CN105829311A - 螺吲哚啉抗寄生虫衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述式(1A)、(1B)和(1C)的新型螺哌啶，其立体异构体，其兽医学上可接受的盐，其组合物，制造方法，和其在动物中作为抗寄生虫药的用途。变量A、R1、R2、R3、R4、v、m、5和n如本文所述。

Description

螺吲哚啉抗寄生虫衍生物
技术领域
本发明描述具有杀寄生虫活性的新型双环和环状螺吲哚啉哌啶衍生物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐。本发明还涉及螺吲哚啉哌啶衍生物的制造方法、其组合物和其使用方法。
背景技术
需要供动物使用的改进的抗寄生虫药，并且特别是需要改进的杀体内寄生虫药和杀体外寄生虫药。此外，需要方便施用并且含有所述抗寄生虫衍生物中的一种或多种的改进的局部和口服产品，所述抗寄生虫衍生物可用于有效地治疗体外寄生虫，例如昆虫(例如，蚤、虱和蝇)和螨虫(例如，螨和蜱)；和体内寄生虫，例如蠕虫(线虫、绦虫和吸虫)。本发明的新型衍生物特别可用于治疗动物中的寄生虫感染。
存在可用于治疗各种蠕虫寄生虫感染的许多已知药物(或“驱虫剂”)，参见例如McKellar,Q.A.等,"Veterinaryanthelmintics:oldandnew,"Review:《寄生虫学趋势(TrendsinParasitology)》,20(10),456-61(2004年10月)。虽然许多寄生虫感染可以用已知药物治疗，但寄生虫抗性的进化发展可能使得所述药物随时间推移废弃，参见例如Jabbar,A.等,"Anthelminticresistance:thestateofplayrevisited,"《生命科学(LifeSciences)》,79,2413-31(2006)。此外，已知的药物可具有其他缺陷，例如有限的活性谱和需要重复治疗。
螺吲哚啉-哌啶衍生物已经描述于WO2003/106457中。然而，未例示双环-螺哌啶。此外，WO2005/058897描述螺吲哚啉-哌啶，例如，数千种预见性描述的被甲基、羟基或氟取代的哌啶。实际制备并测试了五种化合物，其都不带有脲部分。此外，本申请中未指出如何制备双环化合物或者支持所述双环的生物数据。另外，WO2011/095581描述了非脲单环螺吲哚啉-哌啶并且WO2013/017678要求了双环化合物，然而，这些双环是通过硫原子连接的。这些申请公开未例示本发明的化合物。此外并且出乎意料地，申请人发现，脲-亚甲基部分和非取代的哌啶环(不包括N连接取代)对于牛VAChT受体具有降低的结合亲和力，而同时维持杀线虫活性，从而降低和/或防止哺乳动物毒性和发病率。
尽管有效的广谱抗寄生虫药的可用性，但仍需要将克服抗性发展的无时不在的威胁的更安全、方便、有效、选择性和环境友好的产品。本发明克服现有化合物的性质的各种缺点中的一种或多种或者改进现有化合物的性质。
发明内容
本发明提供式(1A)、(1B)和(1C)化合物、其立体异构体(包括其所有对映异构体和非对映异构体)和其兽医学上可接受的盐，其充当杀体外寄生虫药和杀体内寄生虫药；因此可用于预防、治疗、抵御和控制动物中的螨虫和昆虫感染和侵染。式(1A)和式(1B)的化合物在本文中描述为双环化合物，而式(1C)化合物在本文中描述为单环化合物。另外，本发明涵盖以下疾病的控制和预防：蜱传疾病，例如，莱姆病、犬和牛边虫病、犬埃立克体病、犬立克次体病、犬和牛巴贝虫病、流行性牛流产、泰勒虫病，和其他寄生虫传播疾病，例如，利什曼病和蠕形螨病。
在本发明的一个方面，提供式(1A)、式(1B)和式(1C)的化合物
其中
A是5元或6元部分饱和或饱和杂环，或5元至6元杂芳基环，或5元至6元部分饱和或饱和碳环，其中所述杂环和杂芳基环各自含有选自N、O或S的至少1至3个杂原子；
v是CH或N，其中v中仅一个可能是N；
R1选自C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、C0-C3烷基环烷基、C0-C3烷基杂环、C2-C4烯基芳基、C2-C4烯基杂芳基、C2-C4烯基环烷基和C2-C4烯基杂环；其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环R1部分单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基和C1-C6卤烷氧基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中所述R3环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、羟基、-NR5R6、硝基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和异噁唑，其中所述异噁唑可被至少一个甲基进一步取代；
R4是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、氰基、C3-C6环烷基、NR5R6、S(O)2CF3、S(O)2CH3、SCF3、SF5、硝基、苯基、吡啶-2(1H)-酮、杂环和杂芳基，并且其中所述苯基和杂芳基部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5和R6各自独立地选自选自H和C1-C6烷基；
m是整数1、2、3或4；
n是整数0、1、2、3或4并且当n是2、3或4时，每个R4可能彼此相同或不同；
其立体异构体和其兽医学上可接受的盐，其条件是当n是整数1时，则R4在式(1C)的环5位处不是氟或氯。
在本发明的另一个方面是式(1A)化合物
其中A、R1、R2、R3、R4、m和n中的每个如本文所定义，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面是式(1B)化合物
其中A、R1、R2、R3、R4、m和n中的每个如本文所定义，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
在本发明的一个方面，式(1A)或式(1B)的环A选自
其中R3如本文所定义，并且虚线(----)表示与吲哚啉部分的苯基环的连接点。在本发明的又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-1)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-2)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-3)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-4)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-5)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-6)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-7)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-8)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-9)。
在本发明的另一个方面，特别是对于式(1A)和式(1B)的化合物，R1选自C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、C0-C3烷基杂环、C0-C3烷基环烷基、C2-C4烯基芳基、C2-C4烯基杂芳基、C2-C4烯基环烷基和C2-C4烯基杂环；其中每个C0-C3烷基-或C2-C4烯基-芳基、-杂芳基、-环烷基或-杂环R1部分单独地和任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R1是C0-C3烷基芳基，其中所述芳基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基芳基的R1芳基部分是C0-C3烷基苯基或C0-C3烷基萘基，其中所述苯基或萘基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基芳基的R1芳基部分是C0-C3烷基苯基，其中所述苯基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基芳基的R1芳基部分是C0-C3烷基萘基，其中所述萘基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基杂芳基的R1杂芳基部分是C0-C3烷基吡啶基、C0-C3烷基喹啉基或C0-C3烷基异喹啉基；其中所述吡啶基、喹啉基或异喹啉基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基杂芳基的R1杂芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的C0-C3烷基吡啶基。在另一个方面，C0-C3烷基杂芳基的R1杂芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的C0烷基吡啶基。在另一个方面，C0-C3烷基杂芳基的R1杂芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的C0-C3烷基喹啉基。在另一个方面，C0-C3烷基杂芳基的R1杂芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的C0烷基喹啉基。在另一个方面，R1选自C2-C4烯基芳基、C2-C4烯基杂芳基、C2-C4烯基环烷基和C2-C4烯基杂环；其中每个C2-C4烯基-芳基、-杂芳基、-环烷基,或-杂环R1部分单独地和任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R1选自C2-C4烯基芳基、C2-C4烯基杂芳基和C2-C4烯基杂环；其中每个C2-C4烯基-芳基、-杂芳基或-杂环R1部分单独地和任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R1选自C2-C4烯基芳基和C2-C4烯基杂芳基，其中每个C2-C4烯基-芳基和-杂芳基R1部分单独地和任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在又一个方面，R1选自C2-C4烯基芳基，其中所述芳基部分是苯基或萘基，其中的任一个任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在又一个方面，R1是C2烯基芳基，其中所述芳基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在又一个方面，R1是C2烯基芳基，其中所述芳基部分是苯基或萘基，其中的任一个任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在又一个方面，R1是C2烯基芳基，其中所述芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的苯基。在又一个方面，R1是C2烯基芳基，其中所述芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的萘基。在另一个方面，R1选自C2-C4烯基杂芳基，其中所述杂芳基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R1选自C2-C4烯基杂芳基，其中所述杂芳基部分是吡啶基、喹啉基或异喹啉基，其中所述吡啶基、喹啉基或异喹啉基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R1是C2烯基杂芳基，其中所述杂芳基部分是吡啶基、喹啉基或异喹啉基，其中所述吡啶基、喹啉基或异喹啉基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R1是C2烯基杂芳基，其中所述杂芳基部分是吡啶基或喹啉基，其中所述吡啶基和喹啉基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R1是C2烯基杂芳基，其中所述杂芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的吡啶基。在另一个方面，R1是C2烯基杂芳基，其中所述杂芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的喹啉基。在又一个方面，R1选自C2-C4烯基杂环，其中所述杂环部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在又一个方面，R1选自C2烯基杂环，其中所述杂环部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。R1烷基芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环、烯基芳基、烯基杂芳基、烯基环烷基和烯基杂环部分的至少一个任选取代基选自卤基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基和C1-C4卤烷基。优选的任选取代基选自氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氰基和-CF3。更优选的任选取代基选自氯、氟、溴、甲基、甲氧基、氰基和-CF3。甚至更优选的任选取代基选自氯、氟、甲氧基、氰基和-CF3。如果R1芳基、杂芳基、环烷基或杂环部分中的任一个被一个以上如本文所述的取代基取代，则所述取代基可能相同或不同。
在本发明的另一个方面，特别是对于式(1A)和式(1B)的化合物，R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基和-OC1-C6卤烷基。在本发明的另一个方面，R2选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。在另一个方面，R2选自氢和C1-C6烷基。在另一个方面，R2是氢或甲基。在本发明的另一个方面，R2是氢。
在本发明的另一个方面，特别是对于式(1A)和式(1B)的化合物，R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、杂环和吡啶-2(1H)-酮，其中所述芳基、杂芳基和杂环部分各自单独地和任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R3选自C1-C6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和吡啶-2(1H)-酮，其全部任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R3选自异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和吡啶-2(1H)-酮，其全部任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R3选自异丙基、环丙基、环戊基、环己基、四氢呋喃、吡啶-2(1H)-酮、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其全部任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R3选自异丙基、环丙基、环戊基、环己基、四氢呋喃和吡啶-2(1H)-酮。在另一个方面，R3选自苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其全部任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。R3环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分的任选取代单独地选自卤基、羟基、-NR5R6、硝基和C1-C6烷基。优选的任选R3环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分取代基包括氯、氟、溴、碘、硝基、-N(CH3)2、羟基、-NHC(O)CH3和甲基。如果R3芳基、杂芳基、环烷基或杂环部分中的任一个被一个以上如本文所述的取代基取代，则所述取代基可能相同或不同。
在本发明的另一个方面，特别是对于式(1A)和式(1B)的化合物，R4选自卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基和C1-C6烷氧基。在又一个方面，R4选自氯、氟、甲基、乙基、-CF3、甲氧基和乙氧基。在又一个方面，R4选自氯、氟和甲基。在又一个方面，R4是甲基。在本发明的另一个方面，n是整数0。在另一个方面，n是整数1。在另一个方面，n是整数2。在另一个方面，n是整数3。在另一个方面，n是整数4。如果n是整数2、3或4，则每个R4取代基可能彼此相同或不同。
在本发明的另一个方面，特别是对于式(1A)和式(1B)的化合物，m是整数1。在又一个方面，m是整数2。在又一个方面，m是整数3。在又一个方面，m是整数4。m的优选整数是1。
在本发明的另一个方面是式(1A)化合物，其选自：
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6,8-二氢螺[呋喃并[3,4-g]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',3'-二氢螺[哌啶-4,9'-[1,4]二噁英并[2,3-e]吲哚]-7'(8'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡啶-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(嘧啶-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-苄基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-氟苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-硝基苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-羟基苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡嗪-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(4-氯苄基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-5-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(环己基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噁唑-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噁唑-5-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-异丁基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(环丙基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(环戊基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(+/-)(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(+/-)(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡啶-3-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(哒嗪-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2'-甲基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-2'-甲基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2'-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-2'-甲基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[异噻唑o-[4,5-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[异噻唑并[4,5-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺；
N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-((6-氟喹啉-2-基)甲基)螺[异噻唑并[4,5-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-3'-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺；和
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺，
其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。在本发明的另一个方面是所述式(1A)化合物的(Z)异构体。
在本发明的另一个方面是式(1B)化合物，其选自：
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[哌啶-4,7'-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',2'-二甲基螺[哌啶-4,7'-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2',2'-二甲基螺[哌啶-4,7'-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',3'-二氢螺[哌啶-4,8'-[1,4]二噁英并[2,3-f]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；和
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2,5,6,7-四氢-1H-螺[环戊二烯并[f]吲哚-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。在本发明的另一个方面是所述式(1B)化合物的(Z)异构体。
在本发明的另一个方面是式(1C)化合物，
并且其中R1、R2、R3、R4、v、m和n如本文所定义，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐，其条件是当n是整数1时，则R4在环5位处不是氟或氯。
在本发明的另一个方面是式(1C)化合物，它是式(1C.a)、(1C.b)、(1C.c)和(1C.d)的化合物，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐，
并且其中R1、R2、R3、R4、m和n如本文所定义，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐，其条件是当n是整数1时，则R4在环5位处不是氟或氯。
在另一个方面是式(1C.a)化合物，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。在另一个方面是式(1C.b)化合物，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。在另一个方面是式(1C.c)化合物，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。在另一个方面是式(1C.d)化合物，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，特别是对于式(1C)化合物，R1选自C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、C0-C3烷基杂环、C0-C3烷基环烷基、C2-C4烯基芳基、C2-C4烯基杂芳基、C2-C4烯基环烷基和C2-C4烯基杂环；其中每个C0-C3烷基-或C2-C4烯基-芳基、-杂芳基、-环烷基或-杂环R1部分单独地和任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在本发明的另一个方面，R1选自C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、C2-C4烯基芳基和C2-C4烯基杂芳基，其中每个C0-C3烷基-或C2-C4烯基-芳基或-杂芳基R1部分单独地和任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R1是C0-C3烷基芳基，其中所述芳基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基芳基的R1芳基部分是C0-C3烷基苯基或C0-C3烷基萘基，其中所述苯基或萘基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基芳基的R1芳基部分是C0-C3烷基苯基，其中所述苯基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基芳基的R1芳基部分是苯基，其中所述苯基任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基芳基的R1芳基部分是C0-C3烷基萘基，其中所述萘基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基芳基的R1芳基部分是萘基，其中所述萘基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基杂芳基的R1杂芳基部分是C0-C3烷基吡啶基或C0-C3烷基喹啉基，其中所述吡啶基或喹啉基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基杂芳基的R1杂芳基部分是C0-C3烷基吡啶基，其中所述吡啶基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基杂芳基的R1杂芳基部分是C0-C3烷基喹啉基，其中所述喹啉基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，C0-C3烷基杂芳基的R1杂芳基部分是喹啉基，其中所述喹啉任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R1选自C2-C4烯基芳基和C2-C4烯基杂芳基，其中每个C2-C4烯基-芳基和-杂芳基R1部分单独地和任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在又一个方面，R1选自C2-C4烯基芳基，其中所述芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的苯基或萘基。在又一个方面，R1选自C2-C4烯基芳基，其中所述芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的苯基。在又一个方面，R1选自C2-C4烯基芳基，其中所述芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的萘基。在又一个方面，R1选自C2烯基芳基，其中所述芳基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在又一个方面，R1选自C2烯基芳基，其中所述芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的苯基或萘基。在又一个方面，R1选自C2烯基芳基，其中所述芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的苯基。在又一个方面，R1选自C2烯基芳基，其中所述芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的萘基。在另一个方面，R1选自C2-C4烯基杂芳基，其中所述杂芳基部分任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R1选自C2-C4烯基杂芳基，其中所述杂芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的吡啶基或喹啉基。在另一个方面，R1选自C2烯基杂芳基，其中所述杂芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的吡啶基。在另一个方面，R1选自C2烯基杂芳基，其中所述杂芳基部分是任选地被至少一个如本文所述的取代基取代的喹啉基。R1烷基芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环、烯基芳基、烯基杂芳基、烯基环烷基和烯基杂环部分的至少一个任选取代基选自卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤烷氧基和C1-C6卤烷基。R1芳基和杂芳基部分的优选的任选取代基选自氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、-CF3和-OCF3。R1芳基和杂芳基部分的更优选的任选取代基选自氯、氟、溴、甲基、甲氧基、氰基、-CF3和-OCF3。如果R1芳基或杂芳基部分中的任一个被一个以上如本文所述的取代基取代，则所述取代基可能相同或不同。
在本发明的另一个方面，特别是对于式(1C)的化合物，R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基和C1-C6卤烷氧基。在本发明的另一个方面，R2选自氢和C1-C6烷基。在另一个方面，R2选自氢和甲基。在另一个方面，R2是氢。在另一个方面，R2是甲基。
在本发明的另一个方面，特别是对于式(1C)的化合物，R3选自C3-C6环烷基、芳基、杂芳基和杂环。在另一个方面，R3选自环己基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基，其全部任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R3选自环己基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基，其全部任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R3选自噻唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基，其全部任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R3选自噻唑基、吡啶基和哒嗪基，其全部任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R3是噻唑基，其任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R3是吡啶基，其任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。在另一个方面，R3是哒嗪基，其任选地被至少一个如本文所述的取代基取代。R3环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分的任选取代单独地选自卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基和异噁唑，其中所述异噁唑可被至少一个甲基进一步取代。优选的R3环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分取代基包括氯、氟、甲氧基、-CF3和任选地被至少一个甲基取代的异噁唑。
在本发明的另一个方面，特别是对于式(1C)的化合物，R4单独地和任选地选自卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、氰基、硝基、-SO2CF3、-SO2CH3、-SCF3、环丙基、SF5、NR5R6、苯基、嘧啶、吡啶、噻唑、吡唑、吡咯烷、吡啶-2(1H)-酮、异噁唑，并且其中所述苯基、嘧啶、吡啶、噻唑、吡咯烷和异噁唑取代基可以进一步被至少一个取代基任选地取代，所述取代基选自甲基、甲氧基、氰基和-CF3。在另一个方面，n是整数0。在另一个方面，n是整数1。在本发明的另一个方面，n是整数2。在本发明的另一个方面，n是整数3。在另一个方面，n是整数4。当n是整数22、3或4时，每个R4可能彼此相同或不同。R5和R6如本文所述。
在本发明的一个方面，特别是对于式(1C)的化合物，m是整数1。在又一个方面，m是整数2。在又一个方面，m是整数3。在又一个方面，m是整数4。m的优选整数是1。
在本发明的又一个方面是式(1C)的化合物，其选自：
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-7-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6'-甲氧基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-4'-甲氧基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-6-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-6-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(2-(三氟甲氧基)苯基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲硫基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(噻唑-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-环丙基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲硫基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-4-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-苯基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-4-环丙基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5-硝基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-7-氟-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-4-(三氟甲基)螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲氧基)-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
4-溴-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-溴-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-溴-1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-溴-1'-[(E)-3-(4-氟苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-溴-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-1'-[(E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]烯丙基]-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-(3-氰基苯基)-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-5-(6-氰基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-5-(3-吡啶基)螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-5-(1H-吡唑-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-5-嘧啶-5-基-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-氰基-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-4-甲基-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-5-(5-氰基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-(6-氰基-3-吡啶基)-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-氰基-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-1'-[(2-甲氧基-8-甲基-7-喹啉基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5-氰基-1'-[(2-甲氧基-8-甲基-7-喹啉基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5-(6-氰基-3-吡啶基)-1'-[(E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]烯丙基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-7-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-氟-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-甲基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-氟-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-氟-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氰基-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(二甲基氨基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5,6-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-6-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-7-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-6-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-4-甲基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-溴-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,6-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-氰基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-氰基-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-甲氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(五氟硫化物)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5,7-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-((2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；和
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺，
其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。此外涵盖这些式(1C)化合物的(Z)异构体。
在本发明的另一个方面是优选的式(1C)化合物，其选自：
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；和
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。此外涵盖这些化合物的(Z)异构体。
在另一个方面，申请人包括显示具有线虫活性和VAChT特异性的以下5'氯化合物。这些另外的化合物包括：
5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-((6-氟萘-2-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；和(E)-5-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-(1-(吡啶-4-基)乙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。此外涵盖这些5'氯化合物的(Z)异构体。
在本发明的另一个方面是包含式(1A)、(1B)或(1C)化合物的兽医学组合物，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。在本发明的另一个方面是包含式(1A)化合物的兽医学组合物，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。在本发明的另一个方面是包含式(1B)化合物的兽医学组合物，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。在本发明的另一个方面是包含式(1C)化合物的兽医学组合物，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
在本发明的又一个方面是包含治疗量的a)式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐和(b)兽医学上可接受的赋形剂的兽医学组合物。在本发明的又一个方面是包含治疗量的a)式(1A)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐和(b)兽医学上可接受的赋形剂的兽医学组合物。在本发明的又一个方面是包含治疗量的a)式(1B)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐和(b)兽医学上可接受的赋形剂的兽医学组合物。在本发明的又一个方面是包含治疗量的a)式(1C)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐和(b)兽医学上可接受的赋形剂的兽医学组合物。
包含式(1A)、(1B)或(1C)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐的组合物或者包含治疗量的式(1A)、(1B)或(1C)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐并且进一步包含兽医学上可接受的赋形剂的组合物可包含至少一种另外的兽用药。优选的另外的兽用药包括其他已知杀寄生虫剂。另外的兽用药的实例包括(但不限于)：双甲脒、氨基乙腈、驱虫剂(例如，阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、环八缩肽、奥芬达唑、奥苯达唑、对郝喹酰胺、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻苯达唑、四咪唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、噻嘧啶(包括盐形式(例如，双羟萘酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐))、奥克太尔(oxantel)、莫仑太尔(morantel)等)、大环内酯和其衍生物(例如，阿巴美丁、多拉菌素、埃玛菌素、依普菌素、伊维菌素、莫西菌素、西拉菌素、地马菌素、拉替菌素、雷皮菌素、米尔贝霉素、米尔贝霉素肟等)、得米地曲、环八缩肽(例如，艾莫德斯(emodepside))、乙胺嗪、氟虫腈、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、虱螨脲、氰氟虫腙、氯硝柳胺、氯菊酯、除虫菊酯、吡丙醚、氯氰碘柳胺、氯舒隆、吡喹酮、双苯氟脲、啶蜱脲、多杀菌素、异噁唑啉，例如，沙洛兰奈(sarolaner)((S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-酮)、弗拉兰奈(fluralaner)(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺)、阿弗兰奈(afoxolaner)(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺)、洛替兰奈(lotilaner)(3-甲基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺)；和其混合物。
在本发明的又一个方面是式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐用于制造药物的用途。在本发明的又一个方面是式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐和兽医学上可接受的赋形剂用于制造药物的用途。
在本发明的又一个方面是治疗动物中的寄生虫感染的方法，其包括向需要这种治疗的所述动物施用治疗有效量的本发明的式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物、其立体异构体和/或或其兽医学上可接受的盐的步骤。在本发明的又一个方面是治疗动物中的寄生虫感染的方法，其包括向需要这种治疗的所述动物施用治疗有效量的本发明的式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐以及兽医学上可接受的赋形剂的步骤。在一个方面，所述动物是哺乳动物，特别是伴侣动物(例如，狗、猫或马)或牲畜(例如，绵羊、山羊、牛和猪)。在另一个方面，所述动物是鸟，特别是家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)。在另一个方面，所述动物是鱼。本发明的化合物和其组合物可以经口、经局部或通过注射(例如肌肉内、静脉内和皮下注射)施用至动物。
在本发明的又一个方面是治疗动物中的寄生虫感染的方法，其包括向需要这种治疗的所述动物施用治疗有效量的本发明的式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物、其立体异构体和/或其兽医学上可接受的盐以及至少一个另外的兽用药的步骤。所述式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物可以通过如下与至少一种另外的兽用药一起施用：a)以单一兽医学组合物一起施用；或(b)两种或更多种单独的兽医学组合物，所述组合物包含(i)第一组合物，其包含本发明的式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物、其立体异构体、其兽医学上可接受的盐和兽医学上可接受的赋形剂，和(ii)第二组合物，其包含至少一种如本文所述的另外的兽用药，和兽医学上可接受的赋形剂，和任选地，(iii)第三(或更多)组合物，其包含至少一种如本文所述的另外的兽用药，和兽医学上可接受的赋形剂。所述兽医学组合物可同时或依序地并以任何次序施用。
在本发明的又一个方面是向有需要的动物施用包含式(1A)、(1B)或(1C)的化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐的组合物的方法，其中所述组合物是局部地、经口或经肠胃外(例如，经静脉内、经肌肉内或经皮下)施用。
定义
对于如本文所述和要求的本发明的目的，以下术语和短语定义如下：
除非另外说明，否则如本文所用的“另外的兽用药”是指提供可用于治疗如本文所述的动物中的寄生虫感染的治疗有效量的所述药剂的其他兽医学或药物化合物或产品。
除非另外说明，否则如本文所用的“烷氧基”是指具有另一个烷基取代基的氧部分。烷氧基基团的烷基部分(即，烷基部分)具有如下相同的定义。非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基等。
除非另外说明，否则如本文所用的“烷基”是指通式CnH2n+1的饱和单价烃烷烃基团。所述烷烃基团可能是直链或支链的并且可能是未被取代或被取代的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的单价、直链或支链脂族基团。(C1-C6)烷基基团的非排他性实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。所述烷基部分可通过脂族链的碳原子中的任一个连接至化学部分。烷基基团如本文所述任选地被取代。此外当用于复合词如烷基芳基中时，所述烷基部分具有与本文所定义相同的含义并且可通过脂族链的碳原子中的任一个连接至化学部分。复合词烷基芳基的非限制性实例包括：C1烷基芳基是-C-芳基，C2烷基芳基是-C-C-芳基，C0芳基是芳基(即，其中芳基如本文所定义，例如，苯基、萘基等)。复合词烷基杂芳基的非限制性实例包括：C1烷基杂芳基是-C-杂芳基，C2烷基杂芳基是-C-C-杂芳基芳基，C0杂芳基是杂芳基(即，其中杂芳基如本文所定义，例如，吡啶基、噻唑基、喹啉基等)。所述芳基和杂芳基部分如本文所述任选地被取代。
除非另外说明，否则如本文所用的“烯基”是指具有2至6个碳原子并含有至少一个碳碳双键(例如-C＝C-或-C-C＝C-等)的直链或支链的脂族烃链。烯基的非排他性实例包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。此外当用于复合词如烯基芳基中时，所述烯基部分具有与本文所定义相同的含义并且可通过脂族链的碳原子中的任一个连接至化学部分。复合词烯基芳基的非限制性实例包括：C2烯基芳基是-C＝C-芳基，C3烯基芳基是-C-C＝C-芳基(即，其中芳基如本文所定义，例如苯基、萘基等)。复合词烯基杂芳基的非限制性实例包括：C2烯基杂芳基是-C＝C-杂芳基，C3烯基杂芳基是-C-C＝C-杂芳基(即，其中杂芳基如本文所定义，例如吡啶基、噻唑基、喹啉基等)。所述芳基和杂芳基部分如本文所述任选地被取代。
除非另外说明，否则如本文所用的“炔基”是指具有2至6个碳原子并含有至少一个碳碳三键(例如，-C≡C-或-C-C≡C-等)的直链或支链的脂族烃链。炔基的非排他性实例包括：乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基等。
除非另外说明，否则如本文所用的“动物”是指作为哺乳动物、鸟类或鱼类的个体动物。具体来说，哺乳动物是指人类和非人类脊椎动物，它们是分类学哺乳纲成员。非人类哺乳动物的非排他性实例包括伴侣动物和牲畜。伴侣动物的非排他性实例包括：狗、猫和马。优选的伴侣动物是狗。另一种优选的伴侣动物是猫。另一种优选的伴侣动物是马。牲畜的非排他性实例包括：猪、骆驼、兔、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛和野牛。优选的牲畜是牛和猪。具体来说，鸟类是指分类学鸟纲脊椎动物。鸟类带羽毛，有翅膀，双足，温血和产卵。鸟类的非排他性实例包括禽类(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)，所有这些在本文中也称为家禽。具体来说，鱼类是指分类学软骨鱼纲(软骨鱼类，例如，鲨鱼和鳐)和硬骨鱼纲(硬骨鱼类)，其生活在水中，有鳃或粘液覆盖的皮肤用于呼吸，有鳍，并且可能有鳞。鱼类的非排他性实例包括鲨鱼、鲑鱼、鳟鱼、白鲑、鲶鱼、罗非鱼、海鲈鱼、金枪鱼、大比目鱼、多宝鱼、龙利鱼、鲽鱼、条纹鲈鱼、鳗鱼、黄尾鱼、石斑鱼等。
除非另外说明，否则如本文所用的“芳基”是指5元至7元芳族单环或8-10元稠合芳族双环结构。芳基的实例包括苯基和萘基。所述芳基基团可通过单环或稠环内的碳原子中的任一个连接至化学部分。此外当用于复合词如烷基芳基中时，所述烷基和芳基部分具有与本文所定义相同的含义并且可通过脂族链的碳原子中的任一个连接至化学部分。例如，C0烷基芳基是芳基，C1烷基芳基是-C-芳基，C2烷基芳基是-C-C-芳基，C2烯基芳基是-C＝C-芳基，等。所述芳基部分如本文所述任选地被取代。
除非另外说明，否则如本文所用的“碳环状”(“碳环”)是指仅含有碳原子的部分饱和或饱和的5元至6元环并且可能是单环的或者稠环或螺环部分的一部分。碳环的实例包括环戊烷、环戊烯、环己烷和环己烯。所述碳环部分如本文所述任选地被取代。
除非另外说明，否则如本文所用的“手性”是指使得无法叠加在其镜像上的分子的结构特征(例如，“R”和“S”对映异构体)。所述术语在实施例和制备中有时被描绘为星号(即*)，其是指手性中心，其包括S和R对映异构体。
除非另外说明，否则如本文所用的“本发明的化合物”是指式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐。
除非另外说明，否则如本文所用的“环烷基”包括含有碳原子的完全饱和或部分饱和的3至6元单环。部分饱和的环烷基的非限制性实例包括：环丙烯、环丁烯、环庚烯、环己烯、环庚-1,3-二烯、环己-1,3-二烯等。饱和的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基基团可通过碳环内的碳原子中的任何一个连接至化学部分。环烷基基团任选地被至少一个取代基取代。此外当用于复合词如烷基环烷基中时，所述烷基和环烷基部分具有与本文所定义相同的含义并且可通过脂族链的碳原子中的任一个连接至化学部分。例如，C0烷基环烷基是环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)，C1烷基环烷基是CH2环烷基(例如-C-环丙基、-C-环戊基等)，C2烷基环烷基是-C-C-环丙基、-C-C-环丁基等)。所述环烷基部分如本文所述任选地被取代。
除非另外说明，否则如本文所用的“E/Z符号”或“E和Z几何(非对映异构体)异构体”是指国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)优选的描述有机化学中的双键的立体化学的方法。它是可以用于描述具有三个或四个取代基的双键的顺/反符号的扩展。遵循一组限定规则(Cahn-Ingold-Prelog优先规则)，双键上的每个取代基被赋予优先级。如果较高优先级的两个基团在双键的相对侧，则所述键被指定为构型E(来自entgegen，“相对”的德语词)。如果较高优先级的两个基团在双键的相同侧，则所述键被指定为构型Z(来自zusammen，“一起”的德语词)。因此，本发明中涵盖本文描述的相应的“Z”异构体和“E”异构体中的每个。
除非另外说明，否则如本文所用的“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。此外，当用于复合词如“卤烷基”、“卤烷氧基”、“卤烯基”或“卤炔基”中时，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基可用可能相同或不同的卤素原子部分或完全取代并且所述烷基、烷氧基、烯基和炔基部分具有与上述相同的含义并且可通过脂族链的碳原子中的任一个连接至化学部分。“卤烷基”的实例包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCI2-等。术语“卤烷氧基”与术语“卤烷基”类似地定义。“卤烷氧基”的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-等。术语“卤烯基”也与术语“卤烷基”类似地定义，其中例外为脂族链含有至少一个碳碳双键。“卤烯基”的实例包括CF3-C＝C-、Cl3C-C＝C-、HF2C-C＝C-和F3C-C＝C-等。术语“卤炔基”也与术语“卤烷基”类似地定义，其中例外为脂族链含有至少一个碳碳三键。“卤炔基”的实例包括F3C-C≡C-、Cl3C-C≡C-、HF2C-C≡C-等。
除非另外说明，否则如本文所用的“杂芳基”是指5至7元单环芳族环或8至10元稠合双环芳族环，其中所述单环和稠合双环部分含有各自独立地选自N、O或S的一个或多个杂原子，优选地一至四个杂原子。单环杂芳基的非排他性实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。稠合双环杂芳基的非排他性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑、喹啉基、异喹啉基等。所述杂芳基基团可通过单环或稠环内的碳原子或氮杂原子中的任一个连接至化学部分。此外当用于复合词如烷基杂芳基中时，所述烷基和杂芳基部分具有与本文所定义相同的含义并且可通过脂族链的碳原子中的任一个连接至化学部分。例如，C0烷基杂芳基是杂芳基，C1烷基杂芳基是-C-杂芳基，C2烷基杂芳基是-C-C-杂芳基，C2烯基杂芳基是-C＝C-杂芳基等。所述杂芳基部分如本文所述任选地被取代。
除非另外说明，否则如本文所用的“杂环”是指含有各自独立地选自N、O或S的一个或多个杂原子、优选地一至四个杂原子的部分饱和或饱和的3至7元单环。杂环的非排他性实例包括环氧乙烷、环硫乙烷、氮丙啶、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、2H-氮丙啶、2,3-二氢-氮杂环丁二烯、3,4-二氢-2H-吡咯等。所述杂环基团可通过环内的碳原子或氮杂原子中的任一个连接至化学部分。此外当用于复合词如烷基杂环中时，所述烷基和杂环部分具有与本文所定义相同的含义并且可通过脂族链的碳原子中的任一个连接至化学部分。例如，C0烷基杂环是杂环，C1烷基杂环是-C-杂环，C2烷基杂环是-C-C-杂环，等。所述杂环部分如本文所述任选地被取代。
“任选地被取代”在本文可与短语被取代或未被取代互换使用。除非另外说明，否则任选地被取代的基团可在所述基团的每个可取代位置具有取代基，并且每个取代是彼此独立的。任选地被取代的基团也可能不具有取代基。因此，短语“任选地被至少一个取代基取代”是指取代基数目可在零至多个可用于取代的位置之间改变。
除非另外说明，否则如本文所用的“寄生虫”是指体内寄生虫和体外寄生虫。体内寄生虫是生活在其宿主体内的寄生虫并且包括蠕虫(例如，吸虫、绦虫和线虫)和原生动物。体外寄生虫是节肢动物门生物体，例如，蜘蛛(例如，蜱和螨)、昆虫(例如，蚊子、蚤、虱、蠓和叮咬蝇)，和甲壳类动物(例如，桡脚类动物-海虱)，其通过其宿主皮肤或在其宿主皮肤上供养。
除非另外说明，否则如本文所用的“治疗有效量”是指实现如下结果的本发明化合物的量：(i)治疗特定寄生虫感染或侵染，(ii)削弱、改善或消除特定寄生虫感染或侵染的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定寄生虫感染或侵染的一种或多种症状的发作。
除非另外说明，否则如本文所用的“治疗”等是指逆转、减轻或抑制寄生虫感染、侵染或病状。如本文所用，取决于动物的病状，这些术语也涵盖预防病症或病状的发作，或与病症或病状相关的症状，包括降低病症或病状或在罹患所述感染或侵染之前与其相关的症状的严重程度。因此，治疗可能是指向在施药时未罹患感染或侵染的动物施用本发明的化合物。治疗还涵盖预防感染或侵染或与其相关的症状的复发以及提及“控制”(例如，杀死、抵御、驱逐、失能、阻止、消除、减去、最小化和根除)。
除非另外说明，否则如本文所用的“兽医学上可接受”指示物质或组合物必须与包含其他成分的制剂、组合物和/或用其治疗的动物在化学上和/或毒理学上相容。所述术语还涵盖“药物或药学上”可接受的。
具体实施方式
本发明提供式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物、其立体异构体(包括对映异构体、(E)和(Z)几何异构体和非对映异构体)、其兽医学上可接受的盐，以及可用作动物的抗寄生虫药的兽医学组合物，特别是充当杀体外寄生虫药和杀体内寄生虫药的化合物。
本发明的化合物可通过包括与化学领域中众所周知的方法类似的方法的合成路线来合成，特别是鉴于本文中所含的描述。原料一般可获自商业来源，例如AldrichChemicals(威斯康星州密尔沃基市)或容易使用本领域技术人员众所周知的方法来制备(例如，通过以下文献中一般描述的方法制备：LouisF.Fieser和MaryFieser,“用于有机合成的试剂(ReagentsforOrganicSynthesis)”,1；19,Wiley,纽约(1967,1999版)，或BeilsteinsHandbuchderorganischenChemie,4,Aufl.编,Springer-Verlag,Berlin(包括增刊)(也通过Beilstein在线数据库访问))。对于说明性目的，下文描绘的反应方案显示用于合成本发明化合物和关键中间体的可能路线。对于单独的反应步骤的更详细描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员应理解，其他合适的原料、试剂和合成路线可用于合成本发明化合物和多种其衍生物。此外，通过下述方法制备的许多化合物可以根据本公开内容使用本领域技术人员众所周知的常规化学进一步修饰。
本文描述的本发明化合物以立体异构体形式存在。E和Z构型是基于已知几何化学的知识。除非另外说明，否则预期本发明化合物的所有异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。
通过本领域技术人员众所周知的方法，例如色谱法和/或分步结晶，可以基于物理化学差异将异构体混合物分离成其单独的对映异构体。可用于从外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见于JeanJacquesAndreCollet,SamuelH.Wilen,《对映异构体，外消旋体和拆分(Enantiomers,RacematesandResolutions)》,JohnWileyandSons,Inc.(1981)中。
本发明化合物可以一种或多种立体异构体形式存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。本领域技术人员应理解，一种立体异构体当相对于其他立体异构体富集时或当与其他立体异构体分离时可能具更大活性和/或可展现有利作用。另外，本领域技术人员知道如何分离、富集和/或选择性制备所述立体异构体。本发明化合物可以立体异构体的混合物、单独的立体异构体或光学活性形式存在。
对于说明性目的，下文描绘的反应方案显示用于合成关键中间体和本发明化合物的可能路线。对于单独的反应步骤的更详细描述，参见下文实施例部分。本领域技术人员应理解，其他合适的原料、试剂和合成路线可用于合成中间体和本发明化合物和多种其衍生物。此外，通过下述方法制备的许多化合物可以根据本公开内容使用常规化学进一步修饰。方案1-3概述了可用于本发明化合物的制备和分离的一般程序。然而，应理解，如本文充分描述并且如权利要求书中叙述的本发明并不旨在由以下方案或制备模式的细节来限制。
在本发明化合物的制备中，可以用保护基团来实现中间体的遥远官能团免于不需要的反应的保护。术语“保护基团”或“Pg”是指常用于阻断或保护特定官能团且同时与化合物上的其他官能团反应的取代基。例如，胺保护基团是阻断或保护化合物或中间体的胺官能团的连接至胺的取代基。合适的胺保护基团包括：1-叔丁氧羰基(Boc)；酰基基团，包括：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、酰基异硫氰酸酯基、氨基己酰基、苯甲酰基等；和酰氧基基团，包括：甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基-羰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等。类似地，二苯基甲烷和苄基氨基甲酸酯可以用作胺保护基团。本领域技术人员容易确定合适的保护基团和其各自用途。对于保护基团的一般描述和其用途，参见T.W.Greene,《有机合成中的保 护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)》,JohnWiley&Sons,纽约,1991。
在下文方案(1-3)和实施例(1-189)中，以下催化剂/反应物和混杂缩写包括：流动相(MP)；保留时间(r.t.)；室温(RT)；当量(eq)；约(～)；圆底烧瓶(RBF)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈(ACN或Acn)；三乙胺(TEA或Et3N)；三氟乙酸(TFA)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；异丙基氯化镁(iPrMgCl)；二氯甲烷(DCM)；钯(Pd)；三氯甲烷或氯仿(CHCl3)；氢氧化铵(NH4OH)；二乙醚(Et2O)；甲基叔丁基醚(MTBE)；氢氧化钠(NaOH)；盐酸(HCl)；氢化钠(NaH)；三氘代(三氘代甲基亚磺酰基)甲烷或((甲基-d3)亚磺酰基)甲烷-d3(DMSO-d6)；硫酸镁(MgSO4)；二甲亚砜(DMSO)；四氢呋喃(THF)；碳酸氢钠(NaHCO3)；乙酸钾(KOAc)；乙酸乙酯(EtOAc)；三苯基膦(Ph3P)；硫酸钠(Na2SO4)；氮气(N2)；1,2-二氯乙烷(DCE)；乙酸(AcOH)；二氧化硅氰基硼氢化物(Si-CBH)；偶氮二异丁腈(AIBN)；氟化钾(KF)；[1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf)2)；和叔丁氧羰基(boc保护基团)。
方案
方案1A-Fischer吲哚(式1A和1B)
方案1A描述了Fischer吲哚合成方案。A和R4和n如本文所定义。异构产物(类似物)的比率根据双环原料而改变。
通过在0℃下使用亚硝酸(从亚硝酸钠和无机酸、通常是盐酸原位制备)进行重氮化将市售苯胺(s1.1)转化成相应的肼(s1.2)，然后在0℃下使用二水合氯化亚锡在浓盐酸中不经过分离来还原中间体重氮盐。通过在0℃下肼(s1.2)和市售boc保护的4-甲酰基哌啶(s1.3)在氯仿中在催化性乙醇和三氟乙酸存在下的Fischer吲哚合成来实现环化得到3H-吲哚(s1.4a和s1.4b)。在室温下使用硼氢化钠在乙醇中进行吲哚啉(s1.4a和s1.4b)的还原，得到s1.5a和s1.5b。
方案1B-自由基合成(式1A和1B)
方案1B描述了自由基合成方案。A和R4和n如本文所定义。异构产物(类似物)的比率根据双环原料而改变。
通过在0℃下使用N-溴代琥珀酰胺在极性溶剂如乙腈中溴化而将市售苯胺(s1.1)转化成相应的溴化苯胺(s1.2b)。通过如下实现环化得到吲哚啉(s1.5a和s1.5b)：首先，通常使用氢化钠和极性非质子性溶剂如DMF，利用市售4-(氯甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(s1.3b)将芳基溴化物(s1.2b)烷基化，其次接着在高温如90℃下使用偶氮二异丁腈和氢化三丁基锡在甲苯中进行烯烃(s.1.4b1和s.1.4b2)的自由基环化，得到吲哚啉s1.5a和s1.5b。
方案1C：Fischer吲哚(式1C)
方案1C描述了Fischer吲哚合成方案。R4和n如本文所定义。异构产物(类似物)的比率根据双环原料而改变。
通过在0℃下使用亚硝酸(从亚硝酸钠和无机酸、通常是盐酸原位制备)进行重氮化将市售苯胺(s1c.1)转化成相应的肼(s1c.2)，然后在0℃下使用二水合氯化亚锡在浓盐酸中不经过分离来还原中间体重氮盐。通过在0℃下肼(s1c.2)和市售boc保护的4-甲酰基哌啶(s1.3)在氯仿中在催化性乙醇和三氟乙酸存在下的Fischer吲哚合成来实现环化得到3H-吲哚(s1.4c1和s1.4c2)。在室温下使用硼氢化钠在乙醇中进行吲哚啉的还原，得到s1.5c1和s1.5c2。
方案1D：自由基合成(式1C)
方案1D描述了自由基合成方案。R4和n如本文所定义。异构产物(类似物)的比率根据双环原料而改变。
通过在0℃下使用N-溴代琥珀酰胺在极性溶剂如乙腈中溴化而将市售苯胺(s1c.1)转化成相应的溴化苯胺(s1.2d)。通过如下实现吲哚啉(s1.4d1和s1.4d2)的环化：首先，通常使用氢化钠和极性非质子性溶剂如DMF，利用市售4-(氯甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(s1.3b)将芳基溴化物(s1.2d)烷基化，其次接着在高温如90℃下使用偶氮二异丁腈和氢化三丁基锡在甲苯中进行烯烃(s1.4d1和s1.4d2)的自由基环化，得到吲哚啉s1.5c1和s1.5c2。
方案2：脲形成
A、R2、R3、R4、n和m如本文所定义。通过在0℃下使用光气和吡啶或碳酸钾或三乙胺作为碱在作为溶剂的二氯甲烷或DCE中形成中间体氨基甲酰氯(s2.1)，接着在0℃下添加市售胺并且然后升温至室温，来合成脲(s2.2)。类似地，s1.4b异构体可以用于制备脲异构体。
方案3A：哌啶取代
A、R1、R2、R3、(R4)、n和m如本文所定义。通过在室温下在二氯甲烷中用三氟乙酸处理来实现s2.2上的BOC基团的脱保护。然后使用还原性胺化程序利用容易制备的中间体(中间体1.17或1.18)或市售醛将这种胺烷基化。在室温下将胺盐和醛与三乙酰氧基硼氢化钠和三乙胺混合在有机溶剂(通常是二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，得到哌啶取代物s3.1。类似地，s1.5b异构体可以用于制备其他相应异构体。此外可以通过在有机溶剂中在碱的存在下使用标准烷基化剂(例如，烷基卤化物、三氟甲磺酸酯基、硫酸酯基、甲苯磺酸酯基或任何其他已知离去基团)将胺直接烷基化来制备这些产物。
方案3B.哌啶取代
R1、R2、R3、(R4)、n和m如本文所定义。通过在室温下在二氯甲烷中用三氟乙酸处理来实现s3b1上的BOC基团的脱保护。然后使用还原性胺化程序利用容易制备的中间体(中间体1.17或1.18)或市售醛将这种胺烷基化。在室温下将胺盐和醛与三乙酰氧基硼氢化钠和三乙胺混合在有机溶剂(通常是二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，得到哌啶取代的s3b1.1。此外可以通过在有机溶剂中在碱的存在下使用标准烷基化剂(例如，烷基卤化物、三氟甲磺酸酯基、硫酸酯基、甲苯磺酸酯基或任何其他已知离去基团)将胺直接烷基化来制备这些产物。
本领域技术人员应认识到，在一些情况下，在引入如所述方案中所描绘的给定试剂后，可能需要进行未详细描述的其他常规合成步骤来完成式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物的合成。
本发明包括所有的兽医学上可接受的同位素标记的式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子置换。
适合包括在本发明化合物中的同位素的实例包括如下的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；和硫，例如35S。
本领域技术人员应理解，可通过如下制造本发明化合物：通过如以引用的方式并入本文中的除本文所述那些之外的方法，通过修改本文所述的方法和/或修改本领域(例如本文所述的领域)中已知的方法，或使用标准教科书如"ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupTransformations",RCLarock,Wiley-VCH(1999或以后的版本)。
式(1A)、式(1B)和式(1C)化合物可用作抗寄生虫药，因此，本发明的另一方面是包含治疗有效量的式(1A)或(1B)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的赋形剂的兽医学组合物。本发明的化合物(式(1A)、式(1B)和式(1C))(包括其中使用的组合物和方法)也可用于制造用于本文描述的治疗性应用的药物。
本发明化合物可以单独地或以适于所设想具体用途、所治疗的宿主动物的具体物种和所涉及寄生虫的制剂形式施用。一般地，其将以结合一种或多种兽医学上可接受的赋形剂的制剂形式施用。术语“赋形剂”在本文用于描述除本发明化合物之外的任何成分或任何另外的兽用(例如，抗寄生虫)药。赋形剂的选择将在很大程度上取决于例如如下因素：特定施用模式、赋形剂对溶解性和稳定性的作用，和剂型的性质。除了所述赋形剂之外，所施用的本发明化合物的量和利用所述化合物治疗病状或病症的给药方案取决于多种因素，包括动物的年龄、体重、性别和医学病状，疾病的严重程度，施用途径和频率，并且因此可广泛地变化。
在一个方面，所述兽医学组合物包含式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物与兽医学上可接受的赋形剂。浓度范围将根据组成(例如，口服、局部或可注射)而改变。对于口服剂量，活性剂(即，本发明化合物)的范围为约0.1至50mg/kg，优选地约0.5至25mg/kg，并且甚至更优选地约0.5至10mg/kg，并且最优选地约1至5mg/kg。对于局部用溶液，活性剂范围为约0.1至1000mg/mL，并且优选地约0.5至500mg/mL，并且更优选地约1至250mg/mL，并且甚至更优选地约2至200mg/mL。取决于局部用溶液的最终体积，活性剂浓度可相比于上述有所改变。一般地，可注射剂量的浓度往往是、但不总是较低。
所述制剂可使用常规溶解和混合程序制备。这些组合物和其制备方法可见于例如'雷明顿兽医科学(Remington'sVeterinarySciences)',第19版,MackPublishingCompany,1995；和“兽用剂型：片剂，第1卷(VeterinaryDosageForms:Tablets,Vol.1)”,H.Lieberman和L.Lachman,MarcelDekker,N.Y.,1980(ISBN0-8247-6918-X)中。
通过将式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物与至少一种兽医学上可接受的赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的赋形剂是本领域技术人员众所周知的并且包括例如如下材料：碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。特定赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。溶剂通常是基于本领域技术人员认为可安全施用至动物的溶剂进行选择。所述制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和提供药物(即，本发明化合物或其兽医学组合物)的精美呈现或辅助兽医学产品(即，药物)制造的其他已知添加剂。本发明化合物通常将被配制成兽医学剂型以提供容易控制的施用剂型。
所述式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物可通过胶囊、大丸剂、片剂、散剂、糖锭、咀嚼锭、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固溶体、薄膜、喷雾剂、液体形式或与食品混合而经口施用。口服施用是优选的施用方法，并且因此希望开发特别适合于这些制剂的活性式(1A)、式(1B)和式(1C)化合物。这些制剂可用作软或硬胶囊、片剂或者软或硬咀嚼剂中的填充剂，并且通常包含载体，例如，预胶凝化淀粉、部分胶凝化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、糖(例如，乳糖(含水和无水)、葡萄糖、蔗糖、甘露糖等)；溶剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇或合适的油(例如，蓖麻油、花生油、杏仁油、棉籽油等)等；和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。片剂和咀嚼剂也可用风味增强剂配制以增加适口性，例如，肉调味剂(鸡肉、肝脏、牛肉、猪肉)，其可能是基于天然的动物产品或人工获得的肉调味剂。调味剂还可包括植物、花生酱、水果和其他调味剂。液体形式包括悬浮液、溶液、糖浆、浸液和酏剂。液体制剂也可通过固体的重新配制，例如从药袋制备。通常通过将活性成分溶解或悬浮在合适的培养基中来制备口服浸液。可制备饲料掺合料用于牲畜。口服制剂可包含约0.1mg/kg至50mg/kg并且优选地约0.5mg/kg至30mg/kg的式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物。取决于所治疗的宿主物种和所治疗的寄生虫，可进行剂量调节。
所述化合物可经局部施用至皮肤或粘膜，即经皮或透皮。用于这个目的的典型制剂包括浇泼剂、点涂剂、多点涂剂、条涂剂、梳涂剂、滚涂剂、浸洗剂、喷雾剂、摩丝、香波、粉末制剂、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、扑粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、N-甲基甲酰胺、乙二醇醚(例如，乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚等)、二烷基醚(例如，乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等)、聚乙二醇、丙二醇等。可并入渗透增强剂，参见例如《药物科学杂志(JPharmSci)》,88(10),955-958,Finnin和Morgan(1999年10月)。可通过将活性成分溶解在可接受的液体载体媒介物如二乙二醇丁醚、液体石蜡或非挥发性酯中，任选地添加挥发性组分如丙-2-醇或乙二醇醚，来制备浇泼或点涂制剂。可选地，可通过封装来制备浇泼、点涂或喷雾制剂，以在动物表面上留下活性剂的残余物，这种作用可确保所述式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物具有增加的作用持久性并且更耐久，例如它们可更耐水。本文涵盖的组合的典型制剂可包含约0.5mg/kg至50mg/kg并且优选地约1mg/kg至10mg/kg的式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物。根据本发明适于点涂应用的组合物可通过常规混合方式来制备。所应用组合物的体积可为约0.1mL/kg至5mL/kg并且优选地约0.5mL/kg至3mL/kg。类似地，可以调节剂量。
本发明化合物还可以通过载体基质局部施用，例如，合成或天然树脂、塑料、布、皮革或呈颈圈或耳标形状的其他这种聚合物体系。所述颈圈或耳标可通过任何方式涂布、浸渍、分层，以提供兽医学上或药学上可接受量的本发明化合物，其单独地或组合兽医学上或药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，和任选地另一种兽用药，或其兽医学上或药学上可接受的盐。
可向本发明制剂中添加试剂以改善这些制剂在其所应用动物的表面上的持久性，例如以改善其在动物皮毛上的持久性。特别优选的是在以浇泼或点涂制剂形式应用的制剂中包括这些试剂。这些试剂的实例包括丙烯酸共聚物，并且特别是氟化丙烯酸共聚物。特别合适的试剂是商标试剂“Foraperle”(RedlineProductsInc,Texas,USA)。某些局部制剂可包括不适口的添加剂以最小化口部暴露。
可注射制剂可制备成无菌溶液形式，其可含有其他物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。可接受的液体载体包括植物油如芝麻油、甘油酯如甘油三乙酸酯、酯如苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物，以及有机溶剂如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛。通过将单独地或组合另一种兽用药的本发明化合物溶解或悬浮在液体载体中来制备所述制剂，以使得最终制剂含有约0.01重量％至50重量％的活性成分，优选地约0.01％重量％至约10重量％的活性成分。
适于注射的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。皮下制剂通常是水溶液，其可含有赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地缓冲至3至9的pH)，但对于一些应用，它们可更合适地配制成无菌非水溶液或干粉形式以结合合适的媒介物如无菌无热原质水使用。可注射组合物包含被配制用于静脉内注射、肌肉内注射或皮下注射的组合物。皮下制剂在无菌条件下的制备(例如，通过冻干)可容易地使用本领域技术人员众所周知的标准兽医学技术来实现。可通过使用适当的配制技术，例如并入溶解性增强剂，来增加用于制备皮下溶液的式(1A)、式(1B)或式(1C)的化合物的溶解性。
根据标准医学或兽医学实践以常规方式来制备这些制剂。此外，这些制剂将关于其中所含的活性化合物的重量而改变，这取决于待治疗的宿主动物的物种、感染或侵染的严重程度和类型，和动物的体重。
本发明的式(1A)、式(1B)和式(1C)化合物可通过胶囊、大丸剂、片剂、散剂、糖锭、咀嚼锭、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固溶体、薄膜、喷雾剂、液体形式经口施用。这是优选的施用方法并且因此希望开发用于口服施用的化合物。这些制剂可用作软或硬胶囊、软或硬适口咀嚼剂中的填充剂，其通常包含赋形剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲基纤维素，或合适的油，和一种或多种乳化剂、调味剂和/或悬浮剂。液体形式包括悬浮液、溶液、糖浆、浸液和酏剂。液体制剂也可通过固体的重新配制，例如从药袋制备。通常通过将本发明化合物溶解或悬浮在合适的培养基(例如三乙二醇、苄醇等)中来制备口服浸液。本发明化合物也可与食品物质、例如膳食混合物(用于鸟的食物球粒或粉末)一起配制。
本发明化合物可以经局部施用至皮肤或粘膜，即经皮或透皮。这是另一种优选的施用方法并且因此希望开发适于这些制剂、例如液体形式的本发明化合物。用于这个目的的典型制剂包括浇泼剂、点涂剂、多点涂剂、条涂剂、梳涂剂、滚涂剂、浸洗剂、喷雾剂、摩丝、香波、粉末制剂、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、扑粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的赋形剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、N-甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、聚乙二醇、丙二醇等。可并入渗透增强剂，参见例如《药物科学杂志(JPharmSci)》,88(10),955-958,Finnin和Morgan(1999年10月)。可通过将活性成分溶解在可接受的液体赋形剂如二乙二醇丁醚、液体石蜡或非挥发性酯中，任选地添加挥发性组分如丙-2-醇或乙二醇醚，来制备浇泼或点涂制剂。可选地，可通过封装来制备浇泼、点涂或喷雾制剂，以在动物表面上留下活性剂的残余物，这种作用可确保本发明化合物具有增加的作用持久性并且更耐久，例如它们可更耐水。本文涵盖的典型制剂可包含约0.1mg/kg至50mg/kg的本发明化合物，并且更优选地约1mg/kg至10mg/kg的本发明化合物，并且甚至更优选地1mg/kg至5mg/kg。
本发明的式(1A)、式(1B)和式(1C)化合物还可以通过载体基质局部施用，例如，合成或天然树脂、塑料、布、皮革或呈颈圈或耳标形状的其他这种聚合物体系。所述颈圈或耳标可通过任何方式涂布、浸渍、分层，以提供兽医学上可接受量的本发明化合物，其单独地或组合兽医学上可接受的赋形剂，和任选地另一种兽用药，或其兽医学上可接受的盐。根据标准医学或兽医学实践以常规方式来制备这些制剂。此外，这些制剂将关于其中所含的活性化合物的重量而改变，这取决于待治疗的宿主动物的物种、感染或侵染的严重程度和类型，和动物的体重。所应用组合物的体积可为约0.2mL/kg至5mL/kg并且优选地约1mL/kg至3mL/kg。
可向本发明制剂中添加试剂以改善这些制剂在其所应用动物的表面上的持久性，例如以改善其在动物皮毛上的持久性。特别优选的是在以浇泼或点涂制剂形式应用的制剂中包括这些试剂。这些试剂的实例包括丙烯酸共聚物，并且特别是氟化丙烯酸共聚物。特别合适的试剂是商标试剂“Foraperle”(RedlineProductsInc,Texas,USA)。某些局部制剂可包括不适口的添加剂以最小化口部暴露。
可注射(例如，皮下和肠胃外)制剂可制备成无菌溶液形式，其可含有其他物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。可接受的液体赋形剂包括植物油如芝麻油、甘油酯如甘油三乙酸酯、酯如苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物，以及有机溶剂如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛。通过将单独地或组合另一种兽用药的本发明化合物溶解或悬浮在液体赋形剂中来制备所述制剂，以使得最终制剂含有约0.01重量％至30重量％的活性成分。
适于可注射施用的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。可注射制剂通常是水溶液，其可含有赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地缓冲至3至9的pH)，但对于一些应用，它们可更合适地配制成无菌非水溶液或干粉形式以结合合适的媒介物如无菌无热原质水使用。可注射制剂在无菌条件下的制备(例如，通过冻干)可容易地使用本领域技术人员众所周知的标准兽医学技术来实现。可通过使用适当的配制技术，例如并入溶解性增强剂，来增加用于制备可注射溶液的本发明化合物的溶解性。
预期本发明化合物的施用是每月一次。然而，延长持续时间制剂可允许每2、3、4、5、6或12个月给药一次。本发明化合物的给药也可以是每天一次、每周一次或每两周至少一次。
根据标准医学或兽医学实践以常规方式来制备这些制剂。此外，这些制剂将关于其中所含的活性化合物的重量而改变，这取决于待治疗的宿主动物的物种、感染或侵染的严重程度和类型，和动物的体重。
本发明组合物可如上所述单独地使用，或与至少一种其他另外的抗寄生虫药组合施用，以形成多组分杀寄生虫药，从而提供更广泛范围的制药和/或兽医学效用。因此，本发明还设想组合兽医学组合物，其包含有效量的本发明化合物与至少一种其他另外的抗寄生虫药并且可进一步包含至少一种兽医学上可接受的赋形剂。
可与本发明化合物一起使用的另外的兽用药的以下列表旨在说明可能的组合，但不施加任何限制。另外的兽用药的非限制性实例包括：双甲脒、芳基吡唑、氨基乙腈、驱虫剂(例如，阿苯达唑、坎苯达唑、敌敌畏、芬苯达唑、氟苯达唑、左旋咪唑、甲苯达唑、莫奈太尔、莫仑太尔、环八缩肽、奥克太尔、奥芬达唑、奥苯达唑、对郝喹酰胺、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻嘧啶、噻苯达唑、四咪唑、三氯苯达唑等)、阿维菌素和其衍生物(例如，阿巴美丁、多拉菌素、埃玛菌素、依普菌素、伊维菌素、莫西菌素、西拉菌素、米尔贝霉素、米尔贝霉素肟等)、DEET、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、昆虫生长调节剂(例如，虱螨脲、双苯氟脲、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯等)、氰氟虫腙、氯硝柳胺、烯啶虫胺、氯菊酯、除虫菊酯、吡丙醚、多杀菌素等。在某些情况下，本发明化合物与至少一种另外的兽用药的组合可以产生大于加和作用。组合的非限制性实例包括(但不限于)：本发明化合物与噻嘧啶、本发明化合物与大环内酯、本发明与大环内酯和左旋咪唑的组合、本发明化合物与大环内酯和噻嘧啶。
用于应用到动物的兽医学组合物可以多种方式包装，取决于用于施用本发明化合物或其组合的方法。一般地，用于分配的物品包括其中沉积有适当形式的兽医学组合物的容器。合适的容器是本领域技术人员众所周知的并且包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。所述容器还可包括防篡改装配以防止对包装内含物的不慎存取。另外，所述容器上面附着有描述容器内含物的标签。所述标签还可包括适当的警告。
本发明化合物(包括组合物和其中使用的方法)也可用于制造用于本文描述的治疗性应用的药物。
本发明化合物、其立体异构体和包含治疗有效量的式(1A)或式(1B)化合物和兽医学上可接受的赋形剂的组合物可用作用于控制和治疗动物中由所述体外寄生虫显现的感染或侵染的杀体外寄生虫药。本发明化合物可用作杀体外寄生虫药，特别是用作杀螨剂和杀昆虫剂。它们特别可用于兽医学、畜牧业和公共卫生维持领域中：抵抗寄生在脊椎动物、特别是温血脊椎动物(包括伴侣动物、牲畜和家禽)和冷血脊椎动物如鱼上的螨虫、昆虫和桡脚类动物。体外寄生虫的一些非限制性实例包括：蜱(例如，硬蜱属(Ixodes)(例如，肩突硬蜱(I.scapularis)、篦子硬蜱(I.ricinus)、六角硬蜱(I.hexagonus)、扇头蜱属(Rhipicephalus)(例如，血红扇头蜱)、牛蜱属(Boophilus)、花蜱属(Amblyomma)(例如，斑点花蜱(A.maculatum)、特里斯特花蜱(A.triste)、短小花蜱(A.parvum)、卵圆花蜱(A.ovale)、椭斑花蜱(A.oblongoguttatum)、光轮花蜱(A.aureolatum)、卡延花蜱(A.cajennense)、美洲花蜱(A.americanum))、明眼蜱属(Hyalomma)、血蜱属(Haemaphysalis)、革蜱属(Dermacentor)(例如，变异革蜱(D.variabilis)、安德逊革蜱(D.andersoni)、边缘革蜱(D.marginatus))、钝缘蜱属(Ornithodorus)等)；螨(例如，皮刺螨属(Dermanyssus)、姬鳌螨属(Cheyletiella)、疥螨属(Sarcoptes)(例如，疥螨(S.scabiei))、痒螨属(Psoroptes)(例如，牛痒螨(P.bovis))、耳螨属(Otodectes)、足螨属(Chorioptes)、蠕形螨属(Demodex)(例如，毛囊蠕形螨(D.folliculorum)、犬蠕形螨(D.canis)和皮脂蠕形螨(D.brevis)等)；咀嚼和吸吮虱(例如，牛虱属(Damalinia)、长腭虱属(Linognathus)、血虱属(Haematopinus)、盲虱属(Solenoptes)、啮毛虱属(Trichodectes)、猫虱属(Felicola)等)；蚤(例如，蚤属(Ctenocephalides)等)；叮咬蝇、蠓和蚊(例如，虻属(Tabanus)、黑角蝇属(Haematobia)、蝇属(Musca)、刺蝇属(Stomoxys)、锥蝇属(Cochliomyia)、蚋属(Simuliidae)、库蠓属(Ceratopogonidae)、蛾蚋属(Psychodidae)、伊蚊属(Aedes)、库蚊属(Culex)、疟蚊属(Anopheles)等)；臭虫(例如，臭虫属(Cimex)和臭虫科(Cimicidae)内的昆虫)；蛴螬(例如，皮蝇属(Dermatobia)、牛皮蝇(Hypodermabovis)、纹皮蝇(H.lineatum))；和桡脚类动物(例如，管口目(Siphonostomatoida)内的海虱，包括疮痂鱼虱属(Lepeophtheirus)和鱼虱属(Caligus))。
本发明化合物还可用于治疗体内寄生虫，例如，绦虫(cestode/tapeworm)、线虫(nematode/roundworm)和吸虫(trematode/fluke)。线虫的非排他性实例包括蛔虫、钩虫、鞭虫和心虫。胃肠蛔虫的非排他性实例包括：奥氏奥斯特线虫(Ostertagiaostertagi)(包括抑制幼虫)、竖琴奥斯特线虫(O.lyrata)、牛血矛线虫(Haemonchusplacei)、似血矛线虫(H.similis)、捻转血矛线虫(H.contortus)、狮弓蛔虫(Toxascarisleonine)、犬弓蛔虫(Toxocaracanis)、猫弓蛔虫(T.cati)、艾氏毛圆线虫(Trichostrongylusaxei)、蛇形毛圆线虫(T.colubriformis)、长刺毛圆线虫(T.longispicularis)、肿孔古柏线虫(Cooperiaoncophora)、栉状古柏线虫(C.pectinata)、点状古柏线虫(C.punctata)、茹拉巴德古柏线虫(C.surnabada)(同义词麦克马斯特古柏线虫(C.mcmasteri))、匙形古柏线虫(C.spatula)、猪蛔虫(Ascarissuum)、胃红色猪圆线虫(Hyostrongylusrubidus)、牛仰口线虫(Bunostomumphlebotomum)、牛毛细线虫(Capillariabovis)、羊仰口线虫(B.trigonocephalum)、乳突类圆线虫(Strongyloidespapillosus)、兰氏类圆线虫(S.ransomi)、辐射食道口线虫(Oesophagostomumradiatum)、有齿食道口线虫(O.dentatus)、哥伦比亚食道口线虫(O.columbianum)、四棘食道口线虫(O.quadrispinulatum)、鞭虫属(Trichuris)等。钩虫的非排他性实例(例如，犬钩虫(Ancylostomacaninum)、猫钩虫(A.tubaeforme)、巴西钩虫(A.braziliense)、狭头钩虫(Uncinariastenocephala)等)；肺虫(例如，牛肺虫(Dictyocaulusviviparus)和肺虫属(Metastrongylus))；眼虫(例如，吸吮线虫属(Thelazia))；寄生阶段蛴螬(例如，牛皮蝇、纹皮蝇、人皮蝇)；肾虫(例如，猪肾虫(Stephanurusdentatus))；螺旋虫(例如，旋丽蝇(Cochliomyiahominivorax)(幼虫))；丝虫总科(Filarioidea)和盘尾丝虫科(Onchocercidae)的丝线虫。盘尾丝虫科内的丝线虫的非限制性实例包括：布鲁格丝虫属(Brugia)(即，马来布鲁格丝虫(B.malayi)、彭亨布鲁格丝虫(B.pahangi)、帝汶布鲁格丝虫(B.timori)等)、吴策线虫属(Wuchereria)(即，班氏吴策线虫(W.bancrofti)等)、恶丝虫属(Dirofilaria)(犬恶丝虫(D.immitis)、熊恶丝虫(D.ursi)、细恶丝虫(D.tenuis)、斯培坦恶丝虫(D.spectans)、水懒恶丝虫(D.lutrae)等)、双瓣丝虫属(Dipetalonema)(即，犬双瓣丝虫(Dreconditum)、匐行恶丝虫(D.repens)等)、盘尾丝虫属(Onchocerca)(即，吉氏盘尾丝虫(O.gibsoni)、喉瘤盘尾丝虫(O.gutturosa)、旋盘尾丝虫(O.volvulus)等)、丝绒虫属(Elaeophora)(博米丝绒虫(E.bohmi)、艾拉非丝绒虫(E.elaphi)、泼利丝绒虫(E.poeli)、萨吉塔丝绒虫(E.sagitta)、施耐德丝绒虫(E.schneideri)等)、曼森线虫属(Mansonella)(即，奥萨蒂曼森线虫(M.ozzardi)、常现曼森线虫(M.perstans)等)和罗阿丝虫属(Loa)(即，罗阿罗阿丝虫(L.loa))。绦虫的非排他性实例包括：牛肉绦虫(Taeniasaginata)、猪肉绦虫(T.solium)、带状绦虫(T.taeniaformis)、微小膜壳绦虫(Hymenolepsisnana)、缩小膜壳绦虫(H.diminuta)、犬复孔绦虫(Dipylidiumcaninum)；阔节裂头绦虫(Diphyllobothriumlatum)；棘球蚴属(Echinococcus)、线中绦虫属(Mesocestoides)和裂头绦虫属(spirometra)。吸虫的非排他性实例包括：猫肺并殖吸虫(Paragonimuskellicotti)、翼形属(Alaria)、鲑隐孔吸虫(Nanophyetussalmincola)、美洲异毕吸虫(HeterobiharziaAmericana)、法斯特平体吸虫(Platynosomumfastosum)、血吸虫属(Schistosoma)和片形吸虫属(Fasciola)。
本发明化合物和包含本发明化合物以及至少一种其他兽用药的组合物在对于伴侣动物、牲畜、鸟类和鱼类有害或在伴侣动物、牲畜、鸟类和鱼类中传播或充当疾病载体的体外寄生虫、体内寄生虫和昆虫的控制中具有特殊价值。可以用式(1A)、式(1B)或式(1C)化合物和另一种兽用药的组合治疗的体外寄生虫、昆虫和体内寄生虫包括如本文先前描述的那些并且包括扁形动物门(platyhelminthes)的蠕虫(例如，吸虫、真绦虫和绦虫)，和线形动物门(nemathelminthes)的蠕虫(例如，线虫)。
任何本发明化合物或本发明化合物与任选地至少一种另外的兽用药的合适组合可直接地施用至动物和/或通过将其应用到动物居留的当地环境(例如被褥、围栅等)而间接地施用至动物。直接施用包括使个体动物的皮肤、皮毛或羽毛与所述化合物接触，或通过将所述化合物馈送或注射到动物中。
如本文所述的式(1A)、式(1B)和式(1C)化合物、其立体异构体，和与至少一种另外的兽用药的组合，对于不同生命周期阶段的昆虫和寄生虫(包括卵、若虫、幼虫、幼年和成年阶段)的治疗和控制具有价值。
本发明还涉及向健康状况良好的动物施用本发明化合物(单独地或与至少一种另外的兽用药组合)和任选地兽医学上可接受的赋形剂的方法，其包括应用至所述动物以降低或消除人类寄生虫感染或侵染所述动物所携带寄生虫的可能性以及改善所述动物栖息的环境。
下文阐述的反应通常是在氩气或氮气正压力下或在干燥管存在下、在环境温度下(除非另外说明)、在无水溶剂中进行的，并且反应烧瓶配备有橡胶隔片以通过针筒引入底物和试剂。将玻璃器皿烘干和/或加热干燥。使用玻璃背衬硅胶60F254预涂板进行分析薄层色谱法(TLC)并在适当的溶剂比率(v/v)下洗脱。通过TLC或LCMS测定反应并根据原料消耗判断终止。利用UV光(254nm波长)或利用适当的TLC可视化溶剂进行TLC板的可视化并用热激活。使用硅胶(RediSepRf)或各种MPLC系统如Biotage或ISCO纯化系统进行快速柱色谱法(Still等,《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》43,2923,(1978))。
本领域的普通技术人员已知的常规分离和纯化方法和/或技术可以用于分离本发明化合物，以及与其相关的各种中间体。这些技术将是本领域的普通技术人员众所周知的并且可包括例如所有类型的色谱法(高压液相色谱法(HPLC)、使用常用吸附剂如硅胶的柱色谱法和薄层色谱法(TLC))、重结晶和差异(即，液-液)萃取技术。
通过以下方法中的一种或多种确定下文实施例中的化合物结构：质子磁共振光谱法和质谱法。使用在400兆赫(MHz)的场强度下操作的Bruker光谱仪来确定质子磁共振(1HNMR)光谱。化学位移以相比于四甲基硅烷内标的低场百万份数(PPM，δ)报道。使用Agilent质谱仪在大气压化学电离下获得质谱(MS)数据。方法：AcquityUPLC，其中在50℃下在WatersBEHC18柱(2.1×50mm，1.7μm)上进行色谱法。流动相是乙腈(含有0.1％三氟乙酸)与水(5-100％)的二元梯度。
通过以下实施例说明本发明的实施方案。然而，应理解，本发明的实施方案不限于这些实施例的具体细节，因为它们的其他变化形式将是本领域普通技术人员根据本公开内容已知或显而易见的。
实施例
以下实施例提供用于制备本发明化合物的工艺条件的更详细描述。然而，应理解，如本文充分描述并且如权利要求书中叙述的本发明并不旨在由以下方案或制备模式的细节限制。相应的实施例的分析数据在表1中。
中间体的制备
中间体1.1：6-肼基-1,3-苯并噻唑
在0℃下向1,3-苯并噻唑-6-胺(1.0g，6.6mmol)于浓盐酸(2.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加亚硝酸钠(500mg，7.3mmol)于水(1.0mL)中的溶液。在0℃下搅拌45分钟后，逐滴添加二水合氯化亚锡(3.5g，15mmol)于浓盐酸(3.5mL)中的溶液。在完全添加后，使溶液升温至室温并搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并用浓氢氧化钠水溶液碱化至pH为约13。用氯仿(2×50mL)萃取水层。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩成红色固体。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物。用CHCl3:MeOH:NH4OH(97:2.6:0.4)洗脱，得到750mg(68％)的呈粉红色固体状的标题化合物：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.95(d,1H,J＝8.8Hz),7.43(d,1H,J＝2.0Hz),6.96(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),5.50-5.30(brs,1H),3.80-3.65(brs,2H)；对于C7H7N3S，MS(ESI+)m/z166.1(M+H)+。
中间体1.2：6',7'-二氢-1H-螺[哌啶-4,8'-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下向6-肼基-1,3-苯并噻唑(300mg，1.82mmol)于氯仿(40mL)中的搅拌溶液中添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(388mg，1.82mmol)于氯仿(1.0mL)中的溶液。添加乙醇(40μL，0.7mmol)，接着逐滴添加三氟乙酸(430μL，5.5mmol)。在完全添加后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，接着升温至50℃并搅拌过夜。第二天，添加另外的乙醇(40μL，0.70mmol)和三氟乙酸(130μL，1.8mmol)并再持续搅拌24小时。通过冷却至室温并添加氢氧化铵(3.0mL的10％水溶液)和两片冰来淬灭反应。将混合物搅拌10分钟，接着用乙酸乙酯(25mL)萃取混合物。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗制1H-螺[哌啶-4,8'-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚]-1-甲酸叔丁酯(纯度75％，基于1HNMR光谱的积分)。
向来自上文的粗产物混合物(600mg，1.3mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(300mg，7.9mmol)。
将混合物在室温下搅拌3小时。添加水(10mL)，并且将混合物搅拌15分钟。在真空中除去溶剂，并且使剩余残余物分配在水(20mL)与氯仿(50mL)之间。用氯仿(30mL)萃取水层，并且将合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩成红色固体。将所述固体在醚中洗涤湿磨，得到沉淀物。过滤沉淀物并用醚洗涤并在真空中干燥，得到280mg(62％)的标题化合物。可选地，可通过硅胶快速色谱法纯化粗产物。灰白色固体：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),7.70(d,1H,J＝8.4Hz),6.77(d,1H,J＝8.4Hz),5.98(s,1H),4.05-3.95(brm,2H),3.55(s,2H),3.0-2.80(brm,2H),1.95-1.85(m,2H),1.60(brd,2H,J＝13.2Hz),1.46(s,9H)；对于C18H23N3O2S，MS(ESI+)m/z346.1[M+H]+。
中间体1.3：5-肼基-1,3-苯并噻唑
从1,3-苯并噻唑-5-胺盐酸盐(1.25g，6.7mmol)、亚硝酸钠(0.47g，6.9mmol)和浓盐酸(11mL)制备化合物(870mg，78％)，接着以与关于中间体1.1所述类似的方式用二水合氯化亚锡(4.96g，21.8mmol)后续处理。黄色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.76(d,1H,J＝8.8Hz),7.60(d,1H,J＝2.3Hz),6.99(dd,1H,J＝8.8,2.3Hz),5.50-5.30(brs,1H),3.80-3.65(brs,2H)；对于C7H7N3S，MS(ESI+)m/z166.1(M+H)+。
中间体1.4：6',7'-二氢-1H-螺[哌啶-4,8'-[1,3]噻唑并[4,5-e]吲哚]-1-甲酸叔丁酯
从5-肼基-1,3-苯并噻唑(400mg，2.4mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(520mg，2.4mmol)、TFA(746μL，9.7mmol)和EtOH(53μL，0.91mmol)制备化合物(380mg，47％)，接着以与关于中间体1.2所述类似的方式后处理并用硼氢化钠(400mg，10.6mmol)后续处理。黄色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.65(d,1H,J＝8.4Hz),6.87(d,1H,J＝8.4Hz),4.32-4.10(brs,2H),3.95-3.90(brs,1H),3.66(s,2H),3.0-2.80(brs,2H),2.72-2.62(brm,2H),1.77(brd,2H,J＝13.2Hz),1.51(s,9H)；对于C18H23N3O2S，MS(ESI+)m/z246.1[M-Boc+2H]+,290.1[M-tBu+2H]+。
中间体1.5：5-肼基-2-甲基-1,3-苯并噻唑
从2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-胺(5.0g，30.4mmol)、亚硝酸钠(2.2g，32.0mmol)和浓盐酸(50mL)制备化合物(3.8g，70％)，接着以与关于中间体1.1所述类似的方式用二水合氯化亚锡(22.7g，99.7mmol)后续处理。黄色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,1H,J＝8.4Hz),7.42(d,1H,J＝2.4Hz),6.88(dd,1H,J＝8.4,2.4Hz),5.40-5.30(brs,1H),3.72-3.58(brs,2H)；2.82(s,3H)；对于C8H9N3S，MS(ESI+)m/z180.1[M+H]+。
中间体1.6：2'-甲基-6',7'-二氢-1H-螺[哌啶-4,8'-[1,3]噻唑并[4,5-e]吲哚]-1-甲酸叔丁酯
从5-肼基-2-甲基-1,3-苯并噻唑(3.8g，21mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.5g，21mmol)、TFA(5.71mL，74.2mmol)和EtOH(460μL，7.9mmol)制备化合物(1.50g，20％)，接着以与关于中间体1.2所述类似的方式后处理并用硼氢化钠(3.0g，79mmol)后续处理。白色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,1H,J＝8.0Hz),6.75(d,1H,J＝8.0Hz),4.30-4.10(brs,2H),3.87-3.83(brs,1H),3.62(s,2H),2.96-2.82(brm,2H),2.80(s,3H),2.72-2.62(brm,2H),1.73(brd,2H,J＝12.4Hz),1.53(s,9H)；对于C19H25N3O2S，MS(ESI+)m/z260.1(M-Boc+2H)+,304.1(M-tBu+2H)+,360.1[M+H]+。
中间体1.7：5-肼基-1,2-苯并异噻唑
从1,2-苯并异噻唑-5-胺(3.0g，20mmol)、亚硝酸钠(1.45g，21mmol)和浓盐酸(33mL)制备化合物(870mg，78％)，接着以与关于中间体1.1所述类似的方式用二水合氯化亚锡(15g，66mmol)后续处理。黄色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.77(d,1H,J＝8.8Hz),7.49(d,1H,J＝1.6Hz),7.06(dd,1H,J＝8.8,1.6Hz),5.50-5.36(brs,1H),3.80-3.60(brs,2H)；对于C7H7N3S，MS(ESI+)m/z166.1[M+H]+。
中间体1.8：6,7-二氢-1'H-螺[异噻唑并[4,5-e]吲哚-8,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
从5-肼基-1,2-苯并异噻唑(2.35g，14.2mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.03g，14.2mmol)、TFA(4.38mL，56.9mmol)和EtOH(300μL，5.0mmol)制备化合物(2.0g，41％)，接着以与关于中间体1.2所述类似的方式后处理并用硼氢化钠(1.50g，40.0mmol)后续处理。黄色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,1H,J＝0.8Hz),7.68(dd,1H,J＝8.4,0.8Hz),6.99(d,1H,J＝8.4Hz),4.35-4.13(brs,2H),3.97-3.93(brs,1H),3.68(s,2H),3.0-2.80(brs,2H),2.35-2.20(brm,2H),1.87(brd,2H,J＝12.8Hz),1.54(s,9H)；对于C18H23N3O2S，MS(ESI+)m/z246.2[M-Boc+2H]+,290.1[M-tBu+2H]+,346.2[M+H]+。
中间体1.9：5-肼基-1-甲基-1H-吲唑
从1-甲基-1H-吲唑-5-胺(3.0g，20mmol)、亚硝酸钠(1.52g，22mmol)和浓盐酸(33mL)制备化合物(2.35g，69％)，接着以与关于中间体1.1所述类似的方式用二水合氯化亚锡(15.3g，67.3mmol)后续处理。黄色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H,J＝0.8Hz),7.28(d,1H,J＝8.8Hz),7.11(dd,1H,J＝2.4,0.8Hz),6.96(dd,1H,J＝8.8,2.4Hz),5.40-4.80(brs,1H),4.06(s,3H),3.80-3.50(brs,2H)；对于C8H10N4，MS(ESI+)m/z163.1[M+H]+。
中间体1.10：3'-甲基-6',7'-二氢-1H,3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-1-甲酸叔丁酯
从5-肼基-1-甲基-1H-吲唑(2.35g，14.0mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.09g，14.5mmol)、TFA(4.33mL，56.2mmol)和EtOH(300μL，5.0mmol)制备化合物(1.7g，36％)，接着以与关于中间体1.2所述类似的方式后处理并用硼氢化钠(1.50g，40.0mmol)后续处理。白色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H,J＝0.8Hz),7.16(dd,1H,J＝8.4,0.8Hz),6.92(d,1H,J＝8.4Hz),4.30-4.10(brs,2H),4.05(s,3H),3.80-3.67(brs,1H),3.61(s,2H),2.95-2.80(brs,2H),2.30-2.15(brm,2H),1.81(brd,2H,J＝13.2Hz),1.53(s,9H)；对于C19H26N4O2，MS(ESI+)m/z246.2287.1[M-tBu+2H]+,343.2[M+H]+。
中间体1.11：1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基肼
从1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-胺(5.0g，37mmol)、亚硝酸钠(3.10g，44mmol)、浓盐酸(13mL)和水(26mL)制备化合物(2.20g，40％)，接着以与关于中间体1.1所述类似的方式用二水合氯化亚锡(25g，110mmol)后续处理。黄色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,1H,J＝8.0Hz),6.76(d,1H,J＝2.3Hz),6.74(dd,1H,J＝8.0,2.4Hz),5.40-5.10(brs,1H),5.08(s,2H),5.07(s,2H),3.80-3.40(brs,2H)；对于C8H10N2O，MS(ESI+)m/z151.1[M+H]+。
中间体1.12a和1.12b：1,3,6,7-四氢-1'H-螺[呋喃并[3,4-e]吲哚-8,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1.12a)和1,2,5,7-四氢-1'H-螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1.12b)
从1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基肼(2.20g，15mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，15mmol)、TFA(4.5mL，58mmol)和EtOH(300μL，5.0mmol)制备中间体1.12a(333mg，7％)和1.12b(1.3g，26％)，接着以与关于中间体1.2所述类似的方式后处理并用硼氢化钠(2.0g，53.0mmol)后续处理。
次要异构体1.12a：白色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(d,1H,J＝10.4Hz),6.59(d,1H,J＝10.4Hz),5.12(s,2H),5.00(s,2H),4.25-4.05(brs,2H),3.85-3.75(brs,1H),3.54(s,2H),2.90-2.70(brm,2H),1.85-1.65(brm,4H),1.50(s,9H)；对于C19H26N2O3，MS(ESI+)m/z275.1[M-tBu+2H]+,331.2[M+H]+。
主要异构体1.12b：白色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),6.51(s,1H),5.02(s,4H),4.15-4.0(brs,2H),3.80-3.70(brs,1H),3.53(s,2H),3.00-2.85(brm,2H),1.85-1.65(brm,4H),1.50(s,9H)；对于C19H26N2O3，MS(ESI+)m/z275.1[M-tBu+2H]+,331.2[M+H]+。
中间体1.13：2,3-二氢-1H-茚-5-基肼
从茚满-5-胺(3.6g，27mmol)、亚硝酸钠(1.96g，28.4mmol)和浓盐酸(20mL)制备化合物(3.5g，74％)，接着以与关于中间体1.1所述类似的方式用二水合氯化亚锡(20.3g，89.2mmol)后续处理。棕色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,1H,J＝8.4Hz),6.78(s,1H),6.63(d,1H,J＝8.4Hz),4.50-3.50(brs,3H),3.00-2.70(m,4H),2.20-2.00(s,2H)；对于C9H12N2，MS(ESI+)m/z149.1[M+H]+。
中间体1.14a和1.14b：3,6,7,8-四氢-1'H,2H-螺[环戊二烯并[e]吲哚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1.14a)和2,5,6,7-四氢-1'H,2H-螺[环戊二烯并[f]吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1.14b)
从2,3-二氢-1H-茚-5-基肼(3.5g，20mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.3g，20mmol)、TFA(4.6mL，60mmol)和EtOH(400μL，7.0mmol)制备中间体1.14a和1.14b(2.0g，30％，不可分离的异构体的1:2混合物)，接着以与中间体1.2中所述类似的方式后处理并用硼氢化钠(1.5g，40.0mmol)后续处理。黄色粉末，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,0.25H,J＝7.6Hz,次要异构体),6.93(s,0.75H,主要异构体),6.59(s,0.75H,主要异构体),6.51(d,0.25H,J＝7.6Hz),4.20-4.00(brs,2H),3.65-3.55(brs,1H),3.51(s,0.25H,次要异构体),3.50(0.75H,主要异构体),3.00-2.85(brm,2H),2.85-2.75(m,4H),2.12-2.02(m,2H),1.85-1.64(m,4H),1.50(s,9H)；对于C20H28N2O2，MS(ESI+)m/z273.2[M-tBu+2H]+,329.3[M+H]+。
中间体1.15：2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基肼
从2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-胺(6.0g，40mmol)、亚硝酸钠(3.3g，45mmol)、浓盐酸(12mL)和水(30mL)制备化合物(5.6g，81％)，接着以与关于中间体1.1所述类似的方式用二水合氯化亚锡(27g，120mmol)后续处理。红色油状物，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.77(d,1H,J＝8.8Hz),6.42(d,1H,J＝2.8),6.34(dd,1H,J＝8.8,2.8Hz),5.00-4.50(brs,1H),4.28-4.19(m,4H),4.20-3.20(brs,2H)；对于C8H10N2O2，MS(ESI+)m/z167.1[M+H]+。
中间体1.16a和1.16b：2,3,7,8-四氢-1'H-螺[1,4-二噁英并[2,3-e]吲哚-9,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1.16a)和2,3,6,7-四氢-1'H-螺[1,4-二噁英并[2,3-f]吲哚-8,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1.16b)
从2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基肼(2.3g，14mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，14mmol)、TFA(3.2mL，42mmol)和乙醇(300μL，5.0mmol)制备化合物1.16a和1.16b(2.0g，26％，不可分离的异构体的1:2混合物)，接着以与关于中间体1.2所述类似的方式后处理并用硼氢化钠(2.5g，66.0mmol)后续处理。橙色泡沫状物，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.61(d,0.25H,J＝8.4Hz,次要异构体),6.60(s,0.75H,主要异构体),6.24(s,0.75H,主要异构体),6.19(d,0.25H,J＝8.4Hz,次要异构体),4.28-4.20(m,4H),4.15-3.95(brs,2H),3.50(s,0.25H,次要异构体),3.44(0.75H,主要异构体),3.00-2.70(brm,2H),2.40-2.20(brs,1H),1.80-1.60(m,4H),1.51(s,9H)；对于C19H26N2O4，MS(ESI+)m/z291.2[M-tBu+2H]+,346.2[M+H]+。
中间体1.17：(E)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯醛
在-2℃下经3分钟向DCM(4L)中的2-溴-5-三氟甲基吡啶(295g，1.3mol)中添加iPrMgCl(2M于Et2O中，750ml，1.5mol)，然后在0-6℃下搅拌40分钟[夹套在0℃下，在约15分钟后温和且逐渐放热使得锅温度达到最高6℃]。将混合物冷却至-20℃，然后以整份添加DMF(200ml，2.6mol)[温升至6℃]。使混合物经20分钟缓慢地再冷却至0℃，然后通过以整份添加1.5L饱和NaHCO3来淬灭[温度达到12℃]。将混合物在12℃下搅拌15分钟，然后通过硅藻土垫过滤。分离各层。用1LDCM洗涤过滤的固体并且然后将其用于再萃取水层。合并的有机物经MgSO4干燥，通过1kg二氧化硅垫过滤，用5LDCM洗涤并蒸发(浴温35℃)。将棕色油状物溶解在2L己烷中并用2×1L12％盐水洗涤以除去DMF。将有机物通过MgSO4垫过滤并浓缩至低体积。将这种油状物在35℃和20英寸汞柱下蒸馏以除去己烷，然后在56℃和26英寸汞柱下蒸馏，得到呈浅黄色湿晶体状的5-(三氟甲基)-甲基吡啶甲醛产物(154g，约90％纯度，0.79mol，61％)。用氮气鼓泡通过5-(三氟甲基)甲基吡啶甲醛(150g，约90％纯度，0.77mol)于DCM(1.5L)中的溶液持续5分钟并冷却至9℃。以整份添加(甲酰基亚甲基)三苯基膦(257g，0.85mol)[温升至19℃]，并且在20℃下搅拌反应60分钟。通过酸式硅酸镁垫(100g)过滤混合物并用DCM(400ml)洗涤。在40℃下蒸发滤液。将残余物用MTBE(150ml)湿磨，然后用己烷(300ml)稀释并在MTBE/己烷洗涤下过滤。用DCM稀释滤液以溶解已经分离的少量油状物并且然后色谱法分离(3kg二氧化硅，20-35％MTBE的己烷溶液)，得到呈深红色固体状的所需产物(60.3g，0.30mol，39％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.85(d,1H,J＝8.0Hz),8.95(s,1H),8.02(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.66(d,1H,J＝8Hz),7.55(d,1H,J＝16.0Hz),7.19(dd,1H,J＝16.0,8.0Hz),GC99.47％。
中间体1.18：2-甲氧基-8-甲基喹啉-6-甲醛
可以根据Tsotinis等,《药物研制快报(LettersinDrugDesign&Discovery)》,2005,2,189-192所述的程序，通过用二氧化硒氧化2-甲氧基-6,8-二甲基喹啉来制备中间体1.18。
根据如本文所述的方案和反应步骤以及使用以下方案来制造以下实施例，
其中A、R1、R2、R3、R4、n和m如本文所定义。
利用如本文呈现的方案中所示的一般结构来进行平行还原性胺化反应。在二甲基甲酰胺以及三乙胺(0.5mmol/反应)中制备模板胺(对于每个反应为0.05mmol)的储备溶液。将模板储备溶液添加至含有相应的醛单体(0.1mmol/反应)的小瓶中。使反应在室温下搅拌15分钟，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(21.2mg，0.1mmol/反应)。使所有反应在室温下搅拌16小时。通过LCMS分析来分析从每个反应获得的粗产物。在真空下除去挥发物。通过制备HPLC进一步纯化所有化合物。通过LCMS分析分离的化合物。
二氢呋喃、二氧戊环和二噁烷类似物(实施例1-11)
实施例1.(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺
步骤1：1-((2-氯吡啶-4-基)甲基氨甲酰基)-1,2,5,7-四氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯的制备
在10mL小瓶中，在0℃下向(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐(135mg，0.758mmol，1当量)于二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.426mL，3.034mmol，4当量)，接着添加1,1-羰基二咪唑(160mg，0.986mmol，1.3当量)。使反应在室温下缓慢升温并搅拌4小时。在原料消耗后，将反应冷却至0℃并添加1,2,5,7-四氢螺-[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(中间体1.12b，201mg，0.607mmol，0.8当量)并在室温下搅拌16小时。在完成后，将反应物质减压浓缩，得到棕色浓稠物质。使用硅胶(100-200目)通过柱色谱法进行纯化。在2％甲醇的DCM溶液中洗脱所需化合物，得到灰白色固体(202mg，53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(s,9H),1.60-1.64(m,2H),1.66-1.71(m,2H),2.84-2.88(m,2H),3.95-4.00(m,4H),4.36(d,J＝5.52Hz,2H),4.89(s,4H),7.13(s,1H),7.37(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.44(s,1H),7.74(s,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):499.0(M+H)。
步骤2：N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺的三氟乙酸盐的制备
在10mL小瓶中，在0℃下向1-((2-氯吡啶-4-基)甲基氨甲酰基)-1,2,5,7-四氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(200mg，0.401mmol，1当量)于3mL二氯甲烷中的搅拌溶液中缓慢添加三氟乙酸(0.5mL)。使所得反应物质在室温下升温并搅拌2小时。在原料完全消耗后，将反应物质减压浓缩并用氯仿(3×3mL)汽提，得到棕色粘稠物质(230mg，粗物质)。所述粗物质原样用于下个步骤。
步骤3：实施例1的制备。在10mL小瓶中，向N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺三氟乙酸盐粗物质(0.230g，0.448mmol，1当量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.312mL，2.24mmol，5当量)和(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛(0.117g，0.583mmol，1.3当量)。将反应在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g，0.897mmol，2当量)并且使反应在室温下搅拌16小时。在完成后，将反应物质在高速真空中浓缩，得到棕色粘稠物质。通过制备型HPLC纯化粗物质(0.270g)，得到灰白色固体(88.82mg，34％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60-1.63(m,2H),1.82-1.88(m,2H),2.05-2.11(m,2H),2.88-2.91(m,2H),3.13-3.17(m,2H),3.88(s,2H),4.35(d,J＝5.56Hz,2H),4.89-4.91(m,4H),6.47-6.58(m,2H),7.10(s,1H),7.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.43-7.48(m,3H),7.57(d,J＝8.36Hz,1H),7.74-7.76(m,2H),8.34(d,J＝5.04Hz,1H)。LC-MS:(m/z):583.0(M+H)，HPLC:98.91％。
实施例2：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺
与实施例1类似地制备实施例2，不同之处在于在步骤1中使用(2-氟-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐而非(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐并且用(E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.62(d,J＝1.216Hz,2H),1.82-1.85(m,2H),2.08(t,J＝11.24Hz,2H),2.90(d,J＝11.44Hz,2H),3.14(d,J＝6.4Hz,2H),3.89(s,2H),4.38(d,J＝5.64Hz,2H),4.90(d,J＝4.4Hz,4H)6.34-6.41(m,1H),6.56(d,J＝15.88Hz,1H),7.10(d,J＝5.64Hz,2H),7.30(d,J＝4.76Hz,1H),7.37(d,J＝8.46Hz,2H),7.45-7.50(m,3H),7.74(s,1H),8.16(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):532.8(M+H)。
实施例3：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺
与实施例2类似地制备实施例3，不同之处在于使用(2-氯噻唑-5-基)甲胺盐酸盐代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.56(d,J＝12.48Hz,2H),1.82-1.86(m,2H),2.03(t,J＝11.92Hz,2H),2.87(d,J＝11.04Hz,2H),3.12(d,J＝6.32Hz,2H),3.77(s,2H),4.41(d,J＝5.44Hz,2H),4.91(s,4H)6.33-6.40(m,1H),6.55(d,J＝15.84Hz,1H),7.10(s,1H),7.37(d,J＝8.52Hz,2H),7.48(d,J＝8.56Hz,2H),7.54(t,J＝5.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.78(s,1H)。LC-MS(m/z):554.6(M+H)。
实施例4：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺
与实施例1类似地制备实施例4，不同之处在于用(E)-3-(4-氟-苯基)-丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.61(d,J＝12.2Hz,2H),1.84-1.88(m,2H),2.08(t,J＝9.84Hz,2H),2.91(d,J＝11.56Hz,2H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),3.88(s,2H),4.35(d,J＝5.64Hz,2H),4.90(d,J＝3.76Hz,4H)6.26-6.33(m,1H),6.55(d,J＝15.96Hz,1H),7.11-7.17(m,3H),7.36(d,J＝5.12Hz,1H),7.43-7.52(m,4H),7.74(s,1H),8.34(d,J＝5.04Hz,1H)。LC-MS(m/z):532.6(M+H)。
实施例5：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺
与实施例1类似地制备实施例5，不同之处在于用(E)-3-(4-氰基-苯基)-丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.62(d,J＝11.32Hz,2H),1.83-1.89(m,2H),2.08-2.09(m,2H),2.90(brs,2H),3.18(brs,2H),3.89(s,2H),4.35(d,J＝5.56Hz,2H),4.90(d,J＝4.2Hz,4H),6.59-6.64(m,2H),7.10(s,1H),7.36(d,J＝5.08Hz,1H),7.43-7.45(m,2H),7.66(d,J＝8.32Hz,2H),7.73(s,1H)7.79(d,J＝8.2Hz,2H),8.34(d,J＝5Hz,1H)。LC-MS(m/z):540.3(M+H)。
实施例6：(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[哌啶-4,7'-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺
与实施例1类似地制备实施例6，不同之处在于用(E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛。LC-MS(m/z):550.2(M+H)。
实施例7：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',2'-二甲基螺[哌啶-4,7'-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺
与实施例1类似地制备实施例7，不同之处在于在步骤1和中间体1.11的合成中用2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺代替1,3-二氢异苯并呋喃-5-胺。LC-MS(m/z):584.1(M+H)。
实施例8：(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2',2'-二甲基螺[哌啶-4,7'-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺
与实施例1类似地制备实施例8，不同之处在于在步骤1和中间体1.11的合成中用2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺代替1,3-二氢异苯并呋喃-5-胺并且用(E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛。LC-MS(m/z):578.2(M+H)。
实施例9：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',3'-二氢螺[哌啶-4,8'-[1,4]二噁英并[2,3-f]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1类似地制备实施例9，不同之处在于用中间体1.16b代替中间体1.12b。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ:1.73(d,J＝12.88Hz,2H)1.91-2.28(m,4H)3.04(d,J＝8.34Hz,2H)3.24(br.s.,2H)3.79(s,2H)4.23(s,4H)4.53(d,J＝5.81Hz,2H)5.25(br.s.,1H)6.28-6.39(m,1H)6.42-6.52(m,1H)6.71(s,1H)7.18-7.25(m,2H)7.31(s,1H)7.34-7.42(m,2H)7.47(d,J＝1.77Hz,1H)8.34(d,J＝5.05Hz,1H)。LC-MS(m/z):599.0(M+H)。
实施例10：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6,8-二氢螺[呋喃并[3,4-g]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺
步骤1：6-(((2-氯吡啶-4-基)甲基)氨甲酰基)-1,3,6,7-四氢螺[呋喃并[3,4-e]吲哚-8,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下向(2-氯吡啶-4-基)甲胺(100mg，0.562mmol，1当量)于二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.315mL，2.247mmol，4当量)，接着添加1,1'-羰基二咪唑(118.31mg，0.73mmol，1.3当量)。使反应在室温下缓慢升温并搅拌4小时。将反应物质冷却至0℃并且添加1,3,6,7-四氢-螺[呋喃并[3,4-e]吲哚-8,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(148.31mg，0.449mmol，0.8当量)。将反应物质在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。在原料完全消耗后，将反应混合物减压浓缩，得到棕色浓稠物质。通过使用2％甲醇:二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶(100-200目)柱色谱法来进行纯化，得到呈灰白色固体状的产物(128mg，45.66％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.42(s,9H),1.59-1.62(m,2H),1.65-1.73(m,2H),2.82(bs,2H),3.96(m,4H),4.37(d,J＝5.52Hz,2H),4.89(s,2H),5.04(s,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.37-7.40(m,2H),7.45(s,1H),7.84(d,J＝8.16Hz,1H),8.35(d,J＝5.0Hz,1H)。LC-MS(m/z):499.0(M+H)。
步骤2：N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-3,7-二氢螺[呋喃并[3,4-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(1H)-甲酰胺的三氟乙酸盐的制备
在0℃下向6-((2-氯吡啶-4-基)甲基氨甲酰基)-1,3,6,7-四氢螺[呋喃并[3,4-e]吲哚-8,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(125mg，0.251mmol，1当量)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中缓慢添加三氟乙酸(0.5mL)。使所得反应物质在室温下升温并将其搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。在原料完全消耗后，将反应物减压浓缩并用氯仿(3×3mL)汽提，得到棕色粘稠物质(150mg，粗物质)。所述粗物质原样用于下个步骤。
步骤3：实施例10的制备。在10mL小瓶中，将N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-3,7-二氢螺[呋喃并[3,4-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(1H)-甲酰胺三氟乙酸盐(粗物质，150mg，0.292mmol，1当量)溶解在二甲基甲酰胺(5mL)中，随后向其中添加三乙胺(0.2mL，1.462mmol，5当量)和(E)-3-(3,4-二氯苯基)-丙烯醛(76mg，0.38mmol，1.3当量)。将反应在室温下搅拌15分钟并且向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(124mg，0.585mmol，2当量)并且使反应在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。在原料消耗后，将反应物质减压浓缩，得到棕色粘稠物质(190mg)，通过制备型HPLC纯化，得到灰白色固体(66mg，39％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.57-1.60(m,2H),1.82-1.88(m,2H),2.04-2.10(m,2H),2.88-2.91(m,2H),3.14(d,J＝5.48Hz,2H),3.88(s,2H),4.36(d,J＝5.56Hz,2H),4.88(s,2H),5.09(s,2H),6.47-6.58(m,2H),7.04(d,J＝8.16Hz,1H),7.37(d,J＝5.04Hz,1H),7.44-7.49(m,3H),7.57(d,J＝8.36Hz,1H),7.77(d,J＝1.88Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS:(m/z):583.0(M+H)，HPLC:98.34％。
实施例11：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',3'-二氢螺[哌啶-4,9'-[1,4]二噁英并[2,3-e]吲哚]-7'(8'H)-甲酰胺
与实施例9类似地制备实施例11，不同之处在于用中间体1.16a代替中间体1.12a。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ:1.61(d,J＝13.39Hz,2H)1.97-2.14(m,2H)2.54-2.69(m,2H)3.00(d,J＝9.85Hz,2H)3.20(d,J＝4.55Hz,2H)3.79(s,2H)4.17-4.32(m,4H)4.51(d,J＝6.06Hz,2H)5.16(br.s.,1H)6.25-6.39(m,1H)6.39-6.49(m,1H)6.72(d,J＝8.59Hz,1H)7.17-7.23(m,2H)7.28-7.34(m,2H)7.38(d,J＝8.34Hz,1H)7.45(d,J＝1.77Hz,1H)8.33(d,J＝5.05Hz,1H)。LC-MS(m/z):599.0(M+H)。
环戊基类似物(实施例12)
根据方案并与实施例1和2中所述的程序类似地制备以下实施例，不同之处在于使用中间体1.13、1.14(a)和1.14(b)来代替中间体1.11、1.12(a)和1.12(b)。
实施例12：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2,5,6,7-四氢-1H-螺[环戊二烯并[f]吲哚-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
步骤1：1-((2-氯吡啶-4-基)氨甲酰基)-2,5,6,7-四氢-1H-螺[环戊二烯并[f]吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
在10mL小瓶中，在0℃下向(2-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐(135mg，0.758mmol，1当量)于二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.42mL，3.034mmol，4当量)，接着添加1,1'-羰基二咪唑(159.72mg，0.986mmol，1.3当量)。使反应在室温下缓慢升温并搅拌4小时。使用乙酸乙酯作为流动相通过TLC监测反应进程。在完成后，将反应冷却至0℃并添加2,5,6,7-四氢-1H-螺[环戊二烯并[f]吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(中间体1.14b，199mg，0.607mmol，0.8当量)并在室温下搅拌16小时。在原料消耗后，将反应物质减压浓缩，得到棕色浓稠物质，使用硅胶(100-200目尺寸)通过柱色谱法将其纯化并且用2％甲醇:二氯甲烷洗脱产物，得到灰白色固体(284mg，75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(s,9H),1.56-1.59(m,2H),1.64-1.72(m,2H),1.95-2.0(m,2H),2.74-2.76(m,4H),2.82-2.84(m,2H),3.90(s,2H),3.96-3.99(m,2H),4.35(d,J＝5.56Hz,2H),7.02(s,1H),7.31-7.33(m,1H),7.36(d,J＝4.92Hz,1H),7.43(s,1H),7.68(s,1H),8.34(d,J＝5.04Hz,1H),LC-MS(m/z):497.2(M+H)。
步骤2：N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2,5,6,7-四氢-1H-螺[环戊二烯并[f]吲哚-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺的三氟乙酸盐的制备
在10mL小瓶中，在0℃下向1-((2-氯吡啶-4-基)氨甲酰基)-2,5,6,7-四氢-1H-螺[环戊二烯并[f]吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(200mg，0.402mmol，1当量)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中缓慢添加三氟乙酸(0.5mL)。使所得反应物质升温至室温并搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。在原料消耗后，将反应物减压浓缩并用氯仿(3×3mL)汽提，得到棕色粘稠物质(220mg，粗物质)。所述粗物质原样用于下个步骤。
步骤3：实施例12的制备。在10mL小瓶中，将N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2,5,6,7-四氢-1H-螺[环戊二烯并[f]吲哚-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺三氟乙酸盐粗物质(0.220g，0.431mmol，1当量)溶解在二甲基甲酰胺(5mL)中并且向反应混合物中添加三乙胺(0.3mL，2.153mmol，5当量)和(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛(0.112g，0.56mmol，1.3当量)。将反应在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.183g，0.861mmol，2当量)并且使反应在室温下搅拌16小时。在原料消耗后，将反应物质在高速真空中浓缩，得到棕色粘稠物质，通过制备型HPLC纯化，得到灰白色固体(168mg，67％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.56-1.59(m,2H),1.81-1.84(m,2H),1.90-1.99(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.72-2.77(m,4H),2.87-2.90(m,2H),3.14(d,J＝5.72Hz,2H),3.83(s,2H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),6.48-6.52(m,1H),6.56(d,J＝16.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.35-7.38(m,2H),7.42(s,1H),7.47(dd,J1＝1.92Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.96Hz,1H),7.69(s,1H),7.76(d,J＝1.88Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H),LC-MS:(m/z):581.0(M+H)。HPLC:99.67％。
噻唑类似物
根据本文所述的方案并与实施例1和2中所述的程序类似地制备以下噻唑类似物(实施例13-47)，不同之处在于使用噻唑中间体并且使用替代性市售胺来提供替代性脲。
实施例13：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡啶-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例13，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售吡啶-4-基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例14：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(嘧啶-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例14，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售嘧啶-2-基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例15：(E)-N-苄基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例15，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售苄基胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例16：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-氟苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例16，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(4-氟苯基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例17：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-硝基苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例17，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(4-硝基苯基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例18：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-羟基苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例18，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售4-(氨基甲基)苯酚代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例19：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡嗪-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例19，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售吡嗪-2-基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例20：(E)-N-(4-氯苄基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例20，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(4-氯苯基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例21：(E)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例21，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(2-氯噻唑-5-基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例22：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-5-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例22，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售噻唑-5-基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例23：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例23，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售噻唑-2-基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例24：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例24，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售噻唑-2-基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例25：(E)-N-(环己基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例25，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售环己基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例26：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例26，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例27：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例27，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例28：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例28，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例29：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噁唑-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例29，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例30：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噁唑-5-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例30，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售噁唑-5-基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例31：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-异丁基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例31，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售2-甲基丙-1-胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例32：(E)-N-(环丙基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例32，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售环丙基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例33：(E)-N-(环戊基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
实施例1和2类似地制备实施例33，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售环戊基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例34：(+/-)(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例34，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(四氢呋喃-2-基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例35：(+/-)(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例35，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(四氢呋喃-3-基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例36：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡啶-3-甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例36，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售吡啶-3-基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例37：(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(哒嗪-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例37，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售哒嗪-4-基甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
实施例38：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例38，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例39：(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例39，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例40：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例40，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例41：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例41，不同之处在于使用中间体1.3和1.4和1.17。
实施例42：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例42，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例43：(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2'-甲基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例43，不同之处在于使用中间体1.5和1.6并且用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例44：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-2'-甲基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例44，不同之处在于使用中间体1.5和1.6并且用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例45：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2'-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例45，不同之处在于使用中间体1.5和1.6并且用中间体1.17代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例46：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-2'-甲基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例46，不同之处在于使用中间体1.5和1.6并且用市售(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例47：(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例47，不同之处在于使用中间体1.3和1.4并且用市售(2-溴吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺。
异噻唑类似物
与如本文所述的方案类似地并且与先前实施例类似地制备异噻唑类似物(实施例48-50)，不同之处在于使用替代性市售醛来提供具有替代性R1取代的实施例。
实施例48：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[异噻唑并[4,5-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例48，不同之处在于使用中间体1.7和1.8并且用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例49：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[异噻唑并[4,5-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例49，不同之处在于使用中间体1.7和1.8并且用中间体1.17代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例50：N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-((6-氟喹啉-2-基)甲基)螺[异噻唑并[4,5-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例50，不同之处在于使用中间体1.7和1.8并且用市售6-氟喹啉-2-甲醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
吲唑类似物
与如本文所述的方案类似地并且与先前实施例类似地制备吲唑类似物(实施例51-54)，不同之处在于使用替代性市售醛来提供具有替代性R1取代的实施例。
实施例51：(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例51，不同之处在于使用中间体1.9和1.10并且用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例52：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例52，不同之处在于使用中间体1.9和1.10并且用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例53：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-3'-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例53，不同之处在于使用中间体1.9和1.10并且用中间体1.17代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
实施例54：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺
与实施例1和2类似地制备实施例54，不同之处在于使用中间体1.9和1.10并且用市售(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛。
下文描述用于获得每个式(1A)或式(1B)实施例的物理化学性质的分析程序：
LCMS方法
溶剂A：0.05％甲酸的水溶液；溶剂B：乙腈；梯度和流速(1.5毫升/分钟)：
时间(分钟) ％A ％B
0 98 2
0.75 98 2
1 90 10
2 2 98
2.25 2 98
2.9 98 2
3 98 2
柱：RESTEKC18，30×2.1mm×3μ，具有3μL注射体积。质谱仪电离源：ESI；具有正/负极性；扫描范围为180-800；源温度为130℃；脱溶剂化温度为400℃；锥体电位(V)：25/40。气体流速：脱溶剂化750升/小时；椎体50升/小时，抽取器电压3，和柱温度为50℃。ELSD：增益为1.5；温度50℃，和氮气压力为3.5巴。UV检测器：215nm。
HPLC方法1
溶剂A：10mM铵，溶剂B：乙腈，梯度和流速(1.5毫升/分钟)：
时间(分钟) ％A ％B
0 95 5
0.75 95 5
1.5 85 15
3 10 90
4 10 90
5 95 5
5.1 95 5
柱：ZorbaxExtendC18(50×4.6)，5μ，具有3μL注射体积。质谱仪电离源：ESI；具有正/负极性；扫描范围为180-800；源温度为130℃；脱溶剂化温度为400℃；锥体电位(V)：40。气体流速：脱溶剂化750升/小时；椎体50升/小时，抽取器电压3，和柱温度为50℃。ELSD：增益为1.5；温度50℃，和氮气压力为3.5巴。UV检测器：215nm。
HPLC方法2
在GeminiRP18反相HPLC柱上纯化化合物，通过PDA迹线(Unipoint设置：流速24ml/min，峰阈值20000AU，峰宽1.3，λ1-220nm，λ2-260)触发级分收集。使用乙腈和0.05％氨水溶液作为洗脱剂。将这种标准方法用于大多数样品，按照需要轻微修改梯度。通过LCMS分析级分和合并级分。柱：GeminiC-18(50×21.2mm)；流动相：A)0.05％氨水溶液，B)乙腈；一般梯度：从0分钟用10％乙腈起始并在8分钟内逐渐增加至100％，然后保持100％乙腈直至9分钟并且在10分钟时达到起始梯度。
表1.分析数据：式(A)和式(B)化合物
根据本文所述的方法制备以下式(1C)实施例，实施例55-189。
实施例55(自由基模板合成)：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
步骤1：2-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺：
在0℃下将N-溴代琥珀酰胺(3.62g，20.34mmol)添加至市售4-(三氟甲氧基)苯胺(3.00g，16.95mmol)于乙腈(30mL)中的溶液中。使所得混合物升温至室温并搅拌4小时。减压除去溶剂，得到粗产物，通过在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱的柱色谱法来纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(3.6g，83％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.11(bs,2H),6.73(d,1H),6.99(dd,1H),7.31(d,1H)。LC-Ms(m/z):[M-H]＝253.1。
步骤2：4-((2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基氨基)甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在0℃下将市售2-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(实施例55步骤1的产物，4.00g，15.63mmol)于DMF(10mL)中的溶液缓慢添加至NaH(60％于矿物油中，1.13g，46.88mmol)于DMF(20mL)中的悬浮液中。在升温至室温后，将反应混合物搅拌30分钟。添加含市售4-(氯甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.62g，15.63mmol)的DMF(10mL)并且将混合物在室温下搅拌1小时。添加冷水(100mL)并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机层用冷水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过用20％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法纯化粗物质，得到呈灰色固体状的标题化合物(2.5g，36％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.38(s,9H),1.99(bs,2H),3.39(t,2H),3.75(bs,4H),5.50(s,1H),5.79(t,1H),6.60(d,1H),7.17(d,1H),7.47(d,1H)。LC-Ms(m/z):[M-H]＝448.8。
步骤3：5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
将AIBN(55mg，0.33mmol)和三丁基锡氢化物(1.34mL，4.99mmol)于甲苯(2mL)中的溶液缓慢添加至实施例55步骤2的产物(1.5g，3.32mmol)于90℃甲苯(48mL)的搅拌溶液中。在100℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至室温。添加KF饱和溶液(50mL)并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。将合并的萃取物用水和盐水依次洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱的柱色谱法纯化粗化合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(500mg，40％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.41(s,9H),1.56-1.68(m,4H),2.85-2.89(m,2H),3.40(s,2H),3.89-3.90(m,2H),5.80(s,1H),6.48(d,1H),6.88(d,1H),7.02(d,1H)。LC-MS(m/z):[M+H]＝373.0。
步骤4：1-((2-氯吡啶-4-基)甲基氨甲酰基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
在0℃下将含碳酸钾(2.30g，16.85mmol)的水(2.5mL)添加至三光气(1.2g，4.05mmol)于DCM(7.5mL)中的溶液中。在0℃下搅拌10分钟后，添加市售(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐(600mg，3.37mmol，1当量)。在0℃下搅拌2小时后，分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将实施例55步骤3的产物(300mg，0.84mmol，1当量)添加至含前述异氰酸酯的THF(2mL)中。在室温下搅拌16小时后，通过在2％甲醇/DCM中洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的标题化合物(350mg，77％)：1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(s,9H),1.66(d,2H),1.72-1.80(m,2H),2.82(bs,2H),3.98(s,3H),4.02-4.03(m,1H),4.37(d,2H),7.10(d,1H),7.30(d,1H),7.37(d,1H),7.45(s,1H),7.48(t,1H),7.87(d,1H),8.34(d,1H)。LC-Ms(m/z):[M-H]＝539.1。
步骤5：N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
将三氟乙酸(0.5mL)添加至实施例55步骤4的产物(350mg，0.648mmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，蒸发反应混合物，得到360mg标题化合物，其原样用于下个步骤中：LC-Ms(m/z):[M+H]＝441.2。
步骤6：实施例55的制备。(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺。将市售(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛(190mg，0.95mmol)添加至步骤5(实施例55)的产物(350mg，0.63mmol)和三乙胺(0.44mL，3.15mmol，5当量)于DMF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌15分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(268mg，1.26mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物并且通过使用氨作为缓冲液的制备型HPLC纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的标题化合物(92mg，24％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,J＝12.96Hz,2H),1.85-1.90(m,2H),2.07(t,J＝11.64Hz,2H),2.91(d,J＝11.16Hz,2H),3.14(d,J＝5.72Hz,2H),3.91(s,2H),4.36(d,J＝5.56Hz,2H),6.44-6.51(m,1H),6.57(d,J＝15.96Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.37(d,J＝5.08Hz,1H),7.44-7.48(m,2H),7.52-7.59(m,2H),7.76(d,J＝1.76Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):625.10(M+H)，保留时间6.32分钟。HPLC:99.90％。
实施例56(Fischer吲哚模板合成)：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
步骤1：(3-(三氟甲基)苯基)肼
使用《四面体(Tetrahedron)》,8,67-72；1960中概述的程序，获得标题化合物。在5℃下将亚硝酸钠(82g)于水(160mL)中的溶液添加至剧烈搅拌的市售3-(三氟甲基)-苯胺盐酸盐(147g)于浓盐酸(400mL)和水(270mL)的混合物中的悬浮液中。在15分钟后，将重氮溶液在搅拌下缓慢地倒入脱水氯化亚锡(530g)于浓盐酸(530mL)中的溶液中。再搅拌10分钟后，将溶液用水稀释，过滤并且然后用4NNaOH变成碱性。在通过分配在DCM与水之间处理后，然后分离并经MgSO4干燥有机层，获得呈浅黄色液体状的标题化合物(10g，69％)。1HNMR(400mHz,CDCl3)2H3.50(2H,brs),5.40(1H,brs),6.90-7.30(3H,m)。
步骤2：4-(三氟甲基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯：
将N-Boc-哌啶甲醛(10.12g，47.529mmol)添加至(3-三氟甲基-苯基)-肼盐酸盐/实施例56步骤1的产物(10g，47.06mmol)于0℃氯仿(500mL)中的搅拌溶液中，接着添加乙醇(1.37mL，23.53mmol)和三氟乙酸(23.06mL，301.17mmol)。在加热至65℃持续100小时后，用冰冷水(100mL)和氨溶液(500mL)淬灭反应混合物。用氯仿(3×150mL)萃取混合物并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到棕色固体(14g，粗物质)，其原样用于下个步骤中。LC-MS(m/z):355.1(M+H)。
步骤3：4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯：
在0℃下将硼氢化钠(5.984g，158.192mmol，4当量)添加至实施例56步骤2的产物(14g，39.55mmol)于乙醇(140mL)中的溶液中。在室温下搅拌16小时后，用水(50mL)淬灭反应混合物。减压蒸发乙醇并用水(250mL)稀释所得残余物。用氯仿(3×200mL)萃取反应混合物，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。通过用15％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到呈棕色液体状的标题化合物(4.00g，28％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.40(s,9H),1.56(d,2H),2.81-2.89(m,2H),3.46(s,1H),3.89(bs,1H),6.13(s,1H),6.78-6.88(m,2H),7.13(t,1H)。LC-MS(m/z):357.2(M+H)。也分离出5.00g的6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.41(s,9H),1.57-1.69(m,4H),2.88(bs,2H),3.43(s,2H),3.89(d,2H),6.06(s,1H),6.68(s,1H),6.81(d,1H),7.18(d,1H)。LC-MS(m/z):357.3(M+H)。
步骤4：1-((2-氯吡啶-4-基)甲基氨甲酰基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯：
在0℃下将碳酸钾(23.26g，168.54mmol)添加至三光气(12.00g，40.45mmol)于DCM(250mL)和水(100ml)中的溶液中。在0℃下搅拌15分钟后，添加市售(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐(6.00g，33.71mmol)。在0℃下搅拌1.5小时后，将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到浅黄色半固体中间体异氰酸酯(约8g粗物质)。将所述异氰酸酯中间体溶解在THF(100mL)中并且添加实施例56步骤3的产物(4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯，6g，16.854mmol)。在室温下搅拌1小时后，通过用2％甲醇/DCM洗脱的硅胶柱色谱法纯化混合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(5.8g，66％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.42(s,9H),1.61(d,2H),1.98-2.06(2,4H),2.87(bs,2H),3.97(d,2H),4.06(s,2H),4.39(d,2H),7.24(d,1H),7.34-7.38(d,2H),7.46(s,1H),7.44(s,1H),7.60(t,1H),7.28(d,1H),7.35(d,1H)。LC-MS(m/z):524.9(M+H)。
步骤5：N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
将三氟乙酸(11.943g，104.766mmol)添加至实施例56步骤4的产物(11.00g，20.95mmol)于DCM(200mL)中的溶液中。在室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，得到黄色半固体。将所得盐溶解在水(500mL)中并使用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH约8。用5％甲醇/DCM(3×200mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到呈黄色固体状的标题化合物(8.90g，100％)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.62(d,2H),2.08-2.16(2,4H),2.77(t,2H),3.07-3.16(d,2H),4.03(s,2H),4.39(d,2H),7.24(d,1H),7.34-7.38(d,2H),7.45(s,1H),7.64(t,1H),7.28(d,1H),7.35(d,1H)。LC-MS(m/z):425.0(M+H)。
步骤6：实施例56的制备：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺。将三乙酰氧基硼氢化钠(6.38g，30.07mmol)添加至来自实施例56步骤5的产物(8.50g，20.05mmol)和(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛(4.84g，24.06mmol)于DCM(200mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，用水(200mL)淬灭反应混合物。用DCM(3×200mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到黄色固体，通过使用乙酸铵:水缓冲液的制备型HPLC将其纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(7.9g，65％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.59(d,J＝11.8Hz,2H),2.10-2.24(m,4H),2.89(d,J＝10.56Hz,2H),3.14(d,J＝4.84Hz,2H),3.96(s,2H),4.37(d,J＝5.64Hz,2H),6.47-6.56(m,2H),7.24(d,J＝7.72Hz,1H),7.33(d,J＝8.12Hz,1H),7.36(d,J＝4.84Hz,1H),7.44(s,1H),7.46-7.49(m,1H),7.56(d,J＝8.36Hz,1H),7.67(t,J＝5.74Hz,1H),7.77(d,J＝1.88Hz,1H),8.28(d,J＝8.12Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):608.90(M+H)，保留时间11.10分钟。HPLC:99.89％。
实施例57：(E)-7-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺：
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售2-氯-5-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售2-氯-5-(氨基甲基)噻唑代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.52(d,J＝12.56Hz,2H),1.92(t,J＝11.88Hz,2H),2.07-2.12(m,2H),2.85(d,J＝11.52Hz,2H),3.11(d,J＝6.48Hz,2H),3.88(s,2H),4.42(d,J＝5.68Hz,2H),6.33-6.40(m,1H),6.53(d,J＝15.88Hz,1H),7.01-7.04(m,1H),7.37(d,J＝8.76Hz,3H),7.48(d,J＝8.52Hz,2H),7.56(s,1H),8.11(t,J＝5.86Hz,1H)。LC-MS(m/z):630.6(M+H)，保留时间5.40分钟。HPLC:98.45％。
实施例58：(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售2-氯-5-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.54(d,J＝12.44Hz,2H),1.99(t,J＝11.78Hz,2H),2.09-2.16(m,2H),2.91(d,J＝11.08Hz,2H),3.13(d,J＝6.44Hz,2H),3.98(s,2H),4.34(d,J＝5.84Hz,2H),6.26-6.34(m,1H),6.53(d,J＝15.84Hz,1H),7.01-7.03(m,1H),7.15(t,J＝8.84Hz,2H),7.31(d,J＝5.04Hz,1H),7.37(d,J＝8.88Hz,2H),7.48-7.52(m,2H),8.06(t,J＝5.9Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)，LC-MS(m/z):608.9(M+H)，保留时间5.76分钟。
实施例59：(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售2-氯-5-(三氟甲氧基)苯胺代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.58(d,J＝13.08Hz,2H),2.02-2.08(m,2H),2.49-2.51(m,2H),2.91(d,J＝11.4Hz,2H),3.12(d,J＝6.32Hz,2H),3.94(s,2H),4.36(d,J＝5.52Hz,2H),6.37-6.43(m,1H),6.54(d,J＝15.96Hz,1H),7.00(d,J＝1.92Hz,1H),7.36-7.38(m,3H),7.46-7.50(m,3H),7.67(t,J＝5.9Hz,1H),7.94(d,J＝1.96Hz,1H),8.35(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):574.6(M+H)，保留时间15.4分钟。HPLC:99.22％。
实施例60：(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3,5-二氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.55(d,J＝12.56Hz,2H),2.03(t,J＝11.76Hz,2H),2.45-2.48(m,2H),2.88(d,J＝11.72Hz,2H),3.10(d,J＝6.36Hz,2H),3.92(s,2H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),6.34-6.40(m,1H),6.52(d,J＝16.0Hz,1H),6.97(d,J＝1.96Hz,1H),7.09(s,1H),7.29(d,J＝5.12Hz,1H),7.34(d,J＝8.52Hz,2H),7.47(d,J＝8.56Hz,2H),7.66(t,J＝5.74Hz,1H),7.91(d,J＝1.96Hz,1H),8.15(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):558.6(M+H)，保留时间4.95分钟。HPLC:99.48％。
实施例61：(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺：
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3,5-二氯-4-氟苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.63(d,J＝13.04Hz,2H),2.05(t,J＝11.66Hz,2H),2.44-2.46(m,2H),2.92(d,J＝11.52Hz,2H),3.13(d,J＝6.32Hz,2H),3.96(s,2H),4.39(d,J＝5.48Hz,2H),6.35-6.43(m,1H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),7.12(s,1H),7.31(d,J＝5.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.48Hz,2H),7.49(d,J＝8.52Hz,2H),7.68(t,J＝5.68Hz,1H),8.03(d,J＝6.48Hz,1H),8.17(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):577.1(M+H)，保留时间11.2分钟。HPLC:99.78％。
实施例62：(E)-4,5-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3,4-二氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.58(d,J＝12.44Hz,2H),2.07(t,J＝11.62Hz,2H),2.53-2.60(m,2H),2.92(d,J＝11.48Hz,2H),3.13(d,J＝6.44Hz,2H),3.95(s,2H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),6.38-6.44(m,1H),6.55(d,J＝15.92Hz,1H),7.12(s,1H),7.31(d,J＝5.24Hz,1H),7.36-7.40(m,3H),7.50(d,J＝8.52Hz,2H),7.62(t,J＝5.86Hz,1H),7.91(d,J＝8.76Hz,1H),8.17(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):558.7(M+H)，保留时间4.66分钟。HPLC:99.75％。
实施例63：(E)-4-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-氯-4-氟苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60(d,J＝12.48Hz,2H),2.04-22.10(m,2H),2.29-2.66(m,2H),2.92(d,J＝11.52Hz,2H),3.13(d,J＝6.44Hz,2H),3.95(s,2H),4.39(d,J＝5.68Hz,2H),6.36-6.43(m,1H),6.55(d,J＝15.88Hz,1H),7.11(s,1H),7.16(t,J＝9.12Hz,1H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.52Hz,2H),7.49(d,J＝9.72Hz,2H),7.56(t,J＝5.8Hz,1H),7.87-7.90(m,1H),8.17(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):543(M+H)，保留时间5.86分钟。HPLC:99.67％。
实施例64：(E)-4,5-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3,4-二氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氯噻唑-5-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53(d,J＝13.12Hz,2H),2.02(t,J＝11.18Hz,2H),2.49-2.50(m,2H),2.89(d,J＝10.8Hz,2H),3.12(d,J＝6.2Hz,2H),3.83(s,2H),4.43(d,J＝5.4Hz,2H),6.37-6.42(m,1H),6.54(d,J＝15.84Hz,1H),7.37(d,J＝8.52Hz,2H),7.42(d,J＝8.72Hz,1H),7.49(d,J＝8.52Hz,2H),7.60(s,1H),7.71(t,J＝5.66Hz,1H),7.95(d,J＝8.72Hz,1H)。LC-MS(m/z):580.6(M+H)，保留时间5.42分钟。HPLC:99.49％。
实施例65：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6'-甲氧基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售2-甲氧基吡啶-4-胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68(d,J＝12.76Hz,2H),1.88(t,J＝11.26Hz,2H),2.06(t,J＝11.84Hz,2H),2.90(d,J＝11.56Hz,2H),3.14(d,J＝5.72Hz,2H),3.76(s,3H),3.89(s,2H),4.36(d,J＝5.56Hz,2H),6.44-6.58(m,2H),7.02(s,1H),7.37(d,J＝4.48Hz,1H),7.45-7.48(m,2H),7.57(d,J＝8.36Hz,1H),7.68(t,J＝5.68Hz,1H),7.75(d,J＝1.56Hz,1H),7.94(s,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):571.6(M+H)，保留时间3.74分钟。
实施例66：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售5-氨基吡啶甲腈代替4-(三氟甲氧基)苯胺，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.71(d,J＝12.72Hz,2H),1.88-1.94(m,2H),2.06(t,J＝11.6Hz,2H),2.92(d,J＝11.76Hz,2H),3.15(d,J＝6.0Hz,2H),3.98(s,2H),4.39(d,J＝5.52Hz,2H),6.44-6.51(m,1H),6.57(d,J＝16.04Hz,1H),7.39(d,J＝5.04Hz,1H),7.46-7.48(m,2H),7.58(d,J＝8.36Hz,1H),7.75(d,J＝1.92Hz,1H),7.84(t,J＝5.82Hz,1H),8.00(s,1H),8.35(d,J＝5.08Hz,1H),9.07(s,1H)。LC-MS(m/z):567.3(M+H)，保留时间HPLC:98.73％。
实施例67：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售5-肼基吡啶甲腈代替4-(三氟甲氧基)苯胺，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.71(d,J＝11.48Hz,2H),1.88-1.94(m,2H),2.06(t,J＝11.6Hz,2H),2.94(d,J＝11.6Hz,2H),3.15-3.17(m,2H),3.99(s,2H),4.39(d,J＝5.64Hz,2H),6.46-6.51(m,1H),6.58(d,J＝14.42Hz,1H),7.39(d,J＝5.08Hz,1H),7.47-7.49(m,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.77(m,2H),7.88(t,J＝6.14Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(d,J＝5.0Hz,1H)。LC-MS(m/z):566.7(M+H)，保留时间3.68分钟。HPLC:99.08％。
实施例68：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-4'-甲氧基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售2-甲氧基吡啶-4-胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：LC-MS(m/z):571.9(M+H)，保留时间3.78分钟。
实施例69：(E)-6-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-氯-4-氟苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.64(d,J＝12.62,2H),1.84-1.90(m,2H),2.05(t,J＝11.36Hz,2H),2.90(d,J＝11.4Hz,2H),3.13(d,J＝6.28Hz,2H),3.90(s,2H),4.38(d,J＝5.64Hz,2H),6.32-6.40(m,1H),6.56(d,J＝15.88Hz,1H),7.10(s,1H),7.30(d,J＝5.32Hz,1H),7.36-7.39(m,3H),7.48(d,J＝8.56Hz,2H),7.58(t,J＝5.64Hz,1H),7.91(d,J＝6.84Hz,1H),8.17(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):542.9(M+H)，保留时间5.86分钟。HPLC:99.62％。
实施例70：(E)-5,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3,4-二氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(d,J＝11.84Hz,2H),1.85-1.92(m,2H),2.05(t,J＝11.14Hz,2H),2.90(d,J＝11.96Hz,2H),3.14(d,J＝6.4Hz,2H),3.91(s,2H),4.39(d,J＝5.68Hz,2H),6.32-6.40(m,1H),6.56(d,J＝15.84Hz,1H),7.11(s,1H),7.31(d,J＝5.16Hz,1H),7.38(d,J＝8.52Hz,2H),7.47-7.49(m,3H),7.64(t,J＝5.8Hz,1H),7.98(s,1H),8.17(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):558.9，保留时间10.78分钟。(M+H)。HPLC:99.88％。
实施例71：(E)-5-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-6-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用(4-氯-3-氟苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.64(d,J＝12.12Hz,2H),1.87(t,J＝11.98Hz,2H),2.05(t,J＝11.8Hz,2H),2.90(d,J＝11.56Hz,2H),3.13(d,J＝6.2Hz,2H),3.91(s,2H),4.39(d,J＝5.28Hz,2H),6.33-6.40(m,1H),6.56(d,J＝15.96Hz,1H),7.11(s,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,1H),7.37-7.42(m,3H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(t,J＝5.52Hz,1H),7.73(d,J＝11.36Hz,1H),8.17(d,J＝5.04Hz,1H)。LC-MS(m/z):542.8(M+H)，保留时间8.14分钟。HPLC:97.08％。
实施例72：(E)-5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售2-氯-5-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.69(d,J＝10.84Hz,2H),1.90-1.95(m,2H),2.08(t,J＝12.08Hz,2H),2.92(d,J＝10.28Hz,2H),3.19(d,J＝6.12Hz,2H),3.95(s,2H),4.36(d,J＝5.68Hz,2H),6.55-6.60(m,1H),6.67(d,J＝15.96Hz,1H),7.38(d,J＝5.04Hz,1H),7.46(s,1H),7.59(s,1H),7.65-7.70(m,3H),7.79(d,J＝8.36Hz,2H),8.25(s,1H),8.34(d,J＝5Hz,1H)。LC-MS(m/z):600.1(M+H)，保留时间5.76分钟。HPLC:99.81％。
实施例73：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(2-(三氟甲氧基)苯基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.69(d,J＝12.52Hz,2H),1.91(t,J＝11.12Hz,2H),2.10(t,J＝11.64Hz,2H),2.93(d,J＝11.04Hz,2H),3.16(d,J＝6.24Hz,2H),3.92(s,2H),4.39(d,J＝5.48Hz,2H),6.36-6.43(m,1H),6.57(d,J＝16.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.48Hz,1H),7.10(s,1H),7.28-7.31(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.53(m,7H),7.96(s,1H),8.16(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):651.0(M+H)，保留时间6.41分钟。
实施例74：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售1-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,J＝12.32Hz,2H),1.86-1.92(m,2H),2.07-2.12(m,2H),2.91(d,J＝10.68Hz,2H),3.14(d,J＝6.52Hz,2H),3.92(s,2H),4.38(d,J＝5.6Hz,2H),6.27(dt,J＝1.36Hz,J＝6.7Hz,1H),6.34-6.40(m,1H),6.44(d,J＝8.88Hz,1H),6.56(d,J＝15.8Hz,1H),7.10(dd,J＝2.2Hz,J＝8.52Hz,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.36-7.38(m,3H),7.45-7.49(m,4H),7.55-7.58(m,2H),7.88(d,J＝8.56Hz,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):600.0M+H)，保留时间9.14分钟。HPLC:98.14％。
实施例75：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售1-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,J＝12.6Hz,2H),1.86-1.92(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.90(d,J＝11.56Hz,2H),3.14(d,J＝6.48Hz,2H),3.93(s,2H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),6.27-6.29(m,1H),6.34-6.38(m,1H),6.44(d,J＝9.16Hz,1H),6.56(d,J＝15.96Hz,1H),7.09-7.11(m,2H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(d,J＝5.04Hz,1H),7.37(d,J＝8.48Hz,2H),7.45-7.49(m,3H),7.56-7.58(m,2H),7.89(d,J＝8.56Hz,1H),8.17(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):584(M+H)，保留时间7.23分钟。HPLC:98.60％。
实施例76：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售4-(吡咯烷-1-基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：LC-MS(m/z):575.6(M+H)，保留时间6.06分钟。
实施例77：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,J＝12.4Hz,2H),1.85-1.91(m,2H),2.05-2.10(m,2H),2.90(d,J＝11.44Hz,2H),3.14(d,J＝6.36Hz,2H),3.92(s,2H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),6.33-6.40(m,1H),6.56(d,J＝15.92Hz,1H),7.07-7.10(m,2H),7.22(s,1H),7.31(d,J＝5Hz,1H),7.37(d,J＝8.44Hz,2H),7.48(d,J＝8.48Hz,2H),7.55(t,J＝5.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.76Hz,1H),8.17(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):574.8(M+H)，保留时间5.91分钟。HPLC:99.54％。
实施例78：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-((三氟甲基)-磺酰基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.74(d,J＝12.4Hz,2H),1.88-1.94(m,2H),2.06-2.11(m,2H),2.92(d,J＝11.08Hz,2H),3.15(d,J＝6.16Hz,2H),4.03(s,2H),4.40(d,J＝5.64Hz,2H),6.32-6.39(m,1H),6.58(d,J＝15.96Hz,1H),7.32-7.39(m,3H),7.47-7.49(m,3H),7.78(s,1H),7.88-7.90(m,2H),8.16(d,J＝8.76Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):638.9(M+H)，保留时间5.99分钟。HPLC:99.74％。
实施例79：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(甲基磺酰基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.70(d,J＝12.74Hz,2H),1.89-1.95(m,2H),2.09(t,J＝11.87Hz,2H),2.93(d,J＝11.32Hz,2H),3.15-3.16(m,5H),3.96(s,2H),4.38(d,J＝5.56Hz,2H),6.33-6.40(m,1H),6.58(d,J＝5.15Hz,1H),7.38-7.39(m,3H),7.46-7.49(m,3H),7.65-7.71(m,3H),7.99(d,J＝8.36Hz,1H),8.35(d,J＝5.04Hz,1H)。LC-MS(m/z):584.7(M+H)，保留时间2.92分钟。HPLC:99.90％。
实施例80：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲硫基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-((三氟甲基)硫基)-苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.69(d,J＝11.84Hz,2H),1.84-1.91(m,2H),2.08(t,J＝11.24Hz,2H),2.91(d,J＝11.76Hz,2H),3.15(d,J＝6.6Hz,2H),3.93(s,2H),4.37(d,J＝5.68Hz,2H),6.33-6.40(m,1H),6.57(d,J＝15.88Hz,1H),7.45-7.47(m,3H),7.47-7.49(m,5H),7.64(t,J＝5.78Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H)。(LC-MS(m/z):606.6(M+H)，保留时间4.97分钟。HPLC:99.88％。
实施例81：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(噻唑-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售4-(噻唑-2-基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.71(d,J＝12.28Hz,2H),1.90-1.96(m,2H),2.10(t,J＝12.26Hz,2H),2.94(d,J＝11.16Hz,2H),3.16(d,J＝6.44Hz,2H),3.93(s,2H),4.37(d,J＝5.52Hz,2H),6.35-6.42(m,1H),6.58(d,J＝15.88Hz,1H),7.37-7.39(m,3H),7.46-7.50(m,3H),7.59(t,J＝5.82Hz,1H),7.67(d,J＝3.24Hz,1H),7.71-7.73(m,2H),7.84(d,J＝3.28Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),8.35(d,J＝5.08Hz,1H),LC-MS(m/z):589.6(M+H)，保留时间3.79分钟。HPLC:99.62％。
实施例82：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68(d,J＝12.2Hz,2H),1.89-1.95(m,2H),2.08(t,J＝11.12Hz,2H),2.92(d,J＝11.4Hz,2H),3.15(d,J＝6.28Hz,2H),3.95(s,2H),4.40(d,J＝5.68Hz,2H),6.33-6.40(m,1H),6.57(d,J＝15.96Hz,1H),7.12(s,1H),7.32(d,J＝5.12Hz,1H),7.38(d,J＝8.52Hz,2H),7.40-7.52(m,4H),7.65(t,J＝5.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.44Hz,1H),8.17(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):558.9(M+H)，保留时间5.83分钟。HPLC:99.09％。
实施例83：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售4-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(d,J＝12.16Hz,2H),1.98-2.13(m,4H),2.93(d,J＝11.12Hz,2H),3.14(d,J＝6.36Hz,2H),3.92(s,2H),4.41(d,J＝5.6,2H),6.37-6.41(m,1H),6.53-6.60(m,3H),7.11(s,1H),7.32(d,J＝5.16Hz,1H),7.37-7.39(m,3H),7.47-7.50(m,3H),7.55-7.58(m,2H),7.88(d,J＝8.48Hz,1H),8.18(d,J＝5.16Hz,1H),11.44(s,1H)。LC-MS(m/z):584.2(M+H)，保留时间4.15分钟。HPLC:99.68％。
实施例84：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-环丙基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售4-环丙基苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.58-0.60(m,2H),0.83-0.86(m,2H),1.58(d,J＝12.84Hz,2H),1.81-1.90(m,3H),2.07(t,J＝10.96Hz,2H),2.90(d,J＝10.32Hz,2H),3.13(d,J＝6.24Hz,2H),3.83(s,2H),4.37(d,J＝5.6,2H),6.33-6.40(m,1H),6.56(d,J＝15.76Hz,1H),6.78-6.80(m,1H),6.89(s,1H),7.0(s,1H),7.29(d,J＝4.84Hz,1H),7.37-7.39(m,3H),7.48(d,J＝8.48Hz,2H),7.66(d,J＝8.24Hz,1H),8.16(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):531.2(M+H)，保留时间5.77分钟。HPLC:99.56％。
实施例85：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售2-氯-5-(氨基甲基)噻唑代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.62(d,J＝12.6Hz,2H),1.87-1.92(m,2H),2.01-2.07(m,2H),2.89(d,J＝11.2Hz,2H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),3.83(s,2H),4.44(s,2H),6.32-6.39(m,1H),6.56(d,J＝15.88Hz,1H),7.38(d,J＝8.48Hz,2H),7.47-7.51(m,4H),7.60(s,1H),7.75(brs,1H),8.01(d,J＝8.32Hz,1H)。LC-MS(m/z):581.0(M+H)，保留时间6.27分钟。HPLC:99.89％。
实施例86：(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售6-氨基烟腈代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.71(d,J＝11.92Hz,2H),1.88-1.94(m,2H),2.05(t,J＝13Hz,2H),2.92(d,J＝12.04Hz,2H),3.14(d,J＝6.68Hz,2H),3.97(s,2H),4.39(d,J＝5.64Hz,2H),6.33-6.40(m,1H),6.56(d,J＝15.96Hz,1H),7.37-7.39(m,3H),7.47-7.49(m,3H),7.84(t,J＝6.12,1H),8.01(s,1H),8.35(d,J＝5.06Hz,1H),9.06(s,1H),LC-MS(m/z):532.9(M+H)，保留时间3.17分钟。HPLC:99.23％。
实施例87：(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.71(d,J＝11.72Hz,2H),1.90-1.97(m,2H),2.07(t,J＝12.44Hz,2H),2.94(d,J＝13.8Hz,2H),3.15(d,J＝6.24Hz,2H),3.99(s,2H),4.39(d,J＝5.64Hz,2H),6.34-6.41(m,1H),6.57(d,J＝15.86Hz,1H),7.36-7.39(m,3H),7.47-7.50(m,3H),7.74(d,J＝8.36,1H),7.88(t,J＝6.88Hz,1H),8.07(d,J＝8.36Hz,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H),LC-MS(m/z):533.2(M+H)，保留时间5.06分钟。
实施例88：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.66(d,J＝11.92Hz,2H),2.03-2.09(m,2H),2.13-2.19(m,2H),2.90(d,J＝11.2Hz,2H),3.14(d,J＝6.2Hz,2H),3.92(s,2H),4.36(d,J＝5.68Hz,2H),6.36-6.43(m,1H),6.54(d,J＝15.88Hz,1H),6.80-6.82(m,1H),7.22(t,J＝8.28Hz,1H),7.36-7.38(m,3H),7.45-7.50(m,3H),7.57(t,J＝5.64,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),8.34(d,J＝5.16Hz,1H),LC-MS(m/z):590.8(M+H)，保留时间6.22分钟。HPLC:99.83％。
实施例89：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲硫基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-((三氟甲基)硫基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(d,J＝12.4Hz,2H),2.09(t,J＝11.68Hz,2H),2.43-2.50(m,2H),2.92(d,J＝11.32Hz,2H),3.14(d,J＝6.32Hz,2H),3.92(s,2H),4.37(d,J＝5.64Hz,2H),6.41-6.45(m,1H),6.54(d,J＝15.92Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(t,J＝7.96Hz,1H),7.36-7.38(m,3H),7.46(s,1H),7.50(d,J＝8.52Hz,2H),7.60(t,J＝5.8Hz,1H),8.13-8.15(dd,J＝0.8Hz,J＝8.12Hz,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H),LC-MS(m/z):606.6(M+H)，保留时间5.07分钟。HPLC:99.68％。
实施例90：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-4-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-氟-5-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.76(d,J＝12Hz,2H),2.01-2.08(m,2H),2.12-2.17(m,2H),2.92(d,J＝11.1Hz,2H),3.13(d,J＝6.28Hz,2H),3.99(s,2H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),6.38-6.42(m,1H),6.55(d,J＝15.96Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.32(d,J＝4.6Hz,1H),7.36-7.38(m,2H),7.49(d,J＝8.56Hz,2H),7.71(t,J＝5.68Hz,1H),8.03(d,J＝0.96Hz,1H),8.17(d,J＝5.16Hz,1H),LC-MS(m/z):576.8.(M+H)，保留时间6.24分钟。HPLC:99.67％。
实施例91：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-苯基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售[1,1'-联苯]-3-胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.47(d,J＝12.2Hz,2H),1.66-1.73(m,2H),1.97-2.03(m,2H),2.64(d,J＝12.48Hz,2H),2.97(d,J＝6.36Hz,2H),3.84(s,2H),4.41(d,J＝5.64Hz,2H),6.21-6.26(m,1H),6.41(d,J＝15.88Hz,1H),6.53(dd,J＝0.86Hz,J＝7.56Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),7.24-7.26(m,2H),7.31(d,J＝5.04Hz,1H),7.35(d,J＝8.56Hz,2H),7.40-7.44(m,5H),7.52(m,1H),7.97(dd,J＝0.96Hz,J＝8.12Hz,1H),8.17(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):567.4(M+H)，保留时间13.48分钟。HPLC:95.39％。
实施例92：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售2-氯-5-(氨基甲基)噻唑代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.60(d,J＝11.52Hz,2H),2.08-2.21(m,4H),2.88(d,J＝10.44Hz,2H),3.14(d,J＝6.36Hz,2H),3.97(s,2H),4.41(d,J＝5.64Hz,2H),6.35-6.43(m,1H),6.54(d,J＝15.96Hz,1H),7.11(s,1H),7.23(d,J＝7.32Hz,1H),7.30-7.38(m,4H),7.49(d,J＝8.56Hz,2H),7.69(t,J＝5.72Hz,1H),8.17(d,J＝5.16Hz,1H),8.28(d,J＝8Hz,1H)。LC-MS(m/z):558.9(M+H)，保留时间11.09分钟。HPLC:99.49％。
实施例93：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-4-环丙基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售3-环丙基苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.69-0.73(m,2H),0.96-1.00(m,2H),1.63(d,J＝16Hz,2H),2.08-2.15(m,3H),2.49-2.53(m,2H),2.92(d,J＝10.92Hz,2H),3.14(d,J＝6.4Hz,2H),3.86(s,2H),4.39(d,J＝5.56Hz,2H),6.35-6.43(m,2H),6.55(d,J＝15.96Hz,1H),6.98(t,J＝7.98Hz,1H)7.09(s,1H),7.30(d,J＝5.12Hz,1H),7.37(d,J＝8.52Hz,2H),7.43-7.50(m,3H),7.75(d,J＝8.08Hz,1H),8.17(d,J＝5.16Hz,1H)(LC-MS(m/z):530.8(M+H)，保留时间5.78分钟。HPLC:99.09％。
实施例94：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,J＝11.96Hz,2H),2.06(t,J＝11.78Hz,2H),2.14-2.19(m,2H),2.90(d,J＝11.36Hz,2H),3.14(d,J＝6.36Hz,2H),3.93(s,2H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),6.36-6.43(m,1H),6.54(d,J＝15.96Hz,1H),6.80-6.82(m,1H),7.11(s,1H),7.22(t,J＝8.26Hz,1H),7.31(d,J＝5.16Hz,1H),7.37(d,J＝8.52Hz,2H),7.49(d,J＝8.56Hz,2H),7.59(t,J＝5.76Hz,1H),7.87(d,J＝8.16Hz,1H),8.17(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):575.2(M+H)，保留时间16.4分钟。HPLC:99.07％。
实施例95：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售2-氯-5-(氨基甲基)噻唑代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.61(d,J＝12.2Hz,2H),2.01(t,J＝11.88Hz,2H),2.11-2.14(m,2H),2.87(d,J＝11.08Hz,2H),3.12(d,J＝6.32Hz,2H),3.81(s,2H),4.43(d,J＝5.44Hz,2H),6.38-6.42(m,1H),6.53(d,J＝15.92Hz,1H),6.81-6.83(m,1H),7.25(t,J＝8.26Hz,1H),7.37(d,J＝8.52Hz,2H),7.49(d,J＝8.56Hz,2H),7.60(s,1H),7.67(t,J＝5.62Hz,1H),7.90(d,J＝7.84Hz,1H)。LC-MS(m/z):596.6(M+H)，保留时间8.88分钟。HPLC:99.63％。
实施例96：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-4-(3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲腈代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.70(d,J＝12.12Hz,2H),1.92(t,J＝11.06Hz,2H),2.12(t,J＝12.0Hz,2H),2.94(d,J＝10.76Hz,2H),3.20(d,J＝5.48Hz,2H),3.92(s,2H),4.34(d,J＝5.56Hz,2H),6.56-6.70(m,2H),6.83(d,J＝7.72Hz,1H),7.25(d,J＝7.72Hz,1H),6.34-6.36(m,2H),7.43(s,1H),7.49(t,J＝5.64Hz,1H),7.55-7.59(m,1H),7.65-7.68(m,3H),7.78-7.81(m,4H),8.32(d,J＝5.68Hz,1H)。LC-MS(m/z):642.1(M+H)，保留时间8.44分钟。
实施例97：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5-硝基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤2至6相同的程序并用市售(4-硝基苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-4-(3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲腈代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.72(d,J＝12.4Hz,2H),1.91-1.97(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.93(d,J＝11.59Hz,2H),3.20(d,J＝5.84Hz,2H),4.01(s,2H),4.39(d,J＝5.64Hz,2H),6.56-6.61(m,1H),6.68(d,J＝15.96Hz,1H),7.38-7.39(m,1H),7.48(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.78-7.83(m,3H),7.97-8.03(m,2H),8.07-8.10(m,1H),8.33(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):543.2(M+H)，保留时间5.00分钟。
实施例98：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-7-氟-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售2-氟-5-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-4-(3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲腈代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.48(d,J＝12.28Hz,2H),2.07-2.10(m,2H),2.17(t,J＝11.06Hz,2H),2.91(d,J＝11.04Hz,2H),3.18(d,J＝5.48Hz,2H),4.04(s,2H),4.36(d,J＝5.68Hz,2H),6.54-6.66(m,2H),7.28-7.32(m,3H),7.45(dd,J1＝4.36Hz,J2＝8.84Hz,1H),7.66(d,J＝8.36Hz,2H),7.78(d,J＝8.32Hz,2H),8.01(t,J＝5.68Hz,1H),8.34(d,J＝5.04Hz,1H)。LC-MS(m/z):583.9(M+H)，保留时间5.29分钟。HPLC:99.89％。
实施例99：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-(三氟甲基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-4-(3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲腈代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.60(d,J＝11.12Hz,2H),2.12-2.21(m,4H),2.89(d,J＝9.88Hz,2H),3.18(d,J＝4.98Hz,2H),3.96(s,2H),4.38(d,J＝5.64Hz,2H),6.60-6.62(m,2H),7.24(d,J＝7.32Hz,1H),7.32-7.37(m,2H),7.45(s,1H),7.67(d,J＝8.36Hz,3H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),8.28(d,J＝8.04Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):566.0(M+H)，保留时间5.52分钟。
实施例100：(E)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.66(d,J＝12.48Hz,2H),1.83-1.89(m,2H),2.03-2.09(m,2H),2.91(d,J＝11.56Hz,2H),3.13(d,J＝6.40Hz,2H),3.92(s,2H),4.40(d,J＝5.60Hz,2H),6.26-6.33(m,1H),6.55(d,J＝15.92Hz,1H),6.83-6.84(d,J＝6.60Hz,1H),7.12-7.17(m,3H),7.28-7.32(m,2H),7.48-7.52(m,2H),7.62(t,J＝5.76Hz,1H),7.78(s,1H),8.16(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):558.8(M+H)，保留时间6.92分钟。HPLC:99.73％。
实施例101：(E)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.68(d,J＝12.24Hz,2H),1.86-1.91(m,2H),2.08(t,J＝11.36Hz,2H),2.92(d,J＝11.44Hz,2H),3.14(d,J＝6.44Hz,2H),3.94(s,2H),4.40(d,J＝5.64Hz,2H),6.26-6.34(m,1H),6.56(d,J＝15.96Hz,1H),7.12-7.17(m,3H),7.23(d,J＝7.12Hz,1H),7.32(d,J＝4.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.76Hz,1H),7.48-7.52(m,2H),7.64(t,J＝5.72Hz,1H),8.13(d,J＝1.08Hz,1H),8.17(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):542.8(M+H)，保留时间5.53分钟。HPLC:99.95％。
实施例102：(E)-4-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-溴苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.30(dd,J＝5.1,0.5Hz,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(d,J＝0.7Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),7.04-7.15(m,2H),6.53(d,J＝15.9Hz,1H),6.33(dt,J＝15.9,6.8Hz,1H),6.14(br.s.,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),3.94(s,2H),3.53(d,J＝6.8Hz,2H),3.14(d,J＝12.5Hz,2H),2.99(td,J＝13.8,4.0Hz,2H),2.69-2.82(m,2H),1.59(d,J＝13.9Hz,2H)。LC-MS(m/z):619.0(M+H)，保留时间2.72分钟。
实施例103：4-溴-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-溴苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐，获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53(d,2H),2.10(t,2H),2.67(t,2H),2.93(d,2H),3.14(d,2H),3.92(s,2H),4.40(d,2H),6.53-6.57(m,2H),7.03-7.12(m,3H),7.32(m,1H),7.49-7.56(m,3H),7.77(s,1H),7.96(m,1H),8.17(d,1H),LC-MS(m/z):605(M+H)，保留时间3.35分钟。
实施例104：5-溴-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-溴苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.81(d,2H),2.20(t,2H),2.37(t,2H),3.15(d,2H),3.37(d,2H),3.85(s,2H),4.58(d,2H),5.32(m,1H),6.34-6.38(m,1H),6.53(d,1H),6.94(s,1H),7.18-7.26(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.42(d,1H),7.48(d,1H),7.79(m,1H),8.18(d,1H),LC-MS(m/z):605(M+H)，保留时间2.98分钟。
实施例105：5-溴-1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-溴苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.82(d,2H),2.21(t,2H),2.37(t,2H),3.16(d,2H),3.37(d,2H),3.84(s,2H),4.58(d,2H),5.33(m,1H),6.31-6.35(m,1H),6.57(d,1H),6.94(s,1H),7.19(m,1H),7.28-7.36(m,6H),7.79(m,1H),8.19(d,1H),LC-MS(m/z):571(M+H)，保留时间2.93分钟。
实施例106：5-溴-1'-[(E)-3-(4-氟苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-溴苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.81(d,2H),2.22(t,2H),2.37(t,2H),3.17(d,2H),3.37(d,2H),3.84(s,2H),4.58(d,2H),5.33(m,1H),6.25-6.31(m,1H),6.58(d,1H),6.94(s,1H),7.20(m,1H),7.29-7.40(m,6H),7.79(m,1H),8.19(d,1H),LC-MS(m/z):555(M+H)，保留时间2.80分钟。
实施例107：5-溴-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-1'-[(E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]烯丙基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-溴苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.83(d,2H),2.22(t,2H),2.37(t,2H),3.17(d,2H),3.38(d,2H),3.85(s,2H),4.58(d,2H),5.30(m,1H),6.43-6.51(m,1H),6.66(d,1H),6.94(s,1H),7.19(m,1H),7.29-7.40(m,2H),7.51(d,2H),7.61(d,2H),7.78(m,1H),8.20(d,1H),LC-MS(m/z):605(M+H)，保留时间2.99分钟。
实施例108：5-(3-氰基苯基)-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售4'-氨基-[1,1'-联苯]-3-甲腈代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,2H),2.05-2.12(m,4H),2.95(d,2H),3.17(d,2H),3.93(s,2H),4.42(d,2H),6.46-6.52(m,1H),6.59(d,1H),7.12(s,1H),7.17(m,1H),7.49-7.57(m,5H),7.60-7.75(m,3H),7.91(d,1H),8.03(d,1H),8.18-8.21(m,2H),LC-MS(m/z):626(M+H)，保留时间3.09分钟。
实施例109：1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-5-(6-氰基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
步骤1：1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
向5-溴-1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺(实施例105)(1000mg，1.8mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(934mg，3.7mmol)、PdCl2(dppf)2(66mg，0.09mmol)和KOAc(950mg，9.2mmol)。将反应混合物加热至95℃持续18小时。接着，将反应混合物冷却，通过硅藻土柱塞过滤，用另外的二噁烷洗涤，并在真空下浓缩。将粗物质在100％己烷至90:10EtOAc:MeOH洗脱下色谱法分离(80gRedi-Sep柱)，得到呈固体状的中间体(435mg，40％)。LC-MS(m/z):617(M+H)。
步骤2：实施例109的制备：1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-5-(6-氰基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺。向含有1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺(实施例109步骤2的产物)(100mg，0.16mmol)和3.5mL二噁烷的微波小瓶中添加5-溴-2-氰基吡啶(30mg，0.16mmol)、饱和NaHCO3(1mL)和PdCl2(dppf)2(10mg，0.014mmol)。将反应物在微波照射下在115℃下加热15分钟。接着，将反应物冷却，用水稀释并用EtOAc(75mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩并在100％己烷至90:10EtOAc:MeOH洗脱下色谱法分离(24gRedi-Sep柱)，得到呈玻璃状的产物(50mg，52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,2H),2.04-2.13(m,4H),2.95(d,2H),3.17(d,2H),3.95(s,2H),4.42(d,2H),6.34-6.40(m,1H),6.57(d,1H),7.13(s,1H),7.32(m,1H),7.39(d,2H),7.49(d,2H),7.58(t,1H),7.66(m,1H),7.78(m,1H),7.96(d,1H),8.05(d,1H),8.18(d,1H),8.35(m,1H),9.12(m,1H),LC-MS(m/z):593(M+H)，保留时间3.25分钟。
实施例110：1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-5-(3-吡啶基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例109的步骤1至2相同的程序并用市售3-溴吡啶代替5-溴-2-氰基吡啶，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,2H),2.03-2.13(m,4H),2.95(d,2H),3.17(d,2H),3.94(s,2H),4.42(d,2H),6.43-6.61(m,2H),7.12(s,1H),7.33(m,1H),7.43-7.62(m,6H),7.76(m,1H),7.93(d,1H),8.06(m,1H),8.18(d,1H),8.49(m,1H),8.88(m,1H),LC-MS(m/z):602(M+H)，保留时间2.57分钟。
实施例111：1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-5-(1H-吡唑-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例109的步骤1至2相同的程序并用市售4-溴-1H-吡唑代替5-溴-2-氰基吡啶，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(d,2H),196-2.14(m,4H),2.94(d,2H),3.16(d,2H),3.88(s,2H),4.40(d,2H),6.45-6.60(m,2H),7.11(s,1H),7.31-7.49(m,5H),7.58(d,1H),7.76-7.79(m,2H),7.87(brs,1H),8.10(brs,1H),8.17(d,1H),LC-MS(m/z):591(M+H)，保留时间2.72分钟。
实施例112：1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-5-嘧啶-5-基-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例109的步骤1至2相同的程序并用市售5-溴嘧啶代替5-溴-2-氰基吡啶，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,2H),2.03-2.12(m,4H),2.95(d,2H),3.17(d,2H),3.94(s,2H),4.42(d,2H),6.41-6.60(m,2H),7.13(s,1H),7.33(m,1H),7.47(d,1H),7.52-7.62(m,3H),7.73(m,2H),7.95(d,1H),8.18(d,1H),9.10(s,1H),9.13(s,2H),LC-MS(m/z):603(M+H)，保留时间2.76分钟。
实施例113：5-氰基-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
步骤1：5-氰基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
向市售5-溴螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(5000mg，14mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加氰化锌(1100mg，9.5mmol)、乙酸锌(500mg，2.7mmol)、PdCL2(dppf)2(300mg，0.41mmol)和锌粉(360mg，5.4mmol)。用N2吹扫反应混合物并加热至100℃持续18小时。接着，将反应混合物冷却并倒在冰水(300mL)上。将所得沉淀物过滤并用另外的水洗涤。将沉淀物溶解在DCM(300mL)中，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到呈固体状的标题化合物(4.1g，96％)：LC-MS(m/z):258(M+H-叔丁基)，保留时间3.43分钟。
步骤2-4：5-氰基-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺(实施例113)。使用与实施例56的步骤4至6相同的程序并用5-氰基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(用实施例67步骤1的产物)代替4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯和用(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.66(d,2H),1.91(t,2H),2.09(t,2H),2.93(d,2H),3.15(d,2H),3.95(s,2H),4.41(d,2H),6.41-6.58(m,2H),7.13(s,1H),7.32(m,1H),7.48(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.68-7.76(m,3H),7.95(d,1H),8.18(d,1H),LC-MS(m/z):550(7M+H)，保留时间3.24分钟。
实施例114：1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-4-甲基-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
向含有4-溴-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺(85mg，0.14mmol)的二噁烷(4mL)溶液的微波小瓶中添加甲基硼酸(25mg，0.42mmol)、PdCl2(dppf)2(10mg，0.01mmol)和饱和NaHCO3(1mL)。将反应混合物在微波照射下在110℃下加热15分钟。接着，将反应混合物冷却，用二氯甲烷(50mL)稀释，用水洗涤并在真空下浓缩。使用从含0.1％TFA的95:5水:乙腈至含0.1％TFA的95:5MeCN:水洗脱的反相色谱法纯化粗物质，得到玻璃状物质。将所述玻璃状物质溶解在DCM(3mL)中并用NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到玻璃状物(31mg，41％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.55(d,2H),2.11(t,2H),2.29(t,2H),2.39(s,3H),2.91(d,2H),3.15(d,2H),3.85(s,2H),4.39(d,2H),6.48-6.55(m,2H),6.64(d,1H),6.98(t,1H),7.10(s,1H),7.30(m,1H),7.42(t,1H),7.48(d,1H),7.57(d,1H),7.76-7.80(m,2H),8.17(d,1H),LC-MS(m/z):539(M+H)，保留时间3.29分钟。
实施例115：1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-5-(5-氰基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例109的步骤1至2相同的程序并用市售5-溴烟腈代替5-溴-2-氰基吡啶，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,2H),2.05-2.14(m,4H),2.95(d,2H),3.17(d,2H),3.94(s,2H),4.42(d,2H),6.33-641(m,1H),6.59(d,1H),7.13(s,1H),7.32(m,1H),7.39(d,2H),7.49(d,2H),7.57(t,1H),7.64(m,1H),7.81(m,1H),7.93(m,1H),8.18(d,1H),8.69(m,1H),8.90(m,1H)9.20(m,1H),LC-MS(m/z):593(M+H)，保留时间3.19分钟。
实施例116：5-(6-氰基-3-吡啶基)-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例109的步骤1至2相同的程序并用市售5-溴吡啶甲腈代替5-溴-2-氰基吡啶，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,2H),2.04-2.13(m,4H),2.95(d,2H),3.17(d,2H),3.95(s,2H),4.42(d,2H),6.42-6.61(m,2H),7.13(s,1H),7.31(m,1H),7.48(d,1H),7.57-7.67(m,3H),7.76(m,2H),7.96(d,1H),8.06(m,1H),8.18(d,1H),8.35(m,1H),9.11(m,1H),LC-MS(m/z):627(M+H)，保留时间2.93分钟。
实施例117：5-氰基-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-1'-[(2-甲氧基-8-甲基-7-喹啉基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤4至6相同的程序并用5-氰基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(用实施例113步骤1的产物)代替4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯和用(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺和用2-甲氧基-8-甲基喹啉-7-甲醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(d,2H),1.92(t,2H),2.11(t,2H),2.65(s,3H),2.88(d,2H),3.62(s,2H),3.95(s,2H),4.00(s,3H),4.41(d,2H),7.00(d,1H),7.12(s,1H),7.32(m,1H),7.55-7.58(m,2H),7.63(s,1H),7.71-7.73(m,2H),7.94(d,1H),8.17-8.20(m,2H),LC-MS(m/z):551(M+H)，保留时间3.19分钟。
实施例118：N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5-氰基-1'-[(2-甲氧基-8-甲基-7-喹啉基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤4至6相同的程序并用5-氰基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(用实施例113步骤1的产物)代替4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯和用2-甲氧基-8-甲基喹啉-7-甲醛代替(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(d,J＝12.0Hz,2H),1.88-1.92(m,2H),2.11(t,J＝12.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.88(d,J＝8.0Hz,2H),3.62(s,2H),3.94(s,2H),4.00(s,3H),4.37(d,J＝4.0Hz,2H),7.00(d,J＝12.0Hz,1H),7.37(d,J＝4.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.55-7.58(m,2H),7.62(s,1H),7.69-7.72(m,2H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝4.0Hz,1H),LC-MS(m/z):567(M+H)，保留时间3.23分钟。
实施例119：1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
步骤1：5-(6-甲氧基-3-吡啶基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
用(6-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(415mg，2.7mmol)、碳酸钾(1.06g，6.8mmol)和四钯(80mg，0.07mmol)处理含5-溴螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(500mg，1.36mmol)的7mL二噁烷。添加水(3mL)并且将反应在微波中在120℃下加热1小时，然后用水和盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩并吸附在MPLC二氧化硅上，得到(540mg，41％)的标题化合物：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ:1.44-1.58(m,9H)2.96(bs,2H)3.58(s,2H)3.99(s,3H)4.12(bs,2H)6.79(t,J＝8.44Hz,2H)7.21(d,J＝1.47Hz,1H)7.28(s,1H)7.74(d,J＝11.25Hz,1H)8.33(d,J＝2.20Hz,1H)；LC-MS(m/z):396(M+H)。HPLC:>95％。
步骤2：1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基氨甲酰基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中装入羰基二咪唑(105mg，0.64mmol)，接着装入DCE(8mL)和TEA(0.27mL，1.95mmol)。以整份添加(2-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐(87mg，0.62mmol)并且使混合物升温至50℃并搅拌1小时，然后冷却至室温，添加5-(6-甲氧基-3-吡啶基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯并在50℃下加热过夜，用水洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到314mg脲，M+H＝564。将含脲的DCM(5mL)用3mlTFA处理，在环境温度下搅拌1小时，用甲苯浓缩，溶解在DCM中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，过滤并浓缩，得到标题化合物(255mg，78％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.44(s,9H)1.66(d,J＝12.96Hz,2H)1.87(d,J＝4.16Hz,2H)3.88(s,3H)3.98(s,2H)4.04(d,J＝11.00Hz,2H)4.39(d,J＝5.38Hz,2H)6.86(d,J＝8.56Hz,1H)7.26-7.52(m,4H)7.55(d,J＝1.71Hz,1H)7.88(d,J＝8.56Hz,1H)8.00(dd,J＝8.68,2.57Hz,1H)8.35(d,J＝5.13Hz,1H)8.45(d,J＝2.20Hz,1H)LC-MS(m/z):465(M+H)。HPLC:>90％，原样使用。
步骤3：实施例119的制备：1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
向配备有搅拌棒的35mL小瓶中装入1-[(2-氯-4-吡啶基)甲基氨甲酰基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(200mg，0.35mmol)、(E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯醛(115mg，0.70mmol)和Si-CBH(800mg的0.88mmol/g，2当量)。添加10:1THF/AcOH(14mL)并且将所得黄色混合物在微波中在约120℃下加热15分钟，然后色谱法分离，得到标题化合物(213mg，75％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm2.01(d,J＝13.69Hz,2H)2.14-2.37(m,2H)3.65(br.s.,1H)3.89(s,4H)3.97(br.s.,1H)4.00-4.14(m,3H)4.40(d,J＝5.14Hz,2H)6.40-6.54(m,1H)6.89(d,J＝8.80Hz,2H)7.34(br.s.,1H)7.36-7.54(m,8H)7.58(d,J＝8.31Hz,2H)7.84-8.00(m,2H)8.29-8.46(m,2H)；LC-MS(m/z):615(M+H)，保留时间2.88分钟。HPLC:>95％。
实施例120：N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5-(6-氰基-3-吡啶基)-1'-[(E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]烯丙基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例119的步骤1至3相同的程序并用(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙烯醛代替(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛，获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.69(d,2H),2.05-2.15(m,4H),2.96(d,2H),3.21(d,2H),3.95(s,2H),4.39(d,2H),6.48-6.56(m,1H),6.69(d,1H),7.39(m,1H),7.47(s,1H),7.58(t,1H),7.64-7.68(m,5H),7.79(m,1H),7.95(d,1H),8.06(d,1H),8.36(m,2H),9.12(m,1H)，LC-MS(m/z):643(M+H)，保留时间2.96分钟。
实施例121：(E)-7-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售2-氯-5-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53(d,J＝12.52Hz,2H),1.99(t,J＝11.72Hz,2H),2.07-2.16(m,2H),2.91(d,J＝11.24Hz,2H),3.14(d,J＝6.44Hz,2H),3.98(s,2H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),6.34-6.41(m,1H),6.54(d,J＝15.96Hz,1H),7.01-7.03(m,1H),7.31(d,J＝5.04Hz,1H),7.35-7.39(m,4H),7.49(d,J＝8.56Hz,2H),8.05(t,J＝5.86Hz,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):624.6(M+H)，保留时间4.66分钟。HPLC:99.47％。
实施例122：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-氟-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-氟-5-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.76(d,J＝11.9Hz,2H),2.01-2.17(m,4H),2.91(d,J＝11.3Hz,2H),3.13(d,J＝6.28Hz,2H),3.98(s,2H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),6.37-6.41(m,1H),6.55(d,J＝15.9Hz,1H),7.12(d,J＝9.5Hz,1H),7.36-7.38(m,3H),7.48(t,J＝8.6Hz,3H),7.69(t,J＝5.4Hz,1H),8.02(d,J＝0.8Hz,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H)。LC-MS(m/z):592.9(M+H)，保留时间6.34分钟。HPLC:99.31％。
实施例123：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-甲基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售对甲苯基肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼，获得标题化合物：LC-MS(m/z):554.8(M+H)，保留时间5.24分钟。
实施例124：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
步骤1：(E)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯醛
在-2℃下经3分钟将iPrMgCl(2M于Et2O中，750ml，1.5mol)添加至含2-溴-5-三氟甲基吡啶(295g，1.3mol)的DCM(4L)。在0-6℃下搅拌40分钟后，将混合物冷却至-20℃并以整份添加DMF(200ml，2.6mol)。经20分钟将混合物冷却至0℃，然后通过以整份添加1.5L饱和NaHCO3来淬灭。将混合物在12℃下搅拌15分钟，然后通过硅藻土垫过滤。分离各层。将过滤的固体用1LDCM洗涤并且然后将其用于再萃取水层。将合并的有机物经MgSO4干燥，通过1kg二氧化硅垫过滤，用5LDCM洗涤并蒸发(浴温35℃)。将棕色油状物溶解在2L己烷中并用2×1L12％盐水洗涤以除去DMF。将有机物通过MgSO4垫过滤并浓缩至低体积。将这种油状物在35℃和20英寸汞柱下蒸馏以除去己烷，然后在56℃和26英寸汞柱下在Hg中蒸馏，得到呈浅黄色湿晶体状的标题化合物(154g，约90％纯度，0.79mol，61％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)7.60(1H,s),7.83(1H,d),8.85(1H,d),9.86(1H,d)。
步骤2：(E)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯醛
步骤2：使氮气鼓泡通过步骤1(150g，0.77mol)于DCM(1.5L)中的溶液持续5分钟并冷却至9℃。以整份添加(甲酰基亚甲基)-三苯基膦(257g，0.85mol)，并且将反应在20℃下搅拌60分钟。将混合物通过酸式硅酸镁(100g)垫过滤并用DCM(400ml)洗涤。在40℃下蒸发滤液。将残余物用MTBE(150ml)湿磨，然后用己烷(300ml)稀释并在MTBE/己烷洗涤下过滤。用DCM稀释滤液以溶解已经分离的少量油状物并且然后色谱法分离(3kg二氧化硅，20-35％MTBE的己烷溶液)，得到呈深红色固体状的所需产物(60.3g，0.30mol，39％)：1H(400MHz,CDCl3)7.19(1H,dd),7.56(1H,d),7.66(1H,dd),8.02(1H,dd),8.95(1H,d),9.85(1H,d)。
步骤3：实施例124的制备：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺。使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-(三氟甲基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用(E)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯醛(来自步骤2的产物)代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68(d,J＝12.4Hz,2H),1.89-1.96(m,2H),2.13(t,J＝13.4Hz,2H),2.93(d,J＝11.6Hz,2H),3.25(d,J＝6.32Hz,2H),3.94(s,2H),4.37(d,J＝5.4Hz,2H),6.77-6.82(m,1H),7.93-7.97(m,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.43-7.48(m,2H),7.54-7.63(m,1H),7.69-7.71(m,1H),8.13-8.17(m,2H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H),8.89(s,1H)。LC-MS(m/z):609.7(M+H)，保留时间3.89分钟。
实施例125：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-(三氟甲基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,J＝12.24Hz,2H),1.89(t,J＝9.4Hz,2H),2.07(t,J＝11.7Hz,2H),2.92(d,J＝11.04Hz,2H),3.12(d,J＝6.6Hz,2H),3.74(s,3H),3.93(s,2H),4.36(d,J＝5.44Hz,2H),6.14-6.21(m,1H),6.49(d,J＝16.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝7.92Hz,1H),7.37-7.43(m,4H),7.46(s,1H),7.63(t,J＝5.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.34(d,J＝5.04Hz,1H)。LC-MS(m/z):571.2(M+H)。HPLC纯度：99.72％。
实施例126：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68(d,J＝12.28Hz,2H),1.88-1.95(m,2H),2.08(t,J＝5.32Hz,2H),2.92(d,J＝11.52Hz,2H),3.14(d,J＝6.32Hz,2H),3.94(s,2H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),6.33-6.40(m,1H),6.56(d,J＝15.96Hz,1H),7.36-7.39(m,3H),7.47(t,J＝8.76Hz,4H),7.62(t,J＝5.7Hz,1H),8.11(d,J＝6.48Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):592.8(M+H)，保留时间4.61分钟。HPLC纯度：99.27％。
实施例127：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-(三氟甲氧基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.66(d,J＝12.4Hz,2H),1.83-1.90(m,2H),2.06(t,J＝11.6Hz,2H),2.91(d,J＝11.36Hz,2H),3.14(d,J＝6.32Hz,2H),3.92(s,2H),4.39(d,J＝5.6Hz,2H),6.34-6.41(m,1H),6.56(d,J＝15.96Hz,1H),6.82-6.85(m,1H),7.12(s,1H),7.28-7.32(m,2H),7.37(d,J＝8.52Hz,2H),7.48(d,J＝8.56Hz,2H),7.61(t,J＝5.76Hz,1H),7.78(d,J＝1.08Hz,1H),8.17(d,J＝5.16Hz,1H),LC-MS(m/z):575.0(M+H)，保留时间16.15分钟。HPLC:98.72％。
实施例128：(E)-5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-氟-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-氯-3-氟苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.64(d,J＝12.4Hz,2H),1.86-1.91(m,2H),2.07(t,J＝11.1Hz,2H),2.91(d,J＝11.4Hz,2H),3.17(d,J＝6.2Hz,2H),3.91(s,2H),4.35(d,J＝5.6Hz,2H),6.48-6.55(m,1H),6.67(d,J＝16.0Hz,1H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.63(t,J＝5.7Hz,1H),7.67(s,4H),7.72(d,J＝11.36Hz,1H),8.34(d,J＝5.1Hz,1H)。LC-MS(m/z):592.9(M+H)，保留时间12.54分钟。
实施例129：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-氟-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺，获得标题化合物：LC-MS(m/z):627(M+H)，保留时间6.40分钟。
实施例130：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-(三氟甲基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68(d,J＝12.36Hz,2H),1.86-1.92(m,2H),2.08(t,J＝11.44Hz,2H),2.92(d,J＝11.28Hz,2H),3.16(d,J＝6.32Hz,2H),3.93(s,2H),4.36(d,J＝5.64Hz,2H),6.37-6.43(m,1H),6.60(d,J＝15.92Hz,1H),7.23(d,J＝7.76Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝5.12Hz,1H),7.42(d,J＝7.76Hz,1H),7.46(s,1H),7.59(d,J＝8.72Hz,2H),7.63(t,J＝5.6Hz,1H),8.12(d,J＝1.16Hz,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):625(M+H)，保留时间10.07分钟。HPLC纯度：99.75％。
实施例131：(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53(d,J＝12.48Hz,2H),2.04(t,J＝11.7Hz,2H),2.46-2.53(m,2H),2.89(d,J＝10.92Hz,2H),3.11(d,J＝4.72Hz,2H),3.88(s,2H),4.33(d,J＝5.68Hz,2H),6.45-6.54(m,2H),6.84(d,J＝7.96Hz,1H),7.09(t,J＝8.08Hz,1H),7.35(d,J＝5.12Hz,1H),7.42-7.46(m,2H),7.50-7.55(m,2H),7.75(d,J＝1.92Hz,1H),7.87(d,J＝8.08Hz,1H),8.32(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):574.9(M+H)6.22分钟。HPLC:99.88％。
实施例132：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氰基-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈代替4-(三氟甲氧基)苯胺，获得标题化合物：LC-MS(m/z):633.9(M+H)。
实施例133：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.64(d,J＝12.32Hz,2H),1.90(t,J＝10.86Hz,2H),2.07(t,J＝11.44Hz,2H),2.89(d,J＝11.44Hz,2H),3.12(d,J＝5.96Hz,2H),3.91(s,2H),4.30-4.35(m,2H),6.39-6.48(m,1H),6.54(d,J＝16.04Hz,1H),7.35(d,J＝4.88Hz,1H),7.43(s,2H),7.45-7.48(m,2H),7.52-7.56(m,1H),7.61(t,J＝5.82Hz,1H),7.72(d,J＝1.68Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):609.0(M+H)4.86分钟。HPLC:99.85％。
实施例134：5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-((2-甲氧基喹啉-3-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-氯苯基)代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售2-甲氧基喹啉-3-甲醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(d,J＝12.28Hz,2H),1.93-1.98(m,2H),2.19(t,J＝12.08Hz,2H),2.93(d,J＝11.8Hz,2H),3.64(s,2H),3.89(s,2H),4.02(s,3H),4.35(d,J＝5.56Hz,2H),7.12-7.15(dd,J＝2.24HzJ＝8.64Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.36(d,J＝5.16Hz,1H),7.41-7.45(m,2H),7.51(t,J＝5.6Hz,1H),7.61-7.65(m,1H),7.77(d,J＝8.68Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.31-8.34(m,1H),LC-MS(m/z):561.80(M+H)，保留时间5.97分钟。HPLC:99.66％。
实施例135：(E)-5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-氯-3-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.69(d,J＝12.44Hz,2H),1.93(t,J＝13.08Hz,2H),2.07(t,J＝12.86Hz,2H),2.93(d,J＝11.2Hz,2H),3.15(d,J＝5.96Hz,2H),3.95(s,2H),4.37(d,J＝5.52Hz,2H),6.44-6.48(m,1H),6.52(d,J＝16.04Hz,1H),7.38(d,J＝5.16Hz,1H),7.46-7.49(m,2H),7.57-7.59(m,2H),7.68(t,J＝4.78Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.35(d,J＝5.04Hz,1H)。LC-MS(m/z):643.1(M+H)，保留时间6.51分钟。
实施例136：(E)-4,5-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3,4-二氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.58(d,J＝12.76Hz,2H),2.06(t,J＝12.6Hz,2H),2.54-2.57(m,2H),2.92(d,J＝11.2Hz,2H),3.13(d,J＝4.8Hz,2H),3.94(s,2H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),6.52-6.53(m,2H),7.37-7.40(m,2H),7.46-7.49(m,2H),7.57(d,J＝8.36Hz,1H),7.58(t,J＝9.34Hz,1H),7.78(d,J＝1.92Hz,1H),7.91(d,J＝8.76Hz,1H),8.34(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):608.7(M+H)3.56分钟。HPLC:95.67％。
实施例137：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(二甲基氨基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售4-肼基-N,N-二甲基苯胺代替(3-三氟甲基-苯基)-肼，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.58(d,J＝12.6Hz,2H),1.88-1.94(m,2H),2.04(t,J＝11.0Hz,2H),2.80(s,6H),2.90(d,J＝11.2Hz,2H),3.13(d,J＝6.0Hz,2H),3.79(s,2H),3.33(d,J＝5.7Hz,2H),6.48-6.51(m,2H),6.57(d,J＝16.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.25(t,J＝5.8Hz,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.47(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(d,J＝5.0Hz,1H)。LC-MS(m/z):586.1(M+H)，保留时间5.70分钟。
实施例138：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-(三氟甲基)苯基)-肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68(d,J＝12.4Hz,2H),1.87-1.93(m,2H),2.10(t,J＝11.26Hz,2H),2.93(d,J＝11.8Hz,2H),3.19(d,J＝6.08Hz,2H),3.94(s,2H),4.37(d,J＝5.56Hz,2H),6.50-6.57(m,1H),6.68(d,J＝15.96Hz,1H),7.23(d,J＝7.76Hz,1H),7.38(d,J＝5.12Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.63(t,J＝5.68Hz,1H),7.68(s,4H),8.13(d,J＝1.2Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):609.1(M+H)，保留时间6.06分钟。HPLC:99.31％。
实施例139：5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-((6-氟萘-2-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售6-氟-2-萘甲醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.62(d,J＝12.64Hz,2H),1.86-1.91(m,2H),2.08-2.15(m,2H),2.86(d,J＝11.46Hz,2H),3.67(s,2H),3.88(s,2H),4.34(d,J＝5.68Hz,2H),7.12(dd,J1＝2.2Hz,J2＝8.56Hz,1H),7.28(d,J＝2.12Hz,1H),7.36(d,J＝5.04Hz,1H),7.40-7.42(m,1H),7.44(s,1H),7.52(t,J＝5.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J1＝2.44,J2＝10.35Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.87-7.90(m,2H),7.97-8.01(m,1H),8.33(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):549.0(M+H)，保留时间10.59分钟。HPLC:99.47％。
实施例140：(E)-4-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-氯-4-氟苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60(d,J＝12.92Hz,2H),2.06(t,J＝11.78Hz,2H),2.49-2.55(m,2H),2.92(d,J＝10.72Hz,2H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),3.94(s,2H),4.35(d,J＝5.56Hz,2H),6.36-6.43(m,1H),6.55(d,J＝15.96Hz,1H),7.17(t,J＝9.12Hz,1H),7.36-7.38(m,3H),7.45(s,1H),7.49(d,J＝8.48Hz,2H),7.54(t,J＝5.74Hz,1H),7.86-7.90(m,1H),8.34(d,J＝5.04Hz,1H)。LC-MS(m/z):558.9(M+H)，保留时间10.36分钟。HPLC:99.04％。
实施例141：(E)-5,6-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3,4-二氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(d,J＝12.6Hz,2H),1.85-1.91(m,2H),2.05(t,J＝11.04Hz,2H),2.90(d,J＝11.8Hz,2H),3.13(d,J＝6.6Hz,2H),3.90(s,2H),4.35(d,J＝5.64Hz,2H),6.28-6.32(m,1H),6.55(d,J＝15.88Hz,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,4.1Hz,1H),7.45-7.51(m,4H),7.63(t,J＝5.8Hz,1H),7.98(s,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H),LC-MS(m/z):558.9(M+H)，保留时间10.28分钟。HPLC:99.14％。
实施例142：(E)-5,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3,4-二氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(d,J＝12.76Hz,2H),1.88(t,J＝9.52Hz,2H),2.05(t,J＝11.6Hz,2H),2.90(d,J＝11.8Hz,2H),3.13(t,J＝6.2Hz,2H),3.90(s,2H),4.35(d,J＝5.56Hz,2H),6.32-6.40(m,1H),6.56(d,J＝15.84Hz,1H),7.36-7.39(m,3H),7.45-7.49(m,4H),7.63(t,J＝5.74Hz,1H),7.98(s,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H)，LC-MS(m/z):574.9(M+H)，保留时间11.12分钟。HPLC:99.78％。
实施例143：(E)-4,5-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3,4-二氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.57(d,J＝13.32Hz,2H),2.03-2.09(m,2H),2.54-2.60(m,2H),2.92(d,J＝11.48Hz,2H),3.12(d,J＝6.28Hz,2H),3.94(s,2H),4.36(d,J＝5.52,2H),6.28-6.36(m,1H),6.54(d,J＝15.84Hz,1H),7.15(t,J＝8.88Hz,2H),7.37-7.40(m,2H),7.45(s,1H),7.49-7.53(m,2H),7.61(t,J＝5.88Hz,1H),7.91(d,J＝8.76Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):558.7(M+H)，保留时间4.31分钟。HPLC:98.39％。
实施例144：(E)-4,5-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3,4-二氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.57(d,J＝13.2Hz,2H),2.06(t,J＝11.04Hz,2H),2.57(d,J＝4.2Hz,2H),2.91(d,J＝11.72Hz,2H),3.13(d,J＝6.28Hz,2H),3.94(s,2H),4.36(d,J＝5.56Hz,2H),6.38-6.43(m,1H),6.55(d,J＝16.04Hz,1H),7.36-7.40(m,4H),7.45(s,1H),7.49(d,J＝8.56Hz,2H),7.61(t,J＝5.72Hz,1H),7.91(d,J＝8.76Hz,1H),8.34(d,J＝5.04Hz,1H)，LC-MS(m/z):574.7(M+H)4.84分钟。HPLC:97.73％。
实施例145：(E)-6-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-氯-4-氟苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.64(d,J＝12.32Hz,2H),1.85-1.91(m,2H),2.04-2.09(m,2H),2.91(d,J＝11.28Hz,2H),3.16(d,J＝6.2Hz,2H),3.90(s,2H),4.35(d,J＝5.56Hz,2H),6.50-6.55(m,1H),6.67(d,J＝15.96Hz,1H),7.36-7.39(m,2H),7.44(s,1H),7.57(t,J＝5.52Hz,1H),7.67(s,4H),7.91(d,J＝6.84Hz,1H),8.33(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):593.2，保留时间8.59分钟。HPLC:98.59％。
实施例146：(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3,4-二氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60(d,J＝12.6Hz,2H),2.06(t,J＝11.44Hz,2H,),2.53-2.56(m,2H),2.92(d,J＝11.36Hz,2H),3.14(d,J＝4.92Hz,2H),3.94(s,2H),4.36(d,J＝5.60Hz,2H),6.47-6.57(m,2H),7.16(t,J＝9.14Hz,1H),7.36-7.37(m,1H),7.45(s,1H),7.47-7.49(dd,J1＝8.44Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.53-7.54(m,1H),7.57(d,J＝8.36Hz,1H),7.78(d,J＝1.92Hz,1H),7.86-7.90(m,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):592.9(M+H)，保留时间6.40分钟。HPLC:99.02％。
实施例147：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.66(d,J＝12.36Hz,2H),1.85-1.90(m,2H),2.07(t,J＝11.72Hz,2H),2.91(d,J＝11.2Hz,2H),3.14(d,J＝6.28Hz,2H),3.91(s,2H),4.36(d,J＝5.6,2H),6.33-6.40(m,1H),6.56(d,J＝15.96Hz,1H),7.07-7.10(m,1H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.36-7.39(m,3H),7.44-7.49(m,3H),7.54(t,J＝5.76Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),8.34(d,J＝5.04Hz,1H)。LC-MS(m/z):589.1(M-H)，保留时间6.04分钟。HPLC:99.81％。
实施例148：(E)-7-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售2-氯-5-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(2-氟吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.54(d,J＝12.48Hz,2H),1.99(t,J＝11.98Hz,2H),2.09-2.15(m,2H),2.89(d,J＝10.4Hz,2H),3.13(d,J＝6.36Hz,2H),3.97(s,2H),4.38(d,J＝5.76Hz,2H),6.34-6.41(m,1H),6.54(d,J＝15.92Hz,1H),7.02-7.03(m,2H),7.25(d,J＝4.8Hz,1H),7.35-7.39(m,3H),7.49(d,J＝8.44Hz,2H),8.05(t,J＝5.84Hz,1H),8.18(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):608.9(M+H)，保留时间6.00分钟。HPLC:99.90％。
实施例149：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售3-(三氟甲基)苯胺代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60(d,J＝11.48Hz,2H),2.08-2.23(m,4H),2.89(d,J＝10.4Hz,2H),3.14(d,J＝6.28Hz,2H),3.96(s,2H),4.38(d,J＝5.68Hz,2H),6.35-6.42(m,1H),6.54(d,J＝15.96Hz,1H),7.24(d,J＝7.48Hz,1H),7.32-7.38(m,4H),7.44(s,1H),7.49(d,J＝8.52Hz,2H),7.68(t,J＝5.82Hz,1H),8.28(d,J＝8.08Hz,1H),8.34(d,J＝5.04Hz,1H)。LC-MS(m/z):575.1(M+H)，保留时间6.12分钟。HPLC:99.48％。
实施例150：(E)-6-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68(d,J＝12.48Hz,2H),1.86-1.91(m,2H),2.06(t,J＝11.8Hz,2H),2.90(d,J＝11.36Hz,2H),3.14(d,J＝6.4Hz,2H),3.92(s,2H),4.36(d,J＝5.56Hz,2H),6.31-6.39(m,1H),6.56(d,J＝16.04Hz,1H),7.36-7.39(m,3H),7.43-7.49(m,4H),7.65(t,J＝5.88Hz,1H),7.99(s,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H),LC-MS(m/z):624.9(M+H)，保留时间5.08分钟。HPLC:99.88％。
实施例151：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用(E)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯醛(实施例124步骤2的产物)代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68(d,J＝12.48Hz,2H),1.88-1.95(m,2H),2.13(t,J＝12.08Hz,2H),2.93(d,J＝11.12Hz,2H),3.26(d,J＝6.08Hz,2H),3.94(s,2H),4.37(d,J＝5.44Hz,2H),6.77-6.81(m,1H),6.94-6.99(m,1H),7.23(d,J＝7.84Hz,1H),7.38(d,J＝5.08Hz,1H),7.42-7.53(m,2H),7.62-7.65(m,1H),7.69-7.71(m,1H),8.13-8.17(m,2H),8.35(d,J＝5.12Hz,1H),8.89(s,1H),LC-MS(m/z):609.6(M+H)，保留时间3.88分钟。
实施例152：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-(三氟甲基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60(d,J＝11.36Hz,2H),2.12-2.25(m,4H),2.90(d,J＝10.04Hz,2H),3.18(d,J＝6.1Hz,2H),3.97(s,2H),4.38(d,J＝5.6Hz,2H),6.53-6.58(m,1H),6.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.37(m,2H),7.45(s,1H),7.65-7.70(m,5H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝5.1Hz,1H)。LC-MS(m/z):608.9(M+H)，保留时间6.20分钟。HPLC:99.84％。
实施例153：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-(三氟甲基)苯基)-肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60(d,J＝11.8Hz,2H),2.13-2.21(m,4H),2.89(d,J＝10.4Hz,2H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),3.96(s,2H),4.38(d,J＝5.6Hz,2H),6.29-6.35(m,1H),6.53(d,J＝15.9Hz,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.37(m,2H),7.44(s,1H),7.49-7.53(m,2H),7.67(t,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H)。LC-MS(m/z):558.9(M+H)，保留时间14.36分钟。HPLC:99.00％。
实施例154：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,J＝12.16Hz,2H),1.89-1.95(m,2H),2.07(t,J＝5.76Hz,2H),2.92(d,J＝11.44Hz,2H),3.14(d,J＝6.16Hz,2H),3.94(s,2H),4.37(d,J＝5.642H),6.25-6.32(m,1H),6.57(d,J＝16.06Hz,1H),7.15(t,J＝8.84Hz,2H),7.38(d,J＝4.96Hz,1H),7.46-7.52(m,5H),7.64(t,J＝5.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):559.2(M+H)，保留时间5.60分钟。HPLC:96.17％。
实施例155：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-4-甲基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤1至6相同的程序并用市售(4-氟-3-甲基苯基)肼代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.59(d,J＝13.0Hz,2H),2.08-2.11(m,2H),2.21-2.28(m,5H),2.91(d,J＝10.36Hz,2H),3.14(d,J＝6.24Hz,2H),3.86(s,2H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),6.35-6.43(m,1H),6.56(d,J＝16.04Hz,1H),6.89(t,J＝9.66Hz,1H),7.35-7.38(m,3H),7.41-7.43(m,2H),7.49(d,J＝8.52Hz,2H),7.74-7.77(m,1H),8.33(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):539.1(M+H)，保留时间5.79分钟。HPLC:99.85％。
实施例156：(E)-4-溴-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-溴苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.52(d,J＝12.68Hz,2H),2.09(t,J＝11.42Hz,2H),2.62-2.69(m,2H),2.92(d,J＝11.52Hz,2H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),3.90(s,2H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),6.36-6.43(m,1H),6.54(d,J＝15.96Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),7.37(d,J＝8.28Hz,3H),7.45(s,1H),7.49(d,J＝8.52Hz,2H),7.55(t,J＝5.74Hz,1H),7.93-7.98(m,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):585(M+H)，保留时间6.01分钟。HPLC:98.81％。
实施例157：(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-氯-4-氟苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-4-(3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲腈代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60(d,J＝12.56Hz,2H),2.08(t,J＝10.6Hz,2H),2.91(d,J＝11.56Hz,2H),3.17(d,J＝4.86Hz,2H),3.94(s,2H),4.35(d,J＝5.6Hz,2H),6.57-6.67(m,2H),7.16(t,J＝9.16Hz,1H),7.36(dd,J＝5.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.54(t,J＝5.72Hz,1H),7.66(d,J＝8.44Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.86-7.90(m,1H),8.33(d,J＝5.06Hz,1H)。LC-MS(m/z):549.8，保留时间3.97分钟。HPLC:98.11％。
实施例158：(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-氯-4-氟苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.59(d,J＝12.76Hz,2H),2.06(t,J＝11.2Hz,2H),2.55(d,J＝12Hz,2H),2.91(d,J＝11.76Hz,2H),3.12(d,J＝6.6Hz,2H),7.13-7.18(m,3H),7.36(d,J＝5.16Hz,2H),7.45(s,1H),7.45-7.56(m,3H),7.86-7.90(m,1H),8.33(d,J＝4.6Hz,1H)。LC-MS(m/z):543.2(M+H)5.64分钟。HPLC:99.45％。
实施例159：(E)-4-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.62(d,J＝12.8Hz,2H),2.07(t,J＝11.3Hz,2H),2.55-2.57(m,2H),2.92(d,J＝11.36Hz,2H),3.13(d,J＝6.32Hz,2H),3.96(s,2H),4.36(d,J＝5.64Hz,2H),6.36-6.42(m,1H),6.55(d,J＝16Hz,1H),7.33(dd,J＝1.12,8.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.36Hz,3H),7.45(s,1H),7.50(d,J＝8.44Hz,2H),7.63(t,J＝5.72Hz,1H),7.96(d,J＝8.92Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):624.8(M+H)，保留时间5.10分钟。HPLC:99.84％。
实施例160：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,J＝12.40Hz,2H),1.89-1.96(m,2H),2.09(t,J＝11.58Hz,2H),2.91(d,J＝11.36Hz,2H),3.15(d,J＝6.32Hz,2H),3.94(s,2H),4.37(d,J＝1.14Hz,2H),6.34-6.40(m,1H),6.57(d,J＝15.96Hz,1H),7.37-7.39(m,3H),7.46-7.52(m,5H),7.64(t,J＝5.78Hz,1H),7.97(d,J＝8.44Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):573(M-H)5.96分钟。HPLC:99.78％。
实施例161：(E)-4,6-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.58(d,J＝12.4Hz,2H),2.04(t,J＝11.6Hz,2H),2.46-2.54(m,2H),2.91(d,J＝11.6Hz,2H),3.11(d,J＝6.5Hz,2H),3.9(s.2H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),6.28-6.35(m,1H),6.53(d,J＝15.9Hz,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝5.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.49-7.53(m,2H),7.68(t,J＝5.6Hz,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H)。LC-MS(m/z):558.6(M+H)10.13分钟。HPLC:99.15％。
实施例162：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-(甲基磺酰基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68(d,J＝15.8Hz,2H),1.90(t,J＝13.14Hz,2H),2.08(t,J＝10.52Hz,2H),2.92(d,J＝14.44Hz,2H),3.12(s,3H),3.15(d,J＝5.12Hz,2H),3.95(s,2H),4.37(d,J＝5.56Hz,2H),6.33-6.42(m,1H)6.57(d,J＝17.08Hz,1H),7.37-7.39(m,3H),7.45-7.50(m,5H),7.65-7.67(m,1H),8.32(s,1H),8.35(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):585.3(M+H)，保留时间4.86分钟。HPLC纯度：92.40％。
实施例163：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.66(d,J＝12.36Hz,2H),1.85-1.91(m,2H),2.07(t,J＝11.5Hz,2H),2.91(d,J＝11.16Hz,2H),3.14(d,J＝6.32Hz,2H),3.91(s,2H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),6.27-6.32(m,1H),6.56(d,J＝15.92Hz,1H),7.09(dd,J＝1.32,8.72Hz,1H),7.13(t,J＝8.86Hz,2H),7.22(d,J＝1.72Hz,1H),7.37(d,J＝5.08Hz,1H),7.44(s,1H),7.48-7.56(m,3H),7.87(d,J＝8.76Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):[M+H]＝574.9，保留时间7.52分钟。HPLC纯度：99.61％。
实施例164：(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(3-氯-4-氟苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.60(d,J＝12.72Hz,2H),2.08(t,J＝12.04Hz,2H),2.49-2.56(m,2H),2.92(d,J＝11.24Hz,2H),3.17(d,J＝6.06Hz,2H),7.16(t,J＝9.16Hz,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.54(t,J＝5.6Hz,1H),7.65-7.71(m,4H),7.86-7.90(m,1H),8.33(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):593.2(M+H)，保留时间17.59分钟。HPLC:99.29％。
实施例165：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-氰基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-氨基苯甲腈代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.69(d,J＝12.48Hz,2H),2.05-2.12(m,2H),2.31-2.33(m,2H),2.95(d,J＝11.72Hz,2H),3.16(d,J＝6.72Hz,2H),3.96(s,2H),4.37(d,J＝5.76Hz,2H),6.38-6.46(m,1H),6.55(d,J＝16.68Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),7.36-7.38(m,3H),7.46(s,1H),7.50(d,J＝8.52Hz,2H),7.62(t,J＝6.38Hz,1H),8.19(dd,J＝2.24,7.08Hz,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):532.2(M+H)，保留时间33.15分钟。HPLC:97.09％。
实施例166：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-氰基-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售5-氨基-2-氟苯甲腈代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.74(d,J＝12.4Hz,2H),2.07(t,J＝12.0Hz,2H),2.25(t,J＝10.6Hz,2H),2.95(d,J＝11.4Hz,2H),3.16(d,J＝6.2Hz,2H),3.98(s,2H),4.36(d,J＝5.5Hz,2H),6.39-6.45(m,1H),6.55(d,J＝16.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.4Hz,3H),7.45(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(t,J＝5.6Hz,1H),8.16-8.20(m,1H),8.34(d,J＝5.1Hz,1H)。LC-MS(m/z):550.1(M+H)，保留时间9.93分钟。HPLC:98.58％。
实施例167：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-甲氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-甲氧基苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼，获得标题化合物：LC-MS(m/z):570.8(M+H)，保留时间4.89分钟。
实施例168：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,J＝12.32Hz,2H),1.89-1.91(m,2H),2.07(t,J＝11.12Hz,2H),2.92(d,J＝11.44Hz,2H),3.12(d,J＝6.52Hz,2H),3.74(s,3H),3.94(s,2H),4.37(d,J＝5.642H),6.13-6.20(m,1H),6.49(d,J＝15.76Hz,1H),6.89(d,J＝8.76Hz,2H),7.37-7.39(m,3H),7.46-7.47(m,H),7.52(s,1H),7.68(t,J＝12.1Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):571.2(M+H)，保留时间5.42分钟。HPLC:99.60％。
实施例169：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(五氟硫化物)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售(4-(五氟-λ6-硫基)苯基)肼代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.69(d,J＝12.44Hz,2H),1.92(t,J＝10.46Hz,2H),2.08(t,J＝11.38Hz,2H),2.92(d,J＝11.24Hz,2H),3.15(d,J＝6.24Hz,2H),3.95(s,2H),4.37(d,J＝5.52Hz,2H),6.34-6.39(m,1H)6.57(d,J＝16.04Hz,1H),7.37-7.39(m,3H),7.46-7.49(m,3H),7.63-7.70(m,3H),7.93(d,J＝9.04Hz,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):632.8(M+H)，保留时间4.72分钟。HPLC纯度：98.19％。
实施例170：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68(d,J＝12.24Hz,2H),1.90-1.98(m,2H),2.10(t,J＝121.86Hz,2H),2.93(d,J＝11.60Hz,2H),3.19(d,J＝6.28Hz,2H),3.94(s,2H),4.37(m,J＝5.60Hz,2H),6.49-6.56(m,1H),6.68(d,J＝15.96Hz,1H),7.38(d,J＝4.88Hz,1H),7.47(d,J＝7.92Hz,2H),7.53(s,1H),7.64-7.68(m,5H),7.97(d,J＝8.52Hz,1H),8.34(d,J＝5.16Hz,1H)。LC-MS(m/z):608.9(M+H)，保留时间9.11分钟。HPLC:99.96％。
实施例171：(E)-5,7-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(2,4-二氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.48(d,J＝12.6Hz,2H),1.84-1.90(m,2H),2.02(t,J＝11.6Hz,2H),2.89(d,J＝11.4Hz,2H),3.14(d,J＝6.08Hz,2H),3.93(s,2H),4.33(d,J＝5.76Hz,2H),6.43-6.46(m,1H),6.56(d,J＝16Hz,1H),7.30(d,J＝5.12Hz,1H),7.34(dd,J＝1.64Hz,7.28Hz,3H),7.46(dd,J＝1.92HzJ＝8.44Hz,1H),7.58(d,J＝8.36Hz,1H)7.74(d,J＝1.88Hz,1H),7.95(t,J＝5.84Hz,1H),8.33(d,J＝5.08Hz,1H),LC-MS(m/z):608.8(M+H)，保留时间5.97分钟。HPLC:99.31％。
实施例172：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-(三氟甲基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.68(d,J＝12.08Hz,2H),1.92(t,J＝10.9Hz,2H),2.06-2.12(m,2H),2.92(d,J＝11.76Hz,2H),3.16(d,J＝5.92Hz,2H),3.94(s,2H),4.37(d,J＝5.642H),6.34-6.42(m,1H),6.61(d,J＝15.96Hz,1H),7.32(d,J＝8.28Hz,2H),7.38(d,J＝5.12Hz,1H),7.46-7.48(m,2H),7.52(s,1H),7.58(d,J＝8.72Hz,2H),7.65(t,J＝6.98Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),8.35(d,J＝5.12Hz,2H)LC-MS(m/z):625.0(M+H)，保留时间9.55分钟。HPLC:99.90％。
实施例173：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售4-氟-3-(三氟甲基)代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.63(d,J＝12.6Hz,2H),2.07-2.12(m,2H),2.20-2.25(m,2H),2.89(d,J＝10.56Hz,2H),3.13(d,J＝6.36Hz,2H),3.97(s,2H),4.37(d,J＝5.52Hz,2H),6.34-6.41(m,1H),6.54(d,J＝15.88Hz,2H),7.28(dd,J＝9.2,11.8Hz,1H),7.36-7.38(m,3H),7.44(s,1H),7.49(d,J＝8.52Hz,2H),7.64(t,J＝5.68Hz,1H),8.26-8.31(m,1H),8.34(d,J＝5.08Hz,1H)。LC-MS(m/z):593.1(M+H)，保留时间6.21分钟。HPLC:98.43％。
实施例174：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例55的步骤1至6相同的程序并用市售3-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲氧基)苯胺和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.67(d,J＝11.64Hz,2H),2.03-2.09(m,2H),2.14-2.19(t,2H),2.91(d,J＝10.88Hz,2H),3.13(d,J＝6.48Hz,2H),3.92(s,2H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),6.28-6.36(m,1H),6.54(d,J＝15.84Hz,1H),6.82(dd,J＝1.48,8.28Hz,1H),7.15(t,J＝8.86Hz,2H),7.23(t,J＝8.26Hz,1H),7.37(d,J＝5.12Hz,1H),7.45(s,1H),7.58(t,J＝5.76Hz,1H),7.85-7.87(m,1H),8.34(d,J＝5.12Hz,1H)。LC-MS(m/z):574.8(M+H)，保留时间4.59分钟。HPLC:99.76％。
实施例175：(E)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-(三氟甲氧基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.99(br.s.,5H)3.32(s,4H)4.01(br.s.,3H)4.47(d,2H)6.37(br.s.,1H)7.04-7.31(m,3H)7.47-7.74(m,3H)7.82-7.92(m,2H)8.71(d,1H).LC-MS(m/z):609.0(M+H)，保留时间2.64分钟。
实施例176：(E)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-(三氟甲氧基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-4-(3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲腈代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.52-2.44(br.s.,5H)3.32(s,4H)3.72-4.22(br.s.,3H)4.47(d,2H)6.51(br.s.,1H)7.49-7.77(m,3H)7.47-7.74(m,3H)7.85(m,2H)8.66(d,1H)。LC-MS(m/z):616.0(M+H)，保留时间2.97分钟。
实施例177：(E)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-(三氟甲氧基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.49-2.41(br.s.,5H)3.32(s,4H)3.83-4.17(br.s.,3H)4.47(d,2H)6.43-6.71(m,1H)7.95-7.41(m,3H)7.45-7.79(m,3H)7.85(m,2H)8.66(d,1H)。LC-MS(m/z):659.1(M+H)，保留时间2.72分钟。
实施例178：(E)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-(三氟甲氧基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.50-2.37(br.s.,5H)3.32(s,4H)3.79-4.24(br.s.,3H)4.47(d,2H)6.30-6.59(m,1H)7.37(m,1H)7.42(m,1H)7.51-7.74(m,4H)7.85(s,2H)8.66(d,1H)。LC-MS(m/z):675(M+H)，保留时间3.21分钟。
实施例179：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-(三氟甲氧基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯-吡啶-4-基)-甲胺盐酸盐和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.53-2.41(br.s.,5H)3.32(s,4H)3.71-4.22(br.s.,3H)4.46(d,2H)6.43(m,1H)7.15(m,2H)7.35-7.75(m,4H)7.77-7.91(m,2H)8.66(d,1H)。LC-MS(m/z):625(M+H)，保留时间2.69分钟。
实施例180：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-(三氟甲氧基)苯基)代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.57-1.74(m,2H)1.80-1.96(m,2H)1.98-2.18(m,2H)2.85-2.97(m,2H)3.08-3.19(m,2H)3.93(s,2H)4.32-4.46(m,2H)6.08-6.27(m,1H)6.44-6.56(m,1H)6.85-6.94(m,2H)7.06-7.13(m,1H)7.19-7.24(m,1H)7.35-7.43(m,3H)7.44-7.48(m,1H)7.50-7.62(m,1H)7.82-7.98(m,1H)8.27-8.42(m,1H)
LC-MS(m/z):587.1(M+H)，保留时间2.95分钟。
实施例181：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-(三氟甲氧基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.69(d,2H)1.91(td,2H)2.13(t,2H)2.46-2.58(m,1H)2.94(d,2H)3.21(d,2H)3.94(s,2H)4.39(d,2H)6.47-6.61(m,1H)6.64-6.73(m,1H)7.10(d,1H)7.23(d,1H)7.39(d,1H)7.47(s,1H)7.56(t,1H)7.68(s,4H)7.91(d,1H)8.36(d,1H)
LC-MS(m/z):625.2(M+H)，保留时间3.09分钟。
实施例182：(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例2的步骤2至6相同的程序并用市售(4-(三氟甲氧基)苯基)代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用(E)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯醛(中间体1.17)(实施例124步骤2的产物)代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.68(d,2H)1.81-2.01(m,2H)2.13(t,2H)2.47-2.54(m,6H)2.92(d,2H)3.26(d,2H)3.32(s,3H)3.92(s,2H)4.37(d,2H)6.79(d,1H)6.97(dt,1H)7.10(d,1H)7.19-7.29(m,1H)7.37(d,1H)7.45(s,1H)7.54(t,1H)7.64-7.76(m,1H)7.88(d,1H)8.16(dd,1H)8.34(d,1H)8.89(s,1H)。LC-MS(m/z):626.1(M+H)，保留时间2.95分钟。
实施例183：(E)-5-氯-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物，和用(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺，获得标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.79(d,2H),2.07(m,2H),2.18(m,2H),3.08(m,2H),3.31(m,2H),3.81(s,2H),3.96(s,3H),4.51(d,2H),5.05(m,1H),6.40-6.49(m,1H),6.62(d,1H),6.73(m,1H),6.87(d,1H),7.14-7.19(m,2H),7.51(d,2H),7.60(d,2H),7.84(d,1H),8.15(d,1H),LC-MS(m/z):571(M+H)，保留时间2.73分钟。
实施例184：(E)-5-氯-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(d,2H),1.92(t,2H),2.10(t,2H),2.92(d,2H),3.19(d,2H),3.90(s,2H),4.40(d,2H),6.49-6.56(m,1H),6.68(d,1H),7.12-7.15(m,2H),7.26(d,1H),7.32(m,1H),7.52(t,1H),7.68(s,4H),7.82(d,1H),8.17(d,1H),LC-MS(m/z):559(M+H)，保留时间2.98分钟。
实施例185：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺pf6763951
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-(三氟甲氧基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物。LC-MS(m/z):590.2(M+H)。
实施例186：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-((2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
步骤1：5-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
用羰基二咪唑(530mg，3.30mmol)和三乙胺(1.3mL，9.5mmol)处理含(2-氯吡啶-4-基)甲胺盐酸盐(487mg，2.72mmol)的二氯乙烷(15mL)，然后在50℃下加热30分钟。添加市售5-溴螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1.00g，2.72mmol)并且反应持续过夜。将反应物冷却，用水洗涤，干燥，过滤，浓缩并在二氧化硅上色谱法分离，得到5-溴-1-(((2-氯吡啶-4-基)甲基)氨甲酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯。LCMS,M+H＝481,Rt＝3.34分钟。用5ml三氟乙酸处理含来自上文的产物的10mL二氯甲烷，在环境温度下搅拌1小时，然后在真空中用甲苯浓缩，溶解在DCM中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺，LCMS,M+H＝437,Rt＝2.42分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm1.73-1.93(m,2H)1.93-2.12(m,2H)2.88(d,J＝11.25Hz,2H)3.41(d,J＝12.72Hz,2H),4.01(s,2H)4.38(d,J＝5.62Hz,2H))7.30-7.42(m,2H)7.42-7.59(m,2H)7.79(d,J＝8.56Hz,1H)8.35(d,J＝5.13Hz,1H)。
步骤2：实施例186的制备。(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-((2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)异噁唑(77mg，0.34mmol)、碳酸钾(108mg，0.69mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(13mg，0.011mmol)处理含5-溴-N-(3-氯苄基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺(100mg，0.23mmol)的4mL二噁烷和1mL水，并且在微波中在120℃下加热1小时。在冷却后，将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥，过滤，在真空中浓缩，得到固体，LCMSM+H＝513。将这种固体溶解在10:1四氢呋喃/乙酸(4mL)中并用二氧化硅浸渍的氰基硼氢化钠(500mg的0.88mmol/g)和(E)-3-(4-氯苯基)-丙烯醛处理，然后在微波中在120℃下加热15分钟。二氧化硅色谱法得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm1.67(d,J＝12.47Hz,2H)1.82-2.01(m,3H)2.01-2.16(m,2H)2.21(s,3H)2.38(d,J＝3.91Hz,6H)2.56(s,3H)2.93(d,J＝10.76Hz,2H)3.15(d,J＝6.11Hz,2H)3.33(br.s.,2H)3.92(s,2H)4.43(d,J＝5.38Hz,2H)6.38(d,J＝15.89Hz,1H)6.57(d,J＝16.14Hz,1H)7.11(dd,J＝8.31,1.22Hz,1H)7.20(s,1H)7.26-7.43(m,3H)7.43-7.61(m,4H)7.90(d,J＝8.31Hz,1H)8.60(d,J＝4.89Hz,1H)。LC-MS(m/z):663(M+H)，保留时间2.66分钟。HPLC:>95％。
实施例187：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例109的步骤1至2相同的程序并用市售4-溴-3,5-二甲基异噁唑代替5-溴-2-氰基吡啶和用(2-氯吡啶-4-基)甲胺代替(2-氟吡啶-4-基)甲胺，获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm1.68(d,J＝12.23Hz,2H)1.88-2.03(m,2H)2.11(t,J＝11.62Hz,2H)2.21(s,3H)2.38(s,3H)2.93(d,J＝10.76Hz,2H)3.15(d,J＝5.87Hz,2H)3.91(s,2H)4.38(d,J＝5.38Hz,2H)6.23-6.47(m,1H)6.57(d,J＝15.89Hz,1H)7.11(d,J＝8.31Hz,1H)7.21(s,1H)7.38(d,J＝7.58Hz,3H)7.42-7.67(m,4H)7.90(d,J＝8.07Hz,1H)8.35(d,J＝5.13Hz,1H)
LC-MS(m/z):602(M+H)，保留时间2.90分钟，HPLC:>95％。
实施例188：(E)-5-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-N-甲基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-氯苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用1-(2-氯吡啶-4-基)-N-甲基甲胺代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛，获得标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37-1.45(m,4H),1.70-1.84(m,4H),2.90(s,3H),3.18(m,2H),3.85(s,2H),4.50(s,2H),6.32(m,1H),6.58(m,1H),6.90(m,1H),7.16(m,2H),7.20(m,1H),7.28-7.36(m,5H),8.44(d,1H),LC-MS(m/z):555.1(M+H)，保留时间2.95分钟。HPLC:98.9％。
实施例189：(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
使用与实施例56的步骤2至6相同的程序并用市售(4-(三氟甲氧基)苯基)肼代替(3-三氟甲基-苯基)-肼和用市售(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛代替(E)-3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯醛和用市售(2-氯噻唑-5-基)甲胺代替(2-氯吡啶-4-基)甲胺，获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.61(d,J＝12.44Hz,2H),1.82-1.89(m,2H),2.03(t,J＝11.52Hz,2H),2.88(d,J＝11.56Hz,2H),3.13(d,J＝6.32Hz,2H),3.80(s,2H),4.43(d,J＝5.44Hz,2H),6.33-6.39(m,1H),6.55(d,J＝16.04Hz,1H),7.10-7.13(m,1H),7.22(d,J＝1.92Hz,1H),7.37(d,J＝8.52Hz,2H),7.48(d,J＝8.56Hz,2H),7.59(s,1H),7.63(t,J＝5.62Hz,1H),7.91(d,J＝8.80Hz,1H)。LC-MS(m/z):597.0(M+H)。HPLC:99.53％。
生物测定法
螺吲哚啉已被证明通过抑制囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)的转运活性来发挥其杀线虫活性(Sluder等,“Spiroindolinesidentifythevesicularacetylcholinetransporterasanoveltargetforinsecticideaction”.PLoSOne7(5):e34712,2012)。在线虫中的生物活性(麻痹和死亡)与螺吲哚啉对无脊椎动物VAChT蛋白的高亲和力结合相关，因此证实这种作用机制作为鉴别新型杀寄生虫药的方法(Sluder等,2012)。然而，虽然作为无脊椎动物作用靶标具吸引力，但VAChT蛋白也在哺乳动物物种中表达，这表明在寄生虫宿主动物中的不良作用的可能性。实际上，结构上不同的分子Vesamicol以高亲和力结合于脊椎动物VAChT并且已被证明是对哺乳动物剧毒(Khare等,“Multipleprotonationstatesofvesicularacetylcholinetransporterdetectedbybindingof[3H]vesamicol”.《生物化学(Biochemistry)》48:8965-8975,2009；和Brittain等,“Observationsontheneuromuscularblockingactionof2-(4-phenyl-piperidino)-cyclohexanol(AH5183)”.《英国药理学杂志(Br.JPharmacol)》36:173-174,1969)。此外，螺吲哚啉如(X1，(E)-N-(2-氯吡啶-4-基)-5-氟-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺)和(X2，(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺)
其显示对于牛VAChT的高亲和力(分别是2nM和4.2nMKi)，当通过皮下注射在啮齿动物中给药(1-3mg/kg)时产生急性不良作用。在体内，这些化合物产生与Vesamicol类似的毒性并且因此与VAChT抑制作用一致。此外，先前公开的螺吲哚啉(X3，(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺)；X4，(E)-5-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-(2-氯吡啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺)；和X5，(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-(吡啶-3-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺)，Sluder等,分别是实施例编号70、74和76，已被证明通过VAChT作用机制具有
杀昆虫活性。当使用本申请中描述的方法评估牛VAChT活性时，这些化合物(X3、X4和X5)在与上述毒性(X1)和(X2)化合物类似或更高的亲和力(分别是4.6nM、1.4nM和0.98nMKi)下结合于牛VAChT。因此，由于其对于牛VAChT蛋白的高亲和力，化合物(X3、X4和X5)将可能与(X1)和(X2)类似在哺乳动物中产生毒性。
为了鉴别更安全的杀寄生虫剂，新型化合物需要保持杀线虫活性，同时降低牛VAChT结合亲和力(即更高Ki)。本文所述化合物已显示针对捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)(L3)和/或犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)(微丝蚴)的杀线虫活性，同时展现降低的牛VAChT结合亲和力。相比于所公开的螺吲哚啉，这些化合物已显著降低牛VAChT结合亲和力，Ki在4至6000倍范围内。
方法：
可以使用下述测试方法来测量本发明化合物对捻转血矛线虫(L3)、犬恶丝虫(微丝蚴)的生物活性和牛受体结合亲和力。
捻转血矛线虫幼虫阶段3(HcL3)体外测定法
捻转血矛线虫L3株获自乔治亚大学并且是相对较新的多抗性领域分离株(《国际寄生虫杂志(InternationalJournalforParasitology)》37(2007)795-804)。将化合物溶解在DMSO中以得到30mM的初始浓度。随后在基础培养基中滴定原料浓度以得到11个点半对数浓度曲线用于测试。在连续稀释后，将250nl的各化合物溶液转移至测定法(384孔)，由此随后添加25μL脱鞘蠕虫(约100只幼虫/孔)。在384孔板中在添加蠕虫后的最终化合物浓度在0.001-100μM范围内。将测定板在37℃下温育并在96小时观测药物作用。终点数据(表2，HcL3)记录为最低有效浓度(MEC)，由此蠕虫运动性得到约70％抑制。
犬恶丝虫微丝蚴(DiMF)体外测定法
最初将化合物溶解在DMSO中。随后将原料浓度稀释在基础培养基中并且连续稀释，得到起始于100μM的浓度反应曲线(总共11个浓度)。在连续稀释后，将化合物溶液转移至测定板(384孔)，其中随后添加已经从微丝蚴犬血纯化的犬恶丝虫微丝蚴(约200个/孔)。在72小时对测定板观测药物作用。通过主观视觉评估来评估每种化合物的微丝蚴活动性降低并且终点数据记录为潜伏期后的最低有效剂量(MEC)(以μM计)。
放射性配体结合测定法
对本发明化合物测量其结合于牛囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)的能力。为了测量结合亲和力，生成重组表达牛VAChT的CHO-K1细胞作为稳定细胞系并且随后用于生产膜制剂。另外，合成了非选择性[3H]化合物X6，(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-1'-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺，作为牛(Kd，0.6nM)VAChT的高亲和力放射性配体。
在一次性聚丙烯96孔板中进行放射性配体结合测定法。通过在具有或不具有竞争配体的含有[3H]化合物X6(0.3nM)的测定缓冲液(50mMTris-HCl、120mMNaCl、5mMKCl、1mMMgCl和2mMCaCl，pH7.4)中添加牛重组膜匀浆(50μg/孔)来起始VAChT竞争测定法。使测定法在室温下平衡120分钟，然后利用Filtermate96收集器(PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences)过滤到用0.3％聚乙烯亚胺(PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences,Boston,MA)预涂布的GF/Cunifilter板上。将过滤器在冰冷的50mMTris-HClpH7.4缓冲液中洗涤并且然后在添加50μLMicroscint20(PerkinElmer)后在TopCount微板闪烁计数器中对放射性进行计数。在10μM化合物X6存在下测量非特异性结合。使用迭代非线性回归曲线拟合程序(GraphPADPrism6.0软件，加利福尼亚州圣地亚哥市)计算来自竞争实验的表观解离常数(Ki值)并且报道于表2中。
表2.蠕虫运动性终点数据

Claims (15)

1.一种式(1A)、式(1B)和式(1C)的化合物
其中
A是5元或6元部分饱和或饱和杂环，或5元至6元杂芳基环，或5元至6元部分饱和或饱和碳环，其中所述杂环和杂芳基环各自含有选自N、O或S的至少1至3个杂原子；
v是CH或N，其中v中仅一个可能是N；
R1选自C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、C0-C3烷基环烷基、C0-C3烷基杂环、C2-C4烯基芳基、C2-C4烯基杂芳基、C2-C4烯基环烷基和C2-C4烯基杂环；其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环R1部分单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基和C1-C6卤烷氧基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中所述R3环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、羟基、-NR5R6、硝基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和异噁唑，其中所述异噁唑可被至少一个甲基进一步取代；
R4是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、氰基、C3-C6环烷基、NR5R6、S(O)2CF3、S(O)2CH3、SCF3、SF5、硝基、苯基、吡啶-2(1H)-酮、杂环和杂芳基，并且其中所述苯基和杂芳基部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5和R6各自独立地选自选自H和C1-C6烷基；
m是整数1、2、3或4；
n是整数0、1、2、3或4，并且当n是2、3或4时，每个R4可能彼此相同或不同；
其立体异构体和其兽医学上可接受的盐，其条件是当n是整数1时，则R4在式(1C)的环5位处不是氟或氯；其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中环A选自
其中虚线(----)表示连接点。
3.如权利要求2所述的化合物，它是式(1A)化合物，其中
R1是C2烯基苯基、C2烯基吡啶基或喹啉基，各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；和
R2是氢；其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其选自：
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6,8-二氢螺[呋喃并[3,4-g]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',3'-二氢螺[哌啶-4,9'-[1,4]二噁英并[2,3-e]吲哚]-7'(8'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡啶-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(嘧啶-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-苄基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-氟苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-硝基苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-羟基苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡嗪-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(4-氯苄基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-5-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(环己基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噁唑-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噁唑-5-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-异丁基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(环丙基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(环戊基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(+/-)(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(+/-)(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡啶-3-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(哒嗪-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2'-甲基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-2'-甲基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2'-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-2'-甲基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[异噻唑并[4,5-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[异噻唑并[4,5-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺；
N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-((6-氟喹啉-2-基)甲基)螺[异噻唑并[4,5-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-3'-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺；和(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
5.如权利要求2所述的化合物，它是式(1B)化合物，其中
R1是C2烯基苯基、C2烯基吡啶基或喹啉基，各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；和
R2是氢；其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的化合物，其选自：
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[哌啶-4,7'-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',2'-二甲基螺[哌啶-4,7'-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2',2'-二甲基螺[哌啶-4,7'-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',3'-二氢螺[哌啶-4,8'-[1,4]二噁英并[2,3-f]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；和
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2,5,6,7-四氢-1H-螺[环戊二烯并[f]吲哚-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺，
其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，它是式(1C)化合物，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的式(1C)化合物，它是式(1C.a)、(1C.b)、(1C.c)和(1C.d)的化合物，
其中
R1是喹啉基、萘基、C2烯基苯基或C2烯基吡啶基；各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
R2是氢或甲基；和
R3是吡啶基或噻唑基，各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、羟基、-NR5R6、硝基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和异噁唑，其中所述异噁唑可被至少一个甲基进一步取代；其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其选自：
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-7-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6'-甲氧基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-4'-甲氧基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-6-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-6-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(2-(三氟甲氧基)苯基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲硫基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(噻唑-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-环丙基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基螺[哌啶-4,3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲硫基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-4-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-苯基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-4-环丙基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5-硝基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-7-氟-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-4-(三氟甲基)螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲氧基)-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-溴-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
4-溴-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-溴-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-溴-1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-溴-1'-[(E)-3-(4-氟苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-溴-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-1'-[(E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]烯丙基]-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-(3-氰基苯基)-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺
1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-5-(6-氰基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-5-(3-吡啶基)螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-5-(1H-吡唑-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-5-嘧啶-5-基-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-氰基-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-4-甲基-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-5-(5-氰基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-(6-氰基-3-吡啶基)-1'-[(E)-3-(3,4-二氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
5-氰基-N-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-1'-[(2-甲氧基-8-甲基-7-喹啉基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5-氰基-1'-[(2-甲氧基-8-甲基-7-喹啉基)甲基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
1'-[(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基]-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]-5-(6-氰基-3-吡啶基)-1'-[(E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]烯丙基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-7-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-氟-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-甲基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-氟-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-氟-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氰基-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(二甲基氨基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5,6-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-6-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-7-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-6-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-4-甲基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-溴-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,6-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-6-(甲基磺酰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-氰基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-氰基-5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-甲氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(五氟硫化物)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5,7-二氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-氟-4-(三氟甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-((2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；和
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
10.一种组合物，其包含式(1A)、式(1B)或式(1C)的化合物
其中
A是5元或6元部分饱和或饱和杂环，或5元至6元杂芳基环，或5元至6元部分饱和或饱和碳环，其中所述杂环和杂芳基环各自含有选自N、O或S的至少1至3个杂原子；
v是CH或N，其中v中仅一个可能是N；
R1选自C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、C0-C3烷基环烷基、C0-C3烷基杂环、C2-C4烯基芳基、C2-C4烯基杂芳基、C2-C4烯基环烷基和C2-C4烯基杂环；其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环R1部分单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基和C1-C6卤烷氧基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中所述R3环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、羟基、-NR5R6、硝基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和异噁唑，其中所述异噁唑可被至少一个甲基进一步取代；
R4是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、氰基、C3-C6环烷基、NR5R6、S(O)2CF3、S(O)2CH3、SCF3、SF5、硝基、苯基、吡啶-2(1H)-酮、杂环和杂芳基，并且其中所述苯基和杂芳基部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5和R6各自独立地选自选自H和C1-C6烷基；
m是整数1、2、3或4；
n是整数0、1、2、3或4并且当n是2、3或4时，每个R4可能彼此相同或不同；
其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐，其条件是当n是整数1时，则R4在式(1C)的环5位处不是氟或氯；其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的组合物，其还包含至少一种兽医学上可接受的赋形剂。
12.如权利要求11所述的组合物，其还包含至少一种另外的兽用药。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述另外的兽用药选自阿巴美丁、伊维菌素、阿维菌素、莫西菌素、埃玛菌素、依普菌素、西拉菌素、多拉菌素、奈马克丁、阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、左旋咪唑、甲苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、帕苯达唑、四咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔、茚虫威、双苯氟脲、氯氰碘柳胺、三氯苯达唑、氯舒隆、雷复尼特、氯硝柳胺、吡喹酮、依西太尔、2-去氧对郝喹酰胺、吡啶氟虫腈、吡嗪氟虫腈、虱螨脲、螺甲螨酯、得芬诺、多杀菌素、乙基多杀菌素、吡虫啉、呋虫胺、氰氟虫腙、斯本二酰胺、氯虫苯甲酰胺、茚虫威、三氟甲吡醚、嘧螨醚、氟虫吡喹、米尔贝霉素肟、米尔贝霉素、沙洛兰奈、阿弗兰奈、弗拉兰奈、洛替兰奈、得米地曲、双甲脒、氟虫腈、烯虫酯、烯虫乙酯、烯虫炔酯、氯菊酯和除虫菊酯，或其混合物。
14.一种治疗具有寄生虫感染的动物的方法，其通过施用包含式(1A)、式(1B)或式(1C)的化合物的组合物
其中
A是5元或6元部分饱和或饱和杂环，或5元至6元杂芳基环，或5元至6元部分饱和或饱和碳环，其中所述杂环和杂芳基环各自含有选自N、O或S的至少1至3个杂原子；
v是CH或N，其中v中仅一个可能是N；
R1选自C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、C0-C3烷基环烷基、C0-C3烷基杂环、C2-C4烯基芳基、C2-C4烯基杂芳基、C2-C4烯基环烷基和C2-C4烯基杂环；其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环R1部分单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基和C1-C6卤烷氧基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中所述R3环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、羟基、-NR5R6、硝基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和异噁唑，其中所述异噁唑可被至少一个甲基进一步取代；
R4是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、氰基、C3-C6环烷基、NR5R6、S(O)2CF3、S(O)2CH3、SCF3、SF5、硝基、苯基、吡啶-2(1H)-酮、杂环和杂芳基，并且其中所述苯基和杂芳基部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5和R6各自独立地选自选自H和C1-C6烷基；
m是整数1、2、3或4；
n是整数0、1、2、3或4并且当n是2、3或4时，每个R4可能彼此相同或不同；
其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐，其条件是当n是整数1时，则R4在式(1C)的环5位处不是氟或氯；其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述组合物是经口、经局部或通过注射施用至所述动物，并且所述动物是伴侣动物或牲畜。
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