CN103517907B - 作为抗寄生物剂的螺环异噁唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明阐述了式(V.1)、式(V.2)、式(V.1.1)和式(1)的螺环异噁唑啉衍生物、其立体异构体、其兽医学可接受的盐、其组合物、制备方法及其在动物中作为抗寄生物剂的用途。变量A、V、Z、W1、W2、W3、W、Y、X、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、n和“<u>---</u>”如本文中所述。

Description

作为抗寄生物剂的螺环异噁唑啉衍生物
交叉引用
本发明要求于2011年5月27日提交且现在未决的美国临时专利申请第61/490,804号、于2011年5月25日提交且现在未决的美国临时专利申请第61/489,913号和于2011年3月10日提交且现在未决的美国临时专利申请第61/451,256号的优先权。
发明领域
本发明涉及具有抗寄生物活性的螺环异噁唑啉衍生物。所关注的化合物是具有氮杂环丁烷部分的螺环异噁唑啉衍生物。本发明还涉及制备所述螺环异噁唑啉衍生物的方法、其组合物及其使用方法。
背景技术
需要用于动物的改进的抗寄生物剂，特别是需要改进的杀虫剂和杀螨剂。此外还需要能方便施用的、包含能用于有效治疗诸如昆虫类(例如，蚤、虱和蝇)和螨类(例如，螨和蜱)的外寄生物的一种或多种这样的抗寄生物剂的局部或口服产品。这样的产品特别可用于治疗包括以下的动物：鸟类(例如，鸡和火鸡)、鱼类、伴侣动物(例如，猫、狗、美洲驼和马)和家畜(例如，牛、野牛、猪、绵羊、鹿、麋鹿和山羊)。
目前可用于动物的杀虫和杀螨治疗的化合物一般不能显示良好的活性、良好的作用速度或较长的作用有效期。大部分治疗包含可能具有严重后果的有害化学品，包括因偶然摄入导致的神经毒性和致死性。通常建议应用这些试剂的人限制其暴露。宠物项圈和铭牌已被用于克服一些问题，但这些可被咀嚼、摄入并且受到随之而来的对动物的毒理学影响。因此，目前的治疗达到了不同程度的成功，这部分取决于毒性、施用方法和功效。目前，由于寄生物耐药性的缘故，一些试剂实际上趋于无效了。
在本领域中已公开了异噁唑啉衍生物具有杀虫和杀螨活性。例如，WO2007/105814、WO2008/122375和WO2009/035004述及了某些亚烷基连接的酰胺。WO2010/032437公开了可将苄基酰胺移动到异噁唑啉邻位的位置。此外，WO2007/075459公开了被5-到6-元杂环取代的苯基异噁唑啉，且WO2010/084067和WO2010/025998公开了被10-到11-元稠合芳基和杂芳基取代的苯基异噁唑啉。制备异噁唑啉的手性方法已在WO2011/104089和WO2009/063910中报道。在WO2008/096746描述了一些用于治疗糖尿病和高脂血症的螺-氮杂环丁烷异苯并呋喃衍生物。然而，这些引用文件中没有一篇例示了螺环取代的异噁唑啉或制备这种螺环化合物的方法，也没有现有技术指明这样的化合物可用于对抗于处于寄生形态生命周期阶段的一系列与伴侣动物、家畜或家禽相关的寄生物物种。
尽管有可用的有效和广谱的抗寄生物剂，仍需要将能克服经常存在的耐药性发展的威胁的更安全、方便、有效和环境友好的产品。
本发明克服了现有化合物性能的多种缺点中的一种或更多种，或者对现有化合物的性能做出改进。特别是，本发明开发了显示这样的性质的新型螺环异噁唑啉取代氮杂环丁烷。
发明内容
本发明提供了式(V.1)、式(V.2)、式(V.1.1)和式(1)的化合物及其立体异构体，所述化合物可用作杀寄生物剂，特别是，杀外寄生物剂；因此可用于在动物中预防、治疗、抵抗和控制螨类和昆虫类的感染和侵袭。另外，本发明设想了蜱传播疾病的控制和预防，例如莱姆病(Lymedisease)、犬和牛边虫病(canineandbovineanaplasmosis)、犬埃利希体病(canineehrlichiosis)、犬立克次体病(caninerickettsiosis)、犬和牛巴贝西虫病(canineandbovinebabesiosis)、牛流行性流产(epizooticbovineabortion)和泰勒原虫病(theileriosis)。因此，根据本发明，提供了式(V.1)和式(V.2)的化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐：
其中
Y和Z各自独立是C或N；
W1、W2和W3各自独立是C或N；
V是C、N、O或S；
A与Y和Z或与V、Y和Z一起是5-到7-元部分饱和或饱和碳环或杂环，其中所述杂环包含至少1～3选自N、O或S的杂原子，且其中环A被至少一个选自以下的取代基任选取代：氧代、＝S、＝NR7、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基；
R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代、氰基、羟基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氢、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是任选被至少一个卤代取代基取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基烷基环烷基任选被氰基或至少一个卤代取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，所述基团当化学上可行时各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤代或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，所述基团各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；
每个R4和R5中的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中每个R4和R5中的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是0、1或2的整数，且当n是2时，每个R2可彼此相同或不同；
p是0、1或2的整数；和
是单键或双键。
本发明的另一方面是如下的式(V.1)化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐，所述化合物是式(V.1.1)的化合物：
其中
W1、W2和W3各自独立是C或N；
X和W各自独立是-O-、-S-、-NR6-、-CH2-、-C(O)-、-C(NR7)-或-C(S)-，当X是-O-、-S-或-NR6-时，则W是-CH2-、-C(O)-、-C(NR7)-或-C(S)-，且当X是是-O-、-S-或-NR6-时，则X是-CH2-、-C(O)-、-C(NR7)-或-C(S)-；
R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是氟、氯或C1-C6烷基；
R3是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氢、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述基团任选被至少一个卤代取代基取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选被氰基或至少一个卤代取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，所述基团当化学上可行时各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤代或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，所述基团各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；
每个R4和R5中的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中每个R4和R5中的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、氧代、＝S、＝NR7、羟基C1-C6烷基-、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是0、1或2的整数，R2可彼此相同或不同；和
p是0、1或2的整数。
本发明的另一方面是式(V.1.1)的化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐，其中W1是N，W2和W3各自是C；或W2是N，W1和W3各自是C；或W3是N，W1和W2各自是C。在又另一个方面，W1是N，W2和W3各自是C。在又另一个方面，W2是N，W1和W3各自是C。在又另一个方面，W3是N，W1和W2各自是C。在每种情况中，X是O，W是-C(O)-或-CH2-；或W是O，X是-C(O)-或-CH2-；或X是-NR6-，W是-CH2-或-C(O)-；或W是-NR6-，X是-CH2-或-C(O)-。在一个实施方式中，X是O，W是-C(O)-。在另一个实施方式中，X是O，W是-CH2-。在另一个实施方式中，X是-NR6-，W是-CH2-。在又另一个实施方式中，X是-NR6-，W是-C(O)-。在另一个实施方式中，W是O，X是-C(O)-。在另一个实施方式中，W是O，X是-CH2-。在另一个实施方式中，W是-NR6-，X是-CH2-。在又另一个实施方式中，W是-NR6-，X是-C(O)-。
本发明的另一方面是式(1)的化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐：
其中，
X和W各自独立是-O-、-S-、-NR6-、-CH2-、-C(O)-、-C(NR7)-或-C(S)-，当X是-O-、-S-或-NR6-时，则W是-CH2-、-C(O)-、-C(NR7)-或-C(S)-，且当X是是-O-、-S-或-NR6-时，则X是-CH2-、-C(O)-、-C(NR7)-或-C(S)-；
R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是氟、氯或C1-C6烷基；
R3是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氢、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述基团任选被至少一个卤代取代基取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选被氰基或至少一个卤代取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，所述基团当化学上可行时各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤代或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，所述基团各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；
每个R4和R5中的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中每个R4和R5中的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、氧代、＝S、＝NR7、羟基C1-C6烷基-、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是0、1或2的整数，且当n是2时，每个R2可彼此相同或不同；和
p是0、1或2的整数。
在本发明式(1)的另一方面，X是-O-，W是-C(O)-。当X是-O-且W是-C(O)-时，式(1)化合物也表示为式(1.1)。
在本发明式(1)的另一方面，X是-O-，W是-C(NR7)-。
在本发明式(1)的另一方面，X是-O-，W是-C(S)-。
在本发明式(1)的另一方面，X是-O-，W是-CH2-。
当X是-O-且W是-CH2-时，式(1)化合物也表示为式(1.2)。
在本发明式(1)的另一方面，X是-NR6-，W是-C(NR7)-。
当X是-NR6-且W是-C(O)-时，式(1)化合物也表示为式(1.3)。
在本发明的另一方面，当W是-C(O)-且X是NR6时，则R6是氢或C1-C6烷基。在本发明的又另一个方面，当W是-C(O)-且X是NR6时，则R6是氢、甲基、乙基、异丙基、丙基或叔丁基。在本发明的又另一个方面，当W是-C(O)-且X是NR6时，则R6是氢、甲基、乙基或异丙基。在本发明的又另一个方面，当W是-C(O)-且X是NR6时，则R6是氢、甲基或乙基。在本发明的又另一个方面，当W是-C(O)-且X是NR6时，则R6是氢或甲基。在本发明的又另一个方面，当W是-C(O)-且X是NR6时，则R6是氢。在本发明的又另一个方面，当W是-C(O)-且X是NR6时，则R6是甲基。
在本发明式(1)的另一方面，X是-NR6-，W是-C(S)-。
在本发明式(1)的另一方面，X是-NR6-，W是-CH2-。
在本发明式(1)的另一方面，X是-NR6-，W是-C(O)-。
在本发明式(1)的另一方面，X是-S-，W是-C(S)-。
在本发明式(1)的另一方面，X是-S-，W是-C(O)-。
在本发明式(1)的另一方面，X是-S-，W是-C(NR7)-。
在本发明式(1)的另一方面，X是-S-，W是-CH2-。
在本发明式(1)的另一方面，W是-O-且X是-C(O)-。
当W是-O-且X是-C(O)-时，式(1)化合物也表示为式(1.4)
在本发明式(1)的另一方面，W是-O-且X是-C(NR7)-。
在本发明式(1)的另一方面，W是-O-且X是-C(S)-。
在本发明式(1)的另一方面，W是-O-且X是-CH2-。
当W是-O-且X是-CH2-时，式(1)化合物也表示为式(1.5)
在本发明式(1)的另一方面，W是-NR6-且X是-C(S)-。
在本发明式(1)的另一方面，W是-NR6-且X是-C(O)-。
当W是-NR6-且X是-C(O)-时，式(1)化合物也表示为式(1.6)
在本发明式(1)的另一方面，W是-NR6-且X是-CH2-。
在本发明式(1)的另一方面，W是-NR6-且X是-C(S)-。
在本发明式(1)的另一方面，W是-NR6-且X是-CH2-。
在本发明式(1)的另一方面，W是-S-且X是-C(S)-。
在本发明式(1)的另一方面，W是-S-且X是-C(O)-。
在本发明式(1)的另一方面，W是-S-且X是-C(NR7)-。
在本发明式(1)的另一方面，W是-S-且X是-CH2-。
在本发明的又另一个方面，每个R1a、R1b和R1c独立地选自氢、卤代、氰基、C1-C6卤代烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基。在本发明的又另一个方面，每个R1a、R1b和R1c独立地选自氢、卤代、氰基和C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一个方面，每个R1a、R1b和R1c独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基和C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一个方面，每个R1a、R1b和R1c独立地选自氢、氟、氯、溴和C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一个方面，每个R1a、R1b和R1c独立地选自氢、氟、氯、溴和-CF3。在本发明的另一方面，R1a和R1c都是氯，且R1b是氟。
在本发明的另一方面，(R2)n的整数n是0。在本发明的另一方面，(R2)n的整数n是1。当整数n是1时，则R2是氟、氯、甲基或乙基。在本发明的另一方面，当整数n是1时，则R2是氟。在本发明的又另一个方面，当整数n是1时，则R2是氯。在本发明的又另一个方面，当整数n是1时，则R2是甲基。在本发明的又另一个方面，当整数n是1时，则R2是乙基。在本发明的又另一个方面，(R2)n的整数n是2。当整数n是2时，则每个R2独立为氟或氯。
在本发明的又另一个方面，R3是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-C(O)NH2。在本发明的又另一个方面，R3是氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一个方面，R3是氰基、甲基、乙基或C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一个方面，R3是氰基、甲基或C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一个方面，R3是氰基或C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一个方面，R3是C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一个方面，R3是-CF3、-CHF2、-CH2F和-CF2Cl。在本发明的又另一个方面，R3是-CF3、-CHF2和-CH2F。在本发明的又另一个方面，R3是-CF3。
在本发明的又另一个方面，R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环。在本发明的又另一个方面，R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5或-C(NR7)R5。在本发明的又另一个方面，R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基或-C(O)R5。在本发明的又另一个方面，R4是氢、C1-C6烷基或-C(O)R5。在本发明的又另一个方面，R4是氢或-C(O)R5。在本发明的又另一个方面，R4是氢。在本发明的又另一个方面，R4是-C(O)R5。R4能如本文所定义地被任选取代。
在本发明的又另一个方面，R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环。在本发明的又另一个方面，R5是C1-C6烷基。在本发明的又另一个方面，R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和异丁基。每个R5中的C1-C6烷基能如本文所定义地被任选取代，例如，被至少一个选自以下地取代基取代：羟基、卤代、三氟甲基、硫代甲基、硫代三氟甲基、-SO2CH3、-SO2CF3和-NHCHO。在本发明的又另一个方面，R5是C0-C6烷基C3-C6环烷基。在本发明的又另一个方面，R5是环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基和环戊基。每个R5的C0-C6烷基C3-C6环烷基能如本文所定义地被任选取代，例如，被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、-CH2OH、卤代、甲基、乙基和三氟甲基。在本发明的又另一个方面，R5是C0-C6烷基杂芳基。在本发明的又另一个方面，R5是-CH2吡唑和-CH2哒嗪。每个R5的C0-C6烷基杂芳基部分能如本文所定义地被任选取代，例如，被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、甲基、卤代和三氟甲基。在本发明的又另一个方面，R5是C0-C6烷基杂环。在本发明的又另一个方面，R5是氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thiatane)、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩和吡咯烷。每个R5的C0-C6烷基杂环部分能如本文所定义地被任选取代，例如，被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、-CH2OH、甲基、氧代和三氟甲基。
在本发明的又另一个方面，当X是-O-且W是-C(O)-时，或当X是-O-且W是-CH2-时，则R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代或C1-C6卤代烷基、R3是-CF3和R4是-C(O)R5；其立体异构体或其兽医学可接受的盐。在本发明的又另一个方面，当X是-O-且W是-C(O)-时，或当X是-O-且W是-CH2-时，则R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代或C1-C6卤代烷基、R3是-CF3、R4是-C(O)R5和R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环，其中每个R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、羟基、-CH2OH、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb，且其中每个R5的C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、-CH2OH、卤代、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基、其立体异构体或其兽医学可接受的盐。更具体地，所述R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc和-NRaC(O)Rb。更具体地，所述R5的C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、氧代和C1-C6烷基。
本发明的另一方面是选自以下的式(1)化合物或其立体异构体或兽医学可接受的盐：
1-(环丙烷羰基)-5’-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺{氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃}-3’-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-丙基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(环丙烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(3-甲基丁酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(2-环丙基乙酰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-乙酰基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1-羟基环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(环丁烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-戊酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-羟基乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-丁酰基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲硫基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基亚磺酰基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-异丁酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(3-羟基-2-甲基丙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2,2-二氟环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(4,4,4-三氟丁酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-((三氟甲基)硫)乙酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-羟基乙酮；
环丁基(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)甲酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮；
N-(2-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-氧代乙基)甲酰胺；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)丙-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
2-环丙基-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)-甲酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-羟基-2-甲基丙-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-甲基丁-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-羟基丁-1-酮；
环丙基(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)甲酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)丁-1-酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(S)-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)-乙酮；
1-(5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-溴-5-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
(R)-2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
(S)-2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
1-(环丙烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(硫杂环丁烷-3-羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
2'-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2'-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；和
1-(环丙烷羰基)-2'-甲基-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮。
本发明的另一方面是选自以下的式(1)化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐：
1-(环丙烷羰基)-5’-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺{氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃}-3’-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-丙基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(环丙烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(3-甲基丁酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(2-环丙基乙酰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-乙酰基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1-羟基环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(环丁烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-戊酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-羟基乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-丁酰基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲硫基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基亚磺酰基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-异丁酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(3-羟基-2-甲基丙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2,2-二氟环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；和
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(4,4,4-三氟丁酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮。
本发明的另一方面是选自以下的式(1)化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐：
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-((三氟甲基)硫)乙酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-羟基乙酮；
环丁基(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)甲酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮；
N-(2-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-氧代乙基)甲酰胺；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)丙-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
2-环丙基-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)-甲酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-羟基-2-甲基丙-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-甲基丁-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-羟基丁-1-酮；
环丙基(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)甲酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)丁-1-酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(S)-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)-乙酮；
1-(5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-溴-5-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
(R)-2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；和
(S)-2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮。
本发明的另一方面是选自以下的式(1)化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐：
5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
1-(环丙烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(硫杂环丁烷-3-羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
2'-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2'-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；和
1-(环丙烷羰基)-2'-甲基-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮。
本发明的另一方面是如下的式(1)化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐：
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(S)-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
(R)-2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；和
(S)-2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮。
本发明的另一方面是方案16的式(63)的手性螺异噁唑啉、其立体异构体或其兽医学可接受的盐的制备方法：
其中
R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述基团任选被至少一个卤代取代基取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选被氰基或至少一个卤代取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，所述基团当化学上可行时各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤代或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，所述基团各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；
其中R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中R5的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤代、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是0、1或2的整数，且当n是2时，每个R2可彼此相同或不同；
p是0、1或2的整数；和
*表示手性中心，所述方法包括：任选在溶剂中，
a)将式57的溴苄基碘衍生物用格氏试剂金属化或者通过与烷基锂进行卤素-金属交换，并且以“一锅煮”(one-pot)工艺或以分步工艺与受保护的氮杂环丁酮反应以提供式58的化合物其中Y2是溴、氯、碘、羟基或磺酸盐离去基团；
b)将式58的化合物与乙烯醚进行钯催化的缩合反应以提供式59的化合物，其中R8是C1-C6烷基；
c)将式59的化合物与式56的取代三氟苯乙酮缩合以提供式60的化合物；
d)将羟胺加成到式60的化合物并在奎宁类手性催化剂的存在下环化以提供式61的化合物；
e)从式61的化合物去除保护氮杂环丁烷的基团以提供式62的化合物；
f)将式62的化合物与酸或酰氯在标准酰胺形成条件下偶联以提供式63的化合物。
本发明的另一方面是方案16的式(63)的手性螺异噁唑啉、其立体异构体或其兽医学可接受的盐的制备方法，其中R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代或C1-C6卤代烷基；R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；其中R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、羟基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基或-S(O)pRc；且其中R5的C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；Rc是C1-C6烷基；n是整数0；和
p是0、1或2的整数。
本发明的另一方面是方案16的式(63)的手性螺异噁唑啉、其立体异构体或其兽医学可接受的盐的制备方法，其中R1a、R1b和R1c各自独立是氢、氯、氟、溴或三氟甲基；R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基，其中每个取代基能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C1-C6卤代烷基或-S(O)pRc；或R5是硫代环丁烷基、吡唑基或-CH2吡唑基，其中每个取代基还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氧代或C1-C6烷基；和Rc是甲基或乙基。
本发明的另一方面是方案16的式(63)的手性螺异噁唑啉、其立体异构体或其兽医学可接受的盐的制备方法，包括：任选在溶剂中，其中所述溴苄基碘衍生物是4-溴-2-(氯甲基)-1-碘苯，且所述受保护的氮杂环丁酮是3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯或1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮。
本发明的另一方面是方案16的式(63)的手性螺异噁唑啉、其立体异构体或其兽医学可接受的盐的制备方法，其中R1a和R1c各自是氯、R1b是氟和R5是-CH2S(O)2CH3。
本发明的另一方面是选自下组的化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐：
5’-溴-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
1-二苯甲基-5'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]；
5'-乙酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
1-(1-二苯甲基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-5'-基)乙酮；
5'-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
(R)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
(S)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
(E/Z)-1-(1-二苯甲基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-5'-基)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
(R)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]对甲苯磺酸盐；
(S)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]对甲苯磺酸盐；
1-二苯甲基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]；
(R)-1-二苯甲基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]；
(S)-1-二苯甲基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]；和
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]对甲苯磺酸盐。
本发明的另一方面是包含以下的兽医学组合物：a)式(V.1)、式(V.2)、式(V.1.1)和式(1)化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐，和(b)兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。优选地，所述组合物包括治疗有效量的式(V.1)、式(V.2)、式(V.1.1)和式(1)化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐以及兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
所述组合物可包括至少一种其它兽医学药剂。优选的其它兽医学药剂包括杀内寄生物剂、杀内外寄生物剂、杀外寄生物剂、杀虫剂和驱虫剂，并且在本文中描述。
所述组合物可包括至少一种其它兽医学药剂。优选的其它兽医学药剂包括杀内寄生物剂、杀内外寄生物剂、杀外寄生物剂、杀虫剂和驱虫剂，并且在本文中描述。在本发明的一个方面，所述其它兽医学药剂选自：
阿米曲拉、氨基乙腈、驱虫剂(例如，阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯哒唑、氟苯达唑、甲苯咪唑、八缩酚醛肽、奥芬达唑、奥苯达唑、郝青酰胺(paraherquamide)、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻苯咪唑、四咪唑、三氯苯咪唑、左咪唑、双羟萘酸噻吩嘧啶、奥克太尔、莫仑太等)、除虫菌素(例如，阿巴美丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、双氢除虫菌素、莫昔克丁、司拉克丁等)、米尔倍霉素、米尔贝肟、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、氰氟虫腙、氯硝柳胺、百灭宁、除虫菊酯、吡丙醚和多杀菌素。在本发明的另一方面，所述其它药剂选自：氨基乙腈、阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯哒唑、氟苯达唑、甲苯咪唑、奥芬达唑、奥苯达唑、郝青酰胺、帕苯达唑、吡喹酮、噻苯咪唑、四咪唑、三氯苯咪唑、左咪唑、双羟萘酸噻吩嘧啶、奥克太尔、莫仑太、阿巴美丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、双氢除虫菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔倍霉素、米尔贝肟、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、氰氟虫腙、氯硝柳胺、吡丙醚和多杀菌素。在本发明的又另一个方面，所述其它药剂选自：氨基乙腈、郝青酰胺、吡喹酮、阿巴美丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、双氢除虫菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔倍霉素和米尔贝肟。在本发明的又另一个方面，所述其它药剂选自：阿巴美丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、双氢除虫菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔倍霉素和米尔贝肟。在本发明的又另一个方面，所述其它药剂选自：阿巴美丁、多拉克丁、乙酰氨基阿维菌素、双氢除虫菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔倍霉素和米尔贝肟。在本发明的又另一个方面，所述其它药剂选自：莫昔克丁、司拉克丁和米尔贝肟。在本发明的又另一个方面，所述其它药剂选自：莫昔克丁和米尔贝肟。
本发明的又另一个方面是式(V.1)、式(V.2)、式(V.1.1)和式(1)的化合物在制药中的应用。
本发明的又另一个方面是在动物中治疗寄生物感染或侵袭的方法，其包括以下步骤：对需要这种治疗的所述动物施用治疗有效量的本发明的化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐。在一个方面，所述动物是哺乳动物，尤其是伴侣动物(例如，狗、猫或马)或家畜(例如，绵羊、山羊、牛和猪)。在另一方面，所述动物是鸟类，尤其是家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)。在另一方面，所述动物是鱼类。本发明的化合物及其组合物可通过口服或局部施用给动物。本发明的化合物及其组合物还可通过肌内、腹腔内或皮下注射施用给动物。优选地，本发明的化合物及其组合物可通过口服或局部施用给动物。
本发明的又另一个方面是在动物中治疗寄生物感染或侵袭的方法，其包括以下步骤：对需要这种治疗的所述动物施用治疗有效量的本发明的化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐。在一个方面，所述动物是哺乳动物，尤其是伴侣动物(例如，狗、猫或马)或家畜(例如，绵羊、山羊、牛和猪)。在另一方面，所述动物是鸟类，尤其是家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)。在另一方面，所述动物是鱼类。本发明的化合物及其组合物可通过口服或局部施用给动物。本发明的化合物及其组合物还可通过肌内、腹腔内或皮下注射施用给动物。优选地，本发明的化合物及其组合物可通过口服或局部施用给动物。同样优选地，本发明的化合物可通过注射施用。
本发明的化合物单独或与其它兽医学药剂组合可作为：(a)包含本发明化合物、其立体异构体、其兽医学可接受的盐以及任选地如本文所述的至少一种其它兽医学药剂以及兽医学可接受的赋形剂、稀释剂和载体的单一兽医学组合物，或(b)包括(i)包含本发明的化合物、其立体异构体、其兽医学可接受的盐以及兽医学可接受的赋形剂、稀释剂和载体的第一组合物和(ii)包含如本文所述的至少一种其它兽医学药剂以及兽医学可接受的赋形剂、稀释剂和载体的第二组合物的两种单独的兽医学组合物。所述兽医学组合物可同时或以任何次序顺序施用。
本文所引用的所有WO专利公布均通过引用并入本文。
定义
为如本文所述和所要求的本发明的目的，以下术语和短语如下定义：
除非另外表明，本文所用的“其它兽医学药剂”是指可用于如本文所述地在动物中治疗寄生物感染的其它兽医学或药学化合物或提供治疗有效量的所述药剂的产品。
除非另外表明，本文所用的“烷氧基”是指还具有烷基取代基的氧部分。烷氧基基团的烷基部分(即，烷基分子部分(moiety))具有与下文相同的定义。非限制性例子包括：-OCH3、-OCH2CH3等。
除非另外表明，本文所用的"烷基"是指通式为CnH2n+1的饱和一价烃类烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的，并且可以是取代或未取代的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指包含1～6个碳原子的一价直链或支链脂族基团。(C1-C6)烷基基团的非排他性例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲-丁基、叔丁基、正-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。烷基部分可通过脂族链的任一个碳原子连接到化学部分。烷基基团如本文所述地任选被取代。此外，当用于复合词诸如烷基苯基时，所述烷基部分具有如本文所定义的相同含义，并且可通过脂族链的任一个碳原子连接到化学部分。复合词烷基苯基的非限制性例子包括：C1烷基苯基是-CH2苯基、C2烷基苯基是-CH2CH2苯基、C0苯基是苯基等。
除非另外表明，本文所用的“烯基”是指具有2-到6-碳原子并包含至少一个碳-碳双键(例如-C＝C-或-C＝CH2)的直链或支链脂族烃链。烯基的非排他性例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。
除非另外表明，本文所用的“炔基”是指具有2-到6-个碳原子并包含至少一个碳-碳三键(例如，-C≡C-或-C≡CH)的直链或支链脂族烃链。炔基的非排他性例子包括：乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基等。
除非另外表明，本文所用的“动物”是指哺乳动物、鸟或鱼类的个体动物。具体而言，哺乳动物是指人和非人的脊椎动物，它们是分类哺乳动物纲。非人哺乳动物的非排他性例子包括伴侣动物和家畜。伴侣动物的非排他性例子包括：狗、猫、美洲驼和马。优选的伴侣动物是狗、猫和马。更优选是狗。家畜的非排他性例子包括：猪、骆驼、兔、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛(家牛)和野牛。优选的家畜是牛和猪。具体而言，鸟类是指分类鸟纲的脊椎动物。鸟类是有羽毛的、有翅膀的、双足的和卵生的。鸟的非排他性例子包括家禽(例如，基、火鸡、鸭和鹅)，所有这些在本文中被称为家禽。具体而言，鱼类是指分类软骨鱼纲(软骨鱼，例如，鲨鱼和鳐)以及硬骨鱼纲(硬骨鱼)，它们生活在水中，具有用于呼吸的鳃或被粘液覆盖的皮肤，有翅，并且可具有鳞片。鱼的非排他性例子包括鲨鱼、鲑鱼、鳟鱼、白鱼、鲇鱼、罗非鱼、海鲈、鲔鱼、大比目鱼、大菱鲆、比目鱼、鳎、条纹鲈鱼、鳗鱼、黄鳍短须石首鱼、石斑鱼等。
除非另外表明，本文所用的“碳环”是指仅包含碳原子的部分饱和或饱和的5-到7-元环，其可为单环或者稠环或螺环部分的一部分。碳环的例子包括环戊烷、环己烷和环庚烷。碳环如本文所述地被任选取代。
除非另外表明，本文所用的“手性”是分子不能将其叠加到其镜像上的结构特性(例如，“R”和“S”对映体)。该术语在实施例和制备中也被表示为星号(即，*)，并且指代包括S和R对映体的手性中心。
除非另外表明，本文所用的“本发明(的)化合物"是指式(V.1)、式(V.2)、式(V.1.1)和式(1)化合物及其立体异构体。
除非另外表明，本文所用的"环烷基"包括完全饱和或部分饱和的碳环烷基部分。部分饱和环烷基的非限制性例子包括：环丙烯、环丁烯、环庚烯、环辛烯、环庚-1,3-二烯等。优选的环烷基是3-到6-元饱和单环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基基团可通过碳环中的任一个碳原子连接到化学部分。环烷基基团被至少一个取代基任选取代。另外，当在诸如烷基环烷基的复合词中使用时，所述烷基和环烷基部分具有与本文所定义的相同含义，并且可通过脂族链中的任一个碳原子连接到化学部分。C0-C6烷基C3-C6环烷基的例子包括甲基环丙烷(C1烷基C3环烷基或-CH2环丙烷)、乙基环丙烷(C2烷基C3环烷基或-CH2CH2环丙烷)、甲基环丁烷(C1烷基C4环烷基或-CH2环丁烷)、乙基环丁烷(C2烷基C4环烷基或-CH2CH2环丁烷)、甲基环己烷(C1烷基C6环烷基或-CH2环己烷)等。C0烷基C3-C6环烷基是C3-C6环烷基。环烷基部分如本文所定义地任选被取代。
除非另外表明，本文所用的“卤素"或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。此外，当在诸如"卤代烷基"、“卤代烷氧基”、“卤代烯基”或“卤代炔基”的复合词中使用时，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基可被相同或不同的卤素原子部分或完全取代，并且所述烷基、烷氧基、烯基和炔基部分具有如上相同含义，并且可通过脂族链的任一个碳原子连接到化学部分。"卤代烷基"的例子包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCI2-等。术语"卤代烷氧基"的定义类似于术语"卤代烷基"。"卤代烷氧基"的例子包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-等。术语"卤代烯基的定义类似于术语"卤代烷基"，不同之处在于脂族链包含至少一个碳-碳双键。"卤代烯基”的例子包括CF3C＝C-、CCl3C＝C-、HCF2C＝C-和CF3C＝CC-等。术语"卤代炔基"的定义类似于术语"卤代烷基"，不同之处在于脂族链包含至少一个碳-碳三键。"卤代炔基"的例子包括CF3C≡C-、CCl3C≡C-、HCF2C≡C-和CF3C≡CC-等。
除非另外表明，本文所用的“杂芳基”或“Het”是指5-到6-元芳芳香性单环或8-到10-元芳香性稠环，其中所述单环和稠环部分包含一个或更多个各自独立选自N、O或S的杂原子，优选1～4个杂原子。单环杂芳基的非排他性例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。稠环杂芳基的非排他性例子包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑等。杂芳基基团可通过单环或稠环中的任一个碳原子或氮杂原子连接到化学部分。此外，当在诸如烷基杂芳基的复合词中使用时，所述烷基和杂芳基部分具有与本文所定义的相同含义，并且可通过脂族链的任一个碳原子连接到化学部分。例如，C0烷基杂芳基是杂芳基，C1烷基杂芳基是-CH2杂芳基，C2烷基杂芳基是-CH2CH2杂芳基等。杂芳基如本文所定义地任选被取代。
除非另外表明，本文所用的“杂环”是指包含一个或更多个各自独立选自N、O或S的杂原子的部分饱和或饱和的3-到7-元单环，优选1～4个杂原子。杂环可以是稠环或螺环部分的一部分。杂环的非排他性例子包括氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、2H-氮杂环丙烷、2,3-二氢-氮杂环丁二烯、3,4-二氢-2H-吡咯等。杂环基团可通过环内的任一个碳原子或氮杂原子连接到化学部分。此外，当在诸如烷基杂环的复合词中使用时，所述烷基和杂环部分具有与本文所定义的相同含义，并且可通过脂族链的任一个碳原子连接到化学部分。例如，C0烷基杂环是杂环，C1烷基杂环是-CH2杂环，C2烷基杂环是-CH2CH2杂环等。杂环如本文所定义地任选被取代。
本文所用的“任选(被)取代”可与短语“取代或未取代”互换使用。除非另外表明，任选取代的基团可在该基团的每个可取代位置除具有取代基，且每个取代与其它无关。任选取代取代的基团还可以没有取代基。因此，短语“被至少一个取代基任选取代”表示取代基的数目可在0到可用取代位置的数目之间变化。
除非另外表明，本文所用的“寄生物”是指内寄生物和外寄生物。内寄生物是生活在其宿主体内的寄生物，包括肠虫(例如，吸虫、绦虫和线虫)以及原生动物。外寄生物是节肢动物门的生物体(例如，蛛形纲动物、昆虫纲动物和甲壳纲动物(例如，桡足类海虱)，其通过其宿主的皮肤或在其宿主的皮肤上进食。优选的蛛形纲动物是蜱螨目，例如，蜱和螨。优选的昆虫纲动物是蠓、蚤、蚊、螫蝇(厩螫蝇、角蝇、丽蝇、马蝇等)、臭虫和虱。优选的本发明化合物可用于治疗寄生物，即，治疗寄生物干扰或侵袭。
除非另外表明，本文所用的“保护基团”或“Pg”是指通常用于阻塞或保护化合物上的胺从而保护其官能性同时允许化合物上的其它官能团反应的取代基。胺保护基团的非排他性例子包括：酰基基团(例如，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、o-硝基苯基乙酰基、o-硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、o-硝基肉桂酰基、甲基吡啶酰基、酰基异硫氰酸根、氨基癸酰基、苯甲酰基等)、酰氧基基团(例如，1-叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基-羰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等)、二苯甲烷和苄基氨基甲酸盐。
除非另外表明，本文所用的“磺酸盐离去基团”是指通式为RSO2O-的阴离子。磺酸盐离去基团的非限制性例子包括：甲磺酸盐(R＝CH3)、三氟甲磺酸盐(R＝CF3)、甲苯磺酸盐(R＝CH3C6H4)、苯磺酸盐、(R＝C6H5)、三氟乙磺酸盐(R＝CH2CF3)等。
除非另外表明，本文所用的"治疗有效量"是指如下的本发明化合物的量：(i)治疗特定寄生物感染或侵袭，(ii)缓解、改善或消除特定寄生物感染或侵袭的一种或更多种症状，或(iii)预防或延缓本文所述的特定寄生物感染或侵袭的一种或更多种症状的发作。
除非另外表明，本文所用的"治疗(treatment,treating)"等是指逆转、减轻或抑制寄生物感染、侵袭或状况。取决于动物的状况，本文所用的这些术语还包含预防病症或状况或者与病症或状况相关的症状的发作，包括在受到所述感染或侵袭所苦之前，降低病症或状况或者与其相关的症状的严重程度。因此，治疗可指将本发明化合物施用给在施用时尚未苦于感染或侵袭的动物。治疗还包括防止感染或侵袭或者与其相关的症状的复发以及被称为“控制”者(例如，杀死、击退、驱除、使之失去能力、阻止、消除、减轻、使之最小化和根除)。
除非另外表明，本文所用的"兽医学可接受的”表示物质或组合物必须是在化学和/或毒理学上与包括制剂、组合物和/或待用其治疗的动物在内的其它成分相容。术语“药学”可接受与“兽医学”可接受所述者具有相同含义。
具体实施方式
本发明提供了可用作动物的抗寄生物剂的式(V.1)、式(V.2)、式(V.1.1)和式(1)化合物，其立体异构体，以及兽医学组合物，特别是，用作杀外寄生物剂的化合物。
本发明化合物可通过包括类似于化学领域中所公知者的方法的合成路径合成特别是参考本文所包含的说明。起始材料通常可得自诸如AldrichChemicals(Milwaukee、Wis.)的商业来源，或者可使用本领域技术人员公知的方法容易地制得(例如，通过在以下文献中大体描述的方法制备：LouisF.FieserandMaryFieser,“ReagentsforOrganicSynthesis”,1；19；Wiley,NewYork(1967,1999ed.)或BeilsteinsHandbuchder organischenChemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin,包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库，得到))。为说明的目的，下面所描绘的反应方案显示了合成本发明化合物以及关键中间体的可能路径。为更详细地描述各个反应步骤，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将会意识到其它合适的起始材料、试剂和合成路径可用于合成本发明化合物及其多种衍生物。此外，参考本公开，通过下述方法制得的多种化合物可使用技术人员公知的常规化学方法进一步修饰。
本文所述的本发明化合物包含至少一个不对称或手性中心；并且，因此，以多种立体异构型式存在。R和S构型基于已知的手性反转/保持化学。除非另外指明，这意味着包括外消旋化合物和非对映混合物在内的本发明化合物及其化合物的所有立体异构形式形成本发明的部分。
对映混合物可根据其物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法分离为其单个对映体，诸如色谱和/或分级结晶。可用于从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细说明可见以下文献：JeanJacquesAndreCollet,SamuelH.Wilen,Enantiomers,RacematesandResolutions,JohnWileyandSons,Inc.(1981)。
本发明化合物可作为一种或更多种立体异构体存在。多种立体异构体包括对映体、非对映体和阻转异构体。本领域技术人员将能意识到一种立体异构体可能是活性更高的和/或在相对于其它对映体过量时或在与其它对映体分离时可显示有益效果。此外，技术人员知晓如何分离、富集和/或选择性制备所述立体异构体。本发明化合物可作为立体异构体混合物、单个立体对映体或作为光学活性形式存在。例如，式1的两种可能的异构体被描绘为式1a和式Ib，其包含用星号(*)标出的螺环异噁唑啉手性中心。本文所绘制的分子图示遵循描绘立体化学的管理。
为说明的目的，下面所绘的反应方案显示合成本发明的关键中间体和化合物的可能路径。为更详细地说明各个反应步骤，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将会意识到其它合适的起始材料、试剂和合成路径可用于合成本发明化合物及其多种衍生物。此外，参考本公开，通过下述方法制得的多种化合物可使用技术人员公知的常规化学方法进一步修饰。方案1～17该书了用于本发明化合物的制备和分离的一般程序。然而，应理解如本文充分描述和如权利要求书中所阐述的发明并不意味着受下文中方案或制备模式的细节所限。
在本发明化合物的制备中，保护中间体的远端官能团免于发生不理想的反应可使用保护基实现。术语“保护基”或“Pg”是指通常用于阻塞或保护特定官能团同时使化合物上的其它官能团反应的取代基。例如，氨基保护基是连接到胺上的阻塞或保护化合物或中间体的胺官能团的取代基。合适的氨基保护基包括：1-叔丁氧基羰基(Boc)；酰基基团，包括甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、o-硝基苯基乙酰基、o-硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、o-硝基肉桂酰基、甲基吡啶酰基、酰基异硫代氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等；和酰氧基基团，包括：甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基-羰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等。类似地，二苯甲烷和苄基氨基甲酸盐可用作氨基保护基。合适的保护基及它们各自的用途可由本领域技术人员容易地确定。对于保护基及其用途的一般说明，参见T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。
在下面的方案和实施例中，以下催化剂/反应物和各种缩写包括：移动相(MP)；超临界流体色谱(SFC)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基乙酰胺(DMA)；乙腈(ACN或Acn)；甲酸(FA)；二氯甲烷(DCM)；N-氯-琥珀酰亚胺(NCS)；乙醇(EtOH)；甲基叔丁基醚(MTBE)；三乙胺(TEA)；甲醇(MeOH)，四氢呋喃(THF)；乙酸乙酯(EtOAc)；三氟乙酸(TFA)；三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)；(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物((2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl,TEMPO)；和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)；4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；双(三甲基甲硅烷基)钾(KHMDS)；N-氯琥珀酰亚胺(NCS)；1,3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)；酰胺羰基二咪唑(amidecarbonyldiimidazole，CDI)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)；和N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HATU)、甲磺酰氯(甲磺酰基氯，MsCl)；异丙基氯化镁(iPrMgCl)；叔丁氧基羰基(BOC)；醋酸钯(II)(Pd(OAc)2)；和硼氢化锂(LiBH4)。
方案1
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
芳基烯烃(1AB)可根据方案1制备。所必需的有机硼酸酯可通过文献方法制备为硼酸酯中间体(1B2)(Org.Lett.2007,9,761-764)或作为诸如(1A1)诸如3,5-二氯硼酸的硼酸从Aldrich购买。中间体1A1或1B2化合物可被添加到二氧六环或THF和水中，然后添加2-溴-3,3,3-三氟丙烯、碳酸钾和二(三苯基膦)钯II盐酸盐，得到中间体烯烃(1AB)化合物。
方案2
R1a、R1b、R1c、R2和n如本文所定义。
碘代酯2可通过用亚硝酸钠和碘化钾处理氨基酯1制备。用二异丁基氢化铝将酯还原为醇，然后用TEMPO或Dess-Martin氧化，得到碘代醛4。该醛经历与羟胺缩合，、氯化和结晶，得到异噁唑啉6。选择性地与碘发生使用iPrMgCl的格氏试剂形成(Grignardformation)，并且将所得的有机金属化物加成到N-保护的氮杂环丁酮，得到苯基氮杂环丁烷7。内酯8可通过金属催化氰化然后进行水溶液启动(aqueouswork-up)的分子内成环制备。用氯甲酸氯乙酯去除二苯甲基保护基，得到螺环氮杂环丁烷9。
方案3
R1a、R1b、R1c、R2和n如本文所定义。
缩醛3.2可通过用四丁基三溴化铵(TBATB)和原甲酸三乙酯在EtOH中处理醛3.1制备。3.2与氰基-氮杂环丁烷和KHMDS在THF中的SNAr反应，得到中间体3.3。在回流的EtOH中使用NaOH进行中间体3.3的碱调节水解，得到酸3.4。该酸可使用诸如1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯-胺的偶联试剂然后使用叠氮化钠加成转化为酰基叠氮化物。随后酰基叠氮化物可在甲苯中加热形成异氰酸酯，后者可与t-BuLi反应以经历分子内Curtius反应(WO2007/006688)，得到螺-内酰胺10a。使用诸如甲酸铵的氢源在Pd存在下进行转移加氢然后用Boc酐就地再保护，得到中间体10b。缩醛10b可经历与羟胺缩合、氯化和环化，得到异噁唑啉12。在甲醇中用HCl去除Boc保护基，得到氮杂环丁烷13。
方案4
R1a、R1b、R1c、R2、R5和n如本文所定义。
中间体14可通过用甲磺酰氯处理7随后与硫代乙酸盐(？)加成来制备(Tetrahedron,1995,3045-3050)。金属催化环化然后用酸性水溶液去除乙酸盐基团将导致分子内环化，得到中间体16。用氯甲酸氯乙酯去除二苯甲基保护基，得到氮杂环丁烷17。
方案5
R1a、R1b、R1c、R2、X和n如本文所定义。
8、13或16的中间体衍生物可使用诸如劳氏试剂或P2S5的亲电硫化试剂转化为硫代羰基类似物，得到中间体19。用氯甲酸氯乙酯去除二苯甲基保护基，得到氮杂环丁烷20。
方案6
R1a、R1b、R1c、R2和n如本文所定义。
苯基氮杂环丁烷7可在一氧化碳存在下经历金属催化的分子那环化，得到内酯21。使用诸如LiBH4的还原剂还原21，得到二醇22。随后使用甲磺酰氯进行甲磺酰化，然后置换离去基团，得到醚23。另外，醚23的氮或硫类似物可使用胺衍生物或硫代乙酸盐以类似方式制得。用氯甲酸氯乙酯去除二苯甲基保护基，得到氮杂环丁烷24。
方案7
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
插入腈作为氟代氮杂环丁烷的轴向取代基可如方案7中所示的实现。从醛25形成缩醛可使用甲酸乙酯实现。然后可使芳基氟经历1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲腈的阴离子置换，得到苯基氮杂环丁烷27。二苯甲基基团去保护，然后用Boc酐再保护，得到N-Boc苯基氮杂环丁烷29。这种经掩蔽的醛可经历如方案2所述的与羟胺缩合、氯化和环化，得到异噁唑啉31。
腈31可在酸性启动后在NaOH存在下在诸如甲醇的醇溶剂中水解，得到甲酸32。酸32随后可使用合适的胺与诸如HATU或EDC的偶联试剂转化为酰胺33。螺内酰胺34可使用Pd(OAc)2、X-Phos和诸如K2CO3的碱由酰胺34的分子内交叉偶联反应(Tett.Lett.2008,48,4461-4465)形成。用HCl或TFA进行Boc去除将，得到螺内酰胺35。
方案8
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
或者可选地，溴苯基异噁唑啉31可使用Pd2(dba)3、膦配体和KOH通过交叉偶联反应转化为酚36(Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,918-921)。36可在酸性启动后在NaOH存在下在诸如甲醇的醇溶剂中水解，得到甲酸37。在回流甲苯中进行催化p-TsOH将提供螺内酯38。用HCl或TFA去除Boc将，得到螺环氮杂环丁烷39。
方案9
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
用硼氢化锂还原甲酸37，得到二醇40。随后使用甲磺酰氯进行甲磺酰化，然后置换该离去基团，将，得到醚41。在甲醇中用HCl去除保护基，得到螺环氮杂环丁烷42。
方案10
R1a、R1b、R1c、R2、R5、X、W和n如本文所定义。
氮杂环丁烷环的酰胺类似物可如方案10中所示的制备。氮杂环丁烷环的酰化可通过氮杂环丁烷43与酰氯在吡啶/DMA中反应或通过利用诸如HATU或HOBt的缩合剂与甲酸缩合来实现，得到取代氮杂环丁烷44.
方案11
R1a、R1b、R1c、R2、R5、X、W和n如本文所定义。
氮杂环丁烷环的磺酰胺类似物可使用如方案11中所示的制备。氮杂环丁烷43与磺酰氯在三乙胺存在下反应可，得到所需的磺酰胺取代的氮杂环丁烷45。
方案12
R1a、R1b、R1c、R2、R4、X、W和n如本文所定义。
其中R4是烷基或取代烷基的化合物可通过标准烷基化化学或如方案12中所示的那样通过与相应的醛进行还原性胺化来制备，从而制得烷基取代氮杂环丁烷46和47。
方案13
R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5、X、W和n如本文所定义。
脲类似物可如方案13中所示的制备。氮杂环丁烷43与异氰酸酯或预先形成的氨基甲酰氯在叔胺碱存在下反应，得到脲48。
方案14
R1a、R1b、R1c、R4、X和W如本文所定义。
硫代酰胺和氰基脒可根据方案14制备。氮杂环丁烷43中间体可在回流甲苯中使用劳氏试剂转化为硫代酰胺49。硫代酰胺49随后可在CH2Cl2中用三氟甲磺酸甲酯处理形成硫-酰亚胺化物中间体，后者可直接用氰胺(cyanamide)在THF/Hunig’s碱的溶液中处理，得到氰基脒50。
方案15
R1a、R1b、R1c、R2、R5和n如本文所定义。
本文所述化合物的单个对映体可从手性超临界流体色谱(SFC)分离，得到。中间体53的手性SFC分离，得到手性中间体，其可被携带到所述螺氮杂环丁烷的单个对映体上。或者可选地，手性分离可在最终的外消旋产物上进行以，得到作为不同产物的54的两种对映体。手性分离的条件可在实施例部分中找到。
方案16–手性合成
R1a、R1b、R1c、R2、R5和n如本文所定义。R8取代基表示C1-C6烷基部分(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、等)。Pg是保护基，例如Boc、二苯甲烷或苄基氨基甲酸酯，且Y2可以是溴、氯、碘、羟基或磺酸盐离去基团。星号(*)表示手性中心(i.e.，R或S立体化学)。
本文所述化合物的手性合成可根据方案16进行。从所述溴苄基碘衍生物57开始，以一锅煮反应或分步方式，形成格氏试剂并与3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯缩合，得到环化的5'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯。与乙烯醚进行钯催化的缩合，得到苯乙酮59，其可经历与三氟苯乙酮56的缩合，得到查耳酮60。与羟胺加成并在手性催化剂诸如64存在下环化，得到所需的80％ee的异噁唑啉61对映体。Boc保护基的去除可在酸性条件(诸如对甲苯磺酸)下在乙醇/水混合物中进行，得到手性氮杂环丁烷62，其可经历先前所述的偶联以，得到手性酰胺63。
方案17–杂环类似物合成
杂环类似物可根据方案17制备。可商购的醛64可经历与羟胺缩合、氯化和环化，得到溴-异噁唑啉66。格氏试剂形成可使用i-PrMgCl进行，所得的有机金属化物加成到N-保护的氮杂环丁酮。在水性启动下，将发生分子内环化和水解，得到螺-内酯67。在甲醇中用HCl将67去保护，然后用CDI进行酸偶联或者进行酰氯加成，将，得到最终化合物69。或者可选地，使用诸如LiBH4的还原剂将67还原，随后使用甲磺酰氯进行甲磺酰化，然后置换离去基团，将，得到醚70。在甲醇中用HCl将70去保护，随后与CDI进行酸偶联或进行酰氯加成，将，得到最终化合物72。
本领域技术人员将会意识到，在某些情况中，在引入方案中所描绘的指定试剂之后，必须进行未详细描述的其它路径合成步骤以完成式(1)式(V.1)、式(V.1.1)和式(V.2)化合物的合成。
本发明包括所有兽医学可接受的同位素标记的式(V.1)、式(V.2)、式(V.1.1)和式(1)化合物，其中一个或更多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中一般发现的原子质量或质量数的原子替换。
适合包含在本发明化合物中的同位素的例子包括以下元素的同位素：氢，诸如2H和3H；碳，诸如11C、13C和14C；氯，诸如36Cl；氟，诸如18F；碘，诸如123I和125I；氮，诸如13N和15N；氧，诸如15O、17O和18O；以及硫，诸如35S。
技术人员将会意识到本发明化合物可通过不同于本文所述的那些方法制成，诸如通过引用并入本文的方法，通过采用本文所述方法，和/或通过采用本领域中已知的方法，例如本文所述的技术或使用标准教科书诸如"ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupTransformations",RCLarock、Wiley-VCH(1999或更新版本)。
式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物可用作抗寄生物剂，因此，本发明的另一个实施方式是包含治疗有效量的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物、其立体异构体以及兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的兽医学组合物。本发明化合物(包括本文中所用的组合物和方法)还可用于制备用于本文所述治疗用途的药物。
典型的制剂通过将式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合制得。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可溶胀的聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等。具体所用的载体、稀释剂或赋形剂取决于本发明化合物所要施用的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为可安全施用于动物的溶剂来选择。所述制剂还可包括一种或更多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、蔽光剂(opaquingagents)、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、增香剂以及为药物(即，本发明化合物或其兽医学组合物)提供优美外观或用于兽医学产物(即，药物)制备中的助剂的其它已知添加剂。
制剂可使用常规溶解和混合方法制备。用于其制备的这种组合物和方法可见，例如，‘Remington’sVeterinarySciences’,19thEdition(MackPublishingCompany,1995)；和“VeterinaryDosageForms:Tablets,Vol.1”,byH.LiebermanandL.Lachman,MarcelDekker,N.Y.,1980(ISBN0-8247-6918-X)。例如，将主体药物物质(即，本发明化合物或该化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物))在一种或更多种其它赋形剂溶解于合适的溶剂中。本发明化合物通常被配制为提供容易可控施用给药剂量的兽医学剂型。
所述化合物和单独施用或以适于所设想的特定用途、特定的待治疗宿主动物种类和所涉及的寄生物的制剂施用。通常，它们将作为与一种或更多种兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的制剂施用。本文所用的术语“赋形剂”、“稀释剂”或“载体”用于描述任何非式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)或式(1)化合物或者任何其它抗寄生物剂的成分。赋形剂、稀释剂或载体的选择将在很大程度上取决于以下多种因素：诸如施用模式，赋形剂、载体或稀释剂对溶解度和稳定性的影响，以及剂型特征。
本发明化合物可被施用的方法包括口服、局部和皮下施用。式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物的优选施用方法是口服固体剂型或口服液体剂型。
式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物可通过胶囊、大丸剂、片剂、粉末剂、锭剂、咀嚼剂、多颗粒和纳米颗粒剂、凝胶剂、固溶体剂、薄膜剂、喷雾剂或液体形式剂型口服施用。这是优选的施用方式，而且需要开发特别适合这种制剂的有活性的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物。这样的制剂可被用作软或硬胶囊中的填料，并且通常包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲基纤维素或合适的油以及一种或更多种乳化剂和/或悬浮剂。液体形式包括悬浮液、溶液、糖浆、浸液和酏剂。液体制剂还可通过将固体复水(reconstitution)制备，例如从药包。口服浸剂通常通过将活性成分溶解于合适介质中制备。口服制剂可包括约0.5mg/kg～50mg/kg的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物，优选约1mg/kg～30mg/kg的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物。
所述化合物可局部适用于皮肤或粘膜，其是经皮或透皮的。这是优选的施用方法，而且需要开发特别适合于这种制剂的有活性的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物，例如液体形式。用于此目的的制剂包括倾倒型、点施型、多点施型、条施型、梳施型、辊施型、浸蘸料、喷雾、摩斯、香波、粉末制剂、凝胶、水凝胶、乳液、溶液、乳膏、油膏、扑粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴、糯米纸剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、拜师拉、甘油、N-甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、聚乙二醇、丙二醇等。也可加入渗透促进剂-参见，例如，JPharmSci,88(10),955-958byFinninandMorgan(October1999)。倾倒型或点施型制剂可通过将活性成分溶解于可接受的液体运载介质中制备，诸如丁基卡必醇(butyldigol)、液体石蜡或不挥发酯，任选地添加可挥发组分诸如丙-2-醇或乙二醇醚。或者可选地，倾倒型、点施型或喷雾制剂可通过包封制备，从而将活性成分的残余物留在动物的表面上，这种效果可确保式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物具有较高的作用持续时间并且更耐用，例如它们可以是更不易溶于水的。本文所设想的组合的局部可包含约0.5mg/kg～50mg/kg的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物，优选约1mg/kg～10mg/kg的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物。
本发明化合物还可通过载体基质局部施用，例如，项圈或耳部铭牌形状的合成或天然树脂、塑料、布料、皮革或其它合成体系。所述的项圈或耳部铭牌可通过任何方式进行涂布、浸渍、层压以提供兽医学可接受的量的单独的本发明化合物或者本发明化合物与兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体以及任选地其它兽医学药剂或其兽医学可接受的盐的组合。
根据本发明的适于点施型应用的组合物可通过常规混合方法制备。所施加的组合物体积可为约0.5mL/kg～5mL/kg，优选约1mL/kg～3mL/kg。
可向本发明的制剂中添加试剂以改善这种制剂在其要被施加于上动物表面上的持续时间，例如改善其在动物表皮上的持续时间。特别优选的是在要作为倾倒型或点施型制剂施加的制剂中包含这样的试剂。这样的制剂的例子包括丙烯酸共聚物，特别是氟化丙烯酸共聚物。特别合适的试剂是商标为“Foraperle”的试剂(RedlineProductsInc,Texas,USA)。
某些局部制剂可包括不好吃的添加剂以将口服暴露最小化。
皮下注射制剂可制备为无菌溶剂形式，所述无菌溶剂可包含其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。可接受的液体载体可包括植物油，诸如芝麻油；甘油酯，诸如三乙酸甘油酯；酯，诸如苯甲酸苯甲酯，肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物；以及有机溶剂，诸如吡咯烷-2-酮和甘油甲缩醛。所述制剂可通过将本发明化合物单独或与其它兽医学药剂一起溶解或悬浮于液体载体中，使得最终制剂包含约0.01wt％～10wt％的活性成分。
用于皮下施用的合适期间包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。皮下制剂通常为水溶液，其可包含赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3～9)，但是在一些应用中，其可更适于配制为无菌非水溶液或用于与合适载体诸如无菌无热原水协同使用的,干粉形式。在无菌条件下制备皮下制剂(例如，通过冻干)可使用本领域技术人员公知的标准兽医学技术进行。用于制备皮下溶液的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物的溶解度可通过使用合适的配制技术而被提高，诸如加入提高溶解度的试剂。
这种制剂以常规方式根据标准医药或兽医学实践制备。此外，这些制剂可根据其中所含的活性化合物的重量而变，这取决于要被治疗的宿主动物的种类、感染或侵袭的严重程度和类型以及动物的体重。
如本文所述，本发明化合物可单独施用，或者与包括杀虫剂、杀螨剂、驱虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀原虫剂、杀菌剂和生长调节剂组合施用以形成提供甚至更广谱的兽医学应用的多组分试剂。因此，本发明还涉及一种组合物，其包含有效量的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)或式(1)化合物、其立体异构体以及有效量的至少一种其它兽医学药剂，并且还可包含一种或更多种兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
下面的本发明化合物可与其共同使用的其它兽医学药剂的列表意图说明可能的组合，但并非提出任何限制。其它兽医学药剂的非限制性例子包括：阿米曲拉、在公开文件WO1998/24767和WO2005/060749中述及的芳基吡唑、氨基乙腈、驱虫剂(例如，阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯哒唑、氟苯达唑、甲苯咪唑、八缩酚醛肽、奥芬达唑、奥苯达唑、郝青酰胺、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻苯咪唑、四咪唑、三氯苯咪唑、左咪唑、双羟萘酸噻吩嘧啶、奥克太尔、莫仑太等)、除虫菌素(例如，阿巴美丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、双氢除虫菌素、莫昔克丁、司拉克丁等)、米尔倍霉素、米尔贝肟、DEET、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、昆虫生长调节剂(例如，烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯等)、氰氟虫腙、氯硝柳胺、百灭宁、除虫菊酯、吡丙醚、多杀菌素等。在某些情况中，式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物与其它兽医学药剂的组合可，得到“高于添加”(greater-than-additive)的效果。减少在环境中释放的活性成分量同时确保对害虫的有效控制始终是理想的。
理想的可以是，例如，为治疗特定寄生物感染或侵袭或者与其相关的状况的目的，仅施用本发明化合物、其立体异构体或者以包含兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物施用。以下也在本发明的范围内：其中至少一种组合物包含根据本发明的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物且其余组合物包含其它兽医学药剂的两种或更多种兽医学组合物可方便地以适于组合物共同施用的形式组合。
本发明化合物(包括组合物和其中所用的方法)还可用于制备用于本文所述治疗用途的药物。
本发明化合物、其立体异构体以及包含治疗有效量的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物及兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物可用作在动物中控制和治疗因所述外寄生物所致的感染或侵袭的杀外寄生物剂。本发明化合物具有作为杀外寄生物剂的用途，特别是，用作杀螨剂和杀虫剂。特别是，它们可用于兽医学药物、家畜管理和公共健康维护领域中：对抗作为脊椎动物身上的寄生物的螨类、昆虫类和桡足类动物，特别是温血脊椎动物，包括伴侣动物、家畜和家禽，以及冷血脊椎动物，如鱼类。螨类、昆虫类和桡足类寄生物的一些非限制性例子包括：蜱类(例如，真蜱(Ixodesspp.)、扇头蜱(Rhipicephalusspp.)、牛蜱(Boophilusspp.)、花蜱(Amblyommaspp.)、璃眼蜱(Hyalommaspp.)、血蜱(Haemaphysalisspp.)、革蜱(Dermacentorspp.)或软蜱(nithodorusspp.)等)；螨类(例如，皮刺螨(Dermanyssusspp.)、疥螨(Sarcoptesspp.)、痒螨(Psoroptesspp.)、足螨(Chorioptesspp.)、蠕形螨(Demodexspp.)等)；羽虱和吸虱(例如，毛虱(Damaliniaspp.)、毛虱(Linognathusspp.)等)；桡足类动物(例如，管口目中的海虱，包括疮痂鱼虱属(generaLepeophtheirus)和鱼虱(Caligus))；蚤类(例如，蚤目(Siphonapteraspp.)、栉首蚤属(Ctenocephalidesspp.等)；刺蝇(bitingflies)和蠓(例如，虻(Tabanidaespp.)、黑角蝇(Haematobiaspp.)、螫蝇(Stomoxysspp.)、皮蝇(Dermatobiaspp.)、蚋(Simuliidaespp.)、蠓(Ceratopogonidaespp.)、毛蠓(Psychodidaespp.)等)；和臭虫(例如，臭虫属和臭虫科中的昆虫)。
本发明化合物还可用于内寄生物的治疗，例如，犬恶丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫和绦虫。
本发明化合物及包含本发明化合物与至少一种其它兽医学药剂的组合物在控制对伴侣动物、家畜、鸟类和鱼类有害或在其中传播疾病或充当疾病媒介的外寄生物、内寄生物和昆虫方面特别有价值。可用式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物与其它兽医学药剂的组合物治疗的外寄生物、昆虫和内寄生物包括如本文前文中所述的那些，并且包括扁形动物门的寄生虫(例如，吸虫类、真绦虫类和绦虫类)以及线性动物门的寄生虫(例如，线虫类)。
本发明的任何化合物或本发明化合物与任选地至少一种其它兽医学药剂的合适组合科直接施用给动物和/或通过将其施加到动物所居住的局部环境(例如寝具、围场等)中来间接施用。直接施用包括将受试动物的皮肤、毛皮或皮革与化合物接触或者将化合物喂食或注射给动物。
如本文所述的式(V.1)、式(V.1.1)、式(V.2)和式(1)化合物、其立体异构体以及与至少一种其它兽医学药剂的组合在治疗和控制昆虫和寄生物的不同生命周期阶段(包括卵、稚虫期、幼虫期、青少年期和成虫期)。
本发明还涉及将本发明化合物单独或与至少一种其它兽医学药剂以及任选地兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合施用给健康情况良好的动物的方法，包括施加给所述动物减少或消除因该动物所携带的寄生物导致的人寄生物感染或侵袭的可能性并且改善动物的居住环境。
下面所阐述的反应通常在以下条件下进行：正压的氩或氮或者使用干燥管，环境温度(除非另外述及)，在无水溶剂中，且反应烧瓶配有橡胶隔片以便通过注射器引入基质和试剂。玻璃器皿烘干和/或热干燥。分析薄层色谱(TLC)使用玻璃衬底的硅胶60F254预涂板进行，并且用合适的溶剂比(v/v)洗脱。反应通过TLC或LCMS分析，并且通过起始材料的耗尽判断终止。TLC板的视觉观察使用UV光(254nM波长)或使用合适的TLC视觉观察溶剂进行并用热活化。快速柱色谱(Stilletal.,J.Org.Chem.43,2923,(1978)使用硅胶(RediSepRf)或多种MPLC系统进行，诸如Biotage或ISCO纯化系统。
本领域技术人员已知的常规分离和纯化方法和/或技术可用于分离本发明化合物及与其相关的各种中间体。这样的技术对本领域技术人员来说是已知的，并且可包括，例如，所有类型的色谱(高压液相色谱(HPLC)，使用一般吸附剂如硅胶的柱色谱，以及薄层色谱(TLC))，重结晶，以及差相(即，液-液)萃取技术。
以下实施例中的化合物结构通过以下方法中的一种或更多种确认：质子磁共振光谱和质谱。质子磁共振(1HNMR)谱使用在400兆赫(MHZ)的场强下操作的Bruker光谱仪测定。化学位移报告为相对于四甲基甲硅烷内标准物向低场移动的份数/百万份(PPM,δ)。质谱(MS)数据使用带有大气压化学离子化的Agilent质谱仪获得。方法：以AcquityUPLC，在watersBEHC18柱(2.1x50mm,1.7μm)上于50℃进行色谱。移动相为二元梯度的乙腈含有0.1％三氟乙酸)和水(5～100％)。
本发明的实施方式通过以下实施例来举例说明。然而，应理解本发明的实施方式并不受限于这些实施例的具体细节，因为对于本领域技术人员来说其另外的变化在参考本公开时也是可知或显而易见的。
实施例
以下实施例提供了对制备本发明化合物的工艺条件的更详细的描述。然而，应理解如本文充分所描述和如权利要求中所阐述的发明并非意图受以下方案或制备模式的细节所限。
制备1：3-溴-4-碘苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯(5.0g，22.0mmol，得自Aldrich)在丙酮(35mL)中的溶液用6MHCl(35mL)处理。将溶液冷却至0℃，并用溶解在10ml水中的NaNO2(1.84g，26.1mmol)逐滴处理。在于0℃搅拌2小时之后，将反应用溶于20ml水中的碘化钾(5.47g，32.6mmol)缓慢处理。将反应混合物温暖到室温并搅拌1小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc(2x150mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经色谱分离(80gRedi-Sep柱)，用100％庚烷到20:80EtOAc:庚烷洗脱，得到中间体(4.1g，55％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:8.27(1H),7.98(1H),7.64(1H),3.94(3H)。
制备2：(3-溴-4-碘苯基)甲醇
将3-溴-4-碘代苯甲酸甲酯(4.3g，12.6mmol)在CH2Cl2中的溶液在N2下冷却到-78℃。将DIBAL-H(25.2mL，在CH2Cl2中的1M溶液)缓慢滴加到溶液中，后者于-78℃搅拌45分钟，随后使其达到室温。接下来，反应混合物用1MHCL(40mL)稀释并搅拌30分钟。反应进一步用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到中间体(3.2g，82％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:7.85(1H),7.67(1H),7.02(1H),4.65(2H),1.76(1H,OH)。
制备3：3-溴-4-碘苯甲醛
将(3-溴-4-碘苯基)甲醇(3.1g，9.9mmol)在CH2Cl2/水(2:1,225mL)中的溶液用NaHCO3(915mg，10.9mmol)、NaBr(1060mg，10.2mmol)和TEMPO自由基(40mg，0.2mmol)处理。所得混合物冷却至0℃并逐滴添加NaOCl溶液(0.8ml，10％水溶液)。将反应混合物留置以达到室温，同时搅拌。30分钟之后，使用25:75的EtOAc:庚烷进行TLC，显示约50％转化为极性较弱的点。使用相同当量的试剂重复此过程。TLC仍然显示有未反应的起始材料。分离反应混合物，并将有机相用1.0x戴斯-马丁高碘烷(2.1g，4.9mmol)处理，同时搅拌。10分钟之后TLC显示完全转化为极性较弱的点。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到橙色固体。粗材料经色谱分离(80gRedi-Sep柱)，用100％庚烷到50:50EtOAc/庚烷洗脱，得到中间体(2.7g，87％)，其是白色固体。1HNMR(CDCl3)δppm:9.94(1H),8.10(2H),7.50(1H)。
制备4：(E/Z)-3-溴-4-碘苯甲醛肟
向3-溴-4-碘苯甲醛(1000mg，3.2mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加NH2OH、HCl(345mg，4.8mmol)和水(10mL)。将反应加热到50℃并保持1小时，随后使其于室温搅拌18小时。反应混合物真空浓缩以去除EtOH。将水添加到残余物中并用EtOAc(2x75mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到中间体(1035mg，98％)，其是玻璃样物质。m/z(CI)＝326[M+H]+.
制备5：3-(3-溴-4-碘苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑
向(E/Z)-3-溴-4-碘苯甲醛肟(1000mg，3.1mmol)的DMF(25mL)溶液中分批添加NCS(500mg，3.7mmol)。反应于室温搅拌18小时。TLC50:50EtOAc:庚烷显示极性稍弱的点，无起始材料。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(2x50mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到氯肟中间体(1056mg，96％)，其是固体。接下来，向氯肟(1g，2.8mmol)和1,2,3-三氯-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯(765mg，2.8mmol)的乙酸乙酯(70mL)溶液中添加碳酸氢钾(310mg，3.1mmol)。将混合物于室温搅拌整个周末。将反应混合物过滤并真空浓缩。残余物经色谱分离(80gRedi-Sep柱)，用100％庚烷到20:80EtOAc:庚烷洗脱，得到中间体(1.53g，92％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:7.95(1H),7.88(1H),7.65(2H),7.33(1H),4.07(1H),3.67(1H)。
制备6：1-二苯甲基-3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇
于-40℃向包含在THF(25mL)中的3-(3-溴-4-碘苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(1000mg，1.67mmol)的烘干烧瓶中缓慢添加异丙基氯化镁(1.7mLof2.0M溶液)。反应在氮气下于约-40℃搅拌1.5小时。缓慢添加1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮(520mg，在4mLTHF中)。反应于-40℃再搅拌30分钟，并将其温暖到室温。于室温继续搅拌2小时。反应用饱和NH4Cl淬灭，并用EtOAc(2x75mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗材料经色谱分离(40gRedi-Sep柱)，用100％庚烷到60:40EtOAc:庚烷洗脱，收集中间体(615mg，52％)，其是玻璃样物质。1HNMR(CDCl3)δppm:7.87(1H),7.66-7.63(3H),7.45(4H),7.36-7.21(7H),4.39(1H),4.07(1H),3.73-3.58(5H),3.06(1H)；m/z(CI)711[M+H]+。
制备7：1-二苯甲基-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮
向1-二苯甲基-3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇(500mg，0.7mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(180mg，1.5mmol)，且反应用N2吹扫脱气。添加Pd(PPh3)4(40mg，0.04mmol)，反应混合物在微波辐射下于150℃加热150℃。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥，并真空浓缩。粗材料经色谱分离(40gRedi-Sep柱)，用100％庚烷到50:50EtOAc:庚烷洗脱，得到中间体(268mg，58％)，其是玻璃样物质。1HNMR(CDCl3)δppm:8.32(1H),8.18(1H),7.95(1H),7.68(2H),7.51(4H),7.35-7.23(6H),4.55(1H),4.15(1H),3.79-3.69(3H),3.60(2H)；m/z(CI)657([M+H]+。
制备8：5’-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺{氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃}-3’-酮
于0℃向1-二苯甲基-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(260mg，0.39mmol)在MeCN/CH2Cl2(5:1,60mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(150μL,1.4mmol)。将反应加热回流2小时，随后使其冷却到室温，同时搅拌18小时。接下来，反应混合物真空浓缩，再溶解于无水MeOH(50mL)中，并回流1小时。反应冷却，减压浓缩，并向残余物中添加二乙醚。所得沉淀物过滤，用二乙醚漂洗，并风干，得到中间体(148mg，71％)，其是固体。m/z(CI)491[M+H]+。
实施例1：1-(环丙烷羰基)-5’-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺{氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃}-3’-酮
于0℃将5’-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺{氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃}-3’-酮(140mg，0.3mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中，并添加TEA(0.15ml，1.1mmol)。反应于室温搅拌5分钟，并添加环丙烷羰基氯(35mg，0.3mmol)。所得溶液于室温搅拌15分钟。接下来，添加数滴MeOH，并将反应真空浓缩到～3mL，并直接注入到24gRediSep柱上。粗材料经色谱分离，用100％庚烷到60:40EtOAc:庚烷洗脱，得到最终产物(68mg，46％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:8.29(1H),8.04(1H),7.85(1H),7.67(2H)4.94-4.83(1H),4.86-4.58(2H),4.49-4.37(1H),4.16(1H),3.78(1H),1.50(1H),1.11(2H),0.90(2H)；m/z(CI)559[M+H]+。
实施例2：5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-丙基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮
该化合物类似于实施例1制备，不同之处在于将环丙烷羰基氯用丙基氯(10mg，0.1mmol)代替，且烯烃(1AB)为1,3-二氯-2-氟-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯，而不是1,2,3-三氯-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯。
将反应直接注入到24gRediSep柱上。粗材料经色谱分离，用100％庚烷到50:50EtOAc:庚烷洗脱，得到最终产物(25mg，48％)，其是固体。m/z(CI)531[M+H]+.
制备9：1-二苯甲基-3-(2-溴-4-(5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇
根据制备5和6的方法，从制备4的化合物制备该化合物，使用1,3-二氯-2-氟-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯代替1,2,3-三氯-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯。m/z(CI)＝695[M+H]+.
制备10：1-二苯甲基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮
将一氧化碳气流通过1-二苯甲基-3-(2-溴-4-(5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇(制备9，50g，72mmol)在甲苯(100mL)和三乙胺(100mL)中的溶液鼓泡30秒。向其中添加醋酸钯(260mg)和Xantphos(680mg，1.2mmol)。将包含一氧化碳的气囊附着到反应烧瓶，并将其加热到85℃并保持4小时。在该时刻，再添加等量的醋酸钯和Xantphos。将反应于85℃再加热8小时。将反应冷却至环境温度，并过滤去除催化剂。产物通过硅胶柱色谱分离：400g硅胶，用在1:1CH2Cl2:己烷混合物中的0％到10％乙酸乙酯梯度洗脱。材料于50℃真空干燥，得到35g白色固体。m/z(CI)＝642[M+H]+.
制备11：1-二苯甲基-3-(2-羟基甲基-4-(5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇
于环境温度向1-二苯甲基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(制备10,20.0g，31mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加硼氢化锂(1.03g，47mmol)。将反应搅拌16小时，然后通过缓慢添加甲醇(20mL)淬灭。将溶液减压浓缩，将残余物溶解于EtOAc(200mL)中随后用饱和Na2CO3(2x100mL)水溶液洗涤。浓缩有机物，残余物在硅胶柱上纯化：400g硅胶，用在CH2Cl2中的0％到30％EtOAc梯度洗脱。产物于50℃真空干燥，得到10.0g白色固体。m/z(CI)＝646[M+H]+.
制备12：1-二苯甲基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]
将1-二苯甲基-3-(2-羟基甲基-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇(制备11,9.8g，15.2mmol)在甲苯(100mL)中的溶液冷却至0℃。向其中添加三乙胺(5g)，然后添加对甲苯磺酸酐(5.7g，17.4mmol)。将反应温暖到环境温度，并搅拌16小时。反应用饱和Na2CO3(2x50mL)洗涤，然后用水(50mL)洗涤。有机溶液通过硅胶塞(10g)过滤并减压浓缩。m/z(CI)＝628[M+H]+.
制备13：5'-(5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]
于环境温度向1-二苯甲基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃](制备12,10.0g，16mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(9.8g，68mmol)。将反应加热到75℃并保持2小时。反应冷却至环境温度并真空浓缩。将残余物溶解于无水甲醇(200mL)中并加热回流1小时。反应减压浓缩，残余物在硅胶柱上纯化：200g硅胶，在二氯甲烷中的0到20％EtOH梯度洗脱。1HNMR(d6-DMSO)δppm:8.10(1H),7.81(3H),7.70(1H),5.10(2H),4.37(2H),4.24(2H),4.15(2H),m/z(CI)462[M+H]+.
实施例3：1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-((三氟甲基)硫)乙酮
将5'-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-[2]苯并呋喃](0.05mmol)溶解于DMF(0.5ml)中；将其添加到[(三氟甲基)硫烷基]乙酸(0.1mmol)中，随后添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基-脲六氟磷酸盐在DMF(0.5ml)和三乙胺(0.5mmol)中的溶液中。所得混合物于环境温度振荡16小时。真空蒸馏去除溶剂，粗产物经制备HPLC纯化，得到3.2mg标题化合物。m/z[M+H]+603；保留时间4.21分钟。
实施例4：(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮
向硫杂环丁烷-3-甲酸1-氧化物(53mg，0.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加CDI(65mg，0.4mmol)。反应于室温搅拌15分钟，并添加TEA(0.25ml，1.6mmol)和5'-(5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃](制备13,150mg，0.3mmol)。反应于室温搅拌18小时时，然后用水稀释，并用EtOAc(2x75mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到中间体(100mg，53％)，其是固体。m/z(CI)577[M+H]+.
实施例5：(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮
于0℃向含有过硫酸氢钾(320mg，0.52mmol)在水(2mL)中的溶液的20mL小瓶中添加得自实施例4的(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮(100mg，0.17mmol)，其是在甲醇(4mL)中的溶液。反应于0℃搅拌，并将其温暖到室温，同时搅拌2小时。接下来，将反应混合物浓缩以去除过量MeOH，并用水稀释。粗产物用CH2Cl2(75mL)萃取，将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过制备HPLC纯化，得到最终产物(16mg，16％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:7.69(1H),7.63-7.60(3H),7.49(1H),5.19(2H),4.61-4.45(4H),4.36(2H),4.24-4.09(3H),3.72(1H),3.30(1H)；m/z(CI)593[M+H]+。
制备14：可以平行方式进行的一般性酰胺偶联
将各种胺(0.05mmol)溶解于DMF(0.5ml)中；将其添加到各种酸(0.1mmol)中，然后添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐在DMF(0.5ml)和三乙胺(0.5mmol)中的溶液。所得混合物于环境温度振荡16小时。真空蒸馏去除溶剂，粗产物通过制备HPLC纯化。
HPLC条件：设备：watersAlliance2795，配有ZQMS-ESI+；柱：4.6x100NXC18，5μm；流速：1.0mL/分钟；溶剂A：在水中的0.05％TFA；溶剂B：ACN；梯度：从0到10分钟，50到95％B；注射体积：2μl；运行时间：12分钟；检测：254nm，以及合适质量。
制备15：2-溴-4-(二乙氧基甲基)-1-氟苯
向250mL烧瓶中装入3-溴-4-氟苯甲醛(13.5g，66.5mmol)、原甲酸三乙酯(13.3ml，79.8mmol)和无水EtOH(150mL)。添加四丁基三溴化铵，并将反应混合物于室温搅拌48小时。将粗反应倾倒入NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯(75ml)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并真空还原(reducedundervacuum)，得到中间体(16.2g，88％)，其是澄清的油。1HNMR(CDCl3)δppm:7.71(1H),7.40(1H),7.12(1H),5.48(1H),3.65-3.51(4H),1.28-1.24(6H)。
制备16：1-二苯甲基-3-(2-溴-4-(二乙氧基甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈
向2-溴-4-(二乙氧基甲基)-1-氟苯(制备15,10.0g，36.0mmol)在THF(125mL)中的溶液中添加1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲腈(13.4g，54.1mmol)和KHMDS(10.8g，54.1mmol)。反应混合物于室温保持搅拌1小时。接下来，将反应混合物真空浓缩至油，用EtOAc稀释，并用水洗涤两次。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗材料经色谱分离(220gRedi-Sep柱)，用100％庚烷到20:80EtOAc:庚烷洗脱，得到中间体(13.7g，75％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:7.73(1H),7.48-7.44(5H),7.37-23(6H),7.13(1H),5.47(1H),4.33(1H),4.14(2H),3.65-3.52(4H),3.41(2H),1.29-1.25(6H)。
制备17：1-二苯甲基-3-(2-溴-4-(二乙氧基甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
向1-二苯甲基-3-(2-溴-4-(二乙氧基甲基)苯基)-氮杂环丁烷-3-甲腈(制备16,13.5g，26.7mmol)在EtOH(150mL)中的悬浮液中添加NaOH水溶液(85mL的25wt％溶液)。将反应混合物加热回流36小时。将内容物真空浓缩以去除EtOH，直到体积为～100mL的浓度且溶液变浑浊。残余物置于冰浴中并冷却。在形成沉淀物时通过缓慢添加3MHCl将残余物的pH降低到～5-7。添加额外的水，将混合物搅拌15分钟并过滤。将沉淀物再溶解于EtOAc(250mL)中，并用饱和NH4Cl和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。固体在高真空下放置18h，得到酸(14.1g，100％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:7.55(1H),7.34-7.13(11H),7.02(1H),5.37(1H),4.40(1H),4.16(2H),3.58-3.44(6H),1.22-1.19(6H)；m/z(CI)524[M+H]+。
制备18：1-二苯甲基-5'-(二乙氧基甲基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮
向1-二苯甲基-3-(2-溴-4-(二乙氧基甲基)苯基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(制备17,5.00g，9.5mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯-1-胺(1.4ml，10.5mmol)。反应于室温搅拌1.5小时。接下来，将反应真空浓缩并再溶解于无水DMF(75mL)中。添加叠氮化钠(950mg，8.6mmol)，并将反应混合物于室温搅拌18小时。接下来添加MTBE(200mL)，并将混合物用0.5MNa2CO3(2x100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，用甲苯(100mL)稀释，并真空浓缩以去除MTBE。接下来将酰基叠氮化物/甲苯溶液加热到90℃并保持1小时。当加热时，观察到N2气生成。随后将反应冷却并真空浓缩，得到粗异氰酸酯(2.4g)。将残余物溶解在THF(100mL)中并冷却到-78℃。在～15分钟之后，逐滴添加叔丁基锂(5.4ml，9.2mmol)，并于-78℃再继续搅拌10分钟。然后将反应混合物温暖到0℃，并于该温度保持～10分钟。将反应用饱和NH4Cl淬灭并温暖到室温。添加额外的饱和NH4Cl，并将反应用MTBE萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗材料经色谱分离(80gRedi-Sep柱)，用100％己烷到50:50EtOAc:己烷洗脱，得到中间体(1.41g，33％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:8.12(1H),7.95(1H),7.86(1H),7.53-7.51(4H),7.34-7.21(6H),6.88(1H),5.61(1H),4.49(1H),3.68-3.56(6H),3.45(2H),1.29-1.26(6H)；m/z(CI)443[M+H]+。
制备19：5'-(二乙氧基甲基)-3'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-1-甲酸叔丁酯
向1-二苯甲基-5'-(二乙氧基甲基)螺-[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(制备18,1.4g，3.2mmol)在EtOH(75mL)中的去氧溶液中添加甲酸铵(1.4g，22.1mmol)、Boc酐(2.1g，9.5mmol)和10％Pd/C(504mg，0.5mmol)。将所得悬浮液加热回流，同时在N2下搅拌1小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩。粗残余物经色谱分离(40gRedi-Sep柱)，用100％己烷到50:50EtOAc:己烷洗脱，得到中间体(885mg，74％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:7.96(1H),7.83(1H),7.74(1H),7.13(1H),5.60(1H),4.38-4.29(4H),3.66-3.54(4H),1.53(9H),1.29-1.25(6H)。
制备20：(E/Z)-5'-((羟基亚氨基)甲基)-3'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-1-甲酸叔丁酯
向5'-(二乙氧基甲基)-3'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-1-甲酸叔丁酯(制备19,880mg，2.3mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中添加NH2OH.HCl(330mg，4.7mmol)和水(5mL)。将反应化合物加热至50℃并保持1小时。接下来将反应混合物冷却并真空浓缩以去除EtOH。向残余物中添加水并用CH2Cl2(2x50mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到中间体(755mg，100％)，其是固体。m/z(CI)262[M-56+H]+.
制备21：5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-1-甲酸叔丁酯
向(E/Z)-5'-((羟基亚氨基)甲基)-3'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-1-甲酸叔丁酯(制备20,250mg，0.8mmol)的DMF(15mL)溶液中分批添加NCS(122mg，0.9mmol)。然后将反应加热到50℃并保持1小时。添加额外的其它NCS(60mg，0.4mmol)并继续加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(15mL)稀释。接下来，添加1,3-双(三氟甲基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯(243mg，0.8mmol)和K2CO3(174mg，1.7mmol)。将混合物于室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经色谱分离(24g硅胶柱)，用100％己烷到50:50EtOAc:己烷洗脱，得到中间体(245mg，50％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:8.22(1H),8.12(2H),8.00-7.97(2H),7.86(1H),7.23(1H),4.40(2H),4.32-4.26(3H),3.87(1H),1.53(9H)；m/z(CI)568[M-56+H]+。
制备22：5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮
将配有搅拌棒的100mL小瓶中装入5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-1-甲酸叔丁酯(制备21,240mg，0.4mmol)和无水甲醇(25mL)。添加HCl的甲醇溶液(1mL，1.25M溶液)，将反应加热到65℃并保持6小时。将反应冷却并真空浓缩。残余物用二乙醚漂洗，真空浓缩，随后在高真空下放置1小时，得到中间体(216mg，95％)，其是HCl盐。m/z(CI)524[M+H]+。
实施例6：5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮
向2-甲磺酰基乙酸(40mg，0.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加CDI(40mg，0.2mmol)。反应于室温搅拌30分钟，并添加TEA(0.15ml，1.0mmol)和5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(制备22,100mg，0.2mmol)。反应于室温搅拌18小时，然后用0.1NNaOH稀释并EtOAc(2x75mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物经制备HPLC纯化(设备：watersAlliance2795withZQMS-ESI+；柱：4.6x100NXC18,5μm；流速：1.0mL/min；溶剂A：在水中的0.05％TFA；溶剂B：ACN；梯度：从0到10分钟50～95％B；注射体积：2μl；运行时间：12分钟；检测：254nm和合适质量)，得到最终产物(54mg，44％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:8.22(1H),8.13(2H),8.00(2H),7.88(1H),7.55(1H)4.84(2H),4.55(2H),4.29(1H),3.95(2H),3.89(1H),3.24(3H)；m/z(CI)644[M+H]+。
制备23：平行合成的一般性酰胺偶联
将各种胺(0.05mmol)溶解于DMF(0.5ml)；将其添加到各种酸(0.1mmol)中，然后添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐在DMF(0.5ml)中的溶液和三乙胺(0.5mmol)。所得混合物于环境温度振荡16小时。真空蒸馏去除溶剂，粗产物经制备HPLC纯化。
制备HPLC条件：
设备-watersAutopurifer
柱-Gemini-NX5μm，C18，110A，100x21.1mm
流速-20mL/分钟
MPA–含有0.1％甲酸的水
MPB–含有0.1％甲酸的乙腈
梯度–在5分钟内从60％B到95％，保持5分钟
注射体积-1000μl
运行时间-10分钟
检测器-PDA(260nm)和ESI+
制备24：外消旋产物的手性分离
在制备SFC柱上进行外消旋产物的对映体的手性分离。制备SFC＝BergerMultigram，柱＝手性celOJ30x250mm5μm，MPA＝CO2，MPB＝在MeOH:CH2Cl2中的0.1％TEA，等度23％B，120bar，100mL/分钟。
制备25：5’-溴-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯
将4-溴-2-(氯甲基)-1-碘苯(500g，1.509mol)溶解于四氢呋喃(3750mL)中并冷却到-20℃。于-15℃以下添加i-PrMgCl-LiCl(在THF中的1.3M溶液)(1275ml，1.66mol)。将反应混合物冷却至-20℃。添加3-氧代-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(310g，1.81mol)在四氢呋喃(750mL)中的溶液。将反应经90分钟温暖到室温，随后搅拌整夜。添加1M柠檬酸水溶液(2L)，随后添加叔丁基甲基醚(2L)。振荡混合物。将有机相分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到橙色的油。将油溶解于EtOH(2.5L)，并将溶液用水(1L)稀释。将混合物于室温静置整夜。将所得的5’-溴-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯的晶体减压过滤并于50℃真空干燥，得到290g。1HNMR(CDCl3)δppm：1.49(9H,s),4.15(2H,d),4.34(2H,d),5.11(2H,s),7.38(2H,m),7.56(1H,d)。
制备26：5'-乙酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯
向含有15mLEtOH的闪烁管中添加Pd(OAc)2(8.3mg，0.037mmol)和DPPP(31mg，0.073mmol)。将反应容器用氮气吹扫，加盖，加热到60℃并保持18小时。向其中添加5’-溴-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯(制备25,250mg，0.74mmol)和三乙胺(205μL,1.5mmol)，将混合物加热至90℃并保持5分钟。随后添加丁基乙烯基醚(190uL,1.5mmol)，在氮气下将反应加热至90℃并保持4小时。将反应冷却，于室温添加1.0NHCl(2mL)并搅拌2小时。将反应用饱和NaHCO3中和并用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗材料经色谱分离(12gRedi-Sep柱)，用100％己烷到35:65EtOAc:己烷洗脱，得到中间体(172mg，77％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:8.01(1H),7.83(1H),7.58(1H),5.17(2H)4.35(2H),4.16(2H),2.64(3H),1.51(9H)；m/z(CI)204([M+H-100]+。
制备27：1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮
将5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(2000mg，8.2mmol)于室温在THF中在N2下搅拌，并经1分钟添加异丙基氯化镁/LiCl试剂(1310mg，9.02mmol,6.94mL)–注意到非常轻微的放热达到～30℃。将反应于室温搅拌30分钟，随后经1分钟添加三氟乙酸甲酯(1580mg，12.3mmol,1.24mL)–轻微放热达到～40℃。加压蒸发掉溶剂，得到所需产物。1HNMR(CDCl3)δppm:8.05(s,2H)。
制备28：5'-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯
在1L三颈烧瓶中将1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮(制备27,59.4g，227mmol)和5'-乙酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯(制备26,60.0g，198mmol)在1:1混合的甲苯和三氟甲基苯(250ml)混合。一颈配有在顶部带有冷凝器的改进型短通道迪安-斯脱克头，且其余颈配有极低流速的氮输入(在反应开始时氮输入是关闭的)。将反应加热到110℃。起始材料迅速溶解，随后添加Cs2CO3(5g，16mmol)。观察到剧烈沸腾并连接氮流。将反应搅拌1小时，根据需要排空迪安-斯脱克分水器。HPLC-MS显示约75％进程。将额外的1gCs2CO3添加粗混合物中，并将反应再搅拌1小时。HPLC-MS显示>95％转化率。然后将粗反应倾倒入500mLTBME中并通过2"二氧化硅饼过滤。真空去除溶剂，将所得的棕色胶再溶解于1:1混合的TBME:己烷，经5"二氧化硅饼过滤，并且用2L相同溶液洗脱。将有机物浓缩至干。将固体溶解于95:5混合的热庚烷:TBME(约250ml)中。随后将溶液边搅拌边缓慢冷却到0℃，并且用来自前一批的固体做种晶。在30分钟之后形成米色固体。将浆料于0℃保留2小时。过滤出浅米色固体(90g，83％产率)，HPLC显示>99％纯度和85:15比率的双键异构体。将剩余母液浓缩为油(约30g)，并在二氧化硅筒上纯化(400g，在己烷中的10～100％TBME，经12CV，100ml/分钟，～254nm)。再分理出13g材料。分析方法：Xbridge苯基柱(250mmx3.0mm)；70％到100％，经25分钟，在含有0.1％TFA的水中的含有0.1％TFA的甲醇，～254nm：16.019分钟(84.5％主要异构体)和16.439分钟(14.9％，次要异构体)。LC-MS法：XbridgeC18柱；90％到100％乙腈/1:1的甲醇-水；[546]Ms+～4.970分钟，～254nm(单峰)。
制备29：手性-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯
将(Z)-5'-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯(制备28,1.0g，1.83mmol)在二氯乙烷(8mL)中的溶液冷却至-2℃。添加催化剂(2S)-1-(吖啶-9-基甲基)-2-((R)-羟基(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-5-乙烯基奎宁-1-鎓溴化物(180mg，0.37mmol)添加并搅拌至溶解。在单独的烧瓶中，将10N氢氧化钠水溶液(0.42mL)冷却至5℃，添加50wt％羟胺(254mg，3.84mmol)水溶液并搅拌10分钟。将该碱性溶液一次性添加至反应溶液中。所得溶液于0℃搅拌1小时。将反应混合物用水(2x10mL)洗涤。将溶液浓缩至3mL体积，随后添加15mL甲基叔丁基醚，并将该异相混合物于环境温度搅拌15分钟。过滤去除沉淀的催化剂。在此时刻有机溶液包含异噁唑啉对映体的90:10混合物。将有机物浓缩至3mL体积，并将产物于环境温度缓慢结晶，随后冷却至0℃。过滤分离产物，得到910mg(89％)白色晶体。结晶通常提供对映体的浓缩，因此活性异构体的百分数>95％。手性LC：ChiralpakAD250x3.0mm柱，70:30己烷:乙醇(0.2％二乙胺)，1.0mL/分钟，260nm检测。保留时间：5.4分钟和12.4分钟。1HNMR,600MHz(CDCl3)δppm：7.70(d,1H),7.60(m,4H),5.18(s,2H),4.36(d,2H),4.15(m,3H),3.72(d,1H),1.55(s,9H)。m/z462([M+H]-Boc)。星号(*)表示手性中心。
制备30：手性-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]盐酸化物
将手性-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯(制备29,1.1g，2.0mmol)溶解于甲醇(50mL)。添加HCl的甲醇溶液(5mL，1.25M溶液)添加，将反应加热到65℃并保持18小时。将反应冷却并真空浓缩，得到中间体(980mg，100％)，其是固体。1HNMR,300MHz(d6-DMSO)δppm：9.86(1H),9.45(1H),8.14(1H),7.82(3H),7.70(1H),5.15(2H),4.41-4.30(6H)；m/z(CI)461[M+H](游离胺)。星号(*)表示手性中心。
制备31：手性-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]对甲苯磺酸盐
将手性-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯(制备29,162g，289mmol)溶解于乙醇(1800mL)和水(200mL)中。添加一水合对甲苯磺酸(113g，577mmol)，将溶液加热至75℃并保持30小时。将反应冷却至20℃并过滤分离产物。产物经干燥，得到167.4g(92％)的白色粉末。1HNMR,600MHz(d6-DMSO)δppm：8.98(brs,2H),7.92(d,1H),7.80(m,3H),7.70(s,1H),7.50(d,2H),7.15(d,2H),5.15(s,2H),4.40(m,6H),2.25(s,3H)；m/z(CI)461[M+H](游离胺)。星号(*)表示手性中心。
实施例7：手性-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮
向2-(甲硫基)乙酸(210mg，2.0mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加CDI(390mg，2.3mmol)。反应于室温搅拌15分钟，随后添加TEA(1.4ml，9.7mmol)和手性-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]盐酸化物(制备30,970mg，2.0mmol)。反应于室温搅拌18小时时，然后用0.1NNaOH稀释并用EtOAc(2x75mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经色谱分离(40g硅胶柱)，用100％己烷到40:60EtOAc:己烷洗脱，得到所需产物(772mg，72％)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm:7.68(1H),7.60(3H),7.54(1H),5.18(2H),4.64(1H),4.45(2H),4.32(1H)4.11(1H),3.72(1H),3.15(2H),2.30(3H)；m/z(CI)549[M+H]+。星号(*)表示手性中心。
实施例8：手性-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮–亚砜中的非对映体混合物
于0℃向包含18mL水的烧瓶中添加过碘酸钠(345mg，1.6mmol)。接下来，添加手性-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮(实施例7,770mg，1.4mmol)在甲醇(30mL)中的溶液，同时搅拌。将反应温暖到室温并搅拌整夜。接下来，将反应用水稀释(100mL)，粗产物用CH2Cl2(2x75mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经色谱分离(40g硅胶柱)，用100％己烷到90:10CH2Cl2:MeOH洗脱，得到产物(658mg，83％)，其是非对映体的混合物。1HNMR(CDCl3)δppm:7.72-7.60(5H),5.18(2H),4.69-4.62(2H),4.48-4.38(2H),4.10(1H)3.86-3.33(3H),2.87-2.83(3H)；m/z(CI)565[M+H]+。星号(*)表示手性中心。
实施例9：手性-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮
于环境温度将手性-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]的对甲苯磺酸盐(制备31,157g，248mmol)在甲基叔丁基醚(700mL)中作为浆料搅拌。向其中添加0.5N氢氧化钠水溶液(600ml，300mmol)，将混合物搅拌15分钟，此时两层澄清。分离水层，有机物用饱和盐水(200mL)洗涤，并用硫酸钠(5g)干燥。过滤有机物以去除固体。
在单独的烧瓶中，于环境温度将43.2g(297mmol)2-甲磺酰基乙酸溶解于DMF(300mL)中。经15分钟向溶液中分批添加羰基二咪唑(45.1gm,271mmol)以控制起泡。在添加之后，将溶液于环境温度搅拌15分钟。将上述胺的醚制溶液一次性添加到该反应中。将所得溶液于环境温度搅拌30分钟。添加水(800mL)以淬灭反应。搅拌2分钟之后，沉降并去除水层。将有机层于环境温度搅拌1小时。在此期间，外消旋物从反应混合物中沉淀出来。随后将该混合物通过过滤助剂(Celite545)过滤以去除外消旋材料。溶液中剩余的磺酰胺是>99％的单个异构体。将有机溶液用水洗涤两次(2x1L)，并浓缩为米白色固体(138.2g，96％)。残余的颜色可通过以下方式去除：将材料溶解于乙醇中，用10wt％木炭(DarcoG-60)搅拌，过滤，并浓缩为固体。
磺酰胺对映体的手性HPLC：手性pakIA柱(250x3.0mm)，等度50/50甲基叔丁基醚/含有0.2％二乙胺的乙醇，流速1.0mL/分钟，于260nm检测。保留时间：8.5分钟(活性异构体产物)，16.5分钟(非活性少量异构体)。所分离的固体是99％的活性异构体和1％或更少的非活性异构体。可通过在MTBE(例如)中搅拌并过滤掉形成的任何固体来进行进一步的对映体富集。产物与外消旋物在制备24中所述的制备手性SFC条件下的第一种洗脱对映体相同。1HNMR,600MHz(d6-DMSO)：7.88(d,2H),7.82(d,1H),7.73(m,2H),5.18(s,2H),4.62(dd,2H),4.42(dd,2H),4.28(m,4H),3.20(s,3H)；m/z(CI)582[M+H]。星号(*)表示手性中心。
以下色谱条件用于得到表1、2和3中的合成化合物的所列保留时间。
标准条件
设备-watersAlliance2795，带有ZQMSESI+
柱-Gemini-NX5μm，C18，110A，100x4.6mm
流速-1mL/分钟
MPA-水，含有0.1％甲酸
MPB-乙腈，含有0.1％甲酸
梯度–在5分钟内从50％B到95％B，保持5分钟
注射体积-2μl
运行时间-10分钟
检测器-PDA(260nm)和ESI+
通过本文所述方法，从式1.1a制备以下表1的螺环内酯实施例。
表1.螺环内酯
表1的实施例使用ChemBioOffice2010的ChemBioDrawUltra12.0命名，并且包括：
1-(环丙烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(10)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(3-甲基丁酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(11)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(12)；
1-(2-环丙基乙酰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(13)；
1-乙酰基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(14)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1-羟基环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(15)；
1-(环丁烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(16)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-戊酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(17)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-羟基乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(18)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(19)；
1-丁酰基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(20)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲硫基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(21)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基亚磺酰基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(亚磺酰基of21)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(磺酰基of21)；
1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(22)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(23)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-异丁酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(24)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(25)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(3-羟基-2-甲基丙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(26)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2,2-二氟环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(27)；和
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(4,4,4-三氟丁酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮(28)。
通过本文所述方法，由式1.2a制备表2的以下螺环醚实施例。
表2.螺环醚
^表示通过外消旋产物的手性SFC分离得到的单个对映体。
^a表示第一种洗脱对映体。
^b表示第二种洗脱对映体。
nt–未检测。
表2的实施例使用ChemBioOffice2010的ChemBioDrawUltra12.0命名，并且包括：
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-甲基丙-1-酮(29)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-羟基乙酮(30)；
环丁基(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)甲酮(31)；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮(32)；
N-(2-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-氧代乙基)甲酰胺(33)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮(34)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)丙-1-酮(35)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮(36)；
2-环丙基-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮(37)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮(38)；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)-甲酮(39)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-羟基-2-甲基丙-1-酮(40)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酮(41)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-甲基丁-1-酮(42)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮(43)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-羟基丁-1-酮(44)；
环丙基(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)甲酮(45)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)丁-1-酮(46)；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(硫代环丁烷-3-基)甲酮(47)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(48)；
手性-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(48a,b)；
手性-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮(49a)；
2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮(50)；
1-(5'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(51)；
1-(5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(52)；
1-(5'-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)-乙酮(53)；
1-(5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(54)；
1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(55)；
1-(5'-(5-(3-溴-5-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(56)；
1-(5'-(5-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(57)；
1-(5'-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(58)；
1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(59)；和
2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮(60)。
通过本文所述方法，从式1.3a制备以下表3的螺环内酰胺实施例。
表3.螺环内酰胺
nt–未检测。
表3的实施例使用ChemBioOffice2010的ChemBioDrawUltra12.0命名，并且包括：
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(61)；
1-(环丙烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(62)；
5'-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(63)；
1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(64)；
5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(65)；
5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(66)；
5'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(67)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(硫杂环丁烷-3-羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(68)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(69)；
5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(70)；
5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(71)；
5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(72)；
2'-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(73)；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2'-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(74)；和
1-(环丙烷羰基)-2'-甲基-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮(75)。
其它NMR数据提供用于表4中的特定实施例。
表4.对于特定实施例得到的NMR数据
生物实验
本发明化合物的生物活性可使用下述检测方法针对硬皮幼虫、软蜱、蚤和角蝇进行检测。
蚤(猫蚤)膜饲实验-成虫
将式(1)化合物溶解于DMSO中，并在被预温暖到37℃的用膜覆盖的皮氏培养皿中将等分式样添加到柠檬酸盐化的牛血中。将包含约30～35只成蚤的饲管置于皮氏培养皿上。将蚤饲喂约2小时。观在约2小时和24小时观察蚤的击倒和/或死亡。终点数据记录为80％致死率(LD80)，以μg/mL计。在该实验中，实施例1～3、5、9、13、20、21、27～30、35、37、42～43、45～46、48、49a、52和54～60的LD80≤1μg/mL；实施例8、10～11、36、48b、51和53的LD80≤3μg/mL；实施例14～19和25的LD80≤30μg/mL；且实施例61～64的LD80≤100μg/mL。
软蜱(Ornithidorusturicata)血饲实验
将(1)化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并在用膜覆盖的皮氏培养皿中将等分试样添加到柠檬酸盐化的牛血中。将皮氏培养皿置于保暖盘上。将约5只稚虫阶段的蜱置于膜上，加盖，并留置饲喂。将饲喂过的蜱移开并置于含沙的皮氏培养皿中。在约24、48和72小时观察经饲喂的蜱的麻痹和/或死亡。终点数据记录为ED100和/或LD100，以μg/mL计。正对比物为氟虫腈，且DMSO用作负对比物。在该实验中，实施例5、9、29、35、49a和51-59的LD100≤0.01μg/mL；实施例3、13、21、28、30、36-37、42-43、45-46、48、50和60的LD100≤0.03μg/mL；且实施例1-2、11和27的LD100≤0.1μg/mL.
角蝇(Haematobiairritans)饲喂实验
将式(1)化合物溶解于DMSO中，并在用膜覆盖的皮氏培养皿中将等分试样添加到柠檬酸盐化的牛血中。将约10只角蝇置于每个皮氏培养皿上并加盖。然后使蝇在经处理的血细胞上饲喂。将蝇保持在约80°F和最少约50％相对湿度下。在约2和24小时检查蝇的击倒和死亡率。终点数据记录为90％致死率(LD90)，以μg/mL计。在该实验中，实施例9、35、37和49a的LD90≤0.3μg/mL；实施例2、29、30、45、46和48的LD90≤1μg/mL；且实施例1、3、5、42和43的LD90≤3μg/mL。

Claims (24)

1.式(V.1.1)的化合物或其兽医学可接受的盐，
其中
X和W各自独立是O、NR6、-CH2-或-C(O)-，当X是O或NR6时，则W是-CH2-或-C(O)-；
W1、W2和W3各自独立是C；
R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代和C1-C6卤代烷基；
R3是C1-C6卤代烷基；
R4是-C(O)R5；
R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑基，或C0-C6烷基杂环，其中所述杂环基是硫杂环丁烷基；
R6是氢或C1-C6烷基；
每个R5中的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-和-S(O)pRc，其中Rc是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；和
其中每个R5中的C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氧代和C1-C6烷基；
n是0；和
p是0、1或2的整数。
2.包含治疗有效量的权利要求1的式(V.1.1)的化合物的兽医学组合物，并且其中还包含兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
3.式(1)的化合物或其兽医学可接受的盐：
其中
X和W各自独立是O、NR6、-CH2-或-C(O)-，当X是O或NR6时，则W是-CH2-或-C(O)-，和
R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代或C1-C6卤代烷基；
R3是C1-C6卤代烷基；
R4是-C(O)R5；
R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑基，或C0-C6烷基杂环，其中所述杂环基是硫杂环丁烷基；
R6是氢或C1-C6烷基；
每个R5中的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C1-C6卤代烷基和-S(O)pRc，其中Rc是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；和
其中每个R5中的C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氧代和C1-C6烷基；
n是0；和
p是0、1或2的整数。
4.如权利要求3所述的化合物或其兽医学可接受的盐，其中X是-O-，W是-C(O)-或X是-O-，W是-CH2-或X是-NR6-，W是-C(O)-。
5.如权利要求4所述的化合物或其兽医学可接受的盐，其中X是-O-，W是-C(O)-；且其中
R3是-CF3。
6.如权利要求4所述的化合物或其兽医学可接受的盐，其中X是-O-，W是-CH2-；且其中
R3是-CF3。
7.如权利要求6所述的化合物或其兽医学可接受的盐，其中X是-O-，W是-CH2-；且其中
R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑基，或C0-C6烷基杂环，其中所述杂环基是硫杂环丁烷基；
其中每个R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、羟基C1-C6卤代烷基和-S(O)pRc；和
其中每个R5的C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氧代和C1-C6烷基。
8.一种化合物或其兽医学可接受的盐，所述化合物选自：
1-(环丙烷羰基)-5’-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3’H-螺{氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃}-3’-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-丙基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(环丙烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(3-甲基丁酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(2-环丙基乙酰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-乙酰基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1-羟基环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(环丁烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-戊酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-羟基乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-丁酰基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲硫基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基亚磺酰基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙酰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-异丁酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(3-羟基-2-甲基丙酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2,2-二氟环丙烷羰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(4,4,4-三氟丁酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-3'-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-((三氟甲基)硫)乙酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-羟基乙酮；
环丁基(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)甲酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮；
N-(2-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-氧代乙基)甲酰胺；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)丙-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
2-环丙基-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)-甲酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-羟基-2-甲基丙-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-甲基丁-1-酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-3-羟基丁-1-酮；
环丙基(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)甲酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)丁-1-酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(硫代环丁烷-3-基)甲酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)-乙酮；
1-(5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-溴-5-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；
5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
1-(环丙烷羰基)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(硫杂环丁烷-3-羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-(环丙烷羰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
2'-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2'-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮；和
1-(环丙烷羰基)-2'-甲基-5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)螺[氮杂环丁烷-3,1'-异二氢吲哚]-3'-酮。
9.如权利要求8所述的化合物或其兽医学可接受的盐，所述化合物选自：
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(R)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁烷-3-基)甲酮；
1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮。
10.包括治疗有效量的式1化合物或其兽医学可接受的盐的兽医学组合物：
其中
X和W各自独立是O、NR6、-CH2-或-C(O)-，当X是O或NR6时，则W是-CH2-或-C(O)-；
R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代或C1-C6卤代烷基；
R3是C1-C6卤代烷基；
R4是-C(O)R5；
R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑基，或C0-C6烷基杂环，其中所述杂环基是硫杂环丁烷基；
R6是氢或C1-C6烷基；
每个R5中的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C1-C6卤代烷基和-S(O)pRc，其中Rc是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；和
其中每个R5中的C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氧代和C1-C6烷基；
n是0；和
p是0、1或2的整数，
并且其中还包含兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
11.如权利要求10所述的兽医学组合物还包含至少一种其它兽医学药剂，所述其他兽医学药剂选自：阿巴美丁、双氢除虫菌素、阿维菌素、莫昔克丁、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、司拉克丁、多拉克丁、尼莫克汀、阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯哒唑、氟苯达唑、甲苯咪唑、ox芬苯哒唑、奥苯达唑、帕苯达唑、四咪唑、左咪唑、双羟萘酸噻吩嘧啶、奥克太尔、莫仑太、茚虫威、氯氰碘柳胺、三氯苯咪唑、克洛索隆、瑞福克赛耐德(refoxanide)、氯硝柳胺、吡喹酮、依西太尔、2-去氧郝青酰胺、吡咯泊(pyripole)、嘧咬威(pyrafluprole)、虱螨脲、螺甲螨酯、虫酰肼、多杀菌素、乙基多杀菌素、吡虫啉、呋虫胺、氰氟虫腙、赛本二酰胺(thibendiamide)、氯虫苯甲酰胺、茚虫威、三氟甲吡醚、嘧螨醚、皮罗弗洛奎那唑(pyrifluquinazon)、米尔贝肟、米尔倍霉素、得米地曲、阿米曲拉、氟虫腈、烯虫酯、烯虫乙酯、烯虫炔酯、百灭宁以及除虫菊素或其混合物。
12.式1化合物或其兽医学可接受的盐在制备用于在动物中治疗寄生物感染的药物中的应用：
其中
X和W各自独立是O、NR6、-CH2-或-C(O)-，当X是O或NR6时，则W是-CH2-或-C(O)-，
R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代或C1-C6卤代烷基；
R3是C1-C6卤代烷基；
R4是-C(O)R5；
R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑基，或C0-C6烷基杂环，其中所述杂环基是硫杂环丁烷基；
R6是氢或C1-C6烷基；
每个R5中的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C1-C6卤代烷基和-S(O)pRc，其中Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；和
其中每个R5中的C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氧代和C1-C6烷基；
n是0；和
p是0、1或2的整数。
13.治疗有效量的式1化合物或其兽医学可接受的盐在制备用于在动物中治疗寄生物感染或侵袭的药物中的应用：
其中
X和W各自独立是O、NR6、-CH2-或-C(O)-，当X是O、S或NR6时，则W是-CH2-或-C(O)-；
R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代或C1-C6卤代烷基；
R3是C1-C6卤代烷基；
R4是-C(O)R5；
R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑基，或C0-C6烷基杂环，其中所述杂环基是硫杂环丁烷基；
R6是氢或C1-C6烷基；
每个R5中的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C1-C6卤代烷基和-S(O)pRc，其中Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；和
其中每个R5中的C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氧代和C1-C6烷基；
n是0；和
p是0、1或2的整数。
14.如权利要求13所述的应用，其中所述化合物经局部、口服或皮下施用。
15.如权利要求14所述的应用，其中所述动物是伴侣动物。
16.如权利要求3所述的式(1)化合物在制备用于在动物中治疗寄生物感染或侵袭的药物中的应用。
17.一种制备式(63)化合物或其兽医学可接受的盐的方法：
其中
R1a、R1b和R1c各自独立是氢、卤代或C1-C6卤代烷基；
R5是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑基，或C0-C6烷基杂环，其中所述杂环基是硫杂环丁烷基；
其中R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基部分能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C1-C6卤代烷基和-S(O)pRc，其中Rc是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；和
其中R5的C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氧代和C1-C6烷基；
n是0；
p是0、1或2的整数；和
*代表手性中心；
所述方法包括，任选在溶剂中：
a)将式57的溴苄基碘衍生物用格氏试剂金属化或与烷基锂进行卤素-金属交换，并以“一锅煮”工艺或以分步工艺与受保护的氮杂环丁酮反应以提供式58的化合物，其中Y2是溴、氯、碘、羟基或磺酸盐离去基团，以及Pg是选自1-叔丁氧基羰基、二苯甲烷和苄基氨基甲酸盐的氨基保护基；
b)将式58的化合物与乙烯醚进行钯催化的缩合，得到式59的化合物，其中R8是C1-C6烷基；
c)将式59的化合物与式56的取代三氟苯乙酮缩合，得到式60的化合物；
d)将羟胺加成到式60的化合物并在奎宁类手性催化剂存在下环化，得到式61的化合物；
e)去除式61的化合物的氮杂环丁烷保护基，得到式62的化合物；和
f)将式62的化合物与酸或酰氯偶联，得到式63的化合物
18.如权利要求17所述的方法，其中
R1a、R1b和R1c各自独立是氢、氯、氟、溴或三氟甲基；
R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基，其中每个取代基能任选和独立地被至少一个选自以下的取代基取代：卤代、羟基、C1-C6卤代烷基或-S(O)pRc，其中Rc是甲基或乙基；或R5是硫代环丁烷基、吡唑基或-CH2吡唑基，其中每个取代基还能任选被至少一个选自以下的取代基取代：氧代或C1-C6烷基；以及Pg是如下氨基保护基，即1-叔丁氧基羰基。
19.如权利要求18所述的方法，其中
R1a和R1c各自是氯、R1b是氟；
R5是-CH2S(O)2CH3。
20.如权利要求17所述的方法，其包括：任选在溶剂中，其中所述溴苄基碘衍生物是4-溴-2-(氯甲基)-1-碘苯，且所述受保护的氮杂环丁酮是3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯或1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮。
21.一种化合物或其兽医学可接受的盐，所述化合物选自：
5’-溴-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
1-二苯甲基-5'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]；
5'-乙酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
1-(1-二苯甲基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-5'-基)乙酮；
5'-(3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
(R)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
(S)-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
(E/Z)-1-(1-二苯甲基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-5'-基)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-甲酸叔丁酯；
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]对甲苯磺酸盐；
1-二苯甲基-5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]；和
5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]对甲苯磺酸盐。
22.一种化合物，选自1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；或(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮。
23.包含选自以下化合物的兽医学组合物：1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；或(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮。
24.如权利要求23所述的兽医学组合物，还包括兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
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