.97 (m, 2 H).
Figure 2018509463
[実施例4]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-エチル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド。
THF(0.46mL)中の中間体8(22mg、4.6×10-2mmol)及びEtN(i-Pr)2(9.0mL、5.1×10-2mmol)の溶液に、エチルイソシアネート(4.0mL、5.1×10-2mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。MeOH(0.5mL)を添加し、反応物を20分間撹拌させた後、それを真空で濃縮した。単離した残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて(ヘプタン中0から100%のEtOAc)、21mgの6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-エチル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド(83%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H.
Figure 2018509463
[実施例5]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-メチル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド。
DCM(1mL)中の中間体8(50mg、0.10mmol)及び尿素3(14mg、0.12mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(14mL、0.13mmol)を添加した。反応物を室温で24時間撹拌した後、NaOH水溶液(0.25mL、1モル)で反応停止処理を行った。混合物を30分間撹拌した後、HCl水溶液(0.1モル)でpHをおよそ4に調整した。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて(ヘプタン中20から100%のEtOAc)、39mgの6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-メチル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド(70%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H.
Figure 2018509463
[実施例6]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン
DMF(2.5mL)中の中間体8(213mg、0.446mmol)の溶液に、EtN(i-Pr)2(0.47mL、2.7mmol)、3,3,3-トリフルオロプロピオン酸(0.12mL、1.3mmol)、HOBt水和物(180mg、1.3mmol)、及びEDCI・HCl(260mg、1.3mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した後、水中に注ぎ入れた。懸濁液を、3×EtOAcで抽出し、合わせた有機層を2×飽和NaHCO3水溶液、2×10%LiCl水溶液、1×飽和NaCl水溶液で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて(ヘプタン中0から50%のEtOAc)、199mgの1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オンを白色の固体(76%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.08 (qd, J=10.28, 2.29 Hz, 2 H) 3.88 (d, J=17.42 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=17.52 Hz, 1 H) 4.31 - 4.37 (m, 1 H) 4.39 - 4.48 (m, 2 H) 4.60 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 7.39 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=4.78 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=7.66, 4.44 Hz, 1 H).
Figure 2018509463
[実施例7]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(3,3-ジメチルブチル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]。
DCM(0.33mL)中の中間体8(26mg、0.055mmol)の溶液に、DCM(0.33mL)中の3,3-ジメチルブチルアルデヒド(dimethylbutryraldehyde)(14mL、0.11mmol)及び酢酸(4.8mL、0.083mmol)の溶液を添加した後、NaBH4(26mg、0.12mmol)を添加した。反応物を室温で17時間撹拌した後、飽和NaHCO3(1mL)水溶液で反応停止処理を行った。混合物を、2×EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて(ヘプタン中15から100%のEtOAc)、20mgの6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(3,3-ジメチルブチル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン](65%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).
Figure 2018509463
[実施例8]
3-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-4-エトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン。
EtOH(0.3mL)中の中間体8(29mg、0.060mmol)の溶液に、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(8.8mL、0.060mmol)を添加した。懸濁液が形成され、追加のEtOH(0.3mL)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した後、追加の3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(2.2mL、0.015mmol)を添加した。反応物を室温でさらに3時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて(ヘプタン中0から100%のEtOAc)、27mgの3-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-4-エトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(74%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.89 - 4.62 (m, 6H), 4.23 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J=17.6 Hz, 1H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Figure 2018509463
[実施例9]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-ピリミジン-2-イル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]。
中間体8(22mg、0.045mmol)と2-(メチルスルホニル)ピリミジン(3.6mg、0.054mmol)との混合物に、i-PrOH(1mL)を添加した。混合物に、マイクロ波(250ワット、110℃、200psi)を90分間照射した。反応物を室温に冷まし、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて(ヘプタン中0から100%のEtOAc)、15mgの6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-ピリミジン-2-イル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン](59%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.39 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.64 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (d, J=10.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J=17.6 Hz, 1H).
実施例1〜9に類似の様式で実施することにより、以下の化合物を調製した。
Figure 2018509463
[実施例10]
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-フェニル-メタノン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.15 (d, J=18.21 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=18.16 Hz, 1 H) 4.49 (br. s., 2 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 5.17 (d, J=2.59 Hz, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.60 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.10 Hz, 1 H)
Figure 2018509463
[実施例11]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-メチルスルホニル-エタノン
LCMS m/e 596 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.15 (s, 3 H) 4.08 - 4.21 (m, 3 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 4.41 (d, J=18.11 Hz, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 7.59 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.10 Hz, 1 H).
Figure 2018509463
[実施例12]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]
LCMS m/e 477 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 3.93 - 3.78 (m, 3H), 2.84 (br. s., 1H)
Figure 2018509463
[実施例13]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン
LCMS m/e 575 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.33 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.10 (s, 9H)
Figure 2018509463
[実施例14]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ブタン-1-オン
LCMS m/e 547 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.32 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.17 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.72 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H)
Figure 2018509463
[実施例15]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-フェニル-エタノン
LCMS m/e 595 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 8H), 5.18 - 5.08 (m, 2H), 4.47 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 3H), 3.86 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H)
Figure 2018509463
[実施例16]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-1-オン
LCMS m/e 601 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (dd, J=2.6, 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.35 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.40 (m, 4H)
Figure 2018509463
[実施例17]
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-(1-ナフチル)メタノン
LCMS m/e 631 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.2, 12.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.23 - 5.05 (m, 2H), 4.73 - 4.56 (m, 2H), 4.35 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.87 (d, J=17.5 Hz, 1H)
Figure 2018509463
[実施例18]
[(3Z,4Z)-4-アリリデン-3-エチリデン-シクロヘキサ-1,5-ジエン-1-イル]-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]メタノン
LCMS m/e 631 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4.88 - 4.60 (m, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H)
Figure 2018509463
[実施例19]
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-(4-モルホリノフェニル)メタノン
LCMS m/e 666 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 3H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.81 - 4.56 (m, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 5H), 3.29 - 3.24 (m, 4H)
Figure 2018509463
[実施例20]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-プロピルスルホニル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]
LCMS m/e 583 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.36 (d, J=9.3 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 3H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H)
Figure 2018509463
[実施例21]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(3,3,3-トリフルオロプロピルスルホニル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]
LCMS m/e 635 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.18 - 5.14 (m, 2H), 4.41 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 3H), 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H)
Figure 2018509463
[実施例22]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-エチル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド
LCMS m/e 548 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H)
Figure 2018509463
[実施例23]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-フェニル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド
LCMS m/e 596 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.46 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 3H), 3.89 (d, J=17.6 Hz, 1H)
Figure 2018509463
[実施例24]
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-[3-(2,2-ジクロロビニル)-2,2-ジメチル-シクロプロピル]メタノン
LCMS m/e 669 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 6H)
Figure 2018509463
[実施例25]
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-テトラヒドロピラン-4-イル-メタノン
LCMS m/e 589 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (t, J=6.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.44 (dt, J=2.1, 11.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.67 (d, J=11.8 Hz, 2H)
Figure 2018509463
[実施例26]
1'-ブチル-6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]
LCMS m/e 533 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.63 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 5H)
Figure 2018509463
[実施例27]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(3,3-ジメチルブチル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]
LCMS m/e 561 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)
Figure 2018509463
[実施例28]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-メトキシ-エタノン
LCMS m/e 549 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (br. s., 2H), 4.63 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.34 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.88 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H)
Figure 2018509463
[実施例29]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-イソプロポキシ-エタノン
LCMS m/e 577 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (dd, J=3.3, 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.66 (td, J=6.1, 12.2 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 6H)
Figure 2018509463
[実施例30]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-エトキシ-エタノン
LCMS m/e 563 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.57 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H)
Figure 2018509463
[実施例31]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-メチル-プロパン-1-オン
LCMS m/e 547 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.54 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 1.17 (t, J=6.2 Hz, 6H)
Figure 2018509463
[実施例32]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
LCMS m/e 533 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H)
Figure 2018509463
[実施例33]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]エタノン
LCMS m/e 519 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.52 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H)
Figure 2018509463
[実施例34]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジオキソ-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン
LCMS m/e 619 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=5.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.66 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H)
Figure 2018509463
[実施例35]
3-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3-オキソ-プロパンニトリル
LCMS m/e 544 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.37 (s, 2H)
Figure 2018509463
[実施例36]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロパン-1-オン
LCMS m/e 575 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.76 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J=10.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.7 Hz, 1H)
Figure 2018509463
[実施例37]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2,2-ジフルオロ-プロパン-1-オン
LCMS m/e 567 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.8 Hz, 2H), 5.20 - 5.14 (m, 2H), 4.77 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H)
Figure 2018509463
[実施例38]
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノン
LCMS m/e 613 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.75 - 4.27 (m, 4H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 4H)
Figure 2018509463
[実施例39]
[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メタノン
LCMS m/e 627 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.58 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J=17.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H)
Figure 2018509463
[実施例40]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロパン-1-オン
LCMS m/e 615 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 1.48 (s, 6H)
Figure 2018509463
[実施例41]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ペンタン-1-オン
LCMS m/e 561 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.39 (d, J=7.4 Hz, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 3H)
Figure 2018509463
[実施例42]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ヘキサン-1-オン
LCMS m/e 575 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.31 (d, J=17.4 Hz, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.18 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 4H), 0.94 - 0.88 (m, 4H)
Figure 2018509463
[実施例43]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ヘプタン-1-オン
LCMS m/e 589 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 6H), 0.84 (d, J=2.2 Hz, 3H)
Figure 2018509463
[実施例44]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]オクタン-1-オン
LCMS m/e 603 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.18 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.35 - 1.29 (m, 9H), 0.91 - 0.88 (m, 9H)
Figure 2018509463
[実施例45]
1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ノナン-1-オン
LCMS m/e 617 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.29 (dd, J=10.0, 17.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.18 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J=7.5 Hz, 9H), 0.90 - 0.86 (m, 13H)
Figure 2018509463
[実施例46]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-ピリミジン-2-イル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.39 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.64 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (d, J=10.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J=17.6 Hz, 1H)
Figure 2018509463
[実施例47]
6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-メチル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド
LCMS m/e 534 (M+H); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H)
評価
本発明の化合物の生物学的活性を、以下に記載の試験方法を使用して試験した。
クリイロコイタマダニ、アメリカイヌカクマダニ、アムブリオンマ・アメリカヌム、及びシカダニの成虫の残渣接触アッセイ
試験化合物の溶液を使用して、ガラスバイアルの内壁をコーティングし、2枚の濾紙を処理した。乾燥させた後、1枚の濾紙を、バイアルのキャップに入れ、もう1枚をバイアルの底に入れた。処理したバイアルそれぞれに、10匹のダニを外寄生させた。バイアルを制御された環境に保持することによってダニと残渣との接触を誘導し、適用後12、24、及び48時間の時点で、未処理のガラスバイアル及び溶媒処理したガラスバイアルと比較して、評価を行った。化合物を、二連で、2つの別個の試験(n=4)において試験した。
本発明の好ましい化合物は、一般に、500ppm未満で、このアッセイの48時間時点において活性である。
化合物参照番号1、2、4〜10、14〜16、19、22〜27、29、31、32、34〜38、及び41は、50ppm未満で、このアッセイの48時間時点において活性であったため、このような意図される用途に特に好ましい。
ネコノミの残渣接触アッセイ
試験化合物の溶液を、個別及び組み合わせで、ガラスバイアルに入れた基質に分注した。処理した表面を乾燥させた後、各バイアルに、10匹のネコノミの成虫を外寄生させた。処理したバイアルを制御された環境に保持し、適用後6、24、及び48時間の時点で、未処理の対照ガラスバイアル及び溶媒処理したガラスバイアルと比較して、評価を行った。化合物を、二連で、2つの別個の試験(n=4)において試験した。
本発明の好ましい化合物は、概して、500ppm未満で、このアッセイの48時間時点において活性である。
化合物参照番号1、2、4、及び5は、50ppm未満で、このアッセイの48時間時点において活性であったため、このような意図される用途に特に好ましい。
ノミ(ネコノミ)に対する摂取活性のインビトロ評価
ノミの摂取試験のために、各化合物ストックのアリコートを、人工供給容器に入れた有機ウシ血液に添加し、最終DMSO濃度を0.5%にした。研究室コロニーから新たに発生させた0〜7日齢の未給餌のノミであるネコノミ10匹を、チャンバに吸引し、適切な供給容器に曝し、35℃で制御された環境において保持した。ノミを、外寄生後24、48、及び72時間の時点で死亡率%に関して評価した。正常な運動及び/又は跳躍能力を示すノミは、生存していると見なし、バイアルを叩いた後に運動を示さないノミは、死亡としてスコア付けした。化合物+血液の混合物を、24時間毎に置き換えた。
本発明の好ましい化合物は、概して、500ppm未満で、このアッセイの24時間時点において活性である。
化合物参照番号1、2、4〜10、14〜17、19、20、22〜27、29〜38、及び41は、50ppm未満で、このアッセイの48時間時点において活性であったため、このような意図される用途に特に好適である。
ディロフィラリア・イミティス・ミクロフィラリアの運動性アッセイ
ディロフィラリア・イミティス・ミクロフィラリアを、感染したビーグル犬の血液から濾過することにより単離して、RPMI培地において37℃/5%CO2/相対湿度95%でインキュベートさせる。アッセイのために、500匹のミクロフィラリアを、96ウェルプレートに添加した後、単一点分析又は用量応答(5点)分析のためにDMSO中に希釈した化合物を添加する。イベルメクチン又はエモデプシドを陽性対照として含み、DMSOのみのウェルを陰性対照として含む。寄生生物及び化合物を含有するプレートを、37℃/5%CO2/相対湿度95%で72時間インキュベートし、LCDカメライ撮像システムを使用して運動性を評価する。運動性阻害パーセントの値を、DMSOのみのウェルの平均と比較して生成する。用量応答分析については、データ点を平均した。曲線当てはめソフトウェアを使用して、S字状曲線を生成してEC50値(すなわち、生物の50%を殺滅させる有効濃度)を決定する。
本発明の好ましい化合物は、概して、100μM未満で、このアッセイにおいて活性である。
特に好ましい化合物、例えば、化合物1、13、16〜17、19〜27、29〜31、35、36、40、及び41は、10μM未満で活性であり、したがって、このような用途に好ましい。
蚊(ネッタイシマカ(Aedes aegypti))に対する接種活性のインビトロ評価
試験化合物の溶液を、供給チャンバに入れたウシ血液に添加して、所望される最終濃度を達成する。DMSOを添加した血液を調製して、対照として用いる。成虫の雌性の蚊を、チャンバの底部に導入し、DMSO又は試験化合物を含有する血液混合物を30分間摂取させた。十分に給餌させた蚊を、血液食の後に新しいチャンバに分類し、3日間にわたり生存に関して監視する。各試験化合物濃度で、10匹の蚊を含めて繰り返しを行い、結果を、特定の時間点における死亡率%として計算する。
本発明の好ましい化合物は、概して、500ppm未満で、このアッセイの20時間時点において活性である。
化合物参照番号1、6〜8、10、12、16、17、19、20、22〜27、29、30、35、及び41は、1ppm未満で、このアッセイの20時間時点において活性であり、このような意図される用途に特に好ましい。
蚊(ネッタイシマカ)に対する接触活性のインビトロ評価
試験化合物の溶液を使用して、ガラスバイアルの内壁をコーティングし、一晩乾燥させる。5匹の雌性ネッタイシマカの成虫を各バイアルに加える。バイアルを制御された環境に保持することによって蚊との接触を誘導し、適用後24時間の時点で、溶媒処理したガラスバイアルと比較して、死亡率/ノックダウンの評価を行う。化合物を、合計10匹の蚊/処理用量で二連に試験する。
本発明の好ましい化合物は、概して、500ppm未満で、このアッセイの48時間時点において活性である。
ハエ(サシバエ(Stomoxys calcitrans))に対する接触活性のインビトロ評価
試験化合物の溶液を、ペトリ皿にはめ込んだ濾紙片に添加し、一晩乾燥させる。2〜3日齢のハエの成虫10匹を、各ペトリ皿に加え、スクロースを染み込ませた歯科用ウィックを、食餌源として入れる。ハエを室温で保持し、所望される時点で死亡率/ノックダウンに関して評価を行う。
本発明の好ましい化合物は、概して、500ppm未満で、このアッセイの48時間時点において活性である。
インビトロノミ活性-フルララネル、アフォキソラネル、及び(+/-)サロラネルとの比較
既知の方法及び記載の方法を使用して、化合物参照番号1を、接触及び摂取アッセイにおいて、フルララネル、アフォキソラネル、及び(+/-)サロラネルと比較した。フルララネルは、商標名Bravecto(登録商標)においてMerck Animal Health社により販売されている。アフォキソラネルは、商標名Nexgard(登録商標)においてMerial Ltd社により販売されている。サロラネルは、商標名Simparica(登録商標)においてZoetis, Inc社により販売されている。本明細書に示されるように、比較研究には、ラセミ体のサロラネル「(+/-)」を使用した。
結果を示す。
Figure 2018509463
化合物参照番号1で表される本発明の化合物は、摂取では、市販の処置標準物と同程度の効力をもたらし、接触ではより優れた効力をもたらす。
インビトロダニ活性-フルララネル、アフォキソラネル、及び(+/-)サロラネルとの比較
既知の方法及び記載の方法を使用して、化合物参照番号1を、複数のダニ種に対する接触アッセイにおいて、フルララネル、アフォキソラネル、及び(+/-)サロラネルと比較した。結果を示す。
Figure 2018509463
化合物参照番号1で表される本発明の化合物は、接触では市販の処置標準物よりも優れた効力をもたらす。
本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、そのような引用が用いられる教示に関する参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される実験のための試験化合物は、遊離形態又は塩の形態で使用された。
観察された特定の応答は、選択された具体的な化合物又は担体が存在するかどうか、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って、またそれに応じて、多様であってもよく、そのように予測される結果の変化又は相違が、本発明の実施により企図される。
本発明の特定の実施形態を本明細書に詳細に例示し、説明したが、本発明は、それらに限定されるものではない。上述の説明は、本発明の例示として提供され、本発明の何らかの制限を構築すると見なされるべきではない。修正形が当業者には明らかであり、本発明の趣旨を逸脱しないすべての修正形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (20)

  1. 式(I)
    Figure 2018509463
     (式中、
    各R1A、R1B、及びR1Cは、個別に、水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
    R2は、ハロアルキルであり、
    Xは、結合、C(O)、SO2、又はC(O)NHであり、
    R3は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールである)
    の化合物、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩。
  2. 各R1A、R1B、及びR1Cが、個別に、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルであり、
    R2が、ハロアルキルであり、
    Xが、結合、C(O)、SO2、又はC(O)NHであり、
    R3が、アルキル、ハロアルキル、又はアリールである、
    請求項1に記載の化合物。
  3. 各R1A、R1B、及びR1Cが、個別に、ハロゲンであり、
    R2が、ペルフルオロアルキルであり、
    Xが、-C(O)-、-SO2-、又は-C(O)NH-であり、
    R3が、ハロアルキルである、
    請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 各R1A及びR1Cが、ハロゲンであり、R1Bが、異なるハロゲンであり、
    R2が、ハロアルキル、好ましくは、-CF3であり、
    Xが、-C(O)-であり、
    R3が、ハロアルキル、好ましくは、-CH2CF3である、
    請求項1から3のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 各R1A及びR1Cが、-Clであり、R1Bが、-Fであり、
    R2が、-CF3であり、
    Xが、-C(O)-であり、
    R3が、ハロアルキル、好ましくは、-CH2CF3である、
    請求項1から4のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 各R1A及びR1Cが、-Clであり、R1Bが、-Fであり、
    R2が、-CF3であり、
    Xが、結合、C(O)、SO2、又はC(O)NHであり、
    R3が、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、及び場合により置換されたヘテロアリールである、
    請求項1から5のいずれか１項に記載の化合物。
  7. R3が、アルキル;1つ以上のアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、若しくはアリールで置換されたアルキル;ハロアルキル;シクロアルキル;1つ以上のアルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシ、若しくはカルボニルで置換されたシクロアルキル;ヘテロシクリル;アリール;1つ以上のハロゲンで置換されたアリール;又はヘテロアリールである、請求項1から6のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン;
    6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド;
    6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(4-フルオロフェニル)スルホニル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
    [6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-フェニル-メタノン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-メチルスルホニル-エタノン;
    6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3-ジメチル-ブタン-1-オン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ブタン-1-オン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-フェニル-エタノン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-1-オン;
    [6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-(1-ナフチル)メタノン;
    [(3Z,4Z)-4-アリリデン-3-エチリデン-シクロヘキサ-1,5-ジエン-1-イル]-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]メタノン;
    [6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-(4-モルホリノフェニル)メタノン;
    6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-プロピルスルホニル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
    6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(3,3,3-トリフルオロプロピルスルホニル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
    6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-エチル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド;
    6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-フェニル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド;
    [6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-[3-(2,2-ジクロロビニル)-2,2-ジメチル-シクロプロピル]メタノン;
    [6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-テトラヒドロピラン-4-イル-メタノン;
    1'-ブチル-6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
    6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-(3,3-ジメチルブチル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-メトキシ-エタノン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-イソプロポキシ-エタノン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-エトキシ-エタノン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2-メチル-プロパン-1-オン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]プロパン-1-オン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]エタノン;
    3-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-4-エトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン;
    3-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3-オキソ-プロパンニトリル;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロパン-1-オン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-2,2-ジフルオロ-プロパン-1-オン;
    [6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノン;
    [6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]メタノン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロパン-1-オン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ペンタン-1-オン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ヘキサン-1-オン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ヘプタン-1-オン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]オクタン-1-オン;
    1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]ノナン-1-オン;
    6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-1'-ピリミジン-2-イル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン];及び
    6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]-N-メチル-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-カルボキサミド、
    から選択される化合物、又はそれらの殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩。
  9. 請求項1から8のいずれか１項に記載の化合物と、殺有害生物剤として許容される担体とを含む、組成物。
  10. 請求項1から8のいずれか１項に記載の化合物と、1つ以上の他の殺有害生物剤として活性な物質とを含む、組み合わせ剤。
  11. ある場所における寄生生物を防除する方法であって、
    場所に、有効量の請求項1から8のいずれか１項に記載の化合物を適用することを含む、方法。
  12. 対象における寄生生物の感染又は外寄生を処置又は予防する方法であって、
    対象に、有効量の請求項1から8のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  13. 寄生生物が、ノミ又はダニである、請求項12に記載の方法。
  14. 寄生生物が、ネコノミ、クリイロコイタマダニ、アメリカイヌカクマダニ、アムブリオンマ・アメリカヌム、又はシカダニである、請求項12に記載の方法。
  15. 寄生生物が、蠕虫である、請求項12に記載の方法。
  16. 寄生生物が、ディロフィラリア・イミティスである、請求項12に記載の方法。
  17. 寄生生物の感染又は外寄生の処置又は予防において使用するための請求項1から8に記載の化合物。
  18. 医薬品において使用するための請求項1から8のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 化合物1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩。
  20. 1-[6-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-イソチアゾール-3-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3'-アゼチジン]-1'-イル]-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オン、又はその殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される塩と、1つ以上の殺有害生物剤として、獣医学的に、若しくは医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
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