CN107406458B - 抗寄生虫化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及结构式(I)所示的异噻唑啉化合物。所述化合物可用于对抗或控制无脊椎害虫，尤其是节肢害虫和线虫。本发明还涉及通过使用这些化合物来控制无脊椎害虫的方法，以及涉及包含所述化合物的兽药组合物。

Description

抗寄生虫化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年1月16日提交的美国临时专利申请No.62/104,364的权益，该临时申请的全部内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本发明包括具有杀寄生物活性的螺环衍生物。本发明优选地包括具有异噻唑啉部分的螺环氮杂环丁烷基-异苯并呋喃衍生物。本发明还包括制备所述螺环衍生物的方法，包含所述螺环衍生物的组合物，及其使用方法。

背景技术

现需要改进的抗寄生虫剂，尤其需要特别是用于动物健康的改进的杀虫剂和杀螨剂。此外，需要方便施用的改进的局部和口服产品。此外，需要含有一种或多种活性抗寄生虫剂的改进的组合物，其可用于有效处理寄生虫。这些改进对于动物的治疗特别有用，这些动物包括：鸟类(例如鸡和火鸡)、鱼类、伴侣动物(例如猫、狗、大羊驼和马)以及牲畜(例如家牛、野牛、猪、绵羊、鹿、麋鹿和山羊)。

目前用于动物的杀虫剂和杀螨剂治疗并不总是表现出良好的活性、良好的作用速度或长的持续作用时间。多数治疗含有危害性化学物质，可能会导致严重后果，包括意外摄入的神经中毒性和致死率。通常建议使用这些药剂的人限制与药剂的接触。已使用宠物项圈和标签来克服一些问题，但是这些容易受到咀嚼、摄食以及后续对动物的毒理效应的影响。因此，目前的治疗取得成功的程度不同，这部分地取决于毒性、施用方法以及疗效。另外，由于寄生虫的抗性，一些目前可用的试剂变得无效。

尽管可以获得有效的广谱抗寄生虫剂，但仍然需要更安全且更方便、有效和环保的产品，以克服始终存在的抗性发展的威胁。本发明包括表现出这些性质的新型异噻唑啉螺氮杂环丁烷基-异苯并呋喃衍生物。

发明内容

本发明包括根据通式(I)的化合物，包括其立体异构体和其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐：

其中，R^1A，R^1B和R^1C各自独立地为氢、烷基、卤素或卤代烷基；

R²是卤代烷基；

X是键，-C(O)-，-SO₂-或-C(O)NH-；

R³是氢，任选取代的烷基，任选取代的卤代烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

在一个实施例中，本发明包括通式(I)化合物，其中：

每R^1A，R^1B和R^1C各自独立地为卤素、卤代烷基或烷基；

R²是卤代烷基；

X是键，-C(O)-，-SO₂-或-C(O)NH-；

R³是烷基，卤代烷基或芳基。

在一个实施例中，本发明包括通式(I)化合物，其中：

R^1A，R^1B和R^1C各自独立地为卤素；

R²是全氟烷基；

X是-C(O)-，-SO₂-或-C(O)NH-；和

R³是卤代烷基。

在一个实施例中，本发明包括通式(I)化合物，其中：

R^1A和R^1C各自为卤素，R^1B为不同的卤素；

R²是卤代烷基，优选为–CF₃；

X是-C(O)-；和

R³是卤代烷基，优选为–CH₂CF₃。

在一个实施例中，本发明包括通式(I)化合物，其中：

R^1A和R^1C各自为-Cl，R^1B为-F；

R²是–CF₃；

X是-C(O)-；和

R³是卤代烷基，优选为–CH₂CF₃。

在一个实施例中，本发明包括通式(I)的化合物，其中：

R^1A和R^1C各自为-Cl，R^1B为-F；

R²是–CF₃；

X是键，-C(O)-，-SO₂-或-C(O)NH-；和

R³是氢，任选取代的烷基，任选取代的卤代烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。

在一个或多个实施例中，R³是烷基；被一个或多个烷氧基、烷基磺酰基、氰基或芳基取代的烷基；卤代烷基；环烷基；被一个或多个烷基、烯基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基或羰基取代的环烷基；杂环；芳基；被一个或多个卤素取代的芳基；或杂芳基。

本发明的一个实施例包括包含通式(I)化合物及杀虫剂可接受的载体的组合物。本发明的组合物还可以是各种形式，包括但不限于：口服制剂，可注射制剂，以及局部、真皮或皮下制剂。所述制剂旨在施用于动物，包括但不限于哺乳动物、鸟类和鱼类。哺乳动物的示例包括但不限于：人，家牛，绵羊，山羊，美洲驼，羊驼，猪，马，驴，狗，猫和其它牲畜或家养哺乳动物。鸟类的示例包括火鸡、鸡、鸵鸟和其它牲畜或家禽。

本发明包括包含通式(I)化合物的组合物，其适于治疗可能被寄生虫感染的部位(locus)，如植物或动物(例如哺乳动物)，或用于预防带有寄生虫的部位的感染或侵染。

本发明的另一个实施例包括联合治疗，由此可以将一种或多种通式(I)化合物本身或其配制剂或制剂形式与一种或多种其它杀虫活性物质(如，例如杀虫剂、引诱剂、灭菌剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀真菌剂、除草剂)以及与安全剂、肥料或生长调节剂组合使用。所述组合可以是相同制剂的一部分，或者可以单独给药或依次施用于目标部位。

本发明的另一个实施例包括通式(I)化合物或包含通式(I)化合物的组合物用于治疗或预防寄生虫感染或侵染。

本发明的另一个实施例包括通式(I)化合物在制备用于治疗或预防寄生虫感染或侵染的药物中的用途。

本发明的另一个实施例包括治疗或预防寄生虫感染的方法，该方法包括将有效量的通式(I)化合物或包含通式(I)化合物的组合物施用于目标部位。

本发明的一个实施例是选自下列物质的本发明化合物，或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐：

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-甲酰胺；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1'-(4-氟苯基)磺酰基-螺[1H-异苯并呋喃3,3'-氮杂环丁烷]；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'基]-苯基-甲酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-2-甲基磺酰基-乙酮；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3-二甲基-1-丁酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4--苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-1-丁酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-2-苯基-乙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-4,4,4-三氟-1-丁酮；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'基]-(1-萘基)甲酮；

[(3Z,4Z)-4-亚烯丙基-3-亚乙基环己-1,5-二烯-1-基]-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]甲酮；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'基]-(4-吗啉代)甲酮；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1'-丙基磺酰基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1'-(3,3,3-三氟丙基磺酰基)螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-乙基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-甲酰胺；

6-[5-(3,5-二氯-4-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-苯基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-甲酰胺；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'基]-[3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基环丙基]甲酮；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]四氢吡喃-4-基-甲酮；

1'-丁基-6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1'-(3,3-二甲基丁基)螺[1H-异苯并呋喃3,3'-氮杂环丁烷]；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-2-甲氧基-乙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-2-异丙氧基-乙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-2-乙氧基-乙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-2-甲基-1-丙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-1-丙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]乙酮；

3-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮；

3-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3-氧代-丙腈；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-2,2,3,3,3-五氟-1-丙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-2,2-二氟-1-丙酮；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'基]-[1-(三氟甲基)环丙基]甲酮；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'基]-[1-(三氟甲基)环丁基]甲酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3,3-三氟-2,2-二甲基-1-丙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-1-戊酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-1-己酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-1-庚酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-1-辛酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-1-壬酮；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1'-嘧啶-2-基-螺[1H-异苯并呋喃-3-,3'-氮杂环丁烷]；以及

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-甲基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-甲酰胺。

本发明的一个实施例是包含本发明化合物和杀虫剂可接受的载体的组合物。本发明的另一个实施例是包含本发明化合物和一种或多种其它杀虫活性物质的组合。本发明的另一个实施例是用于控制目标部位处的寄生虫的方法，该方法包括向所述目标部位施用有效量的本发明化合物。本发明的另一个实施例是治疗或预防受试者的寄生虫感染或侵染的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本发明化合物。一方面，寄生虫是跳蚤或蜱虫。一方面，寄生虫是猫蚤(Ctenocephalides felis)、血红扇头蜱(R.sanguineus)、深棕色壁虱(D.variablis)、美洲钝眼蜱(A.americanum)或肩突硬蜱(I.scapularis)。一方面，寄生虫是蠕虫。一方面，寄生虫是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)。本发明的另一个实施例是用于治疗或预防寄生虫感染或侵染的本发明化合物。另一个实施例是用于医药的本发明化合物。

本发明的一个实施例是化合物1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐。另一个实施例是包含1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐与一种或多种杀虫剂、兽医学或药学上可接受的载体的组合物。本发明的另一个实施例是包含1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐与一种或多种其它杀虫活性物质的组合物。本发明的另一个实施例是一种控制目标部位处的寄生虫的方法，该方法包括向所述目标部位施用有效量的1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐。本发明的另一个实施例是治疗或预防受试者的寄生虫感染或侵袭的方法，该方法包括向受试者施用有效量的1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐。一方面，寄生虫是跳蚤或蜱虫。一方面，寄生虫是猫蚤、血红扇头蜱、深棕色壁虱、美洲钝眼蜱或肩突硬蜱。本发明的另一个实施例是用于治疗或预防寄生虫感染或侵染的1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐。另一个实施方案是用于药物的1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐。

具体实施方式

尽管没有明确描述，一个或多个方面和实施例可以并入不同的实施例中。也就是说，所有的方面和实施例可以以任何方式或结合来进行组合。

定义

当提及本文公开的化合物时，除非另有说明，下列术语具有以下含义。以下定义旨在阐明而非限制所定义的术语。如果本文使用的特定术语没有明确定义，不应将该术语视为不明确的。相反，术语在其公认的含义内使用。

如本文所使用，术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基以及1,2-二甲基丁氧基。

如本文所使用，“烷基”是指具有1至20个碳原子、优选为1-8个碳原子、优选为1-6个碳原子的一价饱和脂族烃基。烃链可以是直链或支链的。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基。类似地，“烯基”是指具有存在于链中的一个或多个双键的烷基。

如本文所使用，“环烷基”是指含有3至6个环原子的不饱和或部分饱和的烃环。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，以及其部分饱和的形式，如环己烯基和环己二烯基。

本文所使用的“卤素(halogen)”或“卤(halo)”是指卤素。在一些实施例中，卤素优选为Br、Cl或F。

如本文所使用，“卤代烷基”是指具有1至20个碳原子、优选为1-8个碳原子、优选为1-6个碳原子的一价饱和脂族烃基，其中至少一个氢原子被卤素取代，包括但不限于其中所有氢原子被卤素原子取代的全卤代基团。卤代烷基链可以是直链或支链的。示例性的烷基包括三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基和五氟乙基。类似地，“卤代烯基”是指具有存在于链中的一个或多个双键的卤代烷基。

本文所使用的“杂环基”或“杂环”是指含有3至6个环原子和1至4个杂原子的不饱和或部分饱和的环，所述杂原子可以相同或不同，选自氮、氧和硫。示例性杂环基团包括环氧乙烷、四氢呋喃基、吗啉代、吡咯烷基、四氢噻吩、二氧己环和哌啶基。

本文所使用的“芳基”是指含有5至10个环原子的芳环系。示例性的芳基包括苯基和萘基。

本文所使用的“杂芳基”是指含有5至10个环原子和1至4个杂原子的杂芳族环系，所述杂原子可以相同或不同，选自氮、氧和硫。示例性杂芳基包括吡啶基(pyridyl，pyridinyl)、呋喃、噻吩、吡唑基、四唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基和嘧啶基。

本文所使用的“任选取代的”是指氢原子的取代，否则该氢原子将存在于取代基上。当讨论环系时，任选取代通常用1、2或3个取代基取代正常存在的氢。然而，当涉及直链和支链部分时，取代基的数目可以更多，取代发生在通常存在氢的任何地方。取代基可以相同或不同。示例性取代基包括硝基、-NR'R”、氰基、-NR'OR”'、烷基、烯基、-C(O)、-SO₂R”'、-NR'SO₂R”'、-SO₂NR'R”、-CONR'R”、-CONHC₆H₅、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、巯基(-SH)、硫代烷基、卤素、环烷基，杂环基、芳基或杂芳基，其中R'和R”相同或不同，各自表示氢或烷基；或者，当R'和R”各自连接到氮原子时，它们可以形成含有4至6个环原子的饱和或不饱和杂环；以及，其中R”'是烷基或卤代烷基。

如本文所使用的，短语“杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐”是指本文公开的化合物的任何盐，其保留其生物学特性且没有毒性，否则对于杀虫剂、兽医学或药物用途来说是不期望的。这些盐可以衍生自本领域已知的各种有机和无机反离子。这些盐包括：(1)与下列有机酸或无机酸形成的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸、粘康酸等酸。

仅举例来说，盐还包括无毒的有机或无机酸的盐，如卤化物(例如氯化物和溴化物)、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐，甲磺酸盐(methanesulfonate)(甲磺酸盐(mesylate))、乙磺酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、4-甲基苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、乙酸叔丁酯、月桂基硫酸盐、葡糖酸盐、安息香酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐等。

在某些情况下，所示出的取代基可有助于光学和/或立体异构。分子式相同但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此镜像不重叠的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如当其键合至四个不同的基团时，可能存在一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并根据Cahn和Prelog的规则指定为(R)或(S)(Cahn et al.,1966,Angew.Chem.78:413-447,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.5:385-414(errata:Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.5:511)；Prelog and Helmchen,1982,Angew.Chem.94:614-631,Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.21:567-583；Mata and Lobo,1993,Tetrahedron:Asymmetry 4:657-668)，或者可以通过分子使偏振光平面旋转的方式来表征，并被指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体存在或以其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。

在某些实施例中，本文公开的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此这些化合物可以以单独的(R)-或(S)-对映异构体或其混合物来产生。除非另有说明(例如通过通式的任何位置处的立体化学表示)，说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体或者其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体异构体的立体化学和分离的方法是本领域公知的。在具体的实施例中，本文提供的化合物的立体异构体的描述是基于碱处理。

在某些实施例中，本文公开的化合物是“立体化学纯的(stereochemicallypure)”。立体化学纯的化合物具有被本领域技术人员认为是“纯”的立体化学纯度水平。当然，这个纯度可能低于100％。在某些实施例中，“立体化学纯的”表示化合物基本上不含其它异构体，例如，至少约85％或更多。在具体的实施例中，所述化合物是至少约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、99％、约99.5％或约99.9％不含其它异构体。

如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。术语“受试者”是指如猴子(例如猕猴)、黑猩猩和人类的灵长类动物或非灵长类动物。在一个实施例中，受试者是人。在另一个实施例中，受试者是伴侣动物如狗或猫。在另一个实施例中，受试者是具有农业重要性的动物，如绵羊、奶牛、马、山羊、鱼、猪或家禽(例如鸡、火鸡、鸭或鹅)。

此外，通式(I)表示的化合物的药学上可接受的前药也包括在本发明中。药学上可接受的前药是指具有通过溶剂分解或在生理条件下可以转化为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。形成前药的基团的示例包括以下文献中描述的基团：Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或“Pharmaceutical Research and Development”(Hirokawa PublishingCompany,1990)vol.7,Drug Design,163-198。在整个说明书中，术语“前药”用于描述化合物的任何药学上可接受的形式，一旦被施用于患者，其可提供活性化合物。药学上可接受的前药是指在宿主中被代谢(例如被水解或氧化)以形成本发明的化合物的化合物。前药的典型示例包括：在活性化合物的功能部分上具有生物不稳定保护基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰基化、磷酸化、去磷酸化以产生活性化合物的化合物。

本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代。适于包含在本发明化合物中的同位素的示例包括：氢的同位素，如²H和³H；碳的同位素，如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氯的同位素，如³⁶Cl；氟的同位素，如¹⁸F；碘的同位素，如¹²³I和¹²⁵I；氮的同位素，如¹³N和¹⁵N；氧的同位素，如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；磷的同位素，如³²P；硫的同位素，如³⁵S。某些同位素标记的本发明化合物(如掺入放射性同位素的化合物)可用于药物或底物组织分布研究。鉴于其易于掺入和现成的检测装置，放射性同位素氚(即³H)和碳14(即¹⁴C)尤其适用于该目的。由于更高的代谢稳定性，用较重的同位素(如氘，即²H)取代可而产生某些治疗优点，例如，增加(本发明化合物)体内半衰期或减少剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过类似于所附实施例和制备中所述的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记试剂来制备。

化合物

异恶唑啉衍生物在本领域已经被公开为具有杀虫和杀螨活性。例如，WO2007/105814、WO2008/122375和WO2009/035004包含某些亚烷基连接的酰胺。WO2010/032437公开了苯甲基酰胺可被移动到异恶唑啉的邻位。此外，WO2007/075459公开了用5至6元杂环取代的苯基异恶唑啉，WO2010/084067和WO2010/025998公开了用10至11元稠合芳基和杂芳基取代的苯基异恶唑啉。已经在WO2011/104089和WO2009/063910中报道了制造异恶唑啉的手性方法。异恶唑啉氮杂环丁烷衍生物公开在WO2012/017359中。WO2008/096746中描述了用于治疗糖尿病和高脂血症的某些螺氮杂环丁烷异苯并呋喃衍生物。此外，近来在WO2012/120399中公开了螺环异恶唑啉。WO2014/039489公开了作为抗寄生虫剂的螺环衍生物，包括氮杂环丁烷基-异苯并呋喃，但是该引用并未教导或提出作为杂环部分的异噻唑啉。WO2014/079935公开了作为杀虫剂的[4-(异噻唑-3-基)芳硫基]乙酰胺衍生物的制备，WO2014/001121和WO2014/001120均公开了作为杀虫化合物的异噻唑衍生物的制备，但这些衍生物均不含氮杂环丁烷基-异苯并呋喃。WO2014/206911公开了异噻唑啉化合物，然而，该教导缺乏任何氮杂基-异苯并呋喃部分。WO2014/079941公开了基于N-(芳硫基甲基)甲酰胺衍生物的杀虫化合物。US2014378415公开了异噻唑啉化合物，然而，该教导缺乏任何的氮杂基-异苯并呋喃部分。WO2009/112275涉及杀虫剂稠环芳基化合物，然而，该教导缺乏任何氮杂基-异苯并呋喃部分。

上述参考文献中没有一个教导或提出非异恶唑啉螺环分子，或制造这些非异恶唑啉螺环分子化合物的方法。上述引文也没有表明这样的化合物可用于对抗与伴侣动物、牲畜、鸟类或鱼有关的一系列寄生物种，特别是可用于对抗各个寄生形态生命周期阶段。

合成

通常本发明的化合物可以通过对于本领域技术人员来说显而易见的任何方法来制备、分离或获得。制备的示例性方法由以下方案示出。

可替换地，异噻唑啉可以按照以下方案形成：

组合物及施用方法

在某些实施例中，可以使用兽医学、药学或杀虫剂组合物来施用本文公开的方法中所使用的通式(I)化合物，所述组合物包括至少一种通式(I)化合物(如果合适，以盐的形式)，单独使用或以与一种或多种相容的且兽医学或药学上或杀虫剂可接受的载体(如稀释剂或佐剂)或与另一种试剂组合的形式来使用所述通式(I)化合物。本文提供了包含通式(I)的异噻唑啉衍生物或其盐和可接受的赋形剂、载体或稀释剂的组合物。所述组合物还可以是各种形式，包括但不限于口服制剂，可注射制剂以及局部、真皮或皮下制剂。

所述组合物可以是适于口服用的形式，例如作为膳食补充剂、糖锭、锭剂、咀嚼片、片剂、硬或软胶囊、乳剂、水性或油性混悬剂、水性或油性溶液、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂。用于口服用的组合物可以根据本领域已知的用于制造兽医学、药学或杀虫性组合物的任何方法制备，并且该组合物可含有一种或多种选自甜味剂、苦味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供美观和适口的配制剂。

片剂可以含有与适于制造片剂的无毒、药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续的作用。

用于口服的制剂可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。胶囊也可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或可混溶的溶剂(如丙二醇、PEG和乙醇)或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

所述组合物也可以是水包油或油包水乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨醇单油酸酯)，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂、苦味剂、调味剂和防腐剂。

在制剂的一个实施例中，所述组合物为微乳液的形式。微乳液非常适合作为液体载体。微乳液是包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元体系。它们是半透明和各向同性的液体。微乳液由油相中的水相的微滴的稳定分散体组成，或相反地由水相中的油相的微滴组成。这些微滴的尺寸小于200nm(乳剂为1000至100000nm)。界面膜由交替的表面活性(SA)和共表面活性(Co-SA)分子组成，通过降低界面张力而允许微乳液自发形成。在油相的一个实施例中，油相可以由矿物油或植物油形成，由不饱和多糖基甘油酯或由甘油三酸酯形成，或者可替换地由这些化合物的混合物形成。在油相的一个实施例中，油相包含甘油三酸酯；在油相的另一个实施例中，甘油三酸酯是中链甘油三酸酯，例如C₈-C₁₀辛酸/癸酸甘油三酸酯。在另一个实施例中，油相将表示选自约2至约15％、约7至约10％和约8至约9％范围内的a％v/v微乳液。水相包括例如水或二醇衍生物，例如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或丙三醇。在二醇衍生物的一个实施例中，二醇选自丙二醇、二甘醇单乙醚、二丙二醇单乙醚及其混合物。通常，水相将表示在微乳液中约1至约4％v/v的比例。微乳液的表面活性剂包括二甘醇单乙醚、二丙二醇单甲醚、聚乙二醇化C₈-C₁₀丙三醇酯或聚丙三醇-6二油酸酯。除了这些表面活性剂之外，助表面活性剂包括短链醇，例如乙醇和丙醇。一些化合物对上述三种组分(例如水相、表面活性剂和助表面活性剂)来说是共同的。然而，在从业者的技能水平之内，最好对于同一制剂的每个组分使用不同的化合物。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一个实施例中，助表面活性剂与表面活性剂的比例为约1/7至约1/2。

在助表面活性剂的量的另一个实施例中，在微乳液中存在约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。

油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或悬浮在矿物油中(如液体石蜡)来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)、苦味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)或其它已知的防腐剂来保存。

水性悬浮液可以含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷的缩合产物与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及如上文所述的一种或多种甜味剂和/或苦味剂。

适于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的示例上文已经举例说明。还可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、调味剂和着色剂。

糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)一起配制。这种制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。

所述组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上述合适分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂也可以是处于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇溶液。可以使用的可接受载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。也可以使用共溶剂，如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。可以使用防腐剂，例如苯酚或苯甲醇。

此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于制备注射剂。

局部、真皮和皮下制剂可以包括乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂或糊剂。

可用于本发明的有机溶剂包括但不限于：柠檬酸乙酰基三丁酯、脂肪酸酯(如二甲酯)、己二酸二异丁酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二乙二醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁基醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲醚、液体聚氧乙烯二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)、二甘醇一乙醚、乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯或这些溶剂中的至少两种的混合物。

作为载体或稀释剂，本发明的组合物可以包括植物油，例如但不限于大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、葡萄籽油向日葵化油等；矿物油，例如但不限于凡士林、石蜡、硅酮等；脂族或环状烃，或可替换地，例如中链(如C₈-C₁₂)甘油三酯。

剂型可以含有约0.5mg至约5g的活性剂。

在本发明的一个实施例中，活性剂以约0.05至10重量/体积的浓度存在于制剂中。

通式(I)化合物以其本身或其配制剂或制剂的形式与一种或多种其它杀虫活性物质(如，例如杀虫剂、引诱剂、灭菌剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀真菌剂、除草剂)以及与安全剂、肥料或生长调节剂组合使用。

根据本发明的通式(I)化合物可以与一种或多种具有相同活性谱的试剂组合，例如，以增加活性，或者与具有另一活性谱的物质组合，例如，以扩大活性范围。本发明的化合物也可以与所谓的驱避剂组合。通过将通式I化合物与其它合适的抗寄生虫剂相组合，不仅可以提高抗寄生虫活性，还将覆盖那些造成巨大经济损失的绝大部分寄生虫。此外，这一作用将大大有助于避免抗性的形成。组合配合物(combination partners)的优选组和特别优选的组合配合物在下文中命名，除了通式I化合物之外，组合还可以含有这些配合物中的一种或多种。合适的配合物也可以是阿福拉纳(afoxolaner)、萨欧兰那(sarolaner)、氟雷拉纳(fluralaner)或它们的组合。任何单独列出的试剂都可以与通式(I)化合物组合使用，以及独立地与任何其它一种或多种列举试剂一起使用。

混合物中合适的配合物可以是杀生物剂，即具有不同活性机制的杀虫剂和杀螨剂，例如几丁质合成抑制剂，生长调节剂，用作保幼激素的活性成分，用作杀成虫剂的活性成分，广谱杀虫剂，广谱杀螨剂，杀线虫剂，以及抗蠕虫和昆虫和螨类阻滞物质，驱避剂或分解剂(detachers)。合适的杀虫剂和杀螨剂的非限制性示例如下：

1.阿维菌素 96.敌杀磷 191.氧化乐果

2.高灭磷 97.乙拌磷 192.杀线威

3.灭螨醌 98.DNOC 193.砚吸磷(Oxydemethon M)

4.啶虫脒 99.多拉菌素 194.异亚砜磷

5.乙酰虫腈 100.DPX-HGW86 195.对硫磷

6.氟丙菊酯 101.克瘟散 196.甲基对硫磷

7.AKD-1022 102.埃玛菌素 197.苄氯菊酯

8.棉铃威 103.烯炔菊酯 198.苯醚菊酯

9.涕灭威 104.硫丹 199.稻丰散

10.涕灭砜威 105.高氰戊菊酯(Esfenvalerat) 200.甲拌磷

11.丙烯菊酯 106.乙硫苯威 201.伏杀磷

12.顺式氯氰菊酯 107.乙硫磷 202.亚胺硫磷

13.高效氯氰菊酯 108.乙虫腈 203.磷胺

14.磺胺螨酯 109.灭线磷 204.辛硫磷

15.双甲脒 110.醚菊酯 205.抗蚜威

16.新烟碱 111.乙螨唑 206.嘧啶磷A

17.阿维菌素B1 112.乙氧嘧啶磷(Etrimphos) 207.甲基嘧啶磷

18.印楝素 113.苯线磷 208.浏阳霉素(Polynactins)

19.甲基吡啶磷 114.喹螨醚 209.炔丙菊酯

20.乙基谷硫磷 115.苯丁锡 210.丙溴磷

21.甲基谷硫磷 116.杀螟松 211.丙氟菊酯

22.三唑锡 117.仲丁威 212.猛杀威

23.枯草芽孢杆菌毒素 118.苯硫威 213.丙虫磷(Propafos)

24.苏云金芽孢杆菌 119.苯氧威 214.克螨特

25.7-氯-1,2-苯并异噻唑(Benclothiaz) 120.甲氰菊酯 215.残杀威

26.恶虫威 121.唑螨酯 216.丙硫松

27.丙硫克百威 122.倍硫磷 217.发硫磷

28.杀虫磺 123.氰戊菊酯 218.普垂菊酯(protrifenbute)

29.苯螨特 124.氟虫腈 219.吡蚜酮

30.高效氟氯氰菊酯 125.氟啶虫酰胺 220.吡唑硫磷

31.高效氯氰菊酯 126.嘧螨酯 221.吡嗪氟虫腈(Pyrafluprole)

32.联苯肼酯 127.氟啶胺 222.呋喃菊酯(Pyresmethrin)

33.联苯菊酯 128.氟啶蜱脲 223.除虫菊酯

34.生物丙烯菊酯 129.氟虫双酰胺 224.除虫菊

35.生物苄呋菊酯 130.氟螨脲 225.哒螨灵

36.双三氟虫脲 131.氟氰戊菊酯 226.啶虫丙醚

37.BPMC 132.嘧虫胺 227.哒嗪硫磷

38.杀螨宝(Brofenprox)133.氟虫脲 228.新喹啉唑

39.溴硫磷A 134.三氟醚 229.嘧螨醚

40.溴螨酯 135.氟氯苯菊酯 230.苯基吡咯(Pyriprole)

41.合杀威 136.地虫硫磷 231.吡丙醚

42.噻嗪酮 137.安果 232.喹硫磷

43.丁酮威 138.噻唑磷 233.苄呋菊脂

44.硫线磷 139.苄螨醚(Fubfenprox) 234.鱼藤酮

45.西维因 140.呋线威 235.RU 15525

46.卡巴呋喃 141.超高效三氟氯氰菊酯 236.藜芦碱

47.三硫磷 142.苄螨醚(Halfenprox) 237.蔬果磷

48.丁硫克百威 143.氯虫酰肼 238.塞拉菌素

49.杀螟丹 144.HCH 239.氟硅菊酯

50.除线威(Chloethocarb)145.庚烯磷 240.乙基多杀菌素

51.氯虫苯甲酰胺 146.氟铃脲 241.多杀菌素

52.氯氧磷 147.噻螨酮 242.螺螨酯

53.溴虫腈 148.氟蚁腙 243.螺甲螨酯

54.毒虫畏 149.烯虫乙酯 244.螺虫乙酯

55.定虫隆 150.吡虫啉 245.米丁FF(Sulcofuron sodium)

56.氯甲磷 151.炔咪菊酯 246.氟虫胺

57.毒死蜱 152.茚虫威 247.硫特普

58.甲基毒死蜱 153.杀虫真菌(insect-active fungi) 248.硫磺

59.环虫酰肼 154.杀虫线虫(insect-active nematodes) 249.硫丙磷

60.灭虫菊 155.杀虫病毒(insect-active viruses) 250.氟胺氰菊酯

61.四螨嗪(Clofentezin) 156.异稻瘟净(lprobenfos) 251.虫酰肼

62.噻虫胺 157.丙胺磷(Lsofenphos) 252.吡螨胺

63.蝇毒磷 158.异丙威 253.丁基嘧啶磷

64.杀螟腈 159.恶唑磷 254.氟苯脲

65.乙氰菊酯 160.伊维菌素 255.七氟菊酯

66.腈吡螨酯 161.水黄皮素 256.双硫磷

67.丁氟螨酯 162.烯虫炔酯 257.特丁硫磷

68.氟氯氰菊酯 163.三氟氯氰菊酯 258.杀虫畏

69.三氯氟氰菊酯 164.雷皮菌素 259.四氯杀螨砜

70.三环锡 165.虱螨脲 260.胺菊酯

71.螨蜱胺 166.马拉松 261.噻虫啉

72.氯氰菊酯 167.灭蚜磷 262.噻虫嗪

73.苯氰菊酯 168.甲硫酚磷(Mesufenphos) 263.杀虫环

74.环丙氨嗪 169.氰氟虫腙 264.硫双威

75.溴氰菊酯 170.聚乙醛 265.久效威

76.甲基内吸磷 171.甲胺磷 266.虫线磷

77.内吸磷 172.杀扑磷 267.杀虫双(Thiosultap)

78.甲基内吸磷标准品 173.甲硫威 268.苏云金素

79.丁醚脲 174.灭多虫 269.唑虫酰胺

80.二嗪磷 175.甲氧普林 270.四溴菊酯

81.除线磷 176.甲醚菊酯 271.四氟苯菊酯

82.敌敌畏 177.甲氧虫酰肼 272.苯螨噻

83.三氯杀螨醇 178.甲氧苄氟菊酯 273.唑蚜威

84.百治磷 179.速灭威 274.三唑磷

85.地昔尼尔 180.恶虫酮 275.敌百虫

86.乙硫磷 181.速灭磷 276.杀铃脲

87.氟螨嗪 182.弥拜菌素 277.混杀威

88.除虫脲 183.米尔贝肟 278.蚜灭多

89.四氟甲醚菊酯 184.久效磷 279.甲烯氟虫腈(Vaniliprole)

90.乐果 185.莫昔克丁 280.XMC(3,5-二甲苯基氨基甲酸甲酯)

91.甲基毒虫畏 186.二溴磷 281.灭杀威

92.消螨通 187.尼古丁 282.Z-氯氰菊酯(Zeta-cypermethrin)

93.阿乐丹 188.烯啶虫胺 283.灭除威(Zetamethrin)

94.呋虫胺 189.双苯氟脲 284.ZXI 8901

95.苯虫醚 190.多氟脲 285.得米地曲

286.阿福拉纳 287.萨欧兰那 288.氟雷拉纳

合适的驱虫剂的非限制性示例包括(一些典型示例除杀虫和杀螨活性之外还具有抗蠕虫活性)：

(A1)阿维菌素(A2)阿苯达唑(A3)堪苯达唑

(A4)氯氰碘柳胺(A5)乙胺嗪(A6)多拉菌素

(A7)艾默德斯(Emodepside)(A8)依立诺克丁(A9)非班太尔

(A10)苯硫酸胍甲脂(A11)氟苯达唑(A12)伊维菌素

(A13)左旋咪唑(A14)甲苯咪唑(A15)密灭汀

(A16)米尔贝肟(A17)甲噻嘧啶(A18)莫昔克丁

(A19)硝硫氰酯(A20)脐果草素(Omphalotin)(A21)奥克太尔

(A22)奥芬达唑(A23)奥苯达唑(A24)吩噻嗪

(A25)哌嗪(A26)PNU-97333 (A27)PNU-141962

(A28)吡喹酮(A29)噻嘧啶(A30)噻苯咪唑

(A31)WO2005044784中所命名的三氯苯达唑氨基乙腈衍生物(Triclabendazoleamino acetonitrile derivatives)

合适的驱避剂和分解剂的非限制性示例包括：

(R1)DEET(N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺)

(R2)KBR3023，派卡瑞丁，N-丁基-2-氧羰基-(2-羟基)-哌啶

(R3)螨蜱胺，N,-2,3-二氢-3-甲基-1,3-亚噻唑-2-基-2,4-二甲基苯胺

以上详细说明的组合配合物是该领域专家所熟知的。大多数在《农药手册》(Pesticide Munual)(英国农作物保护委员会，伦敦)的各种版本中有描述，在《兽医产品汇编》(Compendium Of Veterinary)(North American Compendiums,Inc.)的各种版本中有描述，在《农药通用名录》(Compendium Of Pesticide Common Names)的各种版本中有描述，以及在《默克兽医手册》(Merck Veterinary Manual)和《默克索引》(MerckIndex)(默克集团，美国新泽西州Rahway)的各种版本中有描述。

用于递送至人或其他哺乳动物的包含异噻唑啉衍生物的药物制剂优选为单位剂型，其中将制剂细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包含独立数量的制剂的包装制剂，例如包装片剂、胶囊以及小瓶或安瓿瓶粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂或锭剂本身，或者可以是呈包装形式的任何一种。

根据具体应用和活性组分的效力，单位剂量制剂中活性组分的量可以在从约0.1mg至约1000mg的范围内改变或调整。如果需要，所述组合物还可以含有其它相容的治疗剂。

在用于治疗或预防人或其他哺乳动物寄生虫感染的治疗用途中，在治疗方法中所使用的化合物以约0.1mg/kg至约100mg/kg/剂量的初始剂量来施用。优选的间隔可以是每天、每周、每月、每季度、半年或每年。剂量可以根据患者的需求(例如，待治疗的人或哺乳动物的体型大小)，待治疗病症的严重性，给药途径和所用化合物的效力而变化。针对特定情况的适当剂量和给药途径的确定属于从业者的技能。通常，治疗将以少于化合物的最佳剂量的较小剂量开始，剂量可以以小的增量增加，直到达到特定的感染情况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要，总的日剂量可以在一天当中分开并且分批给药。

本发明的化合物、其立体异构体以及包含治疗有效量的通式(I)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐与兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物可用作控制和治疗因动物内的所述外寄生物表现出的感染或侵染的杀外寄生虫剂。本发明的化合物在本文中描述为具有作为杀外寄生虫剂、特别是作为杀螨剂和杀虫剂的效用。本发明化合物可特别用于兽药、畜牧养殖业和维护公共卫生领域：对抗寄生在脊椎动物、特别是恒温脊椎动物(包括伴侣动物、牲畜和家禽)和变温脊椎动物(比如鱼)上的螨虫、昆虫和桡足类动物。外寄生虫的非限制性示例包括：蜱(例如硬蜱属(例如篦子硬蜱、六角硬蜱)，扇头蜱属(例如血红扇头蜱)，牛蜱属，花蜱属(例如美洲钝眼蜱、有斑花蜱(A.maculatum)、特立斯特花蜱(A.triste)、微跗花蜱(A.parvum)、巴西卡宴花蜱(A.cajennense)、卵圆花蜱(A.ovale)、椭斑花蜱(A.oblongoguttatum)、灰黄花蜱(A.aureolatum)、巴西卡宴花蜱)，璃眼蜱属，血蜱属，革蜱属(例如变异革蜱(D.variabilis)、安氏革蜱(D.andersoni)、边缘革蜱(D.marginatus))，钝喙蜱属等)；螨类(例如皮刺螨属，疥螨属(例如疥癣螨(S.scabiei)，痒螨属(例如牛痒螨(P.bovis)，耳螨属，皮螨属，蠕形螨属(例如毛囊蠕形螨(D.folliculorum)、犬蠕形螨(D.canis)和皮脂蠕形螨(D.brevis)等)；羽虱和吸虱(例如畜虱属，毛虱属，姬螯螨属(Cheyletiella spp.)，血虱属，盲虱属，啮毛虱属，猫羽虱属等)；蚤类(蚤目，栉头蚤属等)；螫蝇类(蠓和蚊子(例如虻科、角蝇属、家蝇属、螫蝇属、皮蝇属、锥蝇属、蚋科、蠓科、毛蠓科、伊蚊属、库蚊属、疟蚊属、绿蝇属、白蛉属、罗蛉属等))；臭虫类(例如属于臭虫属和臭虫科的昆虫)；和蛆类(例如，皮蝇、纹皮蝇)；以及挠足类动物(例如属于管口目的海虱，包括疮痂鱼虱属和鱼虱属)

本发明的化合物也可用于治疗内寄生虫，例如，蠕虫类(例如吸虫类、绦虫类和线虫类)，包括心虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、吸虫和绦虫。胃肠道蛔虫包括例如：奥斯特线虫(Ostertagiaostertagi)(包括抑制性幼虫(inhibited larvae))，琴形胃线虫，柏氏血矛线虫，趋鱵虫(H.similis)，捻转血矛线虫，犬弓首线虫，狮弓首蛔虫，猫弓首蛔虫，艾氏毛线虫，蛇形毛圆线虫，绵羊小肠毛圆线虫(T.longispicularis)，肿孔古柏线虫，篦形古柏线虫(C.pectinata)，点状库柏丝虫(C.punctata)茹拉巴德古柏线虫(C.surnabada)(同义：麦氏库柏线虫(mcmasteri))，匙形库柏线虫(C.spatula)，猪蛔虫，胃红色猪圆线虫，牛仰口线虫，牛毛细线虫，羊仰口线虫，乳突类圆线虫，兰氏类圆线虫，牛食道口线虫，齿食道口线虫，哥伦比亚食道口线虫，四棘食道口线虫(O.quadrispinulatum)，鞭虫属等。其它寄生虫包括：钩虫(例如犬钩口线虫，管形钩口线虫，巴西钩口线虫，狭头弯口线虫)；肺线虫(例如胎生网尾线虫和后圆线虫属)；眼线虫(例如吸吮线虫属)；寄生阶段蛆(例如牛皮蝇，纹皮蝇，人肤皮蝇)；肾线虫(例如有齿肾线虫)；螺旋虫(螺旋蝇(幼虫))；丝虫总科和盘尾丝虫科的丝虫线虫。盘尾丝虫科的丝虫线虫非限制性示例包括布鲁丝虫属(即马来丝虫、彭亨布鲁丝虫、帝汶丝虫等)，吴策丝虫属(即班氏丝虫等)，恶丝虫属(犬恶丝虫、犬匐行恶丝虫、熊恶丝虫、细薄恶丝虫、斯培坦恶丝虫(D.spectans)、水懒恶丝虫(D.lutrae)等)，链尾丝虫属(即棘唇线虫、犬匐行恶丝虫等)，盘尾丝虫属(即吉氏盘尾丝虫、喉瘤盘尾丝虫、旋盘尾丝虫等)，丝绒虫属(傅氏油脂线虫(E.bohmi)、艾氏油脂线虫(E.elaphi)、波尔油脂线虫(E.poeli)、弓形油脂线虫(E.sagitta)、施氏油脂线虫(E.schneideri)等)，曼森线虫属(即欧氏曼森线虫(M.ozzardi)、常现曼森线虫(M.perstans)等)，罗阿线虫属(即罗阿罗阿线虫(L.loa))。

优选地，本发明的化合物用于治疗寄生虫感染或侵染，优选的是，其中寄生虫是跳蚤或蜱。在特别优选的实施例中，寄生虫是猫隐孢子虫(C.felis)，褐狗蜱(R.sanguineis)，美洲钝眼蜱，肩突硬蜱，有斑花蜱，变异革蜱或篦子硬蜱。

在本发明的另一个方面，本发明的化合物可用于治疗由属于恶丝虫属的蠕虫/丝虫线虫(即犬恶丝虫、犬匐行恶丝虫、熊恶丝虫、细薄恶丝虫等)引起的内寄生性感染。

本发明的化合物、其立体异构体和其兽医学或药学上可接受的盐以及包含本发明化合物与至少一种其它兽用药剂的组合物在控制外寄生虫、内寄生虫和昆虫方面具有特殊的价值，这些外寄生虫、内寄生虫和昆虫对伴侣动物、牲畜、鸟类和鱼类有害，或者传播疾病，或作为疾病的载体。

本发明的化合物中的任一种，或本发明化合物与任选的至少一种额外的兽用药剂的合适组合可以直接施用于动物，和/或通过将其施用于动物居住的地方环境(如铺垫、围栏等)而间接施用。直接施用包括使受试动物的皮肤、毛皮或羽毛与所述化合物接触，或将所述化合物喂入或注射到动物体内。

通式(I)化合物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐以及与本文所述的至少一种额外的兽用药剂的组合被认为对于昆虫和寄生虫的各种生命周期阶段(包括卵、若虫、幼虫、幼体和成体阶段)的治疗和控制是有价值的。

本发明还涉及将本发明的化合物单独施用或与至少一种额外的兽用药剂和任选的兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合物施用于健康动物的方法，包括对所述动物施用所述化合物或组合物，以减少或消除由于动物所携带的寄生虫而引起的人类寄生虫感染或侵染的可能性，并且改善动物栖息的环境。

本发明明确包括表1所示的化合物。包含治疗上可接受的量的这些化合物中的任一种的组合物也在本发明的范围内。所述组合物还可以包含兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体或其混合物。这种组合物可以施用于有需要的动物，以治疗和/或预防寄生虫感染或侵染。所述组合物还可以包含如本文所述的额外的兽用药剂。

表1

实验过程：

合成

以下实施例说明了代表性的通式(I)化合物的合成。这些实施例并不意图、也不应解释为限制本文公开的实施例的范围。应当清楚的是，可以实践除了本文特别描述的实施例之外的各种实施例。鉴于本文的教导，许多修改和变型是可能的，它们因而在本发明范围之内。

使用下列方法A、B和C中的一种或多种进行液相色谱-质谱(LCMS)实验，以确定保留时间和相关质量离子：

方法A：使用Waters BEH C18色谱柱(3.0×30mm，1.7μm)，温度为50℃，流速为1.5mL/min，注射2μL，流动相(A)：含有0.1％甲酸和1％乙腈的水，流动相(B)：含有0.1％甲酸的甲醇；保留时间为几分钟。

方法A详细说明：(I)使用UV/V二极管阵列检测器G1315C和安捷伦6130质谱仪在正离子和负离子电喷雾模式下运行二元泵(Binary Pump)G1312B，采用15-95％(B)的梯度以2.2分钟的线性梯度进行UV PDA检测；(II)在95％(B)下保持0.8分钟；(III)以0.1分钟的线性梯度自95-15％(B)降低；(IV)在15％(B)下保持0.29分钟；

方法B：使用安捷伦Zorbax Bonus RP色谱柱(2.1×50mm，3.5μm)，温度为50℃，流速为0.8mL/min，注射2μL，流动相(A)：含有0.1％甲酸和1％乙腈的水，流动相(B)：含有0.1％甲酸的甲醇；保留时间为几分钟。

方法B详细说明：(I)使用UV/V二极管阵列检测器G1315C和安捷伦6130质谱仪在正离子和负离子电喷雾模式下运行二元泵G1312B，在220和254nm下，采用5-95％(B)的梯度以2.5分钟的线性梯度进行UV检测；(II)在95％(B)下保持0.5分钟；(III)以0.1分钟的线性梯度自95-5％(B)降低；(IV)在5％(B)下保持0.29分钟。

方法C：使用与带有二极管阵列检测器的岛津LC-10AT LC系统连接的API 150EX质谱仪。该质谱仪具有以正离子和负离子模式操作的电喷雾源。使用安捷伦ZORBAX XDB C18色谱柱(50x 2.1mm)，以0.5mL/min流速进行液相色谱层析。溶剂A：95％水、含有0.01％甲酸的5％乙腈；溶剂B：乙腈。梯度如下所示：0-0.5分钟：2％溶剂(B)；0.5-2.5分钟：2％溶剂(B)至95％溶剂(B)；2.5-4.0分钟：95％溶剂(B)；4.0-4.2分钟：95％溶剂(B)至2％溶剂(B)；4.2-6.0分钟：2％溶剂(B)。

实施例

以下实施例提供了制备本发明化合物的工艺条件的更详细描述。然而，应当理解，本发明，如本文所充分描述和权利要求中所述，不旨在受下列方案或制备方式的细节的限制。

实施例1：1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮

中间体1：5'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯

向4-溴-2-(氯甲基)-1-碘苯(2.0g，6.04mmol，1eq)的THF(16mL)溶液中加入异丙基氯化镁氯化锂络合物(5.11mL，在THF中为1.3M，1.1eq)约5分钟，同时内部温度不超过-15℃。在-15℃下搅拌30分钟进行反应。然后，滴加1-Boc-3-氮杂环丁酮(1.24g，1.2eq)的THF(4mL)溶液；内部温度为-30℃。在室温下搅拌过夜进行反应。用柠檬酸(14mL，1M)溶液淬灭反应。用MTBE萃取，有机层用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。对粗制黄色油状物进行硅胶柱色谱层析(0至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)。获得1.6g 5'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.47-1.50(m，9H)4.11(d，J＝9.42Hz，2H)4.31(d，J＝9.42Hz，2H)5.09(s，2H)7.32-7.38(m，2H)7.49-7.53(m，1H)

中间体2：5'-乙酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯

在含有15mL乙醇的闪烁瓶中加入Pd(Oac)₂(8.3mg，0.037mmol)和DPPP(31mg，0.073mmol)。用氩气吹扫反应容器，加盖并加热至60℃持续18小时。向其中加入5'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.74mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)，并将该混合物加热至90℃持续5分钟。加入丁基乙烯基醚(0.2mL，1.5mmol)，将反应混合物在氩气下加热至90℃持续4小时。将反应混合物冷却至室温，加入1.0N HCl(21mL)，并在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO₃中和反应，并用EtOAc萃取。浓缩有机相，并且使用40g的Redi-Sep柱纯化残余物，用0至40％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，从而得到0.17g的5'-乙酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯。H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.82(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，5.16(s，2H)(d，2H，J＝9.5Hz)，4.15(d，2H，J＝9.5Hz)，2.63(s，3H)，1.49(s，9H)。

中间体3：1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮

在氩气保护下，在室温下将5-溴-2-氟-1,3-二氯苯(7.0g，28.7mmol)在THF(50mL)中搅拌，加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(24.3mL，在THF中为1.3M，1.1当量)超过1分钟，并在室温下搅拌30分钟。在0℃下，向其中加入哌啶三氟乙酰胺(5.6mL，1.32当量)超过约1分钟，该反应在室温下搅拌2小时。用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)淬灭反应，并用MTBE(2×50mL)萃取。在减压下除去溶剂，并使用12g Redi-Sep柱纯化粗产物，用0至50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到3.5g 1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.06(dd,2H,J₁＝6.2Hz,J₂＝0.9Hz)。

中间体4：5’-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基]-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯

在配有Dean-Stark头，且在一个颈部上配有冷凝器，在另一个颈部上设有氮气入口的100mL三颈圆底烧瓶中，将原料5’-乙酰基-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(5.5g，18.1mmol)，1-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮(5.44g，1.15当量)溶解在甲苯和α,α,α-三氟甲苯(40mL，1:1，体积/体积)的溶剂混合物中。将反应混合物加热至110℃，加入碳酸铯(0.5g)。将反应混合物加热1小时，再加入0.1克碳酸铯，然后在非常缓慢的氮气流下继续再加热1小时。TLC分析显示仍有起始原料剩余，再次加入0.1g碳酸铯，并继续再加热1小时。将该过程重复三次(碳酸铯的总量＝1.0g，总反应时间＝6h)。将反应混合物冷却至室温，通过短程的硅胶过滤，用MTBE冲洗并浓缩。使用快速硅胶柱层析(330g RediSep柱，用0-20％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到8g 5’-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基]-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.86(d,1H,J＝8.0Hz),7.69(s,1H),7.58(d,1H,J＝8.0Hz),7.42(d,1H,J＝1.4Hz),7.25(d,2H,J＝6.1Hz),5.14(s,2H),4.34(d,2H,J＝9.5Hz),4.13(d,2H,J＝9.5Hz),1.49(s,9H)。

中间体5：5’-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-硫代乙酰基-4,4,4-三氟丁酰基]-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯

将起始原料5’-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基]-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(3.0g，6.0mmoL)溶解在二氯甲烷(14mL)中，并向该溶液中加入硫代乙酸(2.6mL，6.0当量)和2滴三乙胺，将得到的混合物在氩气保护下室温搅拌96小时。在减压下除去溶剂，粗产物通过快速硅胶柱层析纯化，得到1.3g 5’-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-硫代乙酰基-4,4,4-三氟丁酰基]-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.01(d,1H,J＝8.0Hz),7.82(s,1H),7.60(d,1H,J＝8.0Hz),7.45(d,1H,J＝5.8Hz),5.23(d,1H,J＝18.5Hz),5.17(s,2H),4.35(d,2H,J＝9.7Hz),4.15(d,2H,J＝9.7Hz),3.97(d,1H,J＝18.5Hz),2.33(s,3H),1.50(s,9H)。

中间体6：5’-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-巯基-4,4,4-三氟丁酰基]-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯

向5’-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-硫代乙酰基-4,4,4-三氟丁酰基]-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(1.3g,2.3mmol)的甲醇溶液中加入25wt.％的甲醇钠的甲醇溶液(0.58mL，1.1当量)，并在氮气保护下，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应用HOAc(0.13mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机萃取液浓缩，并进行硅胶柱层析(0至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到530mg硫醇产物，含有痕量的5’-[3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-巯基-4,4,4-三氟丁酰基]-3’H-螺[氮杂环丁烷-3,1’-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.97(d,1H,J＝8.0Hz),7.78(s,1H),7.63(d,2H,J＝5.8Hz),7.61(d,1H,J＝8.0Hz),5.17(s,2H),4.35(d,2H,J＝9.7Hz),4.29(d,1H,J＝18.5Hz),4.15(d,2H,J＝9.7Hz),4.00(d,1H,J＝18.5Hz),3.31(s,1H),1.50(s,9H)。

中间体7：6-[5-[3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-3-羟基-5-(三氟甲基)异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1’-羧酸叔丁酯

向中间体6(530mg)在氢氧化钾(182mg)的水(9mL)溶液中的溶液中加入羟胺-O-磺酸(183mg，2当量)在氢氧化钾(273mg)的水(18mL)溶液中的溶液，并在氮气保护下，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将有机萃取液浓缩并进行硅胶柱层析(0至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到150mg作为非对映异构体混合物的中间体7。

中间体8：6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]

向中间体7在乙酸乙酯/甲苯(1/1)中的溶液中加入对甲苯磺酸(3当量)。将反应物在100℃下搅拌并加热1小时。在真空下除去溶剂。将粗品进行反相柱层析(10-100％乙腈的HCl水溶液(0.1％体积))，得到6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]。

化合物1：1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1’-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮

向中间体8(16mg，33.5mmol，1当量)在DMF(1.2mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.2mmol，6当量)，3,3,3-三氟丙酸(0.1mmol，3当量)，HOBt(15.4mg，3当量)和EDCI(19.3mg，3当量)。在室温下将反应搅拌过夜。用水(5滴)淬灭反应并在DMSO中稀释。将溶液直接进行反相柱层析(15至100％甲醇水溶液)。得到11毫克1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1’-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 4.16(d,J＝18.16Hz,1H)4.27-4.37(m,2H)4.43(d,J＝18.16Hz,1H)4.52-4.63(m,2H)5.17(s,2H)7.59-7.63(m,3H)7.78(s,1H)7.92(d,J＝7.96Hz,1H)。

实施例2

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺

向中间体8(18mg，37.7nmol，1当量)在DCM(1.5mL)中的溶液中，加入TEA(75.4nmol，2当量)和2,2,2-三氟乙基异氰酸酯(5.2mg，1.1当量)。在室温下，将反应搅拌过夜。在低压下蒸发溶剂，得到白色固体。溶于EtOAc中，用水洗涤并在真空下浓缩。将其进行硅胶柱层析(10至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到15mg 6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 3.85(q,J＝9.39Hz,2H)4.07-4.13(m,1H)4.15(d,J＝18.35Hz,1H)4.19-4.23(m,2H)4.29-4.33(m,2H)4.43(d,J＝18.16Hz,1H)5.15(s,2H)7.56-7.63(m,3H)7.78(s,1H)7.91(d,J＝8.00Hz,1H)。

实施例3

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-(4-氟苯基)磺酰基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]

在氮气气氛下，向中间体8(14.3mg，30nmol，1当量)在1,2-二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中加入TEA(90nmol，3当量)和4-氟苯磺酰氯(6.4mg，1.1当量)。在室温下，搅拌反应1小时。在低压下蒸发溶剂。将粗产品溶于EtOAc中；用水洗涤有机层并在真空下浓缩。将得到的油状物进行硅胶柱层析(8-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-(4-氟苯基)磺酰基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 3.86(d,J＝17.57Hz,1H)4.06(q,J＝8.98Hz,4H)4.21(d,J＝17.57Hz,1H)5.05(s,2H)7.33(t,J＝8.54Hz,2H)7.39(d,J＝5.86Hz,2H)7.50(d,J＝8.05Hz,1H)7.64(s,1H)7.72(d,J＝8.05Hz,1H)7.92-7.97(m,2H)。

实施例4

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-乙基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺

向中间体8(22mg，4.6×10^-2mmol)和EtN(i-Pr)₂(9.0mL，5.1×10^-2mmol)在THF(0.46mL)中的溶液中加入异氰酸乙酯(4.0mL，5.1×10^-2mmol)。在室温下将反应搅拌16小时。加入MeOH(0.5mL)，将反应搅拌20分钟。然后在真空下浓缩。将分离的残余物通过硅胶进行层析(0至100％EtOAc的庚烷溶液)，得到21mg 6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-乙基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺(83％)。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.15(s,2H),4.34(d,J＝8.8Hz,2H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),4.19-4.10(m,3H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),3.36-3.26(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例5

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-甲基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺

向中间体8(50mg，0.10mmol)和尿素3(14mg，0.12mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入N-甲基吗啡啉(14mL，0.13mmol)。在室温下搅拌反应24小时，然后用NaOH水溶液(0.25mL，1摩尔)淬灭。将混合物搅拌30分钟。然后用HCl水溶液(0.1摩尔)将pH调节至约4。分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得残余物通过硅胶进行层析(20至100％EtOAc的庚烷溶液)，得到39mg6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-甲基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺(70％)。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79-7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.15(s,2H),4.34(d,J＝8.8Hz,2H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),4.16-4.13(m,2H),3.88(d,J＝17.6Hz,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H)。

实施例6

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮

向中间体8(213mg，0.446mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入EtN(i-Pr)₂(0.47mL，2.7mmol)，3,3,3-三氟丙酸(0.12mL，1.3mmol)，HOBt水合物(180mg，1.3mmol)和EDCI·HCl(260mg，1.3mmol)。在室温下将反应搅拌3小时。然后将其倒入水中。将悬浮液用3×EtOAc萃取，并将合并的有机层用2×饱和NaHCO₃水溶液、2×10％LiCl水溶液和1×饱和NaCl水溶液洗涤。将溶液用Na₂SO₄干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶进行层析(0至50％EtOAc的庚烷溶液)，得到199mg的1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮(白色固体，76％)。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 3.08(qd,J＝10.28,2.29Hz,2H)3.88(d,J＝17.42Hz,1H)4.23(d,J＝17.52Hz,1H)4.31-4.37(m,1H)4.39-4.48(m,2H)4.60(d,J＝8.93Hz,1H)5.18(s,2H)7.39(d,J＝5.86Hz,2H)7.48(d,J＝7.96Hz,1H)7.69(d,J＝4.78Hz,1H)7.77(dd,J＝7.66,4.44Hz,1H)。

实施例7

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-(3,3-二甲基丁基)螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]

向中间体8(26mg，0.055mmol)的DCM(0.33mL)溶液中，加入3,3-二甲基丁醛(14mL，0.11mmol)和乙酸(4.8mL，0.083mmol)在DCM(0.33mL)中的溶液，随后加入NaBH₄(26mg，0.12mmol)。在室温下搅拌反应17小时。然后用饱和NaHCO₃水溶液(1mL)淬灭反应。将混合物用2×EtOAc萃取。将合并的有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶进行层析(15至100％EtOAc的庚烷溶液)，得到20mg的6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-(3,3-二甲基丁基)螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷](65％)。

1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79-7.69(m,2H),7.62(s,1H),7.40(d,J＝5.9Hz,2H),5.10(s,2H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),3.63(d,J＝8.4Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),2.59-2.53(m,2H),1.35-1.30(m,2H),0.94(s,9H)。

实施例8

3-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮

向中间体8(29mg，0.060mmol)在EtOH(0.3mL)中的溶液中，加入3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(8.8mL，0.060mmol)。悬浮液形成，并另外加入EtOH(0.3mL)。将反应在室温下搅拌18小时，然后加入另外的3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(2.2mL，0.015mmol)。在室温下再搅拌3小时，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶进行层析(0至100％EtOAc的庚烷溶液)，得到27mg 3-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮(74％)。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.18(s,2H),4.89-4.62(m,6H),4.23(d,J＝17.6Hz,1H),3.89(d,J＝17.6Hz,1H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例9

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-嘧啶-2-基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]

向中间体8(22mg，0.045mmol)和2-(甲磺酰基)嘧啶(3.6mg，0.054mmol)的混合物中加入i-PrOH(1mL)。将混合物用微波(250瓦特，110℃，200psi)照射90分钟。将反应冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶进行层析(0至100％EtOAc的庚烷溶液)，得到15mg的6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-嘧啶-2-基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷](59％)。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.39(d,J＝4.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),6.64(t,J＝4.8Hz,1H),5.21(s,2H),4.53(d,J＝10.0Hz,2H),4.39(d,J＝9.6Hz,2H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),3.89(d,J＝17.6Hz,1H)。

以与实施例1-9类似的方式进行，制备以下化合物。

实施例10

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-苯基-甲酮

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 4.15(d,J＝18.21Hz,1H)4.43(d,J＝18.16Hz,1H)4.49(br.s.,2H)4.59-4.72(m,2H)5.17(d,J＝2.59Hz,2H)7.48-7.51(m,2H)7.52-7.55(m,1H)7.60(d,J＝6.05Hz,2H)7.64(d,J＝8.00Hz,1H)7.71-7.75(m,2H)7.78(s,1H)7.91(d,J＝8.10Hz,1H)。

实施例11

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1'-基]-2-甲磺酰基-乙酮

LCMS m/e 596(M+H)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 3.15(s,3H)4.08-4.21(m,3H)4.25-4.37(m,2H)4.41(d,J＝18.11Hz,1H)4.61-4.72(m,2H)5.15(s,2H)7.59(d,J＝6.05Hz,2H)7.63(d,J＝8.05Hz,1H)7.76(s,1H)7.88(d,J＝8.10Hz,1H)。

实施例12

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]

LCMS m/e 477(M+H)；1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.87-7.82(m,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.12(s,2H),4.28-4.18(m,3H),3.93-3.78(m,3H),2.84(br.s.,1H)。

实施例13

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1'-基]-3,3-二甲基-1-丁酮

LCMS m/e 575(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.76(t,J＝6.9Hz,1H),7.67(d,J＝6.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.16(s,2H),4.52(d,J＝9.0Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),4.27(d,J＝10.8Hz,1H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),2.09(s,2H),1.10(s,9H)。

实施例14

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-丁酮

LCMS m/e 547(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.80-7.73(m,1H),7.67(d,J＝5.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.17(s,2H),4.51(d,J＝9.1Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),4.32(d,J＝9.1Hz,1H),4.27(d,J＝10.7Hz,1H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),2.17(t,J＝7.4Hz,2H),1.72(sxt,J＝7.4Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例15

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2-苯基-乙酮

LCMS m/e 595(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.71(t,J＝6.8Hz,1H),7.64(d,J＝5.9Hz,1H),7.41-7.28(m,8H),5.18-5.08(m,2H),4.47(d,J＝9.3Hz,1H),4.40(d,J＝10.7Hz,1H),4.31-4.16(m,3H),3.86(d,J＝17.5Hz,1H),3.65-3.54(m,2H)。

实施例16

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-4,4,4-三氟-1-丁酮

LCMS m/e 601(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.77(dd,J＝2.6,7.8Hz,1H),7.68(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.18(s,2H),4.53(d,J＝8.9Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),4.35(d,J＝9.1Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),2.62-2.40(m,4H)。

实施例17

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-(1-萘基)甲酮

LCMS m/e 631(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.2,12.5Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.69-7.60(m,3H),7.60-7.47(m,3H),7.38(d,J＝5.9Hz,2H),5.23-5.05(m,2H),4.73-4.56(m,2H),4.35(d,J＝10.1Hz,1H),4.21(d,J＝17.6Hz,1H),4.10-4.03(m,1H),3.87(d,J＝17.5Hz,1H)。

实施例18

[(3Z,4Z)-4-亚烯丙基-3-亚乙基-环己-1,5-二烯-1-基]-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]甲酮

LCMS m/e 631(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.22(s,1H),7.95-7.87(m,3H),7.83-7.70(m,2H),7.68(s,1H),7.63-7.52(m,3H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.17(d,J＝13.6Hz,2H),4.88-4.60(m,2H),4.59-4.51(m,2H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),3.92-3.84(m,1H)。

实施例19

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-yl]-(4-吗啉基苯基)甲酮

LCMS m/e 666(M+H)；1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,3H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),5.17(s,2H),4.81-4.56(m,2H),4.53-4.48(m,2H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),3.91-3.84(m,5H),3.29-3.24(m,4H)。

实施例20

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-丙基磺酰基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]

LCMS m/e 583(M+H)；1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.15(s,2H),4.36(d,J＝9.3Hz,2H),4.26-4.16(m,3H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),3.07-3.01(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例21

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-(3,3,3-三氟丙基磺酰基)螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]

LCMS m/e 635(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.18-5.14(m,2H),4.41(d,J＝9.4Hz,2H),4.26-4.19(m,3H),3.88(d,J＝17.6Hz,1H),3.30-3.24(m,2H),2.77-2.64(m,2H)。

实施例22

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-乙基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺

LCMS m/e 548(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.15(s,2H),4.34(d,J＝8.8Hz,2H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),4.19-4.10(m,3H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),3.36-3.26(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例23

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-苯基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺

LCMS m/e 596(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),7.31(t,J＝7.9Hz,2H),7.10-7.04(m,1H),6.14(s,1H),5.18(s,2H),4.46(d,J＝8.9Hz,2H),4.30-4.19(m,3H),3.89(d,J＝17.6Hz,1H)。

实施例24

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-[3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基-环丙基]甲酮

LCMS m/e 669(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.77(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝5.8Hz,2H),6.47(d,J＝9.3Hz,1H),5.17(s,2H),4.61-4.53(m,1H),4.42-4.33(m,2H),4.29-4.19(m,2H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),2.06-2.00(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.37-1.28(m,6H)。

实施例25

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-四氢吡喃-4-基-甲酮

LCMS m/e 589(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.76(t,J＝6.5Hz,1H),7.67(d,J＝5.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.17(s,2H),4.55(d,J＝9.0Hz,1H),4.42-4.35(m,2H),4.31-4.26(m,1H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),4.05(d,J＝11.6Hz,2H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),3.44(dt,J＝2.1,11.7Hz,2H),2.54-2.44(m,1H),1.99-1.86(m,2H),1.67(d,J＝11.8Hz,2H)。

实施例26

1’-丁基-6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]

LCMS m/e 533(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.81-7.70(m,2H),7.62(s,1H),7.40(d,J＝5.9Hz,2H),5.10(s,2H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),3.91-3.84(m,1H),3.63(d,J＝6.3Hz,2H),3.38(d,J＝8.3Hz,2H),2.59-2.52(m,2H),1.45-1.35(m,5H)。

实施例27

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-(3,3-二甲基丁基)螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]

LCMS m/e 561(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79-7.69(m,2H),7.62(s,1H),7.40(d,J＝5.9Hz,2H),5.10(s,2H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),3.63(d,J＝8.4Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),2.59-2.53(m,2H),1.35-1.30(m,2H),0.94(s,9H)。

实施例28

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2-甲氧基-乙酮

LCMS m/e 549(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(br.s.,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.16(br.s.,2H),4.63(d,J＝10.4Hz,1H),4.53-4.42(m,2H),4.34(d,J＝10.9Hz,1H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),4.08(s,2H),3.88(d,J＝17.4Hz,1H),3.43(s,3H)。

实施例29

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2-异丙氧基-乙酮

LCMS m/e 577(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.76(dd,J＝3.3,7.7Hz,1H),7.67(d,J＝4.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.16(s,2H),4.68(d,J＝10.5Hz,1H),4.55(d,J＝10.5Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),4.12(s,2H),3.88(d,J＝17.6Hz,1H),3.66(td,J＝6.1,12.2Hz,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,6H)。

实施例30

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-yl]-2-乙氧基-乙酮

LCMS m/e 563(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79-7.74(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.17(s,2H),4.68-4.64(m,1H),4.55-4.51(m,1H),4.46-4.41(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),4.13-4.12(m,2H),3.90(s,1H),3.57(q,J＝7.0Hz,2H),1.24(s,3H)。

实施例31

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2-甲基-1-丙酮

LCMS m/e 547(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79-7.73(m,1H),7.67(d,J＝4.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.17(s,2H),4.54(d,J＝9.1Hz,1H),4.41-4.32(m,2H),4.30-4.19(m,2H),3.88(d,J＝17.6Hz,1H),2.57-2.49(m,1H),1.17(t,J＝6.2Hz,6H)。

实施例32

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-丙酮

LCMS m/e 533(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.80-7.73(m,1H),7.67(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.16(s,2H),4.49(s,1H),4.37(s,1H),4.34-4.25(m,2H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.4Hz,1H),2.26-2.18(m,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例33

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]乙酮

LCMS m/e 519(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.76(d,J＝5.5Hz,1H),7.67(d,J＝4.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.17(s,2H),4.52(d,J＝9.1Hz,1H),4.42-4.31(m,2H),4.30-4.19(m,2H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),1.98(s,3H)。

实施例34

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-1,1-二氧-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮

LCMS m/e 619(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝5.8Hz,2H),5.26(s,2H),4.66(d,J＝9.6Hz,1H),4.54-4.44(m,2H),4.38(d,J＝11.0Hz,1H),4.26(d,J＝17.8Hz,1H),4.03(d,J＝17.8Hz,1H),3.17-3.03(m,2H)。

实施例35

3-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-3-氧-丙腈

LCMS m/e 544(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.80-7.76(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.18(s,2H),4.69-4.64(m,1H),4.56-4.45(m,2H),4.39-4.34(m,1H),4.26-4.20(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.37(s,2H)。

实施例36

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2,2,3,3,3-五氟-1-丙酮

LCMS m/e 575(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.72(m,2H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.15(s,2H),4.76(d,J＝9.4Hz,2H),4.62(d,J＝10.2Hz,2H),4.23(d,J＝17.6Hz,1H),3.88(d,J＝17.7Hz,1H)。

实施例37

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2,2-二氟-1-丙酮

LCMS m/e 567(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.8Hz,2H),5.20-5.14(m,2H),4.77(d,J＝11.6Hz,1H),4.64(d,J＝9.0Hz,1H),4.51-4.46(m,1H),4.39-4.34(m,1H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),2.81(s,3H)。

实施例38

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-[1-(三氟甲基)环丙基]甲酮

LCMS m/e 613(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.17(s,2H),4.75-4.27(m,4H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),0.91-0.83(m,4H)。

实施例39

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-[1-(三氟甲基)环丁基]甲酮

LCMS m/e 627(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(br.s.,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.16(d,J＝3.9Hz,2H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.50-4.44(m,1H),4.42-4.33(m,2H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),3.87(d,J＝17.3Hz,1H),2.78-2.58(m,2H),2.56-2.38(m,2H),2.22-2.07(m,1H),1.97-1.85(m,1H)。

实施例40

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-3,3,3-三氟-2,2-二甲基-1-丙酮

LCMS m/e 615(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.31(s,2H),5.16(s,2H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),3.50(s,2H),1.48(s,6H)。

实施例41

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-戊酮

LCMS m/e 561(M+H)；1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79-7.72(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.16(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.33-4.30(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),3.91-3.85(m,1H),2.22-2.16(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.39(d,J＝7.4Hz,2H),0.97-0.92(m,3H)。

实施例42

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-己酮

LCMS m/e 575(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79-7.73(m,1H),7.67(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.16(s,2H),4.49(s,1H),4.37(s,1H),4.31(d,J＝17.4Hz,2H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),2.37-2.32(m,1H),2.18(t,J＝7.6Hz,2H),1.37-1.33(m,4H),0.94-0.88(m,4H)。

实施例43

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-庚酮

LCMS m/e 589(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79-7.73(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.17(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.34-4.25(m,2H),4.25-4.19(m,1H),3.92-3.83(m,1H),2.19(s,2H),1.72-1.65(m,2H),1.35-1.31(m,6H),0.84(d,J＝2.2Hz,3H)。

实施例44

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-辛酮

LCMS m/e 603(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79-7.73(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.16(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.37(s,1H),4.28(s,2H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),3.90(s,1H),2.18(t,J＝7.6Hz,2H),1.68(br.s.,2H),1.35-1.29(m,9H),0.91-0.88(m,9H)。

实施例45

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-壬酮

LCMS m/e 617(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79-7.73(m,1H),7.67(d,J＝5.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.17(s,2H),4.51(d,J＝9.1Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),4.29(dd,J＝10.0,17.8Hz,2H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),3.88(d,J＝17.5Hz,1H),2.18(t,J＝7.6Hz,2H),1.70-1.65(m,2H),1.32(d,J＝7.5Hz,9H),0.90-0.86(m,13H)。

实施例46

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-嘧啶-2-基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.39(d,J＝4.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),6.64(t,J＝4.8Hz,1H),5.21(s,2H),4.53(d,J＝10.0Hz,2H),4.39(d,J＝9.6Hz,2H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),3.89(d,J＝17.6Hz,1H)。

实施例47

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-甲基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺

LCMS m/e 534(M+H)；¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.79-7.72(m,1H),7.66(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,2H),5.15(s,2H),4.34(d,J＝8.8Hz,2H),4.22(d,J＝17.5Hz,1H),4.16-4.13(m,2H),3.88(d,J＝17.6Hz,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H)。

评估

使用下述测试方法测试本发明所述化合物的生物活性。

血红扇头蜱(R.sanguineus)、深棕色壁虱(D.variablis)、美洲钝眼蜱(A.americanum)或肩突硬蜱(I.scapularis)残留成虫接触试验

用测试化合物溶液涂覆玻璃小瓶的内壁，并用测试化合物的溶液处理两张滤纸。一旦干燥，将一张滤纸放置在小瓶的盖子中，而另一张滤纸放在小瓶的底部。每个经处理的小瓶寄生10只扁虱。通过将小瓶保持在受控环境中，诱导扁虱与残留物接触，在施用12，24和48小时后进行评估，与未处理的玻璃小瓶和溶剂处理的玻璃小瓶进行对比。化合物测试重复两次，每次两个独立的试验(n＝4)。

在本试验中，本发明优选的化合物在48小时时在低于500ppm时通常是具有活性的。

在该试验中，化合物编号1，2，4，10，14～16，19，22～27，29，31，32，34，38和41在48小时时在低于50ppm时是具有活性的，因此，它们对于这种预期用途是特别优选的。

猫虱(Ctenocephalides felis)残留接触试验

将测试化合物的溶液(单独的和组合的)分配到置于玻璃小瓶中的基质上。将处理过的表面干燥，然后用10只成虫猫虱感染每个小瓶。将处理过的小瓶保持在受控环境中，在施用12，24和48小时后进行评估，与未处理的玻璃小瓶和溶剂处理的玻璃小瓶进行对比。化合物测试重复两次，每次两个独立的试验(n＝4)。

在本试验中，本发明优选的化合物在48小时时在低于500ppm时通常是具有活性的。

在该试验中，化合物编号1，2，4和5在48小时时在低于500ppm时是具有活性的，因此，它们对于这种预期用途是特别优选的。

针对跳蚤(猫虱)摄取活动的体外评估

对于跳蚤摄食试验，将等分量的各化合物原料加入人工喂养容器中含有的有机牛血液中，最终的DMSO浓度为0.5％。将来自实验室种群(0-7天龄)的10只新出现的未喂养的跳蚤(猫虱)，吸入腔室内，并暴露于合适的喂养容器中，并保持在35℃的受控环境中。侵扰24，48和72小时后，评估跳蚤的％死亡率。在敲击小瓶后显示正常运动和/或跳跃能力的跳蚤被认为是有活力的，而那些没有活动的跳蚤被评定为死亡。化合物+血液混合物每24小时更换一次。

在本试验中，本发明优选的化合物在24小时时在低于500ppm时通常是具有活性的。

在该试验中，化合物编号1，2，4～10，14～17，19，20，22～27，29～38和41在48小时时在低于50ppm时是具有活性的，因此，它们对于这种预期用途是特别优选的。

犬恶丝虫微丝蚴(dirofilaria immitis microfilariae)活动性测定

通过过滤，从被感染的小猎犬的血液(允许在RPMI培养基中，37℃/5％CO₂/95％RH的条件下孵育)中分离出犬恶丝虫微丝蚴。对于试验，500只微丝蚴被添加到96孔板中，随后加入稀释在DMSO中的化合物，以进行单点(single-point)或剂量响应(dose response)(5点)分析。将伊维菌素(ivermectin)或依吗德塞(emodepside)作为阳性对照，且将只有DMSO的孔作为阴性对照。将包含寄生虫和化合物的板在37℃/5％CO 2/95％RH下孵育72小时，并使用LCD摄像机成像系统评估运动性。相对于只有DMSO的孔的平均值，生成百分比运动抑制值。对于剂量响应分析，数据点被平均化，并使用曲线拟合软件生成用于测定EC₅₀值的S形曲线(即，杀死50％的生物体的有效浓度)。

在本试验中，本发明优选的化合物在低于100μM时通常是具有活性的。

更优选的化合物在低于10μM时是有活性的，例如，化合物1、13、16～17、19～27、29～31、35、36、40和41，因此，它们对于这种用途是优选的。

针对蚊子(埃及伊蚊)摄取活动的体外评估

将测试化合物的溶液加入装在喂养室中的牛血中以达到期望的最终浓度。制备掺入了DMSO的血以作为对照。将成年雌性蚊子引入喂养室的底部，并允许在含有DMSO或测试化合物的血液混合物上喂养30分钟。在吸血进餐后将饱食的蚊子分到清洁室，并在3天内对其生存状况进行监测。每个测试化合物的浓度进行含有10只蚊子的重复试验，结果为在特定时间点的％死亡率。

在本试验中，本发明优选的化合物在20小时时在低于500ppm时通常是具有活性的。

在该试验中，化合物编号1，6～8，10，12，16，17，19，20，22～27，29，30，35和41在20小时时在低于1ppm时是具有活性的，因此，它们对于这种预期用途是特别优选的。

针对蚊子(埃及伊蚊)接触活动的体外评估

用测试化合物的溶液涂覆玻璃小瓶的内壁并干燥过夜。向每一个小瓶中加入5只雌性成年埃及伊蚊。通过将小瓶保持在受控环境中，诱导蚊子的接触，在施用24小时后进行死亡数/击倒性(knockdown)评估，与溶剂处理的玻璃小瓶进行对比。化合物重复测试2次，共10只蚊子/治疗剂量。

在本试验中，本发明优选的化合物在48小时时在低于500ppm时通常是具有活性的。

针对苍蝇(厩螫蝇)接触活动的体外评估

将测试化合物的溶液加到一张嵌入到陪替氏培养皿(petri dish)的滤纸上，并干燥过夜。向每一个陪替氏培养皿中加入10只2～3天龄的成年苍蝇，并加入蔗糖浸泡的牙科用纱布条作为食物来源。在室温下放置苍蝇，并在期望的时间点评估其死亡数/击倒性。

在本试验中，本发明优选的化合物在48小时时在低于500ppm时通常是具有活性的。

体外跳蚤活性-与氟雷拉纳(Fluralaner)，阿福拉纳(Afoxolaner)，和(+/-)萨欧兰那(sarolaner)比较

在接触和摄取试验中，使用已知的和描述的方法，将编号为1的化合物与Fluralaner，Afoxolaner，和(+/-)Sarolaner进行对比。Flentyaner由Merck AnimalHealth以商品名

出售。Afoxolaner由Merial Ltd.以商品名

出售。Sarolaner由Zoetis，Inc.以商品名

出售。如本文所述，为了进行比较研究，使用外消旋Sarolaner“(+/-)”。

结果如下：

如化合物编号1所表示的本发明的化合物，通过摄取的方式，提供了与之相当的效力；通过接触的方式，提供了优于市售的处理标准物的效力。体外扁虱活性-与Fluralaner，Afoxolaner，和(+/-)Sarolaner进行对比

在针对几种扁虱品种的接触试验中，使用已知的和描述的方法，将编号为1的化合物与Fluralaner，Afoxolaner，和(+/-)Sarolaner进行对比。结果如下：

如化合物编号1所表示的本发明的化合物，通过接触的方式，提供了优于市售的处理标准物的效力。

在本说明书中所引用的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用的方式并入本文，这样的引用用于教导。

在本文中所描述的用于实验的测试化合物以游离或者盐的形式进行使用。

观察到的具体响应可能变化，这根据并取决于所选择的具体活性化合物，或者是否存在载体，以及使用的制剂类型和给药方式，并且这些预期的变化或结果差异可以根据本发明的实践预料到。

尽管在此详细说明和描述了本发明的具体实施例，但是本发明不限于此。上述详细描述作为本发明的示例提供，不应被解释为构成对本发明的任何限制。对于本领域技术人员来说，修改是显而易见的，不脱离本发明的精神的所有修改规定为包括在所附权利要求的范围内。

Claims (12)

1.一种结构式(I)所示的化合物，或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐：

其中，

R^1A和R^1C独立地为-Cl；R^1B为-F；

R²是-CF₃；

X是键，-C(O)-，-SO₂-或-C(O)NH-；

R³是氢；具有1-8个碳原子的烷基；被一个甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基磺酰基、氰基或苯基取代的具有1个碳原子的烷基；三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基或五氟乙基；被三氟甲基取代的环丙基或被三氟甲基取代的环丁基；嘧啶基，或萘基；被一个氟或吗啉基取代的苯基；

当X是-C(O)-时，R³可为四氢吡喃-4-基。

2.一种化合物，选自：

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-(4-氟-苯基)磺酰基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-苯基-甲酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2-甲磺酰基-乙酮；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-3,3-二甲基-1-丁酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]1-丁酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2-苯基-乙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-4,4,4-三氟-1-丁酮；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-(1-萘基)甲酮；

[(3Z,4Z)-4-亚烯丙基-3-亚乙基-环己-1,5-二烯-1-基]-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]甲酮；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-(4-吗啡啉基苯基)甲酮；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-丙磺酰基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-(3,3,3-三氟丙磺酰基)螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-乙基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-苯基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-[3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基-环丙基]甲酮；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-四氢吡喃-4-基-甲酮；

1’-丁基-6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-(3,3-二甲基丁基)螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2-甲氧基-乙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2-异丙氧基-乙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2-乙氧基-乙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2-甲基-1-丙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-丙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]乙酮；

3-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-4-乙氧基-环丁-3-烯-1,2-二酮；

3-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-3-氧-丙腈；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2,2,3,3,3-五氟-1-丙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-2,2-二氟-1-丙酮；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-[1-(三氟甲基)环丙基]甲酮；

[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-[1-(三氟甲基)环丁基]甲酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-3,3,3-三氟-2,2-二甲基-1-丙酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-戊酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-己酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-庚酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-辛酮；

1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-1-壬酮；

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-1’-嘧啶-2-yl-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]；和

6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]-N-甲基-螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-甲酰胺，

或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐。

3.一种含有权利要求1～2任意一项所述的化合物和杀虫剂可接受的载体的组合物。

4.一种含有权利要求1～2任意一项所述的化合物和一种或多种其他杀虫用活性物质的组合物。

5.权利要求1～2任意一项所述的化合物在制备用于控制位点上寄生虫的药物中的用途。

6.权利要求1～2任意一项所述的化合物在制备用于治疗或者预防受试对象寄生虫感染或寄生虫侵染的药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其中所述寄生虫是跳蚤或者扁虱。

8.根据权利要求6所述的用途，其中所述寄生虫是猫蚤、血红扇头蜱、深棕色壁虱、美洲钝眼蜱或肩突硬蜱。

9.根据权利要求6所述的用途，其中所述寄生虫是蛔虫。

10.根据权利要求6所述的用途，其中所述寄生虫是犬恶丝虫。

11.一种化合物1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐。

12.一种组合物，含有1-[6-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噻唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3’-氮杂环丁烷]-1’-基]-3,3,3-三氟-1-丙酮或其杀虫剂、兽医学或药学上可接受的盐，以及一种或者多种杀虫剂、兽医学或药学上可接受的载体。