TWI383748B - 有機化合物 - Google Patents

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Joerg Fruechtel
Beatrice Bapst
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Description

有機化合物
本發明係關於新穎經2,4,6－三取代之5－胺基嘧啶化合物，其製造方法，其在控制非人類動物，特別是生產用家畜及馴養動物上之外寄生物，特別是昆蟲及蟎蜱目(acari)的用途，此外係關於包含這些化合物中之一或多者之殺有害物組成物。
WO 2005/85211揭示一大群2－位置處具有各種不同取代基之4,6－雙－苯氧基－5－胺基－嘧啶，尤其係2－位置處經苯基取代基之4,6－雙－(4－氟－3－[三氟甲基]－苯氧基)－5－胺基嘧啶。但此化合物之生物特性，特別係抗外寄生物之有效性在有害生物控制領域上係無法令人滿意的。因此，必須尋找其他具有改良了的殺有害生物特性，特別係用於外寄生物控制之化合物。現今已驚訝地發現2－位置處具有雜環或經取代苯基取代基之4,6－雙－(4－鹵基－3－[三氟甲基]－苯氧基)－5－胺基嘧啶具有極佳外寄生物控制特性。
因此，本發明一態樣係關於一具有下式呈游離形式或鹽形式之化合物， 其中X1 及X2 各獨立地為鹵素；且A為具有下式之基團 其中(R1 )1－5 係1至5個相同或不同之取代基，其係選自由下列各基團組成之群：C1 －C4 －烷基、鹵素－C1 －C4 －烷基、羥基－C1 －C4 －烷基、C1 －C4 －烷氧基－C1 －C4 －烷基、R2 R3 N－C1 －C4 －烷基、鹵素、氰基、羥基、C1 －C4 －烷氧基、鹵素－C1 －C4 －烷氧基、硫醇、C1 －C4 －烷硫基、鹵素－C1 －C4 －烷硫基、C1 －C4 －烷醯基、鹵素－C1 －C4 －烷醯基、C1 －C4 －烷醯基胺基、鹵素－C1 －C4 －烷醯基胺基、COOR2 、CONH2 、CONR2 R3 、SO3 H、SO2 NR2 R3 、C1 －C4 －烷基磺醯基胺基、C1 －C4 －烷基磺醯氧基、鹵素－C1 －C4 －烷基磺醯氧基、C1 －C4 －烷基磺醯基、鹵素－C1 －C4 －烷基磺醯基、C1 －C4 －烷基亞磺醯基、鹵基－C1 －C4 －烷基亞磺醯基、NR2 R3 及具有1或2個選自O、S及N之相同或不同雜原子之C3 －C5 －雜環基；或A係具有下式之基團， 其中環(a)表示在3－及4－位置處成環狀之5－或6－員碳環或雜環；或A係具有3至9個C－原子及1至3個選自N、O及S組成之群之相同或不同雜原子的雜環基，其中雜環基係未經取代或另經C1 －C4 －烷基、羥基、C1 －C4 －烷氧基、鹵素或NR2 R3 取代；且R2 及R3 各獨立地為氫或未經取代或經鹵素、羥基、C1 －C4 －烷氧基、硫醇或C1 －C4 －烷硫基取代之C1 －C4 －烷基。
本發明另一具體表現係關於上式(1)化合物，其中X1 及X2 係如上所定義，A為上列式(2)基團且(R1 )1－5 係1至5個相同或不同之取代基，其中該(等)取代基係選自由下列各基團組成之群：C1 －C4 －烷基、鹵素－C1 －C4 －烷基、羥基－C1 －C4 －烷基、C1 －C4 －烷氧基－C1 －C4 －烷基、R2 R3 N－C1 －C4 －烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1 －C4 －烷氧基、鹵素－C1 －C4 －烷氧基、硫醇、C1 －C4 －烷硫基、鹵素－C1 －C4 －烷硫基、C1 －C4 －烷醯基、鹵素－C1 －C4 －烷醯基、C1 －C4 －烷醯基胺基、鹵素－C1 －C4 －烷醯基胺基、COOR2 、CONH2 、CONR2 R3 、SO3 H、SO2 NR2 R3 、C1 －C4 －烷基磺醯基胺基、C1 －C4 －烷基磺醯氧基、鹵素－C1 －C4 －烷基磺醯氧基、C1 －C4 －烷基磺醯基、鹵素－C1 －C4 －烷基磺醯基、C1 －C4 －烷基亞磺醯基、鹵基－C1 －C4 －烷基亞磺醯基、NR2 R3 及具有1或2個選自O、S及N之相同或不同雜原子之C3 －C5 －雜環基。
烷基(作為一基團本身或作為其他基團及化合物如鹵素－烷基、羥基－烷基、烷氧基－烷基、R2 R3 N－烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基或烷基磺醯基胺基之結構單元)，其在適當考慮所提基團或化合物之特定碳原子數的情況下係直鏈，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，或經分枝，即異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基或異己基。烷基之較佳意義係甲基、乙基或正或異丙基，特別地為C1 －C2 －烷基，特別係甲基或乙基。
烷氧基(作為一基團本身或其他基團之結構單元)，係(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基；較佳係C1 －C2 －烷氧基，特別係甲氧基或乙氧基。
鹵素(作為一基團本身或其他基團之結構單元)，其較佳係意指(例如)碘、溴、氯或氟，較佳係氯或氟。
經鹵素取代之含碳基團或化合物，如鹵素－烷基、鹵素－C1 －C4 －烷氧基、鹵素－C1 －C4 －烷硫基、鹵素－C1 －C4 －烷醯基、鹵素－C1 －C4 －烷醯基胺基、鹵素－C1 －C4 －烷基磺醯氧基或鹵素－C1 －C4 －烷基磺醯基可經部分鹵化或全鹵化，藉以在多重鹵化的情況下，該等鹵素取代基可相同或不同。鹵素－烷基(作為一基團本身或其他基團及化合物如鹵素－烷氧基或鹵素－烷硫基之結構單元)，其較佳實例係經氟、氯及/或溴單至三取代之甲基，如CHF2 或CF3 ；經氟、氯及/或溴單至五取代之乙基，如CH2 CF3 、CF2 CF3 、CF2 CCl3 、CF2 CHCl2 、CF2 CHF2 、CF2 CFCl2 、CF2 CHBr2 、CF2 CHClF、CF2 CHBrF或CClFCHClF；經氟、氯及/或溴單至七取代之丙基或異丙基，如CH2 CHBrCH2 Br、CF2 CHFCF3 、CH2 CF2 CF3 或CH(CF3 )2 ；經氟、氯及/或溴單至九取代之丁基或其異構物中之一者，如CF(CF3 )CHFCF3 或CH2 (CF2 )2 CF3 ；經氟、氯及/或溴取代一次至十一次之戊基或其異構物中之一者，如CF(CF3 )(CHF)2 CF3 或CH2 (CF2 )3 CF3 ；及經氟、氯及/或溴取代一次至十三次之己基或其異構物中之一者，如(CH2 )4 CHBrCH2 Br、CF2 (CHF)4 CF3 、CH2 (CF2 )4 CF3 或C(CF3 )2 (CHF)2 CF3 。
烷醯基(作為一基團本身或其他基團及化合物如鹵素-烷醯基、烷醯基胺基或鹵素-烷醯基胺基之結構單元)，其實例係丙醯基或特別係乙醯基。
雜環基或雜環之實例係噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯啶基、二氧五環烷基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、啉基、吡啶基、嘧啶基、s-三嗪基、1,2,4-三嗪基、咪唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基或吲唑基，其各可(例如)經C1 -C2 -烷基或鹵素進一步取代。
X1 及X2 係不同或較佳係相同的且最佳各為氯或氟，特別係氟。
R2 及R3 之較佳意義係氫或C1 -C2 -烷基，其係未經取代或經氯、羥基、甲氧基、乙氧基、硫醇、甲硫基或乙硫基取代。R2 及R3 之最佳意義係氫、甲基、乙基或羥基乙基。較佳基團NR2 R3 係胺基、甲胺基、乙胺基、N,N-二甲胺基、N,N-二乙胺基及N-2-羥基乙胺基，特別係胺基或N,N-二甲胺基或N,N-二乙胺基。
R2 R3 N-C1 -C4 -烷基之實例係R2 R3 N-乙基或特別係R2 R3 N-甲基，其中R2 及R3 係適用上列意義及較佳實例。較佳R2 R3 N-C1 -C4 -烷基係胺甲基、N-甲胺基甲基、N,N-二甲胺基甲基及N,N－二乙胺基甲基。
呈C3 －C5 －雜環基形式之R1 可為(例如)上述基本構造中具有3至5個C－原子之雜環基中任一者。較佳雜環基R1 之實例係1,3－二氧五環烷－2－基、2－甲基－1,3－二氧五環烷－2－基、N－吡咯啶基或具有下式之基團
其中Y係NH、NC1 －C2 －烷基、O或S，較佳係NH、NCH3 或O，特別係O。
較佳R1 基係未經取代或經鹵素－、硫醇－、C1 －C2 －烷氧基－或羥基－取代之C1 －C4 －烷基、羥基、未經取代或經鹵素取代之C1 －C4 －烷氧基、硫醇、C1 －C4 －烷硫基、鹵素、C1 －C2 －烷基亞磺醯基、C1 －C2 －烷基磺醯基、C1 －C2 －烷基磺醯基胺基、乙醯基、乙醯基胺基、適用各上列R2 及R3 之意義及較佳實例之NR2 R3 基或R2 R3 N－C1 －C2 －烷基及具有下式之基團 其中Y係NH、NC1 －C2 －烷基、O或S，較佳係NH、NCH3 或O，特別係O。
極佳R1 基包括未經取代或經C1 －C2 －烷氧基－或羥基－取代之C1 －C4 －烷基、羥基、未經取代或經鹵素取代之C1 －C2 －烷氧基、C1 －C2 －烷硫基、鹵素、適用各上列R2 及R3 之意義及較佳實例之NR2 R3 基或R2 R3 N－甲基及Y為O之上列式(4)基團。
特佳R1 基包括甲基、乙基、異丙基、1－或2－羥基乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氯、氟、胺基、N-單-或N,N-二甲胺基、N-單-或N,N-二乙胺基、N-2-羥基乙胺基、N,N-二甲胺基甲基、N,N-二乙胺基甲基及啉基。
苯環A之R1 基數目係1至5個，較佳係1至4個，更佳係1至3個，特別係1或2個。R1 基可出現在相對於與嘧啶環鍵結之C-原子的鄰-、間-及/或對-位上，較佳係出現在間位上。
較佳苯基A係具有下式之基團
其中R1a 係適用上列R1 之意義及較佳實例且R1b 係H或獨立地具有一上列R1 之意義。本發明之特佳具體表現係關於上述式(2a)基團，其中R1b 係H、鹵素、C1 -C2 -烷氧基、C1 -C2 -烷基、鹵基-C1 -C2 -烷基或鹵基-C1 -C2 -烷氧基，特別係H且R1a 係適用上列R1 之意義及較佳實例。一極佳具體表現係關於一式(2a)基團，其中R1b 係H、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，特別係H且R1a 係適用上列R1 之意義及較佳實例。
在A代表式(3)基團的情況下，環(a)代表(例如)環狀苯基、環戊基或環己基環，其可(例如)經上列R1 之取代基進一步取代。環狀環(a)較佳係具有一或兩個選自N、O及S組成之群之雜原子並未經取代或經C1 -C2 -烷基取代之6-員或特別係5-員雜環。特佳環狀環(a)係具有一或兩個N-或O－原子之5－員雜環。
較佳A基係具有下式 其中Y係－NH－、－N(C1 －C2 －烷基)－、－O－或－S－且Z為CH或N，或最佳係Y為－NH－或－N(C1 －C2 －烷基)－且Z為CH；並且Y1 為－O－。
在A代表雜環基的情況下，該A基較佳係具有1或2個選自N、O及S組成之群之相同或不同雜原子之5－或6－員環，該基團可(例如)經C1 －C2 －烷基、C1 －C2 －烷氧基或鹵素進一步取代及/或可帶有一環狀苯環。適合的雜環基實例已提及於前。較佳雜環基A係雜芳族基。
較佳雜環基A之實例係噻吩基；呋喃基；吡咯基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；吡唑基；吡啶基；或嘧啶基；其各未經取代或經(例如)鹵素或C1 －C2 －烷基取代。該雜環基可經由相對於該雜原子之鄰－或間－位，在6－員環的情況下亦可經由對－位之C－原子鍵結。特佳雜環基A係噻吩－2－或－3－基，其係未經取代或經甲基或氯取代；苯并噻吩－3－基；呋喃－2－或－3－基；吡唑－3－或－4－基；N－甲基－吡唑－3－或－4－基或吡啶－3－或－4－基。
本發明一較佳具體表現係關於一上述式(1)化合物，其中X1 及X2 各為氟或氯；且A為(i)上述式(2)基團，其中(R1 )1－5 係1至4個，較佳係1或2個相同或不同之取代基，其中該(等)取代基係選自由下列各基團組成之群：未經取代或經鹵素-、硫醇-、C1 -C2 -烷氧基-或羥基-取代之C1 -C4 -烷基；羥基；未經取代或經鹵素取代之C1 -C4 -烷氧基；硫醇；C1 -C4 -烷硫基；鹵素；C1 -C2 -烷基亞磺醯基；C1 -C2 -烷基磺醯基；C1 -C2 -烷基磺醯基胺基；乙醯基；乙醯胺基；NR2 R3 基或R2 R3 N-C1 -C2 -烷基，其中R2 及R3 各獨立地為氫或未經取代或經鹵素、羥基、C1 -C4 -烷氧基、硫醇或C1 -C4 -烷硫基取代之C1 -C4 -烷基；及上述式(4)基團，其中Y係NH、NC1 -C2 -烷基、O或S；或為(ii)上述式(3)基團，其中環狀環(a)係具有一或兩個選自N、O及S組成之群之雜原子之6-員或特別係5-員雜環；或為(iii)具有1或2個選自N、O及S組成之群之相同或不同雜原子之5-員或6-員雜環基，該基團可(例如)經C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -烷氧基或鹵素進一步取代及/或可帶有一環狀苯環。
本發明另一較佳具體表現係關於一上述式(1)化合物，其中X1 及X2 各為氟；且A為(i)上述式(2a)基團，其中R1a 係未經取代或經C1 -C2 -烷氧基-或羥基取代之C1 -C4 -烷基羥基；未經取代或經鹵素取代之C1 -C2 -烷氧基；C1 -C2 -烷硫基；鹵素；NR2 R3 基或R2 R3 N-甲基，其中R2 及R3 各獨立地為氫或未經取代或經氯、羥基、甲氧基、乙氧基、硫醇、甲硫基或乙硫基取代之C1 -C2 -烷基；或啉基；及R1b 係H、鹵素、C1 -C2 -烷氧基、C1 -C2 -烷基、 鹵基-C1 -C2 -烷基或鹵基-C1 -C2 -烷氧基；或為(ii)上述式(3a)或(3b)之基團，其中Y係-NH-、-N(C1 -C2 -烷基)-、-O-或-S-且Z為CH或N；並且Y1 為-O-；或為(iii)噻吩基；呋喃基；吡咯基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；吡唑基；吡啶基；或嘧啶基；其各未經取代或經(例如)鹵素或C1 -C2 -烷基取代。
本發明之特佳具體表現係關於一上述式(1)化合物，其中X1 及X2 各為氟；且A為上述式(2a)基團，其中R1a 係甲基、乙基、異丙基、1-或2-羥基乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氯、氟、胺基、N-單-或N,N-二甲胺基、N-單-或N,N-二乙胺基、N-2-羥基乙胺基、N,N-二甲胺基甲基、N,N-二乙胺基甲基或啉基；及R1b 係H、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，特別係H。
本發明另一較佳具體表現係關於一上述式(1)化合物，其中X1 及X2 各為氟；且A係噻吩-2-或-3-基，其係未經取代或經甲基或氯取代；苯并噻吩-3-基；呋喃-2-或-3-基；吡唑-3-或-4-基；N-甲基-吡唑-3-或-4-基或吡啶-3-或-4-基。
呈游離形式或鹽形式之本發明式(1)化合物分別可藉由一方法製得，其中該方法的特徵在於(例如)具有下式之化合物 (其中A係如上所定義且Q1 及Q2 係離去基)係與具有下式之化合物反應 (其中X1 係如上所定義)且中間物接著或同時與具有下式之化合物反應 (其中X2 係如上所定義)，且必要時，將可根據該方法或以其他方式獲得分別呈游離形式或鹽形式之式(1)化合物轉化成另一式(1)化合物，分離可根據該方法獲得之異構物混合物並分離出所需異構物及/或將可根據該方法獲得之式(1)之游離化合物轉化成鹽或將可根據該方法獲得之式(1)化合物之鹽轉化成式(1)之游離化合物或另一種鹽。
式(5)、(6a)及(6b)之化合物係已知物或可以類似已知化合物的方式製得。
反應夥伴本身可彼此反應，即無添加任何溶劑或稀釋劑，如以熔化物形式進行。但在大部分情況下，惰性溶劑或稀釋劑或其混合物之添加係有利的。此類溶劑或稀釋劑之實例係芳族、脂族及脂環烴類及鹵化烴類，如苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、四氫萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烷；醚類，如二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁基醚、第三丁基甲基醚、乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇二甲基醚、二甲氧基二乙基醚、四氫呋喃或二噁烷；酮類如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醯胺類如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或六甲基磷酸三醯胺；腈類如乙腈或丙腈；及亞碸類，如二甲基亞碸。較佳係N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮或四氫呋喃。
較佳離去基Q係鹵素，特別係氯。
適合用於幫助反應之鹼係如鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物、氫化物、醯胺、烷醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、二烷基醯胺或烷基矽烷基醯胺；烷基胺、伸烷基二胺、視情況N-經烷基化、視情況不飽和之環烷基胺、基本雜環、氫氧化銨以及碳環狀胺。這些可以實例方式提及之鹼係氫氧化鈉、氫化鈉、胺化鈉、甲醇鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、第三丁醇鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鉀、二異丙基胺化鋰、雙(三甲基矽烷)胺化鋰、氫化鈣、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三伸乙基二胺、環己基胺、N-環己基-N,N-二甲基胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、奎寧環、N-甲基-啉、苯甲基三甲基氫氧化銨以及1,5-二氧雜雙環[5.4.0]十一破-5-烯(DBU)。較佳係氫化鈉或碳酸鉀。
該反應最好係在約60℃至約120℃，較佳係約80℃至約100℃之溫度範圍下進行。
用於製造式(1)化合物之另一較佳方法的特徵在於(i)具有下式之化合物 (其中Q1 及Q2 係離去基)先與上列式(6a)化合物反應並接著或同時與上列式(6b)化合物反應而產生具有下式之化合物， 其中X1 及X2 係如上所定義；(ii)式(1a)化合物然後轉化成具有下式之反應性衍生物， 其中X1 及X2 係如上所定義且X3 係(例如)鹵素，特別係溴或為金屬衍生物，如B(OH)2 或Si(OEt)3 ；且(iii)式(1b)化合物與具有下式之化合物反應，A－X4 (7),(其中A係如上所定義且X4 係金屬衍生物，例如Si(OEt)3 或較佳係B(OH)2 或為鹵素)前提係中X3 及X4 中之一者為鹵素且另一者為金屬衍生物。
式(1a)化合物之形成係如上述式(5)化合物與式(6a)及(6b)化合物之反應般進行。式(1a)化合物之鹵化反應係適合依照已知方法，如由有機化學課本已知之方法進行。合成式(1b)或(7)之金屬衍生物的方法同樣地為熟諳此技者所已知。例如，X3 或X4 為鹵素(特別係溴)之式(1b)或(7)化合物係在低溫下經有機金屬化合物，例如正丁基鋰金屬化且所得金屬有機化合物進一步與硼酸或矽酸酯反應，然後水解。式(1b)化合物與式(7)化合物(其中X3 與X4 中之一者為鹵素，例如溴，而另一者為金屬衍生物，例如B(OH)2 )之偶合反應同樣係為技術中已知反應(所謂Suzuki－Miyaura反應)。該步驟通常係在非質子溶劑如甲苯中無氧存在下進行且最好可藉金屬衍生物，如Pd、Cu或Zn衍生物催化。
式(1)化合物之鹽可以已知方式製得。例如，酸加成鹽可由式(1)化合物藉由一適合酸或適合的離子交換試劑處理而獲得且含鹼鹽係可藉由一適合鹼或適合的離子交換試劑處理而獲得。
式(1)化合物之鹽可藉普通方式，酸加成鹽如藉由一適合鹼組成物或適合的離子交換試劑處理及含鹼鹽如藉由一適合酸或適合的離子交換試劑處理而轉化成式(1)之游離化合物。
式(1)化合物之鹽可以已知方式而轉化成式(1)化合物之其他鹽；酸加成鹽可(例如)在一適合溶劑中藉由一酸之適合金屬鹽(如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽)，例如以乙酸銀處理一無機酸(如氯化氫)之鹽而轉化成(例如)其他酸加成鹽，其中所得無機鹽，如氯化銀係不溶的並因此自反應混合物中沉澱出。
視方法及/或反應條件而定，具有鹽形成特徵之式(1)化合物可以游離形式或以鹽形式獲得。
式(1)化合物亦可以水合物形式獲得及/或亦可包含其他(例如)需使化合物結晶以固體形式存在而使用之溶劑。
式(1)化合物視情況可以光學及/或幾何異構物形式或以其混合物形式存在。即使立體化學相關細節並未具體描述於每個情況中，本發明係關於純異構物及所有可能異構物混合物並如上文及下文所了解般。
可藉由該方法或另一方式獲得之式(1)化合物的非鏡像異構物混合物可以已知方式以其組分之物理－化學差異為基礎(例如)藉由分段結晶、蒸餾及/或色層分析法而分離成純非鏡像異構物。
因此可獲得之非鏡像異構物混合物的分離可藉由已知方法，例如藉由光學活性溶劑中再結晶、藉由掌性吸收劑上之色層分析法，例如藉由過當微生物的幫助在乙醯基纖維素上進行高壓液相色層分析法(HPLC)、藉由特異固定酵素分裂，經由夾雜化合物的形成，如利用掌性冠醚以僅錯合一鏡像異構物而達到。
根據本發明，除了分離對應異構物之混合物外，亦可應用非鏡像選擇合成或鏡像選擇合成之普遍已知方法(例如)藉由進行本發明方法利用具有對應適合立體化合物之離析物獲得純非鏡像異構物或鏡像異構物。
較佳係分離或合成更具生物活性之異構物，例如鏡像異構物，前提係該等個別組分具有不同生物效力。
根據本發明式(1)化合物係以其寬廣的活性範圍而引人注目並且係可用於有害生物控制之有價值的活性成分。其係特別適合在動物上或其中及在衛生領域中用於外寄生物之控制，亦可某程度地用於控制內寄生物，並為溫血動物所能忍受者。
在本發明內文中，據了解外寄生物特別係昆蟲、蟎蜱目(蟎及壁蝨)和甲殼動物(海蝨)。這些外寄生物包括下列各目之昆蟲：鱗翅目、鞘翅目、同翅目、半翅目、異翅亞目、雙翅目、網翅目、纓翅目、直翅目、蝨目、蚤目、食毛目、纓尾目、等翅目、嚙蟲目及膜翅目。但可能特別提及之外寄生物係這些折磨人類或動物並帶有病原體之外寄生物，例如蠅類如家蠅、灌木蠅、秋家蠅、黃腹廁蠅、肉蠅、銅綠蠅、絲光綠蠅、牛皮蠅、紋皮蠅、chrysomyia chloropyga 、人膚蠅、螺旋蠅、腸胃蠅、羊狂蠅、叮人蠅如西歐角蠅、東方角蠅、廄刺蠅、含虻亞科之虻(虻)如麻虻(如高額麻虻)及虻(如黑蚊虻)和斑虻亞科如斑虻(如Chrysops caecutiens )；蝨蠅如羊蜱蠅(綿羊蜱蠅)；舌蠅，如采采蠅；其他叮人昆蟲像蠓，如蠓科(叮人蠓)、蚋科(黑蠅)、蛾蚋科(白蛉)；以及吸血昆蟲，例如蚊子，如瘧蚊、斑蚊及家蚊、跳蚤，如貓蚤及狗蚤(貓與狗跳蚤)、印度鼠蚤、人蚤、鳥蚤、Dermatophilus penetrans 、吸血蝨子(蝨目)如顎蝨、血蝨、管蝨、頭蝨；以及嚼蝨(食毛目)如羊蝨(恙蟲)、牛鳥蝨(牛毛蝨)及其他蝨。外寄生物亦包括蟎蜱目之成員，如蟎(如牛足蟎、恙蟲、雞皮刺蟎、Ortnithonyssus spp 、犬毛囊蟲、犬疥癬蟲、羊癢蟎及癢蟎和壁蝨。壁蝨之已知代表物為(例如)牛壁蝨、熱帶壁蝨、暗眼蜱屬、革蜱、血蜱、璃眼蜱、卵形硬蜱、扇革蜱、巨足蜱、扇頭蜱、銳緣蜱、耳疥癬蟲及鈍緣蜱和類似物，其較佳係騷擾溫血動物，包括農場動物如牛、馬、豬、綿羊及山羊、家禽如雞、火雞、珠雞及鵝、毛皮動物如鼬、狐、栗鼠、兔子及類似動物以及陪伴動物如血貂、珠雞、豬、鼠、倉鼠、貓及狗以及人類。根據本發明式(1)化合物對顯示正常敏感性以及那些對廣泛使用之殺寄生物劑顯示抗性之動物有害生物的所有或個別發育階段之對抗亦係有效的。這係特別適合用於抗昆蟲及蟎蜱目成員。本發明活性物質之殺蟲、殺卵及/或殺蟎作用本身可直接，即，例如在進行襲擊發生時，立即或經一段時間後殺死有害生物，或藉由摧毀其卵，或間接，例如降低產卵數及/或孵化速率而顯露對應於至少50至60%之殺有害生物速率(死亡率)的良好效力。
式(1)化合物亦可用於對抗衛生有害生物，特別係蠅科、麻蠅科、anophilidae 及蚊科之雙翅目；直翅目、網翅目(如蜚蠊科(蟑螂)，如德國蟑螂、亞洲蟑螂、美洲蟑螂)及膜翅目(如蟻科(螞蟻)及胡蜂科(黃蜂))。
令人驚訝地，式(1)化合物亦可有效地對抗魚，特別係橈足亞鋼之外寄生物(如siphonostognatoidae 目(海蝨))及為魚所能忍受者。
特定式(1)化合物似乎亦有效於對抗特定種類之蠕蟲。
蠕蟲在商業上係重要的，因為其在哺乳動物及家禽中，如綿羊、豬、山羊、牛、馬、驢、駱駝、狗、貓、兔子、天竺鼠、倉鼠、雞、火雞、珠雞及其他飼養鳥以及外來鳥中引發嚴重疾病。典型線蟲係：扭轉血線蟲、毛線蟲、牛胃絲蟲、細頸線蟲、庫柏毛樣線蟲、蛔蟲、Bunostonum 、Oesophagostonum 、Charbertia 、鞭蟲、圓蟲、毛樣線蟲、網尾線蟲、毛細線蟲、盲腸蟲、蛔蟲(Toxocara)、蛔蟲(Ascaridia)、蟯蟲、鉤蟲(Ancylostoma)、鉤蟲(Uncinaria)、蛔蟲(Toxascaris)及蛔蟲(Parascaris)。吸蟲係特別包括Fasciolideae 科，特別係肝片吸蟲。
根據本發明式(1)化合物之良好殺有害生物活性相當於至少50－60%所提及有害生物之死亡率，更佳係超過90%之死亡率，最佳係95－100%之死亡率。式(1)化合物較佳係以未經改良形式或較佳與調配技術中慣用佐藥一起以內部或外部方式使用並因此可經已知方式處理而獲得(例如)液體調配物(如噴滴劑、澆淋劑、噴霧劑、乳液、懸浮液、溶液、可乳化濃縮液、溶液濃縮液)、半固體調配物(如乳霜、軟膏、糊劑、凝膠、微脂體製劑)及固體製劑(如包括如膠囊之食品添加錠劑、包括可溶粉末之粉劑、粒劑或活性成分在聚合物質內之嵌入物，像植入物及微粒)。如利用該等組成物，施用方法係依據預定目標及當時情況而做選擇。
調配物，即含有式(1)活性成分之製劑或這些活性成分與其他活性成分及視情況選用之固體、半固體或液體佐劑之組合物係以本身已知方式製得，例如藉由活性成分與賦形劑組成物徹底混合、捏合或分散而製得，藉以需將調配物賦形劑之生理相容性納入考量。
所討論之溶劑可為：醇類(脂族及芳族)，如苯甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇、脂肪醇類，如油醇及二醇類和其醚類及酯類，如甘油、丙二醇、二丙二醇醚、乙二醇、乙二醇單甲基或－乙基醚及丁基二溶纖劑、碳酸酯類，如碳酸丙烯酯、酮類，如環己酮、異佛酮或diacetanol醇及聚乙二醇，如PEG 300。而且，該等組成物可包含強極性溶劑，如N－甲基－2－吡咯啶酮、二甲基亞碸或二甲基甲醯胺或水、脂肪酸酯，如油酸乙酯或棕櫚酸異丙酯、植物油類，如油菜油、篦麻油、椰子油或大豆油、合成單－、二－、三酸甘油酯像(例如)單硬脂酸甘油酯及中鏈三酸甘油酯以及(若適用)聚矽氧油。所提成分亦可用作特定施用形式之載劑。
可使用下列賦形劑作為軟膏基質個別結構建造成分：石油基物質，如凡士林或石蠟、由羊毛脂製成之基質，像如羊毛脂或羊毛脂醇、聚乙二醇類像(例如)聚乙二醇及脂質基質像(例如)磷脂或三酸甘油酯，如經氫化植物油。
乳化劑、潤濕劑及散佈劑之使用一般亦需要卵磷脂像大豆卵磷脂、脂肪酸與鹼土金屬及鹼金屬之鹽、烷基硫酸鹽像十六碳基十八碳基硫酸鈉、膽酸鹽、脂肪醇像十六碳醇、固醇類像膽固醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯像聚山梨醇酯20、山梨醇酐脂肪酸酯像山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯之脂肪酸酯及脂肪醇醚像多氧基(poloxy)油基醚、聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物如PluronicTM 、蔗糖酯類像蔗糖二硬脂酸酯、聚甘油基脂肪酸酯像聚油酸甘油酯及脂肪酸酯類像(例如)油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙酯。
該等調配物亦可包含凝膠化劑及硬化劑，像(例如)聚丙烯酸衍生物、纖維素醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮及細微分散之二氧化矽。
可應用由如聚乳酸、聚乳酸共羥乙酸、聚原酸酯、聚碳酸乙烯酯、聚酸酐及澱粉和PVC基基材製成之衍生物作為具有控制釋放特性之聚合試劑。
可能須添加滲透促進劑像酮類、亞碸、醯胺類、脂肪酸酯及脂肪醇類。
亦可添加防腐劑像山梨酸、苯甲醇及苯甲酸酯類和抗氧化劑如α－生育酚。
亦可將活性成分或活性成分之組合施用於膠囊中，像硬明膠膠囊或軟膠囊中。
錠劑及boli之黏合劑可為可溶於水或醇中之經化學方式改質之天然聚合物質，如澱粉、纖維素或蛋白質衍生物(如甲基纖維素、羧基甲基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、蛋白質如玉米蛋白、明膠及類似物)以及合成聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮等。該等錠劑亦包含填料(如澱粉、微晶纖維素、糖、乳糖等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、助流劑(如二氧化矽膠體)及崩解劑(如纖維素衍生物)和耐酸塗層，像如丙烯酸酯類。
根據本發明式(1)化合物可單獨使用或與其他殺生物劑組合使用。其可與具有相同活性範圍之殺有害生物組合(例如)以增加活性或與具有另一活性範圍之物質組合(例如)以加大活性範圍。添加所謂驅除劑亦係明智之舉。因為式(1)化合物係殺成蟲劑，即因為其對抗目標寄生物之成蟲期特別有效的，因此極有利地係添加取代攻擊寄生物之幼年期之殺有害生物劑。依此方式，將涵蓋這些造成極大經濟損害之寄生物中之極大部分。再者，此作用實質上將有利於避免抗性之形成。許多組合亦可產生協同作用，即可降低活性成分之總量，其由生態學的觀點來看係有利的。較佳組合夥伴之群及特佳組合夥伴係列舉於下，藉此組合除了式(1)化合物之外還可包含這些夥伴中之一或多者。
該混合物之適合夥伴可為殺生物劑，例如具有不同活性機制之殺蟲劑及殺蟎劑，將其列舉於下且其早已為熟諳此技者所得知，如甲殼素合成抑制劑、生長調節劑；用作幼年激素之活性成分；用作殺成蟲劑之活性成分；廣譜殺蟲劑、廣譜殺蟎劑及殺線蟲劑；以及熟知之驅蟲劑及昆蟲－及/或蟎蜱目－阻遏物質，該等驅除劑或剝離劑(detachers)。適合的殺蟲劑及殺蟎劑之非限定實例係揭示於(例如)WO 2005/058802之第13－15頁，編號1至185中。適合的驅蟲劑之非限定實例係列舉於(例如)WO 2005/058802之第16頁，編號(A1)至(A12)中。適合的驅除劑或剝離劑之非限定實例係(i)DEET(N,N－二乙基－間－甲基苯醯胺)，(ii)KBR 3023 N－丁基－2－氧基羰基－(2－羥基)－哌啶，及(iii)蟎蜱胺＝N,N－2,3－二氫－3－甲基－1,3－亞噻唑－2－基－2,4－二甲基苯胺。
該混合物之該等夥伴係為此領域專家最為熟知者。大部分描述於不同版本之Pesticide Manual,The British Crop Protection Council,London中，而其他係描述於不同版本之Merck Index,Merck & Co.,Inc,Rahway,New Jersey,USA或專利文獻中。包括參考文獻之適合夥伴名單係揭示於WO 2005/058802之第16－21頁，編號(1)至(CLXXXIII)中。
上述細節描述的結果，本發明之另一態樣係關於一種用於控制溫血動物上之寄生物的組合製劑，其特徵在於其除了式(1)化合物外還包含至少一種具有相同或不同活性範圍之其他活性成分及至少一種生理上可接受之載劑。本發明不限於雙重(two－fold)組合。
根據本發明殺蟲及殺蟎組成物通常包含0.1至99重量%，特別係0.1至95重量%之一或多種式(1)活性成分、99.9至1重量%，特別係99.8至5重量%之固體或液體摻混物，其中該摻混物包含0至25重量%，特別係0.1至25重量%之界面活性劑。
根據本發明組成物施用至欲處理之動物上可以局部、經口、非經腸胃或經皮下方式進行，該組成物係(例如)以溶液、乳液、懸浮液、(獸用藥水)、粉劑、錠劑、boli、膠囊、項圈、耳標及淋劑調配物的形式存在。
較佳局部調配物據了解係指呈噴滴、澆淋或噴霧調配物形式之即用溶液，其中該調配物經常係由分散液或懸浮乳劑或活性成分與散佈輔助劑之組合物所組成。措辭噴滴或澆淋法據了解係指欲局部(topically及locally)施用在動物上之即用濃縮液。此類調配物係希望直接施用在動物之極小區域上，較佳係在動物背部及臀部上或沿著背部及臀部曲線之一或數點上。其每公斤係施用約0.05至1毫升之低體積，較佳係每公斤約0.1毫升，而每隻動物之總施用體積係0.1至100毫升，較佳係限制在約50毫升之最大值內。但不言而喻該總體積必須適合需該處理之動物且例如對於幼貓及牛將明顯不同。這些澆淋及噴滴調配物係經設計以皆散佈在動物周圍而提供動物近任何部位保護或處理。即使如此，投藥係藉將一海綿或噴霧之澆淋或噴滴調配物施用在皮毛織極小區域上的方式進行，由於該調配物中該等組分之散佈性質並藉由動物移動的幫助可觀察到該活性物質幾乎自動分散在面積寬廣之毛皮上。
澆淋及噴滴調配物係適當地包含載劑，其有助於快速散佈在宿主動物之皮膚表面上或皮毛中並一般被視為散佈油。適合的載劑係如油性溶液；醇系及異丙醇系溶液如2－辛基十二醇或油醇之溶液；溶於單羧酸酯類中之溶液，如肉豆蔻異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸草酸酯、油酸油酯、油酸癸酯、月桂酸己酯、油酸油酯、油酸癸酯、鏈長C12 －C18 之飽和脂肪醇的癸酸酯；二羧酸酯之溶液，如苯二甲酸二丁酯、間苯二甲酸二異丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二正丁酯或脂族酸酯之溶液，如二醇。較佳係另外存在一分散劑，如一醫藥或化妝品工業所熟知之分散劑。實例為2－吡咯啶酮、2－(N－烷基)吡咯啶酮、丙酮、聚乙二醇及其醚及酯類、丙二醇或合成三酸甘油酯。
油性溶液包括(例如)植物油如橄欖油、花生油、芝麻油、松油、亞麻仁油或篦麻油。該等植物油亦可以環氧化形式存在。亦可使用石蠟及聚矽氧油。
澆淋或噴滴調配物一般包含1至98.9重量%之式(1)化合物、0.1至80重量%之分散劑及1至98.9重量%之溶劑。
澆淋或噴滴法對用於畜群動物如牛、馬、綿羊或豬係特別有利的，其中以經口方式或藉由注射處理所有動物係困難的或耗時的。因為其簡單性，此方法當然亦可用於所有其他動物，包括個別馴養動物或寵物並極受動物飼者偏愛使用，因為其經常可在無獸醫專科醫生存在下進行。
鑑於偏好將市售產品調配成濃縮液，最終使用者經常使用稀調配物。但此係視投藥模式而定。經口投藥之產物最常採用已稀釋形式或作為進料添加劑，因此市售澆淋及噴滴調配物一般係即用濃縮液。
此類組成物亦可包含其他添加劑，如安定劑、消泡劑、黏度調整劑、黏合劑或增黏劑以及其他活性成分以達到特殊作用。
最終使用者所使用之此類型的殺蟲及殺蟎組成物同樣構成本發明組成份。
式(1)活性成分可以其所有空間組態或其混合物形式用於根據本發明控制有害生物之各方法中或根據本發明之各有害生物控制組成物中。
本發明亦包含一種預防性保護動物，特別是生產用家畜、馴養動物及寵物以對抗寄生蠕蟲之方法，其特徵在於以進料添加劑或飲料添加劑的形式或亦以固體或液體形式經口或藉由注射或經非經腸胃地將該等式(1)活性成分或由其所製成之活性成分調配物投與該等動物。本發明亦包含根據本發明用於該等方法中之一者的式(1)化合物。
下列實施例僅用於說明本發明而無限制之，術語活性成分代表製備實施例中所述之任何物質。具體言之，較佳調配物係如下所製成：(%＝重量百分比)
調配物實施例
使活性成分溶在二氯甲烷中，噴在載劑上並接著藉由真空蒸發而濃縮溶劑。此類型粒劑可與動物進料混合。
將該經精細研磨之活性成分均勻施用在混合物中已經聚丙二醇潤濕之高嶺土中。依此方式可獲得經無雜質塗布之粒劑。
2.錠劑或boli
I將甲基纖維素攪入水中。待該物質泡脹後，攪入矽酸並使混合物均勻懸浮。混合該活性成分及玉米澱粉。將水性懸浮液加入此混合物中並捏合成麵糰。經由12M篩網使所得物質成粒狀並乾燥之。
II徹底混合所有4種賦形劑。
III混合根據I及II所獲得之預先混合物並將其壓榨成錠劑或boli。
3.注射劑A.油性媒劑(緩慢釋放)
製法：將活性成分溶於部分油中並攪拌之，且必要時溫和加熱之，然後在冷卻後使其接近所需體積並經由孔徑為0.22微米之適合膜過濾器無菌過濾。
B.水可互溶性溶劑(平均釋放速率)
製法：將活性成分溶於部分溶劑中並攪拌之，使其接近所需體積並經由孔徑為0.22微米之適合膜過濾器無菌過濾。
C.水性溶解化物(快速釋放)
製法：將活性成分溶於溶劑及界面活性劑中並以水使其達所需體積。經由孔徑為0.22微米之適合膜過濾器無菌過濾之。
4.澆淋
5.噴滴劑
6.噴霧劑
該等水性系統較佳亦可用於經口及/或瘤胃內施用。
該等組成物亦可包含其他添加劑，如安定劑，如經適當環氧化植物油(環氧化椰子油、菜籽油或大豆油)：消泡劑如聚矽氧油、防腐劑、黏度調整劑、黏合劑、增黏劑以及肥料或其他活性成分以達到特殊作用。
亦可將其他生物活性物質或添加劑以及無機鹽或維生素加入所述組成物中，其中該等物質或添加劑對式(1)化合物係中性且對欲處理之宿主動物無有害作用。
下列實施例係用於說明本發明。其不限制本發明。字母”h”代表小時。起始物係已知且部分為市售產品或可以類似本身已知方法製得。
製備實施例：
實施例1：4,6－雙－(4－氟－3－(三氟甲基)苯氧基)－嘧啶－5－基胺 在惰性氣體壓力下攪拌溶於70毫升DMF之40.8克4－氟－3－(三氟甲基)－酚並將其冷卻至10℃。在激烈攪拌下於此溶液中緩慢加入5.8克氫化鈉。然後，令混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。然後，逐滴加入19.9克4,6－二氯－5－胺基嘧啶溶於50毫升DMF之溶液並在80℃下加熱反應混合物24小時。以水終止反應且低壓濃縮後，以乙酸乙酯萃取粗混合物2次。以水及飽和氯化鈉清洗所合併之有機相，最後經硫酸鎂及木炭乾燥。將深棕色油性殘留物溶於100毫升二乙醚中並以100毫升己烷處理之。所得標題化合物結晶成熔點為104－105℃之無色固體。
實施例2：2－溴－4,6－雙－(4－氟－3－三氟甲基苯氧基)－嘧啶－5－基胺 在氮氣下，將溶於50毫升乙酸之3.9毫升溴逐滴加入34克4,6－雙－(4－氟－3－三氟甲基苯氧基)－嘧啶－5－基胺溶於150毫升乙酸之溶液中。在室溫下隔夜攪拌混合物。逐滴加入溶於25毫升乙酸之2毫升溴。在室溫下隔夜攪拌混合物，然後將其倒在2.5公升冰/水中。過濾收集沉澱物，將其溶於400毫升二氯甲烷中並以水清洗之。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，然後在真空下濃縮以獲得29克棕色固體。藉由矽膠過濾並自二異丙基醚再結晶而進一步純化該固體以獲得23克2－溴－4,6－雙－(4－氟－3－三氟甲基苯氧基)－嘧啶－5－基胺(mp.184－186℃)。
實施例3：2－(3－二甲胺基－苯基)－4,6－雙－(4－氟－3－三氟甲基－苯氧基)－嘧啶－5－基胺 在氮氣下，將23克2－溴－4,6－雙－(4－氟－3－三氟甲基苯氧基)－嘧啶－5－基胺與10.7克3－(N,N－二甲胺基)苯基硼酸、0.4克參(二苯亞甲基丙酮)二鈀、27.5克K3 PO4 及0.7克2－二環己基膦－2’,6’－二甲氧基聯苯一起溶於450毫升甲苯中。混合物在75℃下加熱24小時，以二乙醚稀釋，以水清洗，然後經MgSO4 乾燥。真空除去溶劑。藉由過濾並自環己烷再結晶純化之後，分離出14.8克白色粉末狀之標題化合物(mp.110－111℃)。
下表1、1a、1b、2、2a及2b中所列舉之物質係以類似上述方法般製得。
表1提供具有下式之34種化合物 其中R1 ’、R1 ”、R1 '''、R1 ''''及R1 '''''之意義係如表1所提供。
表1a提供具有下式之34種化合物 其中R1 ’、R1 ”、R1 '''、R1 ''''及R1 '''''之意義係如表1所提供。
表1b提供具有下式之34種化合物 其中R1 ’、R1 ”、R1 '''、R1 ''''及R1 '''''之意義係如表1所提供。
表2提供具有下式之12種化合物 其中A之意義係如表2所提供。
表2a提供具有下式之12種化合物 其中A之意義係如表2所提供。
表2b提供具有下式之12種化合物 其中A之意義係如表2所提供。
生物實施例
1.抗鳥蟎(Dermanyssus gallinae)(鳥紅壁蝨)之活體外活性－高產能篩選(HTS) 將一乾淨的雌性蟎族群用於置入於一經適當規格化含有欲評估抗寄生物活性之測試物質的96孔盤中。各化合物係藉由系列稀釋進行試驗以測定其最低有效劑量(MED)。令蟎與該測試化合物接觸10分鐘，然後在25℃及60%相對溼度(RH)下培養5天並監測其間測試化合物的作用。若蟎死亡而無產卵，則證實具有殺蟎活性。亦紀錄產卵並確認蟎之發育以確認可能生長調節活性。
化合物編號1.3、1.4、1.7、1.8、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.23、1.25、1.27、1.30、1.32、1.33、1.34、2.1、2.2，2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8及2.12在200ppm下皆顯示超過60%之HTS效力。
2.抗血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)(犬壁蝨)之活體外活性－HTS 將一乾淨的壁蝨成蟲族群用於置入於一經適當規格化含有欲評估抗寄生物活性之測試物質的96孔盤中。各化合物係藉由系列稀釋進行試驗以測定其MED。令壁蝨與該測試化合物接觸10分鐘，然後在28℃及80%相對溼度(RH)下培養7天並監測其間測試化合物的作用。若且當壁蝨成蟲死亡時，則證實具有殺蟎活性。
化合物編號1.2、1.4、1.7、1.9、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.18、1.23、1.25、1.27、1.30、1.32、1.33、1.34、2.1、2.2，2.3、2.4、2.5、2.7、2.8及2.9在640ppm下皆顯示超過60%之HTS效力。相反地，由WO 2005/85211已知之化合物2－苯基－4,6－雙－(4－氟－3－[三氟甲基]苯氧基)－5－胺基－嘧啶在此試驗中無顯示任何顯著殺蟎效力。
3.抗貓蚤(Ctenocephalides felis)(貓跳蚤)之活體外活性－HTS 將一混合跳蚤成蟲族群置入一經適當規格化之96孔盤中以使跳蚤進入並經由人造餵食系統餵養經處理過之血液。各化合物係藉由系列稀釋進行試驗以測定其MED。以經處理過之血液餵養跳蚤24小時，之後紀錄該化合物的作用。以由餵養系統回收之死跳蚤數目為基礎測定殺有害生物活性。
化合物編號1.7、1.11、1.18、1.21、1.32、1.33、1.34、2.1、2.2、2.3、2.4、2.6及2.7在100ppm下皆顯示超過60%之HTS殺有害生物效力。相反地，由WO 2005/85211已知之化合物2－苯基－4,6－雙－(4－氟－3－[三氟甲基]苯氧基)－5－胺基－嘧啶在此試驗中無顯示任何顯著殺有害生物效力。
4.抗蒙古沙鼠(長爪沙鼠)上之血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)若蟲的活體內試驗 第0天，藉由噴霧(或噴滴)施用以預定劑量之測試化合物處理沙鼠。第＋1(＋2)天，使血紅扇頭蜱之若蟲寄生在動物上。令壁蝨停留在動物上直到完全客滿。寄生後7天，收集並計算完全掉落吮足血之若蟲。將其保存直到蛻變亦以評估測試化合物之生長調整活性。將殺蟲(及生長調節)效力利用Abbot的公式表示成相較於經安慰劑處理組之壁蝨數(及蛻變壁蝨數)降低率。將超過60%，特別係超過70%之壁蝨數降低率視為一化合物商業發展之最低必要條件。而且，基於安全性及環境保護理由，該殺蟲效力應以最低劑量實施。
由WO 2005/85211已知之化合物2－苯基－4,6－雙－(4－氟－3－[三氟甲基]苯氧基)－5－胺基－嘧啶在這些低濃度下無觀察到任何顯著殺蟲效力。

Claims (9)

  1. 一種式(1)之化合物，其係呈游離形式或鹽形式， 其中X1 及X2 各獨立地為鹵素；且A為具有下式之基團 其中(R1 )1-5 係1至5個相同或不同之取代基，其係選自由下列各基團組成之群：C1 -C4 -烷基、鹵素-C1 -C4 -烷基、羥基-C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、R2 R3 N-C1 -C4 -烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、C1 -C4 -烷氧基、鹵素-C1 -C4 -烷氧基、硫醇、C1 -C4 -烷硫基、鹵素-C1 -C4 -烷硫基、C1 -C4 -烷醯基、鹵素-C1 -C4 -烷醯基、C1 -C4 -烷醯基胺基、鹵素-C1 -C4 -烷醯基胺基、COOR2 、CONH2 、CONR2 R3 、SO3 H、SO2 NR2 R3 、C1 -C4 -烷基磺醯基胺基、C1 -C4 -烷基磺醯氧基、鹵素-C1 -C4 -烷基磺醯氧基、C1 -C4 -烷基磺醯基、鹵素-C1 -C4 -烷基磺醯基、C1 -C4 -烷基亞磺醯基、鹵基-C1 -C4 -烷基亞磺醯基、NR2 R3 及具有1或2個選自O、S及N之相同或不同雜原子之C3 -C5 -雜環基；且R2 及R3 各獨立地為氫或未經取代或經鹵素、羥基、 C1 -C4 -烷氧基、硫醇或C1 -C4 -烷硫基取代之C1 -C4 -烷基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(1)化合物，其中X1 及X2 各為氟。
  3. 根據申請專利範圍第1項之式(1)化合物，其中(R1 )1-5 係1或2個相同或不同之取代基，其係選自由下列各基團組成之群：未經取代或經鹵素-、硫醇-、C1 -C2 -烷氧基-或羥基-取代之C1 -C4 -烷基；羥基；未經取代或經鹵素取代之C1 -C4 -烷氧基；硫醇；C1 -C4 -烷硫基；鹵素；C1 -C2 -烷基亞磺醯基；C1 -C2 -烷基磺醯基；C1 -C2 -烷基磺醯基胺基；乙醯基；乙醯基胺基；NR2 R3 基或R2 R3 N-C1 -C2 -烷基，其中R2 及R3 各獨立地為氫或未經取代或經鹵素、羥基、C1 -C4 -烷氧基、硫醇或C1 -C4 -烷硫基取代之C1 -C4 -烷基；及具有下式之基團 其中Y係NH、NC1 -C2 -烷基、O或S。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式(1)化合物，其中A係具有下式之基團 其中R1a 係未經取代或經C1 -C2 -烷氧基-或經羥基-取代之C1 -C4 -烷基；羥基；未經取代或經鹵素取代之C1 -C2 -烷氧基；C1 -C2 -烷硫基；鹵素；NR2 R3 基或R2 R3 N-C1 -C2 -烷基，其中R2 及R3 各獨立地為氫或未經取代或經氯、羥基、甲氧 基、乙氧基、硫醇、甲硫基或乙硫基取代之C1 -C2 -烷基；或啉基；且R1b 係H、鹵素、C1 -C2 -烷氧基、C1 -C2 -烷基、鹵基-C1 -C2 -烷基或鹵基-C1 -C2 -烷氧基。
  5. 根據申請專利範圍第4項之式(1)化合物，其中R1b 係H。
  6. 根據申請專利範圍第5項之式(1)化合物，其中R1a 係甲基、乙基、異丙基、1-或2-羥基乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、氯、氟、胺基、N-單-或N,N-二甲胺基、N-單-或N,N-二乙胺基、N-2-羥基乙胺基、N,N-二甲胺基甲基、N,N-二乙胺基甲基及啉基。
  7. 根據申請專利範圍第1項之式(1)化合物，其係2-(3-二甲胺基-苯基)-4,6-雙-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-5-基-胺。
  8. 一種用於控制非人類溫血動物中或其上的寄生物之組成物，其除了載劑及/或分散劑之外還包含至少一種根據申請專利範圍第1項之式(1)化合物以用作活性成分。
  9. 一種根據申請專利範圍第1項之式(1)化合物的用途，其係用於製備對抗溫血動物中或其上之寄生物的之醫藥組成物。
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