CN104169273A - 作为抗寄生物剂的二氢呋喃氮杂环丁烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明陈述了式(1)的二氢呋喃取代的氮杂环丁烷衍生物：其立体异构体、其兽医学可接受的盐、其组合物及其在哺乳动物和禽类中作为杀寄生物剂的用途。取代基A、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n如本发明所述。

Description

作为抗寄生物剂的二氢呋喃氮杂环丁烷衍生物
发明领域
本发明涉及具有抗寄生物活性的二氢呋喃芳基氮杂环丁烷衍生物。所关注的化合物为被苯基氮杂环丁烷、萘基氮杂环丁烷或杂芳基氮杂环丁烷的二氢呋喃衍生物。本发明还涉及其组合物和使用方法。
背景技术
需要改进的用于哺乳动物的抗寄生物剂，特别是需要改进的杀昆虫剂和杀螨虫剂。此外，需要方便施用且包含一种或多种能用于有效治疗外寄生物(诸如昆虫(例如，蚤类、虱类和蝇类)和螨虫(例如，螨类和蜱类))的这样的抗寄生物剂的改进的局部和口服产品。这样的产品将特别有用于伴侣动物(诸如，猫、狗、羊驼和马)和家畜(诸如家牛、野牛，猪、绵羊和山羊)的治疗。
现在可用于伴侣动物和家畜的杀昆虫和杀螨虫治疗的化合物不能总是显示良好的活性、良好的作用速度或长有效期。大部分治疗包含会产生严重后果的有害化合物，所述严重后果包括来自偶然摄食的神经毒性和致死。施用这些药剂的人通常被建议限制其曝露。宠物项圈和标签已被用于克服一些问题，但这些易于受到动物的咀嚼、摄食和随后的毒理学影响。因此，现在的治疗实现了不同程度的成功，其取决于毒性、施用方法和功效。近来，一些试剂因寄生物耐药性实际上变得无效了。
在本领域中已公开了异噁唑啉衍生物具有杀昆虫和杀螨虫活性。例如，WO2007/105814、WO2008/122375和WO2009/035004述及了某些亚烷基连接的酰胺。此外，WO2007/075459公开了被5～6元杂环取代的苯基异噁唑啉。WO2011/101229公开了作为抗寄生物剂的某些二氢呋喃衍生物。然而，所引用的并未例示二氢呋喃取代的苯基氮杂环丁烷，现有技术也没有表明这样的化合物将可用于在动物中对抗任何形态生命周期阶段的广谱寄生物物种。
尽管已有有效的广谱抗寄生物剂，仍需要将克服始终存在的耐药性发展威胁的更安全、方便、有效和环保的产品。
本发明克服了现有化合物的多种缺点中的一个或多个，或者改进了现有化合物的性质。特别是，本发明开发了显示这样的性质的新型的异噁唑啉取代的苯基氮杂环丁烷。
发明内容
本发明提供了用作杀寄生物剂、特别是杀外寄生物剂的式(1)化合物、其立体异构体、其药学或兽医学可接受的盐；因此可用于在动物中治疗螨虫和昆虫感染和侵袭。此外，本发明设想了在动物中的外寄生物防治和预防。本发明还设想了蜱媒病的防治和治疗，例如，莱姆病(Lyme disease)、犬和牛边虫病(anaplasmosis)、犬埃里希体病(ehrlichiosis)、犬立克次体病(rickettsiosis)、犬和牛巴贝西虫病(babesiosis)、牛流行性流产(epizootic bovine abortion)和泰勒虫病(theileriosis)。因此，根据本发明，提供了式(1)化合物：
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基包含1～4个各自阻力选自N、O和S的杂原子；
R1a、R1b和R1c各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各自任选被至少一个卤素取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，在化学上可行时，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
每个R4和R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基能任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、氰基、卤素、羟基、C1-C6羟烷基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中R4和R5的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环分子部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：C1-C6烷基、氰基、卤素、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，且当n是2时，每个R2可彼此相同或不同；和
p是整数0、1或2，
其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、三唑基、异噁唑基、苯并呋喃基和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一个方面，A是苯基、吡啶基、萘基或苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一个方面，A是苯基或吡啶基。在本发明的另一个方面，A是苯基。在本发明的另一个方面，A是吡啶基。在本发明的另一个方面，A是萘基。在本发明的仍然另一个方面，A是苯并[1,2,5]噻二唑。
本发明的另一个方面是式(2)、(3)、(4)、(5)和(6)化合物：
本发明的仍然另一个方面是式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(3a)、(4a)、(4b)、(5a)、(6a)和(6b)化合物。
本发明的仍然另一个方面是式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(6a)和(6b)化合物：
本发明的仍然另一个方面是式(2a)化合物：
本发明的仍然另一个方面是式(2b)化合物：
本发明的仍然另一个方面是式(2c)化合物：
本发明的仍然另一个方面是选自以下的式(2c)化合物：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲烷磺酰基-乙酮；
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二-氢-呋喃-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-丙-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲烷磺酰基-乙酮；和
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-丙-1-酮，
其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐。
本发明的仍然另一个方面是式(2d)化合物：
本发明的仍然另一个方面是式(2e)化合物：
本发明的另一方面是式(2f)的化合物：
本发明的另一方面是式(3a)的化合物：
本发明的另一方面是式(4a)和(4b)的化合物：
本发明的另一方面是式(5a)和(5b)的化合物：
本发明的仍然另一个方面是式(6a)的化合物：
本发明的仍然另一个方面是式(6b)的化合物：
在本发明的另一个方面，每个R1a、R1b和R1c独立选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-S(O)pR和-SF5。在本发明的仍然另一个方面，每个R1a、R1b和R1c独立选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基。在本发明的仍然另一个方面，每个R1a、R1b和R1c中独立选自氢、卤素、羟基、氰基和C1-C6卤代烷基。在本发明的仍然另一个方面，每个R1a、R1b和R1c独立选自氢、氟、氯、溴、氰基和C1-C6卤代烷基。在本发明的仍然另一个方面，每个R1a、R1b和R1c独立选自氢、氟、氯、溴和C1-C6卤代烷基。在本发明的仍然另一个方面，每个R1a、R1b和R1c独立选自氢、氟、氯、溴和-CF3。在本发明的仍然另一个方面，每个R1a、R1b和R1c独立选自氢、氟、氯和-CF3。
在本发明的仍然另一个方面，(R2)n的整数n是2。当整数n是2时，则每个R2可彼此相同或不同。在本发明的仍然另一个方面，(R2)n的整数n是1。在本发明的仍然另一个方面，(R2)n的整数n是0。
在本发明的仍然另一个方面，R2选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基或-OR。在本发明的仍然另一个方面，R2选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-C(O)NRaRb或-OR。在本发明的仍然另一个方面，R2选自卤素、氰基、C1-C6烷基、-C(O)NRaRb或羟基。在本发明的仍然另一个方面，R2选自卤素、氰基、-C(O)NRaRb或羟基。在本发明的仍然另一个方面，R2选自氰基或-C(O)NRaRb或羟基。在本发明的仍然另一个方面，R2选自氰基。在本发明的仍然另一个方面，R2选自-C(O)NRaRb。
在本发明的另一方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR。在本发明的仍然另一个方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4或-S(O)pR。在本发明的仍然另一个方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NHR4、N3或-S(O)pR。在本发明的仍然另一个方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-NHR4、N3或-S(O)pR。在本发明的仍然另一个方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2或N3。
在本发明的仍然另一个方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或N3。在本发明的仍然另一个方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基或N3。在本发明的仍然另一个方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基或N3。在本发明的仍然另一个方面，R3是氢、氟、氯、溴、N3、羟基或氰基。在本发明的仍然另一个方面，R3是氢、氟、氯、N3、羟基或氰基。在本发明的仍然另一个方面，R3是氢。在本发明的仍然另一个方面，R3是氟。在本发明的仍然另一个方面，R3是氯。在本发明的仍然另一个方面，R3是羟基。在本发明的仍然另一个方面，R3是氰基。在本发明的仍然另一个方面，R3是N3。
在本发明的另一方面，R4是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；其中每个R4和R5中的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基能任选和独立如本文所定义般取代，且其中每个Ra、Rc、R4和R5取代基能任选和独立如本文所定义般取代。在本发明的仍然另一个方面，R4是-C(O)R5、-C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-C(S)R5、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5或-C(NR7)NRaR5和其中每个Ra、Rc和R5取代基能任选和独立如本文所定义般取代。在本发明的仍然另一个方面，R4是-C(O)R5或-C(O)NRaR5和其中每个Ra和R5取代基能任选和独立如本文所定义般取代。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环，其中所述R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基能任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb，其中所述R5的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环分子部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基。所述Ra和Rc取代基也如本文所定义般任选被至少一个取代基取代。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基或C0-C6烷基杂芳基，其中所述C0-C6烷基C3-C6环烷基或C0-C6烷基杂芳基分子部分如本文所定义般任选被取代。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2-环丙基、-(CH2)2-环丁基、-(CH2)2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基，其中所述烷基(例如，甲基、乙基和丙基)、环烷基(例如，环丙基和环丁基)或烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基和-(CH2)2-环丁基)能如本文所述般任选和独立被取代。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2-环丙基、-(CH2)2-环丁基、-(CH2)2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基，其中所述烷基(例如，甲基、乙基和丙基)、环烷基(例如，环丙基和环丁基)或烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基和-(CH2)2-环丁基)能任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、甲氧基、-CF3、乙氧基、-S(O)pR、-SCH3、-SCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH环丙基、-NH环丁基、-NHCH2环丙基、-NHCH2环丁基、-NRaC(O)Rb或-C(O)NH2。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基，其中所述烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、环烷基(例如，环丙基和环丁基)或烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基)能任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、-CF3、S(O)pR、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH环丙基、-NH环丁基、-NHC(O)H或-C(O)NH2。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基，其中所述烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、环烷基(例如，环丙基和环丁基)或烷基环烷基(例如，-CH2环丙基)能任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、-CF3、甲氧基、-SCH3、S(O)pR、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH环丙基、-NHC(O)H或-C(O)NH2。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、-CH2-氧杂环丙烷、-CH2-硫杂环丙烷、-CH2-氮杂环丁烷或-CH2-四氢呋喃，其中的每个如本文所述般任选被取代。在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、-CH2-氧杂环丙烷、-CH2-硫杂环丙烷或-CH2-氮杂环丁烷，其中的每个如本文所述般任选被取代。在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、-CH2-氧杂环丙烷、-CH2-硫杂环丙烷或-CH2-氮杂环丁烷，其中的每个如本文所述般任选被取代。在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氧杂环丙烷、硫杂环丙烷或氮杂环丁烷，其中的每个如本文所述般任选被取代。在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是-CH2-氧杂环丙烷、-CH2-硫杂环丙烷或-CH2-氮杂环丁烷，其中的每个如本文所述般任选被取代。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、三唑、吡啶、哒嗪、吡嗪或嘧啶，其中的每个如本文所述般任选被取代。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C0-C6烷基C3-C6环烷基，其中每个C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、-S(O)pRc、C1-C6烷氧基、-S(O)pNRaRb或-SC(O)Rc；吡唑、吡啶、噁唑、哒嗪、三唑、氮杂环丁烷、硫杂环丙烷，其中每个杂环和杂芳基分子部分任选还被至少一个选自以下的取代基取代：氟、羟基、甲基和氧代；其中p、Ra、Rb和Rc如本文所定义。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)NRaR5时，则Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2-环丙基、-(CH2)2-环丁基或-(CH2)2-环戊基；其中所述烷基(例如，甲基和丙基)、环烷基(例如，环丙基和环戊基)或所述烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基、-CH2-环戊基和-(CH2)2-环丁基)任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；且R5如本文所定义。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)NRaR5时，则Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基；其中所述烷基(例如，甲基和丙基)、环烷基(例如，环丙基和环戊基)或所述烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基和-CH2-环戊基)任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；和R5如本文所定义。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-C(O)NRaR5时，则Ra是氢或甲基和R5选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基和C0-C6烷基杂环，其中所述烷基和烷基杂环分子部分各自任选如本文所述般被取代。
在本发明的仍然另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，Rc如本文所定义，且所述Rc取代基任选被如本文所定义的至少一个取代基取代。在本发明的仍然另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，Rc是任选被如本文所定义的至少一个取代基取代的C1-C6烷基。在本发明的仍然另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，Rc是任选被至少一个选自氰基或卤素的取代基取代的C1-C6烷基。在本发明的仍然另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2时，且Rc是C1-C6烷基。在本发明的仍然另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，且Rc是甲基、乙基、丙基或异丙基。在本发明的仍然另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，且Rc是甲基或乙基。
在本发明的仍然另一个方面，R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-C(O)NH2。在本发明的仍然另一个方面，R6是氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本发明的仍然另一个方面，R6是氰基、甲基、乙基或C1-C6卤代烷基。在本发明的仍然另一个方面，R6是氰基、甲基或C1-C6卤代烷基。在本发明的仍然另一个方面，R6是氰基或C1-C6卤代烷基。在本发明的仍然另一个方面，R6是C1-C6卤代烷基。在本发明的仍然另一个方面，R6是-CF3、-CHF2、-CH2F和-CF2Cl。在本发明的仍然另一个方面，R6是-CF3、-CHF2和-CH2F。在本发明的仍然另一个方面，R6是-CF3。
在本发明的仍然另一个方面，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基。在本发明的仍然另一个方面，R是甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基。
在本发明的仍然另一个方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，每个烷基分子部分任选如本文所述般被取代。在本发明的仍然另一个方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基、每个烷基分子部分任选如本文所述般被取代。在本发明的仍然另一个方面，Ra是氢、甲基或乙基、每个烷基任选如本文所述般被取代。
在本发明的仍然另一个方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基或-CH2-环丁基、每个烷基、环烷基和烷基环烷基分子部分任选如本文所述般被取代。在本发明的仍然另一个方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CH2-环丙基或-CH2-环丁基、每个烷基、环烷基和烷基环烷基分子部分任选如本文所述般被取代。在本发明的仍然另一个方面，Ra是氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CH2-环丙基或-CH2-环丁基、每个烷基、环烷基和烷基环烷基分子部分任选如本文所述般被取代。
在本发明的另一方面，Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基或C0-C3烷基杂芳基。在本发明的仍然另一个方面，Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C0-C3烷基杂芳基。在本发明的仍然另一个方面，Rb是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在本发明的仍然另一个方面，Rb是氢、甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、环丙基或环丁基。
本发明的仍然另一个方面是如下组合物：其包括a)式(1)化合物、其立体异构体或其兽医学或药学可接受的盐，和(b)兽医学或药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。变量R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n如本文所定义。优选地，所述组合物包括治疗有效量的式(1)化合物、其立体异构体或其兽医学或药学可接受的盐以及兽医学或药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
所述组合物可包括至少一种额外的兽医学药剂。优选的额外的兽医学药剂包括杀外寄生物剂、杀内外寄生物剂、杀内寄生物剂、杀昆虫剂和驱虫剂，并且如本文所述。
所述组合物可包括至少一种额外的兽医学药剂。优选的额外的兽医学药剂包括杀外寄生物剂、杀内外寄生物剂、杀内寄生物剂、杀昆虫剂和驱虫剂，并且如本文所述。在本发明的一个方面，所述额外的兽医学药剂选自双甲脒、氨基乙腈、驱虫药(如丙硫咪唑、堪苯达唑、芬苯达唑、氟苯咪唑、甲苯咪唑、缩酚酸肽、奥芬哒唑、奥苯哒唑、郝青酰胺、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻苯咪唑、四咪唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、抗虫灵、奥克太尔、莫仑太等)、阿维菌素(例如、阿维菌素、多拉菌素、甲氨基阿维菌素、埃普利诺菌素、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁等)、米尔倍霉素、米尔贝霉素肟、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、烯虫乙酯、丙诺保幼素、烯虫酯、氰氟虫胺、氯硝柳胺、氯菊酯、除虫菊酯、吡丙醚和多杀菌素。在本发明的另一个方面，所述额外的药剂选自氨基乙腈、丙硫咪唑、堪苯达唑、芬苯达唑、氟苯咪唑、甲苯咪唑、奥芬哒唑、奥苯哒唑、郝青酰胺、帕苯达唑、吡喹酮、噻苯咪唑、四咪唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、抗虫灵、奥克太尔、莫仑太、阿维菌素、多拉菌素、甲氨基阿维菌素、多拉菌素、伊维菌素、莫西菌素、司拉克丁、米尔贝、米尔贝肟、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、烯虫乙酯、丙诺保幼素、烯虫酯、氰氟虫胺、氯硝柳胺、吡丙醚和多杀菌素。在本发明的仍然另一个方面，所述额外的药剂选自氨基乙腈、郝青酰胺、吡喹酮、阿维菌素、多拉菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、双氢除虫菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔贝霉素和米尔贝霉素肟。在本发明的仍然另一个方面，所述额外的药剂选自阿维菌素、多拉菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、双氢除虫菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔贝霉素和米尔贝霉素肟。在本发明的仍然另一个方面，所述额外的药剂选自阿维菌素、多拉菌素、乙酰氨基阿维菌素、双氢除虫菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔贝霉素和米尔贝霉素肟。在本发明的仍然另一个方面，所述额外的药剂选自莫昔克丁、司拉克丁和米尔贝霉素肟。在本发明的仍然另一个方面，所述额外的药剂选自莫昔克丁和米尔贝霉素肟。
本发明的仍然另一个方面是式(1)化合物用于制备药物的应用。
本发明的仍然另一个方面是一种在动物中治疗寄生物感染或侵袭的方法，其包括以下步骤：对需要这种治疗的所述动物施用治疗有效量的本发明化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐。在一个方面，所述动物是哺乳动物，特别是伴侣动物(例如，狗、猫或马)或家畜(例如，绵羊、山羊、家牛和猪)。在另一方面，所述动物是鸟，尤其是家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)。在另一方面，所述动物是鱼。本发明化合物及其组合物可口服或局部施用于动物。本发明化合物及其组合物还可通过肌内、腹膜内或皮下注射施用于动物。优选地，本发明化合物及其组合物可口服或局部施用于动物。
本发明的仍然另一个方面是一种在动物中治疗寄生物感染或侵袭的方法，其包括以下步骤：对需要这种治疗的所述动物施用治疗有效量的本发明化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐与至少一种额外的兽医学药剂的组合。在一个方面，所述动物是哺乳动物，特别是伴侣动物(例如，狗、猫或马)或家畜(例如，绵羊、山羊、家牛和猪)。在另一方面，所述动物是禽类，尤其是家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)。在另一方面，所述动物是鱼。本发明化合物及其组合物可口服或局部施用于动物。本发明化合物及其组合物还可通过肌内、腹膜内或皮下注射施用于动物。优选地，本发明化合物及其组合物可口服或局部施用于动物。同样优选地，本发明化合物可通过注射施用。
单独或与额外的兽医学药剂组合的本发明化合物可作为以下施用：(a)包含本发明化合物、其立体异构体、其兽医学可接受的盐和任选地如本文所述的至少一种额外的兽医学药剂以及兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的单一兽医学组合物，或(b)包括(i)包含本发明化合物、其立体异构体、其兽医学可接受的盐和兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第一组合物和(ii)包含如本文所述的至少一种额外的兽医学药剂和兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第二组合物的两种单独的兽医学组合物。所述兽医学组合物可同时、依次和以任何顺序施用。
本文中所有引用的WO专利公开通过引用并入。
定义
为本文所述和所要求的本发明的目的，以下术语和短语如下定义：
除非另外指明，如本文所用的“其它兽医学药剂”是指提供治疗有效量的可用于如本文所述的在动物中治疗寄生物感染的所述药剂的其它兽医学或药学化合物或产品。
除非另外指明，如本文所用的“烷氧基”是指具有另外的烷基取代基的氧分子部分。烷氧基基团的烷基部分(即，烷基分子部分)具有如下相同定义。非限制性例子包括：-OCH3、-OCH2CH3等。
除非另外指明，如本文所用的“烷基”是指通式CnH2n+1的饱和一价烃烷基。所述烃烷基可为直链或支链的，并且可为未取代或取代的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指包含1～6个碳原子的一价直链或支链脂族基团。(C1-C6)烷基基团的非排他性例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。所述烷基分子部分可通过脂族链的任一个碳原子与化学分子部分相连。烷基基团任选如本文所述般取代。此外，当用于复合词如烷基苯基时，所述烷基分子部分具有与本文所定义的相同含义，并且可通过脂族链的任一个碳原子与化学分子部分相连。复合词烷基苯基的非限制性例子包括：C1烷基苯基为-CH2苯基，C2烷基苯基是-CH2CH2苯基，C0苯基是苯基，等等。
除非另外指明，如本文所用的“烯基”是指具有2～6个碳原子和包含至少一个碳-碳双键(例如，-C＝C-或-C＝CH2)的直链或支链的脂族烃链。烯基的非排他性例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。
除非另外指明，如本文所用的“炔基”是指具有2～6个碳原子并包含至少一个碳-碳三键(例如，-C≡C-或-C≡CH)的直链或支链的脂族烃链。炔基的非排他性例子包括：乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基等。
除非另外表明，如本文所用的“动物”是指作为哺乳动物、禽类或鱼的个体动物。具体而言，哺乳动物是指人和非人的脊椎动物，其是哺乳动物纲分类的成员。非人哺乳动物的非-排他性例子包括伴侣动物和家畜。伴侣动物的非-排他性例子包括：狗、猫、羊驼和马。优选的伴侣动物是狗、猫和马。更优选的是狗。家畜的非-排他性例子包括：猪、骆驼、兔、山羊、绵羊、梅花鹿(deer)、麋鹿(elk)、家牛(cattle)和野牛(bison)。优选的家畜是家牛和猪。具体而言，禽类是指禽类纲分类的脊椎动物。禽类是有羽毛、有翅膀、两足、温血和卵生的。禽类的非-排他性例子包括家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)，它们在本文中都被称为家禽。具体而言，鱼是指软骨鱼分类(软骨鱼，例如，鲨类和鳐类)和硬骨鱼分类(硬骨鱼)，其生活在水中、具有用于呼吸的鳃或粘液覆盖的皮肤、鳍并且可具有鳞片。鱼的非-排他性例子包括鲨鱼(shark)、鲑鱼(salmon)、鳟鱼(trout)、白鲑(whitefish)、鲶鱼(catfish)、罗非鱼(tilapia)、黑鲈(sea bass)、鲔鱼(tuna)、大比目鱼(halibut)、大菱鲆(turbot)、比目鱼(flounder)、鳎(sole)、条纹鲈鱼(striped bass)、鳗鱼(eel)、黄狮鱼(yellowtail)、石斑鱼(grouper)等。
除非另外表明，如本文所用的“碳环”是指仅包含碳原子的部分饱和或饱和的5-至7-元环，其可为单环或者稠环或螺环部分的一部分。碳环的例子包括环戊烷、环己烷和环庚烷。所述碳环任选如本文所述般被取代。
除非另外表明，如本文所用的“手性”是指使分子不能与其镜像重叠的结构特性，并且包括化合物的“R”和“S”命名。
除非另外表明，如本文所用的“本发明(的)化合物”是指式(1)化合物及其立体异构体。
除非另外表明，如本文所用的“环烷基”包括完全饱和或部分饱和的碳环烷基部分。部分饱和的环烷基的非限制性例子包括：环丙烯、环丁烯、环庚烯、环辛烯、环庚-1,3-二烯等。优选的环烷基是3-到6-元饱和单环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基基团可通过该碳环内的任一个碳原子与化学部分相连。环烷基基团任选被至少一个取代基取代。此外，当用于复合词诸如烷基环烷基时，所述烷基和环烷基部分具有与本文所定义的相同含义并且可通过脂族链的任一个碳原子与化学部分相连。“烷基环烷基”的例子包括甲基环丙烷(C1烷基C3环烷基或-CH2环丙烷)、乙基环丙烷(C2烷基C3环烷基或-CH2CH2环丙烷)、甲基环丁烷(C1烷基C4环烷基或-CH2环丁烷)、乙基环丁烷(C2烷基C4环烷基或-CH2CH2环丁烷)、甲基环己烷(C1烷基C6环烷基或-CH2环己烷)等。C0烷基C3-C6环烷基是C3-C6环烷基。环烷基部分任选如本文所述般被取代。
除非另外表明，如本文所用的“卤"或“卤/卤素”是指氟、氯、溴和碘。此外，当用于复合词诸如"卤代烷基"、“卤代烷氧基”、“卤代烯基”或“卤代炔基”时，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基可被卤原子部分或完全取代，所述卤原子可相同或不同，且所述烷基、烷氧基、烯基和炔基部分具有与以上相同的含义并且可通过脂族链的任一个碳原子与化学部分相连。"卤代烷基"的例子包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCI2-等。术语"卤代烷氧基"类似于术语"卤代烷基"的定义。"卤代烷氧基"的例子包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-等。术语"卤代烯基类似于术语"卤代烷基"的定义，不同之处在于脂族链包含至少一个碳-碳双键。"卤代烯基”的例子包括CF3C＝C-、CCl3C＝C-、HCF2C＝C-和CF3C＝CC-等。术语"卤代炔基"类似于术语"卤代烷基"的定义，不同之处在于脂族链包含至少一个碳-碳三键。"卤代炔基"的例子包括CF3C≡C-、CCl3C≡C-、HCF2C≡C-和CF3C≡CC-等。
除非另外表明，如本文所用的“杂芳基”或“Het”是指5-到6-元芳族单环或者8-到10-元芳族稠环，其中所述单环-和稠环-部分包含一个或多个各自独立选自N、O或S的杂原子，优选1～4个杂原子。单环杂芳基的非-排他性例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。稠环杂芳基的非-排他性例子包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑等。杂芳基基团可通过单环或稠环中的任一个碳原子或杂原子(例如，N、O和S)与化学部分相连。此外，当用于复合词诸如烷基杂芳基时，所述烷基和杂芳基部分具有如本文所定义的相同含义，并且可通过脂族链的任一个碳原子与化学部分相连。例如，C0烷基杂芳基是杂芳基，C1烷基杂芳基是-CH2杂芳基，C2烷基杂芳基是-CH2CH2杂芳基等。杂芳基任选如本文所定义般被取代。
除非另外表明，如本文所用的“杂环”是指包含一个或多个各自独立选自N、O或S的部分饱和或饱和的3-到7-元单环，优选1～4个杂原子。所述杂环可为稠环或螺环部分的一部分。杂环的非-排他性例子包括氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、2H-氮丙啶、2,3-二氢-氮杂环丁二烯、3,4-二氢-2H-吡咯等。所述杂环基团可通过环内的任一个碳原子或杂原子(例如，N、O或S)与化学部分相连。此外，当用于复合词诸如烷基杂环时，所述烷基和杂环部分具有如本文所定义的相同含义并且可通过脂族链的任一个碳原子与化学部分相连。例如，C0烷基杂环是杂环，C1烷基杂环是-CH2杂环，C2烷基杂环是-CH2CH2杂环等。杂环任选如本文所定义般被取代。
“任选取代”在本文中与短语取代或未取代可互换使用。除非另外指明，任选取代的基团可在基团的每个可取代位置具有取代基，且每个取代与其它无关。任选取代的基团还可不具有取代基。因此，短语“被至少一个取代基任选取代”表示取代基的数目可在0到可用取代位置数量之间变化。
除非另外表明，如本文所用的“寄生物”是指内寄生物和外寄生物。内寄生物是生活在其宿主体内的寄生物，并且包括蠕虫类(例如，吸虫类、绦虫类和线虫类)和原生动物。外寄生物是通过其宿主的皮肤或在其宿主的皮肤上进食的节肢动物门的生物体(例如，蛛形纲动物、昆虫纲动物和甲壳纲动物(例如，桡足类-海虱)。优选的蛛形纲动物是螨目动物，例如，蜱类(ticks)和螨类(mites)。优选的昆虫纲动物是蠓类(midges)、蚤类(fleas)、蚊类(mosquitos)、螫蝇(biting flies)(厩螫蝇(stablefly)、角蝇(horn fly)、丽蝇(blow fly)、马蝇(horse fly)等)和虱类。优选的本发明化合物可用于治疗寄生物，即，治疗寄生物感染或侵袭。
除非另外表明，如本文所用的“保护基团”或“PG”是指通常用于阻塞或保护化合物上的胺以保护其功能性同时允许化合物上其它官能团反应的取代基。胺-保护基团的非-排他性例子包括：酰基基团(例如，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、邻-硝基苯基乙酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻-硝基肉桂酰基、甲代吡啶酰基基、酰基异硫代氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等)、酰氧基基团(例如，1-叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基-羰基、对-硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等)、二苯甲烷和苄基氨基甲酸酯。
除非另外表明，如本文所用的“治疗有效量”是指如下量的本发明化合物：该量(i)治疗特定的寄生物感染或侵袭，(ii)削弱、减轻或消除特定寄生物感染或侵袭的一种或多种症状，或者(iii)预防或延缓本文所述的特定寄生物感染或侵袭的一种或多种症状的发作。
除非另外表明，如本文所用的“治疗(treating，treatment等)”是指逆转、减轻或消除寄生物感染、侵袭或状况。如本文所用的，取决于动物的状况，这些术语还涵盖预防病症或状况或者与病症或状况相关的症状的发作，包括在罹患所述感染或侵袭之前减轻病症或状况或者与其相关的症状的严重程度。因此，治疗可指代对在施用时尚未罹患感染或侵袭的动物施用本发明的化合物。治疗还可涵盖预防感染或侵袭或者与其相关的症状的复发并且涉及“防治”(例如，杀死、排斥、去除、使之失能、阻止、消除、减轻、最小化和根除)。
除非另外表明，如本文所用的“兽医学可接受”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成制剂的其它成分、组合物和/或待用其治疗的动物相容。术语“药学”可接受具有与“兽医学”可接受所述者相同的含义，因此可互换使用。
具体实施方式
本发明提供了可用作动物的抗寄生物剂的式(1)化合物、其立体异构体以及兽医学组合物，特别是充当杀外寄生物剂的化合物。
本发明化合物可通过如下合成路径合成：所述路径包括类似于化学领域中公知的那些方法，特别是考虑到本文所含的描述。起始材料通常可得自商业来源，诸如，Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)，或者可使用本领域技术人员公知的方法容易地制备(例如，通过在以下文献中大体描述地方法制备：Louis F.Fieser and Mary Fieser,“Reagents forOrganic Synthesis”,1；19,Wiley,New York(1967,1999ed.或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括补充(也可通过Beilstein在线数据库得到))。为举例说明的目的，下面描绘的反应流程示范了用于合成本发明化合物和关键中间体的可能路径。对于单个反应步骤的更详细的描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将意识到其它合适的起始材料、试剂和合成路径可用于合成本发明化合物及其多种衍生物。另外，通过下文所述方法制成的许多化合物可参照本公开内容使用本领域技术人员公知的常规化学进一步修饰。
本文所述的本发明化合物包含至少一个不对称或手性中心；因此存在不同立体异构形式。R和S构型基于已知的手性翻转/保留化学的知识。除非另外表明，意图是本发明化合物的所有立体异构形式及其富含异构体的混合物形成本发明的一部分。
非对映体化合物可基于其物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法分离为其单独的非对映体，诸如色谱和/或分级结晶。可用于从化合物的外消旋混合物拆分其立体异构体的技术的更详细描述可在以下文献中找到：Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers、Racemates and Re溶液s,John Wiley和Sons,Inc.(1981).
本发明化合物可作为一种或多种立体异构体存在。多种立体异构体包括对映体和非对映体。本领域技术人员将意识到一个立体异构体在相对于其它立体异构体富含时或在与其它立体异构体分离时可能是活性更高的和/或可显示有益效果。另外，本领域技术人员知晓如何分离、富含和/或选择性制备所述立体异构体。本发明化合物可作为立体异构体的富含对映体的混合物、单独的立体异构体或作为光学活性形式存在。例如，式(1)的两种可能的对映体可被描绘为与用星号(*)标出的异噁唑啉手性中心相关的式1a(“S”对映体)和式1b(“R”对映体)。本文所绘制的分子绘图遵循用于描绘立体化学的标准惯例。
为举例说明的目的，下面所绘的反应流程示范了合成本发明的关键中间体和化合物的可能路径。本领域技术人员将理解其它合适的起始材料、试剂和合成路径可用于合成本发明的中间体和化合物及其多种衍生物。此外，通过下面所述方法制成的许多化合物可参考本公开内容使用常规化学进一步修饰。流程1～10概述了可用于本发明化合物的制备和分离的一般方法。然而，应理解如本文中充分描述和如权利要求中所述的发明不应受限于以下流程或制备模式的细节。
在本发明化合物的制备中，保护中间体的远端官能团免于发生不想要的反应可通过保护基团来实现。术语“保护基团”或“PG”是指通常用于阻塞或保护特定官能团同时使化合物上的其它官能团反应的取代基。例如，胺-保护基团是阻塞或保护化合物或中间体的胺-官能团的与胺相连的取代基。合适的胺保护基团包括：1-叔丁氧基羰基(Boc)；酰基基团，包括：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、邻-硝基苯基乙酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻-硝基肉桂酰基、甲代吡啶酰基、酰基异硫代氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等；和酰氧基基团，包括：甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基-羰基、对-硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等。类似地，二苯甲烷和苄基氨基甲酸酯可用作胺保护基团。合适的保护基团及其各自的用途可由本领域技术人员容易地确定。对于保护基团及其用途地一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
在以下流程和实施例中，以下催化剂/反应物和各种缩写包括：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基乙酰胺(DMA)；四氢呋喃(THF)；三氟乙酸(TFA)；二甲醚(DME)；三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)；N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HATU)；异丙基氯化镁(iPrMgCl)；叔丁氧基羰基(BOC)；正丁基锂(n-BuLi)；三乙胺(Et3N)；二氯甲烷(CH2Cl2)；二(2-甲氧基乙基氨基硫三氟化物(BSAT)；二乙氨基硫三氟化物(DAST)；二氯乙烷(DCE)；[1,3-二(二苯基膦基)丙烷]钯(ll)(PD dppp)；羰基二咪唑(CDI)；四丁基氟化铵(TBAF)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；二(1,5-环辛二烯二铱(1)二氯化物([Ir(COD)]2)；4,4-二-叔丁基联吡啶(dtbpy)；二(频那醇)二硼(B2pin2)；三甲基甲硅烷基重氮甲烷(TMSCHN2)；和异丙胺(iPrNH2)；三乙胺(TEA)；二氯甲烷(DCM)；甲醇(MeOH)；六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)；二甲亚砜(DMSO)；N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；和丙烷磷酸酰胺(T3P)。
流程1
R2和n如本文所定义。
式2.2化合物(如下)可使用流程1中所例示的方法制备。溴碘苯1.1的选择性格氏金属化和与受保护的氮杂环丁酮的加成提供了苯基氮杂环丁烷衍生物1.2。羟基官能团可通过诸如用氟化试剂(BAST、DAST或Xtalflor)处理进行处理以提供苯基氮杂环丁烷1.3的其它类似物。
流程2
R2、R3和n如本文所定义。
或者可选地，式2.2的化合物可使用流程2所例示的方法制备。当R3是吸电子基团(CN、CO2R、SO2R等)时，氮杂环丁烷环的去保护可通过用KHMDS处理进行。这种金属化物种随后可经历溴氟苯2.1的氟的SNAr置换反应以提供式2.2的取代的氮杂环丁烷类似物。其它取代的苯基氮杂环丁烷可从商业来源购得，或者使用类似于文献中所见的那些方法制备(参见，例如：WO2012017359或Justus Liebigs Annalender Chemie(1961),64783-91)。
流程3
R、R1a、R1b、R1c、R2、R3R6和n如本文所定义。
式3.3的化合物可使用流程3所例示的方法制备。将溴苯基氮杂环丁烷2.2与乙烯醚进行钯催化的缩合提供了苯乙酮3.1，其可与取代的苯基酮衍生物3.2在诸如碳酸铯的碱存在下经历缩合以得到烯酮3.3。苯基酮衍生物可通过将溴苯与乙酯在格氏试剂存在下反应制备。
流程4
所需的三氟苯基乙酮衍生物4B可根据流程4制备。芳基溴4A在修正格氏条件下金属化并与2,2,2-三氟乙酸乙酯加成，提供了取代的三氟苯基-乙酮4B。
流程5a
流程5a描述了从溴苯基氮杂环丁烷C和二氢呋喃酮3制备2,3-二氢呋喃化合物。二氢呋喃酮3通过两步法制备，其首先涉及三甲基甲硅烷基丙炔与芳基烯烃4B在强碱存在下加成，然后将所得的醇2于合适的Lewis酸存在下进行水性环化(hydrative cyclization)，如以下文献所述：J.Am.Chem.Soc.,2010,132(10),pp 3258-3259。溴苯基氮杂环丁烷C到二氢呋喃酮3的卤素-金属交换介导的加成提供了2,3-二氢呋喃4。Boc保护基团的去除可通过用三氟乙酸处理进行以提供氮杂环丁烷5。溴苯基氮杂环丁烷C可如下制备：在修正格氏条件下将溴碘苯A金属化，与受保护的氮杂环丁酮缩合以形成羟基氮杂环丁酮B，用诸如BAST、DAST或Xtalfluor的氟化试剂将B氟化。
流程5b
苯乙酮3.1与取代的三氟苯乙酮(4B)在诸如三乙胺的碱存在下的缩合提供了β-羟基酮5b1。5b1与三甲基甲硅烷基重氮甲烷的缩合和随后的环化提供了二氢呋喃5b2。Boc保护基团的去除可通过用诸如在甲醇或三氟乙酸中的HCl的酸性条件下进行以提供氮杂环丁烷5b3
流程6
R1a、R1b、R1c、R2、R3、R5和n如本文所定义。
氮杂环丁烷环的酰胺类似物可如流程6中所示制备。氮杂环丁烷环的酰化可通过将氮杂环丁烷6与酰氯在吡啶/DMA中反应或通过与羧酸利用诸如HATU或HOBt的缩合剂缩合以提供化合物7。
流程7
R1a、R1b、R1c、R2、R3、R5和n如本文所定义。
氮杂环丁烷环的磺酰胺类似物可如流程7中所示制备。氮杂环丁烷6与磺酰氯在三乙胺存在下反应可提供所需的磺酰胺8。
流程8
R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如本文所定义。
其中R4是烷基或取代烷基的化合物可如流程8中所示的通过标准烷基化化学或通过用相应的醛还原性胺化来从氮杂环丁烷6制备。
流程9
R1a、R1b、R1c、R2、R3、Ra、R5和n如本文所定义。
脲类似物可通过流程9中所示的制备。氮杂环丁烷6与异氰酸酯或预先形成的氨基甲酰氯在叔胺碱存在下反应提供了脲。
流程10
硫代酰胺12可通过用Lawesson氏试剂在回流甲苯中处理酰胺7来制备。三氟甲烷磺酸甲酯可被添加到在诸如CH2Cl2的溶剂中的硫代酰胺12中以形成作为溶液的硫代酰亚胺化物(thioimidate)中间体。在THF中的氰酰胺和Hunig’s碱可随后直接添加到硫代酰亚胺化物溶液中以提供氰酰胺13。
本领域技术人员将会意识到，在一些情况中，在如流程中所描绘的那样引入指定试剂之后，可能必需实施未详细描述的额外的惯常合成步骤以完成式(1)化合物的合成。
本发明包括所有兽医学可接受的同位素标记的式(1)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中通常所见的原子质量或质量数的原子替换。
适合加入本发明化合物中的同位素的例子包括：氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；和硫的同位素，诸如35S。
本领域技术人员将会理解本发明化合物可通过通过引用并入本文的不同于本文所述的那些方法、通过采用本文所述的方法和/或采用本领域(例如，本文所述领域)中已知的方法或使用标准教科书制备，诸如，"Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Transformations",RC Larock,Wiley-VCH(1999或更新版本)。
式(1)化合物可用作外寄生物和内寄生物药剂，因此，本发明的另一个实施方式是包含治疗有效量的式(1)化合物、其立体异构体和兽医学或药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的兽医学或药学组合物。本发明化合物(包括其中所用的组合物和方法)还可用于制备用于如本文中所述的治疗应用的药物。
典型的制剂通过将式(1)化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且包括诸如以下的材料：碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可溶胀的聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于本发明化合物所施用的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为可安全施用于动物的溶剂选择。所述制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润机、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增佃剂、香味剂、调味剂和其它已知添加剂以提供表现精美的药物(即，本发明化合物或其兽医学组合物)或有助于制备所述兽医学或药学产品(即，药物)。
所述制剂可施用常规溶解和混合方法制备。这样的组合物和用于其制备的方法可见于，例如，‘Remington’s Veterinary Sciences’,19thEdition(Mack Publishing Company,1995；和“Veterinary Dosage Forms:Tablets,Vol.1”,by H.Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)。例如，原料药物(即，本发明化合物或该化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物)在一种或多种其它赋形剂存在下溶解于合适的溶剂中。本发明化合物通常被配制未兽医学或药学剂型以提供易控施用极性。本发明化合物还可与动物饲料混合。
所述化合物可单独施用或在适合于所设想的特定用途、待治疗的宿主动物的具体种类和所涉及的寄生物制剂中施用。通常，它们将作为与一种或多种兽医学或药学可接受的盐、赋形剂、稀释剂或载体相关的制剂施用。术语“赋形剂”、“稀释剂”或“载体”在本文中用于描述任何不同于式(1)化合物或任何其它的抗寄生物剂。赋形剂、稀释剂或载体的选择将最大程度上取决于诸如具体施用模式，赋形剂、载体或稀释剂对溶解度和稳定性的影响，剂型特性和动物品种的多种因素。
本发明化合物可通过其施用的方法包括口服、局部和注射(皮下、腹膜内和肌内)施用。式(1)化合物的优选施用方法是作为口服固剂型或口服液体剂型。同样优选的是局部施用。
式(1)化合物可通过胶囊、大丸剂、片剂、粉末、锭剂、咀嚼剂、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固溶液、薄膜、喷雾、液体形式或与食物混合来口服施用。口服施用是优选的施用方式，因此理想的是开发特别适合于这样的制剂的活性式(1)化合物。这样的制剂可用作软或硬胶囊的填料、片剂或咀嚼剂，并且通常包括载体(例如，水、乙醇，聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体形式包括悬浮剂、溶液、糖浆、浸液和酏剂。液体制剂还可通过从固体(例如，从药包)重建来制备。口服浸液通常可通过将活性成分溶解或悬浮在合适载体中制备。饲料混合物可制备用于家畜和鱼。口服制剂可包括约0.5mg/kg～50mg/kg的式(1)化合物，优选约1mg/kg～30mg/kg的式(1)化合物。取决于待处理的宿主种类和待治疗的寄生物，可进行极性调整。
所述化合物可经皮或透皮局部施用于皮肤或黏膜。这是优选的施用方式，因此理想的是开发特别适合于这样的制剂的活性式(1)化合物，例如，液体形式。用于此目的的典型制剂包括倾倒型、点施型、多点施用型、条施型、梳施型、滚施型、浸泡型、喷雾型、慕斯型、香波型、粉末制剂、凝胶、水凝胶、乳液、溶液、乳膏、油膏、粉尘、辅料、泡沫、薄膜、皮肤贴、糯米纸(wafer)、植入体、海绵体、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、N-甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、聚乙二醇、丙二醇等。可加入渗透增强剂-参见，例如，J Pharm Sci,88(10),955-958by Finnin and Morgan(October 1999)。倾倒型或点施型制剂可通过将活性成分溶解在可接受的载体媒介物中来制备，诸如任选添加挥发性组分诸如丙-2-醇或二醇醚的丁基卡必醇、液体石蜡或非挥发性酯。或者可选地，倾倒型、点施型或喷雾制剂可通过胶囊化(encapsulation)来制备，以便在所述动物的薄膜上留下活性药剂的残余物，这种效果可确保式(1)化合物具有提高的作用持久性和更加耐用，例如，它们可具有更好的水固性(more water fast)。本发明所设想的组合的局部制剂可包括约0.5mg/kg～50mg/kg的式(1)化合物，优选约mg/kg～10mg/kg的式(1)化合物。根据本发明的适合用于点施型应用的组合物可通过常规混合方法制备。所施加的组合物的体积为约0.5mL/kg～5mL/kg，优选约1mL/kg～3mL/kg。类似地，剂型可进行调整。
本发明化合物还可经由载体基体(support matrix)局部施用，例如，项圈或耳标形状的合成或天然树脂、塑料、布料、皮革或其它这样的聚合物体系。所述项圈或耳标可通过任何方式被涂覆、浸泡或层压以提供兽医学或药学可接受的量的单独或者与兽医学或药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体以及任选地额外的兽医学药剂或其兽医学或药学可接受的盐的本发明化合物。
可向本发明的制剂中添加试剂以改善该制剂在其所施用的所述动物的表面上的持久性，例如，改善其在所述动物皮毛(coat)上的持久性。特别优选的是将这样的试剂包含在作为倾倒型或点施型制剂施用的制剂中。这样的试剂的例子包括丙烯酸共聚物，特别是氟化丙烯酸共聚物。特别合适的试剂是商品名为“Foraperle”的试剂(Redline Products Inc,Texas,USA)。某些局部制剂可包括不美味的添加剂以最小化与口部的接触。
注射制剂可作为无菌溶液的形式制备，其可包含其它物质，例如，足够的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。可接受的液体载体包括植物油诸如芝麻油，甘油酯诸如甘油三乙酸酯，酯诸如苯甲酸苯甲酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物，以及有机溶剂诸如吡咯烷-2-酮和环亚甲基甘油醚。该制剂通过如下方式制备：将本发明化合物单独或与额外的兽医学药剂一起溶解或悬浮在液体载体中，使最终制剂包含约0.01～50wt％的活性成分，优选约0.01％～约10wt％的活性成分。
适合注射的合适设备包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。皮下制剂通常为水溶液，其可包含赋形剂，诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选调节至pH 3～9)，但对于一些应用，它们可能更适合配制为无菌非水溶液或作为与合适载体诸如无菌无热原水联合使用的干粉形式。在无菌条件进行的皮下制剂的制备(例如，通过冻干)可容易地使用本领域技术人员公知的标准兽医学技术进行。在皮下溶液的制备中使用的式(1)化合物的溶解度可通过施用合适的配制技术来提高，诸如通过加入增溶剂。
这样的制剂以常规方式根据标准医药学或兽医学实践制备。另外，这些制剂将根据其中所含的活性化合物的重量而变，这取决于待治疗的宿主动物的种类、感染或侵袭的严重性和类型以及所述动物的体重。
对于鱼，本发明混合可配制为通过饲料混合物进行口服施用。例如，本发明化合物可配制在能容易地分散给鱼作为饲料剂的食物产品(例如颗粒)中。此外，本发明化合物可通过将鱼浸泡在包含至少一种本发明化合物的水性环境中来局部施用。例如，可将鱼转移到治疗缸中或将其从一个栖息区域(holding zone)递送到另一个。本发明化合物还可直接施用到包含鱼的水中。本发明化合物可为任何可分散制剂，由此当引入到水中时该化合物溶解到溶液中。或者可选地，本发明化合物可通过注射施用。优选的用于治疗鱼的注射途径为腹膜内或肌内。注射制剂包括任何液体悬浮剂，诸如油、水溶液或油和水再现液(oil and water emersions)。本发明化合物还可与其它试剂、抗原、辅药、载体、稀释剂或营养素共同施用。
式(1)化合物也对显示正常敏感性的动物害虫以及那些对广泛使用的杀寄生物剂显示抗药性的动物害虫的所有或个别法语阶段具有活性。
如本文所述的，本发明化合物可单独施用，或与至少一种额外的兽医学药剂(包括杀昆虫剂、杀螨虫剂、驱虫药、抗真菌剂、杀线虫剂、抗原虫药、杀细菌剂和生长调节剂)联合施用以形成提供更光谱的兽医学用途的多组分药剂。因此，本发明还涉及一种包括有效量的式(1)化合物、其立体异构体和有效量的至少一种额外的兽医学药剂并且还可包括一种或多种兽医学或药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物。
以下可与本发明化合物共同使用的额外的兽医学药剂的列表意图例示可能的组合，但不表示任何限制。额外的兽医学药剂的非限制性例子包括：双甲脒、如专利公开WO1998/24767和WO2005/060749中所述的芳基吡唑、氨基乙腈、驱虫药(例如、丙硫咪唑、堪苯达唑、芬苯达唑、氟苯咪唑、甲苯咪唑、缩酚酸肽、奥芬哒唑、奥苯哒唑、郝青酰胺(2-去氧郝青酰胺、得曲恩特)、帕苯达唑(parbendazole)、哌嗪、吡喹酮、噻菌灵、四咪唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、噻嘧啶双羟萘酸盐、奥克太尔、噻烯氢嘧啶和类似物)、茚虫威和衍生物物、阿维菌素(例如，阿维菌素、多拉菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、双氢除虫菌素、莫昔克丁、司拉克丁等)、米尔贝霉素、米尔贝霉素肟、DEET、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、昆虫生长调控剂(例如，烯虫乙酯、丙诺保幼素、烯虫酯、吡丙醚等)、氰氟虫腙、氯硝柳胺、氯菊酯、除虫菊酯、多杀菌素和甲脒(例如，得米地曲、双甲脒等)。在某些情况中，式(1)化合物与额外的兽医学药剂的组合可得到超过添加剂的效果(greater-than-addivie effect)。减少在环境中释放的活性成分的量同时确保有效的害虫防治始终是理想的。
理想的可以是单独或在包含兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物中施用本发明化合物、其立体异构体，例如，用于治疗特定的寄生物感染或侵袭或与其相关的状况。本发明范围内还包括可方便地将两种或更多种兽医学组合物(其中的至少一种包含根据本发明的式(1)化合物，且另一种包含额外的兽医学药剂)以适合于组合物的共同施用的药盒形式组合。
本发明化合物(包括其中所用的组合物和方法)也可用于制备用于本文所述治疗用途的药物。
本发明化合物、其立体异构体和包括治疗有效量的式(1)化合物和兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物可用作杀寄生物剂(外寄生物和内寄生物)用于动物中的由所述寄生物导致的感染或侵袭的防治和治疗。本发明化合物具有作为杀外寄生物的应用，特别是作为杀螨虫剂和杀昆虫剂。尤其是，它们可用于兽药学、家畜管理、鱼类养殖和公共卫生文户的领域：对抗在脊椎动物(尤其是温血脊椎动物，包括伴侣动物、家畜和禽类)上作为寄生物的螨虫类和昆虫类。本发明化合物还是用于冷血鱼类的杀寄生物剂。螨虫类和昆虫类寄生物的一些非限制性例子包括：蜱类(例如，硬蜱属(Ixodes spp.)、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、牛蜱属(Boophilus spp.)、花蜱属(Amblyomma spp.)、璃眼蜱属(Hyalomma spp.)、血蜱属(Haemaphysalis spp.)、矩头蜱属(Dermacentor spp.)、纯缘蜱属(Ornithodorus spp.)等)；螨类(例如，皮刺螨属(Dermanyssus spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、痒螨属(Psoroptes spp.)、皮螨属(Chorioptes spp.)、蠕形螨属(Demodex spp.)等)；羽虱和吸血虱(例如，畜虱属(Damalinia spp.)、颚虱属(Linognathus spp.)等)；螫蝇类和蚊类(例如，虻科(Tabanidae spp.)、黑角蝇属(Haematobia spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、肤蝇属(Dermatobia spp.)、蚋属(Simuliidae spp.)、蠓科(Ceratopogonidae spp.)、毛蠓属(Psychodidae spp.)等)；和臭虫(bed bugs)(例如，床虱臭虫(genus Cimex)和臭虫科(family Cimicidae)的昆虫)。在另一个例子中，甲壳纲桡足类动物的外寄生物，更具体而言，疮痂鱼虱属(genera Lepeophtheirus)(尤其是鲑鱼虱、(salmon louse)、Lepeoptheirus salmonis))和/或鱼虱属(例如，C.elongates、C.rogercreysii、C.teres、C.flexispina等)，特别是海虱，可用本发明化合物治疗。本发明化合物还可用于内寄生物(例如，心丝虫(heartworms)、蛔虫、钩虫、鞭虫和绦虫)的治疗。
根据本文所述方法制成的化合物和包含与至少一种其它兽医学药剂联合的组合物在外寄生物、内寄生物和对伴侣动物、家畜和家禽有害或者在其中传播疾病或充当疾病媒介的昆虫的防治中特别有价值。可用式(1)化合物与其它兽医学药剂的组合治疗的外寄生物、昆虫和内寄生物包括本文中前面所述的那些，并包括扁平动物门(例如，吸虫类、真绦虫类和多节绦虫类)和线虫动物门(例如，线虫类)的肠虫。
本发明的任何化合物或本发明化合物与任选地至少一种其它兽医学药剂的合适组合可被直接施用给动物和/或通过将其施加到动物栖息的本地环境(诸如寝具、围栏等)中间接施用。直接施用包括将受试动物的皮肤、毛皮或羽毛与化合物接触或通过将化合物喂食或注射到动物中。
如本文中所述的式(1)化合物、其立体异构体以及与至少一种其它兽医学药剂的组合对于昆虫和寄生物的多个生命周期阶段(包括卵阶段、蛹阶段、幼虫阶段、青少年阶段和成虫阶段)的治疗和防治很有价值。
本发明还涉及一种单独施用本发明化合物或将其与至少一种其它兽医学药剂及任选地兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合施用给健康状况良好的动物的方法，包括应用于所述动物以降低或消除来自动物所携带的寄生物的人寄生物感染或侵袭的可能性和改善动物所栖息的环境。
下面阐述的反应通常在氩气或氮气的正压下或使用干燥管于环境温度(除非另外阐明)在无水溶剂中进行，且反应烧瓶配有用于经注射器引入物质和试剂的橡胶隔片。玻璃器皿烘干和/或加热干燥。分析薄层色谱(TLC)使用带有玻璃衬底的硅胶60F 254预涂板进行，用合适的溶剂比(v/v)洗脱。反应通过TLC或LCMS测定，并通过起始材料耗尽判断终止。TLC板的目测观察用紫外光(254nM波长)或用合适的TLC目测溶剂进行，并用热激活。快速柱色谱(Still et al.,J.Org.Chem.43,2923,(1978))使用硅胶(RediSepRf)或多种various MPLC系统进行，诸如Biotage或ISCO纯化系统。
可使用本领域技术人员已知的常规分离和纯化方法和/或技术分离本发明的化合物以及与其相关的多种中间体。这样的技术对于本领域技术人员来说将是公知的，并且可包括，例如，所有类型的色谱(高压液相色谱(HPLC)、使用普通吸附剂(诸如硅胶)的柱色谱和薄层色谱(TLC))、重结晶和差示(即，液-液)萃取技术。
以下实施例中的化合物结构由一种或多种以下方法确认：质子磁共振光谱和质谱。质子磁共振(1H NMR)光谱使用Bruker光谱仪在400兆赫(MHz)的场强下进行。化学位移报告为从四甲基甲硅烷内标的低磁场的百万分之份数(PPM,δ)。质谱(MS)数据使用Agilent质谱仪以大气压化学离子化获得。方法：Acquity HPLC，使用在Waters BEH C18柱(2.1×50mm，1.7μm)上于50℃进行的色谱。移动相为二元梯度的乙腈(包含0.1％的三氟乙酸)和水(5～100％)。
本发明的实施方式通过以下实施例举例说明。然而，应理解本发明的实施方式并不受限于这些实施例的具体细节，因为对本领域技术人员来说，当参考本公开内容时它们的其它变体将会是已知或明显的。
实施例
本领域技术人员还将意识到式(1)化合物和本文所描述的中间体可经历多种亲电、亲核、自由基、有机金属化、氧化和还原反应以添加取代基或修饰已有取代基。
以下实施例可根据本文所示流程制备。然而应理解如同在本文中充分所述和在权利要求中所阐述的，本发明并非意图授勋爱女于以下流程或制备模式的细节。
实施例1.1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲烷磺酰基-乙酮
实施例1的中间体1的制备1：3-{4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在清洁干燥的密封管内，于室温向搅拌中的3-(4-乙酰基-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4g，13.652mmol，1当量)在庚烷(40mL)中的溶液添加1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(6.60g，27.304mmol，2当量)，然后添加三乙胺(TEA，3.80ml，27.304mmol，2当量)。所得的反应混合物于60℃加热16小时。在起始材料最大耗尽之后，将反应混合物冷却至室温，析出固体。固体经由布式漏斗过滤，用庚烷(2×30mL)和正戊烷(70mL)洗涤，减压干燥以得到作为白色固体的产品。产率-5.0g(68.31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.47(s,9H),3.68(d,J＝17.36Hz,1H),3.85(d,J＝17.44Hz,1H),4.17-4.24(m,2H),4.39-4.47(m,2H),5.69(s,1H),7.33-7.35(m,1H),7.48(d,J＝1.16Hz,2H),7.62(d,J＝8.44Hz,2H),7.98(d,J＝8.28Hz,2H)。LC-MS(m/z):＝534.0(M-H)。
实施例1的中间体2的制备2：3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
于-78℃经10分钟的时间向搅拌中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在二乙醚中，18.64ml，37.289mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(DME，100mL)中的溶液添加甲基锂(1.6M，在二乙醚中，23.32ml，37.289mmol)，并于-78℃将反应混合物搅拌30分钟。于-78℃以逐滴方式经10分钟的时间添加预先溶解在DME(50mL)中的3-{4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例1，中间体1)(5g，9.322mmol，1当量)。所得的反应混合物在相同温度搅拌1小时，随后于室温搅拌2小时。于室温经5分钟的时间添加乙酸(1.60ml，27.967mmol，3当量)，然后于室温经10分钟的时间添加TBAF(27.92ml，27.967mmol，3当量)。在起始材料耗尽后，反应混合物用水(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(5×150mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩，以得到橙色半固体(6.1g，粗品)。粗品通过柱色谱使用100～200目硅胶纯化。所需化合物用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱以得到米白色半固体(1.6g，含杂质)。产品通过使用DCM:戊烷(1:5，2×20mL)研磨再次进行纯化，得到作为米白色固体的产品(0.45g，9.18％)。产率：0.45g(9.18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.46(s,9H),3.20(d,J＝17.24Hz,1H),3.30(d,J＝17.24Hz,1H),4.14-4.21(m,2H),4.33-4.41(m,2H),7.32-7.38(m,4H),7.40(t,J＝1.78Hz,1H),7.52(d,J＝1.36Hz,2H)。LC-MS(m/z):＝529.9(M-H)。
实施例1的中间体3的制备3：3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷盐酸盐
于室温向搅拌中的3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例1，中间体2)(0.45g，0.845mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中通入HCl气体1小时。在起始材料耗尽后，将反应化合物真空浓缩，以得到浅黄色半固体(0.49g，粗品)，其用正戊烷(2×5mL)研磨以得到作为米白色固体的产品。产率：0.36g，98.53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.20(d,J＝17.16Hz,1H),3.64(d,J＝17.16Hz,1H),4.30-4.54(m,4H),7.29(d,J＝7.96Hz,2H),7.48(s,1H),7.52(d,J＝8Hz,2H),7.69-7.71(m,3H),9.36(bs,2H)。
实施例1.1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮
于室温向搅拌中的3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(实施例1，中间体3)(0.25g，0.535mmol)在THF(5mL)中的溶液添加DIPEA(0.933ml，5.35mmol)，并于室温搅拌10分钟。于室温添加甲烷磺酰基乙酸(0.147g，1.07mmol)、T3P(50％溶液，在乙酸乙酯中，1.6ml，2.675mmol)。所得的反应混合物于室温在氮气氛下搅拌16小时。在起始材料完全耗尽后，反应混合物用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(5×25mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，以得到浅黄色油状物(0.32g，粗品)。粗品通过柱色谱使用100～200目硅胶纯化。所需产品用在DCM中的0.6％MeOH洗脱，以得到白色半固体(0.160g)，其用DCM:正戊烷(1:10；2×5mL)研磨，以得到作为米白色固体的产品。产率：0.145g(49.15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.11(s,3H),3.20(d,J＝17.16Hz,1H),3.65(d,J＝17.12Hz,1H),4.24(s,2H),4.34(d,J＝21.6Hz,2H),4.70(d,J＝21.52Hz,2H),7.27(d,J＝7.96Hz,2H),7.47(d,J＝9.36Hz,2H),7.73(d,J＝3.92Hz,3H)。LC-MS(m/z):＝550.1(M-H)。HPLC纯度:98.75％。
实施例2.1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮
该化合物类似于实施例1制备，不同之处在于异丁酸用于代替甲烷磺酰基乙酸。产率：70mg(65.21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.98-1.13(m,6H),2.51-2.55(m,1H),3.20(d,J＝17.16Hz,1H),3.65(d,J＝17.16Hz,1H),4.23(d,J＝21.92Hz,2H),4.60(d,J＝21.76Hz,2H),7.26(d,J＝8.04Hz,2H),7.45-7.48(m,3H),7.70-7.71(m,3H)。LC-MS(m/z):＝502.0(M+H)。HPLC纯度:98.70％.
实施例3.1-(3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲烷磺酰基-乙酮
实施例3的中间体1的制备1：3-{4-[3-(3,4,5-三氯-苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯类似于实施例1的中间体1制备，不同之处在于1-(3,4,5-三氯苯基)-2,2,2-三氟-乙酮用于代替1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。产率：8.2g(93.5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:1.47(s,9H),3.68(d,J＝17.36Hz,1H),3.84(d,J＝17.44Hz,1H),4.17-4.24(m,2H),4.39-4.47(m,2H),5.70(s,1H),7.61-7.63(m,4H),7.98(d,J＝8.28Hz,2H)。LC-MS(m/z):＝568.0(M-H)。
实施例3的中间体2的制备2：3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯类似于实施例1的中间体2制备，不同之处在于3-{4-[3-(3,4,5-三氯-苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯用于代替3-{4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。产率：0.995g(13.72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.46(s,9H),3.21(d,J＝17.24Hz,1H),3.31(d,J＝17.8Hz,2H),4.15(d,J＝10.28Hz,1H),4.20(d,J＝10.28Hz,1H),4.35(d,J＝10.2Hz,1H),4.40(d,J＝10.24Hz,1H),7.33-7.37(m,4H),7.65(s,2H)。LC-MS(m/z):＝563.8(M-H)。
实施例3的中间体3的制备3：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷盐酸盐类似于实施例1的中间体3制备，不同之处在于3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯用于代替3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。产率：0.580g(粗品，直接用于下一步骤)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.22(d,J＝17.16Hz,1H),3.68(d,J＝17.16Hz,1H),4.39-4.53(m,4H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.16Hz,2H),7.60(s,1H),7.93(s,2H),9.33(bs,1H),9.76(bs,1H)。LC-MS(m/z):＝465.8(M+H).
实施例3类似于实施例1制备，不同之处在于实施例3的中间体3与甲烷磺酰基乙酸反应。产率：0.170g(29.74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.11(s,3H),3.22(d,J＝17.24Hz,1H),3.70(d,J＝17.16Hz,1H),4.24(s,2H),4.34(d,J＝21.64Hz,2H),4.70(d,J＝21.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.12Hz,2H),7.47(d,J＝8.24Hz,2H),7.58(s,1H),7.92(s,2H)。LC-MS(m/z):＝583.8(M-H)。HPLC纯度:99.64％.
实施例4.1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二-氢-呋喃-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-丙-1-酮
该化合物类似于实施例3制备，不同之处在于异丁酸用于代替甲烷磺酰基乙酸。产率：0.115g(26.71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.97-1.01(m,6H),2.52-2.55(m,1H),3.19(d,J＝17.24Hz,1H),3.69(d,J＝17.16Hz,1H),4.24(d,J＝22.08Hz,2H),4.60(d,J＝21.88Hz,2H),7.27(d,J＝8Hz,2H),7.47(d,J＝8.16Hz,2H),7.59(s,1H),7.92(s,2H)。LC-MS(m/z):＝535.9(M+H)。HPLC纯度:98.71％.
实施例5.1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲烷磺酰基-乙酮
实施例5的中间体1的制备1：3-(4-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯类似于实施例1的中间体1制备，不同之处在于1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮用于代替1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。产率：7.97g(93.65.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.47(s,9H),3.68(d,J＝17.36Hz,1H),3.83(d,J＝17.44Hz,1H),4.17-4.24(m,2H),4.39-4.48(m,2H),5.72(s,1H),7.57(d,J＝6.08Hz,2H),7.63(d,J＝8.44Hz,2H),7.98(d,J＝8.16Hz,2H)。LC-MS(m/z):＝551.8(M-H)。
实施例5的中间体2的制备2：3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯类似于实施例1的中间体2制备，不同之处在于3-(4-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯用于代替3-{4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。产率：0.58g(7.34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.46(s,9H),3.20(d,J＝17.28Hz,1H),3.29-3.33(m,2H),4.14-4.21(m,2H),4.33-4.41(m,2H),7.33-7.38(m,4H),7.59(d,J＝6.08Hz,2H)。LC-MS(m/z):＝548.0(M-H)。
实施例5的中间体3的制备3：3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷盐酸盐类似于实施例1的中间体3制备，不同之处在于3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯用于代替3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。产率：0.45g(95.74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.22(d,J＝17.2Hz,1H),3.68(d,J＝17.16Hz,1H),4.42-4.52(m,4H),7.29(d,J＝8.04Hz,2H),7.52-7.56(m,3H),7.88(d,J＝6.36Hz,2H),9.33(bs,1H),9.74(bs,1H)。LC-MS(m/z):＝449.9(M+H)。
实施例5类似于实施例1制备，不同之处在于实施例5的中间体3与甲烷磺酰基乙酸反应。产率：0.120g(46.82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.11(s,3H),3.21(d,J＝17.2Hz,1H),3.68(d,J＝17.16Hz,1H),4.24(s,2H),4.34(d,J＝21.68Hz,2H),4.70(d,J＝21.60Hz,2H),7.27(d,J＝8.12Hz,2H),7.46(d,J＝8.28Hz,2H),7.55(s,1H),7.88(d,J＝6.4Hz,2H)。LC-MS(m/z):＝567.8(M-H)。HPLC纯度:99.31％.
实施例6.1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-丙-1-酮
该化合物类似于实施例5制备，不同之处在于异丁酸用于代替甲烷磺酰基乙酸。产率：0.110g(47.05％)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:0.97-1.01(m,6H),2.52-2.55(m,1H),3.20(d,J＝17.24Hz,1H),3.68(d,J＝17.16Hz,1H),4.24(d,J＝22.08Hz,2H),4.60(d,J＝21.88Hz,2H),7.27(d,J＝8Hz,2H),7.47(d,J＝8.16Hz,2H),7.55(s,1H),7.86(d,J＝6.36Hz,2H).LC-MS(m/z):＝517.8(M-H)。HPLC纯度:98.62％.
除上述6个实施例之外，以下实施例也被设想和可通过本文所述方法和流程制备。式2c的表1中的实施例可通过本文所述流程制备：
其中R3是氟(a)、羟基(b)或氰基(c).
表1
除式2c的表1化合物织物，类似化合物可从式(2e)制备：
其中R2选自氯、溴、氰基和氟。
生物试验
本发明化合物的生物活性可针对蚤类、蜱类、蝇类和/或海虱使用下述测试方法来检测。
角蝇(扰血蝇(Haematobia irritans))进食试验
可将式(1)化合物溶解于DMSO中并将等分式样添加到覆膜培养皿中的柠檬酸化的牛血中。将约10只角蝇置于每个培养皿中并加盖。使蝇在经处理的血细胞上进食。将蝇保持在约80°F和最少约50％相对湿度下。于约2小时和24小时检查蝇的击倒率和死亡率。终点数据记录为90％致死率(LD90)，单位μg/mL。
厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)局部试验
可将式(1)化合物溶解在丙酮中并将1μL溶液置于被麻醉的蝇的胸部上(n＝10)。使蝇复苏并于室温温育24小时。于约2小时和24小时检查蝇的击倒率和死亡率。终点数据记录为90％致死率(LD90)，单位μg/蝇。
蚤(猫蚤(Ctenocephalides felis))膜进食试验–成蚤
将式(1)化合物溶解于DMSO中，并将等分式样添加到预温暖到37℃的覆膜培养皿中的柠檬酸化的牛血中。将包含约30～35只成蚤的进食管置于培养皿上。使蚤进食约2小时。于约2小时和24小时观察蚤的击倒率和/或死亡。终点数据记录为90％致死率(LD90)，单位μg/mL。实施例1～6的LD90值>3μg/mL。
软蜱(Ornithidorus turicata)血进食试验
式(1)化合物可被溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并将等分式样添加到覆膜培养皿中的柠檬酸化的牛血中。将培养皿置于温热盘上。约5只幼虫阶段的蜱置于膜上，加盖，并使其进食。进食后的蜱被取出并置于含沙培养皿中。于约24、28和72小时观察进食后的蜱的麻痹和/或死亡。终点数据记录为ED100和/或LD100，单位μg/mL。正对照是氟虫腈，且负对照为DMSO。
桡足类动物(鲑疮痂鱼虱(Lepeophtheirus salmonis))生物试验
式(1)化合物可被溶解于海水中。负对照是海水，且正对照是甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。10只成年前/成年鲑鱼虱曝露24小时。监控鱼虱的死亡率，终点数据记录为基于不能游动的有效浓度100％(EC100)。

Claims (15)

1.式(1)化合物、其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐：
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基包含1～4个各自独立选自N、O和S的杂原子；
R1a、R1b和R1c各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb,N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各自任选被至少一个卤素取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，在化学上可行时，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
每个R4和R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基能任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中R4和R5的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环分子部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、氰基、卤素、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，且当n是2时，每个R2可彼此相同或不同；和
p是整数0、1或2。
2.权利要求1的化合物、其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐，其中所述化合物具有式(2a)、(2b)或(6a)
其中
R1a、R1b和R1c各自独立选自氢、卤素、羟基和C1-C6卤代烷基；
R2是卤素、氰基、羟基、-C(O)NRaRb或-OR；和
R3是氢、卤素、羟基、N3或氰基。
3.权利要求2的化合物、其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐，其中所述化合物具有式(2a)：
其中
R1a、R1b和R1c各自独立选自氢、卤素和C1-C6卤代烷基；和
R3是氢、卤素、羟基或氰基。
4.权利要求3的化合物、其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐，其中
R4是-C(O)R5、-C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-C(S)R5、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5；或-C(NR7)NRaR5。
5.权利要求4所述的化合物、其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐，其中：
R1a、R1b和R1c各自独立选自氢、氯、氟、溴和C1-C6卤代烷基；和
R4是-C(O)R5、-C(O)NRaR5或-C(NR7)R5。
6.权利要求5的化合物、其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐，其中式(2a)具有式(2c)
其中
R1a、R1b和R1c各自独立选自氢、氯、氟和C1-C6卤代烷基。
7.权利要求6的化合物、其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐，所述化合物选自以下：
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-3-氟代氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲烷磺酰基-乙酮；
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二-氢-呋喃-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-丙-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲烷磺酰基-乙酮；和
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-呋喃-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲基-丙-1-酮。
8.一种药学或兽医学组合物，其包括治疗量的式(1)化合物、其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐：
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基包含1～4个各自独立选自N、O和S的杂原子；
R1a、R1b和R1c各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb,N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各自任选被至少一个卤素取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，在化学上可行时，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
每个R4和R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基能任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中R4和R5的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环分子部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、氰基、卤素、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，且当n是2时，每个R2可彼此相同或不同；和
p是整数0、1或2。
9.权利要求8所述的药学或兽医学组合物，其还包括药学或兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
10.权利要求9所述的药学或兽医学组合物，其还包括至少一种额外的兽医学药剂。
11.权利要求10所述的药学或兽医学组合物，其中所述额外的兽医学药剂选自：阿维菌素、双氢除虫菌素、阿维菌素、莫昔克丁、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、司拉克丁、多拉菌素、奈马克丁、阿苯达唑、堪苯达唑、芬苯达唑、氟苯咪唑、甲苯咪唑、芬苯哒唑、奥苯哒唑、帕苯达唑、丝米作、左旋咪唑、抗虫灵、奥克太尔、莫仑太、茚虫威、氯氰碘柳胺、三氯苯达唑、克洛索隆、福诺得(Refoxanide)、氯硝柳胺、吡喹酮、依西太尔、2-去氧郝青酰胺、皮瑞珀(pyripole)、嘧啶威、虱螨脲、螨酯、虫酰肼、多杀菌素、乙基多杀菌素、吡虫啉、呋虫胺、氰氟虫腙、斯本二酰胺(thibendiamide)、氯虫苯甲酰胺、茚虫威、啶虫丙醚、毕汰芬、必伏路奎腙(pyrifluquinazon)、米尔贝霉素肟、米尔贝霉素、避蚊胺、得米地曲、双甲脒、氟虫腈、烯虫酯、烯虫乙酯、双苯氟脲、虱螨脲、氯菊酯和除虫菊酯或其混合物。
12.权利要求11所述的药学或兽医学组合物，其中所述额外的兽医学药剂是米尔贝霉素肟或莫昔克丁。
13.式(1)化合物、其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐在动物中治疗寄生物感染或侵袭的用途：
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基包含1～4个各自独立选自N、O和S的杂原子；
R1a、R1b和R1c各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb,N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各自任选被至少一个卤素取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，在化学上可行时，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
每个R4和R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基能任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中R4和R5的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环分子部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、氰基、卤素、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，且当n是2时，每个R2可彼此相同或不同；和
p是整数0、1或2。
14.治疗患有寄生物感染或侵袭的动物的方法，包括对需要此治疗的所述动物使用有效量的式(1)化合物、其立体异构体以及其药学或兽医学可接受的盐：
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基包含1～4个各自独立选自N、O和S的杂原子；
R1a、R1b和R1c各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb,N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各自任选被至少一个卤素取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，在化学上可行时，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
每个R4和R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基能任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中R4和R5的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环分子部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、氰基、卤素、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，且当n是2时，每个R2可彼此相同或不同；和
p是整数0、1或2。
15.权利要求14的方法，其中所述化合物局部、口服或通过注射施用于动物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6049866B2 (ja) * 2012-05-09 2016-12-21 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 駆虫剤としてのアゼチジン誘導体
CA2881844A1 (en) * 2012-09-07 2014-03-13 Zoetis Llc Spirocyclic derivatives as antiparasitic agents
MX370163B (es) * 2015-01-16 2019-12-04 Avista Pharma Solutions Inc Compuestos antiparasitarios.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008122375A2 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
CN101331127A (zh) * 2005-12-16 2008-12-24 杜邦公司 用于防治无脊椎害虫的5-芳基异噁唑啉
WO2010020522A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2011101229A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2012017359A1 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Pfizer Inc. Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
JP2007501781A (ja) * 2003-08-07 2007-02-01 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 駆虫及び殺虫ピリミジン誘導体
GB0329314D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
TW200538433A (en) * 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
TW200803740A (en) * 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
DE602007006288D1 (de) 2006-03-10 2010-06-17 Nissan Chemical Ind Ltd Substituierte isoxazolin-verbindung und schädlingsbekämpfungsmittel
KR20100064382A (ko) 2007-09-10 2010-06-14 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 치환 이속사졸린 화합물 및 유해생물 방제제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101331127A (zh) * 2005-12-16 2008-12-24 杜邦公司 用于防治无脊椎害虫的5-芳基异噁唑啉
WO2008122375A2 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
WO2010020522A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2011101229A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2012017359A1 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Pfizer Inc. Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents

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