MX2013010336A

MX2013010336A - Derivados espirociclicos de isoxazolina como agentes antiparasitarios.

Info

Publication number: MX2013010336A
Application number: MX2013010336A
Authority: MX
Inventors: Denis Billen; Nathan Anthony Logan Chubb; Michael Curtis; Sean Dw Greenwood; Sanjay Menon; Timothy Stuk; Valerie A Vaillancourt
Original assignee: Zoetis Llc
Priority date: 2011-03-10
Filing date: 2012-02-23
Publication date: 2013-10-03
Also published as: RU2566083C2; HK1190393A1; KR20140017590A; WO2012120399A1; BR112013023068B8; AU2012226475C1; HUE029810T2; ME02412B; RS54860B1; ZA201306817B; EP2683723A1; AU2012226475A1; PT2683723T; KR101565853B1; UY33943A; CY1117987T1; CN103517907A; RU2013139630A; BR112013023068A2; SI2683723T1

Abstract

La invención describe derivados espirocíclicos de isoxazolina de Fórmula (V.1), Fórmula (V.2), Fórmula (V.1.1) y Fórmula (1) (Ver Formulas) estereoisómeros de los mismos, sales veterinariamente aceptables de los mismos, composiciones de los mismos, procedimientos de fabricación y su uso como un parasiticida en un animal. Las variables A, y, Z, W1, W2, W3, W, Y, X, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, n y "---" son como se describen en el presente documento.

Description

DERIVADOS ESPIROCÍCLICOS DE ISOXAZOLINA COMO AGENTES ANTIPARASITARIOS REFERENCIA CRUZADA La presente invención reivindica prioridad con respecto a la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 61/490,804 presentada el 27 de Mayo del 2011 , actualmente en trámite; Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No 61/489,913 presentada el 25 de Mayo del 2011 , actualmente en trámite; y Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 61/451 ,256 presentada el 10 de Marzo del 2011 , actualmente en trámite.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados espirocíclicos de isoxazolina que poseen actividad parasiticida. Los compuestos de interés son derivados espirocíclicos de isoxazolina con un resto azetidina. La presente invención también se refiere a procesos para fabricar dichos derivados espirocíclicos de isoxazolina, a composiciones y a procedimientos de uso de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe una necesidad de agentes antiparasitarios mejorados para su uso con animales, y en particular, existe una necesidad de insecticidas y acaricidas mejorados. Además existe una necesidad de mejorar productos tópicos y orales con administración conveniente y que contengan uno o más de tales agentes antiparasitarios que puedan usarse para tratar eficazmente ectoparásitos, tales como insectos (p. ej., pulgas, piojos y moscas) y acáridos (por ejemplo, ácaros y garrapatas). Estos productos serian particularmente útiles para el tratamiento de animales incluyendo: aves (por ejemplo, pollos y pavos), peces, animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros, llamas y caballos) y ganado (por ejemplo, vacas, bisontes, cerdos, ovejas, ciervos, alces y cabras).

Los compuestos actualmente disponibles para el tratamiento insecticida y acaricida de los animales no siempre demuestran buena actividad, buena velocidad de acción o una larga duración de acción. La mayoría de los tratamientos contienen sustancias químicas peligrosas que pueden tener graves consecuencias, incluyendo neurotoxicidad y letalidad por ingestión accidental. A las personas que aplican estos agentes generalmente se les aconseja limitar su exposición. Se han usado collares y etiquetas para mascotas para superar algunos problemas, pero estos son susceptibles a la masticación, ingestión, y posteriores efectos toxicológicos que influyen en el animal. Por tanto, los tratamientos actuales logran distintos grados de éxito que dependen en parte de la toxicidad, el método de administración y la eficacia. Actualmente, algunos agentes se vuelven realmente ineficaces debido a la resistencia a los parásitos.

En la técnica se han divulgado derivados de isoxazolina por tener actividad insecticida y acaricida. Por ejemplo, los documentos WO2007105814, WO2008122375 y WO2009035004 enumeran ciertas amidas unidas a alquileno. El documento WO2010032437 desvela que la bencil amida puede desplazarse a la posición orto de la isoxazolina. Adicionalmente, el documento WO2007/075459 desvela fenil isoxazolinas sustituidas con heterociclos de 5 a 6 miembros y los documentos WO2010/084067 y WO2010/025998 desvelan fenil isoxazolinas sustituidas con arilo y heteroarilos condensados de 10 a 11 miembros. En los documentos WO2011/104089 y WO2009/063910 se han descrito procesos quirales para la fabricación de isoxazolinas. En el documento WO2008/096746 se describieron algunos derivados de espiro-azetidina isobenzofurano para el tratamiento de la diabetes e hiperlidipemia. Sin embargo, ninguna de estas citas bibliográficas ilustran isoxazolinas espirocíclicas sustituidas o procesos para la fabricación de los compuestos espirocíclicos, ni la técnica anterior indica que tales compuestos sean útiles contra un espectro de especies parasitarias de interés en animales de compañía, ganado o aves de corral contra las diversas fases del ciclo de vida morfológico de parásitos.

A pesar de la disponibilidad de agentes antiparasitarios eficaces, de amplio espectro, sigue existiendo la necesidad de un producto más seguro, cómodo, eficaz y ecológico que supere la amenaza omnipresente del desarrollo de resistencia.

La presente invención supera una o más de las diversas desventajas de, o mejora sobre, las propiedades de los compuestos existentes. Particularmente la presente invención desarrolla nuevos compuestos de azetidina sustituidos con isoxazolina espirocíclica que demuestran tales propiedades.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V.1), Fórmula (V.2), Fórmula (V.1.1), y Fórmula (1), estereoisómeros de los mismos, que actúan como parasiticidas, en particular, ectoparasiticidas; por lo tanto pueden usarse para prevenir, tratar, repeler y controlar infecciones e infestaciones por acáridos e insectos en animales. Adicionalmente, la invención contempla el control y la prevención de enfermedades transmitidas por garrapatas, por ejemplo, enfermedad de Lyme, anaplasmosis canina y bovina, erliquiosis canina, rickettsiosis canina, babesiosis canina y bovina, aborto epizoótico bovino y teileriosis. Por tanto, de acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (V.1) y Fórmula (V.2) en las que cada uno de Y y Z es independientemente C o N; cada uno de W1, W2 y W3 es independientemente C o N; V es C, N, O, o S; A, tomado junto con Y y Z o V, Y y Z es un anillo heterocíclico o carbociclico, parcialmente saturado o saturado, de 5 a 7 miembros, en el que el anillo heterocíclico contiene al menos 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, =S, =NR7, halo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, y alcoxi ?^?ß; cada uno de R1a, R1b y R1c es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi d-C6, -C(0)NH2, -SF5 o -S(0)pR; R2 es halo, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C C6, nitro, hidroxilo, -C(O)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -S(0)pR o -OR; R3 es ciano, alquilo C Ce, haloalquilo C C6, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)NRaR5, -C(O)C(0)NRaR5, -S(0)pRc, -S(0)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6; R6 es hidrógeno, alquilo C C6, hidroxilo o alcoxi C C6¡ R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)pRc o alcoxi C1-C6; R es alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo Ci-C6 o alquil Co-C3-cicloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo Co-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo o -S(0)pR; Rc es alquilo C-|-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquil C1-C6- cicloalquilo C3-C6, alquil Co-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi CrC6, haloalcoxi C C6, haloalquilo CrC6, -S(0)pR, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; cada resto alquilo C1-C6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 de R4 y R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alquilo Ci-C6, hidroxilalquil Ci-C6-, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(O)R, -SCN o -C(O)NRaRb; y en el que cada uno de R4 y R5 alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o resto alquilheterociclo C0-C6 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, alcoxi C-|-C6, alquilo Ci-C6, hidroxilalquil C1-C6-, haloalquilo C C6, -SH, -S(O)pR, y haloalcoxi CrC6; n es el número entero 0, 1 ó 2, y cuando n es 2, cada R2 puede ser igual o diferente de cada uno de los demás; p es el número entero 0, 1 ó 2; y es un enlace simple o doble; estereoisómeros del mismo, y sales veterinariamente aceptables del mismo.

En otro aspecto de la invención están compuestos de Fórmula (V.1) que son compuestos de Fórmula (V.1.1) en la que cada uno de W1, W2 y W3 es independientemente C o N; cada uno de X y W es independientemente -O-, -S-, -NR6-, -CH2- , -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, cuando X es -O-, -S- o -NR6-, entonces W es -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, y cuando W es -O-, -S- o -NR6-, entonces X es -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-; cada uno de R1a, R1b, y R1c es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi C C6, -C(0)NH2, -SF5 o -S(0)pR; R2 es flúor, cloro o alquilo Ci-C6¡ R3 es ciano, alquilo C C6, haloalquilo C C6, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6 R4 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6, - C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)NRaR5, -C(0)C(0)NRaR5, -S(0)pRc, -S(0)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6; R5 es hidrógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo Co-C6¡ R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxi C-i-C6; R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(O)pRc o alcoxi CrC6; R es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo C-i-C6 o alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C-i-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo o -S(0)pR; R° es alquilo C1-C6, haloalquilo C^Ce, haloalquil Ci-Ce-cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo Co-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, -S(O)pR, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(O)NRaRb; cada resto alquilo C-1-Ce o alquil Co-Ce-cicloalquilo C3-C6 de R4 y R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C C6, haloalquilo CrC6, alquilo C C6, hidroxilalquil CrC6-, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; y en el que cada uno de R4 y R5 es alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6, o resto alquilheterociclo C0-C6, puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilalquil C-i-C6-, hidroxilo, alcoxi C-Í-CQ, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, -SH, -S(0)pR y haloalcoxi Ci-C6; n es el número entero 0, 1 ó 2, y cuando n es 2, cada R2 puede ser igual o diferente de cada uno de los demás; y p es el número entero 0, 1 ó 2, estereoisómeros del mismo, y sales veterinariamente aceptables del mismo.

En otro aspecto de la invención están compuestos de Fórmula (V.1.1) en la que W es N y cada uno de W2 y W3 es C, o W2 es N y cada uno de W1 y W3 es C, o W3 es N y cada uno de W1 y W2 es C. En otro aspecto más, W1 es N y cada uno de W2 y W3 es C. En otro aspecto más, W2 es N y cada uno de W y W3 es C. En otro aspecto más, W3 es N y cada uno de W1 y W2 es C. En cada caso, X es O y W es -C(O)- o -CH2-, o W es O y X es -C(O)- o -CH2-, o X es -NR6- y W es -CH2- o -C(O)-, o W es -NR6- y X es -CH2- o -C(O)-. En una modalidad, X es O y W es -C(O)-. En otra modalidad, X es O y W es -CH2-. En otra modalidad, X es -NR6- y W es -CH2-. En otra modalidad más, X es -NR6- y W es -C(O)-. En otra modalidad, W es 0 y X es -C(O)-. En otra modalidad, W es O y X es -CH2-. En otra modalidad, W es -NR6- y X es -CH2-. En otra modalidad más, W es -NR6- y X es -C(O)-, estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

En otro aspecto de la invención están compuestos de Fórmula (1) en la que cada uno de X y W es independientemente -O-, -S-, -NR6-, -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, cuando X es -O-, -S- o -NR6-, entonces W es -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, y cuando W es -O-, -S- o -NR6-, entonces X es -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-¡ cada uno de R1 a, R1 b, y R1 c es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo Ci-C6, haloalquilo CrC6, alcoxi CrC6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi d-Ce, -C(0)NH2, -SF5 o -S(0)pR; R2 es flúor, cloro o alquilo C C6; R3 es ciano, alquilo CrC6, haloalquilo C C6, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; R4 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)NRaR5, -C(0)C(0)NRaR5, -S(0)pRc, -S(0)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo Co-C6¡ R5 es hidrógeno, alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo Co-C6¡ R6 es hidrógeno, alquilo CrC6, hidroxilo o alcoxi Ci-Cs, R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)pRc o alcoxi C1-C6; R es alquilo C -C6 o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo CrC6, o alquil C0-C3-c¡cloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C Ce, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo Co-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo o -S(0)pR; Rc es alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquil Ci-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo Co-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, -S(O)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN 0 -C(O)NRaRb; cada resto alquilo CrC6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 de R4 y R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxilalquil C1-C6-, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN o -C(O)NRaRb; y en el que cada uno de R4 y R5 es alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6, o resto alquilheterociclo C0-C6, puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilalquil Ci-C6-, hidroxilo, alcoxi Ci-C6, alquilo C-\-C6, haloalquilo C^Ce, -SH, -S(O)pR y haloalcoxi C C6; n es el número entero 0, 1 ó 2, y cuando n es 2, cada R2 puede ser igual o diferente de cada uno de los demás; y p es el número entero 0, 1 ó 2; estereoisómeros del mismo, y sales veterinariamente aceptables del mismo.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1 ), X es -O- y W es -C(O)-. El compuesto de Fórmula (1) cuando X es -O- y W es -C(O)- también se representa como la Fórmula (1.1 ).

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), X es -O- y W es C(NR7)- En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), X es -O- y W es C(S)-.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), X es -O- y W es CH, El compuesto de Fórmula (1) cuando X es -O- y W es -CH2-también se representa como la Fórmula (1.2).

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), X es -NR6- y W es -C(NR7)-.

El compuesto de Fórmula (1) cuando X es -NR6- y W es -C(O)-también se representa como la Fórmula (1.3).

En otro aspecto de la invención, cuando W es -C(O)- y X es NR6, entonces R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6. En otro aspecto más de la invención, cuando W es -C(O)- y X es NR6, entonces R6 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, propilo, o t-butilo. En otro aspecto más de la invención, cuando W es -C(O)- y X es NR6, entonces R6 es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo. En otro aspecto más de la invención, cuando W es -C(O)- y X es NR6, entonces R6 es hidrógeno, metilo o etilo. En otro aspecto más de la invención, cuando W es -C(O)- y X es NR6, entonces R6 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto más de la invención, cuando W es -C(O)- y X es NR6, entonces R6 es hidrógeno. En otro aspecto más de la invención, cuando W es -C(O)- y X es NR6, entonces R6 es metilo.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), X es -NR6- y W es -C(S)-.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1 ), X es -NR6- y W es -CH2-.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), X es -NR6- y W es -C(O)-.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), X es -S- y W es -C(S)- En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), X es -S- y W es -C(0)-.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), X es -S- y W es -C(NR7)- En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), X es -S- y W es -CH2-.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), W es -O- y X es -C(O)-.

El compuesto de Fórmula (1 ) cuando W es -O- y X es -C(O)-también se representa como la Fórmula (1.4) En otro aspecto de la invención de Fórmula (1 ), W es -O- y X es -C(NR7)- En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), W es -O- y X es -C(S)-.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1 ), W es -O- y X es -CH2-.

El compuesto de Fórmula (1 ) cuando W es -O- y X es -CH2- también se representa como la Fórmula (1.5) En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), W es -NR6- y X es -C(S)-.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1 ), W es -NR6- y X es -C(O)-.

El compuesto de Fórmula (1) cuando W es -NR6- y X es -C(O)- también se representa como la Fórmula (1.6) En otro aspecto de la invención de Fórmula (1 ), W es -NR6- y X es -CH2- En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), W es -NR6- y X es -C(S)- En otro aspecto de la invención de Fórmula (1), W es -NR6- y X es -CH2-.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1 ), W es -S- y X es -C(S)-.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1 ), W es -S- y X es -C(0)-.

En otro aspecto de la invención de Fórmula (1 ), W es -S- y X es -C(NR7)- En otro aspecto de la invención de Fórmula (1 ), W es -S- y X es -CH 2"· En otro aspecto más de la invención, cada uno de R1a, R1 b, y R c se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, haloalquilo C1-C6, y alquil Co-C3-c¡cloalquilo C3-C6. En otro aspecto más de la invención, cada uno de R1a, R b, y R1c se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano y haloalquilo C1-C6. En otro aspecto más de la invención, cada uno de R a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano y haloalquilo CrC6. En otro aspecto más de la invención, cada uno de R1 a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, y haloalquilo C C6. En otro aspecto más de la invención, cada uno de R1a, R1b, y R c se seleccionan independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo y -CF3.

En otro aspecto de la invención, R1a y R1c son ambos cloro y R b es flúor.

En otro aspecto de la invención, el número entero n de (R2)n es 0. En otro aspecto de la invención, el número entero n de (R2)n es 1. Cuando el número entero n es 1 , entonces R2 es flúor, cloro, metilo o etilo. En otro aspecto de la invención, cuando el número entero n es 1 , entonces R2 es flúor. En otro aspecto más de la invención, cuando el número entero n es 1 , entonces R2 es cloro. En otro aspecto más de la invención, cuando el número entero n es 1 , entonces R2 es metilo. En otro aspecto más de la invención, cuando el número entero n es 1 , entonces R2 es etilo. En otro aspecto más de la invención, el número entero n de (R2)n es 2. Cuando el número entero n es 2, entonces cada R2 es independientemente flúor o cloro.

En otro aspecto más de la invención, R3 es ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o -C(0)NH2. En otro aspecto más de la invención, R3 es ciano, alquilo C1-C6 o haloalquilo Ci-C6. En otro aspecto más de la invención, R3 es ciano, metilo, etilo o haloalquilo CrC6. En otro aspecto más de la invención, R3 es ciano, metilo, o haloalquilo C Ce- En otro aspecto más de la invención, R3 es ciano o haloalquilo CrC6. En otro aspecto más de la invención, R3 es haloalquilo CrC6. En otro aspecto más de la invención, R3 es -CF3, -CHF2, -CH2F y -CF2GI. En otro aspecto más de la invención, R3 es -CF3, -CHF2 y -CH2F. En otro aspecto más de la invención, R3 es -CF3.

En otro aspecto más de la invención, R4 es hidrógeno, alquilo C C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)NRaR5, -S(0)pRc, -S(0)2NRaR5, -C(NR7)R5, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6. En otro aspecto más de la invención, R4 es hidrógeno, alquilo C C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)NRaR5, -S(O)pRc, -S(O)2NRaR5 o -C(NR7)R5. En otro aspecto más de la invención, R4 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 o -C(0)R5. En otro aspecto más de la invención, R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -C(0)R5. En otro aspecto más de la invención, R4 es hidrógeno o -C(O)R5. En otro aspecto más de la invención, R4 es hidrógeno. En otro aspecto más de la invención, R4 es -C(0)R5. R4 puede ser opcionalmente como se define en el presente documento.

En otro aspecto más de la invención, R5 es alquilo C C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6. En otro aspecto más de la invención, R5 es alquilo C C6. En otro aspecto más de la invención, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo e isobutilo. Cada uno de los alquilos C1-C6 de R5 puede ser opcionalmente como se define en el presente documento, por ejemplo, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halo, trifluorometilo, tiometilo, tiotrifluorometilo, -SO2CH3, -SO2CF3 y -NHCHO. En otro aspecto más de la invención, R5 es alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6. En otro aspecto más de la invención, R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilo. Cada uno de los alquil C0-C6-cicloalquilos C3-C6 de R5 puede ser opcionalmente como se define en el presente documento, por ejemplo, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, -CH2OH, halo, metilo, etilo y trifluorometilo. En otro aspecto más de la invención, R5 es alquilheteroarilo C0- C6. En otro aspecto más de la invención, R5 es -CH2pirazol y -CH2piridazina. Cada uno de los restos alquilheteroarilo C0-C6 de R5 puede ser opcionalmente como se define en el presente documento, por ejemplo, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, metilo, halo y trifluorometilo. En otro aspecto más de la invención, R5 es alquilheterociclo C0-C6. En otro aspecto más de la invención R5 es oxetano, tiatano, azetidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno y pirrolidina. Cada uno de los restos alquilheterociclo C0-C6 de R5 puede ser opcionalmente como se define en el presente documento, por ejemplo, con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, -CH2OH, metilo, oxo y trifluorometilo.

En otro aspecto más de la invención, cuando X es -O- y W es -C(O)-, o cuando X es -O- y W es -CH2-, entonces cada uno de R1a, R b y R1c es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo Ci-C6. R3 es -CF3 y R4 es -C(0)R5; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo. En otro aspecto más de la invención, cuando X es -O- y W es -C(O)-, o cuando X es -O- y W es -CH2-, entonces cada uno de R1a, R b y R1c es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo C1-C6. R3 es -CF3, R4 es -C(0)R5 y R5 es alquilo Ci-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6, en el que cada uno de los restos alquilo C1-C6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 de R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, -CH2OH, oxo, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C-i-C6, haloalquilo C C6l -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, - SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb, y en el que cada uno de los restos alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6 de R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, -CH2OH, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, alcoxi C C6, alquilo Ci-C6, haloalquilo CrC6, -SH, -S(0)pR y haloalcoxi C C6> estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo. Más específicamente, el resto alquilo C1-C6 o alquil Co-C6-c¡cloalqu¡lo C3-C6 de R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxilo, haloalquilo CrC6l -S(0)pRc y -NRaC(0)R . Más específicamente, el resto alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6 de R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, oxo y alquilo C-1-C6.

En otro aspecto de la invención, están compuestos de Fórmula (1) seleccionados ente: 1-(ciclopropanocarbonil)-5'-(3,4,5-triclorofenil)-5-(thfluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro{azetidin-3,1'-isobenzofuran}-3'-ona¡ 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-propionil-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 1-(ciclopropanocarbonil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5- (trifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirolazetidin-S.I'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-1 -(3-metilbutanoil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 -isobenzofuran]-3'-ona; S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofenilJ-S-ítnfluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 1-(2-ciclopropilacetil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 1-acetil-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 1-(ciclobutanocarbonil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -pivaloil-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-hidroxiacetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(1 -h'idroxiciclopropil)acetil)-3'H-esp'iro[azetidin-3, 1 '- isobenzofuran]-3'-ona; 1-butiril-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espiroIazetidin-S.I'-isobenzofuranJ-S'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metiltio)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfinil)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 1 -(2-(1 H-pirazol-1 -¡ aceti -S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 *-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -isobutiril-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(3-hidroxi-2-metilpropanoil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2,2-difluorociclopropanocarbonil)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡droisoxazol-3-¡l)-1-(4,4,4-trifluorobutano¡l)-3,H-espiro[azet¡din-3)1 ,-isobenzofuran]-3'-ona; 1-(5'-(5-(3,5^????G?-4-???G??????)-5-(1p????G??????)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-((trifluorometil)tio)etanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)(1 , 1 -dioxidotietan-3-il)metanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuranJ-1 -il)-2-(metiltio)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metiltio)etanona; (3)-1-(5·-(5-(3,5-(?a??G?-4-????G?????)-5-(??????G???ß??)-4,5-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirolazetidin-S.I'-isobenzofuranl-l-il)^-(metiltio)etanona; l-ÍS'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S- trifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona; (RJ-l-ÍS'-ÍS-ía.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-ilJ-S'H-espirotazetidin-S.I'-isobenzofuranl-l-il)^-(metilsulfinil)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (RJ-l-ÍS'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítnfluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-metilpropan-1-ona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-hidroxietanona; ciclobutil(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenii)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro¡soxazol-3-il)-3'H-esp¡ro[azet¡din-3,1'-isobenzofuran]-1-il)metanona¡ (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)(1 -hidroxiciclopropil)metanona; N-(2-(5,-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-oxoetil)formamida; l-ÍS'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 -¡sobenzofuran]-1 -il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)propan-1 -ona; 1- (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-¡sobenzofuran]-1 -il)-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona; 2- ciclopropil-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3>1'-isobenzofuran]-1-il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1,-isobenzofuran]-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)-metanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-3-hidroxi-2-metilpropan-1-ona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espiroíazetidin-S.I'-isobenzofuranl-l-i -S-metilbutan-1-ona; 1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona; ciclopropil(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-N)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)metanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)butan-1 -ona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)(tietan-3-il)metanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2',3'-dihidroespiro[azetidin-3, 1 '-inden]-1 -il)(1 , 1 -dioxidotietan-3-il)metanona; (R)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-il^'.S'-dihidroespirolazetidin-S.I '-indenl-l-i íl .l-dioxidotietan-3-il)metanona; (S)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2',3'-dihidroespiro[azetidin-3, 1 '-inden]-1 -il)(1 , 1 -dioxidotietan-3-il)metanona; 2-(metilsulfonil)-1-(5,-(5-(3l4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-N)-3'H-espirc>[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)-etanona; 1-(5'-(5-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (RJ-l-ÍS'-ÍS-ÍS.S-bis nfluorometi feni -S-ítrifluorometil)^^-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (SÍ-l-ÍS'-ÍS-íS.S- isítrifluorometi ferii -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-bromo-5-clorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(4-cloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,T-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfonil)etanona; (RJ-l-ÍS'-íS-ÍS-cloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometilH.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (d)-1 -(5·-(5-(3-???G?-4-????G??????)-5-(?p????G????1??)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 2-(metilsulfonil)-1-(5,-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)etanona; (R)-2-(metilsulfonil)-1 -(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)etanona; (S)-2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometilJfeni ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirofazetidin-S. I '-isobenzofuran]-1 -il)etanona; 5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3 '-isoindolin]-3'-ona; 1-(ciclopropanocarbonil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometi ^.S-dihidroisoxazoI-S-i espiroIazetidin-S. I'-isoindolinl-S'-ona; 5'-(5-(3,4-(?e??G?-5-(?p????G??t????)????)-5-(?p????G?G??1??)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; l^-ímetilsulfoni aceti -S'-ÍS-ÍS^.S-triclorofeni -S-ítrifluorometil)-4,5-d¡h¡droisoxazol-3-¡l)esp¡ro[azetid¡n-3, 1 '-¡so¡ndolin]-3'-ona; 5'-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡droisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3,1,-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(tietano-3-carbonil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(1 , 1 -dioxidotietano-3-carbonil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(ciclopropanocarbonil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(ciclopropanocarbonil)espiro[azetidin-3, 1'-isoindolin]-3'- ona; 5'-(5-(4-bromo-3,5H diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(ciclopropanocarbonil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'- 2,-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-5,-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2'-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; y 1-(ciclopropanocarbonil)-2'-metil-5'-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5- (tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona, o un estereoisómero de los mismos o una sal veterinariamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto de la invención, están compuestos de Fórmula (1) seleccionados entre: 1-(ciclopropanocarbonil)-5'-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro{azetidin-3,1 '-isobenzofuran}-3'-ona¡ 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-propionil-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 1-(ciclopropanocarbonil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona¡ 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-1 -(3-metilbutanoil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 -isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 1-(2-ciclopropilacetil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 1-acetil-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-i -l-íl-hidroxiciclopropanocarboni -S'H-espiroIazetidin-S.I '-isobenzofuran]-3'-ona; 1-(ciclobutanocarbonil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometilJ^.S-dihidroisoxazol-S-ilJ-S'H-espiroIazetidin-S.I'-isobenzofuran]-3'-ona¡ 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -pivaloil-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-hidroxiacetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(1-hidroxiciclopropil)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '- ¡sobenzofuran]-3'-ona; 1-butiril-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metiltio)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfinil)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-i -l^-ímetilsulfoni aceti -S'H-espiroIazetidin-S.I'-isobenzofuran]-3'-ona; 1 -(2-(1 H-pirazol-1 -il)acetil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-isobutiril-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometNH.S-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-i -l-íS-hidroxi^-metilpropanoi -S'H-espirofazetidin-S.I'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5^????G?-4-????G??????)-5-(?p???G??????)-4,5-d¡h¡droisoxazol-3-¡l)-1-(2,2-difluoroc¡clopropanocarbonil)-3'H-espiro[azetid¡n-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; y S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofenilJ-S-ítnfluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i -l^^^-trifluorobutanoilJ-S'H-espirofazetidin-S.I'-isobenzofuran]-3'-ona, o un estereoisómero de los mismos o una sal vetehnariamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto de la invención, están compuestos de Fórmula (1) seleccionados entre: 1 -(5'-(5-(3 , 5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trif luorometil)-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-((trifluorometil)t¡o)etanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)(1 -oxidotietan-3-il)metanona; (S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)(1 , 1 -dioxidotietan-3-¡l)metanona¡ 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metiltio)etanona; (S)-1-(5,-(5-(3I5-dicloro-4-fluorofen'il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-N)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metiltio)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuranJ-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; (S)-1 -(S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometil)^^-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; l-ÍS'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometilH.S-dih¡droisoxazol-3-¡l)-3'H-espiro[azet¡din-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-metilpropan-1-ona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azet¡d¡n-3, 1 '-¡sobenzofuran]-1 -il)-2-hidroxietanona; c¡clobut¡l(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡dro¡soxazol-3-¡l)-3'H-esp¡ro[azet¡din-3,1'-isobenzofuran]-1-il)metanona; (5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)(1-hidrox¡c¡clopropil)metanona; N-(2-(5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-il)-3'H-espiro[azet¡d¡n-3,1'-¡sobenzofuran]-1-¡l)-2-oxoetil)formamida; l-ÍS'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-¡l)-3'H-esp¡ro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-d¡h¡droisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azet¡din-3,1'-isobenzofuran]-1-il)propan-1-ona¡ 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azet¡d¡n-3,1'-¡sobenzofuran]-1-il)-2-hidroxi-2- metilpropan-1-ona; 2-ciclopropil-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3,H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona; (S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)(1 -(trifluorometil)ciclopropil)-metanona; 1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-3-hidroxi-2-metilpropan-1-ona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-3-metilbutan-1-ona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-3- hidroxibutan-1-ona; ciclopropil(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)metanona; 1- (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)butan-1-ona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)(tietan-3-il)metanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2',3'-dihidroespiro[azetidin-3, 1 '-inden]-1 , 1 -dioxidotietan-3-il)metanona; (R)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-i ^'.S'-dihidroespiroIazetidin-S.I'-indenJ-l-i^l .l-dioxidotietan-3-il)metanona; (S)-(5,-(5-(3,5-d'icloro-4-fluorofenil)-5-(t fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2\3'-dihidroespiro[azetidin-3>1'-inden]-1-il)(1 >1-dioxidotietan-3-il)metanona; 2- (metilsulfonil)-1-(5'-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4>5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 -¡sobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2- (metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3,4- ????G?-5-(?p????G???ß1?)?ß???)-5-(?G?????G??G?????)-4,5-d¡h¡dro-¡soxazol-3-¡l)-3'H-esp¡ro[azet¡d¡n-3,1'-isobenzofuran]-1-¡l)-2-(metilsulfonil)-etanona; 1-(5'-(5-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidro¡soxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-bis(tnfluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (SJ-l-ÍS'-ÍS-íS.S-bisítrifluorometi feni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-esp¡ro[azetidin-3, 1 '-¡sobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-bromo-5-clorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5,-(5-(4-cloro-3,5-b¡s(trifluoromet¡l)fenil)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-cloro-5-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1,-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1- (5'-(5-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-1-(5,-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 2- (metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)etanona; (RJ^-ímetilsulfoni -l-ÍS'-ÍS-ítrifluorometi -S-ÍS-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1-il)etanona; y (S)-2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometi feni ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirotazetidin-S.I'-isobenzofuran]-1 -il)etanona, o un estereoisómero de los mismos o una sal veterinariamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto de la invención, están compuestos de Fórmula (1) seleccionados entre: S'-ÍS-ÍS.S-bis rifluorometi feni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-¡soindol¡n]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 1-(ciclopropanocarbonil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 1-(2-(metilsulfonil)acetil)-5,-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3-cloro-5-(tnfluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(tietano-3-carbonil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dih¡droisoxazol-3-il)-1 -(1 , 1 -d¡oxidotietano-3-carbon¡l)esp¡ro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; S'-ÍS-ÍS.S-bisítnfluorometi feni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-1-(ciclopropanocarbonil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(ciclopropanocarbon¡l)esp¡ro[azetid¡n-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-¡l)-1-(c¡clopropanocarbon¡l)esp¡ro[azet¡d¡n-3, 1'-¡so¡ndol¡n]-3'-ona; 2'-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-5'-(5-(3,4,5-tnclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2'-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3,1 '-¡so¡ndol¡n]-3'-ona; y 1-(ciclopropanocarbonil)-2'-metil-5'-(5-(3,4,5-tr¡clorofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-¡l)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona, o un estereoisómero de los mismos o una sal veterinariamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto de la invención, está el compuesto de Fórmula (1): 1-(5'-(5-(3,5-??????G?-4-???G?????)-5-(?p???G?G?6???)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3,H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona; l-ÍS'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2- (metilsulfonil)etanona; (SJ-l-ÍS'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2',3'-dihidroespiro[azetidin-3,1'-inden]-1-il)(1 ,1-dioxidotietan-3-il)metanona; (R)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-i ^'.S'-dihidroespiroIazetidin-S.I'-indenl-l-i^l .l-dioxidotietan-3-il)metanona; (S)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2',3'-dihidroespiro[azetidin-3, 1 '-inden]-1 -il)(1 , 1 -dioxidotietan-3-il)metanona; 1-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-bis(tnfluorometil)fenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-1-(5,-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(tnfluorometil)fenil)-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-¡l)-3'H-espiro[azetid¡n-3,1'-¡sobenzofuran]-1-¡l)etanona; (R)-2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometi fenil^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirotazetidin-S.I'-isobenzofuran]-1-il)etanona; y (S)-2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(tnfluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1-il)etanona, o un estereoisómero de los mismos o una sal veterinariamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto de la invención, está un proceso para preparar las espiroisoxazolinas quirales de Fórmula (63) del Esquema 16, en la que cada uno de R a, R1b y R1c es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo Ci-C6, haloalquilo CrC6, alcoxi Ci-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi Ci-C6, -C(0)NH2, -SF5 o -S(0)pR; R2 es halo, ciano, alquilo C C6, haloalquilo C1-C6, nitro, hidroxilo, -C(O)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -S(0)pR u -OR; R5 es hidrógeno, alquilo C^Ce, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo Co-C6¡ R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)pRc o alcoxi CrC6; R es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo Ci-C6 o alquil Co-C3-cicloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo Co-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo o -S(0)pR; R° es alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo Co-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, -S(0)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(O)NRaRb; en el que el resto alquilo C C6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 de R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi d-C6, hidroxialquil CrCe-, haloalquilo C C6, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN o -C(0)NRaR ¡ y en el que el resto alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo Co-C6 o alquilheterociclo C0-C6 de R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, alcoxi Ci-C6, alquilo C C6, hidroxialquil CrC6-, haloalquilo d-Ce, -SH, -S(0)pR, y C C6haloalcoxi; n es el número entero 0, 1 ó 2, y cuando n es 2, cada R2 puede ser igual o diferente de cada uno de los demás; p es el número entero 0, 1 ó 2; y * representa un centro quiral, estereoisómeros del mismo, y sales veterinariamente aceptables del mismo, comprendiendo dicho procedimiento, opcionalmente en un disolvente, a) metalación de un derivado de yodobromobencilo de Fórmula 57 con un reactivo de Grignard o intercambio halógeno-metal con un alquillitio y reacción con una azetidinona protegida en un procedimiento en un solo paso o en un procedimiento por etapas para proporcionar un compuesto de Fórmula 58, en la que Y es bromo, cloro, yodo, hidroxilo o un grupo saliente de sulfonato; b) condensación catalizada por paladio de un compuesto de Fórmula 58 con un vinil éter para proporcionar un compuesto de Fórmula 59, en la que R8 es un alquilo C-i-C6; c) condensación de un compuesto de Fórmula 59 con una trifluoroacetofenona sustituida de Fórmula 56 para proporcionar un compuesto de Fórmula 60; d) adición de hidroxilamina a un compuesto de Fórmula 60 y ciclación en presencia de un catalizador quiral basado en quinina para proporcionar un compuesto de Fórmula 61 ; e) eliminación del grupo protector de azetidina del compuesto de Fórmula 61 para proporcionar un compuesto de Fórmula 62; y f) acoplamiento del compuesto de Fórmula 62 con un ácido o cloruro de ácido en condiciones de formación de amida convencionales para proporcionar un compuesto de Fórmula 63, En otro aspecto de la invención, está un procedimiento para preparar las espiroisoxazolinas quirales de Fórmula (63) del Esquema 16, en la que cada uno de R1a, R1b y R1c es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo C C6; R5 es alquilo Ci-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo Co-C6¡ en el que el resto alquilo Cr C6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 de R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxilo, hidroxialquil C C6-, haloalquilo CrC6 o -S(0)pRc; y en la que el resto alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6 de R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, hidroxilo, hidroxialquil C1-C6-, alquilo C C6, o haloalquilo Ci-C6; Rc es alquilo Ci-C6; n es el número entero 0; y p es el número entero 0, 1 ó 2; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

En otro aspecto de la invención, está un procedimiento para preparar las espiroisoxazolinas quirales de Fórmula (63) del Esquema 16, en la que cada uno de R1a, R1b y R1 es independientemente hidrógeno, cloro, flúor, bromo o trifluorometilo; R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo, o ciclobutilo, en el que cada sustituyente puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxilo, haloalquilo C^Ce o -S(0)pRc; o R5 es tietanilo, pirazolilo o -CH2pirazolilo, en el que cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo o alquilo C1-C6; y Rc es metilo o etilo; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

En otro aspecto de la invención, está un procedimiento para preparar las espiroisoxazolinas quirales de Fórmula (63) del Esquema 16, que comprende, opcionalmente en un disolvente, en el que el derivado de yodobromobencilo es 4-bromo-2-(clorometil)-1-yodobenceno y la azetidinona protegida es éster terc-butílico del ácido 3-oxooazetidin-1-carboxílico o 1-benzhidrilazetidin-3-ona.

En otro aspecto de la invención, está un procedimiento para preparar las espiroisoxazolinas quirales de Fórmula (63) del Esquema 16, en la que cada uno de R a y R1c es cloro, R1b es flúor y R5 es -CH2S(0)2CH3; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

En otro aspecto de la invención, están compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en: 5'-bromo-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-carboxilato tere-butilo; 1-benzhidril-5'-bromo-3^espiro[azetidin-3,1 sobenzofuran]; 5'-acetil-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-carboxilato de tere-butilo; 1 -(1 -benzhidril-3'l-l-espiro[azetidin-3, '-isobenzofuran]-5'-il)etanona; 5,-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -carboxilato de tere-butilo; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]- -carboxilato de (R)-terc-butilo; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-¡l)-3'H-espiro[azet¡din-3,1'-isobenzofuran]-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo; (E/Z)-1-(1-benzhidril-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-5'-il)-3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-4,4,4-tr¡fluorobut-2-en-1-ona; 5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-d¡hidro¡soxazol-3-il)-3'H-espiro[azet¡din-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -carboxilato de tere-butilo; para-tolueno sulfonato de (R)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirotazetidin-S, 1 '-isobenzofurano]; para-tolueno sulfonato de (S)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espiroIazetidin-S.I'-isobenzofurano]; 1 -benzhidril-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano]; isoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofurano]; (S)-1-benzhidril-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]; y para-tolueno sulfonato de 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano], o un estereoisómero de los mismos o una sal veterinariamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención, es una composición veterinaria que comprende a) compuestos de Fórmula (V.1), Fórmula (V.2), Fórmula (V.1.1 ) y Fórmula (1 ), estereoisómeros de los mismos o una sal de los mismos veterinariamente aceptable y (b) un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable. Preferentemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de Fórmula (V.1), Fórmula (V.2), Fórmula (V.1.1) y Fórmula (1), estereoisómeros de los mismos, o sales de los mismos veterinariamente aceptables y un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable.

La composición puede comprender al menos un agente veterinario adicional. Los agentes veterinarios adicionales preferidos incluyen endoparasiticidas, endectocidas, ectoparasiticidas, insecticidas y antihelmínticos y se describen en el presente documento.

La composición puede comprender al menos un agente veterinario adicional. Los agentes veterinarios adicionales preferidos incluyen endoparasiticidas, endectocidas, ectoparasiticidas, insecticidas y antihelmínticos y se describen en el presente documento. En un aspecto de la invención , el agente veterinario adicional se selecciona de amitraz, amino acetonitrilos, antihelmínticos (por ejemplo, albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, octadepsipéptidos, oxfendazol, oxibendazol, paraherquamida, parbendazol, piperacinas, praziquantel, tiabendazol, tetramisol, triclabendazol, levamisol, pamoato de pirantelo, oxantel, morantel, y similares), avermectinas (por ejemplo, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina y similares), milbemicina, milbemicina oxima, demiditraz, dietilcarbamacina, fipronil, hidropreno, quinopreno, metopreno, metaflumizona, niclosamida, permetrina, piretrinas, piriproxifeno y espinosad. En otro aspecto de la invención, el agente adicional se selecciona de un amino acetonitrilo, albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol, paraherquamida, parbendazol, praziquantel, tiabendazol, tetramisol, triclabendazol, levamisol, pamoato de pirantelo, oxantel, morantel, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina, milbemicina, milbemicina oxima, demiditraz, dietilcarbamacina, fipronil, hidropreno, quinopreno, metopreno, metaflumizona, niclosamida, piriproxifeno y espinosad. En otro aspecto más de la invención, el agente adicional se selecciona de un amino acetonitrilo, paraherquamida, praziquantel, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina, milbemicina y milbemicina oxima. En otro aspecto más de la invención, el agente adicional se selecciona de abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina, milbemicina y milbemicina oxima. En otro aspecto más de la invención, el agente adicional se selecciona de abamectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina, milbemicina y milbemicina oxima. En otro aspecto más de la invención, el agente adicional se selecciona de moxidectina, selamectina y milbemicina oxima. En otro aspecto más de la invención, el agente adicional se selecciona de moxidectina y milbemicina oxima.

Otro aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de Fórmula (V.1), Fórmula (V.2), Fórmula (V.1.1), y Fórmula (1) para la fabricación de un medicamento.

Otro aspecto más de la invención es un procedimiento para el tratamiento de una infección o infestación parasitaria en un animal que incluye la etapa de administrar a dicho animal, que necesita tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, estereoisómero del mismo, o sal del mismo veterinariamente aceptable. En un aspecto, el animal es un mamífero, específicamente un animal de compañía (por ejemplo, un perro, gato o caballo) o ganado (por ejemplo, oveja, cabra, vaca y cerdo). En otro aspecto, el animal es un ave, específicamente, aves de corral (por ejemplo, pollo, pavo, pato y ganso). En otro aspecto, el animal es un pez. Los compuestos de la presente invención y composiciones de los mismos, pueden administrarse al animal por vía oral o tópica. Los compuestos de la presente invención y composiciones de los mismos, también pueden administrarse al animal por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Preferentemente, los compuestos de la presente invención y composiciones de los mismos, pueden administrarse al animal por vía oral o tópica.

Otro aspecto más de la invención es un procedimiento para el tratamiento de una infección o infestación parasitaria en un animal que incluye la etapa de administrar a dicho animal, que necesita tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, estereoisómero del mismo, o sal del mismo veterinariamente aceptable, en combinación con al menos un agente veterinario adicional. En un aspecto, el animal es un mamífero, específicamente un animal de compañía (por ejemplo, un perro, gato o caballo) o ganado (por ejemplo, oveja, cabra, vaca y cerdo). En otro aspecto, el animal es un ave, específicamente, aves de corral (por ejemplo, pollo, pavo, pato y ganso). En otro aspecto, el animal es un pez. Los compuestos de la presente invención y composiciones de los mismos, pueden administrarse al animal por vía oral o tópica. Los compuestos de la presente invención y composiciones de los mismos, también pueden administrarse al animal por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Preferentemente, los compuestos de la presente invención y composiciones de los mismos, pueden administrarse al animal por vía oral o tópica. De manera igualmente preferida, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección.

Los compuestos de la presente invención en solitario, o en combinación con un agente (o agentes) veterinario adicional, pueden administrarse (a) como una composición veterinaria individual que comprende un compuesto de la presente invención, estereoisómero del mismo, sal del mismo veterinariamente aceptable y opcionalmente, al menos un agente veterinario adicional como se describe en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable; o (b) como dos composiciones veterinarias por separado que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención, estereoisómero del mismo, sal del mismo veterinariamente aceptable y un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente veterinario adicional, como se describe en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable. Las composiciones veterinarias pueden administrarse de manera simultánea o secuencial y en cualquier orden.

Todas las publicaciones de patente WO, indicadas en el presente documento, se incorporan por referencia.

Definiciones Para los fines de la presente invención, como de describe y se reivindica en el presente documento, los siguientes términos y frases se definen de la siguiente manera: "Agente (o agentes) veterinario adicional", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere a otros compuestos o productos veterinarios o farmacéuticos que proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos agentes que son útiles para el tratamiento de una infección parasitaria en un animal, como se describe en el presente documento.

"Alcoxi", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un resto oxígeno que tienen un sustituyente alquilo adicional. La porción alquilo (es decir, resto alquilo) de un grupo alcoxi tiene la misma definición que se da después. Los ejemplos no limitantes incluyen: -OCH3, -OCH2CH3 y similares.

"Alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a radicales alcano de hidrocarburo monovalente saturado de fórmula general CnH2n+i . El radical alcano puede ser lineal o ramificado y puede estar sin sustituir o sustituido. Por ejemplo, la expresión "alquilo (C Ce) " se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no exclusivos de grupos alquilo (C1-C6) incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, t-butilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, 2-metilpentilo, hexilo y similares. El resto alquilo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alífática. Los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos como se describe en el presente documento. Además, cuando se usan en compuestos palabras, tales como alquilfenilo, dicho resto alquilo tiene el mismo significado que se define en el presente documento y puede estar unido al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los ejemplos no limitantes de la expresión de compuesto alquilfenilo incluyen: alquilfenilo C1 es -CH2fenilo, alquilfenilo C2 es -CH2CH2fenilo, fenilo C0 es fenilo y similares.

"Alquenilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono (por ejemplo -C=C- o -C=CH2). Los ejemplos no exclusivos de alquenilo incluyen: etenilo, -propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y similares.

"Alquinilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere una cadena de hidrocarburo alifático lineal o ramificada que tiene de 2 a 6-átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono (por ejemplo, -C=C- o -C=CH). Los ejemplos no exclusivos de alquinilo: etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-metil-3-butinilo y similares.

"Animal (o animales)", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere a un animal individual que es un mamífero, ave o pez. Específicamente, mamífero se refiere a un animal vertebrado que es un ser humano y no humano, que es miembro de la clase taxonómica de los Mamíferos. Ejemplos no-exclusivos de mamíferos no humanos incluyen animales de compañía y ganado. Ejemplos no-exclusivos de un animal de compañía incluyen: perro, gato, llama y caballo. Los animales de compañía preferidos son perro, gato y caballo. Se prefiere más el perro. Los ejemplos no-exclusivos de ganado incluyen: porcino, camello, conejo, cabra, oveja, ciervo, alce, vacuno (ganado) y bisontes. El ganado preferido es el vacuno y el porcino. Específicamente, ave se refiere a un animal vertebrado de la clase taxonómica de las Aves. Las aves tienen plumas, alas, son bípedas, endotérmica y ponen huevos. Los ejemplos no exclusivos de aves incluyen aves de corral (por ejemplo, pollo, pavo, pato y ganso), las cuales se definen en el presente documento como aves de corral. Específicamente, pez se refiere a la clase taxonómica de Condrictios (peces cartilaginosos, por ejemplo, tiburones y rayas) y Osteictios (peces óseos) que viven en el agua, poseen agallas o piel cubierta de moco para la respiración, poseen aletas y pueden tener escamas. Los ejemplos no exclusivos de peces incluyen tiburón, salmón, trucha, pescado blanco, barbo, tilapia, róbalo, atún, fletan, rodaballo, platija, lenguado, lubina, anguila, limanda, mero y similares.

"Carbocíclico", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo saturado o parcialmente saturado de 5 a 7 miembros que contiene únicamente átomos de carbono y puede ser monocíclico o parte de un anillo condensado o resto de anillo espiro. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano. El anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.

"Quiral", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a las características estructurales de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular, (por ejemplo, enantiomeros "R" y "S"). El término también se representa como un asterisco (es decir,*) en los Ejemplos y preparaciones, y se refiere a un centro quiral que incluye ambos enantiomeros S y R.

"Los compuestos de la presente invención", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a compuestos de Fórmula (V.1), Fórmula (V.2), Fórmula (V.1.1) y compuestos de Fórmula (1), y estereoisómeros de los mismos.

"Cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo carbocíclicos totalmente saturados o parcialmente saturados. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos parcialmente saturados incluyen: ciclopropeno, ciclobuteno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclohepta-1 ,3-dieno y similares. Son cicloalquilos preferidos, anillos monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo puede estar unido al resto quiral por uno cualquiera de los átomos de carbono en el anillo carbocíclico. Los grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente. Además, cuando se usan en palabras de compuesto, tales como alquilcicloalquilo, dicho alquilo y resto cicloalquilo tiene el mismo significado que se define en el presente documento y puede estar unido al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los ejemplos de alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 incluyen, metilciclopropano (alquil Ci-cicloalquilo C3 o -CH2ciclopropano), etilciclopropano (alquil C2-cicloalquilo C3 o -CH2CH2ciclopropano), metilciclobutano (alquil C-i-cicloalquilo C4 o -CH2ciclobutano), etilciclobutano (alquil C2-cicloalquilo C4 o -Ch^CFbciclobutano), metilciclohexano (alquil C cicloalquilo C6 o -CH2ciclohexano) y similares. Alquil C0-cicloalquilo C3-C6 es cicloalquilo C3-C6. Los restos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos como se describe en el presente documento.

"Halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Además, cuando se usan en palabras de compuesto, tales como "haloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquenilo" o "haloalquinilo", dichos alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo pueden estar parcial o totalmente sustituidos con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes y dicho restos alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo tienen el mismo significado de antes y pueden estar unidos al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C-, CICH2-, CF3CH2- y CF3CCI2- y similares. El término "haloalcoxi" se define de forma análoga al término "haloalquilo". Los ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF30-, CCI3CH2O-, HCF2CH2CH20- y CF3CH20- y similares. El término "haloalquenilo" se define de forma análoga al término "haloalquilo" con la excepción de que la cadena alifática contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de "haloalquenilo" incluyen CF3C=C-, CCI3C=C-, HCF2C=C- y CF3C=CC-, y similares. El término "haloalquinilo" se define de forma análoga al término "haloalquilo" con la excepción de que la cadena alifática contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de "haloalquinilo" CF3C=C-, CCI3C=C-, HCF2C=C- y CF3C=CC-, y similares.

"Heteroarilo" o "Het", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo monociclico aromático de 5 a 6 miembros o un anillo aromático condensado de 8 a 10 miembros, en el que dicho resto de anillo condensado y monocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre N, O o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. Los ejemplos no exclusivos de heteroarilos monocíclicos incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y similares. Los ejemplos no exclusivos de heteroarilos condensados incluyen: benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, benzo[1 ,2,5]tiadiazol y similares. El grupo heteroarilo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos de nitrógeno en el anillo monocíclico o condensado. Además, cuando se usan en palabras de compuesto, tales como alquilheteroarilo, dichos restos alquilo y heteroarilo tienen el mismo significado que se ha definido en el presente documento y pueden estar unidos al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, alquilheteroarilo Co es heteroarilo, alquilheteroarilo Ci es -Ch^heteroarilo, alquilheteroarilo C2 es -CH2CH2heteroarilo, y similares. Los heteroarilos están opcionalmente sustituidos como se describe en el presente documento.

"Heterociclo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo monocíclico parcialmente saturado o saturado de 3 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre N, O o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. El anillo heterocíclico puede ser parte de un anillo condensado o un resto de anillo espiro. Los ejemplos no exclusivos de heterociclo incluyen oxirano, tiarano, aziridina, oxetano, azetidina, tiatano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, 2H-azirina, 2,3-dihidro-azeto, 3,4-dihidro-2H-pirrol, y similares. El grupo heterociclo puede estar unido al resto químico por uno cualquiera de los átomos de carbono o heteroátomos de nitrógeno en el anillo. Además, cuando se usan en palabras de compuesto, tales como alquilheterociclo, dicho resto alquilo y heterociclo tienen el mismo significado que se ha definido en el presente documento y pueden estar unidos al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, alquilheterociclo C0 es heterociclo, alquilheterociclo Ci es -CH2heterociclo, alquilheterociclo C2 es -CH2CH2heterociclo, y similares. Los heterociclos están opcionalmente sustituidos como se describe en el presente documento.

"Opcionalmente sustituido", se usa en el presente documento de forma intercambiable con le frase sustituido o sin sustituir. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra. Un grupo opcionalmente sustituido también puede no tener sustituyente. Por tanto, la frase "opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente" significa que el número de sustituyentes puede variar de cero hasta vahas posiciones disponibles para sustitución.

"Parásito(o parásitos)", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere a endoparásitos y ectoparásitos. Los endoparásitos son parásitos que viven dentro del cuerpo de su hospedador e incluyen helmintos (por ejemplo, tremátodos, cestodos y nematodos) y protozoos. Los ectoparásitos son organismos del Filo Artrópodos (por ejemplo, arácnidos, insectos y crustáceos (por ejemplo, copépodos- pulgas de mar) que se alimentan a través o sobre la piel de su hospedador. Los arácnidos preferidos son el orden Acariña, por ejemplo, garrapatas y ácaros. Los insectos preferidos son mosquitos pequeños, pulgas, mosquitos, moscas mordedoras (mosca de los establos, mosca de los cuernos, moscardón, mosca del caballo y similares), chinches y piojos. Los compuestos preferidos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de parásitos, es decir, el tratamiento de una infección o infestación parasitaria.

"Grupo protector" o "Gp", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un sustituyente que se emplea habitualmente para bloquear o proteger una amina en el compuesto protegiendo de esta manera su funcionalidad aunque permitiendo la reacción de otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos no exclusivos de un grupo protector de amina incluyen: grupos acilo (por ejemplo, formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloro-acetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoílo, picolinoílo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoílo y similares), grupos aciloxi (por ejemplo, 1-terc-butiloxicarbonilo (Boc), metoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1 ,1-dimetil-propiniloxicarbonilo, benciloxi-carbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y similares), difenilmetano, y bencilcarbamatos.

"Grupo saliente sulfonato", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a aniones con la fórmula general RSO2O". Los ejemplos no limitantes de un grupo saliente sulfonato incluyen: mesilato (R=CH3), triflato (R=CF3), tosilato (R=CH3C6H4), besilato (R=C6H5), tresilato (R=CH2CF3) y similares.

"Cantidad terapéuticamente eficaz ", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere a una cantidad de los compuestos de la presente invención que (i) trata la infección o infestación parasitaria particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria particular o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria particular descritos en el presente documento.

"Tratamiento", "tratar", y términos similares, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere a invertir, aliviar o inhibir la infección, infestación o afección parasitaria. Como se usa en el presente documento, estos términos también incluyen, dependiendo de la afección del animal, la prevención de la aparición de un trastorno o afección, o de los síntomas asociados con un trastorno o afección, incluyendo la reducción de la gravedad de un trastorno o afección o síntomas asociados con esto antes de padecer dicha infección o infestación. Por tanto, tratamiento puede referirse a la administración de los compuestos de la presente invención a un animal que, en el momento de la administración, no padece la infección o infestación. Tratar también incluye prevenir la reaparición de una infección o infestación o de los síntomas asociados con esto, así como referencias a "combatir" (por ejemplo, destruir, repeler, expulsar, incapacitar, impedir, eliminar, aliviar, minimizar y erradicar).

La expresión "veterinariamente aceptable", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, indica que la sustancia o la composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con el resto de principios que comprenden una formulación, composición, y/o con el animal que se está tratando con los mismos. La expresión "farmacéuticamente" aceptable posee el mismo significado que el indicado para "veterinariamente" aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V.1), Fórmula (V.2), Fórmula (V.1.1 ) y Fórmula (1 ), estereoisómeros de los mismos, así como composiciones veterinarias que son útiles como agentes antiparasitarios para animales, en particular, compuestos que actúan como ectoparasiticidas.

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por rutas sintéticas que incluyen procedimientos análogos a los que se conocen bien en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Los materiales de partida están generalmente disponibles en el mercado, tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo, preparados por procedimientos que se describen de manera general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1 ; 19, Wiley, Nueva York (1967, 1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der orqanischen Chemie. 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo suplementos (también disponibles mediante la base de datos en línea de Beilstein)). Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante demuestran rutas potenciales para sintetizar compuestos de la presente invención e intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos posterior. Un experto en la materia apreciará que otros materiales de partida adecuados, reactivos y rutas sintéticas pueden usarse para sintetizar los compuestos de la presente invención y una diversidad de derivados de los mismos. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos que se describen más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de la presente divulgación usando procedimientos químicos convencionales bien conocidos para el experto en la materia.

Los compuestos de la presente invención descritos en el presente documento contienen al menos un centro asimétrico o quiral; y, por tanto, existen en formas estereoisoméricas diferentes. Las configuraciones R y S se basan en el conocimiento de la química de inversión/retención conocida. A menos que se especifique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la presente invención asó como mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas y mezclas diastereoméricas, formen parte de la presente invención.

Pueden separarse mezclas enantioméricas en sus enantiómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas por procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Una descripción más detallada de técnicas que pueden usarse para resolver estereoísómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica pueden encontrarse en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates y Resolutions, John Wiley y Sons, Inc. (1981).

Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de uno o más estereoísómeros. Los diversos estereoísómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Un experto en la materia apreciará que uno estereoisómero puede ser más activo y/o puede mostrar efectos beneficiosos cuando se enriquecen en relación al otro u otros estereoísómeros o cuando se separa del otro u otros estereoísómeros. Además, el experto en la materia sabe como separar, enriquecer y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa. Por ejemplo, dos enantiómeros posibles de Fórmula 1 se representan como Fórmula 1a y Fórmula 1 b, implicando el centro quiral de isoxazolina espirocíclca identificado con un asterisco (*). Las representaciones moleculares trazadas en el presente documento siguen convenciones convencionales para representar estereoquímica.

Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante demuestras rutas potenciales para sintetizar intermedios clave y compuestos de la presente invención. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos posterior. Los expertos en la materia apreciarán que pueden usarse otros materiales de partida adecuados, reactivos y rutas sintéticas para sintetizar los intermedios y compuestos de la presente invención y una diversidad de derivados de los mismos. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de la presente divulgación usando procedimientos químicos convencionales. Los esquemas 1-17 indican los procedimientos generales útiles para la preparación y aislamiento de compuestos de la presente invención. Debe entenderse que, sin embargo, las invención, según se describe en su totalidad en el presente documento y como se enumera en las reivindicaciones, no pretende quedar limitada por los detalles de los siguientes esquemas o modos de preparación.

En la preparación de compuestos de la presente invención, la protección de funcionalidades aisladas o intermedios de reacciones indeseadas puede realizarse con un grupo protector. El término "grupo protector" o "Gp" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un grupo protector de amina es un sustituyente unido a una amina que bloquea o protege la funcionalidad amina del compuesto o intermedio. Los grupos protectores de amina adecuados incluyen: 1-terc-butiloxicarbonilo (Boc), grupos acilo que incluyen: formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloro-acetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoilo, picolinoílo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoílo y similares; y grupos aciloxi que incluyen: metoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1 ,1-dimetil-propiniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y similares. De forma análoga, pueden usarse difenilmetano y bencilcarbamatos como grupos protectores de amina. Los grupos protectores adecuados y sus usos respectivos se determinan fácilmente por un experto en la materia. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

En los Esquemas y Ejemplos posteriores, los siguiente catalizadores/reactivos y diversas abreviaturas incluyen: fase móvil (MP); cromatografía de fluidos supercríticos (SFC); ?,?-dimetilformamida (DMF); dimetilacetamida (DMA); acetonitrilo (ACN o Acn); ácido fórmico (FA)¡ diclorometano (DCM); N-cloro-succinimida (NCS); etanol (EtOH); metil terc-butil éter (MTBE); trietilamina (TEA); metanol (MeOH), tetrahidrofurano (THF); acetato de etilo (EtOAc); ácido trifluoroacético (TFA); trifenilfosfina paladio (Pd(PPh3)4); (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (TEMPO); e hidruro de düsobutilaluminio (DIBAL-H); 4-dimetilaminopiridina (DMAP); bis(trimetilsililo) potásico (KHMDS); N-clorosuccinimida (NCS); 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP); amidacarbonildiimidazol (CDI); hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt); y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU), cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo, MsCI); cloruro de isopropilmagnesio (iPrMgCI); t-butiloxicarbonilo (BOC); acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2); y borohidruro de litio (LiBH4).

ESQUEMA 1 1B1 1B2 R1a, R1b, y R1c son como se definen en el presente documento. Las aril olefinas (1AB) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1 , Los organoboratos necesarios pueden prepararse como intermedios de éster boronato (1 B2) a partir de procedimientos de la bibliografía (Org. Lett. 2007, 9, 761-764) o adquirirse en forma de ácidos borónicos (1A1), tales como ácido 3,5-dicloroborónico de Aldrich. Los compuestos intermedios 1A1 o 1 B2 pueden unirse a dioxano o THF y agua, seguido de 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno, carbonato potásico y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio II para proporcionar los compuestos intermedios de olefina (1AB).

ESQUEMA 2 R1a, R b, R c, R2 y n son como se definen en el presente documento.

El yodoéster 2 puede prepararse por tratamiento del aminoéster 1 con nitrito sódico y yoduro potásico. La reducción del éster para dar el alcohol con hidruro de diisobutilaluminio seguido de oxidación con TEMPO o Dess-Martin proporciona el yodoaldehído 4. Este aldehido puede someterse a condensación con hidroxilamina, cloración y ciclación la isoxazolina 6. La formación de Grignard usando ¡PrMgCI sucede de manera selectiva con el yodo y el organometálico resultante se añade a la azetidinona N-protegida para proporcionar la fenilazetidina 7. La lactona 8 puede prepararse a través de cianación catalizada por metal seguido de ciclación intramolecular después de tratamiento acuoso. La eliminación del grupo protector benzhidrilo con cloroformiato de cloroetilo proporciona la azetidina espirocíclica 9.

ESQUEMA 3 R1a, R b, R1c, R2 y n son como se definen en el presente documento.

El acetal 3.2 puede prepararse por tratamiento del aldehido 3.1 con tribromuro de tetrabutilamonio (TBATB) y ortoformiato de trietilo en EtOH. Una reacción de SNAr de 3.2 con una ciano-azetidina y KHMDS en THF proporciona el intermedio 3.3. La hidrólisis mediada por Base del intermedio 3.3, usando NaOH acuoso en EtOH a reflujo proporciona el ácido 3.4. El ácido puede convertirse en una acil azida usando un reactivo de acoplamiento, tal como 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenamina seguido de adición de azida sódica. LA acil azida posterior puede calentarse en tolueno para formar un isocianato que puede hacerse reaccionar con f-BuLi para someterse una reacción de Curtius intramolecular (WO 2007/006688) para dar espiro-lactama 10a. Una hidrogenación de transferencia usando una fuente de hidrógeno, tal como formiato amónico en presencia de Pd y reprotección in-situ con Boc anhídrido dará el intermedio 10b. El acetal 10b puede someterse a condensación con hidroxilamina, cloración y delación para dar la isoxazolina 12. La eliminación del grupo protector Boc con HCI en metanol proporciona la azetidina 13.

ESQUEMA 4 R1a, R1b, R c, R2, R5 y n son como se definen en el presente documento.

El intermedio 14 puede prepararse tratando 7 con cloruro de mesilo, seguido de adición posterior de tioacetato (Tetrahedron, 1995, 3045-3050). La cianación catalizada por metal, seguido de eliminación acuosa ácida del grupo acetato dará como resultado una ciclación intramolecular para proporcionar el intermedio 16. La eliminación del grupo protector benzhidrilo con cloroformiato de cloroetilo proporciona la azetidina 17.

ESQUEMA 5 R1a, R1b, R1c, R2, X y n son como se definen en el presente documento.

Pueden convertirse derivados intermedios de 8, 13 o 16 en análogos de tiocarbonilo usando un agente de tionación electrófilo, tal como reactivo de Lawesson o P2S5> proporcionando los intermedios 19. La eliminación del grupo protector de benzhidrilo con cloroformiato de cloroetilo proporciona la azetidina 20.

ESQUEMA 6 R a, R1b, R1c, R2 y n son como se definen en el presente documento.

La fenilazetidina 7 puede someterse a delación intramolecular catalizada por metal en presencia de monóxido de carbono para proporcionar la lactona 21. La reducción de 21 usando un agente reductor, tal como LiBH4 proporciona el bis-alcohol 22. La mesilación posterior usando cloruro de metanosulfonilo, seguido de desplazamiento del grupo saliente, da el éter 23. Además, pueden fabricarse análogos de nitrógeno o azufre del éter 23 de una manera similar empleando un derivado de amina o tioacetato. La eliminación del grupo protector benzhidrilo con cloroformiato de cloroetilo proporciona la azetidina 24.

ESQUEMA 7 R a, R1b, y R1c son como se definen en el presente documento.

La incorporación de nitrilo como el sustituyente axial de la floroazetidina puede realizarse como se muestra en el Esquema 7. A partir del aldehido 25, la formación del acetal puede realizarse con formiato de etilo. Después, el fluoruro de arilo puede someterse a desplazamiento mediante el anión de 1-benzhidrilazetidin-3-carbonitrilo para dar la fenilazetidina 27. La desprotección del grupo benzhidrilo, seguido de reprotección con Boc anhídrido proporciona la N-Boc fenilazetidina 29. Este aldehido enmascarado puede someterse a condensación con hidroxilamina, cloración y delación como se ha descrito en el Esquema 2 para dar las isoxazolinas 31.

El nitrilo 31 puede hidrolizarse en presencia de NaOH en un disolvente alcohólico, tal como metanol, para proporcionar el ácido carboxilico 32 después de tratamiento ácido. El ácido 32 puede posteriormente convertirse en la amida 33 usando una amina adecuada con un agente de acoplamiento, tal como HATU o EDC. La espiro lactama 34 puede formar se partir de una reacción de acopiamiento cruzado intramolecular {Tett. Lett. 2008, 48, 4461-4465) de la amida 34, usando Pd(OAc)2, X-Phos y una base, tal como K2C03. La eliminación de Boc con HCI o TFA proporcionará la espiro lactama 35.

ESQUEMA 8 pía pib y pie son como se definen en el presente documento. Como alternativa, la bromofenil isoxazolina 31 puede convertirse en el fenol 36 a través de una reacción de acoplamiento cruzado {Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 918-921 ) usando Pd2(dba)3, como ligando de fosfina y KOH. 36 puede hidrolizarse en presencia de NaOH en un disolvente alcohólico, tal como metanol para proporcionar ácido carboxilico 37 después de tratamiento ácido. p-TsOH catalítico en tolueno a reflujo proporcionará la espirolactona 38. La eliminación de Boc con HCI o TFA proporcionará las azetidinas espirocíclicas 39.

ESQUEMA 9 R1a, R1b y R1c son como se definen en el presente documento.

La reducción del ácido carboxílico 37 con borohidruro litio proporciona el bis-alcohol 40. La mesilación posterior usando cloruro de metanosulfonilo seguido de desplazamiento de este grupo saliente dará el éter 41. La eliminación del grupo protector Boc con HCI en metanol da la azetidina espirocíclica 42.

ESQUEMA 10 R a, R1b, R c, R2, R5, X, W y n son como se definen en el presente documento.

Pueden prepararse análogos de amida del anillo azetidina como se muestra en el Esquema 10. La acilación del anillo azetidina puede realizarse por reacción de la azetidina 43 con un cloruro de ácido en piridina/DMA o mediante una condensación con un ácido carboxílico utilizando un agente de condensación, tal como HATU o HOBt para proporcionar la azetidina sustituida 44.

ESQUEMA 11 Ria Rib Ric R2 Rs x w y n son como se defjnen en ei presente documento.

Pueden prepararse análogos de sulfonamida del anillo azetidina como se muestra en el Esquema 11. La reacción de la azetidina 43 con cloruros de sulfonilo en presencia de trietilamina puede dar las azetidinas sustituidas con sulfonamida deseadas 45.

ESQUEMA 12 Ria Ri Ric R2 R4 x w y n son como se definen en el presente documento.

Pueden prepararse compuestos en los que R4 es alquilo o alquilo sustituido a partir de la azetidina 43 por procedimientos químicos de alquilación convencionales por aminación reductora con de los aldehidos correspondientes como se muestra en el Esquema 12 para preparar las azetidinas sustituidas 46 y 47.

ESQUEMA 13 R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, X, W y n son como se definen en el presente documento.

Pueden prepararse análogos de urea como se muestra en el Esquema 13. La reacción de la azetidina 43 con un isocianato o cloruro de carbamoílo preformado en presencia de una base de amina terciaria proporciona las ureas 48.

ESQUEMA 14 R1a, R1b, R1c, R4, X y W son como se definen en el presente documento.

Las tioamidas y cianoamidinas puede prepararse de acuerdo con el Esquema 14. El intermedio de azetidina 43 puede convertirse en la tioamida 49 usando reactivo de Lawesson en tolueno a reflujo. La tioamida 49 puede tratarse posteriormente con triflato de metilo en CH2CI2 para formar un intermedio de tio-imidato que puede tratarse directamente con cianamida en una solución de THF/base de Hunig para proporcionar la cianoamidina 50.

ESQUEMA 15 2) HCI 3) R5C02H, CDI 54 · un solo enantiómero R1a, R1b, R1c, R2, R5 y n son como se definen en el presente documento.

Los enantiómeros individuales de los compuestos descrito en el presente documento pueden obtenerse a partir de separación por cromatografía quiral de fluidos supercríticos (SFC). La separación por SFC quiral del intermedio 53 proporciona un intermedio quiral que puede desarrollarse para dar el enantiómero individual de las espiroazetidinas descritas. Como alternativa, puede realizarse separación quiral en el producto racémico final para proporcionar ambos enantiómeros de 54 como productos discretos. Pueden encontrarse condiciones para la separación quiral en la sección de ejemplos.

ESQUEMA 16 Síntesis quiral R a, R1b, R c, R2, R5 y n son como se definen en el presente documento. El sustituyente R8 representa un resto alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares). Pg es un grupo protector, por ejemplo Boc, difenilmetano o un carbamato de bencilo e Y2 puede ser bromo, cloro, yodo, hidroxilo o un grupo saliente. El asterisco (*) representa un centro quiral, (es decir, estereoquímica R o S).

Una síntesis quiral de los compuestos descritos en el, puede conseguirse de acuerdo con el Esquema 16. A partir de derivado de yodobromobencilo 57, la formación de Grignard y condensación con proporciona 3-oxoazetidín-1-carboxilato de tere-butilo proporciona el 5 -bromo-3'H-espiro[azetidin-3,1'-ísobenzofuran]-1-carbox¡lato de terc-butílo ciclado en una reacción en un solo paso o de una manera por etapas. La condensación catalizada por paladio con un vinil éter proporciona la acetofenona 59 que puede someterse a condensación con la trifluoroacetofenona 56 para dar la chalcona 60. La adición de hidroxilamína y ciclación en presencia de un catalizador quiral, tal como 64 proporciona el enantiómero deseado de la isoxazolina 61 con un 80% ee. La eliminación del grupo protector Boc puede conseguirse en condiciones acidas, tales como ácido para-toluenosulfónico en una mezcla de etanol/agua para proporcionar la azetidina quiral 62 que puede someterse a acoplamientos como se ha descrito previamente para proporcionar las amidas quirales 63.

ESQUEMA 17 Síntesis de análogos heterocíclicos Pueden prepararse análogos heterocíclicos de acuerdo con el Esquema 17. El aldehido 64 disponible en el mercado puede someterse a condensación con hidroxilamina, cloración y delación para dar la bromo-isoxazolina 66. La formación de Grignard puede conseguirse usando i-PrMgCI y los organometálicos resultantes añadirse a la azetidinona N-protegida.

Después de tratamiento acuoso, sucederá una ciclación intramolecular e hidrólisis para dar la espiro-lactona 67. La desprotección de 67 con HCI en metanol seguido de acoplamiento de ácido con CDI o adición de cloruro de ácido dará los compuestos finales 69. Como alternativa, la reducción de 67 usando un agente reductor, tal como LiBH4 y posterior mesilación usando cloruro de metanosulfonilo seguido de desplazamiento del grupo saliente dará el éter 70. La desprotección de 70 con HCI en metanol seguido de acoplamiento de ácido con CDI o adición de cloruro de ácido dará los compuestos finales 72.

Un experto en la materia reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado como se representa en los esquemas, puede ser necesario realizar etapa sintéticas rutinarias habituales no descritas en detalle para completar la síntesis de los compuesto de Fórmula (1), la Fórmula (V.1 ), la Fórmula (V.1.1) y Fórmula (V.2).

La presente invención incluye todos los compuestos veterinariamente aceptables y marcados isotópicamente de la Fórmula (V.1 ), la Fórmula (V.2), la Fórmula (V.1.1) y la Fórmula (1 ), en los que uno o más átomos están reemplazados con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza.

Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 1C, 13C y 14C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123l y 125l, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxigeno, tales como 50, 70 y 80, y de azufre, tales como 35S El experto en la materia apreciará que los compuestos de la presente invención podrían prepararse por procedimientos distintos a los que se describen en el presente documento, como los que se incorporan en el presente documento como referencia, por adaptación de los procedimientos que se describen en el presente documento y/o adaptación de procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, la técnica descrita en el presente documento, o usando libros de texto convencionales, tales como "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 o ediciones posteriores).

Los compuestos de Fórmula (V.1 ), Fórmula (V.2), Fórmula (V.1.1) y Fórmula (1 ) son útiles como agentes antiparasitarios, por lo tanto, otra modalidad de la presente invención es una composición veterinaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (V.1 ), Fórmula (V.1.1 ), Fórmula (V.2), y Fórmula (1), estereoisómero del mismo y un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable. Los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procesos usados en la misma) también pueden usarse en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento.

Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de Fórmula (V.1 ), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2), y Fórmula (1) con un vehículo, diluyente o excipiente. Los expertos en la materia conocen bien vehículos, diluyentes y excipientes adecuados e incluyen materiales tales como hidratos de carbono, ceras, polímeros solubles en agua y/o expansores, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá del medio y del fin para el que va a aplicarse el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan generalmente basándose en disolventes que los expertos en la materia reconocen como inocuos para administrar a un animal. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, emolientes, adyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saporíferos y otros aditivos conocidos que proporcionan una presentación agradable del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición veterinaria del mismo) o ayudan en la fabricación del producto veterinario (es decir, medicamento).

Las formulaciones pueden prepararse usando procedimientos de disolución y mezcla convencionales. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en 'Remington's Veterinaria Sciences', 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995; y en "Veterinary Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 ", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Por ejemplo, la sustancia farmacológica a granel (es decir, el compuesto de la présente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más excipientes. Los compuestos de la presente invención se formulan típicamente en formas de dosificación veterinarias para proporcionar una forma de dosificación fácilmente controlable para la administración.

Los compuestos pueden administrarse en solitario o en una formulación apropiada para el uso específico contemplado, la especie particular del animal hospedador que va a tratarse y el parásito implicado. Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos veterinariamente aceptables. El término "excipiente", "diluyente" o "vehículo", se usa en el presente documento para describir cualquier principio distinto al de los compuestos de Fórmula (V.1), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2), o Fórmula (1) o cualquier agente antíparasitario adicional. La elección del excipiente, diluyente o vehículo dependerá, en gran medida, de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente, vehículo o diluyente sobre la solubilidad y estabilidad y de la naturaleza de la forma de dosificación.

Los procedimientos mediante los cuales pueden administrarse los compuestos de la presente invención incluyen la administración oral, tópica y subcutánea. El procedimiento de administración preferido de los compuestos de Fórmula (V.1), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2) y Fórmula (1) es en una forma de dosificación oral sólida o líquida.

Los compuestos de Fórmula (V.1), Fórmula (V.1.1 ), Fórmula (V.2) y Fórmula (1) pueden administrarse por vía oral mediante cápsulas, bolo, comprimidos, polvos, pastillas para chupar, masticables, multi y nanopartículas, geles, soluciones sólidas, películas, pulverizaciones o en forma líquida. Este es un procedimiento de administración preferido y como tal es deseable desarrollar compuestos activos de Fórmula (V.1 ), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2), y Fórmula (1 ) que sean particularmente adecuados para tales formulaciones. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, N-metilpirrolidona, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formas líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes, brebajes y elixires. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse por la reconstitución de un sólido procedente, por ejemplo, de un sobre. Los brebajes orales se preparan normalmente disolviendo o suspendiendo el principio activo en un medio adecuado. Las formulaciones orales pueden comprender de aproximadamente 0.5 mg/kg a 50 mg/kg de un compuesto de Fórmula (V.1 ), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2) y Fórmula (1 ) y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a 30 mg/kg de un compuesto de Fórmula (V.1), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2) y Fórmula (1 ).

Los compuestos pueden administrarse por vía tópica en la piel o en la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Este es un procedimiento de administración preferido y como tal es deseable desarrollar compuestos activos de Fórmula (V.1), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2) y Fórmula (1) que sean particularmente adecuados para tales formulaciones, por ejemplo, formas líquidas. Las formulaciones típicas para este fin incluyen formulaciones para aplicación por vertido, por aplicación puntual, multi-puntual, en estrias, con peine, con rodillo, por inmersión, pulverización, mousse, champú, polvo, geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos medicinales, vendajes, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, N-metil formamida, éteres de monometilglicol, polietilenglicol, propilenglicol y similares. Pueden incorporarse potenciadores de penetración, véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Las formulaciones para aplicación por vertido o puntual pueden prepararse disolviendo los principios activos en un vehículo de transporte aceptable tal como butildigol, parafina líquida o un éster no volátil, opcionalmente, con la adición de un componente volátil tal como propan-2-ol o un glicol éter. Como alternativa, las formulaciones para aplicación por vertido, aplicación puntual o por pulverización pueden preparase por encapsulación, dejando un resto de un agente activo sobre la superficie del animal, este efecto puede garantizar que los compuestos de Fórmula (V.1 ), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2) y Fórmula (1) compuestos posean una persistencia de acción aumentada y sean más duraderos, por ejemplo, puedan ser más resistentes al agua. Las formulaciones tópicas de la combinación contemplada en el presente documento pueden comprender de aproximadamente 0.5 mg/kg a 50 mg/kg de un compuesto de Fórmula (V.1 ), Fórmula (V.1.1 ), Fórmula (V.2), y Fórmula (1), y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a 10 mg/kg de un compuesto de Fórmula (V.1 ), Fórmula (V.1.1 ), Fórmula (V.2) y Fórmula (1 ).

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica mediante una matriz soporte, por ejemplo, una resina sintética o natural, plástico, tela, cuero u otro sistema polimérico en forma de un collar o etiqueta para las orejas. Dicho collar o etiqueta para las orejas puede revestirse, impregnarse, cubrirse, mediante cualquier medio para proporcionar una cantidad veterinariamente aceptable de un compuesto de la presente invención en solitario, o con un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable, y opcionalmente, un agente veterinario adicional o una sal del mismo veterinariamente aceptable.

Las composiciones adecuadas para la aplicación por vertido de acuerdo con la invención pueden prepararse por medios de mezcla convencionales. El volumen de la composición aplicada puede ser de aproximadamente 0.5 ml/kg a 5 ml/kg y preferentemente de aproximadamente 1 ml/kg a 3 ml/kg.

A las formulaciones de la presente invención pueden añadirse agentes para mejorar la persistencia de tales formulaciones sobre la superficie del animal al cual se aplican, para mejorar, por ejemplo, su persistencia sobre el pelaje del animal. Se prefiere particularmente incluir tales agentes en una formulación que vaya a aplicarse como una formulación por vertido o puntual. Los ejemplos de tales agentes incluyen copolimeros acrílicos y en particular copolimeros acrílicos fluorados. Un reactivo particular adecuado es el reactivo con la marca registrada "Foraperle" (Redline Products Inc, Texas, Estados Unidos).

Algunas formulaciones tópicas pueden incluir aditivos desagradables al gusto para minimizar la exposición oral.

Las formulaciones inyectables subcutáneas pueden prepararse en forma de una solución estéril, que puede contener otras sustancia, por ejemplo, bastantes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Los vehículos líquidos aceptables incluyen aceites vegetales tales como aceite de sésamo, glicéridos tales como triacetina, ésteres tales como benzoato de bencilo, miristato de isopropilo y derivados de ácidos grasos de propílenglicol, así como disolventes orgánicos tales como pirrolidin-2-ona y glicerol formal. Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo los compuestos de la presente invención en solitario o con un agente veterinario adicional en el vehículo líquido de tal manera que la formulación final contenga de aproximadamente el 0.01 al 10% en peso de los principios activos.

Los dispositivos adecuados para la administración subcutánea incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones subcutáneas son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, hidratos de carbono y agentes tamponantes (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, estas pueden formularse más adecuadamente como una solución no acuosa, estéril o como una forma de polvo seco para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua apirógena, estéril. La preparación de formulaciones subcutáneas en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, pueden lograrse fácilmente usando técnicas veterinarias convencionales bien conocidas por los expertos en la materia. La solubilidad de los compuestos de Fórmula (V.1), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2), y Fórmula (1) usados en la preparación de soluciones subcutáneas puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad.

Tales formulaciones se preparan de una manera convencional de acuerdo con la modalidad práctica médica o veterinaria convencional. Además, estas formulaciones variarán con respecto al peso del compuesto activo contenido en su interior, dependiendo de la especie del animal hospedador que vaya a tratarse, de la gravedad y del tipo de infección o infestación y del peso corporal del animal.

Como se describe en el presente documento, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en solitario o en combinación con al menos un agente veterinario adicional incluyendo insecticidas, acaricidas, antihelmínticos, fungicidas, nematocidas, antiprotozoos, bactericidas, y reguladores del crecimiento para formar un agente multi-componente que proporcione un espectro incluso más amplio de utilidad veterinaria. Por tanto, la presente invención también se refiere a una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (V.1), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2), o Fórmula (1), un estereoisómero del mismo y una cantidad eficaz de al menos un agente veterinario adicional y que adicionalmente pueda comprender uno o más de un excipiente, diluyente o vehículo.

La siguiente lista de agentes veterinarios adicionales junto con los que pueden usarse los compuestos de la presente invención pretende ilustrar las posibles combinaciones, pero no imponer ninguna limitación. Los ejemplos no limitantes de agentes veterinarios adicionales incluyen: amitraz, arilpirazoles como se indica en las publicaciones W01998/24767 y WO2005/060749, amino acetonitrilos, antihelmínticos (por ejemplo., albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, octadepsipéptidos, oxfendazol, oxibendazol, paraherquamida, parbendazol, piperazinas, praziquantel, tiabendazol, tetramisol, triclabendazol, levamisol, pamoato de pirantelo, oxantel, morantel, y similares), avermectinas (por ejemplo., abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina y similares), milbemicina, milbemicina oxima, DEET, demiditraz, dietilcarbamazina, fipronil, reguladores de crecimiento de insectos (por ejemplo, hidropreno, quinopreno, metopreno, y similares), mataflumizona, niclosamida, permetrina, piretrinas, piroxifeno, espinosad, y similares. En algunos casos, las combinaciones de un compuesto de Fórmula (V.1 ), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2), y Fórmula (1) con un agente (o agentes) veterinario adicional pueden dar como resultado un efecto más que aditivo. Siempre es deseable reducir la cantidad de los principios activos liberados en el entorno garantizando al mismo tiempo un control eficaz de la plaga.

Puede ser deseable administrar un compuesto de la presente invención, estereoisómeros del mismo, en solitario o en una composición que comprenda un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable, por ejemplo, con el fin de tratar una infección o infestación parasitaria particular o una afección asociada con estas. En el ámbito de la presente invención se incluye el que dos o más composiciones veterinarias, al menos una de las cuales contenga un compuesto de Fórmula (V.1), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2), y Fórmula (1) de acuerdo con la invención, y la otra, un agente veterinario adicional, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la administración conjunta de las composiciones.

Los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y los procesos usados en su interior) también pueden usarse en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento.

Los compuestos de la presente invención, estereoisómeros de los mismos y composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (V.1 ), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2), y Fórmula (1 ) y un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable son útiles como ectoparasiticidas para el control y tratamiento de infecciones o infestaciones manifestadas por dicho ectoparásito en un animal. Los compuestos de la presente invención poseen utilidad como un ectoparasiticida, en particular, como un acaricida e insecticida. Estos pueden, en particular, usarse en los campos de medicina veterinaria, cría de ganado y conservación de la salud pública: contra acáridos, insectos y copépodos que son parásitos sobre vertebrados, particularmente vertebrados de sangre caliente, incluyendo animales de compañía, ganado, aves de corral y vertebrados de sangre fría como peces. Algunos ejemplos no limitantes de parásitos acáridos, insectos y copépodos incluyen: garrapatas (por ejemplo., Ixodes spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp., y similares); ácaros (por ejemplo., Dermanyssus spp., Sarcoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., y similares); piojos masticadores y chupadores (por ejemplo., Damalinia spp., Linognathus spp., y similares); copépodos (por ejemplo, pulgas de mar dentro del Orden Shifonostomatoida, incluyendo los géneros Lepeophtheirus y Caligus); pulgas (por ejemplo., Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp., y similares); mocas mordedoras y mosquitos pequeños (por ejemplo., Tabanidae spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., y similares); y chinches (por ejemplo, insectos del género Cimex y de la familia Cimicidae).

Los compuestos de la invención también pueden usarse para el tratamiento de endoparásitos, por ejemplo, gusanos del corazón, ascárides, anquilostomas, tricocéfalos y tenias.

Los compuestos de la presente invención y las composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención junto con al menos otro agente veterinario son de valor particular en el control de ectoparásitos, endoparásitos e insectos que son perjudiciales, o propagan o actúan como vectores de enfermedades, en animales de compañía, ganado, aves y peces.

Los ectoparásitos, insectos y endoparásitos que pueden tratarse con una combinación de un compuesto de Fórmula (V.1), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2), y Fórmula (1) y un agente veterinario adicional incluyen los descritos anteriormente en el presente documento e incluyen helmintos del filo platelmintos (por ejemplo, tremátodos, eucestodos y cestodos), y nematelmintos (por ejemplo, nematodos).

Cualquiera de los compuestos de la presente invención, o una combinación adecuada de un compuesto de la presente invención, y opcionalmente, con al menos un agente veterinario adicional, puede administrarse directamente al animal y/o indirectamente aplicándole en el entorno local en que habita el animal (tal como lechos, recintos, y similares).

La administración directa incluye poner en contacto la piel, el pelaje o las plumas de un sujeto animal con el compuesto (o compuestos), o a través del alimento o inyectando los compuestos al animal.

Los compuestos de Fórmula (V.1), Fórmula (V.1.1), Fórmula (V.2), y Fórmula (1 ), estereoisómeros de los mismos y combinaciones con al menos un agente veterinario adicional, como se describe en el presente documento, son valiosos para el tratamiento y control de las diversas fases del ciclo de vida de insectos y parásitos incluyendo las fases de huevo, ninfa, larva, juvenil y adulto.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para administrar, a animales sanos, un compuesto de la presente invención, en solitario o en combinación con al menos un agente veterinario adicional, y opcionalmente, un excipiente, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable, que comprende la aplicación a dicho animal para reducir o eliminar el potencial de infección o infestación parásita humana de parásitos transmitidos por el animal y para mejorar el entorno en que que habitan los animales.

Las reacciones expuestas a continuación se realizaron generalmente a presión positiva de argón o nitrógeno, o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se indique otra cosa), en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon con un septo de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa. Los utensilios de vidrio se secaron en un horno y/o se secaron con calor. Se realizó cromatografía analítica de capa fina (TLC) usando placas recubiertas previamente de gel de sílice 60 F 254 reforzadas con vidrio y eluyendo con proporciones adecuadas de disolvente (v/v). Las reacciones se sometieron a ensayo por TLC o CLEM y se terminaron según se juzgó por el consumo del material de partida. La visualización de las placas de TLC se realizó con luz UV (longitud de onda 254 nM) o con un disolvente de visualización de TLC adecuado y activado con calor. Se realizó cromatografía en columna ultrarrápida (Still y col., J. Orq. Chem. 43, 2923, (1978) usando gel de sílice (RediSep Rf) o diversos sistemas de MPLC, tales como sistema de purificación Biotage o ISCO.

Pueden usarse procedimientos convencionales y/o o técnicas de separación y purificación conocidas para un experto en la materia para aislar los compuestos de la presente invención, así como los diversos intermedios relacionados con los mismos. Dichas técnicas serán conocidas para un experto en la materia y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida a alta presión (HPLC), cromatografía en columna usando adsorbentes comunes, tales como gel de sílice, cromatografía de capa fina (TLC), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido).

Las estructuras de compuesto en los ejemplos posteriores se confirmaron por uno de los siguientes procedimientos: espectroscopia de resonancia magnética de protón y espectroscopia de masas. Se determinaron espectros de resonancia magnética de protón (RMN H) usando un espectrómetro Bruker funcionando a una intensidad de campo de 400 megahercios (MHz). Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (PPM, d) campo más abajo a partir de un patrón interno de tetrametilsilano. Se obtuvieron datos de espectros de masas (EM) usando espectrómetro de masas Agilent con ionización química a presión atmosférica.

Procedimiento: Acquity UPLC con cromatografía realizada en una columna Waters BEH C18 (2,1 x 50 mm, 1 .7 µ??) a 50 °C. La fase móvil fue un gradiente binario de acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0.1 %) y agua (5-100%).

Se ilustran modalidades de la presente invención mediante los siguientes Ejemplos. Debe entenderse, sin embargo, que las modalidades de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos Ejemplos, puesto que otras variaciones de los mismos serán conocidas o evidentes a la luz de la presente divulgación, para un experto en la materia.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos proporcionan una descripción más detallada de las condiciones de procedimiento para preparar compuestos de la presente invención. Debe entenderse, sin embargo, que la invención, como se describe en su totalidad en el presente documento y como se define en las reivindicaciones, no pretende quedar limitada por los detalles de los siguientes esquemas o modos de preparación.

Preparación 1 : 3-Bromo-4-yodobenzoato de metilo Una solución de éster metílico del ácido 4-amino-3-bromo-benzoico (5.0 g, 22.0 mmol de Aldrich) en acetona (35 mi) se trató con HCI 6 M (35 mi). La solución se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con NaN02 (1.84 g, 26.1 mmol) disuelto en 10 mi de agua. Después de agitar durante 2 horas a 0 °C, la reacción se trató lentamente con yoduro potásico (5.47 g, 32.6 mmol) disuelto en 20 mi de agua. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mi). La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró ai vacío. El residuo se sometió a cromatografía (columna Redi-Sep de 80 g) eluyendo de heptano al 100% a 20:80 de EtOAc:heptano para proporcionar el intermedio (4.1 g, 55%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 8.27 (1 H), 7.98 (1 H), 7.64 (1 H), 3.94 (3H).

Preparación 2: (3-bromo-4-vodofenil)metanol Una solución de 3-bromo-4-yodobenzoato de metilo (4.3 g, 12.6 mmol) en CH2CI2 se enfrió, en una atmósfera de N2, a -78 °C. Se añadió lentamente DIBAL-H (25.2 ml de una solución 1 M en CH2CI2) a la solución, que se agitó a -78 °C durante 45 minutos y después se dejó que fuera a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con HCI 1 M (40 ml) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se diluyó adicionalmente con agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para proporcionar el intermedio (3.2 g, 82%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 7.85 (1 H), 7.67 (1 H), 7.02 (1 H), 4.65 (2H), 1.76 (1 H, OH).

Preparación 3: 3-bromo-4-vodobenzaldehído Una solución de (3-bromo-4-yodofenil)metanol (3.1 g, 9.9 mmol) en CH2CI2/agua (2:1 , 225 ml) se trató con NaHC03 (915 mg, 10.9 mmol), NaBr (1060 mg, 10.2 mmol) y radical libre TEMPO (40 mg, 0.2 mmol). La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de NaOCI (0.8 mi, 10% ac). La mezcla de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente mientras se agitaba. El análisis TLC con 25:75 de EtOAc:heptano después 30 minutos mostró aproximadamente el 50% de conversión en la zona menos polar. La secuencia se repitió usando equivalentes ¡guale de reactivos. El análisis TLC todavía mostraba material de partida sin reaccionar. La mezcla de reacción se separó y la fase orgánica se trató con 1.0 x peryodinano de Dess-Martin (2.1 g, 4.9 mmol) mientras se agitaba. El análisis TLC después de 10 minutos mostró la conversión completa en la zona menos polar. La fase orgánica se lavó con NaHCC>3 saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar un sólido de color naranja. El material en bruto se sometió a cromatografía (columna Redi-Sep de 80 g) eluyendo de heptano al 100% a 50:50 de EtOAc/heptano para dar el intermedio (2.7 g, 87%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 9.94 (1 H), 8.10 (2H), 7.50 (1 H).

Preparación 4: (E/Z)-3-bromo-4-vodobenzaldehido oxima A una solución de 3-bromo-4-yodobenzaldehído (1000 mg, 3.2 mmol) en EtOH (50 mi) se le añadió NH2OH, HCI (345 mg, 4.8 mmol) y agua (10 mi). La reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora y después se dejó en agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar EtOH. Se añadió agua al residuo y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mi). La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para proporcionar el intermedio (1035 mg, 98%) en forma de un vidrio, m/z (Cl) = 326 [M+H]+.

Preparación 5: 3-(3-bromo-4-vodofenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol A una solución en DMF (25 mi) de (E/Z)-3-bromo-4- yodobenzaldehído oxima (1000 mg, 3.1 mmol) se le añadió en porciones NCS (500 mg, 3.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis TLC con 50:50 de EtOAc:heptano mostró una zona ligeramente menos polar, sin material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el intermedio de clorooxima (1056 mg, 96%) en forma de un sólido. Después, a una solución en acetato de etilo (70 mi) de la clorooxima (1 g, 2.8 mmol) y 1 ,2,3-tricloro-5-(1 ,1 ,1- trifluoroprop-2-en-2-il)benceno (765 mg, 2.8 mmol) se le añadió bicarbonato potásico (310 mg, 3.1 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (columna Redi-Sep de 80 g) eluyendo de heptano al 100% a 20:80 de EtOAc:heptano para proporcionar el intermedio (1.53 g, 92%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 7.95 (1 H), 7.88 (1 H), 7.65 (2H), 7.33 (1 H), 4.07 (1 H), 3.67 (1 H).

Preparación 6: 1-benzhidril-3-(2-bromo-4-(5-(3,4.5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol En un matraz secado al horno que contenía 3-(3-bromo-4-yodofenil)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol (1000 mg, 1.67 mmol) en THF (25 mi) a -40 °C se añadió lentamente cloruro de isopropil magnesio (1.7 mi de una solución 2.0 M). La reacción se agitó a aproximadamente -40 °C durante 1.5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente 1-benzhidrilazetidin-3-ona (520 mg en 4 mi de THF). La reacción se agitó a -40 °C durante 30 minutos más y se dejó calentar a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mi). La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía (columna Redi-Sep de 40 g) eluyendo de heptano al 100% a 60:40 de EtOAc: heptano, recogiendo el intermedio (615 mg, 52%) en forma de un vidrio. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 7.87 (1 H), 7.66-7.63 (3H), 7.45 (4H), 7.36-7.21 (7H), 4.39 (1 H), 4.07 (1 H), 3.73-3.58 (5H), 3.06 (1 H); m/z (Cl) 71 1 [M+H]+.

Preparación . 1-benzhidril-5'-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5- (trifluoromet¡l)-4,5-dihidro¡soxazol-3-il)-3'H-esp¡ro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran1-3'-ona A una solución de 1-benzhidril-3-(2-bromo-4-(5-(3,4,5-tnclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol (500 mg, 0.7 mmol) en D F (12 mi) se le añadió Zn(CN)2 (180 mg, 1 ,5 mmol) y la reacción se desgasificó con una purga de N2. Se añadió Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.04 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 15 minutos en radiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía (columna Redi-Sep de 40 g) eluyendo de heptano al 100% a 50:50 de EtOAc:heptano para proporcionar el intermedio (268 mg, 58%) en forma de un vidrio. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 8.32 (1 H), 8.18 (1 H), 7.95 (1H), 7.68 (2H), 7,51 (4H), 7.35-7.23 (6H), 4.55 (1 H), 4.15 (1 H), 3.79-3.69 (3H), 3.60 (2H); m/z (Cl) 657 ([M+H]+.

Preparación 8: 5'-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro(azetidin-3,1'-isobenzofuran)-3'-ona A una solución de 1-benzhidril-5'-(5-(3,4,5-tr¡clorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona (260 mg, 0.39 mmol) en MeCN/CH2CI2 (5:1 , 60 mi) a 0 °C se le añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (150 µ?, 1.4 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, disolvió de nuevo en MeOH anhidro (50 mi) y se sometió a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió, se concentró a presión reducida y se añadió éter dietílico al residuo. El precipitado resultante se filtró, se aclaró con éter dietílico y se secó al aire para proporcionar el intermedio (148 mg, 71 %) en forma de un sólido, m/z (Cl) 491 [M+H]+.

EJEMPLO 1 1-(ciclopropanocarbonil)-5'-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4.5- dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro(azetidin-3,1 '-isobenzofuran)-3'-ona Se disolvió 5'-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro{azetidin-3,1 '-isobenzofuran}-3'-ona (140 mg, 0.3 mmol) en CH2CI2 (5 mi) a 0 °C y se añadió TEA (0.15 mi, 1 .1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (35 mg, 0.3 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadieron unas gotas de MeOH y la reacción se concentró a ~3 mi al vacío y se inyectó directamente en una columna RediSep de 24 g. El material en bruto se sometió a cromatografía eluyendo de heptano al 100% a 60:40 de EtOAc:heptano para proporcionar el producto final (68 mg, 46%) en forma de un sólido. RMN H (CDCI3) d ppm: 8.29 (1 H), 8.04 (1 H), 7.85 (1 H), 7.67 (2H) 4.94-4.83 (1 H), 4.86-4.58 (2H), 4.49-4.37 (1 H), 4.16 (1 H), 3.78 (1 H), 1.50 (1 H), 1.1 1 (2H), 0.90 (2H); m/z (Cl) 559 [M+H]+.

EJEMPLO 2 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)- 1-propionil-3'H-espirorazetidin-3.1'-isobenzofuran1-3'-ona El compuesto se preparó se una manera similar a la del Ejemplo 1con la excepción de que el cloruro de ciclopropanocarbonllo se reemplazó por cloruro propionilo (10 mg, 0.1 mmol) y la olefina (1AB) fue 1 ,3-dicloro-2-fluoro-5-(1-trifluorometil-vinil)-benceno en lugar de 1 ,2,3-tricloro-(1-trifluorometil-vinil)-benceno.

La reacción se inyectó directamente en una columna RediSep de 24 g. El material en bruto se sometió a cromatografía eluyendo de heptano al 100% a 50:50 de EtOAc:heptano para proporcionar el producto final (25 mg, 48%) en forma de un sólido, m/z (Cl) 531 [M+H]+.

Preparación 9: 1 -benzhidril-3-(2-bromo-4-(5-(3,5-diclorofenil-4-fluoro)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol Este compuesto se fabricó a partir del compuesto de la Preparación 4 de acuerdo con los procedimientos de las Preparaciones 5 y 6, utilizando 1 ,3-dicloro-2-fluoro-5-(1 ,1 ,1-trifluoroprop-2-en-2-il)benceno en lugar de I ^.S-tricloro-S-íl .l .l-tnfluoroprop^-en^-i benceno. m/z (Cl) = 695 [M+H]+.

Preparación 10: 1-benzhidril-5'-(5-(3,5-diclorofenil-4-fluorol)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-¡l)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuranl- Una corriente de gas de monóxido de carbono se burbujeó a través de una solución de 1-benzhidril-3-(2-bromo-4-(5-(3,5-diclorofenil-4-fluoro)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol (Preparación 9, 50 g, 72 mmol) en tolueno (100 mi) y trietilamina (100 mi) durante 30 segundos. A esto se le añadió acetato de paladio (260 mg) y Xantphos (680 mg, 1.2 mmol). Un globo que contenía monóxido de carbono se acopló al matraz de reacción y se calentó a 85 °C durante 4 horas. En este punto, se añadió una cantidad adicional e idéntica tanto de acetato de paladio como de Xantphos. La reacción se calentó durante ocho horas más a 85 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para eliminar el catalizador. El producto se aisló por cromatografía en columna sobre sílice: 400 g de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 10% en una mezcla 1 :1 de CH2CI2:hexano. El material se secó al vacío a 50 °C, proporcionando 35 g de un sólido de color blanco, m/z (Cl) = 642 [M+H]+.

Preparación 11 : 1-benzh¡dril-3-(2-hidroximetil-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol A una solución de 1-benzhidril-5'-(5-(3,5-diclorofenil-4-fluorol)-5-(trifluorometil):4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona (Preparación 10, 20.0 g, 31 mmol) en THF (200 mi) se le añadió borohidruro de litio (1.03 g, 47 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 16 horas y después se interrumpió mediante adición lenta de metanol (20 mi). La solución se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mi) y después se lavó con Na2C03 acuoso saturado (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo se purificó en una columna sobre sílice: 400 g de sílice con eluyente de gradiente EtOAc del 0% al 30% en CH2CI2. El producto se secó al vacío a 50 °C, proporcionando 10.0 g de un sólido de color blanco, m/z (Cl) = 646 [M+H]+.

Preparación 12: 1-benzhidril-5'-(5-(3,5-diclorofenil-4-fluorol)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuranol Una solución de 1-benzhidril-3-(2-hidroximetil-4-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)fenil)azetidin-3-ol (Preparación 1 1 , 9.8 g, 15.2 mmol) en tolueno (100 mi) se enfrió a 0 °C. A esto se le añadió trietilamina (5 g) seguido de anhídrido p-tolueno sulfónico (5.7 g, 17.4 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se lavó con Na2C03 acuso saturado (2 x 50 mi) y después con agua (50 mi). La solución orgánica se filtró a través de un lecho de sílice ( 0 g) y se concentró a presión reducida, m/z (Cl) = 628 [M+H]+.

Preparación 13: 5'-(5-(3,5-diclorofenil-4-fluorol)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano1 A una solución de 1-benzhidril-5'-(5-(3,5-diclorofenil-4-fluorol)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano] (Preparación 12, 10.0 g, 16 mmol) en MeCN (100 mi) a temperatura ambiente se le añadió cloroformiato de -cloroetilo (9.8 g, 68 mmol). La reacción se calentó a 75 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol anhidro (200 mi) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó en una columna sobre sílice: 200 g de sílice, gradiente EtOH del 0 a 20% en cloruro de metileno. RMN 1H (d6-DMSO) d ppm: 8.10 (1H), 7.81 (3H), 7.70 (1H), 5.10 (2H), 4.37 (2H), 4.24 (2H), 4.15 (2H), m/z (Cl) 462 [M+H]+.

EJEMPLO 3 1-(5'-(5-(3,5-dicloro^-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3- il)-3'H-espiroíazetidin-3,1'-isobenzofuran1-1-il)-2- ((trifluorometil)tio)etanona Se disolvió 5'-[5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-l ^-oxazol-S-ilJ-S'H-espirotazetidin-S.I'-^lbenzofuran] (0.05 mmol) en DMF (0.5 mi); esto se añadió a ácido [(trifluorometil)sulfanil]acético (0.1 mmol), seguido de una solución de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio en DMF (0.5 mi) y trietilamina (0.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró por destilación al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 3.2 mg del compuesto del título, m/z [M+H]+ 603; tiempo de retención 4.21 minutos.

EJEMPLO 4 (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)- 3'H-espirofazetid¡n-3,1 '-isobenzofuranl-1 -il)(1 -oxidotietan-3-il)metanona A una solución de 1 -óxido de ácido tietano-3-carboxílico (53 mg, 0.4 mmol) en DMF (5 mi) se le añadió CDI (65 mg, 0.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadieron TEA (0.25 mi, 1.6 mmol) y 5'-(5-(3,5-diclorofenil-4-fluorol)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-¡sobenzofurano] (Preparación 13, 150 mg, 0.3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mi). La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para proporcionar el intermedio (100 mg, 53%) en forma de un sólido, m/z (Cl) 577 [M+H]+.

EJEMPLO 5 (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)- 3'H-espirorazetidin-3,1 '-isobenzofuraríl-1 -il)(1 ,1 -dioxidotietan-3- ¡Dmetanona En un vial de 20 mi que contenía una solución de oxona (320 mg, 0.52 mmol) en agua (2 mi) a 0 °C se añadió (5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirofazetidin-S.I '-isobenzofuran]-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona del Ejemplo 4 (100 mg, 0.17 mmol) en forma de una solución en metanol (4 mi). La reacción se agitó a 0 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró para retirar MeOH en exceso y se diluyó con agua. El producto en bruto se extrajo con CH2CI2 (75 mi) y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando el producto final (16 mg, 16%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 7.69 (1 H), 7.63-7.60 (3H), 7.49 (1 H), 5.19 (2H), 4.61-4.45 (4H), 4.36 (2H), 4.24-4.09 (3H), 3.72 (1 H), 3.30 (1 H); m/z (CI) 593 [M+H]+.

Preparación 14: Acoplamiento general de amida, puede hacerse de una manera paralela La amina respectiva (0.05 mmol) se disolvió en DMF (0.5 mi); esto se añadió al ácido respectivo (0.1 mmol), seguido de una solución de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio en DMF (0.5 mi) y trietilamina (0.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró por destilación al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa.

Condiciones de HPLC: Instrumento: Waters Alliance 2795 con ZQ EM-IEN+; Columna: 4.6 x 100 NXC18, 5 pm; Caudal: 1.0 ml/minuto; disolvente A TFA al 0.05% en agua; disolvente B ACN; Gradiente: B del 50 al 95% de 0 a 10 minutos; Volumen de inyección: 2 µ?; Tiempo de operación: 12 minutos; Detección: 254 nm, y masas adecuadas.

Preparación 15: 2-bromo-4-(dietoximetil)-1-fluorobenceno Un matraz de 250 mi se cargó con 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (13.5 g, 66.5 mmol), ortoformiato de trietilo (13.3 mi, 79.8 mmol) y EtOH anhidro (150 mi). Se añadió tribromuro de tetrabutilamonio y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción en bruto se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con acetato de etilo (75 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2S04 y se redujeron al vacío para proporcionar el intermedio (i 6.2 g, 88%) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 7.71 (1 H), 7.40 (1 H), 7.12 (1 H), 5.48 (1 H), 3.65-3.51 (4H), 1.28-1.24 (6H).

Preparación 16: 1 -benzhidril-3-(2-bromo-4- (dietoximetil)fenil)azetidin-3-carbonitrilo A una solución de 2-bromo-4-(dietoximetil)-1-fluorobenceno (Preparación 15, 10.0 g, 36.0 mmol) en THF (125 mi) se le añadieron 1-benzhidrilazetidin-3-carbonitrilo (13.4 g, 54.1 mmol) y KHMDS (10.8 g, 54.1 mmol). En primer lugar, la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentra para dar un aceite al vacío, se diluyó con EtOAc y se lavó 2 x con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía (columna Redi-Sep de 220 g) eluyendo de heptano al 100% a 20:80 de EtOAc:heptano para proporcionar el intermedio (13.7 g, 75%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 7.73 (1 H), 7.48-7.44 (5H), 7.37-23 (6H), 7.13 (1 H), 5.47 (1 H), 4.33 (1 H), 4.14 (2H), 3.65-3.52 (4H), 3.41 (2H), 1.29-1.25 (6H).

Preparación 17; ácido 1 -benzhidril-3-(2-bromo-4-(dietox¡metil)fenil)azetidin-3-carboxílico A una suspensión de 1-benzhidril-3-(2-bromo-4-(dietoximetil)fenil)-azetidin-3-carbonitrilo (Preparación 16, 13.5 g, 26.7 mmol) en EtOH (150 mi) se le añadió NaOH ac. (85 mi de una solución al 25% en peso). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 36 horas. Los contenidos se concentraron al vacío para retirar EtOH a una concentración de -100 mi y la solución se volvió turbia. El residuo se puso en un baño de hielo y se enfrió. El pH del residuo se disminuyó a -5-7 mediante la adición lenta de HCI 3 M, momento en el que se formó un precipitado. Se añadió más cantidad de agua, la mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró. El precipitado se disolvió de nuevo en EtOAc (250 mi) y se lavó con NH4CI saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El sólido se puso a alto vacío durante 18 h para proporcionar el ácido (14.1 g, 100%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 7.55 (1 H), 7.34-7.13 (11 H), 7.02 (1 H), 5.37 (1 H), 4.40 (1 H), 4.16 (2H), 3.58-3.44 (6H), 1.22-1.19 (6H); m/z (Cl) 524 [M+Hf.

Preparación 18: 1 -benzhidril-5'-(dietoximetil)espirofazetidin-3.1 '- isoindolinl-3'-ona A una solución de ácido 1-benzhidril-3-(2-bromo-4- (dietoximetil)fenil)-azetidin-3-carboxilico (Preparación 17, 5.00 g, 9.5 mmol) en CH2Cl2 (100 mi) se le añadió 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propen-1-amina (1.4 mi, 10.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después, la reacción se concentró al vacío y se disolvió de nuevo en DMF anhidra (75 mi). Se añadió azida sódica (950 mg, 8.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se añadió MTBE (200 mi) y la mezcla se lavó con Na2CO3 0.5 M (2 x 100 mi), agua (100 mi) y salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04), se diluyó con tolueno (100 mi) y se concentró al vacío para retirar MTBE. A continuación, la solución de acil-azida/tolueno se calentó a 90 °C durante 1 hora. Después de calentamiento, se observó desprendimiento de gas N2. Después, la reacción se enfrió y se concentró al vacío para proporcionar el isocianato en bruto (2.4 g). El residuo se disolvió en THF (100 mi) y se enfrió a -78 °C. Después de -15 minutos, se añadió gota a gota terc-butillitio (5.4 mi, 9.2 mmol) y la agitación se continuó durante 10 minutos más a -78 °C. Después, la mezcla de reacción se calentó lentamente a 0 °C y se mantuvo a esa temperatura durante -10 minutos. La reacción se interrumpió con NH4CI sat. y se calentó a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de NH4CI saturado y la reacción se extrajo con MTBE. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía (columna Redi-Sep de 80 g) eluyendo de hexanos al 100% a 50:50 de EtOAc:hexanos para proporcionar el intermedio (1.41 g, 33%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 8.12 (1 H), 7.95 (1 H), 7.86 (1 H), 7.53-7.51 (4H), 7.34-7.21 (6H), 6.88 (1 H), 5.61 (1 H), 4.49 (1 H), 3.68-3.56 (6H), 3.45 (2H), 1.29-1.26 (6H); m/z (Cl) 443 [M+H]+.

Preparación 19: 5'-(dietoximetil)-3'-oxospiro[azetidin-3,1 '-isoindolinl-1-carboxilato de ferc-butilo A una solución desoxigenada de 1-benzhidril-5'-(dietoximetil)espiro-[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona (Preparación 18, 1.4 g, 3.2 mmol) en EtOH (75 mi) se le añadió formiato amónico (1.4 g, 22.1 mmol), Boc anhídrido (2.1 g, 9.5 mmol) y Pd al 10%/C (504 mg, 0.5 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo mientas se agitaba en una atmósfera de N2 durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto se sometió a cromatografía (columna Redi-Sep de 40 g) eluyendo de hexanos al 100% a 50:50 de EtOAc:hexanos para proporcionar el intermedio (885 mg, 74%) en forma de un sólido. RMN H (CDCI3) d ppm: 7.96 (1 H), 7.83 (1 H), 7.74 (1 H), 7.13 (1 H), 5.60 (1 H), 4.38-4.29 (4H), 3.66- 3.54 (4H), 1.53 (9H), 1 .29-1.25 (6H).

Preparación 20: 5'-((hidroxiimino)metil)-3'-oxospiro[azetidin-3,1'- isoindolinl-1-carboxilato de (EZ)-terc-butilo A una solución de S'-ídietoximeti -S'-oxospirotazetidin-S.I'- isoindolin]-1-carboxilato de tere-butilo (Preparación 19, 880 mg, 2.3 mmol) en EtOH (40 mi) se le añadieron NH2OH.HCI (330 mg, 4.7 mmol) y agua (5 mi). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío para retirar EtOH. Se añadió agua al residuo y se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio, proporcionando el intermedio (755 mg, 100%) en forma de un sólido, m/z (Cl) 262 [ -56+H]+.

Preparación 21 : 5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-il)-3'-oxospiro[azetidin-3,1 '-isoindolinl-1-carboxilato de ferc-butilo A una solución en DMF (15 mi) de 5'-((hidroxiimino)metil)-3'-oxospiro[azetidin-3,1 '-isoindolin]-1-carboxilato de (E Z)-terc-butilo (Preparación 20, 250 mg, 0.8 mmol) se le añadió en porciones NCS (122 mg, 0.9 mmol). Después, la reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. Se añadió más cantidad de NCS (60 mg, 0.4 mmol) y se continuó calentando durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (15 mi). Después, se añadieron 1 ,3-bis(trifluorometil)-5-(1 ,1 ,1-trifluoroprop-2-en-2-il)benceno (243 mg, 0.8 mmol) y K2C03 (174 mg, 1.7 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (columna de sílice de 24 g) eluyendo de hexanos al 100% a 50:50 de EtOAc:hexanos para proporcionar el intermedio (245 mg, 50%) en forma de un sólido. RMN H (CDCI3) d ppm: 8.22 (1 H), 8.12 (2H), 8.00-7.97 (2H), 7.86 (1 H), 7.23 (1 H), 4.40 (2H), 4.32-4.26 (3H), 3.87 (1 H), 1.53 (9H); m/z (Cl) 568 [M-56+H]+.

Preparación 22 : 5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)- 4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3,1'-isoindolinl-3'-ona Un vial de 100 mi equipado con una barra de agitación se cargó con 5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'-oxospiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-1-carboxilato de tere-butilo (Preparación 21 , 240 mg, 0.4 mmol) y metanol anhidro (25 mi). Una solución metanólica de HCI (1 mi de una solución 1.25 M) se añadió y la reacción se calentó a 65 °C durante 6 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se aclaró con éter dietilico, se concentró al vacío y posteriormente se colocó a alto vacío durante 1 hora para proporcionar el intermedio (216 mg, 95%) en forma de una sal de HCI. m/z (Cl) 524 [M+Hf.

EJEMPLO 6 5'-(5-(3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro¡soxazol-3- il)-1-(2-(metilsulfon¡l)acetil)espirorazetidin-3,1'-isoindolin1-3'-ona A una solución de ácido 2-metanosulfonilacético (40 mg, 0.3 mmol) en DMF (5 mi) se le añadió CDI (40 mg, 0.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadieron TEA (0.15 mi, 1.0 mmol) y S'-ÍS-íS.S-bisítrifluorometi feni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3,1 '-isoindolin]-3'-ona (Preparación 22, 100 mg, 0.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con NaOH 0.1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mi). La fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró al vacio. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Instrumento: Waters Alliance 2795 con ZQ EM-IEN+; Columna: 4.6 x 100 NXC18, 5 pm; Caudal: 1.0 ml/min; disolvente A TFA al 0.05% en agua; disolvente B ACN; Gradiente: B del 50 al 95% de 0 a 10 minutos; Volumen de Inyección: 2 µ?; Tiempo de operación: 12 minutos; Detección: 254 nm, y masas adecuadas) para proporcionar el producto final (54 mg, 44%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 8.22 (1 H), 8.13 (2H), 8.00 (2H), 7.88 (1 H), 7.55 (1 H) 4.84 (2H), 4.55 (2H), 4.29 (1 H), 3.95 (2H), 3.89 (1 H), 3.24 (3H); m/z (Cl) 644 [M+H]+.

Preparación 23: Acoplamiento de amida general para síntesis paralela La amina respectiva (0.05 mmol) se disolvió en DMF (0.5 mi); esto se añadió al ácido respectivo (0.1 mmol), seguido de una solución de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio en DMF (0.5 mi) y trietilamina (0.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró por destilación al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa.

Condiciones de HPLC preparativa: Instrumento - Waters Autopurifer Columna - Gemini-NX 5 µ??, C18, 110A, 100 x 21.1 mm Flujo - 20 ml/minuto FM A - Agua con ácido fórmico al 0.1 % FM B - Acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1% Gradiente - B al 60% a B al 95% en 5 minutos, retención 5 minutos Volumen de inyección - 1000 µ? Tiempo de operación - 10 minutos Detector - PDA (260 nm) y IEN+ Preparación 24: Separación quiral de productos racémicos La separación quiral de productos racémicos se realizó en una columna de SFC preparativa. SFC Prep. = Berger Multigram, Columna = Chiralcel OJ 30 x 250mm 5pm, MP A = C02, FM B = TEA al 0.1 % en MeOH:CH2CI2, Isocrática B al 23%, 120 bar, 100 ml/minuto.

Preparación 25: 5'-bromo-3'H-espiro[azetidin-3.1 '-isobenzofuranl-1-carboxilato de tere-butilo Se disolvió 4-bromo-2-(clorometil)-1-yodobenceno (500 g, 1.509 moles) en tetrahidrofurano (3750 mi) y se enfrió a -20 °C. Se añadió /-PrMgCI-LiCI (solución 1.3 M en THF) (1275 mi, 1.66 moles) a menos de -15 °C. La mezcla de reacción se enfrió a -20 °C. Se añadió ácido 3-oxo-azetidin-1-carboxílico, éster ferc-butílico (310 g, 1.81 moles), en forma de una solución en tetrahidrofurano (750 mi). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se agitó durante una noche. Se añadió una solución acuosa 1 M de ácido cítrico (2 I), seguido de terc-butilmetiléter (2 I). La mezcla se agitó. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad para dar un aceite de color naranja. El aceite se disolvió en EtOH (2.5 I) y la solución se diluyó con agua (1 I). La mezcla permaneció a temperatura ambiente durante una noche. Los cristales resultantes de 5'-bromo-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-carboxilato de tere-butilo se filtraron a presión reducida y se secaron al vacío a 50 °C, dando 290 g. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 1.49 (9H, s), 4.15 (2H, d), 4.34 (2H, d), 5.1 1 (2H, s), 7.38 (2H, m), 7.56(1 H, d).

Preparación 26: 5'-acetil-3'H-espirofazetidin-3, 1 '-isobenzofuran]- -carboxilato de tere-butilo En un vial de centelleo que contenía 15 mi de EtOH se añadió Pd(OAc)2 (8.3 mg, 0.037 mmol) y DPPP (31 mg, 0.073 mmol). El recipiente de reacción se purgó con gas nitrógeno, se tapó y se calentó a 60 °C durante 18 horas. A esto se le añadió 5'-bromo-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-carboxilato de tere-butilo (Preparación 25, 250 mg, 0.74 mmol) y trietilamina (205 µ?, 1.5 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 5 minutos. Posteriormente, se añadió posteriormente butil vinil éter (190 ul, 1.5 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió y se añadió HCI 1.0 N (2 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se neutralizó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía (columna Redi-Sep de 12 g) eluyendo de hexanos al 100% a 35:65 de EtOAc:hexanos para proporcionar el intermedio (172 mg, 77%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 8.01 (1 H), 7.83 (1 H), 7.58 (1 H), 5.17 (2H) 4.35 (2H), 4.16 (2H), 2.64 (3H), 1.51 (9H); m/z (Cl) 204 ([M+H-100]+.

Preparación 27: 1-(4-cloro-3,5 difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona Se agitó 5-bromo-2-cloro-1 ,3-difluorobenceno (2000 mg, 8.2 mmol) a temperatura ambiente en THF en una atmósfera de N2 y el reactivo de cloruro de isopropilmagnesio/LiCI (1310 mg, 9.02 mmol, 6.94 mi) se añadió durante aproximadamente 1 minuto - se advirtió una exotermia muy leve a ~30 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de la adición de trifluoroacetato de metilo (1580 mg, 12.3 mmol, 1.24 mi) durante aproximadamente 1 minuto - exortermia ligera a -40 °C. Los disolventes se evaporaron a presión reducida para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (CDCI3) d ppm: 8.05 (s, 2H).

Preparación 28: 5'-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut- 2-enoil)-3'H-espirofazetidin-3, 1 '-isobenzofuranl-1 -carboxilato de tere-butilo Se mezclaron 1-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (Preparación 27, 59.4 g, 227 mmoles) y S'-acetil-S'H-espirotazetidin-S.I '-isobenzofuran]-1 -carboxilato de tere-butilo (Preparación 26, 60.0 g, 198 mmoles) en una mezcla 1 :1 de tolueno y thfluorometilbenceno (250 mi) en un matraz de tres bocas y 1 I. Una boca se equipó con un cabezal con un condensador en su parte superior Dean-Stark de lecho corto modificado, y la otra con una entrada de nitrógeno de flujo muy pequeño (la entrada de nitrógeno está retirada al comienzo de la reacción). La reacción se calentó a 1 10 °C. El material de partida se disolvió rápidamente y después se añadió Cs2C03 (5 g, 16 mmoles). Se observó una efervescencia vigorosa y se conectó el flujo de nitrógeno. La reacción se agitó durante 1 hora, vaciando la trampa Dean-Stark según fue necesario. El análisis HPLC-EM mostró un progreso del 75%. Se añadió 1 g más de CS2CO3 a la mezcla en bruto y la reacción se agitó durante 1 hora más. Una HPLC-EM mostró >95% de conversión. Después, la reacción en bruto se vertió en 500 mi de TBME y se filtró a través de una torta de sílice de 5.8 cm (2"). Los disolventes se retiraron al vacío y la goma de color pardo resultante se disolvió de nuevo en una mezcla 1 : 1 de TBME:hexanos, se filtró sobre una torta de sílice de 12.7 cm (5") y se eluyó con 2 I de la misma solución. Los extractos orgánicos se concentraron a sequedad. Los sólidos se disolvieron en una mezcla 95:5 de heptano caliente.TBME (aprox. 250 mi). Después, la solución se enfrió lentamente a 0 °C con agitación y se sembró con sólidos de los lotes anteriores. Un sólido de color beige se formó después de 30 minutos. La suspensión se dejó en agitación a 0 °C durante 2 horas. Un sólido de color beige pálido filtrado (90 g, rendimiento del 83%), mostró >99% de pureza por HPLC, y proporción 85:15 de isómeros de doble enlace. Los licores madres restantes se concentraron hasta un aceite (aprox. 30 g) y se purificaron sobre un cartucho de sílice. (400 g, TBME al 10-100% en hexanos por encima de 12 CV, 100 ml/minuto, ~254 nm). Se aislaron 13 g más de material. Procedimiento analítico: columna de fenilo Xbridge (250 mm x 3.0 mm); del 70% al 100% durante 25 minutos, metanol con TFA al 0.1% en agua con TFA al 0.1 %, ~254 nm: 16.019 minutos (isómero principal 84.5%) y 16.439 minutos (14.9%, isómero secundario). Procedimiento de CL-EM: columna Xbridge C18; 1 :1 de Acetonitrilo del 90% al 00%/Metanol con agua, [546] s+ ~ 4.970 minutos, ~254 nm (un solo pico).

Preparación 29: 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azet¡din-3,1 '-isobenzofuran1-1 -carboxilato de tere-butilo quiral Una solución de 5'-(3-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -carboxilato de (Z)-terc-butilo (Preparación 28, 1.0 g, 1.83 mmol) en dicloroetano (8 mi) se enfrió a -2 °C. El catalizador, bromuro de (2S)-1-(acridin-9-ilmetil)-2-(( ?)-h¡drox¡(6-metoxiquinolin-4-il)metil)-5-vinilquinuclidin-1-io (180 mg, 0.37 mmol) se añadió y se agitó para disolver. En un matraz separado, se enfrió hidróxido sódico acuoso 10 N (0.42 mi) a 5 °C, se añadió hidroxilamina acuosa al 50% en peso (254 mg, 3.84 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Esta solución básica se añadió de una sola vez a la solución de reacción. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 10 mi). La solución se concentró hasta un volumen de 3 mi, después se añadieron 15 mi de metil terc-butil éter y la mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El catalizador precipitado se eliminó por filtración. La solución orgánica contenía en este punto una mezcla 90:10 de enantiómeros de isoxazolina. Los extractos orgánicos se concentraron hasta un volumen de 3 mi y el producto se dejó cristalizar lentamente a temperatura ambiente y después se enfrió a 0 °C. El producto se aisló por filtración para proporcionar 910 mg (89%) de cristales de color blanco. La cristalización proporcionó generalmente un enriquecimiento enantiomérico tal, que el porcentaje de isómero activo fue >95%. CL quiral: columna Chiralpak AD 250 x 3.0mm, 70:30 de hexano:etanol (dietilamina al 0.2%), 1.0 ml/minuto, detección 260 nm. Tiempo de retención: 5.4 minutos y 12.4 minutos. RMN 1H, 600 MHz (CDCI3) d ppm: 7.70 (d, 1 H), 7.60 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.15 (m, 3H), 3.72 (d, 1 H), 1.55 (s, 9H). m/z 462 ([M+H]-Boc). El asterisco (*) representa un centro quiral.

Preparación 30: Clorhidrato de 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-esp¡rofazetidin-3,1'-isobenzofuranol quiral Se disolvió 5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de tere-butilo quiral (Preparación 29, 1.1 g, 2.0 mmol) en metanol (50 mi). Una solución metanólica de HCI (5 mi de una solución 1.25 M) se añadió y la reacción se calentó a 65 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío para proporcionar el intermedio (980 mg, 100%), un sólido. RMN 1H, 300 MHz (d6-DMSO) d ppm: 9.86 (1 H), 9.45 (1 H), 8.14 (1 H), 7.82 (3H), 7.70 (1 H), 5.15 (2H), 4.41-4.30 (6H); m/z (Cl) 461 [M+H] (amina libre). El asterisco (*) representa un centro quiral.

Preparación 31: para-tolueno sulfonato de 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3.1'-isobenzofuranol quiral -TsOH Se disolvió 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-carboxilato de tere-butilo quiral (Preparación 29, 162 g, 289 mmol) en etanol (1800 mi) y agua (200 mi). Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1 13 g, 577 mmol) y la solución se calentó a 75 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a 20 °C y se filtró para aislar el producto. El producto se secó para proporcionar 167.4 g (92%) de un polvo de color blanco. RMN 1H, 600 MHz (d6-DMSO) d ppm: 8.98 (s a, 2H), 7.92 (d, 1 H), 7.80 (m, 3H), 7.70 (s, 1 H), 7.50 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.40 (m, 6H), 2.25 (s, 3H); m/z (Cl) 461 [M+H] (amina libre). El asterisco (*) representa un centro quiral.

EJEMPLO 7 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3- il)-3'H-espirofazetidin-3,1'-isobenzofuran1-1-il)-2-(metiltio)etanona quiral A una solución de ácido 2-(metiltio)acético (210 mg, 2.0 mmol) en DMF (15 mi) se le añadió CDI (390 mg, 2.3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se añadieron TEA (1.4 mi, 9.7 mmol) y clorhidrato de 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)- 4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran] quiral (Preparación 30, 970 mg, 2.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con NaOH 0.1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mi). La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (columna de gel de sílice de 40 g) eluyendo de hexanos al 100% a 40:60 de EtOAc:hexanos para proporcionar el producto deseado (772 mg, 72%) en forma de un sólido. RMN H (CDCI3) d ppm: 7.68 (1 H), 7.60 (3H), 7.54 (1 H), 5.18 (2H), 4.64 (1 H), 4.45 (2H), 4.32 (1 H) 4.11 (1 H), 3.72 (1 H), 3.15 (2H), 2.30 (3H); m/z (Cl) 549 [M+H]+. El asterisco (*) representa un centro quiral.

EJEMPLO 8 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3- il)-3'H-espirofazetidin-3,1'-isobenzofuran1-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona quiral- mezcla de diastereómeros en el sulfóxido En un matraz que contenía 18 mi de agua a 0 °C se añadió peryodato sódico (345 mg, 1.6 mmol). Después, una solución de 1-(5'-(5-(3.5-dicloro-4-fluorofeníl)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H- espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona quiral (Ejemplo 7, 770 mg, 1.4 mmol) en metanol (30 mi) se añadió mientras se agitaba. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, la reacción se diluyó con agua (100 mi) y el producto en bruto se extrajo con CH2CI2 (2 x 75 mi). La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (columna de gel de sílice de 40 g) eluyendo de hexanos al 100% a 90:10 de CH2Cl2:MeOH para proporcionar el producto (658 mg, 83%) en forma de una mezcla de diastereómeros. RMN H (CDCI3) d ppm: 7.72-7.60 (5H), 5.18 (2H), 4.69-4.62 (2H), 4.48-4.38 (2H), 4.10 (1 H) 3.86-3.33 (3H), 2.87-2.83 (3H); m/z (Cl) 565 [M+H]+. El asterisco (*) representa un centro quiral.

EJEMPLO 9 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3- il)-3'H-espirorazetidin-3,1'-isobenzofuranV1-il)-2-(metilsulfonil)etanona quiral La sal de ácido p-toluenonsulfónico de 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofeni -S-^rifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirolazetidin-S. '-isobenzofurano] quiral (Preparación 31.157 g, 248 mmol) se agitó en forma de una suspensión en metil terc-butil éter (700 mi) a temperatura ambiente. A esto se le añadió hidróxido sódico acuoso 0.5 N (600 mi, 300 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, momento en el que las dos fases eran transparentes. La fase acuosa se separó y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera saturada (200 mi) y se secaron con sulfato sódico (5 g). Los extractos orgánicos se filtraron para retirar los sólidos.

En un matraz separado, se disolvieron 43.2 g (297 mmol) de ácido 2-metansulfonilacético en DMF (300 mi) a temperatura ambiente. Se añadió en porciones carbonildiimidazol (45.1 g, 271 mmol) a la solución durante 15 minutos para controlar la formación de espuma. Después de la adición, la solución se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La solución etérea anterior de la amina se añadió a esta reacción en una porción. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (800 mi) para interrumpir la reacción. Después de agitar durante dos minutos, la fase acuosa se asentó y se eliminó. La fase orgánica se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Durante este tiempo, el racemato se precipitó de la mezcla de reacción. Después, la mezcla se filtró con ayuda de un filtro (Celite 545) para retirar el material racémico. La sulfonamida restante en solución tenía más de 99% de un solo isómero. La solución orgánica se lavó con agua dos veces (2 x 1 I) y se concentró para dar un sólido de color blanquecino (138.2 g, 96%). El color residual puede eliminarse disolviendo el material en etanol, agitando con carbón al 10% en peso (Darco G-60), filtrando y concentrando hasta un sólido.

HPLC quiral de los enantiómero de sulfonamida: columna Chiralpak IA (250 x 3.0 mm), ¡socrático 50/50 metil terc-butil éter/etanol con dietilamina al 0.2%, caudal 1.0 ml/minuto, detección a 260 nm. Tiempo de retención: 8.5 minutos (producto de isómero activo), 16.5 minutos (isómero secundario inactivo). El sólido aislado tenía un 99% de isómero activo y 1 % o menos del isómero inactivo. Puede obtenerse enriquecimiento enantiomérico adicional agitando en MTBE (por ejemplo) y filtrando cualquier sólido que se forme. El producto fue idéntico al primer enantiómero de elusión del racemato en las condiciones de SFC quiral preparativa descritas en la Preparación 24. RMN 1H, 600 MHz (d6-DMSO): 7.88 (d, 2H), 7.82 (d, 1 H), 7.73 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.62 (dd, 2H), 4.42 (dd, 2H), 4.28 (m, 4H), 3.20 (s, 3H); m/z(CI) 582 [M+H]. El asterisco (*) representa un centro quiral.

Las siguientes condiciones cromatográficas se usaron para obtener los tiempos de retención anotados para los compuestos sintetizados de las Tablas 1 , 2 y 3.

Condiciones convencionales Instrumento - Waters Alliance 2795 con ZQ EM IEN+ Columna - Gemini-NX 5 pm, C18, 110A, 100 x 4.6 mm Flujo - 1 ml/minuto FM A - Agua con ácido fórmico al 0.1 % FM B - Acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1% Gradiente - B al 50% a B al 95% en 5 minutos, retención 5 minutos Volumen de inyección - 2 µ? Tiempo de operación - 10 minutos Detector - PDA (260 nm) e IEN+ Mediante los procedimientos descritos en el presente documento, Los siguientes Ejemplos de lactona espirocíclica de la Tabla 1 se prepararon a partir de la Fórmula 1.1 a. (1 .1a) TABLA 1 Lactonas espirocíclicas Los Ejemplos de la Tabla 1 se nombraron usando ChemBioDraw Ultra 12.0 de ChemBioOffice 2010 e incluyen: 1-(ciclopropanocarbonil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-3 -ona (10); 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(3-metilbufanoil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona (11 ); 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '- isobenzofuran]-3'-ona (12); 1-(2-cicloprop¡lacet¡l)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona (13); 1-acetil-5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofén¡l)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-ilJ-S'H-espirofazetidin-S.I'-isobenzofuranJ-S'-ona (14); S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluoronneti ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)-3'l-l-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona (15); 1-(ciclobutanocarbonil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-¡l)-3'H-espíro[azet¡d¡n-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona (16); 5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -p¡valoil-3'H-esp¡ro[azetidin-3, 1 '-¡sobenzofuran]-3'-ona (17); 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-hidroxiacetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona (18); 5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-S-i -l^-íl-hidroxiciclopropi^aceti -S'H-espirofazetidin-S.I '-¡sobenzofuran]-3'-ona (19); 1-but¡r¡l-5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona (20); 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metiltio)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona (21); 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-HJ-l^-ímetilsulfini aceti -S'H-espirofazetidin-S.I'-isobenzofuran]-3'-ona (sulfinilo de 21 ); 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona (sulfonilo de 21); 1-(2-(1 H-pirazol-1-il)acetil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona (22); 5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona (23); S'-íS-íS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítnfluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-1 -isobutiril-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona (24); 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-3'-ona (25); 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(3-hidroxi-2-metilpropanoil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '- isobenzofuran]-3'-ona (26); S'-ÍS-íS^-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometil)^^-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2,2-difluorociclopropanocarbonil)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-¡sobenzofuran]-3'-ona (27); y 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(4,4,4-trifluorobutanoil)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-3'-ona (28).

Mediante los procedimientos descritos en el presente documento, los siguientes Ejemplos de éteres espirocíclicos de la Tabla 2 se prepararon a partir de la Fórmula 1.2a.

TABLA 2 Éteres espirocíclicos ? indica un solo enantiómero obtenido por separación por SFC quiral de producto racémico. ?" indica enantiómero que se eluye en primer lugar.

Ab indica enantiómero que se eluye en segundo lugar ne - no ensayado.

Los ejemplos de la Tabla 2 se nombraron usando ChemBioDraw Ultra 12.0 de ChemBioOffice 2010 e incluyen: 1-(5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(thfluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-metilpropan-1-ona (29); 1-(5,-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometN)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-hidroxietanona (30); ciclobuti S'-ÍS-íS.S-dicloro^-fluorofeni -S- rifluorometi ^.S-d¡h¡droisoxazol-3-¡l)-3'H-espiro[azet¡d¡n-3,1'-¡sobenzofuran]-1-il)metanona (31); (5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)(1 -hidroxiciclopropil)metanona (32), N-(2-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-oxoetil)formamida (33); l-ÍS'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)etanona (34); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)propan-1 -ona (35); 1- ÍS -ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S- rifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona (36); 2- ciclopropil-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)etanona (37); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (38); (5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidro¡soxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)(1 -(trifluorometil)ciclopropil)-metanona (39); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-3-hidroxi-2-metilpropan-1-ona (40); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-¡sobenzofuran]-1 -il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)etanona (41); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-3-metilbutan-1-ona (42); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡droisoxazol-3-il)-3?-espiro[azetidin-3)1'-¡sobenzofuran]-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)etanona (43); 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (44); ciclopropil(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)metanona (45); l-ÍS -ÍS-ÍS^-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometil)^^-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)butan-1-ona (46); (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)(tietan-3-il)metanona (47); 1- (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona (48); Quiral 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona (48a, b); Quiral-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-¡l)-2',3'-d¡h¡droesp¡ro[azetidin-3, 1 '-inden]-1 -il)(1 , 1 -dioxidotietan-3-H)metanona (49a); 2- (metilsulfonil)-1-(5'-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)etanona (50); 1-(5'-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona (51 ); 1-(5'-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona (52); 1-(5'-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)-etanona (53); 1-(5'-(5-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona (54); 1-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-N)-2-(metilsulfonil)etanona (55); 1-(5'-(5-(3-bromo-5-clorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,r-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona (56); 1-(5'-(5-(4-cloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona (57); 1-(5'-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona (58); 1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona (59); y 2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)etanona (60).

Mediante los procedimientos descritos en el presente documento los siguientes Ejemplos de lactamas espirocíclicas de la Tabla 3 se prepararon a partir de la Fórmula 1.3a.

TABLA 3 Lactamas espirocíclicas ne - no ensayado.

Los Ejemplos de la Tabla 3 se nombraron usando ChemBioDraw Ultra 12.0 de ChemBioOffice 2010 e incluyen: 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidro¡soxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)esp¡ro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona (61); 1-(ciclopropanocarbon¡l)-5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona (62); 5'-(5-(3,4-dicloro-5-(trifluoromet¡l)fenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfon¡l)acet¡l)espiro[azet¡d¡n-3,1'-isoindol¡n]-3'-ona (63); 1-(2-(metilsulfonil)acet¡l)-5'-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3, 1 '-¡soindolin]-3'-ona (64); 5'-(5-(3-cloro-5-(trifluoromet¡l)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-¡l)-1 -(2-(met¡lsulfonil)acetil)espiro[azet¡d¡n-3, 1 '-¡soindolin]-3'-ona (65); 5'-(5-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azet¡d¡n-3, 1 '-isoindol¡n]-3'-ona (66); 5'-(5-(3,5-diclorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)esp¡ro[azetidin-3,1'-isoindol¡n]-3'-ona (67); 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-S-i -l-ítietano-S-carboni espirotazetidin-S.I'-isoindolinl-S'-ona (68); 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(1 ,1-dioxidotietano-3-carbonil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona (69); 5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(ciclopropanocarbonil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona (70); 5'-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(ciclopropanocarbonil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona (71); 5'-(5-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(ciclopropanocarbonil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona (72); 2'-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-5'-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-¡l)esp¡ro[azetid¡n-3,1'-¡so¡ndol¡n]-3'-ona (73); 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2'-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona (74); y 1-(ciclopropanocarbonil)-2'-metil-5'-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona (75).

Se proporcionan datos adicionales de RMN para Ejemplos específicos en la Tabla 4.

TABLA 4 Datos de RMN Obtenidos para Ejemplos Específicos Ensayos Biológicos Usando los procedimientos de ensayo descritos a continuación, la actividad biológica de los compuestos de la presente invención pudo ensayarse contra larvas de garrapatas duras, garrapatas blandas, piojos, y moscas de los cuernos.

Ensayo de alimentación en membrana en pulgas (Ctenocephalides felis) adultas Los compuestos de Fórmula (1) se disolvieron en DMSO y se añadieron alícuotas a sangre de bovino citrada en una placa de Petri cubierta con una membrana pre-calentada a 37 °C. Los tubos de alimentación que contenían aproximadamente 30-35 pulgas adultas se colocaron sobre las placas de Petri. Se dejó que las pulgas se alimentasen durante 2 horas aproximadamente. Se observó la destrucción y/o muerte de las pulgas aproximadamente a las 2 y 24 horas. Los datos de punto final se registraron como una dosis letal al 80% (DL80) en pg/ml. En este ensayo, los Ejemplos 1-3, 5, 9, 13, 20, 21 , 27-30, 35, 37, 42-43, 45-46, 48, 49a, 52, y 54-60 tuvieron una DL80 < 1 pg/ml; los Ejemplos 8, 10-1 1 , 36, 48b, 51 , y 53 tuvieron una DL80 < 3 g/ml; los Ejemplos 14-19 y 25 tuvieron una DL80 < 30 pg/ml; y los Ejemplos 61-64 tuvieron una DL80 < 100 pg/ml.

Ensayo de alimentación en sangre en garrapatas blandas (Ornithidorus turicata) Los compuestos de Fórmula (1 ) se disolvieron dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron alícuotas a sangre de bovino citrada en una placa de Petri cubierta con una membrana. La placa de Petri se colocó en una bandeja con calor. Sobre la membrana se colocaron aproximadamente 5 garrapatas en fase ninfa, se taparon y se dejó que se alimentasen. Las garrapatas alimentadas se sacaron y se colocaron en una placa de Petri con arena. Se observó a las garrapatas alimentadas a aproximadamente 24, 48 y 72 horas para detectar parálisis y/o muerte. Los datos de punto final se registraron como una DE100 y/o una DL100 en pg/ml. Como control positivo se usó fipronil y como control negativo DMSO. En este ensayo, los Ejemplos 5, 9, 29, 35, 49a, y 51-59 tuvieron una DL100 < 0.01 pg/ml; los Ejemplos 3, 13, 21 , 28, 30, 36-37, 42-43, 45-46, 48, 50, y 60 tuvieron una DL100 < 0.03 pg/ml; y los Ejemplos 1-2, 11 , y 27 tuvieron una DL100 < 0.1 pg/ml.

Ensayo de alimentación en moscas de los cuernos (Haematobia irritans) Los compuestos de Fórmula (1 ) se disolvieron en DMSO y se añadieron alícuotas a sangre de bovino citrada en una placa de Petri cubierta con una membrana. Sobre cada placa de Petri se colocaron aproximadamente diez moscas de los cuernos y se taparon. Después se dejó que las moscas se alimentasen sobre las células sanguíneas tratadas. Las moscas se mantuvieron a aproximadamente 26.67 °C (80 °F) con un mínimo de humedad relativa de aproximadamente 50%. Se examinó la destrucción y mortalidad de las moscas a aproximadamente 2 y 24 horas. Los datos de punto final se registraron como una dosis letal al 90% (DL90) en pg/ml. En este ensayo, los Ejemplos 9, 35, 37, y 49a tuvieron una DL90 <0.3 pg/ml; los Ejemplos 2, 29, 30, 45, 46, y 48 tuvieron una DL90 <1 pg/ml; y los Ejemplos 1 , 3, 5, 42, y 43 tuvieron una DL90 <3 pg/ml.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 . Un compuesto de Fórmula (V.1 ) o Fórmula (V.2) en las que cada uno de Y y Z es independientemente C o N; cada uno de W , W2 y W3 es independientemente C o N; V es C, N, O, o S; A, tomado junto con Y y Z o V, Y y Z es un anillo heterocíclico o carbocíclico, parcialmente saturado o saturado, de 5 a 7 miembros, en el que el que el anillo heterocíclico contiene al menos 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, =S, =NR7, halo, hidroxilo, ciano, alquilo C C6, haloalquilo C C6 y alcoxi CrC6; cada uno de R1a, R1b y R1c es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxi ^C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi C C6, -C(0)NH2, -SF5 o -S(0)PR; R2 es halo, ciano, alquilo CrC6, haloalquilo Ci-C6, nitro, hidroxilo, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -S(0)pR o -OR; R3 es ciano, alquilo CrC6, haloalquilo C C6, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-Ü6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; R4 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(O)NRaR5, -C(0)C(0)NRaR5, -S(0)pRc, -S(0)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, alquilfenilo Co-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6; R5 es hidrógeno, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo Co-C6 o alquilheterociclo C0-C6¡ R6 es hidrógeno, alquilo CrC6, hidroxilo o alcoxi C-i-C6; R7 es hidrógeno, alquilo C C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)pRc o alcoxi C1-C6; R es alquilo C Ce o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo d-C6 o alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo Co-C3l alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo o -S(0)pR; Rc es alquilo C-i-C-6, haloalquilo C-1-C6, haloalquil CrC6-cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C-i-C6, haloalquilo C C6, -S(0)pR, -SH, -S(Q)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; cada uno de los restos alquilo d-C6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 de R4 y R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C C6, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo CrC6, alquilo Ci-C6, hidroxilalquil Ci-C6-, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; y en el que cada uno de los restos alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6, o alquilheterociclo C0-C6 de R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, alcoxi Ci-C6, hidroxilalquil C C6-, alquilo CrC6, haloalquilo Ci-C6l -SH, -S(0)pR y haloalcoxi C1-C6; n es el número entero 0, 1 ó 2, y cuando n es 2, cada R2 puede ser igual o diferente de cada uno de los demás; p es el número entero 0, 1 ó 2; y — es un enlace simple o doble; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

2. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (V.1 ) o (Fórmula V.2) de la reivindicación 1.

3. El compuesto de Fórmula (V.1) de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (V.1.1) en la que cada uno de W1, W2 y W3 es independientemente C o N; cada uno de X y W es independientemente O, S, NR6, -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, cuando X es O, S o NR6, entonces W es -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, y cuando W es O, S o NR6, entonces X es -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, cada uno de R a, R1b y R1c es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C-I-C6, alcoxi C C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi d-C6, -C(0)NH2, -SF5 o -S(0)pR; R2 es halo, ciano, alquilo C C6, haloalquilo C-i-C6, nitro, hidroxilo, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -S(0)pR o -OR; R3 es ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-C6, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(O)NRaR5, -C(0)C(0)NRaR5, -S(O)pRc, -S(0)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6; R5 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6) alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, hidroxilo o alcoxi Ci-C6; R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)PRC o alcoxi C^Ce; R es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquil Co-C3-cicloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo o -S(0)pR; Rc es alquilo C C6, haloalquilo C1-C6, haloatquil Ci-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3l alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi d-C6, haloalcoxi d-C6, haloalquilo d-C6, -S(0)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; cada uno de los restos alquilo d-C6 o alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6 de R4 y R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi CrC6, haloalquilo C-i-C6, alquilo CrC6, hidroxilalquil C C6-, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; y en el que cada uno de los restos alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6, o alquilheterociclo C0-C6 de R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, alcoxi d-Ce, hidroxilalquil CrC6-, alquilo d-C6, haloalquilo d-C6, -SH, -S(0)pR y C1-C6haloalcoxi; n es el número entero 0, 1 ó 2, y cuando n es 2, cada R2 puede ser igual o diferente de cada uno de los demás; y p es el número entero 0, 1 ó 2, estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizado además porque W1 es N y cada uno de W2 y W3 es C, o W2 es N y cada uno de W1 y W3 es C, o W3 es N y cada uno de W y W2 es C; y n es el número entero 0, 1 ó 2, estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

5. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (V.1.1) de la reivindicación 3.

6. Un compuesto de Fórmula (1) en la que cada uno de X y W es independientemente O, S, NR6, -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, cuando X es O, S o NR6, entonces W es -CH2-, -C(O)-, - C(NR7)- o -C(S)-, y cuando W es O, S o NR6, entonces X es -CH2-, -C(O)-, - C(NR7)- o -C(S)-, cada uno de R1a, R1 , y R1c es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo Ci-C6, haloalquilo C-i-C6, alcoxi Ci-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi Ci-C6l -C(0)NH2) -SF5 o - S(0)pR; R2 es halo, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-C6, nitro, hidroxilo, - C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -S(0)PR o -OR; R3 es ciano, alquilo Ci-C6> haloalquilo CrC6) -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6> alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil Co-Ce-cicloalquilo C3-C6, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)NRaR5, -C(0)C(0)NRaR5, -S(0)pRc, -S(O)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 0 alquilheterociclo C0-C6; R5 es hidrógeno, alquilo C CG, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6; R6 es hidrógeno, alquilo C-i-C6, hidroxilo o alcoxi Ci-C6; R7 es hidrógeno, alquilo C-i-C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)pRc o alcoxi Ci-C6; R es alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo CrC6 o alquil C0-C3-c¡cloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo Co-C3, alquilheteroarilo Co-C3 o alquilheterociclo Co-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo, o -S(0)pR; Rc es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquil d-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo Ci-C6, -S(0)pR, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; cada uno de los restos alquilo C C6 o alquil C0-C6- cicloalquilo C3-C6 de R4 y R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi ^C&, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alquilo C-i-C6, hidroxilalquil C C6-, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)R, -SCN o -C(O)NRaRb¡ y en el que cada uno de los restos alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6, o alquilheterociclo C0-C6 de R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, alcoxi Ci-C6, hidroxilalquil CrC6-, alquilo C^C6, haloalquilo C^-C6, -SH, -S(O)pR y haloalcoxi C1-C6; n es el número entero 0, 1 ó 2, y cuando n es 2, cada R2 puede ser igual o diferente de cada uno de los demás; y p es el número entero 0, 1 ó 2; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X es -O- y W es -C(O)-, o X es -O- y W es -CH2-, o X es -NR6- y W es -C(O)-, o W es -O- y X es -C(O)-, o W es -O- y X es -CH2-, o W es -NR6- y X es -C(O)-; y en el que cada uno de R1a, R1b y R1c es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo CrC6¡ R3 es haloalquilo d-C&; R4 es -C(O)R5; y n es el número entero 0; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es -O- y W es -C(O)- o W es -O- y X es -C(O)-; y en el que cada uno de R1a, R1b, y R1c es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo Ci-C6; R3 es -CF3; y R4 es -C(O)R5; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque X es -O- y W es -C(O)-; R5 es alquilo C1-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilheteroarilo C0-C6, o alquilheterociclo C0-C6; en el que cada uno de los restos alquilo Ci-C6 o alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6 de R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alquilo CrC6, hidroxilalquil Ci-C6-, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R -SCN, o -C(0)NRaRb¡ y en el que cada uno de los restos C0-C6alquilheteroarilo o alquilheterociclo C0-C6 de R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, alcoxi C-i-C6, alquilo CrC6, haloalquilo C^Ce, hidroxilalquil C1-C6-, -SH, -S(0)pR y haloalcoxi C-i-Ce; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque que X es -O- y W es -CH2- o W es -O- y X es -CH2-; y en el que cada uno de R1a, R1b y R1c es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo C-i-C6; R3 es -CF3; y R4 es -C(0)R5; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque X es -O- y W es -CH2-; y en el que R5 es alquilo Ci-C6, alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilheteroarilo C0-C6, o alquilheterociclo Co-C6", en el que cada uno de los restos alquilo C C6 o alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6 de R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxilalquil C C6-, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; y en el que cada uno de los restos alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6 de R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo Ci-C6, haloalquilo C C6, hidroxilalquil CrC6-, -SH, -S(0)pR y haloalcoxi CrC6; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

12. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en 1-(ciclopropanocarbonil)-5'-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro{azetidin-3, 1 '-isobenzofuran}-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-¡l)-1-propionil-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 1-(ciclopropanocarbonil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(3-metilbutanoil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-h¡droxi-2-metilpropanoil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 1-(2-ciclopropilacetil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]- 3'-ona; 1-acetil-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 1-(ciclobutanocarbonil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-N)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3,-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-pivaloil-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-hidroxiacetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(1-hidroxiciclopropil)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 1-butinl-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metiltio)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfinil)acetil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-3'l-l-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 1-(2-(1 H-pirazol-1-il)acetil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(1- (trifluorometil)ciclopropanocarbonil)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-3'- ona; S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni^-S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i -l-isobutiril-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)acet¡l)-3'H-espiro[azet¡d¡n-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(3-hidroxi-2-metilpropanoil)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2,2-difluorociclopropanocarbonil)-3'l-l-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(4,4,4-trifluorobutanoi -S'H-espiroIazetidin-S.I'-isobenzofuranl-S'-ona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-((tnfluorometil)tio)etanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)(1-oxidotietan-3-il)metanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)(1 , 1 -dioxidotietan-3-il)metanona; 1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metiltio)etanona; (S)-1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H- espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5- ????G?-4-???G??ß??)-5-(?p???G?G?T??)-4,5- ???? G??5??3???-3-?)-3?-espiro[azet¡d¡n-3,1'-¡sobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona¡ (S)-1-(5'-(5-(S.S-dicloro^-fluorofenilJ-S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'IH-espiro[azetid¡n-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -¡l)-2-(met¡lsulf¡nil)etanona; 1 -(5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-esp¡ro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(met¡lsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-d¡hidro¡soxazol-3-¡l)-3'H-espiro[azet¡d¡n-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(met¡lsulfonil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(met¡lsulfonil)etanona¡ 1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-esp¡ro[azet¡d¡n-3,1'-isobenzofuran]-1-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dih¡droisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-¡l)-2-hidrox¡etanona; ciclobut¡l(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azet¡d¡n-3,1'-isobenzofuran]-1-il)metanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dih¡dro¡soxazol-3-¡l)-3'H-esp¡ro[azet¡d¡n-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)(1-h¡droxiciclopropil)metanona¡ N-(2-(5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azet¡d¡n-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)-2-oxoetil)formamida; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-d¡hidro¡soxazol-3-¡l)-3'l-l-espiro[azet¡d¡n-3,1'-isobenzofuran]-1 -il)etanona; 1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5- d¡h¡droisoxazol-3-il)-3'H-esp¡ro[azet¡d¡n-3,1'-¡sobenzofuran]-1-il)propan-1-ona; -ÍS'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-ilJ-S'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona; 2-ciclopropil-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-¡sobenzofuran]-1 -il)etanona; 1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3 '-isobenzofuran]-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)-metanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-3-hidroxi-2-metilpropan-1-ona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3 '-isobenzofuran]-1-il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-1-il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona; 1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(1 H-pirazol-1 -il)etanona; 1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona; ciclopropil(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)metanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)butan-1-ona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)(tietan-3-¡l)metanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-S-ilJ^'.S'-dihidroespirofazetidin-S.I'-indenl-l-ilXI .I-dioxidot¡etan-3-il)metanona; (R)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-d¡h¡droisoxazol-3-il)-2',3'-d¡h¡droesp¡ro[azet¡din-3,1'-¡nderi]-1-¡l)(1 ,1-d¡oxidot¡etan-3-¡l)metanona¡ (S)-(5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluorometilJ^.S-dihidroisoxazol-S-i ^'.S'-dihidroespirofazetidin-S.I'-indenl-l-il)(1 ,1-d¡ox¡dotietan-3-il)metanona; 2-(met¡lsuÍfonil)-1-(5'-(5-(3,4,5-triclorofen¡l)-S-ítrifluorometilH.S-dihidroisoxazol-S-ilJ-S'H-espiroIazetidin-S.I'-isobenzofuran]-1-il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-¡sobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; ^(S'-íS-ÍS-cloro-S-ítrifluorometi feni -S-ítrifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3,4-d¡cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfon¡l)-etanona; 1-(5'-(5-(4-bromo-3,5-d¡clorofen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-¡l)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1 -(5'-(5-(3,5-bis(tr¡fluorometil)fen¡l)-5- (tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-¡l)-3'H-esp¡ro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfon¡l)etanona; (S)-1 -(5'-(5-(3,5-bis(trifluoromet¡l)fen¡l)-5- (tr¡fluorometil)-4,5-dihidro¡soxazol-3-¡l)-3'H-esp¡ro[azetid¡n-3,1'-¡sobenzofuran]- 1-il)-2-(metilsulfon¡l)etanona; 1-(5'-(5-(3-bromó-5-clorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(4-cloro-3,5-bis(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-(trifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-ilí-S'H-espirofazetidin-S.I'-isobenzofuran]-1-¡l)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3,H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfonil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometi feni ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirotazetidin-S.I '-isobenzofuran]-1-il)etanona; (R)-2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometi fenilM.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espiroIazetidin-S.I '-¡sobenzofuran]-1-¡l)etanona; (SJ ^ Ímetilsulfoni -l-ÍS'-ÍS-ítrifluorometi -S-ÍS-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)etanona; 5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1 -(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 1 - (ciclopropanocarbonil)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5- dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,4-dicloro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 1 -(2- (metilsulfonil)acetil)-5'-(5-(3,4,5-tnclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(2- (metilsulfonil)acetil)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(tietano-3-carbonil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(1 ,1-dioxidotietano-3-carbonil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1- (ciclopropanocarbonil)espiro[azetidm-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1-(ciclopropanocarbonil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-1- (ciclopropanocarbonil)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 2'-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-5'-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4- fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2,-metil-1-(2-(met¡lsulfon¡l)acet¡l)espiro[azetidin-3, 1 '-isoindol¡n]-3'-ona; y 1 - (ciclopropanocarbonil)-2'-metil-5'-(5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)espiro[azetidin-3,1'-isoindolin]-3'-ona, o un estereoisómero del mismo o una sal veterinariamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 caracterizado además porque está seleccionado entre el grupo que consiste en 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-¡l)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-((trifluorometil)tio)etanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)(1-oxidotietan-3-¡l)metanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)(1 ,1-dioxidotietan-3-il)metanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metiltio)etanona; (R)-1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona¡ (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona¡ (S)-1-(5'-(5- (3,5-d¡cloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-¡l)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona; 1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)-2-hidroxietanona; ciclobutil(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)metanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1-il)(1-hidroxiciclopropil)metanona; N-(2-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)-2-oxoetil)formamida; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)propan-1 -ona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)-2-hidroxi-2-metilpropan-1 -ona; 2- ciclopropil-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)etanona; 1-(5'-(S-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetid¡n-3,1'-¡sobenzófuran]-1-¡l)(1-(tr¡fluorometil)c¡cloprop¡l)-metanona¡ 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-3-hidroxi-2-metilpropan-1-ona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)etanona; 1 -(S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S- rifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-ilJ-S'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-3-metilbutan-1-ona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona; ciclopropil(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)metanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espiroIazetidin-S.I'-isobenzofuran]-1 -il)butan-1 -ona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)(tietan-3-il)metanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2',3'-dihidroespiro[azetidin-3,1'-inden]-1-il)(1 ,1- dioxidotietan-3-¡l)metanona; (R)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-^ il)(1 ,1-diox¡dotietan-3-¡l)metanona; (S)-(5V(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i ^'.S'-dihidroespirofazetidin-S.I'-indenl-l-il)(1 ,1-dioxidotietan-3-il)metanona; 2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(3l4,5-triclorofenil)-S-ítrifluorometilH.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espiroIazetidin-S.I'-isobenzofuran]-1-¡l)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirolazetidin-S.I'-isobenzofuranl-l-il)^-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3,4-d¡cloro-5-(trifluoromet¡l)fenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfon¡l)-etanona; 1 -(5'-(5-(4-bromo-3,5-diclorofenil)-5- (trifluoromet¡l)-4,5-dihidro¡soxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1 -(S'-ÍS-ÍS.S-bisítrifluorometi feni -S- (trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]- . 1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-1 -(5'-(5-(3,5-b¡s(trifluoromet¡l)fen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-esp¡ro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1 -(5'-(5-(3-bromo-5-clorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(4-cloro-3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5- (trifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-ilJ-S'H-espirotazetidin-S.I'-isobenzofuran]-1-¡l)-2-(metilsulfon¡l)etanona¡ 1-(5'-(5-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- (metilsulíonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1 -il)etanona; (R)-2-(metilsulfonil)-1 -(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometi fenilJ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirofazetidin-S. '-isobenzofuran]-1-il)etanona; y (S)-2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometi feni ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirotazetidin-S, 1 '-isobenzofuran]-1-¡l)etanona, o un estereoisómero del mismo o una sal veterinariamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 caracterizado además porque se selecciona entre: 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofen¡l)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona¡ (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)- 5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'l-l-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metiltio)etanona; 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometilJ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espiroIazetidin-S. I'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfinil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(tnfluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfinil)etanona; 1 -(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-dicIoro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4>5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2',3'-dihidroespiro[azetidin-3, 1 '-inden]-1 -il)(1 , 1 -dioxidotietan-3-il)metanona; (R)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometilH.S-dihidroisoxazol-S-il^'.S'-dihidroespirofazetidin-S.I'-inden]-!-il)(1 ,1-dioxidotietan-3-il)metanona; (S)-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2',3'-dihidroespiro[azetidin-3, 1 '-inden]-1 -il)(1 ,1-dioxidotietan-3-il)metanona; 1-(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3,5-bis(tnfluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]- 1 -il)-2-(met¡lsulfon¡l)etanona; (S)-1 -(5'-(5-(3,5-bis(trifluorometil)fen¡l)-5- (tr¡fluoromet¡l)-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-¡l)-3'H-espiro[azet¡d¡n-3,1'-isobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; 1 -(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(tr¡fluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; (R)-1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidro¡soxazol-3-¡l)-3'H-espiro[azet¡din-3, 1 '-¡sobenzofuran]-1 -il)-2-(metilsulfonil)etanona; (S)-1-(5'-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; 2-(metilsulfonil)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-d¡h¡droisoxazol-3-¡l)-3,l-l-esp¡ro[azet¡din-3,1,-isobenzofuran]-1-il)etanona; (R)-2-(metilsulfon¡l)-1-(5'-(5-(trifluorometil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1 -il)etanona; y (S)-2-(met¡lsulfonil)-1 -(5'-(5-(trifluoromet¡l)-5-(3-(trifluorometil)fen¡l)-4,5-d¡hidroisoxazol-3-il)-3'H-esp¡ro[azet¡d¡n-3,1'-¡sobenzofuran]-1-il)etanona, o un estereoisómero del mismo o una sal veterinariamente aceptable del mismo.

15. Una composición veterinaria que comprende un compuesto de Fórmula 1 en la que cada uno de X y W es independientemente O, S, NR6, -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, cuando X es O, S o NR6, entonces W es -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, y cuando W es O, S o NR6, entonces X es -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-; cada uno de R1 a, R1 b, y R1 c es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo CrC6, haloalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi C C6, -C(0)NH2, -SF5 o -S(0)pR; R2 es halo, ciano, alquilo C C6, haloalquilo CrC6, nitro, hidroxilo, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -S(0)pR o -OR; R3 es ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo d-C6, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6¡ R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil Co-Ce-cicloalquilo C3-C6, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)NRaR5, -C(O)C(0)NRaR5, -S(O)pRc, -S(0)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo Co-C6; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxi CrC6¡ R7 es hidrógeno, alquilo Cr C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)pRc o alcoxi C C6¡ R es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo C C6 o alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo, o -S(0)pR; Rc es alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquil Ci-C6-cicloalqu¡lo C3-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo d-Ce, -S(0)pR, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; cada uno de los restos alquilo d-C6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 de R4 y R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo CrC6, hidroxilalquil C C6-, -S(0)pR°, -SH, -S(0)pNRaR , -NRaR , -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; y en el que cada uno de los restos alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6, o alquilheterociclo Co-C6 de R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, hidroxilalquil C1-C6-, alcoxi Ci-C6, alquilo Ci-C6, haloalquilo CrC6, -SH, -S(0)pR y CrC6haloalcoxi; n es el número entero 0, 1 ó 2, y cuando n es 2, cada R2 puede ser igual o diferente de cada uno de los demás; y p es el número entero 0, 1 ó 2; estereoisómeros del mismo y sales vetennariamente aceptables del mismo.

16. La composición veterinaria de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque adicionalmente comprende un excipiente, diluyente o vehículo vetennariamente aceptable.

17. La composición veterinaria de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque adicionalmente comprende al menos un agente veterinario adicional.

18. La composición veterinaria de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque dicho agente veterinario adicional se selecciona del grupo que consiste en abamectina, ivermectina, avermectina, moxidectína, emamectina, eprinomectina, selamectina, doramectina, nemadectina, albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfenbendazol, oxibendazol, parbendazol, tetramisol, levamisol, pamoato de pirantel, oxantel, morantel, indoxacarb, closantel, triclabendazol, clorsulon, refoxanida, niclosamida, praziquantel, epsiprantel, 2-desoxoparaherquamida, piripol, pirafluprol lufenurón, espiromesifeno, tebufenozida, espinosad, espinetoram, imidacloprid, dinotefuran, metaflumizona, tibendiamida, clorantraniliprol, indoxacarb, piridalil, pirimidifeno, pirifluquinazona, milbemicina oxima, milbemicina, demiditraz, amitraz, fipronil, metopreno, hidropreno, quinopreno, permetrina y piretrina o mezclas de los mismos.

19. El uso de un compuesto de Fórmula 1 en la que cada uno de X y W es independientemente O, S, NR6, -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, cuando X es O, S o NR6, entonces W es -CH2-, -C(O)-, - C(NR7)- o -C(S)- y cuando W es O, S o NR6, entonces X es -CH2-, -C(O)-, - C(NR7)- o -C(S)-; cada uno de R a, R1 b y R1c es independientemente 5 hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi CrC6, -C(0)NH2, -SF5 o - S(0)pR; R2 es halo, ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo C C6, nitro, hidroxilo, - C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6l alquinilo C2-C6> -S(O)pR o -OR; R3 es ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo CrC6, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, 10. haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6¡ R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil Co-Ce-cicloalquilo C3-C6, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)NRaR5, - C(0)C(0)NRaR5, -S(0)pRc, -S(0)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6, 15 alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo Co-C6¡ R6 es hidrógeno, alquilo C-|-C6, hidroxilo o alcoxi C1-C6; R7 es hidrógeno, alquilo Ci- C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)pRc o alcoxi C1-C6; R es alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo C-i-C6 o alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6; en el que el 20 alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo o -S(0) R; Rc es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquil CrC6-cicloalquilo C3-C6l alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C-I-C6, haloalcoxi C-i-C6, haloalquilo C C6, -S(0)pR, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; cada uno de los restos alquilo d-C6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 de R4 y R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, haloalquilo C C6, alquilo Ci-C6, hidroxilalquil C C6-, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; y en el que cada uno de los restos alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6, o alquilheterociclo C0-C6 de R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, hidroxilalquil C1-C6-, alcoxi Ci-C6, alquilo C-i-C6, haloalquilo CrC6, -SH, -S(0)pR y haloalcoxi C C6; n es el número entero 0, 1 ó 2, y cuando n es 2, cada R2 puede ser igual o diferente de cada uno de los demás; y p es el número entero 0, 1 ó 2; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo, para la elaboración de un medicamento para tratar una infección o infestación parasitaria en un animal.

20. El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el compuesto está adaptado para ser administrable por vía tópica, oral o subcutánea.

21 . El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho animal es un animal de compañía.

22. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (63) en la que cada uno de R1a, R1b y R1c es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo Ci-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi C C6, -C(0)NH2, -SF5 o -S(0)pR; R2 es halo, ciano, alquilo C C6, haloalquilo C C6, nitro, hidroxilo, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -S(0)pR u -OR; R5 es hidrógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo Co-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo Co-C¿, R7 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)pRc o alcoxi C C6¡ R es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquil Co-C3-cicloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; R es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo, o -S(0)pR; Rc es alquilo Ci-C6, haloalquilo C C6, haloalquil CrC6-cicloalquilo C3-C6> alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C-1-C6, haloalquilo d-C6, -S(0)pR, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; en el que el resto alquilo C C6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 de R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C C6, haloalquilo C Ce, alquilo C C6, hidroxilalquil C^Ce-, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)R , -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; y en el que el resto alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6 de R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, hidroxilalquil C Ce-, alcoxi Ci-C6, alquilo C C6, haloalquilo C C6, -SH, -S(0)pR y Ci-Cehaloalcoxi; n es el número entero 0, 1 ó 2, y cuando n es 2, cada R2 puede ser igual o diferente de cada uno de los demás; p es el número entero 0, 1 ó 2; y * representa un centro quiral, estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo; comprendiendo dicho procedimiento, opcionalmente en un disolvente, a) metalacion de un derivado de yodobromobencilo de Fórmula 57 con un reactivo de Grignard o intercambio halógeno-metal con un alquillitio y reacción con una azetidinona protegida en un procedimiento en un solo paso o en un procedimiento por etapas para proporcionar un compuesto de Fórmula 58, en la que Y2 es bromo, cloro, yodo, hidroxilo o un grupo saliente sulfonato; b) condensación catalizada por paladio de un compuesto de Fórmula 58 con un vinil éter para proporcionar un compuesto de Fórmula 59, en la que R8 es un alquilo C1-C6; c) condensación de un compuesto de Fórmula 59 con una trifluoroacetofenona sustituida de Fórmula 56 para proporcionar un compuesto de Fórmula 60; d) adición de hidroxilamina a un compuesto de Fórmula 60 y delación presencia de un catalizador quiral basado en quinina para proporcionar compuesto de Fórmula 61 ; e) eliminación del grupo protector de azetidina del compuesto de Fórmula 61 para proporcionar un compuesto de Fórmula 62; y f) acoplamiento del compuesto de Fórmula 62 con un ácido o cloruro de ácido en condiciones de formación de amida convencionales para proporcionar un compuesto de Fórmula 63

23. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque cada uno de R1 a, R b y R1c es independientemente hidrógeno, halo o haloalquilo Ci-C6¡ R5 es alquilo C1-C6, alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilheteroarilo C0-C6, o alquilheterociclo Co-C6; en el que el resto alquilo Ci-C6 o alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6 de R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxilo, hidroxilalquil Ci-C6-, haloalquilo C1-C6, alquilo Ci-C6 o -S(0)PR°; y en el que el resto alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6 de R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo, hidroxilo, hidroxialquil CrC6-, alquilo CrCe, o haloalquilo C1-C6; Rc es alquilo CrC6; n es el número entero 0; y p es el número entero 0, 1 ó 2; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

24. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque cada uno de R a, R1b y R1c es independientemente hidrógeno, cloro, flúor, bromo o trifluorometilo; R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, t-butilo, ciclopropilo, o ciclobutilo, en el que cada sustituyente puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, hidroxilo, haloalquilo Ci-C6, alquilo C-i-C6 o -S(0)PRC¡ o R5 es tietanilo, pirazolilo o -CH2pirazolilo, en el que cada sustituyente puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre oxo o alquilo C1-C6; y Rc es metilo o etilo; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

25. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque cada R1a y R1c es cloro, R1b es flúor; R5 es -CH2S(0)2 CH3; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo.

26. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque comprende, opcionalmente en un disolvente, en el que el derivado de yodobromobencilo es 4-bromo-2-(clorometil)-1-yodobenceno y la azetidinona protegida es éster terc-butílico del ácido 3-oxooazetidin-1-carboxílico o 1-benzhidrilazetidin-3-ona.

27. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 5'-bromo-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de tere-butilo; 1-benzhidril-5'-bromo-3^espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano]; 5'-acetil-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de tere-butilo; 1-(1-benzhidril-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-5'-il)etanona; 5'-(3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-enoil)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-1 -carboxilato de tere-butilo; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de (R)-terc-butilo; S'-ÍS-ÍS.S-dicloro^-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo; (E/Z)-1 -(1-benzhidril-3'H-espiro[azetidin-3, 1 '-isobenzofuran]-5'-il)-3-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ona; 5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1 '-isobenzofuran]-1 -carboxilato de tere-butilo; para-tolueno sulfonato de (R)-5'-(5- (3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano]; para-tolueno sulfonato de (S)-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofurano]; 1-benzhidril-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofeni -S-ítrifluorometi ^.S-dihidroisoxazol-S-i -S'H-espirotazetidin-S.I '-isobenzofurano]; (R)-1-benzhidril-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-d¡h¡dro¡soxazol-3-il)-3'H-esp¡ro[azet¡d¡n-3,1 '-¡sobenzofurano] (S)-1-benzh¡dr¡l-5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3, 1 -isobenzofurano]; y para-tolueno sulfonato de 5'-(5-(3,5-d¡cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluoromet¡l)-4,5-d¡h¡droisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetid¡n-3, 1 -isobenzofurano], o un estereoisómero del mismo o una sal veterinariamente aceptable del mismo.

28. Un compuesto de Fórmula I en la que cada uno de X y W es independientemente O, S, NR6, -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-, cuando X es O, S o NR6, entonces W es -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)- y cuando W es O, S o NR6, entonces X es -CH2-, -C(O)-, -C(NR7)- o -C(S)-; cada uno de R a, R1 b y R1c es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C C6, haloalquilo C-1-C6, alcoxi Ci-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi CrC6, -C(0)NH2, -SF5 o -S(0)pR¡ R2 es halo, ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, nitro, hidroxilo, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -S(0)pR o -OR; R3 es ciano, alquilo CrC6, haloalquilo CrC6, -C(0)NRaRb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalquinilo C2-C6; R4 es hidrógeno, alquilo CrC6, alquil Co-C6-cicloalquilo C3-C6, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)NRaR5, -C(0)C(0)NRaR5, -S(0)pRc, -S(0)2NRaR5, -C(NR7)R5, -C(NR7)NRaR5, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo C0-C6¡ R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C6, alquilheteroarilo C0-C6 o alquilheterociclo Co-C6", R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxi C C6; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, ciano, nitro, -S(0)pRc o alcoxi Ci-C6; R es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halo; Ra es hidrógeno, alquilo Ci-C6 o alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6; en el que el alquilo y alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con ciano o al menos un sustituyente halo; Rb es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, ciano, halo o -S(0)pR; Rc es alquilo C C6, haloalquilo Ci-C6, haloalquil Ci-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C3-cicloalquilo C3-C6, alquilfenilo C0-C3, alquilheteroarilo C0-C3 o alquilheterociclo C0-C3, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C C6, -S(0)pR, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; cada uno de los restos alquilo Ci-C6 o alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C6 de R4 y R5 puede estar opcional e independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, hidroxilalquil CrC6-, -S(0)pRc, -SH, -S(0)pNRaRb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -SC(0)R, -SCN o -C(0)NRaRb; y en el que cada uno de los restos alquilfenilo Co-C6, alquilheteroarilo C0-C6, o alquilheterociclo C0-C6 de R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, halo, oxo, =S, =NR7, hidroxilo, hidroxilalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, alquilo Ci-C6, haloalquilo C C6, -SH, -S(0)pR y haloalcoxi C1-C6; n es el número entero 0, 1 ó 2, y cuando n es 2, cada R2 puede ser igual o diferente de cada uno de los demás; y p es el número entero 0, 1 ó 2; estereoisómeros del mismo y sales veterinariamente aceptables del mismo, para usarse para tratar una infección o infestación parasitaria en un animal.

29. El compuesto para usarse de la reivindicación 28, en donde el compuesto está adaptado para ser administrable por vía tópica, oral o subcutánea.

30. El compuesto para usarse de la reivindicación 29, en donde dicho animal es un animal de compañía.