CN101495462B - 嘧啶衍生物及其作为杀虫剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型的游离形式或盐形式的式(1)嘧啶化合物及其任选的对映异构体和几何异构体，其中变量具有如权利要求中所示含义。式(1)化合物可用于防治温血动物体内和体外寄生虫，尤其是体外寄生虫。

Description

嘧啶衍生物及其作为杀虫剂的用途
本发明涉及新型2，4，6-三取代的5-氨基嘧啶化合物、其生产方法和在非人类动物(特别是生产性牲畜和家畜)体外寄生虫(特别是昆虫和螨虫)防治中的用途，以及含有一种或多种这类化合物的杀虫组合物。
WO 2005/85211公开了众多在2-位具有不同取代基的4，6-二苯氧基-5-氨基嘧啶，其中4，6-二(4-氟-3-[三氟甲基]苯氧基)-5-氨基嘧啶在2-位由苯基取代。然而，这种化合物的生物性能，尤其是抗体外寄生虫的有效性在病虫害防治领域是令人不满意的。因此，需要发现具有改良的杀虫性能，特别是用于防治体外寄生虫的其他化合物。令人惊奇的是目前已发现在2-位具有杂环基或取代苯基的4，6-二(4-卤代-3-[三氟甲基]苯氧基)-5-氨基嘧啶在体外寄生虫防治中具有卓越性能。
因此，本发明一方面涉及游离形式或盐形式的式(1)化合物：
Figure G2007800277690D00011
其中X1和X2各自独立为卤素；且A为式(2)的基团：
Figure G2007800277690D00012
其中(R1)1-5为1-5个相同或不同的取代基且选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、R2R3N-C1-C4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4链烷酰基、C1-C4卤代链烷酰基、C1-C4链烷酰氨基、C1-C4卤代链烷酰氨基、COOR2、CONH2、CONR2R3、SO3H、SO2NR2R3、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C4烷基磺酰氧基、C1-C4卤代烷基磺酰氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、NR2R3和具有一个或两个相同或不同的选自O、S和N的杂原子的C3-C5杂环基；
或者A为式(3)的基团：
Figure G2007800277690D00021
其中环(a)代表3-和4-位稠合的5元或6元碳环或杂环；
或者A为具有3-9个碳原子和1-3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的杂环基，该杂环基为未取代的或进一步由C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素或NR2R3取代；且
R2和R3各自独立为氢或者为未取代的或由卤素、羟基、C1-C4烷氧基、巯基或C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基。
本发明的另一实施方案涉及上面式(1)的化合物，其中X1和X2如上所定义，A为上面给出的式(2)的基团，且(R1)1-5为1-5个相同或不同的的取代基且选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、R2R3N-C1-C4烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4链烷酰基、C1-C4卤代链烷酰基、C1-C4链烷酰氨基、C1-C4卤代链烷酰氨基、COOR2、CONH2、CONR2R3、SO3H、SO2NR2R3、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C4烷基磺酰氧基、C1-C4卤代烷基磺酰氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、NR2R3和具有一个或两个相同或不同的选自O、S和N的杂原子的C3-C5杂环基；且R2和R3各自如上所定义。
本身作为基团及作为其它基团和化合物(如卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、R2R3N-烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基)的结构元素的烷基在各种情况下适当考虑所讨论基团或化合物中碳原子的特定数目而为直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)或支化烷基(例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或异己基)。烷基的优选含义为甲基、乙基或者正丙基或异丙基，尤其为C1-C2烷基，特别为甲基或乙基。
本身作为基团及作为其它基团的结构元素的烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；优选C1-C2烷氧基，特别为甲氧基或乙氧基。
本身作为基团及作为其它基团的结构元素的卤素例如优选代表碘、溴、氯或氟，优选氯或氟。
卤素取代的含碳基团和化合物(如卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4卤代链烷酰基、C1-C4卤代链烷酰氨基、C1-C4卤代烷基磺酰氧基或C1-C4卤代烷基磺酰基)可以为部分卤代或全卤代，其中在多卤代的情况下，卤素取代基可为相同或不同。本身作为基团及作为其它基团和化合物(如卤代烷氧基或卤代烷硫基)的结构元素的优选卤代烷基的实例为由氟、氯和/或溴单取代至三取代的甲基如CHF2或CF3；由氟、氯和/或溴单取代至五取代的乙基如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；由氟、氯和/或溴单取代至七取代的丙基或异丙基如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2；由氟、氯和/或溴单取代至九取代的丁基或一种丁基异构体如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3；由氟、氯和/或溴取代一至十一次的戊基或一种戊基异构体如CF(CF3)(CHF)2CF3或CH2(CF2)3CF3；以及由氟、氯和/或溴取代一至十三次的己基或一种己基异构体如(CH2)4CHBrCH2Br、CF2(CHF)4CF3、CH2(CF2)4CF3或C(CF3)2(CHF)2CF3。
本身作为基团及作为其它基团和化合物(如卤代链烷酰基、链烷酰氨基或卤代链烷酰氨基)的结构元素的链烷酰基的实例为丙酰基或尤其为乙酰基。
杂环基或杂环的实例各自为可以进一步例如由C1-C2烷基或卤素取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、二氧戊环基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、s-三嗪基、1，2，4-三嗪基、咪唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基或吲唑基。
X1和X2不同或优选相同且各自最优选为氯或氟，尤其为氟。
R2和R3的优选含义为氢或由氯、羟基、甲氧基、乙氧基、巯基、甲硫基或乙硫基取代或未取代的C1-C2烷基。R2和R3的最优选含义为氢、甲基、乙基或羟乙基。优选的基团NR2R3为氨基、甲基氨基、乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基和N-2-羟乙基氨基，尤其为氨基或N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基。
R2R3N-C1-C4烷基的实例为R2R3N-乙基或尤其为R2R3N-甲基，其中上面给出的含义和优选项应用于R2和R3。优选的R2R3N-C1-C4烷基为氨基甲基、N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基和N，N-二乙基氨基甲基。
作为C3-C5杂环基的R1例如可以为上述其基本结构中具有3-5个碳原子的杂环基的任意一种。优选的杂环基R1的实例为1，3-二氧戊环-2-基，2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基，N-吡咯烷基或式(4)的基团：
Figure G2007800277690D00041
其中Y为NH，NC1-C2烷基、O或S，优选NH、NCH3或O，尤其为O。
优选的基团R1为未取代的或由卤素、巯基、C1-C2烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，羟基，未取代的或卤素取代的C1-C4烷氧基，巯基，C1-C4烷硫基，卤素，C1-C2烷基亚磺酰基，C1-C2烷基磺酰基，C1-C2烷基磺酰基氨基，乙酰基，乙酰氨基，基团NR2R3或R2R3N-C1-C2烷基(其中上面给出的各含义和优选项应用于R2和R3)和式(4)的基团：
Figure G2007800277690D00042
其中Y为NH、NC1-C2烷基、O或S，优选NH、NCH3或O，尤其为O。
甚至更优选的基团R1包括未取代的或由C1-C2烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，羟基，未取代的或卤素取代的C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，卤素，基团NR2R3或R2R3N-甲基(其中上面给出的各含义和优选项应用于R2和R3)和上面给出的式(4)的基团(其中Y为O)。
特别优选的基团R1包括甲基，乙基，异丙基，1-羟乙基或2-羟乙基，羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲硫基，氯，氟，氨基，N-单甲基氨基或N，N-二甲基氨基，N-单乙基氨基或N，N-二乙基氨基，N-2-羟乙基氨基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二乙基氨基甲基和吗啉基。
苯环A上基团R1的数目为1-5，优选1-4，更优选1-3，尤其是1或2。基团R1可相对于键合至嘧啶环的碳原子在邻、间和/或对位，优选间位存在。
优选的苯基A为式(2a)的基团：
Figure G2007800277690D00051
其中上面给出的R1的含义和优选项应用于R1a，且R1b为H或独立具有一种上面给出的R1的含义。本发明的特别优选实施方案涉及上面给出的式(2a)的基团，其中R1b为H、卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基，尤其是H，且上面给出的R1的含义和优选项应用于R1a。甚至更优选的实施方案涉及式(2a)的基团，其中R1b为H、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，尤其为H，且上面给出的R1的含义和优选项应用于R1a。
在A代表式(3)基团的情况下，环(a)例如代表可进一步例如由如前面给出的R1的取代基取代的稠合苯环、环戊环或环己环。稠合环(a)优选为具有一个或两个选自N、O和S的杂原子且为未取代的或进一步由C1-C2烷基取代的6元或尤其为5元杂环。特别优选的稠合环(a)为具有一个或两个N或O原子的5元杂环。
优选的基团A为式(3a)或(3b)：
Figure G2007800277690D00052
其中Y为-NH-、-N(C1-C2烷基)-、-O-或-S-且Z为CH或N，或者最优选Y为-NH-或-N(C1-C2烷基)-且Z为CH；Y1为-O-。
在A代表杂环基的情况下，所述基团A优选为具有一个或两个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5元或6元环，该基团可进一步例如由C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或卤素取代和/或带有稠合苯并环。合适的杂环基的实例如前述。优选的杂环基A为杂芳基。
优选的杂环基A的实例各自为未取代的或例如由卤素或C1-C2烷基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。杂环基可相对于杂原子由邻位或间位碳原子键合，在6元环的情况下还可由对位碳原子键合。特别优选的杂环基A为未取代的或由甲基或氯取代的噻吩-2-或-3-基，苯并噻吩-3-基，呋喃-2-或-3-基，吡唑-3-或-4-基，N-甲基吡唑-3-或-4-基或吡啶-3-或-4-基。
本发明的一个优选实施方案涉及一种上面给出的式(1)化合物，其中X1和X2各自为氟或氯；且A为：
(i)上面给出的式(2)的基团，其中(R1)1-5为1-4个，优选一个或两个相同或不同的取代基且选自未取代的或由卤素、巯基、C1-C2烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，羟基，未取代的或卤素取代的C1-C4烷氧基，巯基，C1-C4烷硫基，卤素，C1-C2烷基亚磺酰基，C1-C2烷基磺酰基，C1-C2烷基磺酰氨基，乙酰基，乙酰氨基，基团NR2R3或R2R3N-C1-C2烷基(其中R2和R3各自独立为氢或者为未取代的或由卤素、羟基、C1-C4烷氧基、巯基或C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基)和上面给出的式(4)的基团(其中Y为NH、NC1-C2烷基、O或S)；或为
(ii)上面给出的式(3)的基团，其中稠合环(a)为具有一个或两个选自N、O和S的杂原子的6元或尤其为5元杂环；或为
(iii)具有一个或两个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环，该基团可进一步例如由C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或卤素取代和/或带有稠合苯并环。
本发明的另一优选实施方案涉及一种上面给出的式(1)化合物，其中X1和X2各自为氟；且A为：
(i)上面给出的式(2a)的基团，其中R1a为未取代的或由C1-C2烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，羟基，未取代的或卤素取代的C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，卤素，基团NR2R3或R2R3N-甲基(其中R2和R3各自独立为氢或者为未取代的或由氯、羟基、甲氧基、乙氧基、巯基、甲硫基或乙硫基取代的C1-C2烷基)或吗啉基；且R1b为H、卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；或为
(ii)上面给出的式(3a)或(3b)的基团，其中Y为-NH-、-N(C1-C2烷基)-、-O-或-S-且Z为CH或N；Y1为-O-；或为
(iii)各自为未取代的或例如由卤素或C1-C2烷基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，。
本发明的一个特别优选实施方案涉及一种上面给出的式(1)化合物，其中X1和X2各自为氟；A为上面给出的式(2a)的基团，其中R1a为甲基、乙基、异丙基、1-或2-羟乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氯、氟、氨基、N-单甲基氨基或N，N-二甲基氨基、N-单乙基氨基或N，N-二乙基氨基、N-2-羟乙基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基或吗啉基；且R1b为H、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，尤其为H。
本发明的另一优选实施方案还涉及一种上面给出的式(1)化合物，其中X1和X2各自为氟；A为未取代的或由甲基或氯取代的噻吩-2-或-3-基，苯并噻吩-3-基，呋喃-2-或-3-基，吡唑-3-或-4-基，N-甲基吡唑-3-或-4-基或者吡啶-3-或-4-基。
本发明式(1)化合物可以通过例如下述方法分别以游离形式或以盐形式制备，该方法的特征在于使式(5)的化合物：
Figure G2007800277690D00071
其中A如上所定义且Q1和Q2为离去基团，
与式(6a)的化合物反应：
Figure G2007800277690D00081
其中X1如上所定义，
并且使中间体随后或同时与式(6b)的化合物反应：
Figure G2007800277690D00082
其中X2如上所定义，以及需要的话，将根据该方法或其它方法可分别以游离形式或以盐形式得到的式(1)化合物转化成式(1)的另一种化合物，分离根据该方法可得到的异构体混合物并将分离的所需异构体和/或根据该方法可得到的游离的式(1)化合物转化成盐或者将根据该方法可得到的式(1)化合物的盐转化成游离的式(1)化合物或转化成另一种盐。
式(5)、(6a)和(6b)的化合物为已知或者可以类似于已知化合物来生产。
反应参与物可以直接相互反应，即无需添加溶剂或稀释剂，例如在熔体中反应。然而，在大多数情况下，添加惰性溶剂或稀释剂或其混合物是有利的。这类溶剂或稀释剂的实例为：芳族、脂族和脂环族烃及卤代烃如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、1，2，3，4-四氢化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚类如二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇二甲基醚、二甲氧基二乙基醚、四氢呋喃或二噁烷；酮类如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；腈类如乙腈或丙腈；以及亚砜类如二甲亚砜。优选的是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。
优选的离去基团Q为卤素，特别为氯。
促进反应的合适碱例如为碱金属或碱土金属氢氧化物、氢化物、氨化物、链烷醇盐、乙酸盐、碳酸盐、二烷基氨化物或烷基硅基氨化物；烷基胺、烷撑二胺、任选N-烷基化及任选不饱和的环烷基胺、碱性杂环、氢氧化铵以及碳环胺。通过举例可提及的那些为钠的氢氧化物、氢化物、氨化物、甲醇盐、乙酸盐、碳酸盐，钾的叔丁醇盐、氢氧化物、碳酸盐、氢化物，二异丙基氨基锂，二(三甲基硅基)氨基钾，氢化钙，三乙胺，二异丙基乙胺，三亚乙基二胺，环己胺，N-环己基-N，N二甲基胺，N，N-二乙基苯胺，吡啶，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，奎宁环，N-甲基吗啉，苄基三甲基氢氧化铵以及1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一-5-烯(DBU)。优选的是氢化钠或碳酸钾。
该反应有利地在60-120℃，优选80-100℃的温度下进行。
生产式(1)化合物的另一优选方法的特征在于：
(i)使式(5a)的化合物：
Figure G2007800277690D00091
其中Q1和Q2为离去基团，
首先与上面给出的式(6a)化合物反应并随后或同时与上面给出的式(6b)化合物反应以生成式(1a)的化合物：
Figure G2007800277690D00092
其中X1和X2如上所定义；
(ii)然后将式(1a)化合物转化成式(1b)的反应性衍生物：
Figure G2007800277690D00093
其中X1和X2如上所定义，且X3例如为卤素，尤其为溴，或者为金属衍生物如B(OH)2或Si(OEt)3；以及
(iii)使式(1b)的化合物与式(7)的化合物反应：
A-X4    (7)，
其中A为如上所述且X4为金属衍生物如Si(OEt)3或优选B(OH)2，或者为卤素，限制性条件是X3和X4中一个为卤素且另一个为金属衍生物。
式(1a)化合物的形成按照上述式(5)化合物与式(6a)和(6b)化合物的反应而进行。式(1a)化合物的卤化按照例如已知来自有机化学教科书的方法合适地进行。合成式(1b)或(7)金属衍生物的方法同样为本领域技术熟练人员所公知。例如，在低温下用金属有机化合物(例如正丁基锂)使式(1b)或(7)的化合物(其中X3或X4为卤素，尤其为溴)金属化，且所得金属有机化合物进一步与硼酸或硅酸酯反应并随后水解。式(1b)化合物与式(7)化合物(其中X3和X4之一为卤素，例如溴，且另一个为金属衍生物，例如B(OH)2)的偶联反应在本领域中同样为已知(所谓的Suzuki-Miyaura反应)。该步骤通常在非质子溶剂(如除氧之后的甲苯)中进行并可有利地由金属衍生物(例如Pd、Cu或Zn衍生物)催化。
式(1)化合物的盐可由已知方法生产。酸加成盐例如通过用合适的酸或合适的离子交换剂处理式(1)的化合物可得到，而碱加成盐通过用合适的碱或合适的离子交换剂处理可得到。
式(1)化合物的盐可通过常用方法转化成游离的式(1)化合物，酸加成盐例如通过用合适的碱性组合物或合适的离子交换剂处理，而碱加成盐例如通过用合适的酸或合适的离子交换剂处理。
式(1)化合物的盐可由已知方法转化成式(1)化合物的其他盐；酸加成盐例如可以通过在合适的溶剂中用酸的合适金属盐(例如钠、钡或银盐如乙酸银)处理无机酸的盐(如氢氯化物)而转化成其他酸加成盐，其中所得无机盐(例如氯化银)为不溶物且因此从反应混合物中沉淀出来。
取决于方法和/或反应条件，具有成盐特征的式(1)化合物可以以自由形式或盐形式得到。
式(1)化合物也可以以其水合物的形式得到和/或包含其它例如必须用于使以固体形式存在的化合物结晶的溶剂。
式(1)化合物可以任选作为光学和/或几何异构体或其混合物存在。本发明涉及纯的异构体和所有可能的异构体混合物，甚至如果在各种情况下不特别提及立体化学细节的话，则在上文和下文中按此理解。
通过该方法或其他方法可得到的式(1)化合物的非对映异构混合物基于其组分中的物理化学差异而可以通过已知方法(例如分级结晶、蒸馏和/或色谱法)分离成纯的对映异构体。
如此可得到的对映体混合物的分离可以通过下述已知方法实现，例如通过从光学活性溶剂中重结晶；通过手性吸附剂色谱法如乙酰纤维素高压液相色谱法(HPLC)，同时借助合适的微生物；通过用特定固定酶裂解；通过例如使用手性冠醚形成包合物，其中仅一种对映体被络合。
根据本发明，除了分离对应的异构体混合物之外，也可以应用非对映选择性或对映选择性合成的常知方法以得到纯的非对映异构体或对映异构体，例如使用具有对应合适的立体化学性的离析物进行本发明的方法。
倘若各组分具有不同的生物功效，有利的是分离或合成具有更高生物活性的异构体，例如对映异构体。
本发明的式(1)化合物值得注意的是其广谱活性并且是用于病虫害防治的有价值活性组分。它们特别适合防治体外寄生虫并且在一定程度上也适合防治动物体表和体内及卫生领域的体内寄生虫，同时温血动物对其有良好耐药力。
在本发明内容中，体外寄生虫可理解为尤其指昆虫、螨类(螨和蜱)和甲壳类(海虱)。这些包括下述目种的昆虫：鳞翅目(Lepidoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、同翅目(Homoptera)、半翅目(Hemiptera)、异翅目(Heteroptera)、双翅目(Diptera)、网翅目(Dictyoptera)、缨翅目(Thysanoptera)、直翅目(Orthoptera)、虱目(Anoplura)、蚤目(Siphonaptera)、食毛目(Mallophaga)、缨尾目(Thysanura)、等翅目(Isoptera)、啮虫目(Psocoptera)和膜翅目(Hymenoptera)。然而，可提及的体外寄生虫尤其为给人类或动物带来麻烦并携带病原体的那些，例如蝇类如家蝇(Muscadomestica)、市蝇(Musca vetustissima)、秋家蝇(Musca autumnalis)、黄腹厕蝇(Fannia canicularis)、麻蝇(Sarcophaga carnaria)、铜绿蝇(Luciliacuprina)、丝光绿蝇(Lucilia sericata)、牛皮下蝇(Hypoderma bovis)、纹皮下蝇(Hypoderma lineatum)、金蝇(Chrysomyia chloropyga)、人皮蝇(Dermatobiahominis)、嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)、肠胃蝇(Gasterophilusintestinalis)、羊狂蝇(Oestrus ovis)，螫蝇类如西方角蝇(Haematobia irritansirritans)、东方角蝇(Haematobia irritans exigua)、厩螫蝇(Stomoxyscalcitrans)，虻(Tabanidae)亚科的马蝇类(虻类)如麻虻属物种(Haematopotaspp.)如麻虻(Haematopota pluvialis)和虻属物种(Tabanus spp.)如黑纹虻(Tabanus nigrovittatus)及斑虻(Chrysopsinae)亚科的马蝇类(虻类)如斑虻属物种(Chrysops spp.)如斑虻蝇(Chrysops caecutiens)；虱蝇类如绵羊虱蝇(Melophagus ovinus)；舌蝇类如采采蝇属物种(Glossinia spp.)；其它如蠓类蛰虫如蠓科(Ceratopogonidae)、蚋科(Simuliidae)、毛蠓科(Psychodidae)；以及吸血虫类，例如蚊类如按蚊属物种(Anopheles spp.)、伊蚊属物种(Aedesspp.)和库蚊属物种(Culex spp.)，跳蚤类如猫跳蚤(Ctenocephalides felis)和狗跳蚤(Ctenocephalides canis)、印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)、致痒蚤(Pulexirritans)、禽角叶蚤(Ceratophyllus gallinae)、穿皮潜蚤(Dermatophiluspenetrans)，虱目(Anoplura)吸血虱如颚虱属物种(Linognathus spp.)、血虱属物种(Haematopinus spp.)、管虱属物种(Solenopotes spp.)、人虱(Pediculushumanis)；以及食毛目(Mallophaga)羽虱如毛虱属(Damalinia)绵羊虱(Bovicola ovis)，毛虱属(Damalinia)牛鸟虱(Bovicola bovis)和其它毛虱属物种(Bovicola spp.)。体外寄生虫也包括蜱螨目(Acarina)成员，例如螨类如牛足螨(Chorioptes bovis)、姬螯螨属物种(Cheyletiella spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、禽刺螨属物种(Ortnithonyssus spp.)、犬蠕形螨(Demodex canis)、人疥螨(Sarcoptes scabiei)、绵羊痒螨(Psoroptes ovis)和绵羊疥螨属物种(Psorergates spp.)以及蜱类。已知的蜱类的代表例如为牛蜱属(Boophilus)、花蜱属(Amblyomma)、暗眼蜱属(Anocentor)、革蜱属(Dermacentor)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、硬蜱属(Ixodes)、扇蜱属(Rhipicentor)、巨足蜱属(Margaropus)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、锐缘蜱属(Argas)、耳蜱属(Otobius)及钝缘蜱属(Ornithodoros)等，其优选感染温血动物如猫、马、猪、绵羊和山羊，家禽如鸡、火鸡、珠鸡和鹅，毛皮动物如貂、狐狸、南美栗鼠、兔子等，以及伴侣动物如雪貂、豚鼠、大鼠、大颊鼠、猫和狗，也包括人。
本发明的式(1)化合物对所有或各个发育阶段显示正常敏感性的动物害虫以及对广泛使用的杀寄生虫药显示抗药性的那些也呈活性。这对抗药昆虫和蜱螨目(Acarina)成员来说尤其为真。本发明活性物质的杀虫、杀虫卵和/或杀螨作用可以直接证明，即立即或在经过一段时间之后例如在出现蜕化时或通过破坏它们的卵而杀虫；或者间接证明，例如降低产卵数目和/或孵化率，好的功效对应至少50-60％的杀虫率(死亡率)。
式(1)化合物也能用于抵抗卫生害虫，特别是蝇科(Muscidae)、麻蝇科(Sarcophagidae)、Anophilidae和蚊科(Culicidae)的双翅目(Diptera)；直翅目(Orthoptera)，网翅目(Dictyoptera)如蜚蠊科(Blattidae)的德国蜚蠊(Blatellagermanica)、东方蜚蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplanetaamericana)，以及膜翅目(Hymenoptera)如蚁科(Formicidae)和胡蜂科(Vespidae)。
令人惊奇的是，式(1)化合物还能有效抵抗鱼类的体外寄生虫，特别是桡足(Copepoda)亚纲如海虱目(Siphonostognatoidae)，同时鱼对其有良好耐药力。
式(1)的某些化合物也能有效抵抗某种蠕虫。
蠕虫在商业上很重要，因为它们在例如绵羊、猪、山羊、牛、马、驴、骆驼、狗、猫、兔、豚鼠、大颊鼠、小鸡、火鸡、珠鸡和其他农场禽鸟以及异域禽鸟的哺乳动物和家禽中引起严重疾病。典型的线虫为血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、胃线虫属(Ostertagia)、细颈属(Nematodirus)、库珀线虫属(Cooperia)、蛔虫属(Ascaris)、仰口线虫属(Bunostonum)、结节线虫属(Oesophagostonum)、夏柏特线虫属(Charbertia)、鞭虫属(Trichuris)、圆线虫属(Strongylus)、毛线属(Trichonema)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、毛细线虫属(Capiilaria)、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫属(Toxocara)、禽蛔属(Ascaridia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、钩口线虫属(Ancylostoma)、钩虫属(Uncinaria)、弓回线虫属(Toxascaris)和副蛔虫属(Parascaris)。吸虫尤其包括拟片吸虫科(Fasciolideae)，特别是肝片形吸虫(Fasciola hepatica)。
本发明式(1)化合物的优良杀虫活性对应于所述害虫的至少50-60％，更优选超过90％，最优选95-100％的死亡率。式(1)化合物优选以未改性形式或优选与制剂技术中常用的助剂一起内用和外用并因此可以通过已知方法加工成例如液体制剂(例如点涂剂、浇泼剂、喷雾剂、乳液、悬浮液、溶液、可乳化的浓缩物、溶液浓缩物)，半固体制剂(例如乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂、脂质体制剂)和固体制剂(例如食品添加片剂例如包括胶囊剂，散剂包括可溶散剂，颗粒剂或活性成分在聚合物质中的包埋剂如植入剂和微粒剂)。当应用组合物时，根据目标客体和当前环境选择应用方法。
制剂，即含有式(1)活性成分的制备物或这些活性成分与其它活性成分及任选的固体、半固体或液体助剂的组合以本身已知的方法生产，例如通过使活性组分与赋形剂组合物均质混合、捏和或分散来生产，其中必须考虑制剂赋形剂的生理相容性。
所论及的溶剂可以为：脂族和芳族醇类如苯甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，脂肪醇如油醇和乙二醇及其醚和酯如甘油、丙二醇、二丙二醇醚、乙二醇、乙二醇单甲基醚或乙二醇单乙基醚及二甘醇丁基醚，碳酸酯类如碳酸亚丙酯，酮类如环己酮、异佛尔酮或二丙酮醇，以及聚乙二醇如PEG 300。此外，该组合物可以包含强极性溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，或者水，脂肪酸酯如油酸乙酯或棕榈酸异丙酯，植物油如菜子油、蓖麻油、椰子油或豆油，合成的单、二、三甘油酯如单硬脂酸甘油酯和中链甘油三酯，以及合适的话硅油。所述成分还可以用作颗粒给药形式的载体。
作为软膏各基本结构的构成成分，可以使用下述赋形剂：石油基物质如凡士林或石蜡，由羊毛脂肪制成的底物例如如羊毛脂或羊毛脂醇，聚乙二醇类例如如高分子量聚乙二醇，以及例如如磷脂或甘油三酯的液体底物如氢化植物油。
也可以要求使用下述乳化剂、润湿剂和展着剂，一般来讲，使用卵磷脂如大豆卵磷脂，脂肪酸与碱土及碱金属的盐，烷基硫酸盐如十六烷基十八烷基硫酸钠，胆酸盐，脂肪醇如十六烷醇，甾醇如胆甾醇，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯如聚山梨酸酯20，失水山梨醇脂肪酸酯如失水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯的脂肪酸酯和脂肪醇醚如聚氧乙烯油基醚，聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物例如如PluronicTM，蔗糖酯如蔗糖二硬脂酸酯，聚甘油脂肪酸酯如聚甘油油酸酯，以及脂肪酸酯例如如油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯。
该制剂也可以包含胶凝剂和硬化剂，例如如聚丙烯酸衍生物、纤维素醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和精细分散的二氧化硅。
作为具有控释性能的聚合剂，可以应用例如聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚原酸酯、聚碳酸亚乙酯、聚酸酐和淀粉的衍生物及PVC基底物。
必要的话可以加入促渗剂如酮类、亚砜类、酰胺类、脂肪酸酯和脂肪醇。
也可以加入防腐剂如山梨酸、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯，以及抗氧化剂例如如α-维生素E。
活性成分或活性成分的组合也可以以胶囊剂(如硬胶质胶囊或软胶囊)应用。
片剂和大丸剂的粘合剂可以是溶于水或乙醇的化学改性的天然聚合物质如淀粉、纤维素或蛋白质衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素，蛋白质如玉米蛋白、明胶等)，以及合成聚合物如聚乙烯醇、聚乙基吡咯烷酮等。片剂还含有填料(例如淀粉、微晶纤维素、糖、乳糖等)，滑润剂(例如硬脂酸镁)，助流剂(例如胶质二氧化硅)和分解质(例如纤维素衍生物)，以及耐酸涂层例如如丙烯酸酯。
本发明的式(1)化合物可以单独使用或与其它生物杀虫剂组合使用。它们可以与具有相同活性范围的杀虫剂组合例如以提高活性，或者与具有其它活性范围的物质组合例如以拓宽活性范围。也可以合理加入所谓的拒斥剂。因为式(1)化合物为杀成虫药，即因为它们抵抗成虫期的目标寄生虫特别有效，所以加入攻击幼虫期的寄生虫的杀虫剂可能是非常有利的。以这种方法可覆盖产生巨大经济损失的那些寄生虫的最大部分。此外，这种操作显著有利于避免形成抗药性。许多组合也可以导致协同效应，即可以减少活性组分的总量，从经济观点来看这是需要的。组合参与物的优选基团及特别优选的组合参与物在下文中指定，其中组合除了式(1)化合物外可以含有一种或多种这类参与物。
混合物中合适的参与物可以为生物杀虫剂，例如在下文中指定的且很久以前已为本领域技术人员所公知的具有不同活性机理的杀虫剂及杀螨剂，例如甲壳质合成抑制剂，生长调节剂；用作保幼激素的活性成分；用作杀成虫剂的活性成分；广谱杀虫剂，广谱杀螨剂和杀线虫剂；以及熟知的驱虫剂及防昆虫和/或螨虫的物质，所述拒斥剂或剥离剂。合适的杀虫剂和杀螨剂的非限定性实例例如公开于WO 2005/058802，第13-15页，编号1-185中。合适的驱虫剂的非限定性实例例如指定于WO 2005/058802，第16页，编号(A1)-(A12)中。合适的拒斥剂和剥离剂的非限定性实例为：(i)DEET(N，N-二乙基间甲苯酰胺)，(ii)KBR 3023N-丁基-2-氧基羰基-(2-羟基)哌啶，以及(iii)噻螨胺＝N，-2，3-二氢-3-甲基-1，3-噻唑-2-亚基-2，4-二甲苯胺。
混合物中所述参与物为本领域专家所熟知。大部分描述于不同版本的杀虫剂手册，英国农作物保护协会，伦敦和其他不同版本的默克索引，默克，拉威，新泽西州，美国或其它专利文献中。一系列包括基准物的合适参与物公开于WO 2005/058802，第16-21页，编号(I)-(CLXXXIII)中。
作为上述细节的推论，本发明的另一方面涉及用于控制温血动物寄生虫的组合制剂，其特征在于除了式(1)化合物外还含有至少一种具有相同或不同活性范围的其他活性组分和至少一种生理上可接受的载体。本发明不限于二重组合。
一般来讲，本发明的杀虫和杀螨组合物包含0.1-99重量％，特别为0.1-95重量％的一种或多种式(1)的活性组分；1-99.9重量％，特别为5-99.8重量％的固体或液体掺加物；以及0-25重量％，特别为0.1-25重量％的表面活性剂。
本发明组合物至待治疗动物的给药可通过局部、口、肠道外或皮下进行，该组合物例如以溶液、乳液、悬浮液、(浸液)、散剂、片剂、大丸剂、胶囊剂、颈圈、耳标和浇泼剂形式存在。
优选的局部制剂可理解为指以通常由活性成分和展着助剂的分散液或悬乳液或组合组成的以点涂剂、浇泼剂或喷雾剂形式的现用溶液。词语点涂或浇泼法可理解为指将用于局部给药的现用浓缩物在动物局部给药。这种制剂用于直接在动物的相对小区域上给药，优选在动物背部和臀部或在沿背部或臀部轮廓的一个或几个点处给药。将其按照约0.05-1ml/kg，优选约0.1ml/kg，每只动物总剂量为0.1-100ml，优选限于最大量为约50ml的低剂量给药。然而，不言而喻的是总剂量必须适合于需要治疗的动物并且例如在小猫或牛中明显不同。这些浇泼剂或点涂剂被设计成向动物四周铺展同时对动物的几乎任何部分给出保护或治疗。虽然如此，给药还通过药签或喷器来将浇泼剂或点涂剂施用至相对小区域的表皮上，从中观察到活性组分由于制剂中组分的铺展性质及动物运动的辅助而几乎自动地在广域毛皮上分散。
浇泼剂或点涂剂合适地包含在宿主动物皮肤表面上或表皮内促进快速分散且通常认为是扩展油的载体。合适的载体例如为油性溶液；乙醇和异丙醇溶液如2-辛基十二烷醇或油醇溶液；单羧酸酯(如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸草酸酯、油酸油酯、油酸癸酯、月桂酸己酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、链长C12-C18的饱和脂肪醇的癸酸酯)溶液；二羧酸酯(如邻苯二甲酸二丁酯、间苯二甲酸二异丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二正丁酯)溶液以及脂族酸酯(例如二醇类脂族酸酯)溶液。可能有利的是另外存在如已知来自制药或化妆品工业的分散剂。实例为2-吡咯烷酮，2-(N-烷基)吡咯烷酮，丙酮，聚乙二醇及其醚和酯，丙二醇或合成的甘油三酯。
油性溶液例如包括植物油如橄榄油、花生油、芝麻油、松油、亚麻子油或蓖麻油。植物油也可以以环氧化形式存在。也可以使用石蜡和硅油。
浇泼剂或点涂剂通常含有1-98.9重量％的式(1)化合物，0.1-80重量％的分散剂和1-98.9重量％的溶剂。
浇泼或点涂法特别有利于用于群居动物如牛、马、羊或猪，其中通过口服或注射来治疗所有动物是困难的或耗时的。这种方法因其简单性当然也能用于所有其它动物如各种家畜或宠物，并且因为它通常可以不用兽医专家到场而进行，所以深受动物管理者喜爱。
尽管优选的是将商品调配为浓缩物，但是最终用户经常使用稀释的制剂。然而，这取决于给药模式。口服产品最常以稀释形式或作为饲料添加剂使用，而商品浇泼剂或滴剂通常为现用浓缩物。
为了实现特定功效，这类组合物也可以含有其它添加剂如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂以及其它活性组分。
最终用户所用的这种类型的杀虫和杀螨组合物同样构成本发明。
在用于病虫害防治的本发明各方法中或在本发明各病虫害防治组合物中，式(1)的活性组分可以以所有其立体构型或其混合物使用。
本发明还包括通过抵抗寄生性蠕虫来预防性保护动物，特别是生产性牲畜、家畜和宠物的方法，其特性在于式(1)的活性成分或由其制备的活性成分制剂作为饲料或饮料添加剂或者还以固体或液体形式通过口服或注射或肠道外为动物给药。本发明还包括本发明式(1)化合物在一种所述方法中的用途。
下述实施例仅用于说明本发明而不限制本发明，术语活性成分代表如制备实施例中所述的任意物质。
具体而言，优选的制剂具有如下构成：
(％＝重量百分比)
制剂实施例
1.颗粒剂              a)        b)
(i)活性成分           5％       10％
高岭土                94％      -
高度分散的硅酸        1％       -
绿坡缕石              -         90％
将活性成分溶于二氯甲烷中，喷雾至载体上，随后通过真空蒸发浓缩溶剂。这种颗粒剂可与动物饲料混合。
(ii)活性成分          3％
聚乙二醇(mw 200)      3％
高岭土                94％
(mw＝摩尔质量)
在混合器中将磨细的活性成分均匀施用至已由聚乙二醇润湿的高岭土上。以这种方法得到无尘包衣颗粒剂。
2.片剂或大丸剂
I活性成分            33.00％
甲基纤维素                                    0.80％
高度分散的硅酸                                0.80％
玉米淀粉                                      8.40％
II结晶乳糖                                    22.50％
玉米淀粉                                      17.00％
微晶纤维素                                    16.50％
硬脂酸镁                                      1.00％
I将甲基纤维素搅拌加入水中。原料溶胀之后，搅拌加入硅酸且混合物均匀悬浮。混合活性成分和玉米淀粉。将含水悬浮液混入该混合物中并揉成面团。通过12M筛使所得块体成粒并干燥。
II充分混合所有4种赋形剂。
III混合根据I和II得到的初级混合物并压成片剂或大丸剂。
3.注射剂
A.油性赋形剂(缓释)
(i)活性成分                                         0.1-1.0g
花生油加至                                          100ml
(ii)活性成分                                        0.1-1.0g
芝麻油加至                                          100ml
制备：在搅拌下及需要的话在微热下将活性成分溶于部分油中，然后在冷却之后配制成所需体积并通过孔径为0.22μm的合适膜滤器无菌过滤。
B水混溶性溶剂(平均释放速率)
(i)活性成分                                             0.1-1.0g
4-羟甲基-1，3-二氧戊环(甘油缩甲醛)                      40g
1，2-丙二醇加至                                         100ml
(ii)活性成分                                            0.1-1.0g
甘油二甲基缩酮                                          40g
1，2-丙二醇                                             加至100ml
制备：在搅拌下将活性成分溶于部分溶剂中，配制成所需体积并通过孔径为0.22μm的合适膜滤器无菌过滤。
C.水性增溶物(快释)
(i)活性成分                                       0.1-1.0g
聚乙氧基化蓖麻油(40个环氧乙烷单元)                10g
1，2-丙二醇                                       20g
苯甲醇                                            1g
注射用水加至                                      100ml
(ii)活性成分                                      0.1-1.0g
聚乙氧基化失水山梨糖醇单油酸酯(20个环氧乙烷单元)  8g
4-羟甲基-1，3-二氧戊环(甘油缩甲醛)                20g
苯甲醇                                            1g
注射用水                                          加至100ml
制备：将活性成分溶于溶剂和表面活性剂中，加水至所需体积。通过孔径为0.22μm的合适膜滤器无菌过滤。
4.浇泼剂
(i)活性成分                                        5g
豆蔻酸异丙酯                                       10g
异丙醇加至                                         100ml
(ii)活性成分                                       2g
月桂酸己酯                                         5g
中链甘油三酯                                       15g
乙醇加至                                           100ml
(iii)活性成分                                      2g
油酸油酯                                           5g
N-甲基吡咯烷酮                                     40g
异丙醇                                             加至100ml
5.点涂剂
(i)活性成分                                        10-15g
二甘醇单乙基醚加至                                 100ml
(ii)活性成分                                       10-15g
棕榈酸辛酯       10g
异丙醇加至       100ml
(iii)活性成分    10-15g
异丙醇           20g
苯甲醇加至       100ml
6.喷雾剂
(i)活性成分      1g
异丙醇           40g
碳酸亚丙酯加至   100ml
(ii)活性成分     1g
丙二醇           10g
异丙醇加至       100ml
含水体系还可以优选用于口服或腔内给药。
该组合物还可以含有其它添加剂，例如稳定剂如合适的环氧化植物油(环氧化椰子油、油菜籽油或豆油)，消泡剂如硅油，防腐剂、粘度调节剂，粘接剂，增粘剂以及肥料或其它活性成分以实现特定功效。
对式(1)化合物呈中性且对待治疗宿主动物无损害作用的其它生物活性物质或添加剂以及无机盐或维生素也可以加入所述组合物中。
下述实施例用于说明本发明。它们不限制本发明。字母“h”代表小时。原料为已知且部分可市售而得或可以以类似本身已知的方法生产。
制备实施例：
实施例1：4，6-二(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶-5-基胺
在惰性气体气氛下搅拌已溶于70ml DMF中的40.8g 4-氟-3-(三氟甲基)苯酚并冷却至10℃。此时，在剧烈搅拌下缓慢加入5.8g氢化钠。然后将混合物升温至室温并搅拌1h。然后滴加19.9g 4，6-二氯-5-氨基嘧啶在50mlDMF中的溶液并将反应混合物在80℃的温度下加热24h。在用水骤冷并减压浓缩之后用乙酸乙酯萃取粗混合物两次。用水与饱和氯化钠溶液洗涤组合的有机相并最终用硫酸镁和活性炭干燥。将黑棕色油状残渣溶于100ml二乙醚中并用100ml己烷处理。所得标题化合物结晶为熔点为104-105℃的无色固体。
实施例2：2-溴-4，6-二(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-5-基胺
在氮气下将在50ml乙酸中的3.9ml溴逐滴加入34g 4，6-二(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶-5-基胺在150ml乙酸中的溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。滴加在25ml乙酸中的2ml溴。混合物在室温下搅拌过夜并随后浇至2.5l冰/水上。过滤收集沉淀，溶于400ml二氯甲烷中并水洗。用MgSO4干燥有机层，过滤并随后真空浓缩以给出29g棕色固体。通过硅胶过滤和从二异丙醚中重结晶进一步提纯该固体以给出23g 2-溴-4，6-二(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-5-基胺(熔点184-186℃)。
实施例3：2-(3-二甲氨基苯基)-4，6-二(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-5-基胺
在氮气下将23g 2-溴-4，6-二(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-5-基胺与10.7g 3-(N，N-二甲基氨基)苯基硼酸、0.4g三(二亚苄基丙酮)二钯、27.5gK3PO4和0.7g 2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基二苯基一起溶于450ml甲苯中。将混合物在75℃的温度下加热24h，用二乙醚稀释，水洗并随后用MgSO4干燥。在真空条件下去除溶剂。通过过滤并从环己烷中重结晶提纯之后作为白色粉末(熔点110-111℃)分离出14.8g标题化合物。
类似上述方法制备下列表1、1a、1b、2、2a和2b中指定的物质。
表1提供了34种式(1’)的化合物：
Figure G2007800277690D00221
其中R1’、R1”、R1”’、R1””和R1””’的含义在表1中给出。
表1：
表1a提供了34种式(1”)的化合物：
其中R1’、R1”、R1”’、R1””和R1””的含义在表1中给出。
表1b提供了34种式(1”’)的化合物：
Figure G2007800277690D00242
其中R1’，R1”，R1”’，R1””和R1””’在表1中给出。
表2提供了12种式(1＊)的化合物：
Figure G2007800277690D00243
其中A的含义在表2中给出。
表2：
Figure G2007800277690D00251
Figure G2007800277690D00261
表2a提供了12种式(1＊＊)的化合物：
Figure G2007800277690D00262
其中A的含义在表2中给出。
表2b提供了12种式(1＊＊＊)的化合物：
Figure G2007800277690D00263
其中A的含义在表2中给出。
生物实施例：
1.体外抗鸡皮刺螨(Dermanvssus gallinae)活性-高通量筛选(HTS)。
将新鲜雌性螨群用于接种合理布局的含有待评价抗寄生活性的测试物质的96-孔板。通过系列稀释来测试各种化合物以确定其最低有效剂量(MED)。使螨虫接触测试化合物10分钟并随后在25℃及60％相对湿度(RH)下孵化5天，期间监测测试化合物的功效。如果螨虫没有产卵而死亡，则证明有杀螨活性。也记录产卵及接着发生的螨虫发育以鉴别可能的生长调节活性。
编号1.3、1.4、1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.23、1.25、1.27、1.30、1.32、1.33、1.34、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8和2.12的化合物在HTS中在200ppm处都显示出超过60％的功效。
2.体外抗血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)活性-HTS。
将新鲜蜱成虫群用于接种合理布局的含有待评价抗寄生活性的测试物质的96-孔板。通过系列稀释来测试各种化合物以确定其MED。使蜱接触测试化合物10分钟并随后在28℃及80％相对湿度(RH)下孵化7天，期间监测测试化合物的功效。如果及当蜱成虫死亡时，则证明有杀螨活性。
编号1.2、1.4、1.7、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.18、1.23、1.25、1.27、1.30、1.32、1.33、1.34、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.7、2.8和2.9的化合物在HTS中在640ppm处都显示出超过60％的功效。相比之下，已知来自WO 2005/85211的化合物2-苯基-4，6-二(4-氟-3-[三氟甲基]苯氧基)-5-氨基嘧啶在该测试中未显出任何明显的杀螨功效。
3.体外抗猫跳蚤(Ctenocephalides felis)活性-HTS。
将混合的跳蚤成虫群置于合理布局的允许跳蚤进入并由人工饲养系统喂食已处理血液的96-孔板中。通过系列稀释来测试各种化合物以确定其MED。用处理过的血液喂养跳蚤24小时，之后记录化合物的功效。杀虫活性基于从饲养系统中回收的死亡跳蚤的数目而确定。
编号1.7、1.11、1.18、1.21、1.32、1.33、1.34、2.1、2.2、2.3、2.4、2.6和2.7的化合物在HTS中在100ppm处都显示出超过60％的功效。相比之下，已知来自WO 2005/85211的化合物2-苯基-4，6-二(4-氟-3-[三氟甲基]苯氧基)-5-氨基嘧啶在该测试中未显出任何明显的杀虫功效。
4.长爪沙鼠(Meriones unguiculatus)上抗血红扇头蜱稚虫(Rhipicephalus sanguineus nymphs)的体内测试。
第0天，通过应用喷雾或点涂给定剂量的测试化合物来治疗长爪沙鼠。第+1(+2)天，使动物感染血红扇头蜱稚虫。使蜱留在动物体上直到充分饱满。在感染后7天，收集完全饱食死去的稚蜱并计数。保存它们直至蜕化以评价测试化合物的生长调节活性。杀虫(和生长调节)功效以使用Abbott公式与空白对照组比较的蜱数目(和蜕化的蜱数目)减少率表示。蜱数目减少率超过60％，尤其是超过70％作为化合物商业发展的最低先决条件。此外，鉴于安全和环境的原因，所述杀虫功效应以最小剂量实施。
  化合物   剂量[mg/kg]   蜱数目减少％
  1.7   3.2   91
  1.9   10   74
  1.10   10   81
  1.18   10   85
  1.23   10   99
  1.27   3.2   78
  1.30   3.2   79
  1.34   3.2   85
  2.2   3.2   89
  2.3   3.2   81
用已知来自WO 2005/85211的化合物2-苯基-4，6-二(4-氟-3-[三氟甲基]苯氧基)-5-氨基嘧啶在这些低浓度处未观察到明显的杀虫功效。

Claims (17)

1.一种游离形式或盐形式的式(1)化合物：
Figure FSB00000663159000011
其中X1和X2各自独立为卤素；且
A为式(2)的基团：
Figure FSB00000663159000012
其中(R1)1-5为1-5个相同或不同的取代基且选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、R2R3N-C1-C4烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、C1-C4链烷酰基、C1-C4卤代链烷酰基、C1-C4链烷酰氨基、C1-C4卤代链烷酰氨基、COOR2、CONH2、CONR2R3、SO3H、SO2NR2R3、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C4烷基磺酰氧基、C1-C4卤代烷基磺酰氧基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4卤代烷基亚磺酰基、NR2R3和具有一个或两个相同或不同的选自O、S和N的杂原子的C3-C5杂环基；
或者A为式(3)的基团：
Figure FSB00000663159000013
其中环(a)代表3-和4-位稠合的5元或6元碳环或杂环；
或者A为具有3-9个碳原子和1-3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的杂环基，该杂环基为未取代的或进一步由C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素或NR2R3取代；
R2和R3各自独立为氢或者为未取代的或由卤素、羟基、C1-C4烷氧基、巯基或C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基。
2.根据权利要求1的式(1)化合物，其中X1和X2各自为氟。
3.根据权利要求1或2的式(1)化合物，其中A为式(2)的基团。
4.根据权利要求3的式(1)化合物，其中(R1)1-5为一个或两个相同或不同的取代基且选自未取代的或由卤素、巯基、C1-C2烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，羟基，未取代的或卤素取代的C1-C4烷氧基，巯基，C1-C4烷硫基，卤素，C1-C2烷基亚磺酰基，C1-C2烷基磺酰基，C1-C2烷基磺酰氨基，乙酰基，乙酰氨基，基团NR2R3或R2R3N-C1-C2烷基，其中R2和R3各自独立为氢或者为未取代的或由卤素、羟基、C1-C4烷氧基、巯基或C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基；和式(4)的基团：
其中Y为NH、NC1-C2烷基、O或S。
5.根据权利要求3的式(1)化合物，其中A为式(2a)的基团：
Figure FSB00000663159000022
其中R1a为未取代的或由C1-C2烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，羟基，未取代的或卤素取代的C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，卤素，基团NR2R3或R2R3N-C1-C2烷基，其中R2和R3各自独立为氢或者为未取代的或由氯、羟基、甲氧基、乙氧基、巯基、甲硫基或乙硫基取代的C1-C2烷基；或吗啉基；且R1b为H、卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
6.根据权利要求5的式(1)化合物，其中R1b为H。
7.根据权利要求5或6的式(1)化合物，其中R1a为甲基、乙基、异丙基、1-或2-羟乙基、羟基、甲氧基、羟基、三氟甲氧基、甲硫基、氯、氟、氨基、N-单甲基氨基或N，N-二甲基氨基、N-单乙基氨基或N，N-二乙基氨基、N-2-羟乙基氨基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基和吗啉基，且R1b为H。
8.根据权利要求1或2的式(1)化合物，其中A为式(3a)的基团：
Figure FSB00000663159000031
其中Y为-NH-、-N(C1-C2烷基)-、-O-或-S-；且Z为CH或N。
9.根据权利要求1或2的式(1)化合物，其中A为具有一个或两个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环基，该杂环基进一步为未取代的或由C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或卤素取代和/或可带有稠合苯并环。
10.根据权利要求9的式(1)化合物，其中A各自为未取代的或由卤素或C1-C2烷基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
11.根据权利要求1或2的式(1)化合物，其中A为：
(i)上面给出的式(2)的基团，其中(R1)1-5为1-5个相同或不同的取代基且选自未取代的或由卤素、巯基、C1-C2烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，羟基，未取代的或卤素取代的C1-C4烷氧基，巯基，C1-C4烷硫基，卤素，C1-C2烷基亚磺酰基，C1-C2烷基磺酰基，C1-C2烷基磺酰氨基，乙酰基，乙酰氨基，基团NR2R3或R2R3N-C1-C2烷基，其中R2和R3各自独立为氢或者为未取代的或由氯、羟基、C1-C4烷氧基、巯基或C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基；和式(4)的基团：
Figure FSB00000663159000032
其中Y为NH、NC1-C2烷基、O或S；或为
(ii)上面给出的式(3)的基团：
其中稠合环(a)为具有一个或两个选自N、O和S的杂原子的6元或5元杂环；或为
(iii)具有一个或两个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环基，该杂环基进一步为未取代的或由C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或卤素取代和/或可带有稠合苯并环。
12.根据权利要求11的式(1)化合物，其中(R1)1-5为一个或两个相同或不同的如权利要求11所述取代基。
13.根据权利要求1或2的式(1)化合物，其中A为：
(i)式(2a)的基团：
Figure FSB00000663159000041
其中R1a为未取代的或由C1-C2烷氧基或羟基取代的C1-C4烷基，羟基，未取代的或卤素取代的C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，卤素，基团NR2R3或R2R3N-甲基，其中R2和R3各自独立为氢或者为未取代的或由氯、羟基、甲氧基、乙氧基、巯基、甲硫基或乙硫基取代的C1-C2烷基，或吗啉基；且R1b为H、卤素、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；或为
(ii)式(3a)或(3b)的基团：
Figure FSB00000663159000042
其中Y为-NH-、-N(C1-C2烷基)-、-O-或-S-，Z为CH或N，且Y1为-O-；或为
(iii)各自为未取代的或由卤素或C1-C2烷基取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
14.根据权利要求1的式(1)化合物，其为2-(3-二甲氨基苯基)-4，6-二(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)嘧啶-5-基胺。
15.一种防治寄生虫的组合物，其除载体和/或分散剂外包含至少一种根据权利要求1-14任一项的式(1)化合物作为活性成分。
16.根据权利要求1-14任一项的式(1)化合物在制备防治寄生虫的组合物中的用途。
17.根据权利要求1-14任一项的式(1)化合物在制备抗温血动物体内和体外寄生虫的药物组合物中的用途。
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