CN107074835A - 二芳基异噁唑啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其N‑氧化物或盐以及它们用于控制温血动物或鱼中和温血动物或鱼上的寄生物的用途。

Description

二芳基异噁唑啉化合物
本发明涉及新的二芳基异噁唑啉化合物及其在控制非人类动物、尤其是生产性牲畜、驯养动物和鱼上的外寄生物、尤其是昆虫和蜱螨中的用途，还涉及含有所述化合物的杀虫组合物。
WO2010/070068公开了下式的二芳基异噁唑啉化合物
其中X为例如卤素，R具有多种含义，例如炔基氨甲酰基烷基。该文件的化合物据说对于对抗各种外寄生物都有效。
现在已经发现，某些新的二芳基异噁唑啉化合物在低浓度下对于控制外寄生物是有效的，同时是动物耐受的和环境安全的。
发明简述
因此，根据一个方面，本发明涉及式(I)化合物
或其N-氧化物或盐。
本发明的其它实施方案涉及含有上述式(I)化合物或其N-氧化物或盐的杀寄生物组合物及其在减少或消除动物中或动物上的外寄生物中的用途。
详细说明
新的式(I)化合物具有不对称的C-原子，在上述式(I)中用星号表示。本发明涉及两种对映异构体的混合物、包括其外消旋混合物以及相应的分离的对映异构体。优选的实施方案涉及式(I)化合物的S-对映异构体，其对抗海虱的活性超过相应R-对映异构体的活性。
式(I)化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备，例如类似于WO2010/070068中公开的方法。
式(I)化合物的对映异构体分离可以以本身已知的方式进行，例如通过简单的重结晶、动力学拆分、借助生物技术方法(全细胞、酶等)、色谱法或者通过基于通过光学纯试剂的可逆加成制备的非对映异构体的理化性质差异的方法。
用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员非常熟知的，包括用过氧酸如过乙酸和间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物、过硼酸钠和双环氧乙烷如二甲基双环氧乙烷使杂环和叔胺氧化。用于制备N-氧化物的这些方法已经被广泛描述和综述于文献中。
本领域技术人员公认：由于环境和在生理条件下，化学化合物的盐与其相应的非盐形式处于平衡，盐享有非盐形式的生物学功效。因此，式(I)化合物的各种盐可用于控制无脊椎动物害虫(即，是兽医学或农业可接受的)。因此，本发明包括选自式(I)、其N-氧化物和兽医学可接受的和农业适宜的盐的化合物。
本发明的式(I)化合物或其对映异构体、N-氧化物或盐由于它们具有宽的活性谱而值得关注，它们对于用于害虫控制而言是有价值的活性成分。它们特别适于控制外寄生物，在某种程度上也适于控制动物上和动物中以及卫生学领域的内寄生物，同时被脊椎动物如温血动物和鱼良好耐受。
本发明上下文中的动物理解为包括脊椎动物。在本文中，术语脊椎动物理解为包括例如鱼、两栖动物、爬行动物、鸟和哺乳动物、包括人。本发明的一个优选的脊椎动物组包括温血动物，包括农场动物如牛、马、猪、绵羊和山羊，家禽如鸡、火鸡、珍珠鸡和鹅，毛皮动物如貂、狐狸、毛丝鼠、兔等，以及陪伴动物如雪貂、豚鼠、大鼠、仓鼠、猫和狗，以及人。本发明的另一个优选的脊椎动物组包括鱼，包括鲑科(salmonids)，例如大马哈鱼、鳟鱼或白鲑鱼。
在本发明的上下文中，外寄生物理解为特别是昆虫、蜱螨(螨和蜱)和甲壳纲动物(海虱)。这些包括以下目的昆虫：鳞翅目(Lepidoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、同翅目(Homoptera)、半翅目(Hemiptera)、异翅目(Heteroptera)、双翅目(Diptera)、网翅目(Dictyoptera)、缨翅目(Thysanoptera)、直翅目(Orthoptera)、虱目(Anoplura)、蚤目(Siphonaptera)、食毛目(Mallophaga)、缨尾目(Thysanura)、等翅目(Isoptera)、啮虫目(Psocoptera)和膜翅目(Hymenoptera)。然而，可以特别提及的外寄生物是困扰人或动物并且携带病原体的那些，例如蝇，如家蝇(Musca domestica)、Musca vetustissima、秋家蝇(Musca autumnalis)、黄腹厕蝇(Fannia canicularis)、尸食性麻蝇(Sarcophagacarnaria)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)、丝光绿蝇(Lucilia sericata)、牛皮下蝇(Hypoderma bovis)、纹皮下蝇(Hypoderma lineatum)、Chrysomyia chloropyga、人皮蝇(Dermatobia hominis)、嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)、肠胃蝇(Gasterophilusintestinalis)、羊狂蝇(Oestrus ovis)，螫蝇(biting flies)如扰血蝇(Haematobiairritans irritans)、东方扰血蝇(Haematobia irritans exigua)、厩螫蝇(Stomoxyscalcitrans)、虻科(Tabanidae)亚科的马蝇(horse-flies)(虻(Tabanids))如麻虻属(Haematopota spp.)(例如高额麻虻(Haematopota pluvialis))和虻虫属(Tabanus spp.)(例如Tabanus nigrovittatus)和Chrysopsinae如斑虻属(Chrysops spp.)(例如Chrysopscaecutiens)；Hippoboscids如羊蜱(Melophagus ovinus)(羊蜱蝇)；采采蝇(tsetseflies)，例如舌蝇属(Glossinia spp.)；其它螫虫(biting insects)如蠓(midges)，例如蠓科(Ceratopogonidae)(咬蠓)、蚋科(Simuliidae)(黑蝇(Blackflies))、毛蠓科(Psychodidae)(白蛉(Sandflies))；还有吸血昆虫，例如蚊子，例如按蚊属(Anophelesspp.)、伊蚊属(Aedes spp.)和库蚊属(Culex spp.)，蚤，例如猫栉头蚤(Ctenocephalidesfelis)和犬栉头蚤(Ctenocephalides canis)(猫蚤和狗蚤)、印鼠客蚤(Xenopsyllacheopis)、扰蚤(Pulex irritans)、鸡角叶蚤(Ceratophyllus gallinae)、穿皮潜蚤(Dermatophilus penetrans)、吸血虱(虱目(Anoplura))如毛虱属(Linognathus spp.)、血虱属(Haematopinus spp.)、盲虱属(Solenopotes spp.)、人虱(Pediculus humanis)；还有嚼虱(食毛目(Mallophaga))如绵羊虱(Bovicola ovis)(牛羽虱属(Damalinia))、牛毛虱(Bovicola bovis)(牛羽虱属)和其它牛羽虱属(Bovicola spp.)。外寄生物还包括蜱螨目(Acarina)的成员，例如螨(例如牛皮螨(Chorioptes bovis)、姬螯螨属(Cheyletiellaspp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、Ortnithonyssus spp.、犬蠕螨(Demodexcanis)、疥螨(Sarcoptes scabiei)、羊痒螨(Psoroptes ovis)和疮螨属(Psorergatesspp.)以及蜱。蜱的已知代表是例如牛蜱属(Boophilus)、钝眼蜱属(Amblyomma)、暗眼蜱属(Anocentor)、革蜱属(Dermacentor)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、硬蜱属(Ixodes)、扇革蜱属(Rhipicentor)、巨肢蜱属(Margaropus)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、锐缘蜱属(Argas)、耳蜱属(Otobius)和钝缘蜱属(Ornithodoros)等，它们优选地侵扰脊椎动物如温血动物、包括农场动物如牛、、马、猪、绵羊和山羊；家禽如鸡、火鸡、珍珠鸡和鹅；毛皮动物如貂、狐狸、毛丝鼠、兔等；以及陪伴动物如雪貂、豚鼠、大鼠、仓鼠、猫和狗；还有人和鱼。
式(I)化合物或其对映异构体、N-氧化物或盐还有效地控制鱼寄生性甲壳纲动物，也称为海虱，虽然它们被鱼良好耐受。这些鱼寄生性甲壳纲动物包括鱼虱科(Caligidae)，代表属为对鱼虱属(Dissonus)、鱼虱属(Caligus)(即，C.curtus、C.elongatus、C.clemensi、C.rogercresseyii)和疮痂鱼虱属(Lepeophtheirus)(即鲑疮痂鱼虱(L.salmonis))；王鱼虱科(Cecropidae)，双螯鱼虱科(Dichelesthiidae)，颚虱科(Lernaeopodidae)，代表属为Salmincola；将鱼虱科(Pandaridae)，羽肢鱼虱科(Pennellidae)，代表属为Lernaeocera和Pennella；和锤虱科(Sphyriidae)；锚头鳋科(Lernaeidae)，代表属为Lernaea；盗鱼蚤科(Bomolochidae)，软刺颚虱科(Chondracanthidae)，鳋科(Ergasilidae)和Philichthyidae；鲺科(Argulidae)，代表属为鲺属(Argulus)(即A.foliaceus)。
本发明的式(I)化合物或其对映异构体、N-氧化物或盐对于对抗显示出正常敏感性的动物害虫以及显示出对广泛使用的杀寄生虫药的抗性的动物害虫如昆虫或螨目成员的所有或各个发展阶段也是有活性的。这对于有抗性的昆虫和蜱螨目成员特别如此。本发明的活性物质的杀昆虫、杀卵和/或杀螨作用可以直接(即，立即或在过去一段时间后杀死害虫，例如当蜕皮发生时，或者通过破坏它们的卵)或间接(例如减少产卵的数量和/或孵化率)显示出其自身，良好的效率相当于至少50％至60％的杀虫率(死亡率)。
式(I)化合物或其对映异构体、N-氧化物或盐还可以用于对抗卫生学害虫，特别是双翅目(Diptera)的蝇科(Muscidae)、麻蝇科(Sarcophagidae)、Anophilidae和蚊科(Culicidae)；直翅目(Orthoptera)、网翅目(Dictyoptera)(例如蜚蠊科(Blattidae)(蟑螂)，例如德国小蠊(Blatella germanica)、东方蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplaneta americana))和膜翅目(Hymenoptera)(例如蚁科(Formicidae)(蚂蚁)和胡蜂科(Vespidae)(黄蜂)。
式(I)化合物或其对映异构体、N-氧化物或盐还对植物的寄生螨和昆虫具有持续功效。在蜱螨目(Acarina)的革螨(spider mites)的情况下，它们可有效对抗叶螨科(Tetranychidae)(叶螨属(Tetranychus spp.)和Panonychus spp.)的卵、蛹和成虫。
它们具有对抗同翅目(Homoptera)的吸吮昆虫的高活性，尤其是对抗蚜科(Aphididae)、飞虱科(Delphacidae)、大叶蝉科(Cicadellidae)、木虱科(Psyllidae)、Loccidae、盾蚧科(Diaspididae)和瘿螨科(Eriophydidae)(例如柑桔类水果上的锈螨)的害虫；半翅目(Hemiptera)、异翅目(Heteroptera)和缨翅目(Thysanoptera)，以及对鳞翅目(Lepidoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、双翅目(Diptera)和直翅目(Orthoptera)的食植物昆虫的高活性。
类似地，它们适合作为土壤杀虫剂，对抗土壤中的害虫。
因此，式(I)化合物或其对映异构体、N-氧化物或盐有效对抗农作物如谷物、棉花、稻米、玉米、大豆、马铃薯、蔬菜、水果、烟草、蛇麻草、柑桔、鳄梨和其它农作物上的吸作物昆虫和食作物昆虫的所有发育阶段。
式I化合物或其对映异构体、N-氧化物或盐还可有效对抗根结线虫属(Meloidogyne)、异皮线虫属(Heterodera)、短体线虫属(Pratylenchus)、双垫刃线虫属(Ditylenchus)、内侵线虫属(Radopholus)、Rizoglyphus等的植物线虫。
本发明的式(I)化合物或其对映异构体、N-氧化物或盐的杀虫活性相当于所提及害虫的至少50-60％的死亡率，更优选相当于高于90％、最优选相当于95-100％的死亡率。式(I)化合物或其对映异构体、N-氧化物或盐优选以未经修饰的形式或者优选地与制剂领域常用的助剂一起内部和外部应用，因此可以以已知方式进行加工以得到例如液体制剂(例如点涂剂(spot-on)、浇泼剂(pour-on)、喷射剂(spray-on)、乳剂、混悬剂、溶液剂、可乳化浓缩物、溶液浓缩物)、半固体制剂(例如乳膏剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、脂质体制剂)和固体制剂(例如食品添加片剂，包括例如胶囊剂，粉末剂、包含可溶性粉末剂，颗粒剂，或活性成分在聚合物质中的包埋物，如植入剂和微粒剂)。就组合物而言，根据预期目的和流行情况来选择应用方法。
以本身已知的方式生产制剂、即含有本发明的式(I)或其对映异构体、N-氧化物或盐的活性成分和一种或多种药学或兽医学可接受的赋形剂如固体、半固体或液体助剂的制备物，例如通过将活性成分与赋形剂组合物密切混合、捏合或分散，其中必须考虑制剂赋形剂的生理相容性。
所讨论的溶剂可以是：醇(脂肪族和芳族)，例如苯甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，脂肪醇，例如油醇，以及二元醇和它们的醚和酯，例如甘油、丙二醇、双丙二醇醚、乙二醇、乙二醇单甲基或乙基醚和butyl dioxytol，碳酸酯如碳酸丙烯酯，酮如环己酮、异佛尔酮或diacetanol alcohol(双醋他洛醇)和聚乙二醇如PEG300。此外，组合物可以包含强极性溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或水、脂肪酸酯如油酸乙酯或棕榈酸异丙酯，植物油如菜油、蓖麻油、椰子油或大豆油，合成的单-、二-、三甘油酯如单硬脂酸甘油酯和中链甘油三酯，如果适当的话，还有硅油。所提及的成分还可以用作用于颗粒应用形式的载体。
作为软膏剂基质结构构成成分，可以使用以下赋形剂：基于石油的物质，例如凡士林或石蜡，由羊毛脂制成的基质如羊毛脂或羊毛脂醇，聚乙二醇如聚乙二醇(macrogol)以及脂质基质如磷脂或甘油三酯，例如氢化植物油。
还可能需要使用乳化剂、润湿剂和铺展剂，通常为卵磷酯如大豆卵磷酯，脂肪酸与碱土金属和碱金属的盐，烷基硫酸盐如鲸蜡硬脂基硫酸钠，胆酸盐，脂肪醇如鲸蜡醇，甾醇如胆甾醇，聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯如聚山梨酯20，山梨坦脂肪酸酯如山梨坦单月桂酸酯，聚氧乙烯的脂肪酸酯和脂肪醇醚如poloxyl油醇醚，聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物如PluronicTM，蔗糖酯如蔗糖二硬脂酸酯，聚甘油脂肪酸酯如聚甘油油酸酯和脂肪酸酯如油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯。制剂还可以包含胶凝剂和硬化剂，例如聚丙烯酸衍生物、纤维素醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和细分散的二氧化硅。
作为具有控释特性的聚合物质，可以使用由例如聚乳酸、聚乳酸-共-乙醇酸、聚原酸酯、聚乙烯碳酸酯、聚酸酐和基于淀粉和PVC的基质制成的衍生物。
可能需要加入渗透增强剂，例如酮、亚砜、酰胺、脂肪酸酯和脂肪醇。
还可以加入防腐剂如山梨酸、苯甲醇和尼泊金酯以及抗氧化剂如α生育酚。
活性成分或活性成分的组合还可以用于胶囊如硬明胶胶囊或软胶囊中。
用于片剂和boli的粘合剂可以是可溶于水或醇中的化学改性的聚合天然物质，例如淀粉、纤维素或蛋白质衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、蛋白质如玉米醇蛋白、明胶等)，以及合成聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。片剂还含有填充剂(例如淀粉、微晶纤维素、糖、乳糖等)、润滑剂(例如硬脂酸镁)、助流剂(例如胶体二氧化硅)和崩解剂(例如纤维素衍生物)和抗酸包衣如丙烯酸酯。
本发明的式(I)化合物或其对映异构体、N-氧化物或盐可以单独使用或与其它杀生物剂组合使用。它们可以与具有相同活性范围的杀虫剂组合，例如用于增强活性，或者与具有另一个活性范围的物质组合，例如用于拓宽活性范围。加入所谓的驱避剂也可以是明智的。例如，当式(I)化合物具有作为杀成虫剂的特定功效时，即，因为它特别有效地对抗成年期的目标寄生物，加入攻击幼年期寄生物的杀虫剂可以是非常有利的，或者反之亦然。以这种方式，将覆盖绝大部分造成巨大经济损失的寄生物。而且，这种行为将实质上有助于避免抗药性的形成。很多组合还可以产生协同作用，即可以减少活性成分的总量，这从生态学观点来看期望的。下文给出了优选的组合伴侣集合和特别优选的组合伴侣，由此所述组合除了式(I)化合物之外还可以含有一种或多种这些伴侣。
混合物中的适宜伴侣可以是杀生物剂，例如具有不同活性机制的杀昆虫剂和杀蜱螨剂，它们在下文给出并且是本领域技术人员早已知晓的，例如壳多糖合成抑制剂、生长调节剂；作为保幼激素发挥作用的活性成分；作为杀成虫剂发挥作用的活性成分；广谱杀昆虫剂、广谱杀蜱螨剂和杀线虫剂；以及熟知的抗蠕虫剂和昆虫-和/或蜱螨忌避物质、所述的驱避剂或剥离剂。适宜的杀昆虫剂和杀蜱螨剂的非限制性实例有WO2009/071500中提及的第18-21页的化合物1-284。适宜的抗蠕虫剂的非限制性实例有WO2009/071500中提及的第21页的化合物(A1)-(A31)。适宜的驱避剂或剥离剂的非限制性实例有WO2009/071500中提及的第21和22页的化合物(R1)-(R3)。适宜的增效剂的非限制性实例有WO2009/071500中提及的第22页的化合物(S1)-(S3)。
混合物中的所述伴侣是本领域专家最熟知的。大多数在不同版本的PesticideManual(杀虫剂手册)、The British Crop Protection Council(英国作物保护协会),伦敦中有记载，其它在不同版本的The Merck Index(默克索引),Merck&Co.,Inc.,Rahway,新泽西,USA或专利文献中有记载。
基于以上详细描述，本发明的进一步方面涉及用于控制脊椎动物、特别是温血动物或鱼上的寄生物的组合制剂，其特征在于其除了式(I)化合物之外还含有至少一种具有相同或不同活性范围的另外的活性成分和至少一种生理学可接受的载体。本发明不限于二联组合。
通常，本发明的杀昆虫和杀蜱螨组合物含有0.1至99％重量、尤其是0.1至95％重量的式(I)活性成分，99.9％至1％重量、尤其是99.8至5％重量的包括0至25％重量、尤其是0.1至25％重量的表面活性剂的固体或液体混合物。
本发明的组合物向待处理动物的应用可以局部、经口、胃肠外或皮下进行，该组合物以例如溶液、乳剂、混悬剂、(顿服药)、粉末剂、片剂、boli、胶囊剂、可咀嚼零食、颈圈、耳标和浇泼制剂的形式存在。
优选的局部用制剂理解为指点涂、浇泼或喷射剂制剂形式的即用溶液，通常由分散液或悬乳液(suspoemulsion)或活性成分与铺展助剂的组合组成。表述点涂或浇泼方法理解为指旨在局部和局限性应用于动物上的即用浓缩物。这种类型的制剂旨在直接应用于动物的相对小的区域，优选在动物背上和臀部或者在沿着背和臀部的线的一个或多个点处。其以约0.05至1mL/kg、优选约0.1mL/kg的小体积应用，每只动物应用的总体积为0.1至100mL，优选限制为最大约50mL。然而，不言而喻，总体积必须与需要该治疗的动物相适应，其例如在小猫和牛中显然是不同的。这些浇泼和点涂制剂被设计成散布在动物全身，给动物的几乎任何部分提供保护或治疗。即使如此，施用是通过将浇泼或点涂制剂的拭子或喷雾应用于毛皮的相对较小区域进行的，可观测到活性物质由于制剂中组分的扩散性质和动物活动的帮助而几乎自动地分散在皮毛的广阔区域。
浇泼或点涂制剂适宜地含有载体，所述载体促进在宿主动物的皮肤表面上或在毛皮内快速分散，通常被看做是铺展油。适宜的载体有例如油性溶液；醇性或异丙醇性溶液如2-辛基十二烷醇或油醇的溶液；在单羧酸酯如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸草酸酯、油酸油酯、油酸癸酯、月桂酸己基酯、油酸油酯、油酸癸酯、链长C12-C18的饱和脂肪醇的癸酸酯中的溶液；二羧酸酯的溶液，例如邻苯二甲酸二丁酯、间苯二甲酸二异丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二正丁酯，或脂肪酸酯溶液，例如二醇。另外存在分散剂是有利的，例如从制药或美容化妆品工业中已知的那些。实例有2-吡咯烷酮、2-(N-烷基)吡咯烷酮、丙酮、聚乙二醇及其醚和酯、丙二醇或合成甘油三酯。
油性溶液包括例如植物油如橄榄油、花生油、芝麻油、松油、亚麻籽油或蓖麻油。植物油还可以以环氧化形式存在。还可以使用石蜡和硅油。
浇泼或点涂制剂通常含有1至98.9％重量的式(I)化合物、0.1至80％重量的分散剂和1至98.9％重量的溶剂。
浇泼或点涂方法对于用于群居动物如牛、马、绵羊或猪上是特别有利的，其中通过口服或注射来处置所有动物是困难的或费时的。由于其简单，该方法当然还能用于所有其它动物、包括单独的家畜或宠物，并且非常受动物饲养者的欢迎，因为其通常无需兽医学专家在场即可实施。
尽管优选将市售产品配制成浓缩物，但是终端用户通常将使用稀释的制剂。然而，这取决于施用模式。口服施用的产品最常以稀释的形式或作为饲料添加剂使用，而商业浇泼和点涂制剂通常是即用浓缩物。
这类组合物还可以含有其它添加剂如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂以及其它活性成分，以获得特殊的效果。
类似地，终端用户所用的这种类型的杀昆虫和杀蜱螨组合物构成了本发明的组成部分。
在用于害虫控制的本发明的各种方法中或在本发明的各种害虫控制组合物中，式(I)活性成分可以以它们所有的立体构型或其混合物使用。
本发明还包括预防性保护动物、尤其是生产性牲畜、家畜和宠物对抗寄生性蠕虫的方法，其特征在于将式(I)活性成分或由其制备的活性成分制剂作为饲料或饮料的添加剂或者还有固体或液体形式经口服或通过注射或胃肠道外施用于动物。本发明还包括用于所述方法之一的本发明的式(I)化合物。
下述实施例举例说明了本发明，术语活性成分表示制备实施例中所述的任意物质。％＝重量百分比。起始物质是已知的，部分可购买获得，或者可以类似于本身已知的方法产生。
在每种情况中采用来自德国莱昂贝格Bischoff的具有反相柱(Daisogel SP-120-ODS-AP 5μm,150X3mm)的Waters Autopurification(HPLC/MS)系统分析纯化的样品。样品通过m/z和保留时间进行表征。上文给出的保留时间在每种情况中涉及使用包含两种不同溶剂的溶剂系统，溶剂A：H2O+0.01％HCOOH，溶剂B：CH3CN+0.01％HCOOH。所述两种溶剂A和B以2.00mL/min的流速和下表给出的时间依赖性梯度进行应用：
实施例1：外消旋式(I)化合物的制备
(i)式(II)的噻吩甲酸
按照专利申请WO2014/090918的实施例1中描述的方法合成。
(ii)在0℃下，将DIPEA(116mL)和炔丙基胺(18.2g)加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(52.5g)和TBTU(106g)在二氯甲烷(800mL)中的溶液中。于室温18小时后，真空浓缩该反应混合物。将残余物收集在水和乙酸乙酯中。分离各相，用水洗涤有机相，经MgSO4干燥，真空浓缩。将粗产物在二氯甲烷、乙酸乙酯和庚烷(3:2:4)的混合物中搅拌，过滤，得到N-[2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基]氨甲酸叔丁酯，未经进一步纯化。
(iii)将三氟乙酸(370mL)滴加到N-[2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基]氨甲酸叔丁酯(51g)在二氯甲烷(1L)中的溶液中。于室温15小时后，真空浓缩该反应混合物。将粗固体混悬于二乙醚中，过滤，得到呈米色固体的2-氨基-2-丙炔-1-基乙酰胺三氟乙酸盐(52g)。
(iv)将亚硫酰氯(2.8mL)加入到噻吩甲酸(II)(5.9g)在甲苯(60mL)中的溶液中。回流30分钟后，将反应混合物冷却，真空浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(70mL)中，加入2-氨基-N-丙-2-炔基-乙酰胺三氟乙酸盐(3.4g)和DIPEA(5.6mL)。于室温18小时后，向反应混合物中加入水。分离各相，将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯/庚烷(1:1)中，经硅胶垫过滤。用乙酸乙酯和二异丙醚结晶产物，得到呈浅米色固体的外消旋式(I)化合物(5.8g)。MS(HPLC/MS):552(MH+)。保留时间：3.98分钟。M.p.：151-153℃。
实施例2：式(I)化合物的(S)-对映异构体的制备
(i)按照专利申请WO2014/090918的实施例2中描述的方法合成式(II)的噻吩甲酸的(S)-对映异构体，作为(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺的盐分离出。
(ii)将在34kg甲苯中的3.81kg来自实施例2(i)的(S)-异噁唑啉噻吩甲酸盐加热至60℃。用13kg 1摩尔HCl溶液萃取该热溶液三次。然后，真空蒸馏出约50％的有机层。加入另外16kg甲苯后，将该混合物加热至110℃，向反应混合物中缓慢定量加入2.07kg亚硫酰氯。搅拌另外1小时后，真空除去37kg甲苯。将反应混合物冷却至环境温度，加入15kg二氯甲烷。
(iii)在5℃下，将步骤(ii)的二氯甲烷溶液加入到1kg 2-氨基-2-丙炔-1-基-乙酰胺盐酸盐和2.06kg三乙胺在15kg二氯甲烷中的混合物中。将反应混合物搅拌另外2小时，然后用4％盐酸、8％碳酸氢钠和水萃取。接着，真空除去大部分有机层，加入7kg叔丁基甲基醚。将反应混合物保持在25℃，缓慢加入14kg庚烷以沉淀出产物。过滤分离粗产物，用7kg庚烷洗涤，于45℃真空干燥。可以酌情进行产物的结晶。M.p.：139-140℃。
已经通过具有手性柱(Daicel Chiralpak IA-3,150x4.6mm)的HPLC测定了化合物的对映异构体纯度。在每种情况下，上述保留时间涉及使用包含两种不同溶剂的溶剂系统，溶剂A：庚烷/乙醇85:15，和溶剂B：乙醇/二氯甲烷10:1。所述两种溶剂A和B均以1.1ml/min的流速使用，在20分钟期间的等浓度梯度为97％A-3％B。
式(I)化合物的(S)-对映异构体：单峰，保留时间：8.41分钟。
外消旋式(I)化合物：双峰，保留时间：8.41分钟((S)-对映异构体)和12.90分钟((R)-对映异构体)。
实施例3：体外对抗处于桡足幼体期的鲑疮痂鱼虱(Lepeophtheirus salmonis)的活性
使用海虱桡足幼虫(Copepodids)接种含有待评价抗寄生物活性的测试物质的96孔板。通过连续稀释测试本发明的外消旋式(I)化合物和WO2010/070068第47页的外消旋化合物No.1.48，以确定其最低有效剂量(MED)。使桡足幼虫与稀释在海水中的每种测试化合物接触1小时。然后，将它们在未经处理的海水中培养48小时。然后，如果桡足幼虫历经80秒没有移动，则证实了抗海虱的功效。
在该测试中，本发明的外消旋式(I)化合物在低至0.16ng/mL海水的剂量显示出100％功效。与之非常矛盾的是，WO2010/070068的外消旋化合物No.1.48在0.16ng/mL海水的所述浓度下显示出0％功效，该化合物具有下式：
实施例4：体内对抗蒙古沙鼠(长爪沙鼠)上的血红扇头蜱(Rhipicephalussanguineus)蛹的活性(喷射应用)
在第0天，通过喷射应用将沙鼠用给定剂量的各测试化合物进行处理。在第+1(+2)天，用血红扇头蜱(R.sanguineus)的蛹侵染动物。将蜱置于动物上直到完全吃饱。在侵染后7天，收集完全吸满血的掉下的侵染蛹并计数。使用Abbot's公式，杀死功效表示为与安慰剂处理的组相比减少的蜱数量。
在该试验中，本发明的外消旋式(I)化合物在1.0mg/kg动物生物量的剂量下显示出87％的功效。WO2010/070068的外消旋化合物No.1.48在1.0mg/kg动物生物量的所述浓度下仅显示出77％功效。
实施例5：体内对抗兔子上的血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)(犬蜱)的活性
在第0天，通过仅在耳朵上应用喷射将兔子用给定剂量的测试化合物进行处理。在第+1天，用成年血红扇头蜱(R.sanguineus)侵染动物的耳朵(性别比1:1)。在侵染后24小时、48小时和72小时，通过计数从动物回收的死蜱和活蜱进行功效评价。使用Abbot’s公式将功效表示为与安慰剂处理组的比较。可以每隔一周重复侵染，直到功效降低。
在不同浓度下测试了本发明的外消旋式(I)化合物和WO2010/070068第47页的外消旋化合物No.1.48以确定其中功效下降至低于90％的阈浓度。
在该试验中，WO2010/070068的外消旋化合物No.1.48的阈浓度为15mg/m2，其中功效降低至82％。相反，本发明的外消旋式(I)化合物在7.5mg/m2显示出93％功效，并且仅在3mg/m2的浓度下降至低于90％功效(73％功效)。
实施例6：体内对抗桡足幼虫(鲑疮痂鱼虱(Lepeophtheirus salmonis))的活性
该研究使用两组每组45条大西洋鲑鱼(Salmo salar L.)，每条鱼平均重量400g。用海虱桡足幼虫(鲑疮痂鱼虱(Lepeophtheirus salmonis))(群组I)攻击鱼。当群组I达到成体前期时，用第二群组的海虱桡足幼虫(群组II)攻击所有鱼。
当群组I中的海虱变为成年前/成年并且群组II中的海虱处于早期稚虫期时开始进行处置：
一组在连续7天期间用含有式(I)化合物的(S)-对映异构体的加药饲料颗粒处理，剂量为1mg/kg/天。一组为安慰剂对照组。加药颗粒如下制备：将可购买获得的鱼饲料颗粒干法涂布含有式(I)化合物的(S)-对映异构体的预混料以达到鱼饲料中活性成分的含量为0.02％(w/w)。
在处理结束后10天对海虱计数。本发明的式(I)化合物的(S)-对映异构体在给定剂量下显示出100％功效。

Claims (10)

1.式(I)化合物
或其N-氧化物或盐。
2.权利要求1的化合物，其为
3.权利要求1的化合物、N-氧化物或盐的S-对映异构体。
4.根据权利要求3的化合物的S-对映异构体。
5.用于控制寄生物的组合物，其含有作为活性成分的权利要求1至4任一项的化合物、N-氧化物或盐和一种或多种药学或兽医学可接受的赋形剂。
6.根据权利要求1至4任一项的化合物、N-氧化物或盐，用于控制温血动物中或温血动物上的外寄生物。
7.根据权利要求1至4任一项的化合物、N-氧化物或盐，用于减少或消除鱼群体中的海虱。
8.根据权利要求7的化合物、N-氧化物或盐，其中所述鱼群体由鲑科组成。
9.控制温血动物或鱼上的外寄生物的方法，其包括向所述温血动物或鱼施用兽医学有效量的权利要求1至4任一项的化合物、N-氧化物或盐。
10.权利要求1至4任一项的化合物、N-氧化物或盐在制备对抗温血动物或鱼中和温血动物或鱼上的外寄生物的兽医学或药学组合物中的用途。
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