CN104603140A - 作为抗寄生虫剂的螺环异噁唑啉 - Google Patents

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CN104603140A CN201380046559.1A CN201380046559A CN104603140A CN 104603140 A CN104603140 A CN 104603140A CN 201380046559 A CN201380046559 A CN 201380046559A CN 104603140 A CN104603140 A CN 104603140A
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Abstract

本发明叙述式(1)的螺环异噁唑啉衍生物，其立体异构体，其兽医学或医药学上可接受的盐；其组合物；制造方法；和其作为动物中的杀寄生虫剂的用途。变量W1、W2、W3、W、X、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如本文中所描述。

Description

作为抗寄生虫剂的螺环异噁唑啉
技术领域
本发明涉及具有杀寄生虫活性的螺环异噁唑啉衍生物。所关注的化合物是具有氮杂环丁烷部分的螺环异噁唑啉衍生物。本发明还涉及制造所述螺环异噁唑啉衍生物的方法、其组合物和使用方法。
背景技术
需要改进的用于动物的抗寄生虫剂，并且具体来说需要改进的杀虫剂和杀螨剂。此外，需要改进的表面和口服产品，其便于投与并且含有可以用以有效地治疗体外寄生虫的此类抗寄生虫剂中的一或多者，所述体外寄生虫例如昆虫(例如跳蚤、虱子和苍蝇)和蜱螨(例如螨虫和蜱)。此类产品具体来说将可用于治疗包括以下的动物：禽类(例如鸡和火鸡)、鱼类、伴侣动物(例如猫、狗、驼和马)和牲畜(例如牛、野牛、猪、绵羊、鹿、麋鹿和山羊)。本发明化合物具体来说还将可用作植物的杀虫剂。
当前可用于动物的杀虫和杀螨治疗的化合物并不始终展现良好活性、良好作用速度或长期作用持续时间。大多数治疗含有危险化学品，其可能会具有严重后果，包括来自意外摄入的神经毒性和致命性。一般来说建议施用这些试剂的人员限制其暴露。已经利用宠物项圈和标签来解决一些问题，但这些对针对动物的咀嚼、摄入和后续毒理学影响敏感。因此，当前治疗获得不同程度的成功，其部分取决于毒性、投药方法和功效。当前，一些试剂归因于寄生虫抗性而实际上变得无效。
异噁唑啉衍生物已经在本领域中公开为具有杀虫和杀螨活性。举例来说，WO2007/105814、WO2008/122375和WO2009/035004列举某些亚烷基键联的酰胺。WO2010/032437公开，苯甲基酰胺可以移动到异噁唑啉邻位的位置。此外，WO2007/075459公开经5到6元杂环取代的苯基异噁唑啉，并且WO2010/084067和WO2010/025998公开经10到11元稠合芳基和杂芳基取代的苯基异噁唑啉。制造异噁唑啉的手性方法已经报道于WO2011/104089和WO2009/063910中。一些用于治疗糖尿病和高脂质血症的螺-氮杂环丁烷异苯并呋喃衍生物描述于WO2008/096746中。螺环氮杂环丁烷公开于WO2012/017359中。另外，螺异噁唑啉最近提交于PCT/IB2012/050842中。然而，这些引用中无一者例示经吡啶基螺环取代的异噁唑啉或其制造方法，现有技术也没有表明此类化合物针对与伴侣动物、牲畜或飞禽有关的一系列寄生虫物种、针对寄生虫形态生命周期阶段范围将是适用的。
尽管广泛范围的有效抗寄生虫剂是可用的，但仍需要一种更安全的、方便、有效并且环保的产品，其将克服抗性出现的始终存在的威胁。
本发明克服现有化合物的性质的各种缺点中的一或多者，或针对现有化合物的性质有所改进。具体来说，本发明开发展现此类性质的新的经螺环异噁唑啉取代的氮杂环丁烷化合物。
发明内容
本发明提供式(1)化合物、其立体异构体、其兽医学或医药学上可接受的盐，其充当杀寄生虫剂、尤其杀体外寄生虫剂；因此可以用以预防、治疗、驱赶和控制动物中的蜱螨和昆虫传染和感染。另外，本发明预期控制和预防蜱传播疾病，例如莱姆病(Lyme disease)、犬和牛边虫病、犬埃立克体病(ehrlichiosis)、犬立克次体病(rickettsiosis)、犬和牛焦虫病、牛流行性流产和泰勒虫病(theileriosis)。因此，根据本发明，提供一种式(1)化合物，
其中
W1、W2和W3各自独立地是C或N；
X是-S(O)p或O并且W是CH2，或W是-S(O)p或O并且X是CH2；其条件是如果W或X是O，那么W1、W2和W3之一是N，并且如果W1、W2和W3都是C，那么X或W之一是-S(O)p；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤基、氰基、羟基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤烯基或C2-C6卤炔基；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR6)R5、-C(NR6)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是任选地经至少一个卤基取代基取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选地经氰基或至少一个卤基取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自在化学可能时任选地经至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤基或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自任选地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；
R4和R5C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分中的每一者可以任选地并且独立地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；并且
其中R4和R5C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分中的每一者可以进一步任选地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、氧代、＝S、＝NR6、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6卤烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤烷氧基；
n是整数0、1或2，并且当n是2时，每个R2可以彼此相同或不同；并且
p是整数0、1或2；
其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是式(1)的式(1.1)、(1.2)、(1.3)和(1.4)化合物，
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、X、W和n如上文所定义，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是式(1.1a)或(1.1b)化合物，
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如上文所定义，并且X和W各自是-S(O)p，其中p如上文所定义，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是式(1.2a)或(1.2b)化合物，
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如上文所定义，并且X和W各自是O,其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是式(1.2a)或(1.2b)化合物，其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如上文所定义，并且X和W各自是-S(O)p，其中p如上文所定义，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是式(1.3a)或(1.3b)化合物，
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如上文所定义，并且X和W各自是O,其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是式(1.3a)或(1.3b)化合物，其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如上文所定义，并且X和W各自是-S(O)p，其中p如上文所定义，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是式(1.4a)或(1.4b)化合物，
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如上文所定义，并且X和W各自是O,其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是式(1.4a)或(1.4b)化合物，其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如上文所定义，并且X和W各自是-S(O)p，其中p如上文所定义，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是选自由以下组成的群组的式(1)化合物：
3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-[(甲磺酰基)乙酰基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
3'-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-[(甲磺酰基)乙酰基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
1-[(甲磺酰基)乙酰基]-3'-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
3'-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-异丁酰基-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-异丁酰基-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
1-异丁酰基-3'-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
1-(2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(2'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
2-(甲磺酰基)-1-(2'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)乙酮；
1-(2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-(2'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
2-甲基-1-(2'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)丙-1-酮；
1-(6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
2-(甲磺酰基)-1-(6'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)乙酮；
1-(6'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
2-甲基-1-(6'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)丙-1-酮；和
1-(6'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是选自由以下组成的群组的式(1.2b)化合物：
1-(6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
2-(甲磺酰基)-1-(6'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)乙酮；
1-(6'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
2-甲基-1-(6'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)丙-1-酮；和
1-(6'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是选自由以下组成的群组的式(1.3b)化合物：
3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-[(甲磺酰基)乙酰基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
3'-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-[(甲磺酰基)乙酰基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
1-[(甲磺酰基)乙酰基]-3'-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
3'-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-异丁酰基-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-异丁酰基-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；和
1-异丁酰基-3'-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是选自由以下组成的群组的式(1.4b)化合物：
1-(2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(2'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
2-(甲磺酰基)-1-(2'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)乙酮；
1-(2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-(2'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；和
2-甲基-1-(2'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)丙-1-酮，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是选自由以下组成的群组的中间物化合物：3'-溴-1H,5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯、2'-氯-1H,7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯和6'-氯-1H,1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯。还预期三个“boc”保护的中间物的类似物，其中boc基团在化学可能时经另一相当保护基置换，所述保护基例如酰基(例如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基桂皮酰基、甲基吡啶酰基、酰基异硫氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等)、酰氧基(例如甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基-羰基、2-三甲基硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苯甲氧基-羰基、对硝基苯甲氧基羰基、2,4-二氯苯甲氧基羰基等)、二苯基甲烷和苯甲基氨基甲酸酯。
在本发明的另一个方面，是表1中所描述的式(1.1b)化合物，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是表2中所描述的式(1.2b)化合物，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是表3中所描述的式(1.3b)化合物，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，是表4中所描述的式(1.4b)化合物，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、卤基、氰基、C1-C6卤烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、卤基、氰基和C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基和C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、氟、氯、溴和C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氢、氟、氯、溴和-CF3。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一者独立地选自氯、氟和氢。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一者是氯。在本发明的另一个方面，R1a和R1c中的每一者是氯并且R1b是氟。在本发明的另一个方面，R1a和R1c中的每一者是氯并且R1b是氢。
在本发明的另一个方面，R2是卤基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、羟基、-C(O)NRaRb、-S(O)pR或-OR。在本发明的另一个方面，R2是卤基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或羟基。在本发明的另一个方面，R2是氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、CF3或羟基。在本发明的另一个方面，R2是氟、氯、氰基、甲基、乙基或CF3。
在本发明的另一个方面，R3是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或-C(O)NH2。在本发明的另一个方面，R3是氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面，R3是氰基、甲基、乙基或C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面，R3是氰基、甲基或C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面，R3是氰基或C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面，R3是C1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面，R3是-CF3、-CHF2、-CH2F和-CF2Cl。在本发明的另一个方面，R3是-CF3、-CHF2和-CH2F。在本发明的另一个方面，R3是-CF3。
在本发明的另一个方面，R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR6)R5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环。在本发明的另一个方面，R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5或-C(NR6)R5。在本发明的另一个方面，R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基或-C(O)R5。在本发明的另一个方面，R4是氢、C1-C6烷基或-C(O)R5。在本发明的另一个方面，R4是氢或-C(O)R5。在本发明的另一个方面，R4是氢。在本发明的另一个方面，R4是-C(O)R5。R4可以如本文中所定义任选地经取代。
在本发明的另一个方面，R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环。在本发明的另一个方面，R5是C1-C6烷基。在本发明的另一个方面，R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基等。R5C1-C6烷基中的每一者可以如本文中所定义任选地经例如至少一个选自以下的取代基取代：羟基、卤基、三氟甲基、-S(O)pRc和-NHCHO。在本发明的另一个方面，R5是C0-C6烷基C3-C6环烷基。在本发明的另一个方面，R5是环丙基、环丁基、环戊基、-CH2环丙基、-CH2环丁基、-CH2环戊基、硫杂环丁烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、-(CH2)2环丙基、-(CH2)2环丁基、-(CH2)2环戊基、-CH2硫杂环丁烷、-CH2氧杂环丁烷、-CH2氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷等。R5C0-C6烷基C3-C6环烷基中的每一者可以如本文中所定义任选地经例如至少一个选自以下的取代基取代：氰基、氧代、-S(O)pRc、羟基、-CH2OH、卤基、甲基、乙基和三氟甲基。在本发明的另一个方面，R5是C0-C6烷基苯基。在本发明的另一个方面，R5是苯基、-CH2苯基、-(CH2)2苯基等。在本发明的另一个方面，C0-C6烷基苯基部分可以如本文中所定义任选地经例如氰基、羟基、-S(O)pRc、甲基、卤基和三氟甲基取代。在本发明的另一个方面，R5是C0-C6烷基杂芳基。在本发明的另一个方面，R5是吡唑、咪唑、吡啶、-CH2吡唑、-CH2吡啶、-CH2咪唑、-(CH2)2吡唑、-(CH2)2吡啶和-(CH2)2咪唑。R5C0-C6烷基杂芳基部分中的每一者可以如本文中所定义任选地经例如至少一个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、-S(O)pRc、甲基、卤基和三氟甲基。在本发明的另一个方面，R5是C0-C6烷基杂环。在本发明的另一个方面，R5是氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、-CH2氧杂环丙烷、-CH2硫杂环丙烷、-CH2氮杂环丙烷、-CH2氧杂环丁烷、-CH2氮杂环丁烷、-CH2硫杂环丁烷、-CH2四氢呋喃、-CH2四氢噻吩、-CH2吡咯烷、-CH2四氢吡喃、-CH2哌啶、-CH2哌嗪等。R5C0-C6烷基杂环部分中的每一者可以如本文中所定义任选地经例如至少一个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、-S(O)pRc、甲基、卤基和三氟甲基。
在本发明的另一个方面，(R2)n的整数n是0。在本发明的另一个方面，(R2)n的整数n是1。当整数n是1时，那么R2如本文中所定义。在本发明的另一个方面，(R2)n的整数n是2。当整数n是2时，那么每个R2彼此独立并且如本文中所描述。
在本发明的另一个方面，p是整数0。在本发明的另一个方面，p是整数1。在本发明的另一个方面，p是整数2。
在本发明的另一个方面，是一种兽医学组合物，其包含式(1)化合物、其立体异构体、或其兽医学或医药学上可接受的盐。优选地，组合物包含治疗有效量的式(1)化合物、其立体异构体、或其兽医学或医药学上可接受的盐。在本发明的另一个方面，包含式(1)化合物、其立体异构体、其医药学上或兽医学或医药学上可接受的盐的组合物进一步包含至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂。
组合物可以包含至少一种额外兽医剂。优选的额外兽医剂包括杀体内寄生虫剂、体内外杀虫剂、杀体外寄生虫剂、杀虫剂和驱虫剂，并且描述于本文中。在本发明的一个方面，额外兽医剂选自双甲脒(amitraz)、氨基乙腈(例如莫奈太尔(monepantel)，WO2008/096231和WO2008/102232中所公开的那些)、驱虫剂(例如阿苯达唑(albendazole)、坎苯达唑(cambendazole)、芬苯达唑(fenbendazole)、氟苯达唑(flubendazole)、甲苯达唑(mebendazole)、八缩酚酸肽(octadepsipeptides)、奥芬达唑(oxfendazole)、奥苯达唑(oxibendazole)、对郝喹酰胺(paraherquamide)(例如德曲恩特(derquantel))、帕苯达唑(parbendazole)、哌嗪、吡喹酮(praziquantel)、噻苯达唑(thiabendazole)、四咪唑(tetramisole)、三氯苯达唑(triclabendazole)、左旋咪唑(levamisole)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantelpamoate)、奥克太尔(oxantel)、莫仑太尔(morantel)等)、阿维菌素(avermectin)(例如阿巴汀(abamectin)、多拉克汀(doramectin)、因灭汀(emamectin)、依立诺克汀(eprinomectin)、伊维菌素(ivermectin)、莫昔克汀(moxidectin)、司拉克汀(selamectin)等)、米尔贝霉素(milbemycin)、米尔贝肟(milbemycin oxime)、得米地曲(demiditraz)、二乙碳酰嗪(diethylcarbamazine)、氟虫腈(fipronil)、烯虫乙酯(hydroprene)、烯虫炔酯(kinoprene)、烯虫酯(methoprene)、氰氟虫腙(metaflumizone)、氯硝柳胺(niclosamide)、苄氯菊酯(permethrin)、除虫菊酯(pyrethrins)、百利普芬(pyriproxyfen)和多杀菌素(spinosad)。在本发明的另一个方面，额外试剂选自氨基乙腈、阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、对郝喹酰胺、帕苯达唑、吡喹酮、噻苯达唑、四咪唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔、阿巴汀、多拉克汀、因灭汀、依立诺克汀、伊维菌素、莫昔克汀、司拉克汀、米尔贝霉素、米尔贝肟、得米地曲、二乙碳酰嗪、氟虫腈、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、氰氟虫腙、氯硝柳胺、百利普芬和多杀菌素。在本发明的另一个方面，额外试剂选自氨基乙腈(例如莫奈太尔)、对郝喹酰胺、吡喹酮、阿巴汀、多拉克汀、因灭汀、依立诺克汀、伊维菌素、莫昔克汀、司拉克汀、米尔贝霉素和米尔贝肟。在本发明的另一个方面，额外试剂选自阿巴汀、多拉克汀、因灭汀、依立诺克汀、伊维菌素、莫昔克汀、司拉克汀、米尔贝霉素和米尔贝肟。在本发明的另一个方面，额外试剂选自阿巴汀、多拉克汀、依立诺克汀、伊维菌素、莫昔克汀、司拉克汀、米尔贝霉素和米尔贝肟。在本发明的另一个方面，额外试剂选自莫昔克汀、司拉克汀和米尔贝肟。在本发明的另一个方面，额外试剂选自莫昔克汀和米尔贝肟。
在本发明的另一个方面，是一种式(1)化合物的用途，其用于制造药剂。
在本发明的另一个方面，是一种治疗动物的寄生虫传染或感染的方法，其包括以下步骤：向需要所述治疗的所述动物投与治疗有效量的本发明化合物、其立体异构体、或其兽医学或医药学上可接受的盐；以及至少一种额外兽医剂。在一个方面，动物是哺乳动物，具体来说伴侣动物(例如狗、猫或马)或牲畜(例如绵羊、山羊、牛和猪)。在另一个方面，动物是禽类，具体来说飞禽(例如鸡、火鸡、鸭和鹅)。在另一个方面，动物是鱼类。本发明化合物和其组合物可以经口或表面地向动物投与。本发明化合物和其组合物还可以通过肌内、腹膜内或皮下注射向动物投与。优选地，本发明化合物和其组合物可以经口或表面地向动物投与。同样优选，本发明化合物可以通过注射来投与。
本发明化合物单独或与额外兽医剂组合可以按以下投与：(a)单一兽医组合物，其包含本发明化合物、其立体异构体、其兽医学或医药学上可接受的盐，和任选地至少一种如本文中所描述的额外兽医剂，和至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂；或(b)两种单独兽医组合物，其包含(i)第一组合物，其包含本发明化合物、其立体异构体、其兽医学或医药学上可接受的盐，和至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂；和(ii)第二组合物，其包含至少一种如本文中所描述的额外兽医剂，和至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂。兽医组合物可以同时或依序并且以任何顺序投与。
本文中所有所列举的专利申请和专利申请公开都以引用的方式以全文并入。
定义
出于本发明的目的，如本文中所描述和要求，以下术语和短语如下定义：
如本文中所用，除非另外指示，否则“额外兽医剂”是指提供治疗有效量的如本文中所描述的可用于治疗动物的寄生虫传染的所述试剂的其它兽医或医药化合物或产品。
如本文中所用，除非另外指示，否则“烷氧基”是指具有另一个烷基取代基的氧部分。烷氧基的烷基部分(即烷基部分)具有如下相同定义。非限制性实例包括：
-OCH3、-OCH2CH3等。
如本文中所用，除非另外指示，否则“烷基”是指通式CnH2n+1的饱和单价烃烷烃基。烷烃基可以是直链或支链的并且可以未经取代或经取代。举例来说，术语“(C1-C6)烷基”是指含有1到6个碳原子的单价、直链或支链脂肪族基团。(C1-C6)烷基的非排他性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。烷基部分可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。烷基如本文中所描述任选地经取代。此外，当用于复合词(例如烷基苯基)中时，所述烷基部分具有如本文中定义的相同含义，并且可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。复合词烷基苯基的非限制性实例包括：C1烷基苯基是-CH2苯基，C2烷基苯基是-CH2CH2苯基，C0苯基是苯基，等。
如本文中所用，除非另外指示，否则“烯基”是指具有2到6个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键(例如-C＝C-或-C＝CH2)的直链或支链脂肪族烃链。烯基的非排他性实例包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。
如本文中所用，除非另外指示，否则“炔基”是指具有2到6个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键(例如-C≡C-或-C≡CH)的直链或支链脂肪族烃链。炔基的非排他性实例包括：乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基等。
如本文中所用，除非另外指示，否则“动物”是指是哺乳动物、禽类或鱼类的个别动物。具体来说，哺乳动物是指人类和非人类的脊椎动物，其是分类哺乳纲(Mammalia)的成员。非人类哺乳动物的非排他性实例包括伴侣动物和牲畜。伴侣动物的非排他性实例包括：狗、猫、驼和马。优选的伴侣动物是狗、猫和马。更优选狗。牲畜的非排他性实例包括：猪、骆驼、兔、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛(bovine/cattle)和野牛。优选的牲畜是牛和猪。具体来说，禽类是指分类鸟纲(Aves)的脊椎动物。禽类是有羽毛的、有翅膀的、双足的、温血的并且产蛋的。禽类的非排他性实例包括家禽(例如鸡、火鸡、鸭和鹅)，其在本文中全部也称为飞禽。具体来说，鱼类是指分类软骨鱼纲(Chondrichthyes)(软骨鱼，例如鲨鱼和鳐鱼)和硬骨鱼纲(Osteichthyes)(硬骨鱼)，其生活在水中、具有呼吸用的鳃或粘液覆盖外皮、鳍片并且可能具有鳞片。鱼类的非排他性实例包括鲨鱼、鲑鱼、鳟鱼、白鲑、鲶鱼、罗非鱼、海鲈、鲔鱼、庸鲽、大菱鲆、川鲽、鳎鱼、条纹鲈、鳗鱼、黄尾鱼、石斑鱼等。
如本文中所用，除非另外指示，否则“碳环”是指仅含有碳原子的部分饱和或饱和5到7元环，并且可以是单环的或是稠环或螺环部分的一部分。碳环的实例包括环戊烷、环己烷和环庚烷。
如本文中所用，除非另外指示，否则“手性”是指分子的使其不可能在其镜像上重叠其的结构特征(例如“R”和“S”对映异构体)。所述术语在实例和制备中还描绘为星号(即*)，并且是指包括S和R对映异构体两者的手性中心。
如本文中所用，除非另外指示，否则“本发明化合物”是指式(1)化合物，和其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
如本文中所用，除非另外指示，否则“环烷基”包括完全饱和或部分饱和碳环烷基部分。部分饱和环烷基的非限制性实例包括：环丙烯、环丁烯、环庚烯、环辛烯、环庚-1,3-二烯等。优选的环烷基是3到6元饱和单环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以通过环内的任一碳原子与化学部分连接。环烷基任选地经至少一个取代基取代。此外，当用于复合词(例如烷基环烷基)中时，所述烷基和环烷基部分具有如本文中定义的相同含义，并且可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。C0-C6烷基C3-C6环烷基的实例包括甲基环丙烷(C1烷基C3环烷基或-CH2环丙烷)、乙基环丙烷(C2烷基C3环烷基或-CH2CH2环丙烷)、甲基环丁烷(C1烷基C4环烷基或-CH2环丁烷)、乙基环丁烷(C2烷基C4环烷基或-CH2CH2环丁烷)、甲基环己烷(C1烷基C6环烷基或-CH2环己烷)等。C0烷基C3-C6环烷基是C3-C6环烷基。环烷基部分如本文中所描述任选地经取代。
如本文中所用，除非另外指示，否则“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。此外，当用于复合词(例如“卤烷基”、“卤烷氧基”、“卤烯基”或“卤炔基”)中时，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基可以经可以相同或不同的卤素原子部分或完全取代，并且所述烷基、烷氧基、烯基和炔基部分具有如上所述的相同含义，并且可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。“卤烷基”的实例包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCl2-等。术语“卤烷氧基”与术语“卤烷基”类似地定义。“卤烷氧基”的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-等。术语“卤烯基”与术语“卤烷基”类似地定义，不同之处在于脂肪链含有至少一个碳-碳双键。“卤烯基”的实例包括CF3C＝C-、CCl3C＝C-、HCF2C＝C-和CF3C＝CC-等。术语“卤炔基”与术语“卤烷基”类似地定义，不同之处在于脂肪链含有至少一个碳-碳三键。“卤炔基”的实例包括F3CC≡C-、Cl3CC≡C-、HF2CC≡C-等。
如本文中所用，除非另外指示，否则“杂芳基”或“Het”是指5到6元芳香族单环或8到10元稠合芳香族环，其中所述单环和稠环部分含有一或多个各自独立地选自N、O或S的杂原子、优选地一到四个杂原子。单环杂芳基的非排他性实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。稠合杂芳基的非排他性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑等。杂芳基可以通过单环或稠环内的任一碳原子或氮杂原子与化学部分连接。此外，当用于复合词(例如烷基杂芳基)中时，所述烷基和杂芳基部分具有如本文中定义的相同含义，并且可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。举例来说，C0烷基杂芳基是杂芳基，C1烷基杂芳基是-CH2杂芳基，C2烷基杂芳基是-CH2CH2杂芳基，等。杂芳基如本文中所描述任选地经取代。
如本文中所用，除非另外指示，否则“杂环”是指含有一或多个各自独立地选自N、O或S的杂原子、优选地一到四个杂原子的部分饱和或饱和3到7元单环。杂环可以是稠环或螺环部分的一部分。杂环的非排他性实例包括氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、2H-氮杂环丙烯、2,3-二氢-吖唉、3,4-二氢-2H-吡咯等。杂环基可以通过环内的任一碳原子或氮杂原子与化学部分连接。此外，当用于复合词(例如烷基杂环)中时，所述烷基和杂环部分具有如本文中定义的相同含义，并且可以通过脂肪链的任一碳原子与化学部分连接。举例来说，C0烷基杂环是杂环，C1烷基杂环是-CH2杂环，C2烷基杂环是-CH2CH2杂环，等。杂环如本文中所描述任选地经取代。
“任选地经取代”在本文中可与短语经取代或未经取代互换使用。除非另外指示，否则任选地经取代的基团可以在基团的每个可取代位置具有取代基，并且每个取代基独立于其它。任选地经取代的基团还可能不具有取代基。因此，短语“任选地经至少一个取代基取代”意味着取代基的数目可以在零直到可用取代基位置数目的范围内变化。
如本文中所用，除非另外指示，否则“寄生虫”是指体内寄生虫和体外寄生虫。体内寄生虫是生活在其宿主体内的寄生虫，并且包括蠕虫(例如吸虫、绦虫和线虫)和原虫。体外寄生虫是节肢动物门(Arthropoda)的生物体(例如蛛形纲动物、昆虫和甲壳纲动物(例如桡足动物：海虱))，其通过或以其宿主的外皮为食。优选的蛛形纲动物是蜱螨目(Acarina)的，例如蜱和螨虫。优选的昆虫是蠓、跳蚤、蚊子、螫蝇(稳蝇、角蝇、丽蝇、马蝇等)、臭虫和虱子。优选的本发明化合物可以用于治疗寄生虫，即治疗寄生虫传染或感染。
如本文中所用，除非另外指示，否则“保护基”或“Pg”是指通常用以封闭或保护化合物上的胺，由此保护其官能团同时允许化合物上其它官能基的反应进行的取代基。胺保护基的非排他性实例包括：酰基(例如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基桂皮酰基、甲基吡啶酰基、酰基异硫氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等)、酰氧基(例如1-叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基-羰基、2-三甲基硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苯甲氧基-羰基、对硝基苯甲氧基羰基、2,4-二氯苯甲氧基羰基等)、二苯基甲烷和苯甲基氨基甲酸酯。
如本文中所用，除非另外指示，否则“磺酸酯离去基”是指具有通式RSO2O-的阴离子。磺酸酯离去基的非限制性实例包括：甲磺酸酯(R＝CH3)、三氟甲磺酸酯(R＝CF3)、甲苯磺酸酯(R＝CH3C6H4)、苯磺酸酯(R＝C6H5)、三氟乙磺酸酯(R＝CH2CF3)等。
如本文中所用，除非另外指示，否则“治疗有效量”是指本发明化合物的如下量：(i)治疗特定寄生虫传染或感染，(ii)减轻、改善或消除特定寄生虫传染或感染的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所描述的特定寄生虫传染或感染的一或多种症状发作。
如本文中所用，除非另外指示，否则“治疗(Treatment/treating)”等是指逆转、减轻或抑制寄生虫传染、感染或病况。如本文中所用，取决于动物的病况，这些术语还涵盖预防病症或病况或与病症或病况相关的症状的发作，包括降低病症或病况或在受所述传染或感染折磨之前与其相关的症状的严重程度。因此，治疗可以指向动物投与本发明化合物，在不投与时动物受传染或感染折磨。治疗还涵盖预防传染或感染或与其相关的症状的复发以及提及“控制”(例如杀死、抵抗、排斥、致无能、阻止、消除、缓解、最小化和根除)。
如本文中所用，除非另外指示，否则“兽医学或医药学上可接受的”指示，物质或组合物必须与构成调配物、组合物的其它成分和/或正用其治疗的动物化学和/或毒理学相容。术语“医药学上”可接受具有与关于“兽医学上”可接受所列举相同的含义。
附图说明
无
具体实施方式
本发明提供用作动物的抗寄生虫剂的式(1)化合物、其立体异构体、以及兽医组合物，具体来说充当杀体外寄生虫剂的化合物。
本发明化合物可以通过包括类似于化学领域中熟知的那些的工艺的合成途径、具体来说根据本文中所含的描述合成。起始物质一般来说获自商业来源，例如奥德里奇化学品(Aldrich Chemicals)(威斯康星州密尔沃基(Milwaukee,Wis.))，或容易使用本领域的技术人员熟知的方法制备(例如通过路易F.费舍尔(Louis F.Fieser)和玛丽费舍尔(Mary Fieser),“用于有机合成的试剂(Reagents for OrganicSynthesis)”,1；19,纽约威利(Wiley,New York)(1967,1999版)或贝 尔斯坦有机化学手册(Beilsteins Handbuch der organischen Chemie),第4版柏林施普林格出版社(Springer-Verlag,Berlin)，包括增刊(也可经由贝尔斯坦在线数据库可用)中一般描述的方法制备)。出于说明性目的，下文描绘的反应方案展现合成本发明化合物和关键中间物的可能途径。关于个别反应步骤的较详细描述，参看以下实例章节。熟练的业内人士将理解，其它适合起始物质、试剂和合成途径可以用以合成本发明化合物和多种其衍生物。此外，通过下文所描述的方法制备的许多化合物可以根据本发明使用熟练的业内人士熟知的常规化学反应进一步改性。
本文中所描述的本发明化合物含有至少一个不对称或手性中心；并且因此以不同立体异构形式存在。R和S构型基于已知手性逆转/保持化学的知识。除非另外规定，否则预期，本发明化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物和非对映异构混合物)形成本发明的一部分。
对映异构混合物可以基于其物理化学差异、通过本领域的技术人员熟知的方法(例如色谱法和/或分步结晶)分离成其个别对映异构体。可以用以将化合物的立体异构体从其外消旋混合物拆分的技术的较详细描述可以见于吉恩·雅克·安德烈·科列特(Jean JacquesAndre Collet),塞缪尔H.威伦(Samuel H.Wilen),对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions),约翰·威利父子公司(John Wiley and Sons,Inc.)(1981)中。
本发明化合物可以按一或多种立体异构体形式存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。本领域技术人员将理解，一种立体异构体当相对于其它立体异构体富集时或当与其它立体异构体分离时可以具有更大活性和/或可以展现有益效应。另外，熟练的业内人士知晓如何分离、富集和/或选择性制备所述立体异构体。本发明化合物可以按立体异构体的混合物、个别立体异构体形式或按光学活性形式存在。举例来说，式1的两种可能的对映异构体描绘为式1a和式1b，包括用星号(*)标识的螺环异噁唑啉手性中心。本文中绘制的分子描绘遵循描绘立体化学的标准公约。
出于说明性目的，以下描绘的反应方案展现合成关键中间物和本发明化合物的可能途径。关于个别反应步骤的较详细描述，参看以下实例章节。本领域的技术人员将理解，其它适合起始物质、试剂和合成途径可以用以合成本发明的中间物和化合物以及多种其衍生物。此外，通过下文所描述的方法制备的许多化合物可以根据本发明使用常规化学反应进一步改性。方案1-7概述可用于制备和分离本发明化合物的通用程序。然而，应理解，如本文中所充分描述并且如权利要求书中所叙述的本发明并不打算受以下方案或制备方式的细节限制。
在本发明化合物的制备中，保护中间物的远端官能团免于非所要反应可以用保护基实现。术语“保护基”或“Pg”是指通常用以封闭或保护特定官能团同时使化合物上的其它官能基反应的取代基。举例来说，胺保护基是封闭或保护化合物或中间物的胺官能团的与胺连接的取代基。适合胺保护基包括：1-叔丁氧基羰基(Boc)；酰基，包括：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基桂皮酰基、甲基吡啶酰基、酰基异硫氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等；和酰氧基，包括：甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苯甲氧基-羰基、对硝基苯甲氧基羰基、2,4-二氯苯甲氧基羰基等。类似地，二苯基甲烷和苯甲基氨基甲酸酯可以用作胺保护基。适合保护基和其相应用途容易由本领域技术人员确定。关于保护基和其用途的一般描述，参看T.W.格林(T.W.Greene),有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis),约翰·威利父子公司,纽约(New York),1991。
在以下方案中，以下催化剂/反应物和混杂缩写包括：流动相(MP)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基乙酰胺(DMA)；乙腈(ACN或Acn)；甲酸(FA)；二氯甲烷(DCM)；N-氯-琥珀酰亚胺(NCS)；乙醇(EtOH)；甲基叔丁基醚(MTBE)；三乙胺(TEA或Et3N)；甲醇(MeOH)；四氢呋喃(THF)；乙酸乙酯(EtOAc)；三氟乙酸(TFA)；三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)；(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)；和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；双(三甲基硅烷基)钾(KHMDS)；N-氯琥珀酰亚胺(NCS)；1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)；酰胺羰基二咪唑(CDI)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)；和N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(HATU)、甲烷磺酰氯(甲磺酰氯，MsCl)；异丙基氯化镁(iPrMgCl)；叔丁氧基羰基(BOC)；乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)；硼氢化锂(LiBH4)；钯催化剂(“Pd”)；二氯乙烷(DCE)；丙基膦酸酐(T3P)；异丙基氯化镁(iPrMgCl)；N-溴琥珀酰亚胺(NBS)；偶氮二异丁腈(AIBN)；和正丁基锂(n-BULI)。
方案
方案1：螺吡啶中间物
(R8＝C1-C烷基)
以市售6-氯-3-碘-2-甲基吡啶为起始物质，进行一序列苯甲基溴化、水解和向氯化物转化，得到卤化物1。如四面体快报(TetrahedronLetters),2003,44(14),2971-2974中所描述用BuLi、或用有机镁试剂(例如iPrMgCl)处理1，并且添加N-Boc氮杂环丁酮，得到醇2，其在碱性条件下形成氧杂螺环3。在乙醇存在下进行钯介导的羰基化，并且随后还原所得酯，得到醛中间物4。
方案2：螺吡啶中间物
以氨基吡啶5为起始物质，经由重氮化进行氯化，并且随后苯甲基溴化和水解，得到醇6。如方案1中所描述通过与BuLi卤素-金属交换或通过用有机镁试剂(例如iPrMgCl)处理进行金属化，并且添加N-boc氮杂环丁酮，得到二醇7。在碱存在下将二醇7暴露于甲苯磺酰基酸酐，得到氧杂螺环8。进行钯介导的羰基化，并且随后还原，得到醛中间物9。
方案3：螺吡啶中间物
使起始经取代的烷基吡啶苯甲基溴化，随后水解，得到醇10。通过与BuLi或iPrMgCl.LiCl卤素-金属交换来使10金属化，随后添加N-Boc氮杂环丁酮，得到二醇11。在碱存在下将二醇11暴露于甲苯磺酰基酸酐，得到氧杂螺环12。使12芳基甲酰化，得到醛中间物13。
方案4：螺环中间物
使醛中间物4、9或13与羟胺缩合为肟14，并且随后氯化，并且与芳基烯烃15反应，提供异噁唑啉16。在酸性条件(例如甲醇HCl或三氟乙酸)下脱除保护基，得到中间物胺盐17。
方案5：酰胺形成
使式17的螺氮杂环丁烷化合物与酸或酰氯在标准酰胺形成条件下偶合，得到式18的酰胺。
方案6：手性合成螺吡啶
或者，本文中所描述的手性形式的螺-吡啶可以如方案6中所示而制备。卤吡啶与乙烯醚进行钯介导的偶合，得到酮中间物。甲基酮中间物与经取代的三氟苯乙酮缩合，得到查耳酮。添加羟胺到查耳酮中，并且在基于奎宁的手性催化剂存在下环化，得到受保护的手性螺吡啶。在酸性条件(例如甲醇HCl或三氟乙酸)下脱除保护基，得到手性螺-吡啶。
方案7：螺硫醚
(R8＝C1-C6烷基)
使用适合碱使苯甲氯20与t-BuSH反应，得到硫醚中间物21。使碘与BuLi或iPrMgCl.LiCl进行金属-卤素交换，随后添加19(通过对市售氮杂环丁酮脱除保护基和在标准条件下进行酰胺形成而形成)，得到醇中间物22。进行酸介导的环化，得到硫螺醚23。与乙烯醚进行钯介导的偶合，得到酮中间物24。使24与式14的三氟苯乙酮缩合，得到式25化合物。添加羟胺到式25化合物，并且在基于奎宁的手性催化剂存在下环化，得到式26化合物。利用氧化试剂(例如高碘酸钠或间-氯过苯甲酸)使26选择性氧化，得到所要亚砜或砜。
本领域技术人员将认识到，在一些情况下，在如方案中所描绘，引入既定试剂之后，可能需要执行未详细描述的额外惯例合成步骤来完成式(1)化合物的合成。
本发明包括所有兽医学或医药学上可接受的同位素标记式(1)化合物，其中一或多个原子经具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界中通常所见的原子质量或质量数的原子置换。
适用于包括于本发明化合物中的同位素的实例包括氢同位素，例如2H和3H；碳同位素，例如11C、13C和14C；氯同位素，例如36Cl；氟同位素，例如18F；碘同位素，例如123I和125I；氮同位素，例如13N和15N；氧同位素，例如15O、17O和18O；和硫同位素，例如35S。
熟练人员将理解，本发明化合物可以通过除以引入的方式并入本文中的本文中描述的那些以外的方法、通过改编本文中描述的方法和/或改编本领域(例如本文中所描述的领域)中已知的方法，或使用标准教科书(例如“全面有机转化-官能基转化的指南(Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Transformations)”,RC拉罗克(RC Larock),威利-VCH(1999或后来的版本))制造。
式(1)化合物可用作抗寄生虫剂，因此，本发明的另一个实施例是一种兽医组合物，其包含治疗有效量的式(1)化合物、其立体异构体，和至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂。本发明化合物(包括组合物和其中所用的方法)还可以用于制造用于本文中所描述的治疗应用的药剂。
本发明化合物可以单独或以适于所设想的特定用途、正治疗的宿主动物的特定物种和所涉及的寄生虫的调配物形式投与。一般来说，其将以与至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂结合的调配物形式投与。术语“载剂”在本文中用以描述除本发明化合物或任何额外兽医剂(例如抗寄生虫剂)以外的任何成分(例如赋形剂、稀释剂等)。载剂的选择在很大程度上将取决于例如特定投药模式、载剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型性质的因素。除了赋形剂之外，本发明化合物的投与量和用化合物治疗病况或病症的给药方案取决于多种因素，包括动物的年龄、体重、性别和医学病况、疾病严重程度、投药途径和频率，并且因此可能大幅变化。
在一个实施例中，医药组合物包含式(1)化合物与至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂。浓度范围将取决于组合物(例如口服、表面或可注射)而变化。对于口服剂量，活性(即本发明化合物)的范围是约0.1到50mg/kg，优选地约0.5到25mg/kg，并且甚至更优选地约0.5到10mg/kg，并且最优选地约1到5mg/kg。对于表面溶液，活性的范围是约0.1到1000mg/mL，并且优选地约0.5到500mg/mL，并且更优选地约1到250mg/mL，并且甚至更优选地约2到200mg/mL。取决于表面溶液的最终体积，活性剂的浓度可以从上文所描述的浓度变化。一般来说，可注射剂量的浓度往往会、但并非始终更低。
调配物可以使用常规溶解和混合程序制备。所述组合物和其制备方法可以见于例如‘雷明顿兽医科学(Remington's VeterinarySciences)’，第19版马克出版公司(Mack Publishing Company),1995；和“兽医剂型：片剂，第1卷(Veterinary Dosage Forms:Tablets,Vol.1)”,H.利伯曼(H.Lieberman)和L.拉赫曼(L.Lachman),马塞尔德克(Marcel Dekker),纽约州(N.Y.),1980(ISBN 0-8247-6918-X)中。
典型调配物通过将式(1)化合物与至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂混合而制备。适合载剂为本领域的技术人员熟知，并且包括例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油剂、溶剂、水等物质。特定载剂将取决于应用本发明化合物的手段和目的。溶剂一般来说基于待向动物投与的由本领域的技术人员公认为安全的溶剂来选择。调配物还可以包括一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、滑动剂、处理助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其它已知添加剂以提供药物(即本发明化合物或其兽医组合物)的优美呈现或帮助制造兽医产品(即药剂)。本发明化合物典型地将调配为兽医剂型以提供可容易控制的供投与的剂型。
可以投与本发明化合物的方法包括口服、表面和可注射(例如肠胃外和皮下)投与。
本发明化合物可以通过胶囊、大丸剂、片剂、散剂、口含片、咀嚼片、多和纳米颗粒、凝胶、固体溶液、膜、喷雾剂或液体形式经口投与。这是优选的投药方法，并且因此，需要开发用于口服投药的化合物。所述调配物可以用作软或硬胶囊、软或硬适口咀嚼片中的填充剂，其典型地包含至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲基纤维素或适合油；和一或多种乳化剂；调味剂；和/或悬浮剂。液体形式包括悬浮液、溶液、糖浆、大剂量药液和酏剂。液体调配物还可以通过使固体例如由药囊复水而制备。口服大剂量药液通常通过将本发明化合物溶解或悬浮于适合介质(例如三乙二醇、苯甲醇等)中而制备。本发明化合物还可以与食品物质，例如膳食混杂物(禽类的食物粒或食物粉)一起调配。
本发明化合物可以向皮肤或粘膜表面(即在皮肤上或经皮)投与。这是另一种优选的投药方法，并且因此，需要开发适合于所述调配物(例如液体形式)的本发明化合物。用于这一目的的典型调配物包括浇泼剂、喷滴剂、多喷滴剂、条施剂、梳施剂、滚抹剂、浸渍剂、喷雾剂、摩丝、洗发精、粉末调配物、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、爽身粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体。典型载剂包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、N-甲基甲酰胺、二醇单甲基醚、聚乙二醇、丙二醇等。可以并入穿透增强剂，参看例如芬宁(Finnin)和摩尔根(Morgan)的药学杂志(J PharmSci),88(10),955-958(1999年10月)。浇泼剂或喷滴剂调配物可以通过将活性成分溶解于可接受的液体载剂(例如丁二醇、液体石蜡或非挥发性酯)中、任选地添加挥发性组分(例如丙-2-醇或二醇醚)而制备。或者，浇泼剂、喷滴剂或喷雾剂调配物可以通过囊封而制备，以在动物体表留下活性剂的残余物，这一效应可以确保本发明化合物的作用持续时间增加并且更耐久，例如其可以更耐水的。本文中涵盖的表面调配物可以包含约0.1mg/kg到50mg/kg的本发明化合物，并且更优选地约1mg/kg到10mg/kg的本发明化合物，并且甚至更优选地1mg/kg到5mg/kg。
本发明化合物还可以经由呈项圈或耳标形状的载体基质(例如合成或天然树脂、塑料、织物、皮革或其它此类聚合系统)表面投与。所述项圈或耳标可以按任何方法涂布、浸渍、分层，以便提供兽医学或医药学上可接受量的本发明化合物，单独的，或与至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂，和任选地另一种兽医剂，或其兽医学或医药学上可接受的盐。此类调配物根据标准药用或兽医实践以常规方式制备。此外，取决于待治疗的宿主动物的物种、传染或感染的严重程度和类型、以及动物的体重，这些调配物在其中所含的活性化合物的重量方面将不同。所施用的组合物的体积可以是约0.2mL/kg到5mL/kg，并且优选地是约1mL/kg到3mL/kg。
试剂可以添加到本发明调配物中，以改进此类调配物在其被施用于的动物体表上的维持，例如以改进其在动物皮毛上的维持。特别优选的是在待以浇泼剂或喷滴剂调配物形式施用的调配物中包括此类试剂。此类试剂的实例包括丙烯酸共聚物并且具体来说氟化丙烯酸共聚物。特别适合的试剂是商标试剂“Foraperle”(瑞德兰产品公司(Redline Products Inc)，德克萨斯州(Texas),美国(USA))。某些表面调配物可以包括不适口的添加剂以最小化口服暴露。
可注射(例如皮下和肠胃外)调配物可以按无菌溶液形式制备，其可以含有其它物质(例如足够盐或葡萄糖)以使溶液与血液等张。可接受的液体载剂包括植物油，例如芝麻油；甘油酯，例如三乙酸甘油酯；酯，例如苯甲酸苯甲酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物；以及有机溶剂，例如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛。调配物通过将本发明化合物单独或与至少一种额外兽医剂一起溶解或悬浮于液体载剂中而制备，以便最终调配物含有约0.01到30重量％的活性成分。
用于可注射投药的适合装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。可注射调配物典型地是水溶液，其可以含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地达到3到9的pH)，但对于一些应用，其可以更适合地以无菌非水溶液形式或以干燥散剂形式调配以与适合媒剂(例如无菌无热原质水)结合使用。在无菌条件下例如通过冻干制备可注射调配物可以使用本领域的技术人员熟知的标准兽医技术来容易地实现。本发明化合物用于制备可注射溶液的溶解度可以通过使用适当调配技术(例如并入增加溶解度的试剂)而增加。
预期本发明化合物的投与是一个月一次。然而，延长持续时间调配物可以允许每2、3、4、5或6个月给药一次。还预期一年一次的给药。
此类调配物根据标准药用或兽医实践以常规方式制备。此外，取决于待治疗的宿主动物的物种、传染或感染的严重程度和类型、以及动物的体重，这些调配物在其中所含的活性化合物的重量方面将不同。
本发明组合物可以如上文所描述单独投与，或与至少一种其它额外抗寄生虫剂组合以形成多组分杀寄生虫剂而投与，得到甚至更广泛的医药学和/或兽医学效用。因此，本发明还设想一种组合兽医组合物，其包含有效量的本发明化合物以及至少一种其它额外抗寄生虫剂，并且可以进一步包含至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂。
可以与本发明化合物一起使用的额外兽医剂的以下清单打算说明可能的组合，但并不施加任何限制。额外兽医剂的非限制性实例包括：双甲脒、芳基吡唑、氨基乙腈、驱虫剂(例如阿苯达唑、坎苯达唑、敌敌畏(dichlorvos)、芬苯达唑、氟苯达唑、左旋咪唑、甲苯达唑、莫奈太尔、莫仑太尔、八缩酚酸肽、奥克太尔、奥芬达唑、奥苯达唑、对郝喹酰胺、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻嘧啶(pyrantel)、噻苯达唑、四咪唑、三氯苯达唑等)、阿维菌素和其衍生物(例如阿巴汀、多拉克汀、因灭汀、依立诺克汀、伊维菌素、莫昔克汀、司拉克汀、米尔贝霉素、米尔贝肟等)、DEET、得米地曲、二乙碳酰嗪、氟虫腈、昆虫生长调节剂(例如禄芬隆(lufenuron)、诺伐隆(novaluron)、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯等)、氰氟虫腙、氯硝柳胺、烯啶虫胺(nitenpyram)、苄氯菊酯、除虫菊酯、百利普芬、多杀菌素等。在某些情况下，将本发明化合物与至少一种额外兽医剂组合可以产生大于累加的效应。组合的非限制性实例包括但不限于：本发明化合物与噻嘧啶、本发明化合物与巨环内酯、本发明化合物与巨环内酯和左旋咪唑、本发明化合物与巨环内酯和噻嘧啶。
用于向动物施用的兽医组合物可以取决于用于投与本发明化合物或其组合的方法而以多种方式包装。一般来说，用于分配的物品包括有适当形式的兽医组合物放置于其中的容器。适合的容器为本领域的技术人员所熟知，并且包括例如瓶子(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属筒等的材料。容器还可以包括防干扰装配以防止轻易获取包装的内含物。另外，容器上附有描述容器内含物的标签。标签还可以包括适当的警告。
本发明化合物(包括组合物和其中所用的方法)还可以用于制造用于本文中所描述的治疗应用的药剂。
本发明化合物、其立体异构体、以及包含治疗有效量的式(1)化合物和至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂的组合物可用作杀体外寄生虫剂以便控制和治疗动物中由所述体外寄生虫显现出的传染或感染。本发明化合物具有作为杀体外寄生虫剂、具体来说作为杀螨剂和杀虫剂的效用。其具体来说可以用于兽医学、牲畜饲养和公共卫生维护的领域：针对寄生在脊椎动物、具体来说温血脊椎动物(包括伴侣动物、牲畜和飞禽)和冷血脊椎动物(如鱼类)上的蜱螨、昆虫和桡足动物。体外寄生虫的一些非限制性实例包括：蜱(例如硬蜱属(Ixodes spp.)(例如蓖子硬蜱(I.ricinus)、六角硬蜱(I.hexagonus))、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)(例如血红扇头蜱(R.sanguineus))、牛蜱属(Boophilus spp.)、花蜱属(Amblyomma spp.)(例如海湾花蜱(A.maculatum)、特里斯特花蜱(A.triste)、微小花蜱(A.parvum)、卡延花蜱(A.cajennense)、卵圆花蜱(A.ovale)、椭斑花蜱(A.oblongoguttatum)、光轮花蜱(A.aureolatum)、卡延花蜱)、璃眼蜱属(Hyalomma spp.)、血蜱属(Haemaphysalis spp.)、革蜱属(Dermacentorspp.)(例如变异革蜱(D.variabilis)、安氏革蜱(D.andersoni)、边缘革蜱(D.marginatus))、钝缘蜱属(Ornithodorus spp.)等)；螨虫(例如皮刺螨属(Dermanyssus spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)(例如人疥螨(S.scabiei)、痒螨属(Psoroptes spp.)(例如牛痒螨(P.bovis)、耳疥螨属(Otodectes spp.)、皮螨属(Chorioptes spp.)、蠕形螨属(Demodexspp.)(例如毛囊蠕形螨(D.folliculorum)、犬蠕形螨(D.canis)和皮脂蠕形螨(D.brevis))等)；嚼吸虱(例如畜虱属(Damalinia spp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)、姬螯螨属(Cheyletiella spp.)、血虱属(Haematopinus spp.)、盲虱属(Solenoptes spp.)、啮毛虱属(Trichodectesspp.)、猫羽虱属(Felicola spp.)等)；跳蚤(例如蚤属(Siphonaptera spp.)、栉头蚤属(Ctenocephalides spp.)等)；螫蝇、蠓和蚊子(例如虻属(Tabanidae spp.)、黑角蝇属(Haematobia spp.)、蝇属(Musca spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、肤蝇属(Dematobia spp.)、锥蝇属(Cochliomyiaspp.)、蚋属(Simuliidae spp.)、蠓属(Ceratopogonidae spp.)、毛蠓属(Psychodidae spp.)、伊蚊属(Aedes spp.)、库蚊属(Culex spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)等)；臭虫(例如臭虫属(Cimex)和臭虫科(Cimicidae)内的昆虫)；和蛆(例如牛皮蝇(Hypoderma bovis)、纹皮蝇(H.lineatum))；和桡足动物(例如管口目(Siphonostomatoida)内的海虱，包括疮痂鱼虱属(Lepeophtheirus)和鱼虱属(Caligus))。
本发明化合物还可以用于治疗体内寄生虫，例如犬恶丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫和绦虫。胃肠蛔虫包括例如奥氏奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)(包括受抑制的幼虫)、竖琴奥斯特线虫(O.lyrata)、柏氏血矛线虫(Haemonchus placei)、似血矛线虫(H.similis)、捻转血矛线虫(H.contortus)、犬弓蛔虫(Toxocara canis)、狮弓蛔虫(T.leonina)、猫弓蛔虫(T.cati)、艾氏毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圆线虫(T.colubriformis)、长刺毛圆线虫(T.longispicularis)、肿孔古柏线虫(Cooperia oncophora)、栉状古柏线虫(C.pectinata)、点状古柏线虫(C.punctata)、菇拉巴德古柏线虫(C.surnabada)(syn.mcmasteri)、匙突古柏线虫(C.spatula)、猪蛔虫(Ascaris suum)、红色猪圆线虫(Hyostrongylus rubidus)、牛仰口线虫(Bunostomumphlebotomum)、牛毛细线虫(Capillaria bovis)、羊仰口线虫(B.trigonocephalum)、乳突类圆线虫(Strongyloides papillosus)、兰氏类圆线虫(S.ransomi)、辐射节线虫(Oesophagostomum radiatum)、有齿节线虫(O.dentatum)、哥伦比亚节线虫(O.columbianum)、长尾节线虫(O.quadrispinulatum)、鞭虫属(Trichuris spp.)等。其它寄生虫包括：钩虫(例如犬钩虫(Ancylostoma caninum)、管形钩虫(A.tubaeforme)、巴西钩虫(A.braziliense)、狭头钩虫(Uncinaria stenocephala))；肺丝虫(例如胎生网尾线虫(Dictyocaulus viviparus)和后圆线虫属(Metastrongylus spp))；眼丝虫(例如吸吮线虫属(Thelazia spp.))；寄生期蛆(例如牛皮蝇、纹皮蝇、人肤蝇(Dermatobia hominis))；肾虫(例如有齿冠尾线虫(Stephanurus dentatus))；螺旋虫(例如嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)(幼虫))；丝虫总科(Filarioidea)和蟠尾丝虫科(Onchocercidae)的丝虫线虫。蟠尾丝虫科内的丝虫线虫的非限制性实例包括布鲁线虫属(Brugia spp.)(即马来布鲁线虫(B.malayi)、彭亨布鲁线虫(B.pahangi)、帝汶布鲁线虫(B.timori)等)、吴策线虫属(Wuchereria spp.)(即班氏吴策线虫(W.bancrofti)等)、恶丝虫属(Dirofilaria spp.)(犬恶丝虫(D.immitis)、匐行恶丝虫(D.repens)、乌尔西恶丝虫(D.ursi)、薄恶丝虫(D.tenuis)、斯派坦斯恶丝虫(D.spectans)、水獭恶丝虫(D.lutrae)等)、双瓣线虫属(Dipetalonemaspp.)(即隐蔽双瓣线虫(D.reconditum)、匐行双瓣线虫(D.repens)等)、盘尾丝虫属(Onchocerca spp.)(即吉氏盘尾丝虫(O.gibsoni)、牛盘尾丝虫(O.gutturosa)、旋盘尾丝虫(O.volvulus)等)、油脂线虫属(Elaeophora spp.)(傅氏油脂线虫(E.bohmi)、艾尔菲油脂线虫(E.elaphi)、波尔油脂线虫(E.poeli)、矢油脂线虫(E.sagitta)、施氏油脂线虫(E.schneideri)等)、曼森线虫属(Mansonella spp.)(即奥氏曼森线虫(M.ozzardi)、常现曼森线虫(M.perstans)等)和罗阿线虫属(Loaspp.)(即罗阿罗阿线虫(L.loa))。在本发明的另一个方面，本发明化合物可用于治疗恶丝虫属(即犬恶丝虫、匐行恶丝虫、乌尔西恶丝虫、薄恶丝虫等)内的丝虫线虫的杀体内寄生虫传染。
本发明化合物、以及包含本发明化合物结合至少一种其它兽医剂一起的组合物在控制对伴侣动物、牲畜、禽类和鱼类有害或传播为或充当伴侣动物、牲畜、禽类和鱼类中的疾病载体的体外寄生虫、体内寄生虫和昆虫方面特别有价值。可以用式(1)化合物与额外兽医剂的组合治疗的体外寄生虫、昆虫和体内寄生虫包括如本文中之前所述的那些，并且包括扁形动物门(platyhelminthes)的蠕虫(例如吸虫、真绦虫和绦虫)和线形动物门(nemathelminthes)(例如线虫)。
本发明化合物中的任一者，或本发明化合物和任选地与至少一种额外兽医剂的适合组合可以向动物直接投与和/或通过将其施用到动物所停留的局部环境(例如垫褥、外罩等)而间接投与。直接投药包括使受试动物的皮肤、毛皮或羽毛与化合物接触，或通过将化合物馈入或注入到动物中。
如本文中所描述，式(1)化合物、其立体异构体、以及与至少一种额外兽医剂的组合对于治疗和控制各种生命周期阶段的昆虫和寄生虫(包括卵、蛹、幼虫、幼虫期和成虫期)来说具有价值。
本发明还涉及一种向健康状况良好的动物单独地或与至少一种额外兽医剂、和任选地至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂组合投与本发明化合物的方法，其包含施用到所述动物，以降低或消除来自由动物携载的寄生虫的人寄生虫传染或感染的可能性并且改进动物所栖息的环境。
下文阐述的反应一般来说在氩气或氮气的正压力下或在无水溶剂中在环境温度下用干燥管进行(除非另外规定)，并且反应烧瓶装有橡胶隔垫以便经由注射器引入基质和试剂。将玻璃器皿烘干和/或热干燥。分析薄层色谱(TLC)使用玻璃衬背的硅胶60F 254预涂板来执行，并且用适当溶剂比(v/v)洗脱。反应通过TLC或LCMS来分析，并且如通过起始物质消耗所判断而终止。TLC板的可视化用UV光(254nM波长)或用适当TLC可视化溶剂进行并且用热活化。急骤柱色谱(斯蒂尔(Still)等人,有机化学杂志(J.Org.Chem.)43,2923(1978))使用硅胶(RediSep Rf)或各种MPLC系统(例如Biotage或ISCO纯化系统)执行。
本领域的普通技术人员已知的常规分离和纯化方法和/或技术可以用以分离本发明化合物以及与其相关的各种中间物。此类技术将为本领域的普通技术人员熟知，并且可以包括例如所有类型的色谱(高压液相色谱(HPLC)、使用常见吸附剂(例如硅胶)的柱色谱和薄层色谱(TLC))、再结晶和微分(即液-液)萃取技术。
以下实例中的化合物结构通过以下方法中的一或多者来确认：质子磁共振光谱法和质谱法。质子磁共振(1H NMR)光谱使用在400兆赫兹(MHz)场强下操作的布鲁克(Bruker)光谱仪来测定。化学位移以百万分率(PPM，δ)低场根据内部四甲基硅烷标准报道。质谱(MS)数据使用安捷伦(Agilent)质谱仪利用大气压化学电离获得。方法：Acquity UPLC，在沃特斯(Waters)BEH C18柱(2.1×50mm，1.7μm)上在50℃下执行色谱。流动相是二元梯度的乙腈(含有0.1％三氟乙酸)与水(5-100％)。
本发明的实施例通过以下实例来说明。然而，应理解，本发明的实施例不限于这些实例的具体细节，因为它的其它变化形式根据本发明将为本领域的普通技术人员所已知或清楚。
实例
以下实例可以根据如本文中呈现的方案和制备而制备。
中间物1. 3'-溴-1H,5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
步骤1. 5-溴-2-碘-3-甲基-吡啶
在室温下向2,5-二溴-3-甲基-吡啶(20.0g，79.7mmol，1eq)于乙腈(120mL)中的搅拌溶液中添加乙酰氯(8.5mL，119.5mmol，1.5eq)，随后添加NaI(47.8gm，319mmol，4eq)。将所得反应混合物回流16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物用水(200mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液(2×300mL)、盐水(300mL)洗涤，并且经硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩，得到褐色油(35.5g，粗)。将粗物质通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以含5％EtOAc的己烷洗脱，得到呈褐色油状的标题化合物(22.5g，94.78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.36(s,3H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.28Hz,1H)。LC-MS(m/z):297.9(M+H)。
步骤2. 5-溴-3-溴甲基-2-碘-吡啶：
在室温下在暗处向5-溴-2-碘-3-甲基-吡啶(22.5g，75.5mmol，1eq)于1,2-二氯乙烷(200mL)中的搅拌溶液中添加NBS(20.16g，113.255mmol，1.5eq)，随后添加AIBN(4.96g，30.2mmol，0.4eq)。将所得反应混合物在80℃下加热16小时。在最大消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到室温，并且用水(150mL)淬灭，用DCM(2×150mL)萃取。将经合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到暗褐色半固体(25g，粗)。粗标题化合物原样用于下一反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:(起始物质与产物的混合物):4.45(s,2H),7.81(d,J＝2.36Hz,1H),8.31(d,J＝2.36Hz,1H)。LC-MS(m/z):无电离。
步骤3.(5-溴-2-碘-吡啶-3-基)-甲醇
在室温下向5-溴-3-溴甲基-2-碘-吡啶(25.0g，粗，66.313mmol，1eq)于1,4-二噁烷(200mL)中的搅拌溶液中添加CaCO3(34.5mL，345mmol，5.2eq)于水(200mL)中的悬浮液。将所得反应混合物回流10小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到室温，并且通过硅藻土床经布氏漏斗(Buchner funnel)过滤，将硅藻土床用DCM(2×300mL)洗涤。将经合并的滤液用水(300mL)和碳酸氢钠水溶液(120mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到灰白色固体(15.3g，粗)。将粗化合物通过用正戊烷(2×150mL)洗涤而纯化，得到呈白色固体状的所要化合物(9.5g，不纯)。不纯的标题化合物原样用于下一反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.14(t,J＝5.8Hz,1H),4.62(d,J＝5.8,2H),7.86(d,J＝1.32Hz,1H),8.33(d,J＝3.32,1H)。LC-MS(m/z):313.9(M+H)。
步骤4. 3-(5-溴-3-羟基甲基-吡啶-2-基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-20℃下以逐滴方式经20分钟时间段向(5-溴-2-碘-吡啶-3-基)-甲醇(9.5g，30.2mmol，1eq)于无水THF(100mL)中的搅拌溶液中添加i-PrMgCl.LiCl络合物(1.3M于THF中，55.9mL，72.6mmol，2.4eq)。在-20℃下向以上反应混合物中添加N-boc-3-氮杂环丁酮(6.22g，36.3mmol，1.2eq)于无水THF(80mL)中的预溶解溶液。将所得反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌16小时。在最大消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到0℃，并且用10％柠檬酸溶液(20mL)淬灭，用水(150mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将经合并的有机相用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到微黄色粘性物质(18.2g，粗)。将粗化合物通过柱色谱法通过使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物通过含35％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈浅黄色稠油状的标题化合物(4.9g，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(s,9H),3.12(s,1H),4.13(d,J＝9.92Hz,2H),4.54(bs,2H),4.71-4.73(m,3H),7.93(d,J＝2.12Hz,1H),8.53(d,J＝3.00Hz,1H)。LC-MS(m/z):358.9(M+H)。
步骤5. 3'-溴-1H,5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(中间物1)。
在0℃下向3-(5-溴-3-羟基甲基-吡啶-2-基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(9.0g，25.1mmol，1eq)于无水甲苯(80mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(11.62mL，82.7mmol，3.3eq)，随后添加甲苯磺酸酐(9.81g，30.1mmol，1.2eq)。将所得反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物用饱和Na2CO3溶液(20mL)淬灭，用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将经合并的有机相用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色粘性物质(13.4g，粗)。将粗化合物通过柱色谱法通过使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以含10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(4.5g，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(s,9H),4.21-4.28(m,4H),5.09(s,2H),7.68(s,1H),8.63(s,1H)。LC-MS(m/z):340.9(M+H)。
实例1. 3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-[(甲磺酰基)乙酰基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]
步骤1. 3'-甲酰基-1H,5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下向3'-溴-1H,5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(中间物1，2g，5.7mmol，1eq)于无水THF(30mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.0M于己烷中，6.4mL，7.0mmol，1.2eq)，并且在-78℃下在氮气氛下搅拌10分钟。在10分钟之后，在-78℃下添加无水DMF(0.68mL，8.79mmol，1.5eq)。将所得反应混合物在-20℃下在氮气氛下搅拌3小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物用10％NH4Cl溶液(10mL)淬灭，用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将经合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色稠油的标题化合物(1.7g，粗)。粗化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):291.2(M+H)。
步骤2. 3'-(羟基亚氨基)甲基]-1H,5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
在室温下向3'-甲酰基-1H,5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(1.7g，5.8mmol，1eq)于EtOH(15mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(1.0mL，12.9mmol，2.2eq)，随后添加羟胺盐酸盐(0.60g，8.78mmol，1.5eq)。将所得反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物在真空中蒸发，得到褐色稠油，将其通过水(70mL)稀释。将水溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将经合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到呈褐色稠油状的标题化合物(1.6g，粗)。粗化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):304.1(M-H)。
步骤3. 3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
在室温下向3'-(羟基亚氨基)甲基]-1H,5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(1.6g，5.24mmol，1eq)于无水DMF(23mL)中的搅拌溶液中添加NCS(0.77g，5.76mmol，1.1eq)，并且在室温下在暗处搅拌1小时。在使起始物质完全转化为氯中间物之后，在室温下添加碳酸氢钾(0.79g，7.9mmol，1.5eq)，随后添加于DMF(2mL)中的1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(1.52g，6.29mmol，1.2eq)。将所得反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过水(50mL)稀释。将水溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将经合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色稠油(1.65g，粗)。将粗化合物通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以12％乙酸乙酯:己烷洗脱，得到呈微黄色粘性物质状的标题化合物(1.45g，不纯)。不纯的化合物原样用于下一反应。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(s,9H),3.72(d,J＝17.12Hz,1H),3.98-4.01(m,2H),4.07(d,J＝17.12Hz,1H),4.26-4.28(m,2H),5.14(s,2H),7.20(d,J＝1.52Hz,2H),7.49(d,J＝1.4Hz,1H),7.97(d,J＝0.92Hz,1H),8.72(d,J＝1.68Hz,1H)。LC-MS(m/z):542.1(M-H)。
步骤4. 3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]的三氟乙酸盐
在0℃下向3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(1.45g，2.6mmol，1eq)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TFA(4mL，20％v/v)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物在真空中蒸发，得到褐色稠油，将其用氯仿(2×50mL)洗提，并且用氯仿:己烷(1:10)湿磨，得到标题化合物，其是TFA盐形式的灰白色固体(1.4g，粗)。粗物质原样用于下一反应。LC-MS(m/z):443.8(M+H)。
步骤5. 3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-[(甲磺酰基)乙酰基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶](实例1)
在室温下向3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]的三氟乙酸盐(0.7g，1.577mmol，1eq)于无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDC.HCl(0.45g，2.36mmol，1.5eq)，随后添加HOBt(0.21g，1.58mmol，1.0eq)、三乙胺(1.10mL，7.9mmol，5.0eq)和甲烷磺酰基-乙酸(0.44g，3.15mmol，2eq)。将所得褐色反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将经合并的有机相用饱和LiCl溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色粘性物质(0.5g，粗)。将粗化合物通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以1％甲醇:DCM洗脱，得到淡褐色稠油，将其用戊烷(20mL)、乙醚(20mL)湿磨，得到淡褐色固体。将褐色固体用氯仿:己烷(1:10)再结晶，得到呈灰白色固体状的标题化合物(195mg，21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.17(s,3H),3.70(d,J＝17.24Hz,1H),3.85(s,2H),4.09(d,J＝17.2Hz,1H),4.39-4.48(m,2H),4.65-4.70(m,2H),5.18(s,2H),7.43-7.44(m,1H),7.49(s,2H),8.0(s,1H),8.73(s,1H)。LC-MS(m/z):563.8(M+H)。
实例2. 3'-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-[(甲磺酰基)乙酰基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]
此化合物类似于实例1制备，不同之处在于使用1,3-二氯-2-氟-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯代替1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯。产率82mg(26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.17(s,3H),3.71(d,J＝17.28Hz,1H),3.85(s,2H),4.10(d,J＝17.16Hz,1H),4.42-4.45(m,2H),4.67-4.68(m,2H),5.18(s,2H),7.57(d,J＝5.96Hz,2H),8.0(s,1H),8.73(s,1H)。LC-MS(m/z):581.9(M+H)。
实例3. 1-[(甲磺酰基)乙酰基]-3'-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]
此化合物类似于实例1制备，不同之处在于使用1,2,3-三氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯代替1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯。产率88mg(16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.17(s,3H),3.71(d,J＝17.24Hz,1H),3.85(s,2H),4.10(d,J＝17.28Hz,1H),4.39-4.48(m,2H),4.67-4.68(m,2H),5.18(s,2H),7.62(s,2H),8.0(s,1H),8.73(s,1H)。LC-MS(m/z):598.7(M+H)。
实例4. 3'-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-异丁酰基-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]
此化合物类似于实例2制备，不同之处在于异丁酸代替甲烷磺酰基乙酸。产率67mg(10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.16(m,6H),2.47-2.54(m,1H),3.71(d,J＝17.28Hz,1H),4.09(d,J＝17.24Hz,1H),4.30(d,J＝10.32Hz,1H),4.36(d,J＝11.68Hz,1H),4.44(d,J＝9.04Hz,1H),4.52(d,J＝9.20Hz,1H),5.17(d,J＝2.88Hz,2H),7.57(d,J＝5.96Hz,2H),7.99(s,1H),8.71(d,J＝2.04Hz,1H)。LC-MS(m/z):529.8(M-H)。
实例5. 3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-异丁酰基-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]
此化合物类似于实例1制备，不同之处在于使用异丁酸代替甲烷磺酰基乙酸。产率118mg(14％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.15(m,6H),2.47-2.52(m,1H),3.72(dd,J1＝17.28Hz,J2＝2.32Hz,1H),4.09(dd,J1＝17.24Hz,J2＝1.56Hz,1H),4.29(d,J＝10.48Hz,1H),4.36(d,J＝10.40Hz,1H),4.44(d,J＝8.96Hz,1H),4.53(d,J＝8.88Hz,1H),5.13-5.17(m,2H),7.43(s,1H),7.49(s,2H),7.99(d,J＝2.64Hz,1H),8.72(d,J＝2.64Hz,1H)。LC-MS(m/z):514.1(M+H)。
实例6. 1-异丁酰基-3'-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]
此化合物类似于实例3制备，不同之处在于使用异丁酸代替甲烷磺酰基乙酸。产率90mg(17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.16(m,6H),2.47-2.54(m,1H),3.71(dd,J1＝17.04Hz,J2＝2.52Hz,1H),4.10(dd,J1＝17.32Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.29(d,J＝10.52Hz,1H),4.36(d,J＝10.52Hz,1H),4.44(d,J＝9.16Hz,1H),4.52(d,J＝8.84Hz,1H),5.14-5.21(m,2H),7.63(s,2H),7.98(s,1H),8.71(s,1H)。LC-MS(m/z):547.9(M-H)。
中间物2. 2'-氯-1H,7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
步骤1. 5-碘-6-甲基-吡啶-2-基胺
在室温下向6-甲基-吡啶-2-基胺(30g，278mmol，1eq)于乙酸(167mL)中的搅拌溶液中添加过碘酸(12.7g，55.6mmol，0.2eq)，随后添加硫酸(4.8mL，90.8mmol，0.34eq)、水(33mL)和碘(28.7g，111mmol，0.4eq)。将所得反应混合物在80℃下加热6小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物冷却并且倾入到硫代硫酸钠溶液(200mL)中，微红色油沉降在底部。将反应混合物由微红色油倾析，并且将滤液用50％氢氧化钠溶液(100mL)碱化，形成黄色固体。将所得固体用乙醚(2×200mL)萃取，并且经硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩，得到褐色半固体(60g，粗)。将粗物质通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以含15％EtOAc的己烷洗脱，得到呈淡褐色固体状的标题化合物(50g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.52(s,3H),4.43(bs,2H),6.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.44Hz,1H)。LC-MS(m/z):235.3(M+H)。
步骤2. 6-氯-3-碘-2-甲基-吡啶
在0℃下向浓盐酸(233mL)的搅拌溶液中添加5-碘-6-甲基-吡啶-2-基胺(25g，107mmol，1eq)，随后以逐滴方式经30分钟时间段添加于水(150mL)中预溶解的亚硝酸钠(29.5g，427mmol，4eq)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到0℃，并且将pH通过饱和氢氧化钠水溶液调节到12，用DCM(3×200mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色油(20g，粗)。将粗物质通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以含4％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈褐色油状的标题化合物(8g，30％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.69(s,3H),6.88(d,J＝8.04Hz,1H),7.95(d,J＝8.24Hz,1H)。LC-MS(m/z):254.0(M+H)。
步骤3. 2-溴甲基-6-氯-3-碘-吡啶
在室温下在暗处向6-氯-3-碘-2-甲基-吡啶(20g，79mmol，1eq)于1,2-二氯乙烷(200mL)中的搅拌溶液中添加NBS(21.1g，118.6mmol，1.5eq)，随后添加AIBN(5.2g，31.6mmol，0.4eq)。将所得反应混合物在80℃下加热16小时。在最大消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到室温，并且用水(50mL)淬灭，用DCM(3×50mL)萃取。将经合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到暗褐色半固体(20g，粗)。粗标题化合物原样用于下一反应。1H NMR不干净。LC-MS:无电离。
步骤4.(6-氯-3-碘-吡啶-2-基)-甲醇
在室温下向2-溴甲基-6-氯-3-碘-吡啶(20g，粗，60mmol，1eq)于1,4-二噁烷(200mL)中的搅拌溶液中添加CaCO3(31.4g，313mmol，5.2eq)于水(200mL)中的悬浮液。将所得反应混合物回流10小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到室温，并且通过硅藻土床经布氏漏斗过滤。将硅藻土床用EtOAc(2×100mL)洗涤。将经合并的滤液用水(100mL)和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色固体(21g，粗)。将粗物质通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以含20％EtOAc的己烷洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.9g，18％)，并且还回收9g的6-氯-3-碘-2-甲基-吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.87(t,J＝4.9Hz,1H),4.63(d,J＝4.96Hz,2H),7.04(d,J＝4Hz,1H),8.0(d,J＝8.2Hz,1H)。LC-MS(m/z):270.1(M+H)。
步骤5. 6-氯-2-氯甲基-3-碘-吡啶
在0℃下在氮气氛下以逐滴方式向(6-氯-3-碘-吡啶-2-基)-甲醇(2.5g，9.3mmol，1eq)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.68mL，9.3mmol，1eq)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到0℃，并且通过碳酸氢钠水溶液(25mL)淬灭，用DCM(3×70mL)萃取。将经合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色半固体(2.5g，粗)。粗标题化合物原样用于下一反应。1H NMR不干净。LC-MS:无电离。
步骤6. 3-(6-氯-2-氯甲基-吡啶-3-基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-20℃下以逐滴方式经10分钟时间段向6-氯-2-氯甲基-3-碘-吡啶(2.5g，8.7mmol，1eq)于无水THF(25mL)中的搅拌溶液中添加i-PrMgCl.LiCl络合物(1.3M于THF中，7.37mL，9.6mmol，1.1eq)。在-20℃下向以上反应混合物中添加N-boc-3-氮杂环丁酮(1.78g，10.4mmol，1.2eq)于无水THF(10mL)中的预溶解溶液。将所得反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌16小时。在最大消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到0℃，用10％柠檬酸溶液(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将经合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色油(4.5g，粗)。粗标题化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):332.9(M+H)。
步骤7. 2'-氯-1H,7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(中间物2)
在室温下向3-(6-氯-2-氯甲基-吡啶-3-基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g，13.5mmol，1eq)于甲醇(20mL)和THF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(9.35g，67.8mmol，5eq)。将所得反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过硅藻土床经布氏漏斗过滤，将硅藻土床用THF:甲醇(各100mL)洗涤。将经合并的滤液在减压下浓缩，得到褐色油(粗)。将粗化合物通过柱色谱法通过使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以含18％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.9g，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(s,9H),4.08(d,J＝10.0Hz,2H),4.32(d,J＝10.04Hz,2H),5.04(s,2H),7.31(d,J＝8.08Hz,1H),7.73(d,J＝8.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):297.4(M+H)。
实例7. 1-(2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮
步骤1. 7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1,2'-二甲酸1-叔丁酯2'-乙酯
向2'-氯-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(中间物2，2g，6.8mmol，1eq.)于乙醇(30mL)中的搅拌溶液中添加NaOAc(1.11g，13.5mmol，2eq.)，并且将反应混合物在100mL高压釜容器中通过氮气脱气30分钟。在脱气之后，添加乙酸钯(15mg，0.068mmol，0.01eq.)、dppf(0.112g，0.20mmol，0.03eq)。将所得反应混合物在80℃下在225psi压力的CO气体下加热12小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤；将硅藻土床用乙醇(3×50mL)洗涤。将经合并的滤液在减压下浓缩，得到褐色油(2.5g，粗)。将粗化合物通过柱色谱法在100-200目硅胶中纯化，将标题化合物以含35％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈黄色半固体状的标题化合物(1.8g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(t,J＝7.12Hz,3H),1.46(s,9H),4.12(d,J＝9.72Hz,2H),4.34(d,J＝9.72Hz,2H),4.50(q,J＝7.12Hz,2H),5.14(s,2H),7.9(d,J＝7.92Hz,1H),8.14(d,J＝7.88Hz,1H)。LC-MS(m/z):335.0(M+H)。
步骤2. 2'-甲酰基-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下在氮气氛下向7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1,2'-二甲酸1-叔丁酯2'-乙酯(0.5g，1.5mmol，1eq.)于DCM(18mL)中的搅拌溶液中添加含25％DIBAL-H的甲苯(0.64g，2.6mL，4.5mmol，3eq.)。将所得反应混合物在-78℃下在氮气氛下搅拌1小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过甲醇(1.5mL)淬灭，随后在-78℃下添加饱和酒石酸钠钾溶液(10mL)，并且用DCM(3×75mL)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到呈褐色固体状的标题化合物(0.25g，粗)。粗化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):291.0(M+H)。
步骤3. 2'-((羟基亚氨基)甲基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
在室温下向2'-甲酰基-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.7mmol，1eq.)于甲醇(12mL):水(12mL)混合物中的搅拌溶液中添加NaOAc(0.28g，3.45mmol，2eq.)，随后添加NH2OH.HCl(0.24g，3.45mmol，2eq.)。将所得反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌18小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物在减压下浓缩；将所得残余物用水(50mL)稀释，并且通过乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到呈褐色固体状的标题化合物(0.520g，99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.12(d,J＝9.88Hz,2H),4.34(d,J＝10.12Hz,2H),5.08(s,2H),7.73(d,J＝7.92Hz,1H),7.79(d,J＝7.96Hz,1H),8.21(s,1H)。LC-MS(m/z):306.3(M+H)。
步骤4. 2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
在室温下在暗处在氮气氛下向2'-((羟基亚氨基)甲基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(0.520g，1.705mmol，1eq)于DMF(12mL)中的搅拌溶液中添加NCS(0.272g，2.046mmol，1.2eq)。将所得反应混合物在45℃下搅拌1小时。在氯中间物形成之后，添加1,3-二氯-2-氟-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(0.530g，2.046mmol，1.2eq)，随后添加KHCO3(0.255g，2.557mmol，1.5eq)。将所得反应混合物在室温下在暗处在氮气氛下搅拌16小时。在完全消耗氯中间物之后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色稠油(1.2g，粗)。将粗化合物通过柱色谱法在100-200目大小的硅胶中纯化。将所要化合物以含10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈白色半固体状的标题化合物(0.800g，不纯)。不纯的化合物原样用于下一反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(s,9H),3.84(d,J＝18.2Hz,1H),4.10(dd,J1＝2.54Hz,J2＝9.5Hz,2H),4.22(d,J＝18.16Hz,1H),4.33(dd,J1＝3Hz,J2＝9.44Hz,2H),5.02-5.10(m,2H),7.56(d,J＝6Hz,2H),7.84(d,J＝8.04Hz,1H),8.03(d,J＝8.04Hz,1H)。LC-MS(m/z):59.6(M-H)。
步骤5. 2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]的三氟乙酸盐
在0℃下在氮气氛下向2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.248mmol，1eq)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.911mL，24.955mmol，20eq)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物在减压下浓缩，将所得残余物通过氯仿(3×5mL)洗提，得到呈褐色半固体状的标题化合物(0.7g，粗)。粗化合物原样用于下一步骤反应。LC-MS(m/z):461.7(M+H)。
步骤6. 1-(2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮(实例7)
向2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]的三氟乙酸盐(0.35g，0.609mmol，1eq)于DMF(12mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.677mL，4.87mmol，8eq)，随后添加EDC.HCl(0.174g，0.913mmol，1.5eq)、HOBt(0.082g，0.609mmol，1eq)，并且在室温下在氮气氛下搅拌15分钟。添加甲烷磺酰基-乙酸(0.168g，1.217mmol，2eq)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将经合并的有机层通过饱和LiCl溶液(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色油(400mg，粗)。将粗物质通过柱色谱法在100-200目硅胶中纯化。将所要化合物以含60％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到淡褐色固体(130mg)，将其通过氯仿(0.5mL)于己烷(5mL)中再结晶，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.085g，23.98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.20(s,3H),3.81-3.85(m,3H),4.22(d,J＝18.16Hz,1H),4.34(dd,J1＝3.24Hz,J2＝11.16Hz,1H),4.45(dd,J1＝2.48Hz,J2＝11.24Hz,1H),4.68(s,2H),5.05-5.14(m,2H),7.57(d,J＝6Hz,2H),7.91(d,J＝8.12Hz,1H),8.05(d,J＝8.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):580.2(M-H)。
实例8. 1-(2'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮
此化合物类似于实例7制备，不同之处在于使用1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯代替1,3-二氯-2-氟-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(42mg，12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.18(s,3H),3.81-3.86(m,3H),4.22(d,J＝18.24Hz,1H),4.34(dd,J1＝2.84Hz,J2＝11.24Hz,1H),4.45(dd,J1＝2.44Hz,J2＝11.08Hz,1H),4.68(s,2H),5.05-5.14(m,2H),7.41(t,J＝1.68Hz,1H),7.49-7.5(m,2H),7.91(d,J＝8.08Hz,1H),8.05(d,J＝8.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):562.0(M-H)。
实例9. 2-(甲磺酰基)-1-(2'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)乙酮
此化合物类似于实例7制备，不同之处在于使用1,2,3-三氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯代替1,3-二氯-2-氟-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(52mg，15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.18(s,3H),3.81-3.85(m,3H),4.22(d,J＝18.16Hz,1H),4.34(dd,J1＝2.68Hz,J2＝11.08Hz,1H),4.45(dd,J1＝2.44Hz,J2＝11.16Hz,1H),4.68(s,2H),5.05-5.14(m,2H),7.62(s,2H),7.91(d,J＝8.08Hz,1H),8.05(d,J＝8.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):597.8(M+H)。
实例10. 1-(2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮
此化合物类似于实例7制备，不同之处在于使用异丁酸代替甲烷磺酰基乙酸。产率115mg(35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(d,J＝6.76Hz,6H),2.46-2.52(m,1H),3.84(d,J＝18.28Hz,1H),4.20-4.22(m,2H),4.33(d,J＝9.16Hz,1H),4.38(d,J＝10.96Hz,1H),4.53(d,J＝9.28Hz,1H),5.07-5.09(m,2H),7.57(d,J＝5.96Hz,2H),7.79(d,J＝8.12Hz,1H),8.04(d,J＝8.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):530.1(M-H)。
实例11. 1-(2'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮
此化合物类似于实例8的化合物制备，不同之处在于使用异丁酸代替甲烷磺酰基乙酸。产率98mg(30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18(d,J＝6.8Hz,6H),2.49-2.55(m,1H),3.87(d,J＝18.44Hz,1H),4.23-4.28(m,2H),4.34-4.42(m,2H),4.56(d,J＝7.28Hz,1H),5.12(s,2H),7.44(t,J＝1.84Hz,1H),7.53(s,2H),7.81(d,J＝8.08Hz,1H),8.07(d,J＝8.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):513.9(M+H)。
实例12. 2-甲基-1-(2'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)丙-1-酮
此化合物类似于实例9制备，不同之处在于使用异丁酸代替甲烷磺酰基乙酸。产率165mg(51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(d,J＝6.8Hz,6H),2.46-2.53(m,1H),3.84(d,J＝18.08Hz,1H),4.20-4.25(m,2H),4.31-4.36(m,2H),4.53(d,J＝8.44Hz,1H),5.05-5.13(m,2H),7.63(s,2H),7.79(d,J＝8.08Hz,1H),8.04(d,J＝8.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):547.8(M+H)。
中间物3. 6'-氯-1H,1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
步骤1. 5-碘-4-甲基-吡啶-2-基胺
在室温下向4-甲基-吡啶-2-基胺(30g，278mmol，1eq)于乙酸(167mL)中的搅拌溶液中添加过碘酸(12.7g，55.6mmol，0.2eq)，随后添加硫酸(4.8mL，90.8mmol，0.34eq)、水(33.3mL)和碘(28.7g，111.1mmol，0.4eq)。将所得反应混合物在80℃下加热6小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物冷却并且倾入到硫代硫酸钠溶液(200mL)中，微红色油沉降在底部。将反应混合物由微红色油倾析，并且将滤液用50％氢氧化钠溶液(100mL)碱化，形成黄色固体。将所得固体用乙醚(2×200mL)萃取，并且经硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩，得到褐色半固体(60g，粗)。将粗物质通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以含15％EtOAc的己烷洗脱，得到呈淡褐色固体状的标题化合物(50.7g，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.27(s,3H),4.46(bs,2H),6.44(s,1H),8.24(s,1H)。
步骤2. 2-氯-5-碘-4-甲基-吡啶
在0℃下向浓盐酸(233mL)的搅拌溶液中添加5-碘-4-甲基-吡啶-2-基胺(25g，107mmol，1eq)，随后以逐滴方式经30分钟时间段添加于水(100mL)中预溶解的亚硝酸钠(29.5g，427mmol，4eq)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到0℃，并且将pH通过饱和氢氧化钠水溶液调节到12，用DCM(3×200mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色油(23g，粗)。将粗物质通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以含4％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈褐色油状的标题化合物(8g，30％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.38(s,3H),7.21(s,1H),8.59(s,1H)。LC-MS(m/z):253.7(M+H)。
步骤3.溴甲基-2-氯-5-碘-吡啶
在室温下在暗处向2-氯-5-碘-4-甲基-吡啶(23.0g，90.909mmol，1eq)于1,2-二氯乙烷(230mL)中的搅拌溶液中添加NBS(24.3g，136mmol，1.5eq)，随后添加AIBN(6.0g，36.4mmol，0.4eq)。将所得反应混合物在80℃下加热16小时。在最大消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到室温，并且用水(50mL)淬灭，用DCM(3×50mL)萃取。将经合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到暗褐色半固体(20g，粗)。粗标题化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):无电离。
步骤4.(2-氯-5-碘-吡啶-4-基)-甲醇
在室温下向粗4-溴甲基-2-氯-5-碘-吡啶(23g，69.3mmol，1eq)于1,4-二噁烷(230mL)中的搅拌溶液中添加CaCO3(36.05g，360mmol，5.2eq)于水(230mL)中的悬浮液。将所得反应混合物回流10小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到室温，并且通过硅藻土床经布氏漏斗过滤。将硅藻土床用EtOAc(2×100mL)洗涤。将经合并的滤液用水(100mL)和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色固体(22g，粗)。将粗物质通过柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以含30％EtOAc的己烷洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.4g，不纯)，并且还回收11.5g的2-氯-5-碘-4-甲基-吡啶。不纯物原样用于下一反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.1(t,J＝5.64Hz,1H),4.62(d,J＝6.24Hz,2H),7.54(s,1H),8.58(s,1H)。LC-MS(m/z):267.7(M-H)。
步骤5. 3-(6-氯-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-20℃下以逐滴方式经10分钟时间段向(2-氯-5-碘-吡啶-4-基)-甲醇(2g，7.44mmol，1eq)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加i-PrMgCl.LiCl络合物(1.3M于THF中，13.7mL，17.8mmol，2.4eq)。在-20℃下向以上反应混合物中添加N-boc-3-氮杂环丁酮(1.53g，8.9mmol，1.2eq)于无水THF(10mL)中的预溶解溶液。将所得反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌16小时。在最大消耗起始物质之后，将反应混合物冷却到0℃，用10％柠檬酸溶液(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将经合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色油(2.2g，粗)。将粗化合物通过柱色谱法通过使用硅胶(100-200目)纯化。将所要化合物以含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.45g，19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(s,9H),3.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.38(d,J＝9.32Hz,2H),4.53(d,J＝5.64Hz,2H),5.53(t,J＝5.32Hz,1H),6.40(s,1H),7.57(s,1H),8.33(s,1H)。LC-MS(m/z):314.9(M+H)。
步骤6. 6'-氯-1H,1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(中间物3)
在0℃下向3-(6-氯-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.45g，1.43mmol，1eq)于无水甲苯(4.5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.40mL，2.87mmol，2eq)，随后添加甲苯磺酸酐(0.42g，1.29mmol，0.9eq)。将所得反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭，用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将经合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色粘性物质(0.4g，粗)。将粗化合物通过制备型TLC以含40％乙酸乙酯的己烷纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.18g，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.13(d,J＝10.16Hz,2H),4.33(d,J＝10.08Hz,2H),5.07(s,2H),7.20(s,1H),8.50(s,1H)。LC-MS(m/z):297.1(M+H)。
实例13. 1-(6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮
步骤1. 1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1,6'-二甲酸1-叔丁酯6'-乙酯
向6'-氯-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2.36mmol，1eq)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加NaOAc(0.39g，4.73mmol，2eq)，并且将反应混合物在100mL高压釜容器中通过氮气脱气30分钟。在脱气之后，添加乙酸钯(5mg，0.024mmol，0.01eq)、dppf(39mg，0.071mmol，0.03eq)。将所得反应混合物在80℃下在225psi的CO气体下加热12小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤；将硅藻土床用乙醇(3×10mL)洗涤。将经合并的滤液在减压下浓缩，得到褐色油(0.750g，粗)。将粗化合物通过柱色谱法在100-200目硅胶中纯化，将标题化合物以含40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈黄色半固体状的标题化合物(0.4g，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(t,J＝7.18Hz,3H),1.47(s,9H),4.17(d,J＝9.92Hz,2H),4.36(d,J＝9.92Hz,2H),4.49(q,J＝7.16Hz,2H),5.15(s,2H),8.03(s,1H),8.84(s,1H)。LC-MS(m/z):334.9(M+H)。
步骤2. 6'-甲酰基-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下在氮气氛下向1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1,6'-二甲酸1-叔丁酯6'-乙酯(0.2g，0.60mmol，1eq)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加含25％DIBAL的甲苯(0.255g，2.56mL，1.80mmol，3eq)。将所得反应混合物在-78℃下在氮气氛下搅拌1小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过甲醇(0.2mL)淬灭，随后在-78℃下添加饱和酒石酸钠钾溶液(0.5mL)，并且用DCM(3×25mL)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到呈褐色固体状的标题化合物(0.15g，粗)。粗化合物原样用于下一反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.19(d,J＝10Hz,2H),4.37(d,J＝10.04Hz,2H),5.16(s,2H),7.85(s,1H),8.89(s,1H),10.12(s,1H)。LC-MS(m/z):291.0(M+H)。
步骤3. 6'-((羟基亚氨基)甲基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
在室温下向6'-甲酰基-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.52mmol，1eq.)于甲醇(4.0mL):水(4.0mL)混合物中的搅拌溶液中添加NaOAc(85mg，1.03mmol，2eq.)，随后添加NH2OH.HCl(72mg，1.03mmol，2eq)。将所得反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌18小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物在减压下浓缩；将所得残余物用水(5.0mL)稀释，并且通过乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到呈褐色固体状的标题化合物(0.15g，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.16(d,J＝9.64Hz,2H),4.34(d,J＝9.6Hz,2H),5.10(s,2H),7.67(s,1H),8.27(s,1H),8.72(s,1H)。LC-MS(m/z):306.2(M+H)。
步骤4. 6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
在室温下在暗处在氮气氛下向6'-((羟基亚氨基)甲基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.49mmol，1eq)于DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加NCS(84mg，0.63mmol，1.2eq)。将所得反应混合物在45℃下搅拌1小时。在氯中间物形成之后，添加1,3-二氯-2-氟-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(0.163g，0.63mmol，1.2eq.)，随后添加KHCO3(79mg，0.79mmol，1.5eq)。将所得反应混合物在室温下在暗处在氮气氛下搅拌16小时。在完全消耗氯中间物之后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色稠油(0.2g，粗)。将粗化合物通过柱色谱法在100-200目大小的硅胶中纯化。将所要化合物以含25％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.14g，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),3.88(d,J＝18.4Hz,1H),4.12-4.16(m,2H),4.25(d,J＝18.16Hz,1H),4.35(dd,J1＝3.3Hz,J2＝9.34Hz,2H),5.12(s,2H),7.57(d,J＝6Hz,2H),7.90(s,1H),8.70(s,1H)。LC-MS(m/z):562.1(M+H)。
步骤5. 6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]的三氟乙酸盐
在0℃下在氮气氛下向6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(0.14g，0.25mmol，1eq)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.382mL，4.99mmol，20eq.)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物在减压下浓缩，得到淡褐色半固体，将其通过氯仿(3×15mL)洗提，得到呈褐色固体状的标题化合物(0.11g，粗)。粗TFA盐原样用于下一反应。LC-MS(m/z):462.1(M+H)。
步骤6. 1-(6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮(实例13)
向6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]的三氟乙酸盐(0.110g，0.239mmol，1eq)于DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.166mL，1.193mmol，5eq)，随后添加EDC.HCl(68mg，0.358mmol，1.5eq)、HOBt(32mg，0.239mmol，1eq.)，并且在室温下在氮气氛下搅拌15分钟。添加甲烷磺酰基-乙酸(69mg，0.477mmol，2eq)，并且将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。在完全消耗起始物质之后，将反应混合物通过水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将经合并的有机层通过饱和LiCl溶液(2×25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，得到褐色油(0.15g，粗)。将粗物质通过柱色谱法在100-200目硅胶中纯化。将所要化合物以含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到淡褐色固体(0.07g)，将其通过氯仿(0.5mL)于己烷(3.0mL)中再结晶，得到呈灰白色固体状的标题化合物(32mg，23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.18(s,3H),3.85-3.89(m,3H),4.25(d,J1＝1.78Hz,J2＝18.26Hz,1H),4.36-4.40(m,1H),4.48(d,J1＝2.48Hz,J2＝11.24Hz,1H),4.70(d,J＝4.4Hz,2H),5.16(s,2H),7.57(d,J＝6Hz,2H),7.92(s,1H),8.78(s,1H)。LC-MS(m/z):579.9(M-H)。
实例14. 2-(甲磺酰基)-1-(6'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)乙酮
此化合物类似于实例13制备，不同之处在于使用1,2,3-三氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)代替1,3-二氯-2-氟-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯，得到呈灰白色固体状的标题化合物(17mg，9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.18(s,3H),3.85-3.90(m,3H),4.25(dd,J1＝1.74Hz,J2＝18.26Hz,1H),4.36-4.40(m,1H),4.46-4.49(m,1H),4.71(d,J＝4.28Hz,2H),5.16(s,2H),7.63(s,2H),7.92(s,1H),8.78(s,1H)。LC-MS(m/z):596.0(M-H)。
实例15. 1-(6'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮
此化合物类似于实例13制备，不同之处在于使用1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯代替1,3-二氯-2-氟-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯，得到呈白色固体状的标题化合物(0.100g，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.18(s,3H),3.86-3.90(m,3H),4.24(dd,J1＝1.96Hz,J2＝18.24Hz,1H),4.36-4.40(m,1H),4.48(dd,J1＝2.72Hz,J2＝11.28Hz,1H),4.71(d,J＝4.56Hz,2H),5.16(s,2H),7.41(d,J＝1.84Hz,1H),7.49(s,2H),7.93(s,1H),8.78(s,1H)。LC-MS(m/z):562.1(M-H)。
实例16. 1-(6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮
此化合物类似于实例13制备，不同之处在于使用异丁酸代替甲烷磺酰基乙酸。产率0.035g(25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(s,6H),2.47-2.54(m,1H),3.87(d,J＝18.2Hz,1H),4.25(d,J＝18.2Hz,1H),4.28-4.41(m,3H),4.55(d,J＝6.96Hz,1H),5.15(s,2H),7.57(d,J＝6Hz,2H),7.93(s,1H),8.65(s,1H)。LC-MS(m/z):531.7(M+H)。
实例17. 2-甲基-1-(6'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)丙-1-酮
此化合物类似于实例14制备，不同之处在于使用异丁酸代替甲烷磺酰基乙酸。产率15mg(9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(s,6H),2.49-2.52(m,1H),3.87(d,J＝18.12Hz,1H),4.25(d,J＝18.2Hz,1H),4.36-4.41(m,3H),4.49-4.51(m,1H),5.15(s,2H),7.63(s,2H),7.92(s,1H),8.65(s,1H)。LC-MS(m/z):546.0(M-H)。
实例18. 1-(6'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮
此化合物类似于实例15制备，不同之处在于使用异丁酸代替甲烷磺酰基乙酸。产率0.030g(17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(d,J＝6.64Hz,6H),2.48-2.54(m,1H),3.87(d,J＝17.6Hz,1H),4.25(d,J＝18.2Hz,1H,)4.28-4.30(m,1H)4.34-4.42(m,2H),4.54-4.56(m,1H),5.15(s,2H),7.41(t,J＝1.8Hz,1H),7.50(s,2H),7.93(s,1H),8.65(s,1H)。LC-MS(m/z):514(M+H)。
以下表1的螺环异噁唑啉还可以由式(1.1b)制备。
在表1中：n是整数0；W是S(O)2；R3是CF3；并且R4是C(O)R5
表1.式(1.1b)的螺环异噁唑啉
通过本文中所描述的方法，以下表2的螺环异噁唑啉可以由式(1.2b)制备。
在表2中：n是整数0；W是O；R3是CF3；并且R4是C(O)R5
表2.式(1.2b)的螺环异噁唑啉
通过本文中所描述的方法，以下表3的吡咯烷基螺环异苯并呋喃可以由式(1.3b)制备。
在表3中：n是整数0；W是O；R3是CF3；并且R4是C(O)R5
表3.式(1.3b)的螺环异噁唑啉
通过本文中所描述的方法，以下表4的二氢吡唑基螺环异苯并呋喃可以由式(1.4b)制备。
在表4中：n是整数0；W是O；R3是CF3；并且R4是C(O)R5
表4.式(1.4b)的螺环异噁唑啉
生物分析
可以使用下文所描述的测试方法针对硬蜱幼虫、软蜱、跳蚤和角蝇测试本发明化合物的生物活性。
跳蚤(猫栉头蚤(Ctenocephalides felis))薄膜摄食分析-成虫
将本发明化合物溶解于DMSO中，并且添加等分试样到升温到37℃的于薄膜覆盖的孔中的柠檬酸化牛血中。成年跳蚤新出现(3-7天)，并且未得到食物。将含有约10个成年跳蚤的摄食孔放置到经处理的血液孔上，并且使跳蚤在经处理的血液上摄食24小时。在24小时观察跳蚤的击倒和/或死亡。以半对数间隔测试每种化合物，并且将终点数据以最小有效浓度(MEC)形式以μM为单位记录。MEC是生物体生存力的主观可视化评估，并且是观察到导致死亡率≥50％的最低剂量。在这个分析中，实例4、16和17的MEC是0.1μM；实例18的MEC是0.3μM；实例2、3、5、6、13和14的MEC是1μM；实例1、10和15的MEC是3μM；并且实例7、8、9、11和12的MEC≥10μM。
软蜱(被囊钝缘蜱(Ornithidorus turicata))血液摄食分析
将化合物溶解于DMSO中，并且添加等分试样到升温到37℃的于薄膜覆盖的孔中的柠檬酸化牛血中。将5只蛹放置在薄膜上，使其摄食到饱食，并且放置在观察孔中。在24和72小时观察蛹的击倒和/或死亡。将生物体生存力的主观可视化评估的终点结果以LD100(导致100％死亡率的最低剂量)形式记录。在这个分析中，实例4、5、6、16、17和18的LD100是0.03μg/mL；实例1、10和13的LD100值是0.1μg/mL；实例2、3、11、12和14的LD100是0.3μg/mL；并且实例7、8、9和15的LD100是>3μg/mL。
蚊子(埃及伊蚊(Aedes aegypti))幼虫分析-1龄幼虫
将化合物溶解于DMSO中，并且将等分试样喷滴到空孔中。添加一龄幼虫和维持培养基到孔中，在适当最终分析体积中每孔获得8与12个之间的幼虫。将幼虫在经处理的培养基中在25℃下孵育24小时。在24小时测量蚊子幼虫运动性。以半对数间隔测试每种化合物，并且将终点结果以最小有效浓度(MEC)形式以μM为单位记录。MEC是生物体运动性的客观评估，并且是抑制运动性≥50％的未经处理的对照的最低剂量。在这个分析中，实例16的MEC税0.001μM；实例4、6、13、14、17和18的MEC是0.01μM；实例2、3、5、10和15的MEC是0.03μM；实例1和12的MEC是0.1μM；并且实例7、8、9和11的MEC是0.3μM。

Claims (15)

1.一种式(1)化合物，
其中
W1、W2和W3各自独立地是C或N；
X是-S(O)p或O并且W是CH2，或W是-S(O)p或O并且X是CH2；其条件是如果W或X是O，那么W1、W2和W3之一是N，并且如果W1、W2和W3都是C，那么X或W之一是-S(O)p；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤基、氰基、羟基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤烯基或C2-C6卤炔基；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR6)R5、-C(NR6)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是任选地经至少一个卤基取代基取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选地经氰基或至少一个卤基取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自在化学可能时任选地经至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤基或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自任选地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；
R4和R5C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分中的每一者可以任选地并且独立地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；并且
其中R4和R5C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分中的每一者可以进一步任选地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、氧代、＝S、＝NR6、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6卤烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤烷氧基；
n是整数0、1或2，并且当n是2时，每个R2可以彼此相同或不同；并且
p是整数0、1或2；
其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式(1)化合物，其具有式(1.1)、(1.2)、(1.3)或(1.4)，
其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的式(1.2)化合物，其具有式(1.2b)，
其中W是O；其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、氟、氯、溴或CF3；
R3是C1-C6卤烷基；并且
R4是-C(O)R5，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
5.根据权利要求2所述的式(1.3)化合物，其具有式(1.3b)，
其中W是O；其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、氟、氯、溴或CF3；
R3是C1-C6卤烷基；并且
R4是-C(O)R5，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
7.根据权利要求2所述的式(1.4)化合物，其具有式(1.4b)，
其中W是O；其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自选自以下的群组：
3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-[(甲磺酰基)乙酰基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
3'-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-[(甲磺酰基)乙酰基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
1-[(甲磺酰基)乙酰基]-3'-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
3'-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-异丁酰基-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
3'-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-1-异丁酰基-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
1-异丁酰基-3'-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-5'H-螺[氮杂环丁烷-3,7'-呋喃并[3,4,b]吡啶]；
1-(2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(2'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
2-(甲磺酰基)-1-(2'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)乙酮；
1-(2'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-(2'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
2-甲基-1-(2'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-7'H-螺[氮杂环丁烷-3,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-1-基)丙-1-酮；
1-(6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
2-(甲磺酰基)-1-(6'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)乙酮；
1-(6'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(6'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
2-甲基-1-(6'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)丙-1-酮；和
1-(6'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,3'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-1-基)-2-甲基丙-1-酮，
其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐；或选自表1、表2、表3或表4中的任一化合物的化合物，其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
9.一种兽医组合物，其包含式1化合物：
其中
W1、W2和W3各自独立地是C或N；
X是-S(O)p或O并且W是CH2，或W是-S(O)p或O并且X是CH2；其条件是如果W或X是O，那么W1、W2和W3之一是N，并且如果W1、W2和W3都是C，那么X或W之一是-S(O)p；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤基、氰基、羟基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤烯基或C2-C6卤炔基；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR6)R5、-C(NR6)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是任选地经至少一个卤基取代基取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R是任选地经至少一个卤基取代基取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选地经氰基或至少一个卤基取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自在化学可能时任选地经至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤基或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自任选地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；
R4和R5C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分中的每一者可以任选地并且独立地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；并且
其中R4和R5C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分中的每一者可以进一步任选地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、氧代、＝S、＝NR6、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6卤烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤烷氧基；
n是整数0、1或2，并且当n是2时，每个R2可以彼此相同或不同；并且
p是整数0、1或2；
其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的兽医组合物，其进一步包含至少一种兽医学或医药学上可接受的载剂。
11.根据权利要求10所述的兽医组合物，其进一步包含至少一种额外兽医剂。
12.根据权利要求11所述的兽医组合物，其中所述额外兽医剂选自由以下组成的群组：阿巴汀(abamectin)、伊维菌素(ivermectin)、阿维菌素(avermectin)、莫昔克汀(moxidectin)、因灭汀(emamectin)、依立诺克汀(eprinomectin)、司拉克汀(selamectin)、多拉克汀(doramectin)、尼莫克汀(nemadectin)、阿苯达唑(albendazole)、坎苯达唑(cambendazole)、芬苯达唑(fenbendazole)、氟苯达唑(flubendazole)、甲苯达唑(mebendazole)、奥吩达唑(oxfenbendazole)、奥苯达唑(oxibendazole)、帕苯达唑(parbendazole)、四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑(左旋咪唑)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantelpamoate)、奥克太尔(oxantel)、莫仑太尔(morantel)、茚虫威(indoxacarb)、氯生太尔(closantel)、三氯苯达唑(triclabendazole)、氯舒隆(clorsulon)、福诺得(refoxanide)、氯硝柳胺(niclosamide)、吡喹酮(praziquantel)、依西太尔(epsiprantel)、2-去氧对郝喹酰胺(2-desoxoparaherquamide)、莫奈太尔(monepantel)、匹依波尔(pyripole)、氟虫腈(pyrafluprole)、禄芬隆(lufenuron)、螺甲螨酯(spiromesifen)、虫酰肼(tebufenozide)、多杀菌素(spinosad)、乙基多杀菌素(spinetoram)、吡虫啉(imidacloprid)、呋虫胺(dinotefuran)、氰氟虫腙(metaflumizone)、提本大灭(thibendiamide)、氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole)、茚虫威、啶虫丙醚(pyridalyl)、嘧螨醚(pyrimidifen)、吡氟喹腙(pyrifluquinazon)、米尔贝肟(milbemycinoxime)、米尔贝霉素(milbemycin)、得米地曲(demiditraz)、双甲脒(amitraz)、氟虫腈(fipronil)、烯虫酯(methoprene)、烯虫乙酯(hydroprene)、烯虫炔酯(kinoprene)、苄氯菊酯(permethrin)和除虫菊酯(pyrethrin)，或其混合物。
13.一种治疗动物的寄生虫传染或感染的方法，其包含向需要所述治疗的所述动物投与有效量的式1化合物，
其中
W1、W2和W3各自独立地是C或N；
X是-S(O)p或O并且W是CH2，或W是-S(O)p或O并且X是CH2；其条件是如果W或X是O，那么W1、W2和W3之一是N，并且如果W1、W2和W3都是C，那么X或W之一是-S(O)p；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤基、氰基、羟基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤烯基或C2-C6卤炔基；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR6)R5、-C(NR6)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是任选地经至少一个卤基取代基取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R是任选地经至少一个卤基取代基取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选地经氰基或至少一个卤基取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自在化学可能时任选地经至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤基或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自任选地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；
R4和R5C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分中的每一者可以任选地并且独立地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；并且
其中R4和R5C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分中的每一者可以进一步任选地经至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤基、氧代、＝S、＝NR6、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6卤烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤烷氧基；
n是整数0、1或2，并且当n是2时，每个R2可以彼此相同或不同；并且
p是整数0、1或2；
其立体异构体，和其兽医学或医药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述动物是伴侣动物或牲畜，并且所述化合物表面、经口或皮下地投与。
15.一种根据权利要求1所述的式1化合物的用途，其用以制备用于治疗动物的寄生虫传染或感染的药物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108697089A (zh) * 2016-03-11 2018-10-23 巴斯夫欧洲公司 防除植物害虫的方法
CN108699075A (zh) * 2016-03-09 2018-10-23 巴斯夫欧洲公司 螺环衍生物

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013312896A1 (en) * 2012-09-07 2015-02-26 Zoetis Services Llc Spirocyclic derivatives as antiparasitic agents
EP2999339B1 (en) * 2013-05-20 2019-06-19 Zoetis Services LLC Long-acting spiro-isoxazoline antiparasitic compositions
CA2973974A1 (en) * 2015-01-16 2016-07-21 Avista Pharma Solutions, Inc. Antiparasitic compounds
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
EA202090762A1 (ru) 2015-04-08 2020-09-08 Мериал, Инк. Инъецируемые препараты замедленного высвобождения, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
US10556909B2 (en) 2016-05-20 2020-02-11 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and intermediates
US20200181134A1 (en) * 2016-07-08 2020-06-11 Avista Phama Solutions, Inc. Antiparasitic Compounds
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
CA3040278A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds
EP3668866B1 (en) 2017-08-14 2023-01-18 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal pyrazole-isoxazoline compounds
CN111253331B (zh) * 2020-03-17 2022-03-08 南京林业大学 一种以二氢查尔酮为原料合成螺异噁唑啉的方法
WO2021242481A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
EP4262789A1 (en) 2020-12-21 2023-10-25 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101400662A (zh) * 2006-03-10 2009-04-01 日产化学工业株式会社 取代异唑啉化合物及有害生物防除剂
CN102292331A (zh) * 2009-01-22 2011-12-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
WO2012017359A1 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Pfizer Inc. Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
CN102558082A (zh) * 2004-03-05 2012-07-11 日产化学工业株式会社 异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0918500A2 (pt) * 2008-09-04 2015-09-22 Syngenta Participations Ag compostos inseticidas
CN103517907B (zh) * 2011-03-10 2016-07-06 硕腾服务有限责任公司 作为抗寄生物剂的螺环异噁唑啉衍生物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558082A (zh) * 2004-03-05 2012-07-11 日产化学工业株式会社 异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
CN101400662A (zh) * 2006-03-10 2009-04-01 日产化学工业株式会社 取代异唑啉化合物及有害生物防除剂
CN102292331A (zh) * 2009-01-22 2011-12-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
WO2012017359A1 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Pfizer Inc. Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108699075A (zh) * 2016-03-09 2018-10-23 巴斯夫欧洲公司 螺环衍生物
CN108697089A (zh) * 2016-03-11 2018-10-23 巴斯夫欧洲公司 防除植物害虫的方法

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