MX2009000802A - Compuestos organicos. - Google Patents

Compuestos organicos.

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Jacques Bouvier
Joerg Fruechtel
Noelle Gauvry
Sandra Schorderet Weber
Francois Pautrat
Beatrice Bapst
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Abstract

La invención se relaciona con nuevos compuestos de pirimidina de fórmula (ver fórmula (1)) en donde las variables tienen un significado como el indicado en las reivindicaciones; en forma libre y en forma de sal; y opcionalmente los enantiómeros e isómeros geométricos de los mismos. Los compuestos de fórmula (1) son útiles en el control de parásitos, en particular ectoparásitos, en y sobre animales de sangre caliente.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de 5 -aminopirimidina 2 , 4 , 6 - trisustituidos , con procesos para su elaboración, sus usos en el control de ectoparásitos , especialmente de insectos y de ácaros, sobre animales no humanos, especialmente en ganado productivo y en animales domésticos, y además con composiciones pesticidas que contienen uno o más de estos compuestos.
O 2005/85211 describe un grupo grande de 4,6-bis-fenoxi-5-amino-pirimidinas con diferentes sustituyentes en la posición 2, entre ellos 4 , 6-bis- (4-fluoro-3- [trifluorometil] -fenoxi) -5 -aminopirimidina la cual está sustituida en la posición 2 por fenilo. Las propiedades biológicas, en particular la efectividad contra ectoparásitos, de este compuesto son, sin embargo, no satisfactorias en el campo del control de plagas. Por lo tanto, existe la necesidad de encontrar compuestos adicionales con propiedades pesticidas mejoradas, especialmente para el control de ectoparásitos. Se ha encontrado sorprendentemente ahora que las 4, 6-bis- (4-halogeno-3- [trifluorometil] fenoxi) -5-aminopirimidinas con un sustituyente heterocíclico o fenilo sustituido en la posición 2, tiene propiedades superiores en el control de ectoparásitos .
La presente invención por lo tanto en un aspecto se relaciona con un compuesto de fórmula en donde Xi y X2 son independientemente cada uno halógeno; y A es un radical de fórmula en donde (Ri) 1-5 es 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo Ci-C4, halógeno-alquilo Ci-C4, hidroxi -alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4-alquilo Cx-C4, R2R3N-alquilo Ci-C4, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi Ci-C4, halógeno-alcoxi Ci-C4, tiol, alquiltio Ci-C4, halógeno-alquiltio Ci-C4, alcanoilo Ci-C4, halógeno-alcanoilo Ci-C4, alcanoilamino Ci-C4, halógeno- alcanoilamino Ci-C4, COOR2, CONH2, CONR2R3 , S03H, S02NR2R3 , alquilsulfonamino Ci-C4, alquilsulfoniloxi Ci-C4, halógeno- alquilsulfonilo Ci-C4, halógeno-alquilsulfonilo Ci-C4, alquilsulfonilo Ci-C4, halo-alquilsulfinilo Ci-C4, NR2R3 y un radical heterocíclico C3-C5 que tiene 1 ó 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre 0, S y N ; o A es un radical de fórmula en donde anillo (a) denota un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que está anillado en la posición 3 y 4 ; o A es un radical heterocíclico que tiene de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste de N, 0 y S, cuyo radical heterocíclico no está sustituido o está sustituido adicionalmente por alquilo Ci-C4, hidroxi, alcoxi Ci-C4, halógeno o NRR3 ; y R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 que está sustituido o no sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol o alquiltio C1-C4, en forma libre o en forma de sal.
Una modalidad adicional de la presente invención relaciona con compuestos de la fórmula (1) anterior, en donde Xi y X2 son como se definió anteriormente, A es un radical de la fórmula (2) dada anteriormente, y (Ri)i-5 es 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halógeno-alquilo Ci-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4 -alquilo Ci-C4, R2R3N-alquilo C!-C4, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi Ci-C , halógeno-alcoxi Ci-C4, tiol, alquiltio Ci-C4, halógeno-alquiltio Ci-C4, alcanoilo Ci-C4, halógeno-alcanoilo Ci-C4, alcanoilamino Ci-C4, halógeno-alcanoilamino Ci-C4, COOR2, CONH2, CONR2R3, SO3H, S02NR2R3, alquilsulfonilamino Cx-C4, alquilsulfoniloxi Ci-C4, halógeno-alquilsulfoniloxi Ci-C4, alquilsulfonilo Ci-C4, halógeno-alquilsulfonilo Ci-C4, alquilsulfonilo Ci-C4, halo-alquilsulfinilo Ci-C4, NR2R3 y un radical heterocíclico C3-C5 que tiene 1 ó 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre O, S y N ; y R2 y R3 son cada uno como se definió anteriormente.
Alquilo, como grupo por si mismo y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halógeno-alquilo, hidroxil-alquilo, alcoxi-alquilo R2R3N-alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o alquilsulfoniloxi alquil->sulfonilamino -es, en cada caso con la debida consideración del número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión, ya sea de cadena lineal, esto es, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, o de cadena ramificada, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec. -butilo, ter-butilo, isopentilo, neopentilo o isohexilo. Los significados preferidos de alquilo son metilo, etilo o n o isopropilo, en particular alquilo Ci-C2 y especialmente metilo o etilo.
Alcoxi, como grupo por sí mismo y como elemento estructural de otros grupos, es por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxi; preferiblemente alcoxi Ci-C2, y especialmente metoxi o etoxi.
Halógeno, como grupo por sí mismo y como elemento estructural de otros grupos, significa preferiblemente, por ejemplo, yodo, bromo, cloro o flúor, preferiblemente cloro o flúor.
Los grupos que contienen carbono sustituido con halógeno y compuestos, tales como halógeno-alquilo, halógeno-alcoxi Ci-C4, halógeno-alquiltio Ci-C4, halógeno -alcanoilo Cx-C , halógeno-alcanoilamino Ci-C4, halógeno-alquilsulfoniloxi Ci-C4 o halógeno-alquilsulfonilo Ci-C4, pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados , por lo cual en el caso de halogenación múltiple, los sustituyentes de halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos de halógeno-alquilo preferidos, como grupo por sí mismo y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halógeno-alcoxi o halógeno-alquiltio, son metilo que es desde mono hasta trisustituidos por flúor, cloro y/o bromo, tales como CHF2 o CF3; etilo que está desde mono hasta pentasustituido por flúor, cloro y/o bromo, tales como CH2CF3, CF2CF3, CF2CC13, CF2CHC12, CF2CHF2, CF2CFC12, CF2CHBr2, CF2CHC1F, CF2CHBrF o CC1FCHC1F; propilo o isopropilo, desde mono hasta heptasustituidos por flúor, cloro y/o bromo, tales como CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 o CH(CF3)2; butilo o uno de sus isómeros, desde mono hasta nona sustituidos por flúor, cloro y/o bromo, tales como CF (CF3) CHFCF3 o CH2 (CF2) 2CF3 ; pentilo o uno de sus isómeros sustituidos desde una vez hasta once veces por flúor, cloro y/o bromo, tales como CF(CF3) (CHF)2CF3 o CH2 (CF2 ) 3CF3 ; y hexilo o uno de sus isómeros sustituidos desde una vez hasta trece veces por flúor, cloro y/o bromo, tales como (CH2) 4CHBrCH2Br , CF2 (CHF)4CF3, CH2(CF2)4CF3 o C (CF3) 2 (CHF) 2CF3.
Los ejemplos de alcanoilo, como grupo por sí mismo y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halógeno-alcanoilo, alcanoilamino o halógeno-alcanoil-iamino, son propionilo o en particular acetilo.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos o de anillos heterocíclicos son tienilo, furanilo, pirrilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, pirimidilo, s-triazinilo, 1 , 2 , 4 -triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo , benztriazolilo, indolilo o indazolilo, los cuales pueden estar cada uno sustituidos adicionalmente , por ejemplo, por alquilo Ci-C2 o halógeno.
Xx y X2 son diferentes o preferiblemente idénticos y son cada uno más preferiblemente cloro o flúor, en particular flúor.
Los significados preferidos de R2 y R3 son hidrógeno o alquilo Ci-C2, que está sustituido o no sustituido por cloro hidroxilo, metoxi, etoxi, tiol, metiltio o etiltio. Los significados más preferidos de R2 y R3 son hidrógeno, metilo, etilo o hidroxietilo . Los radicales preferidos NR2R3 son amino, metilamino, etilamino, N.N-dimetilamino, N, -dietilamino y ?-2-hidroxietilamino, en particular amino o ?,?-dimetil- o dietilamino.
Los ejemplos de R2R3N-alquilo Cx-C4 son R2R3N-etilo o, en particular R2R3N-metilo, en donde el significado dado anteriormente y las preferencias aplican para R2 y R3. Los radicales preferidos R2R3N-alquilo C1-C4 son aminometilo, N-metilaminometilo, N, N-dimetilaminometilo y N,N-dietilaminometilo .
Rx como radical heterocíclico C3-C5 puede ser, por ejemplo, cualquiera de los radicales heterocíclicos anteriormente mencionados que tienen de 3 a 5 átomos de carbono en su estructura básica. Los ejemplos de radicales heterocíclicos preferidos Ri son 1 , 3 -dioxolan-2 - ilo , 2-metil-1, 3-dioxolan-2-ilo, N-pirrolidinilo o un radical de la fórmula / \ N Y (4) en donde Y es NH, N-alquilo Ci-C2, O o S, preferiblemente NH, NCH3 o O, y en particular O.
Los radicales preferidos Ri son alquilo Ci-C4 sustituido por halógeno, tiol, alcoxi Ci-C2 o hidroxilo o no sustituidos, hidroxilo, alcoxi Ci-C sustituido por halógeno o no sustituido, tiol, alquiltio Ci-C4, halógeno, alquilsulfinilo Ci-C2, alquilsulfonilo Ci-C2, alquilsulfonilamino Ci-C2, acetilo, acetilamino, un radical NR2R3 o R2R3N-alquilo Ci-C2 en donde aplican cada uno de los significados dados anteriormente y las preferencias para R2 y R3 , y un radical de fórmula en donde Y es NH, N-alquilo Ci-C2, 0 o S, preferiblemente NH, NCH3 o 0, y en particular O.
Los radicales Ri aún más preferidos incluyen alquilo C1-C4 sustituido por hidroxilo o alcoxi Ci-C2- o no sustituidos, hidroxilo, alcoxi Ci-C2 sustituido por halógeno o no sustituido, alquiltio Ci-C2, halógeno, un radical NR2R3 o R2R3N-metilo , en donde aplican cada uno de los significados dados anteriormente y las preferencias para R2 y R3, y un radical de la fórmula dada anteriormente (4) , en donde Y es 0.
Los radicales Rx particularmente preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, 1- ó 2-hidroxietilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , metiltio, cloro, flúor, amino, N-mono- o N, N-dimetilamino , N-mono- o N,N-dietil->amino, ?-2-hidroxietilamino, N, N-dimetilaminometilo , N, N-dietilaminometilo y morfolinilo.
El número de radicales Rl en el anillo de fenilo A es de 1 a 5, preferiblemente de 1 a , más preferiblemente de 1 a 3, y en particular de 1 ó 2. Los radicales Rl pueden estar presentes en posición o-, m- y/o p, preferiblemente en posición m, con relación al átomo d carbono que está enlazado al anillo de pirimidina.
Un radical A fenilo preferido es un radical de fórmula en donde para Ria aplican los significados y las preferencias dados anteriormente para Ri, y Rib es H o tiene independientemente uno de los significados dados anteriormente para Rx. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención se relaciona con un radical de la fórmula (2a) dada anteriormente en donde Rib es H, halógeno, alcoxi Ci-C2, alquilo Ci-C2, halo-alquilo Ci-C2 o halo-alcoxi Ci-C2, en particular H, y para Ria aplican los significados y preferencias dados anteriormente para Ri . Una modalidad aún más preferida se relaciona con un radical de fórmula (2a) , en donde Rlb es H, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi , en particular H, y para Ria aplican los significados y las preferencias dados anteriormente para Ri .
En el caso en que A denote un radical de fórmula (3) , el anillo (a) denota, por ejemplo, un fenilo anillado, un anillo ciclopentilo o ciclohexilo que puede estar además sustituido, por ejemplo por un sustituyente como el dado anteriormente para Rl . Preferiblemente, el anillo anillado (a) es un anillo heterocíclico de 6 miembros o, en particular, de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste de N, O y S y estando sustituido adicionalmente por alquilo Ci-C2 o no sustituido. Los anillos anillados particularmente preferidos (a) son anillo heterocíclicos de 5 miembros que tienen 1 ó 2 átomos de N ó de O.
Un radical A preferido es de fórmula en donde Y es -NH-, -N (alquilo Ci-C2) , -0- o -S- y Z es CH ó N, o más preferiblemente, Y es -NH- o -N (alquilo Ci-C2)- y Z es CH; y Yi es -0- .
En el caso de que A denote un radical heterocíclico, dicho radical A es preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste de N, 0 y S, cuyo radical puede estar además sustituido, por ejemplo, por alquilo Ci-C2 , alcoxi Ci-C2 o halógeno, y/o puede portar un anillo benzo anillado. Los ejemplos de radicales heterocíclico adecuados se mencionaron anteriormente. Los radicales A heterocíclicos preferidos son radicales heteroaromáticos .
Los ejemplos de radicales A heterocíclicos preferidos son tienilo; furanilo; pirrolilo; benzotienilo; benzofuranilo; pirazolilo, piridinilo; o pirimidinilo; cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido, por ejemplo, por halógeno o alquilo Ci-C2 . El radical heterocíclico puede estar enlazado a través del átomo de carbono en posición o o m, en el caso de un anillo de 6 miembros también en posición p, con relación al heteroátomo. Los radicales A heterocíclicos particularmente preferidos son tien-2- ó -3-ilo, que están sustituidos o no sustituidos por metilo o cloro; benzotien-3-ilo; furan-2- ó -3-ilo; pirazol-3- ó -4-ilo; N-metil-pirazol-3- ó -4-ilo o piridin-3- ó -4-ilo.
Una modalidad preferida de la presente invención se relaciona con un compuesto de de la fórmula (1) dada anteriormente, en donde Xi y X2 son cada uno flúor o cloro; y A es (i) un radical de la fórmula (2) dada anteriormente, en donde (Rl)l-5 es 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2, sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-C4 sustituido por hidroxilo o alcoxi Ci-C2, tiol, halógeno, o no sustituido; hidroxilo; alcoxi Ci-C4 sustituido por halógeno o no sustituido; tiol; alquiltio Ci-C4; halógeno; alquilsulfinilo Ci-C2; alquilsulfonilo Ci-C ; alquilsulfonilamino Ci-C2; acetilo; acetilamino; un radical NR2R3 o R2R3N-alquilo Ci-C2, en donde R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4 el cual está sustituido o no sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-C4 tiol o alquiltio Ci-C4; y un radical de la fórmula (4) dada anteriormente, en donde Y es NH, realquilo Ci-C2, O o S; o es (ii) un radical de la fórmula (3) dada anteriormente, en donde el anillo anillado (a) es un anillo heterociclico de 6 miembros o, en particular, de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste de N, 0 y S; o es (iii) es un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos diferentes seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, cuyo radical puede estar además sustituido, por ejemplo, por alquilo <2?-02? alcoxi Ci-C2 o halógeno, y/o puede portar un anillo benzo anillado .
Una modalidad preferida adicional de la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (1) dada anteriormente, en donde Xi y X2 son cada uno flúor; y A es (i) un radical de la fórmula (2a) dado anteriormente, en donde RXa es alquil hidroxilo Ci-C4 sustituido por hidroxilo o alcoxi Ci-C2 o no sustituido; alcoxi 0?-02 sustituido por halógeno o no sustituido; alquiltio Ci-C2; halógeno; un radical NR2R3 o R2R3N-metilo, en donde R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo Ci-C2, el cual está sustituido o no sustituido por cloro hidroxilo, metoxi, etoxi, tiol, metiltio o etiltio; o morfolinilo; y Rlb es H, halógeno, alcoxi Ci-C2, alquilo d-C2, halo-alquilo Ci-C2 o halo-alcoxi Ci-C2; o es (ii) es un radical de la fórmula (3a) o (3b) dada anteriormente, en donde Y es -NH- , -N (alquilo Ci-C2)-, -0-o -S- y Z es CH o N; y ?? es -O- ; o es (iii) un radical tienilo; furanilo; pirrolilo; benzotienilo; benzofuranilo; pirazolilo, piridinilo; o pirimidinilo, estando cada uno de los cuales sustituido o no sustituido, por ejemplo, por halógeno o alquilo Ci-C2.
Una modalidad particularmente preferida de la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (1) dada anteriormente, en donde Xi y X2 son cada uno flúor; y A es un radical de la fórmula (2a) dada anteriormente, en donde Ría es metilo, etilo, isopropilo, 1- o 2-hidroxietilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , metiltio, cloro, flúor, amino, N-mono- o N, -dimetilamino, N-mono- o N, N-dietil-iamino, ?-2-hidroxietilamino, N,N-dimetilaminometilo, N, N-dietilaminometilo o morfolinilo ; y Rlb es H, cloro, flúor, metilo, trif luorometilo, metoxi o trifluorometoxi , en particular H.
Una modalidad adicional preferida de la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (1) dada anteriormente, en donde ?? y X2 son cada uno flúor; y A es tien-2- ó -3-ilo, estando sustituido o no sustituido por metilo o cloro; benzotien- 3 - ilo ; furan-2- ó -3-ilo; pirazol-3- ó -4-ilo; N-metil-pirazol-3- ó -4-ilo o piridin-3- ó -4-ilo.
Los compuestos de fórmula (1) de la presente invención en forma libre o en forma de sal respectivamente, se pueden preparar por medio de un proceso caracterizado por ejemplo porque un compuesto de fórmula en donde A es como se definió anteriormente y Qi y Q2 son grupos salientes, reacciona con un compuesto de fórmula en donde Xi es como se definió anteriormente, y el intermedio reacciona posteriormente o al mismo tiempo con un compuesto de fórmula (6b) , en donde X2 es como se definió anteriormente, y si se desea, un compuesto de fórmula (1) obtenible de acuerdo con el método o en otra forma, respectivamente en forma libre o en forma de sal, es convertido en otro compuesto de fórmula (1) , se separa una mezcla de isómeros obtenibles de acuerdo con el método y se aisla el isómero deseado y/o se convierte un compuesto de fórmula (1) obtenible de acuerdo con el método en una sal o se convierte una sal de un compuesto de fórmula (1) obtenible de acuerdo con el método en el compuesto libre de fórmula (1) o en otra sal.
Los compuestos de fórmula (5) , (6a) y (6b) son conocidos o pueden ser producidos en forma análoga a compuestos conocidos.
Los pares e reacción pueden reaccionar entre si tal cual, esto es, sin la adición de un solvente o diluyente, por ejemplo en el fundido. En la mayoría de los casos, sin embargo, la adición de un solvente inerte o diluyente, o de una mezcla de los mismos, es conveniente. Los ejemplos de tales solventes o diluyentes son: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroeteno o tetracloroetano; éteres, tales como dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil éter, ter-butil metil éter, etilén glicol mono->metil éter, etilén glicol monoetil éter, etilén glicol dimetil éter, dimetoxi dietil éter, tetra->hidrofurano o dioxano; cetonas tales como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; amidas tales como N, -dimetilformamida, N,N-dietil formamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o triamida del ácido hexametilfosfórico ,· nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo; y sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido. Se prefiere N, -dimetilformamida, N-metilpirrolidona o tetra-ihidrofurano .
Los grupos salientes Q preferidos son halógenos, especialmente cloro.
Las bases adecuadas para facilitar la reacción son por ejemplo hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, hidruros, amidas, alcanolatos, acetatos, carbonatos, dialquilamidas o alquilsilil->amidas ; alquilaminas , alquilendiaminas , cicloalquilaminas opcionalmente N-alquiladas , opcionalmente insaturadas, heterociclos básicos, hidróxidos de amonio, así como aminas carboxílicas .
Aquellos que pueden ser mencionados a manera de ejemplo son hidróxido de sodio, hidruro, amida, metanolato, acetato, carbonato, ter-butanolato de potasio, hidróxido, carbonato, hidruro, diisopropilamida de litio, bis ( trimetilsilil ) -amida de potasio, hidruro de calcio, trietil-iamina, diisopropiletilamina, trietilendiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N, N-dimetil-iamina, N,N-dietilanilina, piridina, 4 - (N, -dimetilamino) piridina, quinuclidina, N-metil-imorfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio, así como 1,5-diazabiciclo [5.4.0] undec-5-eno (DBU) . Se prefiere el hidróxido de sodio o el carbonato de potasio.
La reacción convenientemente tiene lugar en un rango de temperatura aproximadamente desde 60 °C hasta aproximadamente 120 °C, preferiblemente desde aproximadamente 80 °C hasta aproximadamente 100°C.
Un proceso preferido adicional para la fabricación de los compuestos de fórmula (1) se caracteriza porque (i) un compuesto de fórmula en donde Qi y Q2 son grupos salientes, reacciona primero con un compuesto de la fórmula (6a) dada anteriormente y posteriormente o al mismo tiempo con un compuesto de fórmula (6b) dada anteriormente para producir un compuesto de la fórmula en donde Xi y X2 son como se definió anteriormente: (ii) el compuesto de fórmula (la) es luego convertido en un derivado reactivo de la fórmula en donde Xi y X2 son como se definió anteriormente, y X3 es, por ejemplo, halógeno, en particular bromo, o es un derivado metálico, por ejemplo B(OH)2 o Si(OEt)3; y (iii) el compuesto de la fórmula (Ib) reacciona con un compuesto de la fórmula A - X4 (7) , en donde A es como se definió anteriormente y X4 es un derivado metálico, por ejemplo Si(OEt)3 o preferiblemente B(OH)2, o es halógeno, con la condición de que uno entre X3 y X4 sea halógeno y el otro sea un derivado metálico.
La formación del compuesto de fórmula (la) procede como se describió anteriormente para la reacción del compuesto de la fórmula (5) con los compuestos de fórmula (6a) y (6b) . La halogenación del compuesto de fórmula (la) se realiza convenientemente d acuerdo a procesos conocidos, por ejemplo de libros de texto de química orgánica. Los procesos para sintetizar un derivado metálico de fórmula (Ib) o (7) son así mismo conocidos por la persona entrenada en el arte. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ib) o (7) en donde X3 o X4 es halógeno, en particular bromo, se metaliza con un compuesto organometálico, por ejemplo n-butillitio, a baja temperatura, y el compuesto organometálico resultante reacciona además con un éster de ácido borónico o de ácido salic lico y luego se hidroliza. La reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula (Ib) con un compuesto de fórmula (7) , en donde uno entre X3 y X4 es halógeno, por ejemplo bromo, y el otro es un derivado metálico, por ejemplo B(OH)2, es igualmente conocido en el arte (la así llamada reacción de Suzuki-Miyaura) . La etapa se lleva a cabo usualmente en un solvente aprótico tal como tolueno con la exclusión de oxígeno y puede ser convenientemente catalizada por un derivado metálico, por ejemplo un derivado de Pd, Cu o Zn.
Las sales de los compuestos de Fórmula (1) se pueden producir en una forma conocida. Las sales de adición acida, por ejemplo, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula (1) por medio de tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado, y se pueden obtener sales con bases por tratamiento con una base adecuada o un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de los compuestos de la fórmula (1) se pueden convertir en los compuestos libres de la fórmula (1) por medios usuales; sales de adición ácida, por ejemplo por tratamiento con una composición básica adecuada o con un reactivo de intercambio iónico adecuado, y sales con bases por ejemplo por tratamiento con un ácido adecuado un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de los compuestos de la fórmula (1) se pueden convertir en otras sales de compuestos de la fórmula (1) en una forma conocida; las sales de adición ácida se pueden convertir por ejemplo en otras sales de adición ácida, por ejemplo por tratamiento de una sal de un ácido inorgánico tal como un clorhidrato, con una sal metálica adecuada, tal como una sal de sodio, de bario, o de plata, de un ácido, por ejemplo con acetato de plata, en un solvente adecuado, en el cual, una sal inorgánica resultante, por ejemplo cloruro de plata, es insoluble y por lo tanto precipita fuera de la mezcla de reacción.
Dependiendo del método y/o de las condiciones de la reacción, se pueden obtener los compuestos de la fórmula (1) con características formadoras de sal en forma libre o en la forma de sales.
Los compuestos de la fórmula (1) se pueden obtener también en la forma de sus hidratos y/o también pueden incluir otros solventes, usados por ejemplo cuando sea necesario para la cristalización de compuestos presentes en forma sólida.
Los compuestos de la fórmula (1) pueden estar presentes opcionalmente como isómeros ópticos y/o geométricos o como una mezcla de los mismos. La invención se relaciona tanto con los isómeros puros como con todas las posibles mezclas isoméricas, y se entiende más arriba y más adelante en el texto como hacerlo, incluso sí los detalles estereoquímicos no son específicamente mencionados en cada caso.
Las mezclas diasteroisoméricas de los compuestos de la fórmula (1) , que pueden obtenerse por medio del proceso o en otra forma, se pueden separar en una forma conocida, con base en las diferencias fisicoquímicas en sus componentes, en los diasteroisómeros puros, por ejemplo, por medio de cristalización fraccionada, destilación y/o cromatografía.
La separación de las mezclas de enantiómeros que se pueden obtener en consecuencia se puede lograr por medio de métodos conocidos, por ejemplo por recristalización de un solvente ópticamente activo, por cromatografía sobre adsorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) sobre acetil celulosa, con la ayuda de microorganismos apropiados, por excisión con enzimas específicas inmovilizadas, a través de la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo utilizando éteres corona quirales, con lo cual únicamente se compleja un enantiómero .
De acuerdo con la invención, a parte de la separación de las mezclas isoméricas correspondientes, se pueden aplicar también métodos generalmente conocidos de síntesis diasteroselectiva o enantioselectiva para obtener diasteroisómeros puros o enantiómeros , por ejemplo llevando a cabo el método de la invención utilizando eductos con la adecuada estereoquímica correspondiente.
Es conveniente aislar o sintetizar al isómero biológicamente más activo, por ejemplo enantiómero, con la condición de que los componentes individuales tengan diferente eficacia biológica.
Los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con la invención son notables por su amplio espectro de actividad y son valiosos ingredientes activos para uso en el control de plagas. Son particularmente adecuados en el control de ectoparásitos y hasta cierto punto también para el control de endoparásitos sobre y dentro de animales y en el campo de la higiene, mientras sean bien tolerados por animales de sangre caliente.
En el contexto de la presente invención se entiende que los ectoparásitos son en particular insectos, ácaros (gorgojos y garrapatas) , y crustáceos (piojo de mar) . Estos incluyen insectos de los siguientes ordenes: Lepidoptera, Coleóptera, Homoptera, Hemiptera, Heteroptera, Díptera, Dictioptera, Thisanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thisanura, Isoptera, Psocoptera y Himenoptera. Sin embargo, los ectoparásitos que pueden ser mencionados en particular son aquellos que ocasionan problemas a humanos o animales y que transportan patógenos, por ejemplo moscas tales como Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Hipoderma bovis, Hipoderma lineatum, Chrisomiia chloropiga, Dermatobia hominis, Cochliomiia hominivorax, Gasterophilus intestinalis , Oestrus ovis, moscas mordedoras tales como Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Stomoxis calcitrans, moscas del caballo (Tabánidos) con las subfamilias de los Tabánidos tales como Haematopota spp . (por ejemplo Haematopota pluvialis) y Tabanus spp, (por ejemplo Tabanus nigrovittatus ) y Chrisopsinae tal como Chrisops spp. (por ejemplo Chrisops caecutiens) ; Hippoboscidos tales como Melophagus ovinus (garrapata de la oveja) ; moscas tse-tsé, tal como Glossinia spp, ; otros insectos mordedores como jejenes, tales como Ceratopogonidae (jejenes mordedores) , Simuliidae (moscas negras) , Psichodidae (mosca de arena) pero también insectos chupadores de sangre, por ejemplo mosquitos, tales como Anopheles spp, Aedes spp y Culex spp, moscas, tales como Ctenocephalides felis y Ctenocephalides canis (moscas de perros y gatos) , Xenopsilla cheopis, Pulex irritans, Ceratophillus gallinae, Dermatophilus penetrans, piojos chupadores de sangre (Anoplura) tales como Linognathus spp, Haematopinus spp, Solenopotes spp, Pediculus humanis; pero también piojos masticadores (Mallophaga) tales como Bovicola (Damalinia) ovis, Bovicola (Damalinia) bovis y otras Bovicola spp. Los ectoparásitos también incluyen a miembros del orden de los ácaros, tales como gorgojos (por ejemplo Chorioptes bovis, Cheiletiella spp., Dermanissus gallinae, Ortnithonissus spp., Demodex canis, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis y Psorergates spp. y garrapatas. Los representantes conocidos de las garrapatas son, por ejemplo, Boophilus, Ambliomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphisalis , Hialomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus , Argas , Otobius y Ornithodoros y similares, que infestan preferiblemente animales de sangre caliente incluidos animales de granja, tales como ganado, caballos, cerdos, ovejas y cabras, aves de corral tales como gallinas, pavos, gallinas de guinea y gansos, animales de piel tales como visón, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como animales d compañía tales como hurones, conejillos de indias, ratas, hámster, gatos y perros, pero también humanos .
Los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con la invención son también activos contra todas las etapas de desarrollo o etapas individuales de desarrollo de plagas de animales que muestran una sensibilidad normal, así como aquellas que muestran resistencia a parasiticidas ampliamente utilizados. Esto es especialmente cierto para insectos resistentes y para miembros del orden Acariña. El efecto insecticida, ovicida y/o acaricida de las sustancias activas de la invención se puede manifestar directamente por sí mismo, por ejemplo matando las plagas ya sea inmediatamente o después de haber transcurrido un tiempo, por ejemplo cuando se presenta la muda de las plumas, o por medio de la destrucción de sus huevos, o indirectamente, por ejemplo reduciendo el número en la postura d los huevos y/o la tasa de incubación, correspondiendo una buena eficiencia a una tasa pesticida (mortalidad) de al menos 50 a 60%.
Los compuestos de la fórmula (1) se pueden utilizar también contra plagas de limpieza, especialmente del orden Díptera de las familias Muscidae, Sarcophagidae , Anophilidae y Culicidae; los ordenes Orthoptera, Dictioptera (por ejemplo la familia Blattidae (cucarachas) , tales como Blatella germánica, Blatta orientalis, Periplaneta americana) e Himenoptera (por ejemplo las familias Formicidae (hormigas) y Vespidae (avispas) .
Sorprendentemente, los compuestos de fórmula (1) son también efectivos contra ectoparásitos de peces, especialmente la subclase de Copepoda (por ejemplo del orden de las Siphonostognatoidae (piojo de mar) , mientras sean bien tolerados por los peces.
Ciertos compuestos de la fórmula (1) parecen ser efectivos también contra ciertas especies de helmintos.
Los helmintos son comercialmente importantes debido a que ellos provocas serias enfermedades en mamíferos y en aves de corral, por ejemplo en ovejas, cerdos, cabras, ganado, caballos, asnos, camellos, perros, gatos, conejos, conejillos de indias, hámsters, gallinas, pavos, gallinas de guinea y otras aves de corral, así como aves exóticas. Los nemátodos típicos son Haemonchus, Trichostrongilus , Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophago-istonum, Charbertia, Trichuris, Strongilus, Trichonema, Dictiocaulus , Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxiuris, Ancilostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. Los tremátodos incluyen, en particular, a la familia de Fasciolideae , especialmente Fasciola hepática.
La Buena actividad pesticida de los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la invención corresponde a una tasa de mortalidad de al menos 50-60% de las plagas mencionadas, más preferiblemente a una tasa de mortalidad por encima del 90%, lo más preferible del 95-100%. Los compuestos de fórmula (1) se emplean Preferiblemente internamente y externamente en forma no modificada o preferiblemente con los adyuvantes convencionalmente utilizados en el arte de la formulación y pueden ser por lo tanto procesados en una forma conocida para producir, por ejemplo, formulaciones líquidas (por ejemplo esparcibles, vertibles, atomizables, emulsiones, suspensiones, soluciones, concentrados emulsificables , soluciones concentradas) , formulaciones semi- sólidas (por ejemplo cremas, ungüentos, pastas, geles, preparaciones liposomales) y preparaciones sólidas (por ejemplo tabletas aditivas para alimentos incluyendo por ejemplo cápsulas, polvos incluidos polvos solubles, granulados, o la incorporación del ingrediente activo en sustancias poliméricas, como implantes y micropartículas) . Como con las composiciones, los métodos de aplicación se seleccionan de acuerdo con los objetivos propuestos y las circunstancias prevalecientes.
La formulación, esto es, las preparaciones que contienen al ingrediente activo de fórmula (1) , o combinaciones de estos ingredientes activos con otros ingredientes activos, y opcionalmente un adyuvante sólido, semi- sólido o líquido, son producidas en forma ya conocida, por ejemplo mezclando íntimamente, amasando o dispersando los ingredientes activos con composiciones de excipientes, por lo cual se debe tener en cuenta la compatibilidad fisiológica de los excipientes de la formulación.
Los solventes en cuestión pueden ser: alcoholes (alifáticos y aromáticos) , tales como alcohol bencílico, etanol, propanol, isopropanol o butanol, alcoholes grasos, tales como oleil alcohol y glicoles y sus éteres y ésteres, tales como glicerina, propilén glicol, dipropilén glicol éter, etilén glicol, etilén glicol monometilo o -etil éter y butil dioxitol, carbonatos, tales como carbonato de propileno, cetonas, tales como ciclohexanona, isoforona o diacetanol alcohol y polietilén glicoles, tales como PEG 300. Además, las composiciones pueden incluir solventes fuertemente polares, tales como N-metilo-2-pirrolidona, dimetil sulfóxido o dimetilformamida, o agua, ásteres de ácido graso, tales como etil oleato o palmitato de isopropilo, aceites vegetales, tales como aceite de colza, de ricino, de coco, o de soja, mono, di o triglicéridos sintéticos como por ejemplo gliceril monoestearato y triglicéridos de cadena media y también, si procede, aceites de silicona. Los ingredientes mencionados pueden servir también como portadores para formas de aplicación en partículas .
Como ingredientes estructurales de construcción tipo ungüento se pueden utilizar los siguientes excipientes: sustancias con base en petróleo, tales como Vaselina o parafinas, bases elaboradas a partir de grasa de lana, como por ejemplo lanolina o alcoholes de lanolina, polietilén glicoles como por ejemplo macrogoles y bases lipídicas como por ejemplo fosfolípidos o triglicéridos, tales como aceites vegetales hidrogenados.
Se puede requerir también del uso de emulsificantes , agentes de humectación y de agentes atomizadores, en general, de lecitinas como lecitina de soja, sales de ácidos grasos con metales alcalinos y alcalinotérreos , sulfatos alcalinos como Cetilestearil sulfato de sodio, colatos, alcoholes grasos como cetil alcohol, esteróles como colesterol, ésteres de ácido graso de polioxietilén sorbitán como polisorbato 20, ésteres de ácido graso de sorbitan como mono laurato de sorbitan, ésteres de ácido graso y éteres de alcohol graso de polioxietileno como poloxil oleil éter, copolímeros en bloque de polioxipropilén polioxietileno como por ejemplo Pluronic™, ésteres de sacarosa como diestearato de sacarosa, ésteres de ácido graso de poliglicerilo, como oleato de poliglicerol y ésteres de ácido graso como por ejemplo oleato de etilo o isopropilmiristato .
Las formulaciones pueden incluir también agentes gelificantes y endurecedores , como por ejemplo derivados de ácido poliacrílico, éteres de celulosa, polivinil alcoholes, polivinilpirrolidonas y dióxido d silicio de dispersión fina.
Como agentes poliméricos con propiedades de liberación controlada se pueden aplicar derivados elaborados por ejemplo con ácido poliláctico, ácido coglicólico poliláctico, poli ortoéster, carbonato de polietileno, polianhídridos y almidón y matrices con base en PVC.
Puede ser necesaria la adición de reforzadores de penetración como cetonas, sulfóxidos, amidas, ásteres de ácido graso y alcoholes grasos.
Se pueden añadir también preservantes tales como ácido sórbico, alcohol bencílico y parabenos, y antioxidantes como por ejemplo alfa tocoferol.
Se pueden aplicar también ingrediente activo o combinaciones del ingrediente activo en cápsulas, como cápsulas de gelatina dura o cápsulas blandas.
Los aglomerantes para tabletas y bolos pueden ser sustancias naturales poliméricas químicamente modificadas que son solubles en agua o en alcohol, tales como almidón, derivados de celulosa o de proteína (por ejemplo metilcelulosa, carboximetil celulosa, etilhidroxietil celulosa, proteínas tales como zeina, gelatina y similares), así como polímeros sintéticos, tales como polivinil alcohol, polivinil pirrolidona, etc. Las tabletas también contienen rellenos (por ejemplo, almidón, celulosa microcristalina, azúcar, lactosa, etc.), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio) , deslizantes (por ejemplo dióxido de silicio coloidal) y desintegrantes (por ejemplo derivados de celulosa) y recubrimientos resistentes al agido, como por ejemplo ásteres de ácido acrílico.
Los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la invención se pueden utilizar solos o en combinación con otros biocidas. Se pueden combinar con pesticidas que tienen la misma esfera de actividad por ejemplo para incrementar la actividad, o con sustancias que tienen otra esfera de actividad por ejemplo como ampliadores del rango de actividad. Pueden ser sensibles también para añadir los así llamados repelentes. Ya que los compuestos de fórmula (1) son adulticidas, esto es, ya que son efectivos en particular contra la fase adulta de los parásitos objetivo, puede ser ventajosa la adición de pesticidas que en vez de eso atacan a las fases juveniles de los parásitos. De este modo, estará cubierta la mayor parte de aquellos parásitos que producen gran daño económico. Además, esta acción contribuirá sustancialmente a evitar la formación de Resistencia. Muchas combinaciones pueden conducir también a efectos sinergísticos , esto es, se puede reducir la cantidad total de ingrediente activo, lo cual es deseable desde un punto de vista ecológico. Los grupos preferidos de compañeros de combinación y especialmente los compañeros de combinación preferidos se nombran a continuación, por lo cual las combinaciones pueden contener uno o más d e estos compañeros junto con un compuesto de fórmula (1) .
Los compañeros adecuados en la mezcla pueden ser biocidas, por ejemplo los insecticidas y acaricidas con una variedad de mecanismos de actividad, que son mencionados a continuación y han sido conocidos por las personas capacitadas en el arte durante largo tiempo, por ejemplo inhibidores de la síntesis de quitina, reguladores de crecimiento; ingredientes activos que actúan como hormonas juveniles; ingredientes activos que actúan como adulticidas; insecticidas de amplio espectro, acaricidas y nematicidas de amplio espectro; y también los bien conocidos antihelmínticos y sustancias contra insectos y/o acáridos, llamados repelentes o ahuyentadores. Los ejemplos no limitantes de insecticidas y acaricidas adecuados son descritos, por ejemplo, en WO 2005/058802 en las páginas 13-15, No. 1 a 185. Ejemplos no limitantes de antihelmínticos adecuados son mencionados, por ejemplo, en WO 2005/058802 en la página 16, Nos. (Ai) a (Ai2) . Ejemplos no limitantes de repelentes y ahuyentadores adecuados son: (i) DEET (N, N-dietil-m-toluamida) , (ii) KBR 3023 N-butil-2-oxicarbonil- (2-hidroxi) -piperidina, y (iii) Cimiazol N, - 2 , 3-dihidro-3-metilo-l , 3-tiazol-2-iliden-2 , 4-xilideno.
Dichos compañeros en la mezcla son conocidos por especialistas en este campo. La mayoría están descritos en diferentes ediciones del Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, Londres, y otros en las diferentes ediciones de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, EUA o en literatura de patentes. Una lista de compañeros adecuados que incluye una referencia está descrita en WO 2005/058802 en las páginas 16 - 21, No. (I) a (CLXXXIII) .
Como consecuencia de los detalles anteriores, un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con una preparación combinada para el control de parásitos en animales d sangre caliente, caracterizada porque contiene, además de un compuesto de fórmula (1) , al menos un ingrediente activo adicional que tiene una esfera de actividad igual o diferente y al menos un portador fisiológicamente aceptable. La presente invención no está restringida a combinaciones dobles.
Como regla, las composiciones insecticidas y acaricidas de acuerdo con la invención contienen de 0,1 a 99 % en peso, especialmente de 0,1 a 95 % en peso de uno o más ingredientes activos de fórmula (1), de 99,9 a 1 % en peso, especialmente de 99,8 a 5 % en peso de una mezcla líquida o sólida, incluyendo de 0 a 25 % en peso, especialmente de 0,1 a 25 % en peso de un tensoactivo.
La aplicación de las composiciones de acuerdo con la invención a los animales que van a ser tratados puede realizarse en forma tópica, en forma peroral, en forma parenteral o subcutánea, estando presentes las composiciones, por ejemplo, en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones, (empapadores) , polvos, tabletas, bolos, cápsulas, collares, etiquetadores de oreja y formulaciones vertibles.
Por formulaciones tópicas preferidas se entiende que se refieren a una solución lista para ser usada en forma de una formulación esparcible, vertible, atomizable, que consiste a menudo de una dispersión o emulsión suspendible o una combinación de ingrediente activo y de auxiliares de atomización. La expresión, método de esparcimiento o de vertimiento se entiende que se refiere a un concentrado listo para ser usado proyectado para ser aplicado en forma tópica y local sobre el animal. Esta clase de formulación está proyectada para ser aplicada directamente a un área relativamente pequeña del animal, preferiblemente sobre el lomo y el trasero del animal o en uno o varios puntos a lo largo de la línea del lomo y del trasero. Se aplica en un volumen tan bajo como aproximadamente de 0,05 a 1 mi por kg, preferiblemente aproximadamente de 0,01 mi por kg, con un volumen total de 0,1 a 100 mi por animal, preferiblemente limitado a un máximo aproximadamente de 50 mi. Sin embargo, no sobra decir que el volumen total tiene que ser adaptado al animal que requiere del tratamiento y lógicamente será diferente, por ejemplo, en gatos jóvenes que en ganado. Estas formulaciones vertibles y esparcibles están diseñadas para ser rociadas alrededor de todo el animal dándole protección o tratamiento a casi cualquier parte del animal. Incluso si la administración se lleva a cabo por medio de la aplicación con un hisopo o atomizador de la formulación esparcible o vertible a un área relativamente pequeña de recubrimiento, se observa que la sustancia activa se dispersa casi automáticamente sobre grandes áreas de la piel debido a la capacidad de esparcimiento de los componentes en la formulación, y ayudada por los movimientos del animal .
Las formulaciones vertibles o esparcibles contienen adecuadamente portadores, que promueven la rápida dispersión sobre la superficie de la piel o en la zona de recubrimiento del animal huésped, y se trata generalmente de aceites esparcidores. Los portadores adecuados son por ejemplo soluciones aceitosas; soluciones alcohólicas e isopropanólicas tales como soluciones de 2-octildodecanol u oleil alcohol; soluciones en ásteres de ácidos monocarboxílieos , tales como isopropil miristato, isopropil palmitato, oxalato de ácido láurico, oleil áster de ácido oleico, decil áster de ácido oleico, hexil laurato, oleil oleato, decil oleato, ásteres de ácido cáprico de alcoholes graso saturados con una longitud de cadena de Ci2-Ci8; soluciones de ásteres de ácidos dicarboxílieos , tales como dibutil ftalato, diisopropil isoftalato, diisopropil áster de ácido adípico, di-n-butil adipato o también soluciones de ásteres de ácidos alifáticos, por ejemplo glicoles. Puede ser conveniente que esté presente adicionalmente un agente de dispersión, tal como los conocidos en la industria farmacéutica o cosmética. Son ejemplos 2-pirrolidona, 2 - (N-alquil ) pirrolidona, acetona, polietilén glicol y los éteres y ésteres de los mismos, propilén glicol o triglicéridos sintéticos.
Las soluciones aceitosas incluyen, por ejemplo aceites vegetales tales como aceite de olive, aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, aceite de pino, aceite de linaza o aceite de ricino. Los aceites vegetales pueden estar presentes también en forma epoxidada. Se pueden utilizar también parafinas y aceites de silicona.
Una formulación vertible o esparcible contiene generalmente de 1 a 98,9 % en peso de un compuesto de fórmula (1), de 0,1 a 80 % en peso de agente dispersante y de 1 a 98,9 % en peso de solvente.
El método para esparcir o para verter es especialmente ventajoso para ser usado sobre animales de rebaño tales como ganado, caballos, ovejas o cerdos, en los cuales es difícil o dispendioso tratar a todos los animales en forma oral o por medio de inyecciones. Debido a su simplicidad, este método puede ser usado desde luego también para todos los otros animales, incluyendo animales domésticos individuales o mascotas, y es el preferido por cuidadores de animales, ya que puede ser llevado a cabo sin la presencia especializada del veterinario.
Aunque se prefiere formular productos comerciales en forma concentrada, el usuario final utilizará a menudo formulaciones diluidas. Sin embargo, esto depende de la forma de administración. Los productos administrados en forma oral son utilizados más a menudo en forma diluida o como aditivos en la alimentación, mientras que las formulaciones comerciales vertibles y esparcibles son normalmente concentrados listos para ser usados.
Tales composiciones pueden contener también aditivos adicionales, tales como estabilizadores, agentes antiespumantes , reguladores de viscosidad, agentes aglomerantes o adhesivos, así como otros ingredientes activos, con el propósito de lograr efectos especiales.
Las composiciones insecticidas y acaricidas de este tipo, que son usadas por el usuario final, forman así mismo un constituyente de la presente invención.
En cada uno de los procesos de acuerdo con la invención para control de plagas, o en cada una de las composiciones para control de plagas de acuerdo con la invención, se pueden utilizar los ingredientes activos de fórmula (1) en todas sus configuraciones estéricas o en mezclas de las mismas.
La invención también incluye un método de protección profiláctica de los animales, especialmente ganado productivo, animales domésticos y mascotas, contra helmintos parasitarios, el cual se caracteriza porque los ingredientes activos de fórmula (1) o las formulaciones de ingrediente activo preparadas con ellos se administran a los animales como un aditivo en la alimentación, o en los bebederos o también en forma sólida o líquida, en forma oral o por medio de inyección o en forma parenteral . La invención también incluye a los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la invención para ser usados en uno de dichos procesos.
Los siguientes ejemplos sirven simplemente para ilustrar la invención sin restringirla, representando el término ingrediente activo a cualquier sustancia como la descrita en los ejemplos de preparación.
En particular, las formulaciones laboran de la siguiente manera: (% = porcentaje en peso) Ejemplos de formulaciones 1. Granulado (i) ingrediente activo caolín ácido silícico muy dispersado atapulgita El ingrediente activo se disuelve en cloruro de metileno, se esparce sobre el portador y se concentra posteriormente el solvente por medio de evaporación al vacío. Los granulados de este tipo se pueden mezclar con el alimento para los animales. (ii) ingrediente activo 3 % polietilén glicol (pm 200) 3 % caolín 94 % (pm = peso molecular) El ingrediente activo se aplica uniformemente en un mezclador con el caolín que ha sido humedecido con polietilén glicol. De esta forma, se obtienen granulos recubiertos libres de polvo. 2. Tabletas o bolos I ingrediente activo 33,00 % metilcelulosa 0,80 % ácido silícico, muy dispersado 0,80 % almidón de maíz 8,40 % II lactosa, cristales 22,50 % almidón de maíz 17, 00 % celulosa microcristalina 16,50 % estearato de magnesio 1,00 % I Se agita la metil celulosa en agua. Después de que el material se ha hinchado, se añade ácido silícico con agitación y se suspende en forma homogénea la mezcla. Se mezclan el ingrediente activo y el almidón de maíz. Se procesa la suspensión acuosa en esta mezcla y se amasa hasta formar una pasta. Se granula la masa resultante a través de un tamiz 12 M y se seca. II Se mezclan completamente los 4 excipientes.
III Las mezclas anteriores obtenidas de acuerdo a I y II se mezclan y se procesan para formar tabletas o bolos . 3. Inyectables A. Vehículo aceitoso (liberación lenta) (i) ingrediente activo 0,1 - 1,0 g aceite de cacahuete añadir 100 mi (ii) ingrediente activo 0,1 - 1,0 g aceite de ajonjolí añadir 100 nil Preparación: Se disuelve el ingrediente activo en una parte del aceite mientras se agita y, si se requiere, con calentamiento suave, luego, después de enfriar se lleva hasta el volumen deseado y se filtra en forma estéril a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0 , 22 ym. B Solvente miscible en agua (velocidad promedio de liberación) ( i) ingrediente activo 0,1 - 1,0 g 4 - hidroximetil - 1, 3- dioxolano (glicerol formal) 40 g 1, 2-propanodiol añadir 100 mi (ii) ingrediente activo 0,1 - 1,0 g glicerol dimetil cetal 40 g 1 , 2 -propanodiol añadir 100 mi Preparación: Se disuelve el ingrediente activo en una parte del solvente mientras se agita, se lleva hasta el volumen deseado y se filtra en forma estéril a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,22 µp\. C . Solubilizado acuoso (liberación rápida) (i) ingrediente activo 0,1 - 1,0 g aceite de ricino polietoxilado (40 unidades de óxido de etileno) 10 g 1, 2-propanodiol 20 g bencil alcohol 1 g añadir agua para inyección añadir 100 mi ( ii ) ingrediente activo 0,1 - 1,0 g monooleato polietoxilado de sorbitan (20 unidades de óxido de etileno) 8 g 4 - hidroximetil - 1, 3 - dioxolano (glicerol formal) 20 g bencil alcohol 1 g añadir agua para inyección añadir 100 mi Preparación: El ingrediente activo se disuelve en los solventes y el tensoactivo, y se lleva con agua hasta el volumen deseado. Se filtra en forma estearil a través de un filtro de membrana apropiado de 0,22 µ?? de tamaño de poro. 4. Para verter ( i ) ingrediente activo 5 g isopropil miristato 10 g isopropanol añadir 100 mi ( ii) ingrediente activo 2 g hexil laurato 5 g triglicérido de cadena media 15 g etanol añadir 100 mi (iii) ingrediente activo 2 g oleil oleato s g N-metil-pirrolidona 40 g isopropanol añadir 100 mi . Para esparcir ( i) ingrediente activo 10 - 15 g dietilenglicol monoetileter añadir 100 mi ( ii) ingrediente activo 10 - 15 g octil palmitato 10 g isopropanol añadir 100 mi (iii) ingrediente activo 10 - 15 g isopropanol 20 g bencil alcohol añadir 100 mi . Para atomizar ( i) ingrediente activo i g isopropanol 40 g carbonato de propileno añadir 100 mi ( ii ) ingrediente activo i g propilén glicol 10 g isopropanol añadir 100 mi Los sistemas acuosos pueden ser utilizados también preferiblemente para aplicación oral y/o intraluminal.
Las composiciones pueden contener también aditivos adicionales, tales como estabilizadores, por ejemplo, cuando sea apropiado, aceites vegetales epoxidados (aceite de coco epoxidado, aceite de colza, o aceite de soja) ; antiespumantes , por ejemplo, aceite de silicona, preservantes, reguladores de viscosidad, aglomerantes, adhesivos, así como fertilizantes u otros ingredientes activos para lograr efectos especiales.
Se pueden añadir también otras sustancias biológicamente activas o aditivos, que sean neutras con los compuestos de fórmula (1) y que no tengan un efecto nocivo sobre el animal huésped que va a ser tratado, así como sales minerales o vitaminas, a las composiciones descritas.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención. Ellos no limitan la invención. La letra "h" se usa como abreviatura para hora. Los materiales de partida son conocidos y se encuentran parcialmente comercialmente disponibles o se pueden producir en forma análoga con métodos ya conocidos.
Ejemplos de preparación: Ejemplo lj 4 , 6 -bis- (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenoxi) -pirimidin-5-ilamina Disueltos en 70 mi de DMF, se agitan 40,8 g de 4-fluoro-3- (trifluorometil) -fenol bajo una atmósfera de gas inerte y se enfría hasta 10°C. A esta solución se la añaden 5,8 g de hidruro de sodio lentamente bajo agitación vigorosa. Se le permite luego a la mezcla calentarse hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Luego, se añade gota a gota una solución de 19,9 g de 4 , 6 -dicloro-5-aminopirimidina en 50 mi de DMF y se calienta la mezcla de reacción durante 24 h a 80 °C. Después de apagar con agua y de concentrar a presión reducida se extrae la mezcla cruda dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y con cloruro de sodio saturado y finalmente se seca sobre sulfato de magnesio y carbón de leña. Se disuelve el residuo aceitoso de color marrón oscuro en 100 mi de dietiléter y se lo trata con 100 mi de hexano. El compuesto resultante del título se cristaliza como un sólido incoloro con un punto de fusión de 104 - 105°C. Ej emplo 2j 2 -Bromo-4 , 6 -bis- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) -pirimidin-5-ilamina Se añaden gota a gota 3,9 mi de bromo en 50ml de ácido acético a una solución de 34g de 4 , 6-bis- (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenoxi) -pirimidin-5- ilamina en 150 mi de ácido acético bajo atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden gota a gota 2 mi de bromo en 25 mi de ácido acético. Se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y se vierte luego sobre 2,5 1 de hielo/agua. Se recoge el precipitado por medio de filtración, se disuelve en 400 mi de diclorometano, y se lava con agua. Se seca la capa orgánica sobre MgS04, se filtra y luego se concentra al vacío para producir 29 g de un sólido de color marrón. Se purifica adicionalmente el sólido por medio de filtración sobre gel de sílice y se lo recristaliza a partir de diisopropiléter para producir 23 g de 2-Bromo-4 , 6-bis- (4-fluoro-3 -trifluorometil-fenoxi) -pirimidin-5-ilamina (p.f . 184 - 186°C) . Ejemplo 3: 2- (3-Dimetiloamino-fenil) -4, 6-bis- (4-fluoro-3 -trifluorometil-fenoxi) -pirimidin-5- ilamina Se disuelven 23 g de 2-Bromo-4 , 6-bis- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi) -pirimidin-5-ilamina bajo atmósfera de nitrógeno junto con 10,7 g de ácido 3 - (N, -dimetilamino) fenilborónico, 0,4 g de tris (dibencilideneacetona) dipaladio, 27,5 g de K3P04 y 0,7 g de 2 -diciclohexil->fosfino-21 , 6 ' -dimetoxibifenilo en 450 mi de tolueno. Se calienta la mezcla a 75°C durante 24 h, se diluye con dietiléter, se lava con agua y luego se seca sobre MgS04. Se remueven los solventes al vacío. Se aislan 14,8 g del compuesto del título como un polvo de color blanco (p.f. 110 - 111°C) después de purificación y recristalización a partir de ciclohexano.
Las sustancias mencionadas en las siguientes Tablas 1, la, Ib, 2, 2a y 2b se preparan en forma análoga al método descrito anteriormente.
La Tabla 1 provee 34 compuestos de fórmula en donde los significados de i' ' , Ri' ' ' , Ri' ' ' ' y Rx' ' ' ' ' se dan en la Tabla 1.
Tabla 1: . Ri' i' ' Ri' " Ri" " Ri" " ' p.f. (°C) .1 H H CF3 H H 128 - 129 .2 H H OCH3 H H 158 - 160 .3 H H Cl H H 156 - 158 .4 H Cl H H H 142 - 144 .5 Cl H H H H 106 - 109 .6 OCH3 H H H H 128 - 130 .7 H OCH3 H H H 110 - 112 .8 H Cl H Cl H 157 - 160 .9 H CH3 H H H 128 - 130 10 H CH(CH3)2 H H H 79 - 81 11 H S-CH3 H H H 89 - 91 12 H OCH3 H OCH3 H 143 - 144 13 H F H H H 113 - 115 14 H C (0) CH3 H H H 140 - 141 15 H OCF3 H H H 142 - 143 16 H S (0) CH3 H H H 155 - 156 17 H S(0)2CH3 H H H 140 - 142 18 H CH (OH) CH3 H H H 19 H NHC (0) CH3 H H H 205 - 206 20 H OH H H H 173 - 175 21 H NHS (0) 2CH3 H H H 151 - 153 22 F H H H F 79 - 81 Tabla 1 (continuación) : La Tabla la provee 34 compuestos de fórmula ' ' ' ' se dan en la Tabla 1.
La Tabla Ib provee 34 compuestos de fórmula en donde los significados de Ri' ' , Ri' ' ' , Ri' ' ' ' y ' ' se dan en la Tabla 1.
La Tabla 2 provee 12 compuestos de fórmula en donde el significado de A se da en la Tabla 2 Tabla 2 .
Tabla 2 (continuación) .
La Tabla 2a provee 12 compuestos de fórmula en donde el significado de A se da en la Tabla 2.
La Tabla 2b provee 12 compuestos de fórmula en donde el significado de A se da en la Tabla 2.
Ejemplos Biológicos: 1. Actividad in vitro contra Dermanissus gallinae (garrapata roja de gallina) - Selección Rápida (HTS) . Se utiliza una población limpia de garrapatas hembra para sembrar una placa de 96 pozos adecuadamente formateada que contiene las sustancias de prueba que van a ser evaluadas por su actividad antiparasitaria. Cada compuesto se analiza por medio de una dilución serial con el propósito de determinar su Dosis Efectiva Mínima (MED) . Se dejan las garrapatas en contacto con el compuesto de prueba durante 10 minutos y luego se incuba a 25°C y 60% de humedad relativa (RH) durante 5 días, durante los cuales se monitorea el efecto del compuesto de prueba. Se confirma la actividad acaricida si las garrapatas mueren sin haber puesto huevos . Se registra también la postura de huevos y se garantiza el desarrollo de la garrapata para identificar una posible actividad reguladora del crecimiento.
Los compuestos número 1.3, 1.4, 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, 1.14, 1.15, 1.23, 1.25, 1.27, 1.30, 1.32, 1.33, 1.34, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8 y 2.12 mostraron todos una eficacia en la HTS de más del 60% a 200 ppm. 2. Actividad in vitro contra Rhipicephalus sanguineus (garrapata del perro) - HTS. Se utiliza una población limpia de garrapatas adultas para sembrar una placa de 96 pozos adecuadamente formateada que contenía las sustancias de prueba para ser evaluadas por su actividad antiparasitaria. Cada compuesto se analiza por medio de una dilución serial con el propósito de determinar su MED. Se dejan las garrapatas en contacto con el compuesto de prueba durante 10 minutos y luego se incuba a 28 °C y 80% de humedad relativa (RH) durante 7 días, durante los cuales se monitorea el efecto del compuesto de prueba. Se confirma la actividad acaricida siempre y cuando las garrapatas adultas estén muertas.
Los compuestos número 1.2, 1.4, 1.7, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, 1.14, 1.18, 1.23, 1.25, 1.27, 1.30, 1.32, 1.33, 1.34, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.7, 2.8 y 2.9 mostraron todos una eficacia en la HTS de más del 60% a 640 ppm. En contraste, el compuesto 2-fenil-4 , 6-bis- (4-fluoro-3- [trifluorometil] ->fenoxi) -5-amino-pirimidina conocido a partir de WO 2005/85211 no muestra ninguna eficacia acaricida significativa en esta prueba. 3. Actividad in vitro contra Ctenocephalides felis (pulga del gato) - HTS. Se coloca una población adulta mezclada de pulgas en una placa de 96 pozos adecuadamente formateada permitiendo que las pulgas puedan acceder y alimentarse sobre sangre tratada a través de un sistema artificial de alimentación. Cada compuesto es analizado por medio de una dilución serial con el propósito de determinar su MEE) . Las pulgas son alimentadas sobre sangre tratada durante 24 horas, después de las cuales se registra el efecto del compuesto. Se determina la actividad insecticida con base en el número de pulgas muertas recuperadas del sistema de alimentación.
Los compuestos número 1.7, 1.11, 1.18, 1.21, 1.32, 1.33, 1.34, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.6 y 2.7 mostraron todos una eficacia en la HTS de más del 60% a 100 ppm. En contraste, el compuesto 2- fenil - 4,6- bis - (4- fluoro-3-[trifluorometil] -> fenoxi) -5- amino- pirimidina conocido a partir de WO 2005/85211 no muestra ninguna eficacia insecticida significativa en este ensayo. 4. Ensayo in-vivo contra ninfas de Rhipicephalus sanguineus sobre jerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus) El día 0, se trataron los jerbos con el compuesto de prueba con una dosis dada por medio de una aplicación por atomización (o esparcida). El día +1 (+2), se infestan los animales con ninfas de R. sanguineus. Se dejan las garrapatas sobre los animales hasta saciedad completa. Siete días después de la infestación se recogieron y se hizo un recuento de las ninfas que se desprendieron, completamente engordadas. Se las mantiene hasta la muda para evaluar también la actividad reguladora del crecimiento del compuesto de prueba. La eficacia en la eliminación (y la regulación del crecimiento) se expresa como la reducción en el número de garrapatas (y en el número de garrapatas que mudaron) en comparación con un grupo tratado con placebo, utilizando la fórmula de Abbot . Una reducción en el número de garrapatas de más del 60 %, en particular de más del 70 %, es considerada como un prerrequisito mínimo para un desarrollo comercial de un compuesto. Además, dicha eficacia en la eliminación debe ser puesta en práctica con la dosis mínima por razones ambientales y de seguridad.
Compuesto Dosis % de reducción en el número [mg/kg] de garrapatas 1.7 3,2 91 1.9 10 · 74 1.10 10 81 1.18 10 85 1.23 10 99 1.27 3,2 78 1.30 3,2 79 1.34 3,2 85 2.2 3,2 89 2.3 3,2 81 No se observó una eficacia significativa en eliminación con el compuesto 2-fenil-4 , 6-bis- (4-fluoro- [trifluorometil] -ifenoxi) -5-amino-pirimidina conocido partir de WO 2005/85211 con estas bajas concentraciones.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como prioridad lo contenido en las siguientes : REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula en donde Xi y X2 son independientemente cada uno halógeno; y A es un radical de fórmula en donde (Ri)i-s es 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo Ci-C4, halógeno-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4, R2R3N-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi Ci-C4, halógeno-alcoxi Ci-C4( tiol, alquiltio C1-C4, halógeno-alquiltio C1-C4, alcanoilo Ci-C4( halógeno-alcanoilo Ci-C44, alcanoilamino Ci-C4, halógeno-alcanoilamino C1-C4, COOR2, CONH2, CONR2R3, S03H, S02NR2R3 , alquilsulfonamino Ci-C4, alquilsulfoniloxi Cx-C4, halógeno-alquilsulfoniloxi Ci-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halógeno-alquilsulfonilo C1-C4, alquilsulfonilo Cx-C , halo-alquilsulfinilo Ci-C4, NR2R3 y un radical heterocíclico C3-C5 que tiene 1 ó 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre O, S y N ; o A es un radical de fórmula en donde anillo (a) denota un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que está anillado en la posición 3 y 4; o A es un radical heterocíclico que tiene de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste de N, O y S, cuyo radical heterocíclico no está sustituido o está sustituido adicionalmente por alquilo Cx-C4, hidroxi, alcoxi C;L-C4, halógeno o NR2R3; y R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C4 que está sustituido o no sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-C4, tiol o alquiltio Ci-C4, en forma libre o en forma de sal.
2. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde ?? y X2 son cada uno flúor.
3. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde A es un radical de fórmula (2) .
4. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde (Ri)i-5 es 1 ó 2, sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-C4 sustituido por hidroxilo o alcoxi C!-C2, tiol, halógeno, o no sustituido; hidroxilo; alcoxi Ci-C4 sustituido por halógeno o no sustituido; tiol; alquiltio Ci-C4; halógeno; alquilsulfinilo C1-C2; alquilsulfonilo Cl- C2 ; alquilsulfonilamino Ci-C2; acetilo; acetilamino; un radical NR2R3 o R2R3N-alquilo Cx-C2, en donde R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo Ci-C el cual está sustituido o no sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-C , tiol o alquiltio Ci-C4; y un radical de la fórmula N Y (4) \_y en donde Y es NH, N-alquilo Ci-C2, O o S.
5. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde A es un radical de fórmula en donde Ria es alquilo Ci-C4 sustituido por hidroxilo o alcoxi C1-C2 o no sustituido; alcoxi Ci-C2 sustituido por halógeno o no sustituido; alquiltio Ci-C2; halógeno; un radical NR2R3 o R2R3N-alquilo Ci-C2, en donde R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo Ci~C2, el cual está sustituido o no sustituido por cloro hidroxilo, metoxi, etoxi, tiol, metiltio o etiltio; o morfolinilo; y Rib es H, halógeno, alcoxi Ci-C2, alquilo Ci-C2, halo-alquilo C1-C2 o halo-alcoxi Cx-C2, en particular H.
6. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Ri es metilo, etilo, isopropilo, 1- ó 2-hidroxietilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , metiltio, cloro, flúor, amino, N-mono- o N, N-dimetilamino , N-mono- o N, N-dietil->amino, N-2-hidroxietilamino, N, -dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo y morfolinilo, y Rib es H.
7. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con ndicación 1 ó 2, en donde A es un radical de fórmul en donde Y es -NH- , -N (alquilo C1-C2)-, -O- o -S-, en particular -NH- o -N (alquilo C1-C2)-; y Z es CH o N, en particular .
8. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde A es un radical heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste de N, O y S, cuyo radical puede estar además sustituido o no sustituido por alquilo Ci-C2, alcoxi Ci.-C2 o halógeno, y/o puede portar un anillo benzo anillado .
9. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 8, en donde A es tienilo; furanilo; pirrolilo; benzotienilo ; benzofuranilo; pirazolilo, piridinilo; o pirimidinilo ; cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido, por ejemplo, por halógeno o alquilo Ci-C2.
10. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde A es (i) un radical de la fórmula (2) dada anteriormente, en donde (Ri)i-s es 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2, sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-C4 sustituido por hidroxilo o alcoxi Ci-C2, tiol, halógeno, o no sustituido; hidroxilo; alcoxi Ci-C4 sustituido por halógeno o no sustituido; tiol; alquiltio Ci-C4; halógeno; alquilsulf inilo Ci-C2; alquilsulfonilo Ci-C2; alquilsulfonilamino Ci-C2; acetilo; acetilamino; un radical NR2R3 o R2R3N-alquilo Ci-C2, en donde R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo Ci-C4 el cual está sustituido o no sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-C4, tiol o alquiltio Ci-C4; y un radical de la fórmula en donde Y es NH, N-alquilo Ci-C2, O o S; o es (ii) un radical de la fórmula dada anteriormente en donde el anillo anillado (a) es un anillo heterociclico de 6 miembros o, en particular, de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste de N, 0 y S; o es (iü) un radical heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos diferentes seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, cuyo radical puede estar además sustituido, por ejemplo, por alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2 o halógeno, y/o puede portar un anillo benzo anillado .
11. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde A es (i) Un radical de la fórmula dada anteriormente en donde Ría es alquilo Ci-C4 sustituido por hidroxilo o alcoxi Ci-C2 o no sustituido; hidroxilo; alcoxi Ci-C2 sustituido por halógeno o no sustituido; alquiltio Ci-C2; halógeno; un radical NR2R3 o R2R3N-metilo, en donde R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo C!-C2, el cual está sustituido o no sustituido por cloro hidroxilo, metoxi, etoxi, tiol, metiltio o etiltio; o morfolinilo; y Rib es H, halógeno, alcoxi Ci-C2, alquilo Ci-C2( halo-alquilo Cx-C2 o halo-alcoxi C!-C2 ; o es (ii) es un radical de la fórmula en donde Y es -NH- , -N (alquilo C1-C2)-, -O- o -S- y Z es CH o N; y Yl es -O- ; o es (iii) un radical tienilo; furanilo; pirrolilo; benzotienilo; benzofuranilo ; pirazolilo, piridinilo; o pirimidinilo, estando cada uno de los cuales sustituido o no sustituido, por ejemplo, por halógeno o alquilo Cx-C2.
12. Una composición para el control de parásitos, que incluye como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, además d un portador y/o de un dispersante .
13. Un método para controlar parásitos en y sobre animales de sangre caliente, el cual comprende aplicar a los animales una cantidad farmacéutica efectiva de al menos un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
14. El uso de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el control de parásitos.
15. El uso de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en un proceso para el control de parásitos en y sobre animales de sangre caliente.
16. El uso de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de una composición farmacéutica contra parásitos en y sobre animales de sangre caliente.
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