CN104271568A - 作为抗寄生虫剂的氮杂环丁烷衍生物 - Google Patents

作为抗寄生虫剂的氮杂环丁烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明描述了式(1)的被取代的氮杂环丁烷衍生物、其立体异构体、其兽医学上可接受的盐、其组合物和它们作为动物中的杀寄生虫剂的用途。取代基A、B、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n是如本文中所述的。

Description

作为抗寄生虫剂的氮杂环丁烷衍生物
技术领域
本发明涉及具有杀寄生虫活性的氮杂环丁烷衍生物。目标化合物是被苯基-氮杂环丁烷、萘基-氮杂环丁烷或杂芳基-氮杂环丁烷取代的杂环衍生物。本发明也涉及组合物及其使用方法。
背景技术
需要改进的用于动物的抗寄生虫剂，特别是需要改进的长效(即，6-个月)杀昆虫剂和杀螨剂。此外，需要改进的局部和口服产品，其给药方便，且含有一种或多种这样的抗寄生虫剂，所述抗寄生虫剂可以用于有效地治疗外寄生虫，诸如昆虫(例如，蚤、虱和蝇)、蜱类(例如，螨和蜱)和桡足类(例如，海虱)。本发明的化合物也可以用作杀内寄生虫剂以有效地治疗蠕虫，例如，绦虫类(绦虫)、线虫类(线虫)和吸虫类(肝蛭)。这样的产品对于动物(例如，猫、狗、马、牛、猪、绵羊、山羊、禽类和鱼)的治疗而言是特别有用的。
目前可得到的用于伴侣动物和家畜的杀昆虫、杀螨和蠕虫治疗的化合物并不总是表现出良好的活性、良好的起效速度或长时间持续作用。大多数治疗含有可以具有严重后果的有害化学物质，所述严重后果包括由意外摄取引起的致命性。施用这些药剂的人通常被建议限制他们的暴露。宠物项圈和标签已被用来克服一些问题，但是这些都是易于咀嚼、摄取、以及随后对动物产生毒理影响。因此，当前的治疗取得不同程度的成功，这部分地取决于毒性、给药方法和效力。目前，一些药剂由于寄生虫抗性而实际上正在变成无效的。
在本领域中已经将二苯基-3,4-二氢-2H-吡咯衍生物和1,3-二苯基吡咯烷衍生物公开为具有杀昆虫和杀螨活性。例如，JP2012031148和WO2012/035011。此外，WO2007/075459公开了被5至6元杂环取代的苯基异噁唑啉。WO2011/101229将某些二氢呋喃衍生物公开为抗寄生虫剂。在WO2012/017359中公开了某些异噁唑啉-氮杂环丁烷衍生物。但是，引文没有描述本发明的非异噁唑氮杂环丁烷衍生物，现有技术也没有指示，这样的化合物可用于抗动物中的一定范围的寄生物种，无论生命周期的形态阶段。
尽管可利用有效的广谱抗寄生虫剂，但仍然需要更安全的、方便的、有效的且环境友好的产品，其将克服经常存在的抗性发展的威胁。
本发明克服了现存化合物的多种缺陷中的一种或多种，或改善了现存化合物的特性。具体地，本发明开发了新的氮杂环丁烷衍生物，其显示这样的特性。
发明内容
本发明提供了式(1)化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐，其充当长效(即，6个月)杀寄生虫剂，具体地，杀外寄生虫剂；因此，可以用于治疗动物中的蜱螨类和昆虫感染和侵袭。另外，本发明预见到动物中的内寄生虫的防治和预防。本发明也预见到蜱传疾病的防治和治疗，所述蜱传疾病是例如莱姆病、犬科动物和牛科动物微粒孢子虫病、犬科动物埃里希体病、犬科动物立克次体病、犬科动物和牛科动物巴贝虫病、家畜流行性牛流产和泰勒虫病，以及由叮咬蝇类和螨类引起的利什曼病、脂螨性兽疥癣和疥螨性兽疥癣。因而，根据本发明，提供了式(1)的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S；
B是
其中“”代表连接点；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R8是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，每个任选地被至少一个卤代取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选地被氰基或至少一个卤代取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，每个任选地在化学上可能的情况下被至少一个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤代或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，每个任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
R4和R5C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基中的每一个可以任选地且独立地被至少一个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、氰基、卤代、羟基、C1-C6羟基烷基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；且
其中R4和R5C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、氰基、卤代、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，且当n是2时，每个R2可以彼此相同或不同；且
p是整数0、1或2。
在本发明的另一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、三唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一个方面，A是苯基、吡啶基、萘基或苯并[1,2,5]-噻二唑。在本发明的另一个方面A是苯基、萘基或吡啶基。在本发明的另一个方面A是苯基。在本发明的另一个方面A是吡啶基。在本发明的另一个方面，A是萘基。在本发明的另一个方面，A是苯并[1,2,5]噻二唑。
在本发明的另一个方面，是式(2)、(3)、(4)、(5)和(6)化合物
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6、A和n是如本文中定义的。
在本发明的另一个方面，是式(2a)、(2b)和(2c)化合物
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n是如本文中定义的。应当指出，当n是整数1或2(对于萘基部分)时，R2取代基可以位于任一个碳原子上(在化学上可能的情况下)。
在本发明的另一个方面是式(2a)化合物。在本发明的另一个方面是式(2b)化合物。在本发明的另一个方面是式(2c)化合物。
在本发明的另一个方面，是式(3a)、(3b)和(3c)化合物
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n是如本文中定义的。应当指出，当n是整数1或2(对于萘基部分)时，R2取代基可以位于任一个碳原子上(在化学上可能的情况下)。
在本发明的另一个方面是式(3a)化合物。在本发明的另一个方面是式(3b)化合物。在本发明的另一个方面是式(3c)化合物。
在本发明的另一个方面，是式(4a)、(4b)和(4c)化合物
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n是如本文中定义的。应当指出，当n是整数1或2(对于萘基部分)时，R2取代基可以位于任一个碳原子上(在化学上可能的情况下)。
在本发明的另一个方面是式(4a)化合物。在本发明的另一个方面是式(4b)化合物。在本发明的另一个方面是式(4c)化合物。
在本发明的另一个方面，是式(5a)、(5b)和(5c)化合物
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n是如本文中定义的。应当指出，当n是整数1或2(对于萘基部分)时，R2取代基可以位于任一个碳原子上(在化学上可能的情况下)。
在本发明的另一个方面是式(5a)化合物。在本发明的另一个方面是式(5b)化合物。在本发明的另一个方面是式(5c)化合物。
在本发明的另一个方面，是式(6a)、(6b)和(6c)化合物
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n是如本文中定义的。应当指出，当n是整数1或2(对于萘基部分)时，R2取代基可以位于任一个碳原子上(在化学上可能的情况下)。
在本发明的另一个方面是式(6a)化合物。在本发明的另一个方面是式(6b)化合物。在本发明的另一个方面是式(6c)化合物。
在本发明的另一个方面，是式(2d)、(2e)和(2f)化合物
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5、R6和n是如本文中定义的。应当指出，当n是整数1或2(对于萘基部分)时，R2取代基可以位于稠合环内的任一个碳原子上(在化学上可能的情况下)。
在本发明的另一个方面是式(2d)化合物。在本发明的另一个方面是式(2d)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(2d1)化合物。
在本发明的另一个方面是式(2e)化合物。在本发明的另一个方面是式(2e)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(2e1)化合物。
在本发明的另一个方面是式(2f)化合物。在本发明的另一个方面是式(2f)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(2f1)化合物。
在本发明的另一个方面，是式(3d)、(3e)和(3f)化合物
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n是如本文中定义的。应当指出，当n是整数1或2(对于萘基部分)时，R2取代基可以位于任一个碳原子上(在化学上可能的情况下)。
在本发明的另一个方面是式(3d)化合物。在本发明的另一个方面是式(3d)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(3d1)化合物。
在本发明的另一个方面是式(3e)化合物。在本发明的另一个方面是式(3e)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(3e1)化合物。
在本发明的另一个方面是式(3f)化合物。在本发明的另一个方面是式(3f)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(3f1)化合物。
在本发明的另一个方面，是式(4d)、(4e)和(4f)化合物
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n是如本文中定义的。应当指出，当n是整数1或2(对于萘基部分)时，R2取代基可以位于任一个碳原子上(在化学上可能的情况下)。
在本发明的另一个方面是式(4d)化合物。在本发明的另一个方面是式(4d)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(4d1)化合物。
在本发明的另一个方面是式(4e)化合物。在本发明的另一个方面是式(4e)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(4e1)化合物。
在本发明的另一个方面是式(4f)化合物。在本发明的另一个方面是式(4f)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(4f1)化合物。
在本发明的另一个方面，是式(5d)、(5e)和(5f)化合物
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n是如本文中定义的。应当指出，当n是整数1或2(对于萘基部分)时，R2取代基可以位于任一个碳原子上(在化学上可能的情况下)。
在本发明的另一个方面是式(5d)化合物。在本发明的另一个方面是式(5d)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(5d1)化合物。
在本发明的另一个方面是式(5e)化合物。在本发明的另一个方面是式(5e)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(5e1)化合物。
在本发明的另一个方面是式(5f)化合物。在本发明的另一个方面是式(5f)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(5f1)化合物。
在本发明的另一个方面，是式(6d)、(6e)和(6f)化合物
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n是如本文中定义的。应当指出，当n是整数1或2(对于萘基部分)时，R2取代基可以位于任一个碳原子上(在化学上可能的情况下)。
在本发明的另一个方面是式(6d)化合物。在本发明的另一个方面是式(6d)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(6d1)化合物。
在本发明的另一个方面是式(6e)化合物。在本发明的另一个方面是式(6e)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(6e1)化合物。
在本发明的另一个方面是式(6f)化合物。在本发明的另一个方面是式(6f)化合物，其中R6是三氟甲基且n是整数0，其为式(6f1)化合物。
在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一个独立地选自氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-S(O)pR和-SF5。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一个独立地选自氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一个独立地选自氢、卤代、羟基、氰基和C1-C6卤代烷基。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一个独立地选自氢、氟代、氯代、溴代、氰基和C1-C6卤代烷基。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一个独立地选自氢、氟代、氯代、溴代和C1-C6卤代烷基。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一个独立地选自氢、氟代、氯代、溴代和-CF3。在本发明的另一个方面，R1a、R1b和R1c中的每一个独立地选自氢、氟代、氯代和-CF3。
在本发明的另一个方面，(R2)n的整数n是2。当整数n是2时，那么每个R2可以彼此相同或不同。在本发明的另一个方面，(R2)n的整数n是1。在本发明的另一个方面，(R2)n的整数n是0。
在本发明的另一个方面，R2选自卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基或-OR。在本发明的另一个方面，R2选自卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-C(O)NRaRb或-OR。在本发明的另一个方面，R2选自卤代、氰基、C1-C6烷基、-C(O)NRaRb或羟基。在本发明的另一个方面，R2选自卤代、氰基、-C(O)NRaRb或羟基。在本发明的另一个方面，R2选自氰基或-C(O)NRaRb或羟基。在本发明的另一个方面，R2是氰基。在本发明的另一个方面，R2是-C(O)NRaRb。在本发明的另一个方面，R2是羟基。
在本发明的另一个方面，R3是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR。在本发明的另一个方面，R3是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4或-S(O)pR。在本发明的另一个方面，R3是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NHR4、N3或-S(O)pR。在本发明的另一个方面，R3是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-NHR4、N3或-S(O)pR。在本发明的另一个方面，R3是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2或N3。
在本发明的另一个方面，R3是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或N3。在本发明的另一个方面，R3是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基或N3。在本发明的另一个方面，R3是氢、卤代、羟基、氰基或N3。在本发明的另一个方面，R3是氢、氟代、氯代、溴代、N3、羟基或氰基。在本发明的另一个方面，R3是氢、氟代、氯代、N3、羟基或氰基。在本发明的另一个方面，R3是氢、氟代、羟基或氰基。在本发明的另一个方面，R3是氟代、氯代、羟基或氰基。在本发明的另一个方面，R3是氟代、羟基或氰基。在本发明的另一个方面，R3是氢。在本发明的另一个方面，R3是氟代。在本发明的另一个方面，R3是氯代。在本发明的另一个方面，R3是羟基。在本发明的另一个方面，R3是氰基。在本发明的另一个方面，R3是N3。
在本发明的另一个方面，R4是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6-烷基杂环；其中R4和R5C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基中的每一个可以任选地且独立地如本文中所述取代，且其中Ra、Rc、R4和R5取代基中的每一个可以任选地且独立地如本文中所述取代。在本发明的另一个方面，R4是-C(O)R5、-C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-C(S)R5、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5或-C(NR7)NRaR5，且其中Ra、Rc和R5取代基中的每一个可以任选地且独立地如本文中所述取代。在本发明的另一个方面，R4是-C(O)R5或-C(O)NRaR5，且其中Ra和R5取代基中的每一个可以任选地且独立地如本文中所述取代。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环，其中所述R5C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基可以任选地且独立地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb，其中所述R5C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤代、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基。Ra和Rc取代基也任选地被至少一个如本文中定义的取代基取代。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基或C0-C6烷基杂芳基，其中所述C0-C6烷基C3-C6环烷基或C0-C6烷基杂芳基部分任选地如本文中定义地取代。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2-环丙基、-(CH2)2-环丁基、-(CH2)2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基，其中所述R5取代基可以任选地且独立地如本文中定义地取代。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2-环丙基、-(CH2)2-环丁基、-(CH2)2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基，其中所述R5可以任选地且独立地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤代、羟基、氧代、甲氧基、-CF3、乙氧基、-S(O)pR、-SCH3、-SCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH环丙基、-NH环丁基、-NHCH2环丙基、-NHCH2环丁基、-NRaC(O)Rb、-C(O)NH2或-C(O)NRaR5。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基，其中所述R5取代基可以任选地且独立地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤代、羟基、氧代、-CF3、S(O)pR、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH环丙基、-NH环丁基、-NHC(O)H、-C(O)NH2或-C(O)NRaR5。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基，其中所述烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、环烷基(例如，环丙基和环丁基)或烷基环烷基(例如，-CH2环丙基)可以任选地且独立地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤代、羟基、氧代、-CF3、甲氧基、-SCH3、S(O)pR、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH环丙基、-NHC(O)H、-C(O)NH2或-C(O)NRaR5。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、-CH2-氧杂环丁烷、-CH2-硫杂环丁烷、-CH2-氮杂环丁烷或-CH2-四氢呋喃，它们中的每一个任选地如本文中定义地取代。在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、-CH2-氧杂环丁烷、-CH2-硫杂环丁烷或-CH2-氮杂环丁烷，它们中的每一个任选地如本文中定义地取代。在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、-CH2-氧杂环丁烷、-CH2-硫杂环丁烷或-CH2-氮杂环丁烷，它们中的每一个任选地如本文中定义地取代。在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是氧杂环丁烷、硫杂环丁烷或氮杂环丁烷，它们中的每一个任选地如本文中定义地取代。在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是-CH2-氧杂环丁烷、-CH2-硫杂环丁烷或-CH2-氮杂环丁烷，它们中的每一个任选地如本文中定义地取代。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、三唑、吡啶、哒嗪、吡嗪或嘧啶，它们中的每一个任选地如本文中定义地取代。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)R5时，那么R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C0-C6烷基C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基中的每一个任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤代、羟基、-S(O)pRc、C1-C6烷氧基、-S(O)pNRaRb或-SC(O)Rc；吡唑、吡啶、噁唑、哒嗪、三唑、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷，其中每个杂环和杂芳基部分任选地进一步被至少一个取代基取代，所述取代基选自氟代、羟基、甲基和氧代；其中p、Ra、Rb和Rc是如本文中定义的。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)NRaR5时，那么Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2-环丙基、-(CH2)2-环丁基或-(CH2)2-环戊基；其中所述烷基(例如甲基和丙基)、环烷基(例如，环丙基和环戊基)或烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基、-CH2-环戊基和-(CH2)2-环丁基)任选地被氰基或至少一个卤代取代基取代；且R5是如本文中定义的。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)NRaR5时，那么Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基；其中所述烷基(例如，甲基和丙基)、环烷基(例如，环丙基和环戊基)或烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基和-CH2-环戊基)任选地被氰基或至少一个卤代取代基取代；且R5是如本文中定义的。
在本发明的另一个方面，当R4是-C(O)NRaR5时，那么Ra是氢或甲基，且R5选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基和C0-C6烷基杂环，其中所述烷基和烷基杂环部分每个任选地如本文中所述地取代。
在本发明的另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，且Rc是如本文中定义的，且所述Rc取代基任选地被至少一个如本文中定义的取代基取代。在本发明的另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，Rc是任选地被至少一个如本文中定义的取代基取代的C1-C6烷基。在本发明的另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，Rc是任选地被至少一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自氰基或卤代。在本发明的另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，且Rc是C1-C6烷基。在本发明的另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，且Rc是甲基、乙基、丙基或异丙基。在本发明的另一个方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，且Rc是甲基或乙基。
在本发明的另一个方面，R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-C(O)NH2。在本发明的另一个方面，R6是氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本发明的另一个方面，R6是氰基、甲基、乙基或C1-C6卤代烷基。在本发明的另一个方面，R6是氰基、甲基或C1-C6卤代烷基。在本发明的另一个方面，R6是氰基或C1-C6卤代烷基。在本发明的另一个方面，R6是C1-C6卤代烷基。在本发明的另一个方面，R6是-CF3、-CHF2、-CH2F和-CF2Cl。在本发明的另一个方面，R6是-CF3、-CHF2和-CH2F。在本发明的另一个方面，R6是-CF3。
在本发明的另一个方面，R7是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基。在本发明的另一个方面，R7是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氰基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基。在本发明的另一个方面，R7是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氰基、-S(O)pRc或甲氧基。在本发明的另一个方面，R7是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或甲氧基。在本发明的另一个方面，R7是氢、甲基、乙基、丙基或甲氧基。
在本发明的另一个方面，R8是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氰基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基。在本发明的另一个方面，R8是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氰基、-S(O)pRc、甲氧基或乙氧基。在本发明的另一个方面，R8是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氰基或甲氧基。在本发明的另一个方面，R8是氢、甲基、乙基、丙基或甲氧基。
在本发明的另一个方面，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基。在本发明的另一个方面，R是甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基。
在本发明的另一个方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，每个烷基部分任选地如本文中定义地取代。在本发明的另一个方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基，每个烷基部分任选地如本文中定义地取代。在本发明的另一个方面，Ra是氢、甲基或乙基，每个烷基任选地如本文中定义地取代。
在本发明的另一个方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基或-CH2-环丁基，每个烷基、环烷基和烷基环烷基部分任选地如本文中定义地取代。在本发明的另一个方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CH2-环丙基或-CH2-环丁基，每个烷基、环烷基和烷基环烷基部分任选地如本文中定义地取代。在本发明的另一个方面，Ra是氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CH2-环丙基或-CH2-环丁基，每个烷基、环烷基和烷基环烷基部分任选地如本文中定义地取代。
在本发明的另一个方面，Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基或C0-C3烷基杂芳基。在本发明的另一个方面，Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C0-C3烷基杂芳基。在本发明的另一个方面，Rb是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在本发明的另一个方面，Rb是氢、甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、环丙基或环丁基。
在本发明的另一个方面，任何硫杂环丁烷基部分的硫原子可以任选地如本文中定义地取代，例如被1或2个氧原子和1个烷基取代。
在本发明的另一个方面，当A是苯基、萘基或吡啶基时，那么R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤代、羟基和C1-C6卤代烷基；且R2是卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb或-OR；且R3是氢、卤代、羟基、N3或氰基；且R4是-C(O)R5；且R6是C1-C6卤代烷基，其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐。在本发明的另一个方面，当A是苯基时，那么R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤代和CF3；且R3是卤代或羟基；且R6是CF3；其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面是选自以下的式(1)化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐：
1-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
1-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(4-{3-氟-1-[(甲基磺酰基)-乙酰基]氮杂环丁烷-3-基}苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯；
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-[4-(3-氟-1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯；
1-(3-氟-3-{4-[4-(3,4,5-三氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
5-[4-(3-氟-1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮；和
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮。
在本发明的另一个方面是选自以下的式(1)的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐：
1-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
1-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(4-{3-氟-1-[(甲基磺酰基)-乙酰基]氮杂环丁烷-3-基}苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯；
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-[4-(3-氟-1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯；
1-(3-氟-3-{4-[4-(3,4,5-三氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；和
5-[4-(3-氟-1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯。
在本发明的另一个方面是选自以下的式(1)的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐：
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；和
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮。
在本发明的另一个方面是选自以下的式(1)的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐：
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮；和
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮。
在本发明的另一个方面是一种组合物，其包含：(a)式(1)化合物、其立体异构体或其兽医学上或药学上可接受的盐，和(b)兽医学上或药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。变量R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n是如本文中定义的。优选地，所述组合物包含治疗有效量的式(1)化合物、其立体异构体或其兽医学上或药学上可接受的盐以及兽医学上或药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。所述组合物可以包含至少一种另外的兽医学药剂。优选的另外的兽医学药剂包括杀内寄生虫剂、杀内外寄生虫剂、杀外寄生虫剂、杀昆虫剂和抗蠕虫剂，并且在本文中描述。
所述组合物可以包含至少一种另外的兽医学药剂。优选的另外的兽医学药剂包括杀内寄生虫剂、杀内外寄生虫剂、杀外寄生虫剂、杀昆虫剂和抗蠕虫剂，并且在本文中描述。在本发明的一个方面，所述另外的兽医学药剂选自：阿米曲士、氨基乙腈、抗蠕虫剂(例如，阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、八缩酚酸肽、奥芬达唑、奥苯达唑、对郝青酰胺(paraherquamide)、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻苯唑、四米唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔等)、阿维菌素(例如，阿巴克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁等)、米尔倍霉素、米尔倍霉素肟、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、烯虫乙酯、烯虫炔酯、甲氧普烯、氰氟虫腙、氯硝柳胺、扑灭司林、除虫菊素、吡丙醚和多杀菌素。在本发明的另一个方面，所述其它药剂选自氨基乙腈、阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、对郝青酰胺、帕苯达唑、吡喹酮、噻苯唑、四米唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔、阿巴克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔倍霉素、米尔倍霉素肟、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、烯虫乙酯、烯虫炔酯、甲氧普烯、氰氟虫腙、氯硝柳胺、吡丙醚、多杀菌素、及其混合物。在本发明的另一个方面，所述其它药剂选自氨基乙腈、噻嘧啶、对郝青酰胺、吡喹酮、阿巴克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔倍霉素和米尔倍霉素肟、及其混合物。在本发明的另一个方面，所述其它药剂选自阿巴克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔倍霉素和米尔倍霉素肟、及其混合物。在本发明的另一个方面，所述其它药剂选自阿巴克丁、多拉克汀、依立诺克丁、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔倍霉素和米尔倍霉素肟、及其混合物。在本发明的另一个方面，所述其它药剂选自莫昔克丁、司拉克丁和米尔倍霉素肟、及其混合物。在本发明的另一个方面，所述其它药剂选自莫昔克丁和米尔倍霉素肟、及其混合物。在本发明的另一个方面，所述其它药剂是吡喹酮、莫昔克丁、米尔倍霉素肟、噻嘧啶、及其混合物。在本发明的另一个方面，所述其它药剂是莫昔克丁。在本发明的另一个方面，所述其它药剂是米尔倍霉素肟。在本发明的另一个方面，所述其它药剂是噻嘧啶。
在本发明的另一个方面是式(1)化合物用于制备药物的用途。
在本发明的另一个方面是一种治疗动物中的寄生虫感染或侵袭的方法，所述方法包括以下步骤：给所述需要这种治疗的动物施用治疗有效量的本发明的化合物、其立体异构体或其兽医学上可接受的盐。在一个方面，所述动物是哺乳动物，尤其是伴侣动物(例如，狗、猫或马)或家畜(例如，绵羊、山羊、牛和猪)。在另一个方面，所述动物是鸟类，尤其是家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)。在另一个方面，所述动物是鱼类。本发明的化合物及其组合物可以口服地或局部地施用给动物。本发明的化合物及其组合物还可以通过肌肉内、腹膜内或皮下注射施用给动物。优选地，本发明的化合物及其组合物可以口服地或局部地施用给动物。
在本发明的另一个方面是一种治疗动物中的寄生虫感染或侵袭的方法，所述方法包括以下步骤：给所述需要这种治疗的动物与至少一种另外的兽医学药剂联合地施用治疗有效量的本发明的化合物、其立体异构体或其兽医学上可接受的盐。在一个方面，所述动物是哺乳动物，尤其是伴侣动物(例如，狗、猫或马)或家畜(例如，绵羊、山羊、牛和猪)。在另一个方面，所述动物是鸟类，尤其是家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)。在另一个方面，所述动物是鱼类。本发明的化合物及其组合物可以口服地或局部地施用给动物。本发明的化合物及其组合物还可以通过肌肉内、腹膜内或皮下注射施用给动物。优选地，本发明的化合物及其组合物可以口服地或局部地施用给动物。同样优选地，本发明的化合物可以通过注射施用。
单独的或与另外的兽医学药剂组合的本发明化合物可以作为以下形式施用：(a)单一兽医学组合物，其包含本发明的化合物、其立体异构体、其兽医学上可接受的盐，和任选的至少一种如本文中所述的另外的兽医学药剂，以及兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，或(b)2种单独的兽医学组合物，其包含：(i)第一组合物，其包含本发明的化合物、其立体异构体、其兽医学上可接受的盐以及兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，和(ii)第二组合物，其包含至少一种如本文中所述的另外的兽医学药剂以及兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。所述兽医学组合物可以同时或依次并以任何次序施用。
本文中引用的所有WO专利公开都通过引用并入。
定义
为了如本文所述和要求保护的本发明的目的，如下定义以下术语和短语：
除非另有说明，本文中使用的“另外的兽医学药剂”表示其它兽医学或药学化合物或产品，其提供治疗有效量的所述药剂，所述药剂可用于如本文中所述治疗动物中的寄生虫感染。
除非另有说明，本文中使用的“烷氧基”表示具有另一个烷基取代基的氧部分。烷氧基的烷基部分(即，烷基基团)具有与下文相同的定义。非限制性例子包括：-OCH3、-OCH2CH3等。
除非另有说明，本文中使用的“烷基”表示通式CnH2n+1的饱和单价烃烷烃基。所述烷烃基可以是直链或支链的，并且可以是未被取代的或被取代的。例如，术语“(C1-C6)烷基”表示含有1-6个碳原子的单价直链或支链脂族基团。(C1-C6)烷基的非排它例子包括、但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。所述烷基部分可以通过脂族链的任一个碳原子连接到化学部分。烷基任选地如本文中所述地取代。此外，当用于复合词诸如烷基苯基中时，所述烷基部分具有如本文所定义的相同含义，并且可以通过脂族链的任一个碳原子连接到化学部分。复合词烷基苯基的非限制性例子包括：C1烷基苯基是-CH2苯基，C2烷基苯基是-CH2CH2苯基，C0苯基是苯基，等。
除非另有说明，本文中使用的“烯基”表示具有2至6个碳原子且含有至少一个碳-碳双键(例如-C＝C-、或-C＝CH2)的直链或支链脂族烃链。烯基的非排它例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。
除非另有说明，本文中使用的“炔基”表示具有2至6个碳原子且含有至少一个碳-碳三键(例如，-C≡C-或-C≡CH)的直链或支链脂族烃链。炔基的非排它例子包括：乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基等。
除非另有说明，本文中使用的“动物”表示单个动物，其为哺乳动物、鸟或鱼。具体地，哺乳动物表示人和非人的脊椎动物，其为分类学的哺乳动物纲的成员。非人哺乳动物的非排它例子包括伴侣动物(例如，犬科动物、猫科动物和马科动物)和家畜(例如，牛科动物、猪和羊)。伴侣动物的非排它例子包括：狗、猫、骆马和马。优选的伴侣动物是狗、猫和马。更优选是狗。家畜的非排它例子包括：猪、骆驼、兔、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛科动物(牛)和野牛。优选的家畜是牛和猪。具体地，鸟表示分类学鸟纲的脊椎动物。禽类是有羽毛的、有翅膀的、双足的、温血的和产卵的。鸟的非排它例子包括家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)，所有这些在本文中被称为家禽。具体地，鱼类表示分类学软骨鱼纲(软骨鱼，例如，鲨鱼和鳐)以及硬骨鱼纲(硬骨鱼)，它们生活在水中，具有用于呼吸的鳃或被粘液覆盖的皮肤，有鳍，并且可以具有鳞片。鱼的非排它例子包括鲨鱼、鲑鱼、鳟鱼、白鲑鱼、鲶鱼、罗非鱼、海鲈鱼、鲔鱼、大比目鱼、大菱鲆、比目鱼、鳎、条纹鲈鱼、鳗鱼、黄鳍短须石首鱼、石斑鱼等。
除非另有说明，本文中使用的“碳环”表示仅含有碳原子的部分饱和的或饱和的5至7元环，并且可以为单环或者稠合环或螺环部分的一部分。碳环的例子包括环戊烷、环己烷和环庚烷。碳环任选地如本文中所述地取代。
本文中使用的“手性”表示分子的不能将它重叠在它的镜像上的结构特性(例如，“R”和“S”对映异构体)。该术语在式1中也被描绘为星号(即，*)。被式1包括的后续化学物质也被视作是手性的，不论在本发明的物质通式中是否使用“*”。因此，本发明的化合物(包括在加工过程中制备的一些中间体)包括S和R对映异构体。
除非另有说明，本文中使用的“本发明的化合物”表示式(1)化合物的化合物及其立体异构体。
除非另有说明，本文中使用的“环烷基”包括完全饱和的或部分饱和的碳环的烷基部分。部分饱和的环烷基的非限制性例子包括：环丙烯、环丁烯、环庚烯、环辛烯、环庚-1,3-二烯等。优选的环烷基是3至6元饱和单环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以通过碳环内的任一个碳原子连接到化学部分。环烷基任选地被至少一个取代基取代。另外，当在复合词诸如烷基环烷基中使用时，所述烷基和环烷基部分具有如本文所定义的相同含义，并且可以通过脂族链中的任一个碳原子连接到化学部分。C0-C6烷基C3-C6环烷基的例子包括、甲基环丙烷(C1烷基C3环烷基或-CH2环丙烷)、乙基环丙烷(C2烷基C3环烷基或-CH2CH2环丙烷)、甲基环丁烷(C1烷基C4环烷基或-CH2环丁烷)、乙基环丁烷(C2烷基C4环烷基或-CH2CH2环丁烷)、甲基环己烷(C1烷基C6环烷基或-CH2环己烷)等。C0烷基C3-C6环烷基是C3-C6环烷基。环烷基部分任选地如本文中所述地取代。
除非另有说明，本文中使用的“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘。此外，当在复合词诸如“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯基”或“卤代炔基”中使用时，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基可以部分地或完全地被相同或不同的卤素原子取代，并且所述烷基、烷氧基、烯基和炔基部分具有如上相同含义，并且可以通过脂族链的任一个碳原子连接到化学部分。“卤代烷基”的例子包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCI2-等。术语“卤代烷氧基”的定义类似于术语“卤代烷基”。“卤代烷氧基”的例子包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-等。术语“卤代烯基”的定义类似于术语“卤代烷基”，不同之处在于脂族链含有至少一个碳-碳双键。“卤代烯基”的例子包括CF3CH＝CH-、Cl3CCH＝CH-、HF2CCH＝CH-和F3CCH＝CH-等。术语“卤代炔基”的定义类似于术语“卤代烷基”，不同之处在于脂族链含有至少一个碳-碳三键。“卤代炔基”的例子包括F3CC≡C-、Cl3CC≡C-、HF2CC≡C-等。
除非另有说明，本文中使用的“杂芳基”或“Het”表示5至6元芳族单环环或8至10元稠合的芳族环，其中所述单环和稠环部分含有一个或多个各自独立地选自N、O或S的杂原子，优选1-4个杂原子。单环杂芳基的非排它例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。稠环杂芳基的非排它例子包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]-噻二唑,等。杂芳基可以通过单环或稠环内的碳原子或氮杂原子中的任一个连接到化学部分。此外，当在复合词诸如烷基杂芳基中使用时，所述烷基和杂芳基部分具有与本文所定义的相同含义，并且可以通过脂族链的任一个碳原子连接到化学部分。例如，C0烷基杂芳基是杂芳基，C1烷基杂芳基是-CH2杂芳基、C2烷基杂芳基是-CH2CH2杂芳基，等。杂芳基任选地如本文中所述地取代。
除非另有说明，本文中使用的“杂环”表示含有一个或多个各自独立地选自N、O或S的杂原子的部分饱和的或饱和的3至7元单环，优选1-4个杂原子。杂环可以是稠环或螺环部分的一部分。杂环的非排它例子包括氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、2H-氮杂环丙烷、2,3-二氢-氮杂环丁二烯、3,4-二氢-2H-吡咯等。杂环基团可以通过环内的碳原子或氮杂原子中的任一个连接到化学部分。此外，当在复合词诸如烷基杂环中使用时，所述烷基和杂环部分具有与本文所定义的相同含义，并且可以通过脂族链的任一个碳原子连接到化学部分。例如，C0烷基杂环是杂环，C1烷基杂环是-CH2杂环，C2烷基杂环是-CH2CH2杂环，等。杂环任选地如本文中所述地取代。
本文中使用的“任选地取代的”可以与短语“被取代的或未被取代的”互换使用。除非另有说明，任选地被取代的基团可以在该基团的每个可取代位置处具有取代基，且每个取代彼此独立。任选地被取代的基团还可以不具有取代基。因此，短语“任选地被至少一个取代基取代”是指，取代基的数目可以在0至可用取代位置的数目之间变化。
除非另有说明，本文中使用的“寄生虫”表示内寄生虫和外寄生虫。内寄生虫是生活在其宿主体内的寄生虫，且包括蠕虫纲(例如，吸虫类、绦虫类和线虫类)和原生动物。外寄生虫是节肢动物门的生物(例如，蛛形纲动物、昆虫纲动物和甲壳纲动物(例如，桡足类海虱)，其通过其宿主的皮肤或在其宿主的皮肤上进食。优选的蛛形纲动物是蜱螨目，例如，蜱和螨。优选的昆虫纲动物是蠓、蚤、蚊、叮咬蝇类(厩蝇、角蝇、丽蝇、马蝇等)、臭虫和虱。优选的本发明化合物可以用于治疗寄生虫，即，治疗寄生虫感染或侵袭。
除非另有说明，本文中使用的“保护基”或“Pg”表示这样的取代基：其通常用于阻断或保护化合物上的胺由此保护其官能性，同时允许化合物上的其它官能团的反应。胺保护基的非排它例子包括：酰基(例如，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、酰基异硫氰酸盐、氨基己酰基、苯甲酰基等)、酰氧基(例如，1-叔丁基氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔基氧基羰基、苄氧基-羰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等)、二苯基甲烷和苄基氨基甲酸酯。
除非另有说明，本文中使用的“治疗有效量”表示这样的本发明的化合物的量：其(i)治疗特定寄生虫感染或侵袭，(ii)缓解、改善或消除特定寄生虫感染或侵袭的一种或多种征状，或(iii)预防或延缓本文所述的特定寄生虫感染或侵袭的一种或多种征状的发作。
除非另有说明，本文中使用的“治疗”等表示逆转、减轻或抑制寄生虫感染、侵袭或病症。取决于动物的状况，本文中使用的这些术语也包括预防障碍或病症的发作或者与障碍或病症相关的征状的发作，包括在罹患所述感染或侵袭之前，减轻障碍或病症或者与其相关的征状的严重程度。因此，治疗可以表示将本发明化合物施用给在施用时尚未罹患所述感染或侵袭的动物。治疗还包括防止感染或侵袭的复发或者与其相关的征状的复发，以及对“防治”(例如，杀死、击退、驱除、使之失去能力、阻止、消除、减轻、使之最小化和根除)的提及。
除非另有说明，本文中使用的“兽医学可接受的”指示，所述物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与其它成分相容，所述其它成分包括制剂、组合物和/或用其治疗的动物。术语“药学上”可接受的具有与关于“兽医学上”可接受的所述相同的含义。
具体实施方式
本发明提供了可用作动物的抗寄生虫剂的式(1)化合物、其立体异构体、以及兽医学组合物，具体地，充当杀外寄生虫剂的化合物。
通过包括类似于化学领域中众所周知方法的方法的合成途径，特别是参考本文所含的描述，可以合成本发明的化合物。起始原料通常可得自诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)的商业来源，或者使用本领域技术人员众所周知的方法容易地制备(例如，通过在以下文献中一般地描述的方法制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser,“Reagents for Organic Synthesis”,1；19,Wiley,New York(1967,1999版.),或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.编Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库得到))。为了例证目的，下面所描绘的反应方案证实了合成本发明化合物的可能途径以及关键中间体。关于各个反应步骤的更详细描述，参见下面的实施例部分。技术人员会明白，其它合适的起始原料、试剂和合成途径可以用于合成本发明化合物及其多种衍生物。此外，考虑到本公开内容，使用技术人员众所周知的常规化学方法，可以进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
本文所述的本发明化合物含有至少一个不对称或手性中心；并且，因此，以不同的立体异构形式存在。R和S构型是基于已知的手性反转/保持化学的知识。除非另外指明，本发明化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物和非对映异构体混合物)意图形成本发明的一部分。
通过本领域技术人员众所周知的方法，诸如色谱法和/或分步结晶，基于它们的物理化学差异，可以将对映异构的混合物分离为它们的各对映异构体。可以用于从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述，可以参见：Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates andResolutions,John Wiley and Sons,Inc.(1981)。
本发明的化合物可以作为一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。本领域技术人员会明白，一种立体异构体可以具有更高的活性，和/或在相对于其它立体异构体富集时或在与其它立体异构体分离时可以表现出有益效果。此外，技术人员知晓如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。本发明的化合物可以作为立体异构体的混合物、单个立体异构体或作为光学活性形式存在。例如，式1的两种可能的对映异构体被描绘为式1a和式Ib，其包含用星号(*)标出的手性中心。本文所绘制的分子图示遵循描绘立体化学的标准惯例。
取代基R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n是如本文中所述的。为了例证目的，下面所绘的反应方案显示了合成本发明的关键中间体和化合物的可能途径。关于各个反应步骤的更详细描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员会明白，其它合适的起始原料、试剂和合成途径可以用于合成本发明的中间体和化合物及其多种衍生物。此外，考虑到本公开内容，使用常规方法，可以进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。方案1-13描绘了可用于制备和分离本发明化合物的一般规程。但是，应当理解，如本文充分描述和如权利要求书所阐述的发明无意受下述方案或制备模式的细节所限。
在本发明的化合物的制备中，保护中间体的远端官能团免于不希望的反应，可以用保护基实现。术语“保护基”或“Pg”表示这样的取代基：其通常用于阻断或保护特定官能团，同时使化合物上的其它官能团反应。例如，胺保护基是连接到胺上的阻断或保护化合物或中间体的胺官能团的取代基。合适的胺保护基包括：1-叔丁基氧基羰基(Boc)；酰基，包括：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯-乙酰基、邻硝基苯基-乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、酰基异硫氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等；和酰氧基，包括：甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基-乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔基氧基羰基、苄氧基-羰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等。类似地，二苯基甲烷和苄基氨基甲酸酯可以用作胺保护基。本领域技术人员会容易地确定合适的保护基及它们各自的用途。关于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene,Protective Groups in  Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
在下面的方案和实施例中，以下催化剂/反应物和各种缩写包括：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；四氢呋喃(THF)；三氟乙酸(TFA)；异丙基氯化镁(iPrMgCl)；叔丁基氧基羰基(BOC或Boc)；三乙胺(Et3N)；当量(eq)；二氯甲烷(CH2Cl2)；双(2-甲氧基乙基氨基三氟化硫(BAST)；二乙基氨基三氟化硫(DAST)；羰基二咪唑(CDI)；4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；双(1,5-环辛二烯二氯化二铱(1)([Ir(COD)]2)；双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS)；1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)；氰化钾(KCN)；甲醇(MeOH)；N-氯琥珀酰亚胺(NCS)；三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)；二氯甲烷(DCM)；氯化锂(LiCl)；盐酸(HCl)；丁基乙烯基醚(BVU)；三乙胺(TEA)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)；1-羟基苯并三唑(HOBt)；乙腈(Acn或MeCN)；三苯基膦(PPh3)；1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)；三氧化硫-吡啶复合物(Py-SO3,或SO3-Py)；催化剂(cat)；水性的(aq)；薄层色谱法(TLC)；乙酸乙酯(EtOAc)；二甲亚砜(DMSO)；乙酸钯(ll)(Pd(OAc)2)；Xtalflor(Xtalflor-E和Xtalflor-M,去氧代氟化试剂)；正丁基锂(n-BuLi)；氘代氯仿(CDCl3)；钯(ll)[1,3-双(二苯基膦基)丙烷](Pd-dppp)；N,N-二异丙基乙胺(Hunig氏碱)；2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷(劳森试剂)；和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)。
方案1
R2和n是如本文中定义的。
使用在方案1中解释的方法，可以制备式2.2的化合物(下面)。溴代碘苯1.1的选择性Grignard金属化和向受保护的氮杂环丁酮的添加，会提供苯基氮杂环丁烷衍生物1.2。例如通过用氟化剂(BAST、DAST或Xtalflor)处理，可以进一步操作羟基官能团，以提供苯基氮杂环丁烷1.3的其它类似物。
方案2
R2、R3和n是如本文中定义的。
可替换地，使用在方案2中解释的方法，可以制备式2.2的化合物。当R3是吸电子基团(CN、CO2R、SO2R等)时，通过用六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)处理，可以完成氮杂环丁烷环的去质子化。该金属化的物质然后可以经历溴代氟代苯2.1的氟的SNAr置换反应，以提供式2.2的被取代的氮杂环丁烷类似物。其它被取代的苯基氮杂环丁烷可以购自商业来源或使用类似于在文献(参见例如:WO2012017359或Justus Liebigs Annalen der Chemie(1961),647,83-91)中找到的那些的规程来制备。
方案3
R、R1a、R1b、R1c、R2、R3R6和n是如本文中定义的。
使用方案3解释的方法，可以制备式3.3的化合物。钯催化的溴苯基氮杂环丁烷2.2与乙烯基醚的缩合会提供乙酰苯3.1，其在有碱诸如碳酸铯存在下可以经历与被取代的苯基酮衍生物3.2的缩合，以产生烯酮3.3。通过在有格氏试剂存在下使溴苯与乙基酯反应，可以制备苯基酮衍生物3.2。
方案4
R1a、R1b、R1c、R2、R3R6和n是如本文中定义的。
使用方案4解释的方法，可以制备式4.4的二氢吡咯化合物。如在WO2011128299或WO2011154555中所述，烯酮3.3可以经历硝基甲烷或氰化物的迈克尔加成，以提供中间体4.1或4.2。还原成胺，随后环化，会提供二氢吡咯4.3。还原可以在多种标准条件下实现，包括、但不限于：Zn/HCl，H2+催化剂(cat.)诸如拉尼镍或钯，硼氢化物或氢化铝还原剂，等。然后可以在酸性条件(诸如HCl/MeOH或三氟乙酸在CH2Cl2中的溶液)下将氮杂环丁烷环去保护，以提供二氢吡咯苯基氮杂环丁烷4.4。
方案5
R1a、R1b、R1c、R2、R3R6和n是如本文中定义的。
使用方案5解释的方法，可以制备式5.3的吡咯烷化合物。根据已知的化学方法，诸如在WO2008128711中描述的那些，可以制备季苯基吡咯烷5.1。在有钯催化剂存在下吡咯烷与溴苯基氮杂环丁烷2.2的反应，会提供式5.2的化合物。在酸性条件(诸如HCl/MeOH或三氟乙酸在CH2Cl2中的溶液)下将氮杂环丁烷环去保护，会提供吡咯烷基苯基氮杂环丁烷5.3。
方案6
R1a、R1b、R1c、R2、R3R6和n是如本文中定义的。
使用方案6解释的方法，可以制备式6.3的二噁唑化合物。可以在一锅两步方法中将肟6.1(WO2012017359)转化成二噁唑环。用N-氯琥珀酰亚胺处理所述肟，会提供氯代肟，其经历与芳基酮3.2的[3+2]环化，以提供二噁唑6.2。这些步骤也可以作为单独反应来进行。在酸性条件(诸如HCl/MeOH或三氟乙酸在CH2Cl2中的溶液)下可以除去氮杂环丁烷上的Boc保护基。
方案7
R1a、R1b、R1c、R2、R3R6和n是如本文中定义的。
使用方案7解释的方法，可以制备式7.4的噁唑啉化合物。通过在有氨源或甲酰胺存在下钯催化的一氧化碳羰基化，进行的2.2的酰胺化，得到伯酰胺7.1。其可以在有次碘酸叔丁酯存在下经历与烯烃7.2的环加成，如(Chem.Comm,2007,3279)所述。在酸性条件(诸如HCl/MeOH或三氟乙酸在CH2Cl2中的溶液)下可以除去氮杂环丁烷上的Boc保护基。根据在WO2011/124998中描述的方法，可以制备烯烃7.2。
方案8
R1a、R1b、R1c、R2、R3R4、R6、R8和n是如本文中定义的。
使用在方案8中解释的规程，可以制备式8.3的二氢吡唑化合物。在酸性条件(诸如HCl/MeOH或三氟乙酸在CH2Cl2中的溶液)下，可以除去氮杂环丁烷3.3上的Boc保护基。通过在有碱(例如，Et3N、吡啶、iPr2NEt和DMA)存在下氮杂环丁烷8.1与酰基氯的反应，或者通过利用缩合剂诸如HATU、CDI、EDC或HOBt与羧酸缩合，可以完成氮杂环丁烷环的酰化，以得到酰胺8.2。通过在有三乙胺或类似碱存在下氮杂环丁烷8.1与磺酰氯的反应，可以制备氮杂环丁烷环的磺酰胺类似物，产生期望的磺酰胺8.2。通过如在方案11中所示的标准烷基化化学法，可以从氮杂环丁烷8.1制备这样的化合物：其中R4是烷基或被取代的烷基。可替换地，通过用对应的醛进行还原胺化，可以制备烷基类似物。通过在有叔胺碱存在下氮杂环丁烷8.1与异氰酸酯或与形成的氨甲酰氯的反应，可以制备脲类似物，以提供脲8.2。式8.2的烯酮与肼在极性质子溶剂(诸如乙醇或甲醇)中的环加成会提供二氢吡唑8.3。在化学文献中确定地记载了肼与烯酮的环加成的一般规程(例如，参见：Tetrahedron Letters,2004,1489或Bioorg.Med Chem Letters,2006,3175)。
方案9
R1a、R1b、R1c、R2、R3、R5、R6、B和n是如本文中定义的。
化合物9.1代表式4.4、5.3、6.3或7.4的化合物。可以如在方案9中所示制备氮杂环丁烷环的酰胺类似物。通过在有碱(例如，Et3N、吡啶、iPr2NEt和DMA)存在下氮杂环丁烷9.1与酰基氯的反应，或者通过利用缩合剂诸如HATU、CDI、EDC或HOBt与羧酸缩合，可以完成氮杂环丁烷环的酰化，以得到化合物9.2。
方案10
R1a、R1b、R1c、R2、R3、R5、R6、B和n是如本文中定义的。
化合物9.1代表式4.4、5.3、6.3或7.4的化合物。可以如在方案10中所示制备氮杂环丁烷环的磺酰胺类似物。在有三乙胺存在下氮杂环丁烷9.1与磺酰氯的反应可以产生期望的磺酰胺10.1。
方案11
R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6、B和n是如本文中定义的。
化合物9.1代表式4.4、5.3、6.3或7.4的化合物。
通过如在方案11中所示的标准烷基化化学法，可以从氮杂环丁烷9.1制备这样的化合物：其中R4是烷基或被取代的烷基。可替换地，通过用对应的醛还原胺化，可以制备烷基类似物。
方案12
R1a、R1b、R1c、R2、R3、Ra、R5、R6和n是如本文中定义的。
化合物9.1代表式4.4、5.3、6.3或7.4的化合物。可以如在方案12中所示制备脲类似物。在有叔胺碱存在下氮杂环丁烷9.1与异氰酸酯或预形成的氨甲酰氯的反应会提供脲12.1。
方案13
R1a、R1b、R1c、R2、R3R5、R6、R7、B和n是如本文中定义的。
通过在回流的甲苯中用劳森试剂处理酰胺9.2，可以制备硫代酰胺13.1。可以将三氟甲基磺酸甲酯加入硫代酰胺13.1在溶剂(诸如CH2Cl2)中的溶液中，以形成硫代亚氨酸酯中间体。随后可以将被取代的胺(例如，H2NCN、H2NS(O)pR、H2NR、H2NOH等)和Hunig氏碱在THF中的溶液直接加入硫代亚氨酸酯溶液中，以得到脒13.2。
本领域技术人员会认识到，在某些情况下，在如方案中所述引入给定试剂之后，可能必须进行未详细描述的其它常规合成步骤，以完成式(1)化合物的合成。
本发明包括所有兽医学上可接受的同位素标记的式(1)化合物，其中一个或多个原子被这样的原子替代：其具有相同原子数，但原子质量或质量数不同于在自然界中常见的原子质量或质量数。
适合于包含在本发明化合物中的同位素的例子包括：氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；以及硫的同位素，诸如35S。
技术人员会明白，可以如下制备本发明的化合物：通过本文所述的那些方法以外的方法(通过引用并入本文)，通过改进本文所述方法和/或改进本领域已知的方法(例如本文所述的现有技术)，或使用标准教科书诸如“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupTransformations”,RC Larock,Wiley-VCH(1999年版或更新版)。
式(1)化合物可以用作抗外寄生剂和内寄生剂，因此，本发明的另一个实施方案是兽医学或药学组合物，其包含治疗有效量的式(1)化合物、其立体异构体、和兽医学上或药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。本发明的化合物(包括其中所用的组合物和方法)还可以用于制备药物，所述药物用于本文所述的治疗用途。
通过将式(1)化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且包括诸如以下材料：碳水化合物、蜡类、水溶性的和/或可溶胀的聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于施用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为可以安全施用于动物的溶剂来选择溶剂。所述制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其兽医学组合物)的优美外观或辅助兽医学或药学产品(即，药物)的制备。
可以使用常规溶解和混合规程来制备制剂。用于它们的制备的这类组合物和方法可以参见，例如，‘Remington’s Veterinary Sciences’,第19版(MackPublishing Company,1995；和“Veterinary Dosage Forms:Tablets,Vol.1”,H.Lieberman和L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)。例如，在有一种或多种其它赋形剂存在下，将主体药用物质(即，本发明的化合物或该化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物))溶解在合适的溶剂中。本发明的化合物通常被配制为兽医学或药学剂型，以提供可容易控制的施用剂型。本发明的化合物也可以与动物饲料混合。
所述化合物可以单独施用，或在适于所预料的特定用途、待治疗的宿主动物的特定物种和所涉及的寄生虫的制剂中施用。通常，它们将作为与一种或多种兽医学上或药学上可接受的盐、赋形剂、稀释剂或载体结合的制剂来施用。术语“赋形剂”、“稀释剂”或“载体”在本文中用于描述式(1)化合物或任何其它抗寄生虫剂以外的任何成分。赋形剂、稀释剂或载体的选择将在很大程度上取决于诸如以下因素：特定施用模式，赋形剂、载体或稀释剂对溶解度和稳定性的影响，剂型的性质，和动物物种。
可以施用本发明化合物的方法包括口服施用、局部施用和注射(皮下、腹膜内和肌肉内)施用。式(1)化合物的优选施用方法是口服固体剂型或口服液体剂型。同样优选的是局部施用。
通过胶囊、大丸剂、片剂、粉剂、锭剂、咀嚼剂、多颗粒和纳米颗粒、凝胶剂、固体溶液、薄膜剂、喷雾剂、液体形式或与食品混合，可以口服施用式(1)化合物。口服施用是优选的施用方法，并且因此需要开发特别适合于这样的制剂的有活性的式(1)化合物。这样的制剂可以用作软或硬胶囊剂、片剂或咀嚼剂中的填充剂，并且通常包含载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲基纤维素或合适的油以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体形式包括混悬液、溶液、糖浆剂、灌服药和酏剂。液体制剂还可以通过将固体(例如得自药囊)重构来制备。通常通过将活性成分溶解或悬浮于合适介质中制备口服灌服药。可以为家畜和鱼制备饲料混合物。口服制剂可以包含约0.5mg/kg至50mg/kg的式(1)化合物，且优选约0.1mg/kg至30mg/kg的式(1)化合物。取决于治疗的宿主物种和治疗的寄生虫，可以调节剂量。
所述化合物可以局部地施用于皮肤或粘膜，即真皮地或透皮地。这是优选的施用方法，并且所以需要开发特别适合于这样的制剂(例如液体形式)的有活性的式(1)化合物。用于此目的的典型制剂包括浇淋、点涂、多点涂、条施、梳施、滚涂、浸蘸、喷雾、摩丝、洗发剂、粉末制剂、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂、扑粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、N-甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、聚乙二醇、丙二醇等。可以并入穿透促进剂-参见，例如，Finnin和Morgan的J PharmSci,88(10),955-958(1999年10月)。可以如下制备浇淋或点涂制剂：将活性成分溶解于可接受的液体载体媒介物(诸如二乙二醇丁醚、液状石蜡或非挥发性酯)中，任选地添加挥发性组分诸如丙-2-醇或乙二醇醚。可替换地，通过包封可以制备浇淋、点涂或喷雾制剂，以将活性剂的残余物留在动物的表面上，这种效果可以确保式(1)化合物具有增加的作用持续时间并且更持久，例如它们可以是更耐水的。本文预见到的组合的局部制剂可以包含约0.5mg/kg至50mg/kg的式(1)化合物，且优选约1mg/kg至10mg/kg的式(1)化合物。通过常规混合方法，可以制备根据本发明的适合用于点涂施用的组合物。施用的组合物的体积可以是约0.5mL/kg至5mL/kg，且优选约1mL/kg至3mL/kg。类似地，可以调节剂量。
通过支持基质，例如，项圈或耳标形状的合成或天然树脂、塑料、布料、皮革或其它这样的聚合系统，也可以局部地施用本发明的化合物。所述项圈或耳标可以通过任何方式进行涂布、浸渍、层压，从而提供兽医学上或药学上可接受的量的本发明的化合物，所述化合物是单独的或者与兽医学上或药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体以及任选的另外的兽医学药剂或其兽医学上或药学上可接受的盐一起。
可以向本发明的制剂中添加试剂，以改善这样的制剂在其要施用的动物表面上的持续时间，例如改善其在动物皮毛上的持续时间。特别优选的是，在要作为浇淋或点涂制剂施用的制剂中包含这样的试剂。这样的试剂的例子包括丙烯酸共聚物，特别是氟代丙烯酸共聚物。一种特别合适的试剂是商标试剂“Foraperle”(Redline Products Inc,Texas,USA)。某些局部制剂可以包含不可口的添加剂以使口服暴露最小化。
可以制备无菌溶液形式的可注射制剂，所述无菌溶液可以含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。可接受的液体载体包括：植物油诸如芝麻油，甘油酯诸如三醋汀，酯诸如苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物，以及有机溶剂诸如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛。如下制备所述制剂：将本发明的化合物单独地或与另外的兽医学药剂一起溶解或悬浮于液体载体中，使得最终制剂含有约0.01-50重量％的活性成分，优选约0.01％至约10重量％的活性成分。
用于注射的合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。皮下制剂通常为水溶液，其可以含有赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3-9)，但是对于某些应用，其可以更适当地配制为无菌非水性溶液或作为与合适的媒介物(诸如无菌的无热原水)结合使用的干粉形式。使用本领域技术人员众所周知的标准兽医技术，可以容易地在无菌条件下制备皮下制剂，例如，通过冷冻干燥。通过适当的配制技术，诸如掺入溶解度增强剂，可以增加用于制备皮下溶液的式(1)化合物的溶解度。
根据标准医药或兽医学实践，以常规方式制备这样的制剂。此外，这些制剂将随其中所含的活性化合物的重量而变化，取决于要被治疗的宿主动物的物种、感染或侵袭的严重程度和类型以及动物的体重。
对于鱼，通过饲料混合物形式，可以将本发明的化合物配制为用于口服施用。例如，可以将本发明的化合物配制在食物产品(例如，丸粒)中，所述食物产品可以作为饲料剂容易地分散给鱼。另外，通过将鱼浸泡在含有至少一种本发明化合物的水性环境中，可以局部使用本发明的化合物。例如，可以将鱼转移到缸中进行治疗，或者使其从一个保留地带进入另一个保留地带。也可以将本发明的化合物直接施用到含有鱼的水中。本发明的化合物可以是在任何可分散制剂中，以便在引入水中以后，所述化合物溶解于溶液中。可替换地，可以通过注射施用本发明的化合物。用于治疗鱼的优选注射途径是腹膜内或肌肉内。可注射制剂包括任何液体混悬液诸如油、水溶液或油和水乳液。本发明的化合物也可以与其它药剂、抗原、佐剂、载体、稀释剂或营养物共同施用。
式(1)化合物还对显示正常敏感性的动物害虫以及显示对广泛使用的杀寄生虫剂的动物害虫的所有或单个发育阶段具有活性。
如本文中所述，本发明的化合物可以单独施用，或者与至少一种另外的兽医学药剂(包括杀昆虫剂、杀螨剂、抗蠕虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、抗原生动物剂、杀细菌剂和生长调节剂)组合施用以形成多组分试剂，从而产生甚至更广谱的兽医学应用。因此，本发明还涉及一种组合物，其包含有效量的式(1)化合物、其立体异构体、和有效量的至少一种另外的兽医学药剂，并且还可以包含一种或多种兽医学上或药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
可以与本发明化合物一起使用的另外的兽医学药剂的下述列表意图说明可能的组合，但并非提出任何限制。另外的兽医学药剂的非限制性例子包括：阿米曲士、在公开WO1998/24767和WO2005/060749中描述的芳基吡唑、氨基乙腈、抗蠕虫剂(例如，阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、八缩酚酸肽、奥芬达唑、奥苯达唑、对郝青酰胺(2-去氧代对郝青酰胺、德奎太尔)、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻苯唑、四米唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔等)、茚虫威及其衍生物、阿维菌素(例如，阿巴克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁等)、米尔倍霉素、米尔倍霉素肟、DEET、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、昆虫生长调节剂(例如，烯虫乙酯、烯虫炔酯、甲氧普烯、吡丙醚等)、氰氟虫腙、氯硝柳胺、扑灭司林、除虫菊素、多杀菌素和甲脒(例如，得米地曲、阿米曲士等)、及其混合物。在某些情况下，式(1)化合物与另外的兽医学药剂的组合可以产生大于累加效应。在确保有效害虫防治的同时减少释放在环境中的活性成分的量，总是合乎需要的。
可能合乎需要的是，例如，为了治疗特定寄生虫感染或侵袭或者与其相关的病症的目的，单独地或者在包含兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物中施用本发明的化合物、其立体异构体。在本发明的范围内包括：两种或更多种兽医学组合物可以方便地以适合于组合物的共同施用的试剂盒形式组合，其中至少一种组合物含有根据本发明的式(1)化合物，且其它组合物含有另外的兽医学药剂。
本发明的化合物(包括其中所用的组合物和方法)还可以用于制备药物，所述药物用于本文所述的治疗用途。
本发明的化合物、其立体异构体以及包含治疗有效量的式(1)化合物和兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物可用作杀寄生虫剂(内寄生虫和外寄生虫)，用于防治和治疗动物中由所述寄生虫引起的感染或侵袭。本发明的化合物具有作为杀外寄生虫剂的效用，具体地，作为杀螨剂和杀昆虫剂。本发明的化合物也具有作为杀内寄生虫剂的效用。具体地，它们可以用在兽医学、家畜畜牧、鱼类养殖和公共卫生维护的领域中：对抗寄生在脊椎动物身上的螨类、昆虫类和内寄生虫，所述脊椎动物特别是温血脊椎动物，包括伴侣动物、家畜、鱼类和禽类。
外寄生虫的一些非限制性例子包括：蜱(例如，硬蜱属种(Ixodes spp.)(例如，肩突硬蜱(I.scapularis)、蓖子硬蜱(I.ricinus)、六角硬蜱(I.hexagonus)、全环硬蜱(I.holocyclus))、扇头蜱属种(Rhipicephalus spp.)(例如，血红扇头蜱(R.sanguineus))、牛蜱属种(Boophilus spp.)、钝眼蜱属种(Amblyommaspp.)(例如，斑点钝眼蜱(A.maculatum)、A.triste、小钝眼蜱(A.parvum)、卵圆钝眼蜱(A.ovale)、A.oblongoguttatum、A.aureolatum、卡延钝眼蜱(A.cajennense)、美洲钝眼蜱(A.americanum))、璃眼蜱属种(Hyalomma spp.)、血蜱属种(Haemaphysalis spp.)、革蜱属种(Dermacentor spp.)(例如，变异革蜱(D.variabilis)、安氏革蜱(D.andersoni)、网纹革蜱(D.reticulatus)、边缘革蜱(D.marginatus))、钝缘蜱属种(Ornithodorus spp.)等)；螨类(例如，皮刺螨属种(Dermanyssus spp.)、姬螯螨属种(Cheyletiella spp.)、疥螨属种(Sarcoptes spp.)(例如，人疥螨(S.scabiei))、痒螨属种(Psoroptes spp.)(例如，牛痒螨(P.bovis))、耳疥螨属种(Otodectes spp.)、皮螨属种(Chorioptesspp.)、蠕形螨属种(Demodex spp.)(例如，毛囊蠕形螨(D.folliculorum)、犬蠕形螨(D.canis)和皮脂蠕形螨(D.brevis))等)；嚼虱和吸吮虱(例如，畜虱属种(Damalinia spp.)、毛虱属种(Linognathus spp.)、血虱属种(Haematopinusspp.)、盲虱属种(Solenoptes spp.)、嚼虱属种(Trichodectes spp.)、猫羽虱属种(Felicola spp.)等)；蚤(例如，栉首蚤属种(Ctenocephalides spp.)等)；叮咬蝇类、蠓和蚊子(例如，虻属种(Tabanus spp.)、黑角蝇属种(Haematobiaspp.)、家蝇属种(Musca spp.)、螫蝇属种(Stomoxys spp.)、锥蝇属种(Cochliomyiaspp.)、蚋科种(Simuliidae spp.)、蠓科种(Ceratopogonidae spp.)、毛蠓科种(Psychodidae spp.)、伊蚊属种(Aedes spp.)、库蚊属种(Culex spp.)、按蚊属种(Anopheles spp.)等)；臭虫(例如，在臭虫属和臭虫科内的昆虫)；蛆(例如，皮蝇属种(Dermatobia spp.)、牛皮蝇(Hypoderma bovis)、纹皮蝇(H.lineatum))；和桡足类(例如，在管口目(包括疮痂鱼虱属和鱼虱属)内的海虱)。
本发明的化合物也可以用于治疗内寄生虫，例如，绦虫类(绦虫)、线虫类(线虫)和吸虫类(吸虫)。线虫类的非排它例子包括线虫、钩虫、鞭虫和恶丝虫。胃肠道线虫的非排它例子包括：奥氏奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)(包括抑制的幼虫)、竖琴奥斯特线虫(O.lyrata)、帕莱斯血矛线虫(Haemonchus placei)、相似血矛线虫(H.similis)、捻转血矛线虫(H.contortus)、狮弓蛔线虫(Toxascaris leonine)、犬弓蛔虫(Toxocara canis)、猫弓蛔虫(T.cati)、艾克毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圆线虫(T.colubriformis)、长刺毛圆线虫(T.longispicularis)、肿孔古柏线虫(Cooperiaoncophora)、栉状古柏线虫(C.pectinata)、点状古柏线虫(C.punctata)、C.surnabada(异名麦氏古柏线虫(C.mcmasteri))、C.spatula、猪蛔虫(Ascarissuum)、淡红猪圆线虫(Hyostrongylus rubidus)、牛仰口线虫(Bunostomumphlebotomum)、牛毛细线虫(Capillaria bovis)、羊仰口线虫(B.trigonocephalum)、乳头类圆线虫(Strongyloides papillosus)、兰氏类圆线虫(S.ransomi)、辐射结节线虫(Oesophagostomum radiatum)、有齿结节线虫(O.dentatus)、哥伦比亚结节线虫(O.columbianum)、四羽结节线虫(O.quadrispinulatum)、鞭虫属种(Trichuris spp.)等。非排它例子包括：钩虫(例如，犬钩口线虫(Ancylostoma caninum)、管形钩口线虫(A.tubaeforme)、巴西钩口线虫(A.braziliense)、狭头刺口钩虫(Uncinaria stenocephala)等)；肺丝虫(例如，胎生网尾线虫(Dictyocaulus viviparus)和后圆线虫属种(Metastrongylus spp))；眼丝虫(例如，吸吮线虫属种(Thelazia spp.))；寄生期蛆(例如，牛皮蝇(Hypoderma bovis)、纹皮蝇(H.lineatum)、人皮蝇Dermatobia hominis)；肾丝虫(例如，有齿冠尾线虫(Stephanurus dentatus))；螺旋锥蝇(例如，嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)(幼虫)；丝虫总科(Filarioidea)和蟠尾丝虫科(Onchocercidae)的丝虫线虫。在蟠尾丝虫科内的丝虫线虫的非限制性例子包括：布鲁丝虫属种(Brugia spp.)(即，马来布鲁线虫(B.malayi)、彭亨布鲁线虫(B.pahangi)、帝汶布鲁线虫(B.timori)等)、吴策线虫属种(Wuchereria spp.)(即，班氏吴策线虫(W.bancrofti)等)、恶丝虫属种(Dirofilaria spp.)(犬恶丝虫(D.immitis)、厄氏恶丝虫(D.ursi)、细弱恶丝虫(D.tenuis)、D.spectans、D.lutrae等)、棘唇线虫属种(Dipetalonemaspp.)(即，隐现棘唇线虫(D reconditum)、匍行棘唇线虫(D.repens)等)、盘尾丝虫属种(Onchocerca spp.)(即，牛盘尾丝虫(O.gibsoni)、喉瘤盘尾丝虫(O.gutturosa)、旋盘尾丝虫(O.volvulus)等)、血管丝虫属种(Elaeophoraspp.)(伯氏血管丝虫(E.bohmi)、E.elaphi、牛血管丝虫(E.poeli)、E.sagitta、施氏血管丝虫属(E.schneideri)等)、曼森线虫属种(Mansonella spp.)(即，奥氏曼森线虫(M.ozzardi)、常现曼森线虫(M.perstans)等)和罗阿丝虫属种(Loa spp.)(即，罗阿丝虫(L.loa))。绦虫类的非排它例子包括：牛带绦虫(Taenia saginata)、猪带绦虫(T.solium)、巨颈带绦虫(T.taeniaformis)、微小膜壳绦虫(Hymenolepsis nana)、缩小膜壳绦虫(H.diminuta)、犬复殖孔绦虫(Dipylidium caninum)；阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)；棘球绦虫属(Echinococcus spp.)、中殖孔绦虫属种(Mesocestoides spp.)和迭宫绦虫属种(Spirometra spp.)。吸虫类的非排它例子包括：猫肺并殖吸虫(Paragonimuskellicotti)、重翼吸虫属种(Alaria spp.)、鲑隐孔吸虫(Nanophyetus salmincola)、Heterobiharzia Americana、法斯特平体吸虫(Platynosomum fastosum)、血吸虫属种(Schistosoma spp.)和片形属种(Fasciola spp.)。
本发明的化合物和包含与至少一种其它兽医学药剂组合的本发明化合物的组合物在外寄生虫、内寄生虫和昆虫的防治中特别有价值，所述外寄生虫、内寄生虫和昆虫对动物有害或在动物中传播疾病或充当疾病的媒介。可以用式(1)化合物和另外的兽医学药剂的组合治疗的外寄生虫、昆虫和内寄生虫包括如本文前文中所述的那些，并且包括扁形动物门(例如，吸虫类、真绦虫类和多节绦虫亚纲)和线形动物门(例如，线虫类)的寄生虫。
本发明的任何化合物、或本发明的化合物与任选的至少一种另外的兽医学药剂的合适组合可以直接施用给动物和/或通过将它施加于动物所居住的局部环境中来间接施用。直接施用包括：使受试动物或鸟的皮肤、毛皮或羽毛与化合物接触，或者将化合物饲喂或注射进动物或鸟。
如本文所述的式(1)化合物、其立体异构体以及与至少一种另外的兽医学药剂的组合在处于不同生命周期阶段(包括卵、若虫期、幼虫期、幼态期和成虫期)的昆虫和寄生虫的治疗和防治中具有价值。
本发明还涉及将单独的或与至少一种另外的兽医学药剂和任选的兽医学上或药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合的本发明化合物施用给健康情况良好的动物的方法，所述方法包括：给所述动物施用以减少或消除由该动物携带的寄生虫导致的人寄生虫感染或侵袭的可能性和改善动物和人的居住环境。
下面阐述的反应通常如下进行：在氩气或氮气的正压下，或者使用干燥管，在环境温度(除非另有说明)，在无水溶剂中，且给反应烧瓶配备橡胶隔片用于通过注射器引入基质和试剂。将玻璃器皿烘干和/或热干燥。使用玻璃衬底的硅胶60F 254预涂板进行分析薄层色谱法(TLC)，并且用适当的溶剂比(v/v)洗脱。通过TLC或LCMS测定反应，并且通过判断起始原料的耗尽来终止反应。使用紫外线(254nM波长)或使用适当的TLC显影溶剂进行TLC板的显影，并用热活化。使用硅胶(RediSep Rf)或不同的MPLC系统，诸如Biotage或ISCO纯化系统，进行快速柱色谱法(Still等人,J.Org.Chem.43,2923,(1978)。
本领域普通技术人员已知的分离和纯化的常规方法和/或技术可以用于分离本发明的化合物以及与其相关的各种中间体。这样的技术是本领域普通技术人员众所周知的，并且可以包括，例如，所有类型的色谱法(高压液相色谱法(HPLC)、使用一般吸附剂如硅胶的柱色谱法和薄层色谱法(TLC)、重结晶和差别(即，液体-液体)萃取技术。
通过以下方法中的一种或多种确认以下实施例中的化合物结构：质子磁共振光谱法和质谱法。使用在400兆赫(MHz)的场强运行的Bruker波谱仪，确定质子磁共振(1H NMR)波谱。以距离内部四甲基硅烷标准品的百万份数(PPM,δ)低磁场，报告化学位移。使用Agilent质谱仪(具有大气压化学电离)获得质谱图(MS)数据。方法：用Acquity HPLC，在Waters BEH C18柱(2.1x 50mm,1.7μm)上在50℃进行色谱法。移动相为乙腈(含有0.1％三氟乙酸)和水(5-100％)的二元梯度。
下述实施例例证了本发明的实施方案。但是，应当理解，本发明的实施方案不限于这些实施例的具体细节，因为本领域普通技术人员将知晓它们的其它变化或者在考虑本发明的公开内容以后会显而易见。
实施例
本领域技术人员还会认识到，本文所述的式(1)化合物和中间体可以进行各种亲电子反应,亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应和还原反应，以添加取代基或修饰现有的取代基。
根据本文中提供的方案和规程制备下述中间体和实施例。但是，应当理解，如本文充分描述和如权利要求书所阐述的发明无意受下述方案或制备模式的细节所限。
苯基氮杂环丁烷中间体的制备
制备1a:3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；(3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯)
向3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(75g,0.68mol)在乙醇(1300mL)中的搅拌冷(0℃)溶液中，加入三乙胺(208g/280mL,2.05mol)，随后加入Boc2O(164g,0.75mol)。将得到的溶液在环境温度搅拌16小时。反应混合物的GC/MS分析揭示完全反应。在真空中除去挥发物，并将残余物用EtOAc(1300mL)稀释，并用10％柠檬酸(700mL)、水(700mL)和盐水(700mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到期望的产物(100.8g,85％收率)。1H NMR(CDCl3)δ4.6(m,1H),4.2(m,2H),3.8(m,2H),1.4(s,9H)。
制备2a:3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；(3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯)
给配备机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的5L-3颈烧瓶装入Py-SO3(277g,1.74mol)和DMSO(900mL)，并在冰浴中冷却至10℃。加入TEA(177g/244mL,1.74mol)。在10℃经由加料漏斗缓慢地加入3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备1a,100.8g,0.58mol)在DMSO(500mL)中的溶液。将反应物在环境温度搅拌过夜。反应混合物的GC/MS分析揭示，反应结束。将反应物用盐水(1L)淬灭。将固体过滤，并将水相用乙酸乙酯(3x 1L)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(1.5L)、盐水(1.5L)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤、并浓缩，得到期望的产物(94g,95％收率)。1H NMR(CDCl3)δ4.6(s,4H),1.4(s,9H)。
制备3a:3-羟基-3-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；(3-羟基-3-(4-三甲基甲硅烷基)苯基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯)
给配备机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的2L-3颈烧瓶装入(4-溴苯基)三甲基硅烷(80.4g,0.35mol)、THF(600mL)、Mg(8.5g)和I2(催化量)。将混悬液在68℃回流1.5小时，直到所有镁消失。将溶液在冰浴中冷却至0℃。然后，经由加料漏斗缓慢地加入3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备2a,30g,0.17mol)在THF(200mL)中的溶液。将溶液在0℃搅拌3小时。LC/MS指示期望的产物的形成。在0℃用盐水淬灭反应物。将水层用EtOAc(2x 800mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到期望的产物(47.4g,84％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.3(d,2H),7.2(d,2H),4.0(d,2H),3.9(d,2H),2.9(s,1H),1.2(s,9H),0.0(s,9H)。
制备4a:3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；(3-羟基-3-(4-溴)苯基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯)
将3-羟基-3-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备3a,45g,0.14mol)和KBr(25g,0.21mol)在乙酸(1L)和MeOH(100mL)中的混合物在60℃加热20分钟。然后，将N-氯琥珀酰亚胺(22.4g,0.17mol)加入反应混合物中并在60℃搅拌2小时。LC/MS指示反应完成(仅产物峰)。冷却至环境温度以后，将混合物倒入冰水(1L)中。将混合物用CHCl3(2x 800mL)萃取。将合并的有机层用3M NaOH(2x 600mL)、水(600mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物用乙醚洗涤，得到期望的产物(35g,76％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.5(d,2H),7.4(d,2H),4.2(s,4H),3.4(s,1H),1.4(s,9H)。
可替换地，可以如下制备3-羟基-3-(4-溴)苯基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：在-40℃，在氮气氛下，历时20分钟将i-PrMgCl在THF(2M的在THF中的溶液，53.12mL,106.007mmol,1.2当量)中的溶液加入到1-溴-4-碘-苯(25g,88.339mmol,1当量)在无水THF(250mL)中的搅拌溶液中。将得到的反应混合物在-40℃搅拌1.5小时。1.5小时以后，在-40℃历时40分钟加入预溶解在THF(100mL)中的3-boc氮杂环丁酮(18.147g,106.007mmol,1.2当量)。将得到的反应混合物在氮气氛下在室温搅拌16小时。起始原料完全耗尽以后，将反应混合物在0℃用饱和氯化铵(80mL)淬灭，并用乙酸乙酯(200mLx3)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到浅棕色粗制的标题化合物(21.4g,粗制物)。将粗制化合物用戊烷洗液(4x50mL)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(18.5g,不纯的)。将不纯的化合物原样用于下一反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(s,9H),3.14(s,1H),4.12-4.18(m,4H),7.35-7.39(m,2H),7.49-7.51(m,2H)。
制备5a:3-(4-溴苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；(3-氟-3-(4-溴)苯基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯)
将3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备4a,25g,0.076mol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液冷却至-78℃。向该料浆中经由加料漏斗缓慢地加入BAST(20.2g,0.09mol)。使反应物的温度从-78℃缓慢地升高至环境温度。将混合物在环境温度搅拌过夜。LC/MS指示，反应结束。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(500mL)和1M NaOH(500mL)淬灭。将水层用CH2Cl2(2x 800mL)萃取。将合并的有机层用柠檬酸水溶液(2x 700mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并浓缩，得到作为黄褐色固体的期望产物(24.4g,97％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.5(d,2H),7.3(d,2H),4.4(m,2H),4.2(m,2H),1.4(s,9H)。
可替换地，可以如下制备3-氟-3-(4-溴)苯基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：在室温将三乙胺(15.844mL,112.736mmol,2当量)加入到三乙胺:三氢氟酸盐(37.09mL,225.47mmol,4当量)在DCM(150mL)中的搅拌溶液中。10分钟以后，将得到的反应混合物冷却至-78℃。在-78℃加入X-talFlu或-E(42.732g,175.868mmol,3.12当量)，并在-78℃搅拌15分钟。15分钟以后，在-78℃历时20分钟以逐滴方式加入预溶解在DCM(100mL)中的3-(4-溴-苯基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(18.5g,56.368mmol,1当量)溶液。将得到的反应混合物在氮气氛下在室温搅拌16小时。起始原料完全耗尽以后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(100mL)淬灭，并用DCM(3x 200mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到黄色半固体，将其通过Combiflash用40g Redisep柱进行纯化。将期望的产物洗脱进4％乙酸乙酯在己烷中的溶液中，得到灰白色固体(13.8g,74.15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(s,9H),4.15-4.22(m,2H),4.34-4.42(m,2H),7.32(d,J＝8.48Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),LC-MS(m/z):330.2[M+H],HPLC纯度:99.06％。
实施例1.1-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮
步骤1:3-(4-乙酰基-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在100mL高压釜容器中，在室温将3-(4-溴-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(得自步骤5a的中间体；5g,15.142mmol,1当量)在乙醇(17.5mL)中的溶液用氮气脱气30分钟。在室温，加入TEA(3.79mL,27.256mmol,1.8当量)、丁基乙烯基醚(BVE,3.91mL,30.282mmol,2当量)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP,0.375g,0.909mmol,0.06当量)，随后加入Pd(OAc)2(0.102g,0.454mmol,0.03当量)。将得到的反应混合物在高压釜中在96℃加热16小时。起始原料完全耗尽以后，将反应混合物用1N HCl(5mL,pH-2-3)淬灭，并在室温搅拌2小时。2小时以后，通过加入饱和NaHCO3溶液，将反应混合物的pH调至7，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到作为深棕色粘性油的粗制化合物(6.1g,粗制物)。使用230-400硅胶(silica)目，通过硅胶上的柱色谱法纯化粗制化合物。将期望的化合物洗脱进10％乙酸乙酯在正己烷中的溶液，得到作为灰白色半固体的产物(2.56g,57.66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(s,9H),2.61(s,3H),4.20(dd,J1＝0.88Hz,J2＝10.28Hz,1H),4.24(dd,J1＝0.92Hz,J2＝10.36Hz,1H),4.39(dd,J1＝1.28Hz,J2＝10.24Hz,1H),4.44(dd,J1＝1.28Hz,J2＝10.20Hz,1H),7.55(dd,J1＝1.48Hz,J2＝8.48Hz,2H),8.00(d,J＝7.96Hz,2H),LC-MS(m/z):294.1(M+H)。
步骤2:3-{4-[(Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在配有Dean-stark设备的25mL 2颈RBF中，在室温，向1-(3,5-二氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(2.56g,8.727mmol,1当量)在甲苯(18mL)和1,1,1-三氟甲基苯(18mL)中的搅拌溶液中，加入3-(4-乙酰基-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.43g,10.036mmol,1.15当量)和Cs2CO3(0.284g,0.873mmol,0.1当量)。将得到的反应混合物在110℃搅拌16小时。起始原料完全耗尽以后，将反应混合物冷却至室温，并用叔丁基甲基醚(30mL)稀释，并穿过硅藻土(Celite)床过滤。将滤液在真空中浓缩，得到作为棕色粘性油的粗制化合物(4.12g,粗制物)。使用230-400目，通过硅胶上的柱色谱法粗制化合物。将期望的化合物洗脱进20％乙酸乙酯在正己烷中的溶液中，得到作为浅黄色固体的产物(2.2g,48.67％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.09-4.14(m,1H),4.17-4.22(m,1H),4.37-4.40(m,1H),4.42-4.45(m,1H),7.13(d,J＝1.68Hz,2H),7.31(t,J＝1.84Hz,1H),7.38(d,J＝1.32Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.36Hz,2H)。LC-MS(m/z):516.0(M-H)。
步骤3:3-{4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-3-硝基甲基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-{4-[(Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g,2.315mmol,1当量)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中，在室温加入硝基甲烷(1.24mL,23.152mmol,10当量)和DBU(0.33mL,2.246mmol,0.97当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。起始原料完全耗尽以后，将反应混合物用水(25mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制化合物半固体(1.37g,粗制物)。使用230-400目，通过硅胶上的柱色谱法粗制化合物。将期望的化合物洗脱进10％乙酸乙酯在正己烷中的溶液，得到作为浅黄色粘性液体的产物(1.09g,81.34％)。LC-MS(m/z):576.8(M-H)。
步骤4:3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-{4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-3-硝基甲基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.09g,1.881mmol,1当量)在乙醇(12mL)中的溶液用氮气净化30分钟。向该反应混合物中加入拉尼镍(50％的水混悬液,0.24g)。将得到的反应混合物在室温在氢气球气氛下搅拌16小时。起始原料完全耗尽以后，将反应混合物穿过硅藻土(Celite)床过滤，并用10％的MeOH在DCM中的溶液(30mL)洗涤。将滤液浓缩，得到灰白色固体(1.06g,粗制物)。使用230-400目，通过硅胶上的柱色谱法粗制化合物。将期望的化合物洗脱进7.5％的乙酸乙酯在正己烷中的溶液中，得到作为灰白色固体的产物(0.27g,27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),3.45(d,J＝17.4Hz,1H),3.79(d,J＝18.84Hz,1H),4.20-4.27(m,2H),4.38-4.46(m,3H),4.89(d,J＝17.08Hz,1H),7.25-7.27(m,2H),7.36-7.37(m,1H),7.54(d,J＝8.28Hz,2H),7.89(d,J＝8.16Hz,2H)。LC-MS(m/z):531.1(M+H)。
步骤5:3-(3,5-二氯-苯基)-5-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯的盐酸盐的制备
在0℃，将3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.27g,0.508mmol)在MeOH(13mL)中的搅拌溶液用HCl气体净化30分钟。起始原料耗尽以后，将反应混合物在真空中浓缩，并在与氯仿(3x15mL)一起蒸发(stripped out)以后，得到作为灰白色固体的产物(0.23g,粗制物)。将粗制化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):430.8(M+H)。
1-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮(实施例1)的制备
在室温，向3-(3,5-二氯-苯基)-5-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯的盐酸盐(230mg,0.492mmol,1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中，加入TEA(0.342mL,2.458mmol,5当量)、甲烷磺酰基乙酸(methanesulfonicacetic acid)(0.135g,0.983mmol,2当量)、HOBt(0.066g,0.492mmol,1当量)和EDC.HCl(0.141g,0.737mmol,1.5当量)。将得到的反应混合物在氮气氛下在室温搅拌16小时。起始原料耗尽以后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层用LiCl溶液(2x40mL)和盐水(2x50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到棕色有色半固体(0.329g,粗制物)。使用230-400目，通过硅胶上的柱色谱法粗制化合物。将期望的化合物洗脱进1.2％的甲醇在DCM中的溶液中，得到作为白色固体的产物(120mg,44.27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.17(s,3H),3.45(d,J＝17.56Hz,1H),3.79(d,J＝17.48Hz,1H),3.87(s,2H),4.40-4.47(m,2H),4.51-4.59(m,1H),4.79(d,J＝19.72Hz,2H),4.91(dd,J1＝1.44Hz,J 2＝17.08Hz,1H),7.25-7.26(m,2H),7.37(t,J＝1.76Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.12Hz,2H)。LC-MS(m/z):550.8(M+H)。HPLC纯度:99.10％。
实施例2.1-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮
使用与实施例1的规程类似的规程，但是使用异丁酸替代甲烷磺酰基乙酸，制备该化合物。收率：0.155g(28.92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(t,J＝5.86Hz,6H),2.47-2.54(m,1H),3.45(d,J＝17.52Hz,1H),3.81(d,J＝17.56Hz,1H),4.34-4.51(m,4H),4.58-4.66(m,1H),4.89(d,J＝16.96Hz,1H),7.25-7.26(m,2H),7.37(s,1H),7.53(d,J＝8.28Hz,2H),7.91(d,J＝8.16Hz,2H)。LC-MS(m/z):500.8(M+H)。HPLC纯度:98.85％。
实施例3.3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(4-{3-氟-1-[(甲基磺酰基)-乙酰基]氮杂环丁烷-3-基}苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯
步骤1:3-{4-[(Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
与实施例1中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮替代1-(3,5-二氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。收率：4.1g(64.06％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.16(d,J＝10.32Hz,1H),4.21(d,J＝10.44Hz,1H),4.39(d,J＝10.52Hz,1H),4.45(d,J＝10.32Hz,1H),7.23(d,J＝6.08Hz,2H),7.40(d,J＝1.08Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.28Hz,2H)。LC-MS(m/z):535.9(M+H)。
步骤2:3-{4-[3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-3-硝基甲基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
与实施例1中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用3-{4-[(Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-{4-[(Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。收率：3.9g(82.98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(s,9H),3.96(d,J＝18.72Hz,1H),4.16(d,J＝18.88Hz,1H),4.21-4.26(m,2H),4.40-4.42(m,1H),4.45-4.48(m,1H),5.43(d,J＝12.32Hz,1H),5.57(d,J＝12.32Hz,1H),7.26(d,J＝5.76Hz,2H),7.63(d,J＝8.48Hz,2H),8.01(d,J＝8.32Hz,2H)。LC-MS(m/z):595.2(M-H)。
步骤3:3-{4-[4-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
与实施例1中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用3-{4-[3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-3-硝基甲基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-{4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-3-硝基甲基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。收率：1.2g(33.43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),3.44(d,J＝17.2Hz,1H),3.79(dd,J1＝1.6Hz,J2＝17.32Hz,1H),4.19-4.27(m,2H),4.38-4.46(m,3H),4.88(dd,J1＝1.52Hz,J2＝16.96Hz,1H),7.33(d,J＝5.96Hz,2H),7.54(d,J＝8.32Hz,2H),7.89(d,J＝8.12Hz,2H)。LC-MS(m/z):548.9(M+H)。
步骤4:3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯盐酸盐的制备
与实施例1中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-{4-[4-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。收率：1.05g(粗制物)。粗制化合物原样用于下一反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.84(d,J＝18.24Hz,2H),4.46-4.64(m,5H),4.85(d,J＝17.4Hz,1H),7.75-7.79(m,4H),8.05(d,J＝8.12Hz,2H),9.63(bs,1H),9.93(bs,1H)。LC-MS(m/z):448.8(M+H)。
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(4-{3-氟-1-[(甲基磺酰基)-乙酰基]氮杂环丁烷-3-基}苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯(实施例3)的制备
与实施例1类似地制备该化合物，例外是，使用3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯盐酸盐替代3-(3,5-二氯-苯基)-5-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯盐酸盐。收率：140mg(36.19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.17(s,3H),3.43(d,J＝17.44Hz,1H),3.79(d,J＝17.36Hz,1H),3.87(s,2H),4.39-4.60(m,3H),4.79(d,J＝19.84Hz,2H),4.86-4.90(m,1H),7.32(d,J＝5.96Hz,2H),7.56(d,J＝8.32Hz,2H),7.91(d,J＝8.16Hz,2H).LC-MS(m/z):569.0。(M+H).HPLC纯度:99.15％。
实施例4.3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-[4-(3-氟-1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯
与实施例3类似地制备该化合物，例外是，使用异丁酸替代甲烷磺酰基乙酸。收率：0.240g(44.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.02(t,J＝7.16Hz,6H),2.53-2.57(m,1H),3.75(d,J＝18.16Hz,1H),3.87(d,J＝18.01Hz,1H),4.27-4.34(m,2H),4.44(d,J＝17.32Hz,1H),4.63-4.70(m,2H),4.82(d,J＝17.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.24Hz,2H),7.78(d,J＝6.2Hz,2H),7.98(d,J＝8.08Hz,2H)。LC-MS(m/z):519.2(M+H)。HPLC纯度:96.54％。
实施例5.1-(3-氟-3-{4-[4-(3,4,5-三氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮
步骤1:3-氟-3-{4-[(Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯-苯基)丁-2-烯酰基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
与实施例1中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯-苯基)-乙酮替代1-(3,5-二氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。收率：4.5g(68.18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.16(d,J＝10.4Hz,1H),4.21(d,J＝10.32Hz,1H),4.39(d,J＝10.68Hz,1H),4.44(d,J＝9.92Hz,1H),7.28(s,2H),7.42(d,J＝1.12Hz,1H),7.56-7.58(m,2H),7.87(d,J＝8.24Hz,2H)。LC-MS(m/z):550.1(M-H)。
步骤2:3-氟-3-{4-[4,4,4-三氟-3-硝基甲基-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁酰基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
与实施例1中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用3-氟-3-{4-[(Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-{4-[(Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。收率：3.26g(65.07％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48(s,9H),3.95(d,J＝18.72Hz,1H),4.16(d,J＝18.88Hz,1H),4.21-4.26(m,2H),4.40-4.48(m,2H),5.43(d,J＝12.32Hz,1H),5.57(d,J＝12.36Hz,1H),7.32(s,2H),7.63(d,J＝8.44Hz,2H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H)。LC-MS(m/z):613.0(M-H)。
步骤3:3-氟-3-{4-[4-(3,4,5-三氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
与实施例1中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用3-氟-3-{4-[4-(3,4,5-三氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-{4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-3-硝基甲基-丁酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。收率：0.97g(32.44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),3.43(d,J＝17.44Hz,1H),3.79(dd,J1＝1.68Hz,J2＝17.4Hz,1H),4.19-4.27(m,2H),4.37-4.46(m,3H),4.87(dd,J1＝1.44Hz,J2＝17.04Hz,1H),7.39(s,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.24Hz,2H)。LC-MS(m/z):566.9(M+H)。
步骤4:5-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-3-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯盐酸盐的制备
与实施例1中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用3-氟-3-{4-[4-(3,4,5-三氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-{4-[4-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。收率：0.91g(粗制物)。粗制物原样用于下一反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.94(d,J＝19.04Hz,1H),4.45-4.61(m,6H),4.85(d,J＝17.28Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(s,2H),8.04(d,J＝8.16Hz,2H),9.51(bs,1H),9.86(bs,1H)。LC-MS(m/z):464.9(M+H)。
1-(3-氟-3-{4-[4-(3,4,5-三氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮(实施例5)的制备
与实施例1类似地制备该化合物，例外是，使用5-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-3-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯盐酸盐替代3-(3,5-二氯-苯基)-5-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯盐酸盐。收率：194mg(36.15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.13(s,3H),3.75(d,J＝18.2Hz,1H),3.89(d,J＝18.2Hz,1H),4.27(s,2H),4.39-4.46(m,3H),4.74-4.85(m,3H),7.65(d,J＝8.28Hz,2H),7.81(s,2H),7.99(d,J＝8.08Hz,2H)。LC-MS(m/z):584.8(M+H).HPLC纯度:95.07％。
实施例6.5-[4-(3-氟-1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯
与实施例5类似地制备该化合物，例外是，使用异丁酸替代甲烷磺酰基乙酸。收率：0.184g(37.49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.02(t,J＝7.16Hz,6H),2.49-2.57(m,1H),3.75(d,J＝18.16Hz,1H),3.88(d,J＝18.24Hz,1H),4.27-4.34(m,2H),4.44(d,J＝17.04Hz,1H),4.63-4.70(m,2H),4.83(d,J＝17.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.24Hz,2H),7.81(s,2H),7.98(d,J＝8.08Hz,2H)。LC-MS(m/z):534.9(M+H)。HPLC纯度:95.15％。
实施例7.1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮
步骤1:3-氟-3-(4-甲酰基-苯基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在-78℃在氮气氛下，向3-(4-溴-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5g,15.14mmol,1当量)在无水THF(60mL)中的搅拌溶液中，加入n-BuLi(16.6mL,18.17mmol,1.2当量)。将反应混合物在-78℃在氮气氛下搅拌10分钟。在-78℃，历时10分钟以逐滴方式加入DMF(1.748mL,22.71mmol,1.5当量)。将得到的反应混合物温热至-20℃并在-20℃搅拌3小时。起始原料完全耗尽以后，将反应物用10％NH4Cl溶液(10mL)、然后用水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到作为淡黄色稠油的标题化合物(4.5g,粗制物)。粗制化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):279.3(M+H)。
步骤2:3-氟-3-[4-(肟基-甲基)-苯基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温，向3-氟-3-(4-甲酰基-苯基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g,16.11mmol,1当量)在甲醇(50mL)和水(40mL)的混合物中的搅拌溶液中，加入盐酸羟胺(1.66g,24.17mmol,1.5当量)，随后加入醋酸钠(2.37g,29.0mmol,1.8当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌24小时。起始原料完全耗尽以后，将反应混合物在真空中浓缩，得到黄色有色残余物，将其用水(120mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(70mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到黄色半固体(2.3g,粗制物)。使用40gRedisep柱通过Combiflash纯化粗制物。将期望的化合物洗脱进19％乙酸乙酯在己烷中的溶液中，得到作为黄色半固体的标题化合物(1.0g,21.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.20-4.27(m,2H),4.36-4.44(m,2H),7.47(d,J＝8.28Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),8.13(s,1H)。LC-MS(m/z):293.1(M-H)。
步骤3:3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-氟-3-[4-(肟基-甲基)-苯基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.7mmol,1当量)在DMF(6.5mL)中的搅拌溶液中，加入N-氯琥珀酰亚胺(0.227g,1.7mmol,1当量)。将反应混合物在55℃搅拌1小时。1小时(氯代中间体形成)以后，在室温加入1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(0.45g,1.73mmol,1.02当量)，随后加入碳酸氢钠(0.146g,1.74mmol,1.02当量)。将得到的反应混合物在氮气氛下在55℃搅拌3小时。起始原料完全耗尽以后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到棕色稠油(0.6g,粗制物)。使用40g Redisep柱通过Combiflash纯化粗制物。将期望的化合物洗脱进25％乙酸乙酯在己烷中的溶液中，得到作为无色稠油的标题化合物(0.37g,39.32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1,47(s,9H),4.16-4.24(m,2H),4.38-4.47(m,2H),7.59(d,J＝8.44Hz,2H),7.66(d,J＝5.88Hz,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),LC-MS(m/z):没有电离。
步骤4:5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-3-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑的三氟乙酸盐的制备
在0℃，向3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.37g,0.67mmol,1当量)在DCM(7mL)中的搅拌溶液中，历时15分钟以逐滴方式加入三氟乙酸(1.54mL,20.06mmol,30当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌1小时。起始原料完全耗尽以后，将反应混合物在真空中浓缩，得到棕色稠油。在减压下将棕色稠油与氯仿(3x20mL)一起蒸发(stripped out)，以除去痕量的三氟乙酸，得到作为棕色稠油的标题化合物(0.35g,粗制物)。将粗制化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):453.0(M+H)。
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮(实施例7)的制备
在室温，向5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-3-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑的三氟乙酸盐(0.35g,0.77mmol,1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中，加入三乙胺(0.867mL,6.178mmol,8当量)，随后加入EDC.HCl(0.22g,1.15mmol,1.5当量)、HOBt(0.104g,0.77mmol,1当量)和甲磺酰基乙酸(0.213g,1.54mmol,2当量)。将得到的反应混合物在氮气氛下在室温搅拌18小时。起始原料完全耗尽以后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机相用饱和LiCl溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到棕色稠油(0.51g,粗制物)。使用40g Redisep柱通过Combiflash纯化粗制物。将期望的化合物洗脱进47％乙酸乙酯在己烷中的溶液中，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.225g,50.82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.17(s,3H),3.87(s,2H),4.37-4.45(m,1H),4.52-4.60(m,1H),4.80(d,J＝19.64Hz,2H),7.61-7.65(m,4H),7.91(d,J＝8.24Hz,2H),LC-MS(m/z):571.0(M-H),HPLC纯度:93.59％。
实施例8.1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮
与实施例7类似地制备该化合物，例外是，使用异丁酸替代甲烷磺酰基乙酸。收率：0.292g(48.77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(d,J＝6.8Hz,6H),2.46-2.53(m,1H),4.38-4.60(m,4H),7.57(d,J＝8.36Hz,2H),7.65(d,J＝5.96Hz,2H),7.9(d,J＝8.16Hz,2H),LC-MS(m/z):522.9(M+H),HPLC纯度:95.27％。
实施例9.1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮
步骤1:3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
与实施例7中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用1-(3,5-二氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮替代1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。收率：1.5g(58.82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.17-4.24(m,2H),4.38-4.47(m,2H),7.51(t,J＝1.84Hz,1H),7.57-7.60(m,4H),7.88-7.91(m,2H)。LC-MS(m/z):没有电离。
步骤2:5-(3,5-二氯-苯基)-3-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑的三氟乙酸盐的制备
与实施例7中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。收率：1.6g(粗制物)。粗制化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):434.8(M+H)。
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮(实施例9)的制备
与实施例7类似地制备该化合物，例外是，使用5-(3,5-二氯-苯基)-3-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑的三氟乙酸盐替代5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-3-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑的三氟乙酸盐。收率：0.270g(26.47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.17(s,3H),3.87(s,2H),4.37-4.45(m,1H),4.52-4.60(m,1H),4.80(d,J＝19.64Hz,2H),7.51(t,J＝1.84Hz,1H),7.56(d,J＝1.68Hz,2H),7.62(d,J＝8.48Hz,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H)。LC-MS(m/z):553.1(M-H)。HPLC纯度:99.03％。
实施例10.1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮
与实施例9类似地制备该化合物，例外是，使用异丁酸替代甲烷磺酰基乙酸。收率：0.410g(44.09％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.17(m,6H),2.46-2.53(m,1H),4.31-4.52(m,3H),4.59-4.67(m,1H),7.51(t,J＝1.84Hz,1H),7.56-7.58(m,4H),7.91(d,J＝8.12Hz,2H)。LC-MS(m/z):505.2(M+H)。HPLC纯度:99.54％。
实施例11.1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮
步骤1:3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
与实施例7中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯-苯基)-乙酮替代1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。收率：2.3g(79.31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(s,9H),4.16-4.24(m,2H),4.38-4.46(m,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝6.96Hz,2H),7.88(d,J＝8.24Hz,2H),LC-MS(m/z):低电离。
步骤2:三氟乙酸盐of3-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑的制备
与实施例7中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。收率：2.3g(粗制物)。粗制化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):469.2(M+H)。
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮(实施例11)的制备
与实施例7类似地制备该化合物，例外是，使用3-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑的三氟乙酸盐替代5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-3-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑的三氟乙酸盐。收率：0.6g(41.67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.17(s,3H),3.88(s,2H),4.37-4.44(m,1H),4.51-4.60(m,1H),4.79(d,J＝19.64Hz,2H),7.62(d,J＝8.48Hz,2H),7.69(s,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H)。LC-MS(m/z):586.9(M-H),HPLC纯度:98.12％。
实施例12.1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮
与实施例11类似地制备该化合物，例外是，使用异丁酸替代甲烷磺酰基乙酸。收率：0.476g(36.06％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.18(m,6H),2.46-2.53(m,1H),4.31-4.52(m,3H),4.59-4.67(m,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(s,2H),7.90(d,J＝8.12Hz,2H)。LC-MS(m/z):539.1(M+H),HPLC纯度:98.87％。
实施例13.1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮的盐酸盐
步骤1:(E/Z)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐的制备
在0℃，向3-氟-3-{4-[(Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g,3.437mmol,1当量)中加入HCl甲醇溶液(20mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。起始原料耗尽以后，将反应混合物在减压下浓缩，得到黄色粘性物质。将黄色粘性物质溶解在氯仿(20mL)中并浓缩，将该规程重复2次，得到淡黄色固体(1.46g,94.87％)。LC-MS(m/z):451.9(M+H)。
步骤2:(E/Z)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮的制备
在室温，向(E/Z)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1的盐酸盐(1.4g,2.863mmol,1当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中，加入Et3N(1.991mL,14.315mmol,5当量)，随后加入异丁酸(0.545mL,5.726mmol.2当量)、HOBt(0.387g,2.863mmol,1当量)和EDC.HCl(0.82g,4.294mmol,1.5当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。起始原料耗尽以后，将反应混合物用水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(2x25mL)、LiCl水溶液(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。将有机层在真空中浓缩，得到棕色半固体(粗制物)。使用硅胶(100-200目)，通过柱色谱法纯化粗制物。将化合物洗脱在30％的乙酸乙酯在正己烷中的溶液中，得到黄色粘性固体(0.5g,33.33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,E/Z异构体的混合物)δ:1.15(d,J＝5.16Hz,6H),2.46-2.53(m,1H),4.29-4.51(m,3H),4.58-4.66(m,1H),7.28(s,2H),7.41(d,J＝1.32Hz,1H),7.54-7.57(m,2H),7.88(d,J＝8.32Hz,2H),LC-MS(m/z):523.7(M+H)。
步骤3:1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮的制备
向(E/Z)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮(500mg,0.956mmol,1当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中，加入水合肼(0.056mL,1.148mmol,1.2当量)。将得到的反应混合物回流3小时。起始原料耗尽以后，将反应混合物浓缩，得到粗制化合物，将其用乙酸乙酯(20mL)稀释，并将有机层用水(2x10mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到作为黄色固体的标题化合物(500mg,粗制物)。将粗制化合物原样用于下一步。LC-MS(m/z):536.0(M-H)。
步骤4:3-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
向1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮(260mg,0.484mmol,1当量)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中，加入Et3N(0.148mL,1.066mmol,2.2当量)，随后加入DMAP(29.58mg,0.242mmol,0.5当量)、Boc.酸酐(0.222mL,0.969mmol,2当量)。将得到的反应混合物在氮气氛中在室温搅拌12小时。起始原料耗尽以后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到黄色固体(粗制物)。通过柱色谱法(100-200目)纯化粗制化合物。将标题化合物洗脱在25％乙酸乙酯在己烷中的溶液(0.250g,81.04％)中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.17(m,6H),1.31(bs,9H),2.46-2.53(m,1H),3.55(d,J＝17.56Hz,1H),4.05(d,J＝18.36Hz,1H),4.31-4.50(m,3H),4.50-4.63(m,1H),7.40(s,2H),7.49(d,J＝8.44Hz,2H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),LC-MS(m/z):636.2(M-H)。
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮盐酸盐(实施例13)的制备
将3-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-吡唑-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.364mmol,1当量)在二氧杂环己烷(1mL)中的搅拌溶液在0℃用HCl气体净化30分钟，并在室温搅拌30分钟。起始原料耗尽以后，将反应混合物在真空中浓缩，得到橙色半固体(150mg,粗制物)。将粗制物与氯仿:己烷(0.5mL:4mL)一起研磨，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.11g,56.31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(t,J＝6.24Hz,6H),2.51(bs,1H),3.38(d,J＝17.16Hz,1H),3.88(d,J＝17.16Hz,1H),4.42-4.61(m,4H),6.44(s,1H),7.47(d,J＝8.12Hz,2H),7.56(s,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H)。LC-MS(m/z):536.1(M+H)。HPLC纯度:96.38％。
实施例14.1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮的盐酸盐
步骤1:(E/Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐的的制备
与实施例13中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用3-{4-[(E/Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-氟-3-{4-[(Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。收率：4.0g(粗制物)。将粗制化合物原样用于下一反应。
步骤2:(E/Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-丁-2-烯-1-酮的制备
与实施例13中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用(E/Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐替代(E/Z)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐。收率：1.4g(60.34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.18(m,6H),2.46-2.52(m,1H),4.32-4.48(m,3H),4.58-4.64(m,1H),7.22(d,J＝12Hz,2H),7.40(d,J＝1.16Hz,1H),7.56(d,J＝8.44Hz,2H),7.88(d,J＝8.16Hz,2H)。LC-MS(m/z):503.9(M-H)。
步骤3:1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮的制备
与实施例13中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用(E/Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-丁-2-烯-1-酮替代(E/Z)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮。收率：1.4g(粗制物)。将粗制化合物原样用于下一反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(t,J＝6.88Hz,6H),2.46-2.51(m,1H),3.38(d,J＝17.04Hz,1H),3.88(d,J＝17.16Hz,1H),4.35-4.46(m,3H),4.56-4.62(m,1H),6.42(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝6.04Hz,2H),7.69(d,J＝8.12Hz,2H),LC-MS(m/z):518.2(M-H)。
步骤4:5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-3-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-4,5-二氢-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备
与实施例13中间体规程类似地制备该化合物，例外是，使用1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮替代1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮。收率：1.4g(83.83％)。LC-MS(m/z):618.3(M-H)。
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮的盐酸盐(实施例14)的制备
与实施例13类似地制备该化合物，例外是，使用5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-3-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-三氟甲基-4,5-二氢-吡唑-1-甲酸叔丁酯替代3-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-吡唑-1-甲酸叔丁酯。收率：0.700g(59.83％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:0.99-1.03(m,6H),2.52-2.57(m,1H),3.76-3.88(m,2H),4.22-4.34(m,2H),4.58-4.69(m,2H),7.55(d,J＝8.32Hz,2H),7.71(d,J＝8.12Hz,2H),7.85(d,J＝6.24Hz,2H),8.93(s,1H)。LC-MS(m/z):518.0(M-H)。HPLC纯度:97.80％。
实施例15.1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮
步骤1:3-(4-乙酰基-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
如上面在实施例1的步骤1中所述制备该中间体。
步骤2:3-氟-3-{4-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在配有Dean-stark设备的100mL 2颈RBF中，在室温，向3-(4-乙酰基-苯基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g,5.119mmol,1当量)在甲苯(10mL)和三氟甲基苯(10mL)中的搅拌溶液中，加入1-(3,4,5-三氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.562g,5.631mmol,1.1当量)和Cs2CO3(0.166g,0.512mmol,0.1当量)。将得到的反应混合物在140℃搅拌16小时。起始原料完全耗尽以后，将反应混合物冷却至室温，并用叔丁基甲基醚(50mL)稀释，并穿过硅藻土(Celite)床过滤。将滤液在真空中浓缩，得到作为棕色粘性油的粗制化合物(3g,粗制物)。使用230-400目，通过硅胶上的柱色谱法粗制化合物。将期望的化合物洗脱进7％的乙酸乙酯在正己烷中的溶液中，得到作为浅黄色固体的标题化合物(2.4g,84.81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.15-4.22(m,2H),4.37-4.46(m,2H),7.28(s,2H),7.41(d,J＝1.36Hz,1H),7.56-7.58(m,2H),7.87(d,J＝8.16Hz,2H)。LC-MS(m/z):551.7(M-H)。
步骤3:(E/Z)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐的制备
在0℃向3-氟-3-{4-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.4g,4.633mmol,1当量)在HCl甲醇溶液(25mL)中的搅拌溶液中。将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。通过TLC监测反应。起始原料耗尽以后，将反应混合物浓缩，得到黄色粘性物质，将其溶解在氯仿(50mL)中，并蒸发氯仿。将该规程重复2次，得到作为淡黄色固体的标题化合物(2.4g,粗制物)。粗制化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):453.9(M+H)。
步骤4:(E/Z)-4,4,4-三氟-1-{4-[3-氟-1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯基}-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮的制备。
在室温，向(E/Z)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐(2.4g,5.302mmol,1当量)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中，加入Et3N(3.688mL,26.509mmol,5当量)，随后加入甲磺酰基乙酸(1.463g,10.604mmol,2当量)、HOBt(0.716g,5.302mmol,1当量)和EDC.HCl(1.29g,7.953mmol,1.5当量)。将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。起始原料耗尽以后，将反应混合物用水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(2x25mL)、LiCl水溶液(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。将有机层在真空中浓缩，得到棕色粘性油(粗制物)。使用40g Redisep柱，通过Combiflash色谱法进行纯化。将化合物洗脱进40％的乙酸乙酯在正己烷中的溶液中，得到作为棕色粘性油的标题化合物(0.720g,23.68％)。LC-MS(m/z):569.9(M-H)。
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲烷磺酰基-乙酮(实施例15)的制备
向(E/Z)-4,4,4-三氟-1-{4-[3-氟-1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯基}-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮(0.5g,0.874mmol,1当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中，加入肼(1.0M的在THF中的溶液，1.31mL,1.311mmol,1.5当量)。将得到的反应混合物在氮气氛下回流2小时。起始原料耗尽以后，将反应混合物浓缩，得到粗制化合物，将其溶解在乙酸乙酯(1mL)中，并吸附在100-200目硅胶(silica)上。使用40g Redisep柱通过Combiflash色谱法纯化粗制化合物。将期望的化合物洗脱进55％乙酸乙酯在己烷中的溶液中，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.170g,33.14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.12(s,3H),3.77-3.90(m,2H),4.26(s,2H),4.36-4.42(m,2H),4.75(d,J＝21.52Hz,2H),7.55(d,J＝8.24Hz,2H),7.72(d,J＝8.04Hz,2H),7.89(s,2H),8.96(s,1H),LC-MS(m/z):585.8(M-H)。HPLC纯度:93.27％。
实施例16.1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮
步骤1:3-{4-[(E/Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
与实施例15类似地制备该化合物，例外是，使用1-(3,5-二氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮替代1-(3,4,5-三氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。收率：3.6g(67.92％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.14-4.22(m,2H),4.37-4.45(m,2H),7.14(d,J＝1.68Hz,2H),7.31(t,J＝2.82Hz,1H),7.36-7.39(m,1H),7.56(d,J＝14.72Hz,2H),7.86(d,J＝1.36Hz,2H),LC-MS(m/z):516.1(M-H)。
步骤2:(E/Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐的制备
与实施例15类似地制备该化合物，例外是，使用3-{4-[(E/Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-氟-3-{4-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。收率：3.6g(粗制物)。将粗制化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):417.7(M+H)。
步骤3:(E/Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-1-{4-[3-氟-1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯基}-丁-2-烯-1-酮的制备
与实施例15类似地制备该化合物，例外是，使用(E/Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐替代(E/Z)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐。收率：1g(43.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.17(s,3H),3.88(s,2H),4.32-4.44(m,1H),4.47-4.59(m,1H),4.73-4.86(m,2H),7.14(d,J＝1.56Hz,1H),7.32(t,J＝2.7Hz,1H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.32Hz,2H),LC-MS(m/z):535.8(M-H)。
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮(实施例16)的制备
与实施例15类似地制备该化合物，例外是，使用(E/Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-1-{4-[3-氟-1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯基}-丁-2-烯-1-酮替代(E/Z)-4,4,4-三氟-1-{4-[3-氟-1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯基}-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮。收率：0.150g(60.87％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.12(s,3H),3.74-3.90(m,2H),4.26(s,2H),4.33-4.42(m,2H),4.74(d,J＝21.52Hz,2H),7.55(d,J＝8.24Hz,1H),7.67(d,J＝1.52Hz,1H),7.71-7.74(m,3H),8.95(s,1H),LC-MS(m/z):549.7(M-H),HPLC纯度:98.71％。
实施例17.1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮
步骤1:(E/Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-丁-2-烯-1-酮的制备
与实施例16类似地制备该化合物，例外是，使用异丁酸替代甲磺酰基乙酸。收率：1.0g(47.62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.19(m,6H),2.46-2.52(m,1H),4.27-4.45(m,3H),4.46-4.58(m,1H),7.14(d,J＝1.56Hz,2H),7.30-7.32(m,1H),7.38(d,J＝1.12Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.48Hz,2H),LC-MS(m/z):485.7(M-H)。
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮(实施例17)的制备
与实施例16类似地制备该化合物，例外是，使用(E/Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-1-异丁酰基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-丁-2-烯-1-酮替代(E/Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-1-{4-[3-氟-1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯基}-丁-2-烯-1-酮。收率：0.290g(70.43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:0.99-1.03(m,6H),2.52-2.56(m,1H),3.75(d,J＝17.84Hz,1H),3.87(d,J＝17.8Hz,1H),4.74(d,J＝21.52Hz,2H),4.25-4.31(m,2H),4.61-4.67(m,2H),7.55(d,J＝8.16Hz,2H),7.67(d,J＝1.6Hz,2H),7.71-7.73(m,3H),8.94(s,1H),LC-MS(m/z):499.8(M-H),HPLC纯度:98.98％。
实施例18.1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮
步骤1:3-{4-[(E/Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
与实施例15类似地制备该化合物，例外是，使用1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮替代1-(3,4,5-三氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。收率：3.2g(87.43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(s,9H),4.15-4.25(m,2H),4.37-4.48(m,2H),7.23(d,J＝6.12Hz,2H),7.40(d,J＝1.36Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.16Hz,2H)。LC-MS(m/z):533.9(M-H)。
步骤2:(E/Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐的制备
与实施例15类似地制备该化合物，例外是，使用3-{4-[(E/Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代3-氟-3-{4-[(E/Z)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯酰基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。收率：3.2g(粗制物)。将粗制化合物原样用于下一反应。LC-MS(m/z):435.6(M+H)。
步骤3:(E/Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-1-{4-[3-氟-1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯基}-丁-2-烯-1-酮的制备
与实施例15类似地制备该化合物，例外是，使用(E/Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐替代(E/Z)-4,4,4-三氟-1-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮的盐酸盐。收率：1g(31.35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.17(s,3H),3.87(s,2H),4.35-4.43(m,1H),4.51-4.59(m,1H),4.75-4.83(m,2H),7.23(d,J＝6.08Hz,2H),7.40(d,J＝1.36Hz,1H),7.61(d,J＝8.48Hz,2H),7.90(d,J＝8.16Hz,2H)。LC-MS(m/z):553.8(M-H)。
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮(实施例18)的制备
与实施例15类似地制备该化合物，例外是，使用(E/Z)-3-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,4,4-三氟-1-{4-[3-氟-1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯基}-丁-2-烯-1-酮替代(E/Z)-4,4,4-三氟-1-{4-[3-氟-1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-苯基}-3-(3,4,5-三氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮。收率：0.090g(39.81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.12(s,3H),3.81-3.84(m,2H),4.26(s,2H),4.39(d,J＝21.4Hz,2H),4.74(d,J＝21.72Hz,2H),7.55(d,J＝6.88Hz,2H),7.71(d,J＝7.12Hz,2H),7.85(bs,2H),8.94(s,1H)。LC-MS(m/z):569.8(M+H)。HPLC纯度:97.69％。
除了前面制备的实施例以外，根据本文中提供的方案和规程，可以从下面显示的式(2d1)、(2e1)、(2f1)、(3d1)、(3e1)、(3f1)、(4d1)、(4e1)、(4f1)、(5d1)、(5e1)、(5f1)、(6d1)、(6e1)和(6f1)中的每一个制备在表1(A1-A139)、表2(B1-B139)和表3(C1-C139)中描述的所有其它实施例。例如，式(2d1)的化合物(表1,实施例A1)是化合物1-(3-氟-3-(4-(3-(3,4,5-三氯苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮；类似地，式(5e1)的化合物(表1,实施例A62)是化合物2-环丙基-1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1,4,2-二噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮；类似地，式(2d1)的化合物(表1,实施例A99)是化合物1-(3-(4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；类似地，式(5e1)的化合物(表2,实施例B33)是化合物2-环丙基-1-(3-(5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-1,4,2-二噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；类似地，式(2f1)的化合物(表2,实施例B96)是化合物1-(3-(4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)萘-1-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基乙酮；类似地，式(2e1)的化合物(表3,实施例C41)是化合物3-(5-(3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)吡啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；类似地，式(2d1)的化合物(表3,实施例C123)是化合物3-(4-(3-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)苯基)-1-(2-(甲硫基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈，诸如此类。
此外，还预见到，包含R8取代基的式6d1-6f1化合物被如本文中定义的R8取代，且更具体地，R8是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氰基。例如，式(6e1)的化合物(表2,实施例B90，其中R8是H)，所述化合物是1-(3-(5-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-环丙基乙酮；类似地，式(6f1)的化合物(表2,实施例B79，其中R8是甲基)，所述化合物是1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)萘-1-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-(硫杂环丁烷-3-基)乙酮，诸如此类。
表1.式(2d1)、(2e1)、(2f1)、(3d1)、(3e1)、(3f1)、(4d1)、(4e1)、(4f1)、(5d1)、(5e1)、(5f1)、(6d1)、(6e1)和(6f1)的实施例
表2.式(2d1)、(2e1)、(2f1)、(3d1)、(3e1)、(3f1)、(4d1)、(4e1)、(4f1)、(5d1)、(5e1)、(5f1)、(6d1)、(6e1)和(6f1)的实施例
表3.式(2d1)、(2e1)、(2f1)、(3d1)、(3e1)、(3f1)、(4d1)、(4e1)、(4f1)、(5d1)、(5e1)、(5f1)、(6d1)、(6e1)和(6f1)的实施例
生物学测定
使用下述的试验方法，可以试验本发明的化合物对蚤、蜱、蝇和/或海虱的生物活性。
角蝇(扰血蝇(Haematobia irritans))饲喂测定
可以将式(1)化合物溶解在DMSO中，并将等分试样加入用膜覆盖的培养皿内的含柠檬酸盐的牛血中。可以将大约10个角蝇放在每个培养皿上并覆盖。让所述蝇以处理过的血细胞为食。以大约50％相对湿度的最小值，将蝇保持在大约80°F。在大约2和24小时，检查蝇的击晕和死亡。将终点数据记录为以μg/mL为单位的致死剂量90％(LD90)。
厩蝇(厩螫蝇(Stomoxys calcitrans))局部测定
可以将式(1)化合物溶解在丙酮中，并将1μL该溶液放在麻醉的蝇(n＝10)的胸上。允许蝇恢复，并在室温温育24小时。在2和24小时，检查蝇的击晕和死亡。将终点数据记录为以μg/蝇为单位的致死剂量90％(LD90)。
蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis))膜饲喂测定-成年
将式(1)化合物溶解在DMSO中，并将等分试样加入预温热至37℃的在用膜覆盖的培养皿内的含柠檬酸盐的牛血中。将含有大约30-35只成年蚤的饲管置于培养皿上。将蚤饲喂大约2小时。在大约2和24小时观察蚤的击晕和/或死亡。将终点数据记录为以μg/mL为单位的致死剂量80％(LD80)。在该测定中，实施例2和5分别具有0.3和1μg/mL的LD80。实施例3和6具有3μg/mL的(LD80)。此外，可以在24小时基于10-蚤样品的以μM为单位的最小有效浓度(MEC)，评估结果。在该测定中，实施例2、3、4和5具有1μM的MEC。实施例1具有3μM的MEC，且实施例8、14-16和18具有30μM的MEC。
软蜱(Ornithidorus turicata)血液饲喂测定
将式(1)化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并将等分试样加入用膜覆盖的培养皿内的含柠檬酸盐的牛血中。将培养皿放在加热托盘上。将大约5只若虫期蜱放在膜上，覆盖，并允许进食。回收进食的蜱并放入含有砂子的培养皿中。在大约24、48和72小时观察进食的蜱的麻痹和/或死亡。将终点数据记录为以μg/mL为单位的致死剂量100％(LD100)。在该测定中，实施例6和实施例14具有<0.03μg/mL的LD100；实施例2-4具有0.1μg/mL的LD100；实施例1和5具有0.3μg/mL的LD100；且实施例8、10、12、15、16和18具有>0.3μg/mL的LD100。
桡足类(鲑疮痂鱼虱(Lepeophtheirus salmonis))生物测定
可以将式(1)化合物溶解在海水中。将10只成年前/成年鲑鱼虱暴露于24小时。监测虱的运动性，并基于不运动性将终点数据记录为有效浓度100％(EC100)。

Claims (15)

1.式(1)的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S；
B是
其中代表连接点；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R8是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，每个任选地被至少一个卤代取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选地被氰基或至少一个卤代取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，每个任选地在化学上可能的情况下被至少一个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤代或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，每个任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
R4和R5C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基中的每一个可以任选地且独立地被至少一个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、氰基、卤代、羟基、C1-C6羟基烷基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；且
其中R4和R5C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、氰基、卤代、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，且当n是2时，每个R2可以彼此相同或不同；且
p是整数0、1或2。
2.具有式(2)的根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐，其中A是苯基、萘基或吡啶基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤代、羟基和C1-C6卤代烷基；
R2是卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb或-OR；且其中n是整数0、1或2；
R3是氢、卤代、羟基、N3或氰基；
R4是-C(O)R5；且
R6是C1-C6卤代烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐，其中A是苯基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤代、和CF3；
R3是氢、卤代或羟基；
R6是CF3；且
n是整数0。
5.具有式(5)的根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐，其中A是苯基、萘基或吡啶基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤代、羟基和C1-C6卤代烷基；
R2是卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb或-OR；且其中n是整数0、1或2；
R3是氢、卤代、羟基、N3或氰基；
R4是-C(O)R5；且
R6是C1-C6卤代烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐，其中A是苯基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤代和CF3；
R3是氢、卤代或羟基；
R6是CF3；且
n是整数0。
8.具有式(6)的根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐
9.根据权利要求8所述的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐，其中A是苯基、萘基或吡啶基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤代、羟基和C1-C6卤代烷基；
R2是卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb或-OR；且其中n是整数0、1或2；
R3是氢、卤代、羟基、N3或氰基；
R4是-C(O)R5；且
R6是C1-C6卤代烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐，其中A是苯基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤代、和CF3；
R3是氢、卤代或羟基；
R6是CF3；且
n是整数0。
11.具有式(3)或式(4)的根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤代、羟基和C1-C6卤代烷基；
R2是卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb或-OR；且其中n是整数0、1或2；
R3是氢、卤代、羟基、N3或氰基；
R4是-C(O)R5；且
R6是C1-C6卤代烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐，所述化合物选自：
1-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
1-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(4-{3-氟-1-[(甲基磺酰基)-乙酰基]氮杂环丁烷-3-基}苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯；
3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-[4-(3-氟-1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯；
1-(3-氟-3-{4-[4-(3,4,5-三氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-3H-吡咯-2-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
5-[4-(3-氟-1-异丁酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3-(3,4,5-三氯-苯基)-3-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮；和
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮。
13.一种药学或兽医学组合物，其包含治疗量的式(1)的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S；
B是
其中代表连接点；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R8是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，每个任选地被至少一个卤代取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选地被氰基或至少一个卤代取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，每个任选地在化学上可能的情况下被至少一个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤代或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，每个任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
R4和R5C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基中的每一个可以任选地且独立地被至少一个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、氰基、卤代、羟基、C1-C6羟基烷基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；且
其中R4和R5C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、氰基、卤代、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，且当n是2时，每个R2可以彼此相同或不同；且
p是整数0、1或2。
14.根据权利要求13所述的药学或兽医学组合物，其还包含药学上或兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，并任选地包含至少一种选自以下的另外的兽医学药剂或其混合物：阿巴克丁、伊维菌素、阿维菌素、莫昔克丁、依马菌素、依立诺克丁、司拉克丁、多拉克汀、奈马克丁、阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、奥芬哒唑、奥苯达唑、帕苯达唑、四米唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔、茚虫威、氯生太尔、三氯苯达唑、氯舒隆、雷复尼特、氯硝柳胺、吡喹酮、依西太尔、2-去氧代对郝青酰胺、pyripole、吡嗪氟虫腈、氯芬奴隆、螺甲螨酯、虫酰肼、多杀菌素、乙基多杀菌素、吡虫啉、呋虫胺、氰氟虫腙、thibendiamide、氯虫酰胺、茚虫威、啶虫丙醚、溴氰菊酯、嘧螨醚、氟虫吡喹、米尔倍霉素肟、米尔倍霉素、得米地曲、阿米曲士、氟虫腈、S-甲氧普烯、烯虫乙酯、吡丙醚、扑灭司林和除虫菊素。
15.一种用于治疗具有寄生虫感染或侵袭的动物的方法，所述方法包括：给所述有此需要的动物施用有效量的式(1)的化合物、其立体异构体、以及其药学上或兽医学上可接受的盐，和任选的至少一种另外的兽医学药剂
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S；
B是
其中代表连接点，且“*”代表手性碳；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤代、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤代、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R8是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，每个任选地被至少一个卤代取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选地被氰基或至少一个卤代取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，每个任选地在化学上可能的情况下被至少一个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤代或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，每个任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤代、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
R4和R5C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基中的每一个可以任选地且独立地被至少一个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、氰基、卤代、羟基、C1-C6羟基烷基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；且
其中R4和R5C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、氰基、卤代、氧代、＝S、＝NR7、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，且当n是2时，每个R2可以彼此相同或不同；且
p是整数0、1或2。
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