ES2632265T3 - Azinas sustituidas como plaguicidas - Google Patents

Azinas sustituidas como plaguicidas Download PDF

Info

Publication number
ES2632265T3
ES2632265T3 ES13747376.5T ES13747376T ES2632265T3 ES 2632265 T3 ES2632265 T3 ES 2632265T3 ES 13747376 T ES13747376 T ES 13747376T ES 2632265 T3 ES2632265 T3 ES 2632265T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
independently
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13747376.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Noëlle GAUVRY
François PAUTRAT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elanco Tiergesundheit AG
Original Assignee
Novartis Tiergesundheit AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Tiergesundheit AG filed Critical Novartis Tiergesundheit AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2632265T3 publication Critical patent/ES2632265T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/62—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms three- or four-membered rings or rings with more than six members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** en la que uno de R1 y R1' es H y el otro es H, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, amino, N-mono- o N,N-di-alquil(C1-C4)amino; x e y son cada uno independientemente del otro 1, 2 o 3; R2 y R3 son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, halogenoalquiltio C1-C4, SF5, amino, N-mono- o N,N-di-alquil(C1-C4)amino, aminosulfonilo, N-mono- o N,N-di-alquil(C1-C4)aminosulfonilo, alquil(C1-C4)sulfonilo, alquil(C1-C4)sulfinilo, alquil(C1- C4)sulfonilamino, bencilsulfonilamino, halogenoalquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquil(C1-C4)sulfinilo y halogenodioxolilo; en los que si x o y es 2 o 3, los dos radicales R2 o R3 pueden ser iguales o diferentes; L1 es un radical de fórmula

Description

5
10
15
20
25
30
35
DESCRIPCION
Azinas sustituidas como plaguicidas CAMPO DE LA INVENCION
Esta invencion se refiere a nuevos compuestos de pirimidinilo, a procedimientos para su fabricacion, a su uso en el control de endoparasitos en y sobre animales, en especial ganado productivo y animales domesticos, y ademas a composiciones plaguicidas que contienen uno o mas de estos compuestos.
El documento WO 2006/007864 describe derivados de fenilo, piridilo y pirimidilo sustituidos con nitro. Se describe que estos derivados son capaces de inhibir la formacion de agregados de protemas y de despolimerizar agregados de protemas. Kosary et al. (Acta Pharmaceutica Hungarica, Vol.59, pp.241-247, 1989) describen la preparacion de una serie de derivados de pirmidina con potencial actividad cardiotonica. El documento WO 99/59979 describe compuestos de piridina y pirimidina sustituidos y describe su uso como plaguicidas. El documento WO 2010/043315 describe compuestos de arilpirrolidina, que se dice que presentan eficacia insecticida.
RESUMEN DE LA INVENCION
El alcance de la presente invencion se restringe a los compuestos (1a) como se define en las reivindicaciones adjuntas o en la descripcion donde se hace referencia a la formula (Ia). Esta descripcion se dirige a compuestos de formula
imagen1
en donde uno de Z1 y Z2 es N y el otro es N o CR1"; R1, R1' y R1" son cada uno independientemente del otro H,
halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxilo C1-C3, alquiltio C1-C4,
halogenoalquiltio C1-C4, SF5, amino, N-mono- o N,N-di-alquil(C1-C4)amino, aminosulfonilo, N-mono- o N,N-di-
alquil(C1-C4)aminosulfonilo, N- mono- o N,N-di-halogenoalquil(C1-C4)aminosulfonilo, alquil(C1-C4)sulfonilo, alquil(C1- C4)sulfinilo, alquil(C1-C4)sulfonilamino, halogenoalquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquil(C1-C4)sulfinilo,
halogenoalquil(C1-C4)sulfonilamino o bencilsulfonilamino; An y Ar2 son cada uno independientemente del otro
(i) fenilo que esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en
halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4,
halogenoalquiltio C1-C4, SF5, amino, N-mono- o N,N-di-alquil(C1-C4)amino, aminosulfonilo, N-mono- o N,N-di-
alquil(C1-C4)aminosulfonilo, N- mono- o N,N-di-halogenoalquil(C1-C4)aminosulfonilo, alquil(C1-C4)sulfonilo, alquil(C1- C4)sulfinilo, alquil(C1-C4)sulfonilamino, bencilsulfonilamino, halogenoalquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquil(C1-
C4)sulfinilo, y halogenodioxolilo; o
(ii) heteroarilo C5-C6 que comprende de 1 a 3 heteroatomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que
consiste en O, S y N, que esta ademas no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes
seleccionados del grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4,
halogenoalcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, halogenoalquiltio C1-C4, SF5, amino, N-mono- o N,N-di-alquil(C1-C4)amino, aminosulfonilo, N-mono- o N,N-di-alquil(C1-C4)aminosulfonilo, alquil(C1-C4)sulfonilo y alquil(C1-C4)sulfinilo, alquil(C1- C4)sulfonilamino, bencilsulfonilamino, halogenoalquil(C1-C4)sulfonilo y halogenoalquil(C1-C4)sulfinilo;
L1 es un radical bifuncional conector de formula
imagen2
5
10
15
20
25
imagen3
o
*-X2-(CH2)n-A3-(CH2)m-X3-** (IId),
L2 es un radical bifuncional conector de formula
imagen4
imagen5
imagen6
**-X5-(CH2)m-B3-(CH2)n-X6-* (IIId),
imagen7
o
A y B son cada uno independientemente heterocicloalquileno C3-C8 o heterobicicloalquileno C5-C10que comprenden dos atomos de N, que esta cada uno respectivamente no sustituido o sustituido con alquilo C1-C2;
A1, A2, Bi y B2 son cada uno independientemente heterocicloalquileno C3-C8 que comprenden un atomo de N, respectivamente;
A3 y B3 son cada uno independientemente alquileno C2-C6, cicloalquileno C3-C8, bicicloalquileno C5-C10 o tri- cicloalquileno C5-C10, en los que el cicloalquileno, bicicloalquileno o tricicloalquileno esta cada uno no sustituido o sustituido con alquilo C1-C2;
B4 es heterocicloalquileno C3-C8 que comprende un atomo de N y ademas un heteroatomo X7; X1, X3, X4 y X5 son cada uno independientemente del otro O o NR;
X2, X6 y X7 son cada uno independientemente O, S, S(O), S(O2) o N(R);
Y, Y' y Y" son cada uno independientemente CH2, C(O), S(O2) o NR;
R es H o alquilo C1-C4;
m y n son cada uno independientemente del otro un numero entero 0, 1 o 2; y p, p', p", q, q" y t son cada uno independientemente del otro un numero entero 0 o 1;
5
10
15
20
25
30
35
o una sal fisiologicamente aceptable de los mismos.
Esta descripcion tambien proporciona una composicion que comprende un compuesto de formula (I), o una sal del mismo, y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo, un diluyente solido y un diluyente Kquido.
En una realizacion, esta invencion proporciona tambien una composicion para controlar parasitos, en particular endoparasitos, que comprende una cantidad biologicamente eficaz de un compuesto de formula (I), o un sal del mismo, y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo, un diluyente solido y un diluyente lfquido, comprendiendo ademas opcionalmente dicha composicion una cantidad biologicamente eficaz de al menos un compuesto o agente biologicamente activo adicional.
DETALLES DE LA INVENCION
En lo mencionado anteriormente, el termino “alquilo”, usado solo o en palabras compuestas tales como “alquiltio” o “halogenoalquilo” incluye alquilo de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, n-propilo, i- propilo, o los diferentes isomeros de butilo, pentilo o hexilo.
“Alcoxi” incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isomeros de butoxi, pentoxi y hexiloxi. "Alquiltio" incluye restos alquiltio de cadena ramificada o lineal tales como metiltio, etiltio, y los diferentes isomeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio.
“Alquilsulfinilo” incluye ambos enantiomeros de un grupo alquilsulinilo. Los ejemplos de “alquilsulfinilo” incluyen CHaS(O)-, CH3CH2S(O)-, CH3CH2CH2S(O)-, (CH3)2CHS(O)-y los diferentes isomeros de butilsulfinilo.
Los ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH3S(O)2-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, y los diferentes isomeros de butilsulfonilo.
"N-alquilamino", "N,N-dialquilamino", y similares, se definen de forma analoga a los ejemplos anteriores.
"Cicloalquileno" incluye, por ejemplo, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno o ciclooctileno, preferiblemente ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, y en particular ciclopentileno, ciclohexileno.
Los ejemplos de radicales bicicloalquileno y tricicloalquileno adecuados de acuerdo con la invencion son
imagen8
en donde r y s son cada uno independientemente del otro, un numero entero 0, 1 o 2.
Los ejemplos de radicales bicicloalquileno preferidos son espiroalquilenos C7-C12, por ejemplo, un radical espiro- [3.3]heptileno, espiro-[3.4]octileno o espiro-[4.4]nonileno.
Los ejemplos de radicales bicicloalifaticos que comprenden 1 o 2 heteroatomos son radicales de formula
imagen9
en donde r y s son cada uno independientemente del otro, un numero entero 0, 1 o 2. Los ejemplos preferidos de radicales heterobicicloalquileno son espiro-diazaalquilenos C5-C10, tales como 1,6- o 2,6-diazaespiro- [3.3]heptileno, 1,6- o 2,6-diazaespiro-[3.4]octileno o 1,7- o 2,7-diazaespiro-[4.4]nonileno.
El termino heteroarilo indica un anillo en el que al menos un atomo que forma la cadena principal del anillo no es carbono, p. ej., nitrogeno, oxfgeno o azufre. Tfpicamente un anillo heterodclico contiene no mas de 4 nitrogenos, no
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
mas de 2 oxfgenos y no mas de 2 azufres. Salvo que se indique otra cosa, un anillo heterodclico puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. Cuando un anillo heterodclico completamente insaturado cumple la regla de Huckel, entonces dicho anillo se llama tambien un “anillo heteroaromatico”, “anillo heterodclico aromatico”. Salvo que se indique otra cosa, los anillos heterodclicos y sistemas de anillo pueden estar unidos por cualquier carbono o nitrogeno disponible por sustitucion de un hidrogeno en dicho carbono o nitrogeno.
Los ejemplos de radicales heteroarilo adecuados son piridilo, pirimidilo, s-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, tienilo, furanilo, pirrilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo u oxadiazolilo, preferiblemente piridilo, pirimidilo, pirrilo, imidazolilo o tiazolilo, en particular 2-, 3- o 4-piridilo.
El termino “halogeno”, sea solo o en palabras compuestas como “halogenoalquilo”, incluye fluor, cloro, bromo o yodo. Ademas, cuando se usa en palabras compuestas como “halogenoalquilo”, dicho alquilo puede estar parcial o totalmente sustituido con atomos de halogeno que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de “halogenoalquilo” incluyen F3C-, ClCH2-, CF3CH2- y cF3CCl2-. Los terminos "halogenocicloalquilo”, "halogenoalcoxi", "halogenoalquiltio", y similares, se definen de forma analoga al termino "halogenoalquilo”. Los ejemplos de "halogenoalcoxi" incluyen CF3O- CChCH2O-, HCF2CH2CH2O- y CF3CH2O-. Los ejemplos de "halogenoalquiltio" incluyen CC^S-, CF3S-, CChCH2S- y ClCH2CH2CH2S-. Los ejemplos de "halogenoalquilsulfinilo” incluyen CF3S(O)-, CCl3S(O)-, CF3CH2S(O)- y CF3CF2S(O)-. Los ejemplos de "halogenoalquilsulfonilo” incluyen CF3S(O)2-, CCl3S(O)2-, CF3CH2S(O)2- y CF3CF2S(O)2-.
El numero total de atomos de carbono en un grupo sustituyente se indica por el sufijo “Ci-Cj” donde i y j son numeros enteros. Por ejemplo alquilsulfonilo C1-C4 indica de metilsulfonilo a butilsulfonilo; alcoxialquilo C2 indica CH3OCH2; alcoxialquilo C3 indica, por ejemplo, CH3CH(OCH3), CH3OCH2CH2 o CH3CH2OCH2; y alcoxialquilo C4 indica los diferentes isomeros de un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi que contiene un total de cuatro atomos de carbono, incluyendo los ejemplos CH3CH2CH2OCH2 y CH3CH2OCH2CH2-.
Cuando un compuesto esta sustituido con un sustituyente que lleva un subrndice que indica que el numero de dichos sustituyentes puede ser mayor de 1, dichos sustituyentes (que son mas de 1) se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definidos, p. ej., (R2)n, n es 1 o 2.
“Aromatico” indica que cada uno de los atomos del anillo esta esencialmente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al plano del anillo, y en el que (4n + 2) electrones n, donde n es un numero entero positivo, estan asociados con el anillo para cumplir la regula de Huckel.
En los compuestos de formula (I), Z1 es preferiblemente N. Z2 es preferiblemente N o CH, en particular N. De acuerdo con una realizacion preferida, Z1 y Z2 son cada uno N. De acuerdo con una realizacion preferida adicional Z1 es N y Z2es CH.
R1, R1' y R1” son cada uno independientemente preferiblemente H, halogeno, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, amino o N-mono- o N,N-di-alquil(C1-C4)amino, mas preferiblemente H, halogeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, alquiltio C1-C2 o N,N-di-alquil(C1-C2)amino, y en particular H o metilo. R1, R1' y R1” son cada uno independientemente del otro mas preferiblemente H, halogeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, alquiltio C1-C2 o N,N-di-alquil(C1-C2)amino. Lo mas preferiblemente dos de R1, R1' y R1” son H y el otro tiene uno de los significados mencionados antes incluyendo las preferencias. En particular, R1 y R1" son cada uno H y R1' es H o metilo, en particular H.
Ar1 como fenilo preferiblemente es fenilo que esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C2, halogenoalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 o halogenoalcoxilo C1-C2. Un radical An fenilo especialmente preferido es fenilo que esta sustituido con 1 o 2 radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y halogenoalquilo C1-C2, en particular cloro, fluor o CF3. Un radical An fenilo particularmente preferido es fenilo monosustituido con CF3, en especial 4-CF3-fenilo.
Un radical heteroarilo preferido An o Ar2 es 2-, 3- o 4-piridilo o 2- o 3-tiofenilo que esta cada uno no sustituido o sustituido, por ejemplo, con metilo, etilo, halogeno, CF3 o carboxi.
Ar2 como fenilo preferiblemente es fenilo que esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halogenoalcoxilo C1-C2, alquiltio C1-C2, halogenoalquiltio C1-C2, alquilsulfonilo C1-C2, halogenoalquil(C1-C2)sulfonilo, amino, N-mono- y N,N-di-alquil(C1-C4)amino, aminosulfonilo y alquil(C1-C2)aminosulfonilo. Un radical Ar2 fenilo incluso mas preferido es fenilo que esta sustituido con 1 o 2 radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halogenoalcoxilo C1-C2, halogenoalquiltio C1-C2, alquil(C1-C2)sulfonilo, halogenoalquil(C1-C2)sulfonilo, amino y alquil(C1-C2)aminosulfonilo. Un radical Ar2 fenilo particularmente preferido es fenilo que esta sustituido con 1 o 2 radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, halogenoalquilo C1-C2, halogenoalcoxilo C1-C2 o halogenoalquiltio C1-C2. Un radical Ar2 fenilo especialmente preferido es fenilo que esta sustituido con 1 o 2 radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, ciano, nitro y CF3. Los ejemplos de radicales Ar2 espedficamente preferidos son 4-nitro-3-CF3-fenilo, 4-ciano-3-CF3-fenilo, 3,4-di-CF3-fenilo, 4-CF3-3-fluorofenilo, 3-
CF3-4-fluorofenMo, 4-nitrofenilo, 3- y 4-CF3-fenilo, 4-cianofenilo, 4-OCF3-fenilo y 4-SCF3-fenilo, en particular 4-nitro-3- CF3-fenilo.
Los radicales Li y L2 pueden ser iguales o diferentes, en particular diferentes.
En relacion con el radical Li se aplican las siguientes preferencias:
5 (i) Xi es preferiblemente NH, N(alquilo C1-C2) u O, en particular NH o N(CH3), en especial NH.
(ii) p, p' y p" son cada uno independientemente preferiblemente 0.
(iv) m y n son cada uno preferiblemente 0.
(v) La variable A es preferiblemente un radical heterocicloalquileno o heterobicicloalquileno no sustituido, y en especial heterocicloalquileno C3-C6 o heterobicicloalquileno C5-C8 que comprende 2 atomos de N, respectivamente.
10 A es mas preferiblemente un radical
imagen10
en el que s y r son cada uno independientemente un numero entero 1 o 2, y r' es un numero entero 0, 1 o 2; en las formulas anteriores uno de s y r es preferiblemente 1 y el otro es 1 o 2, y r' es preferiblemente 1 o 2, en particular 1. Un radical A particularmente preferido es un radical
15
i I
(piperazina-1,4-diilo).
(vi) Un radical preferido A1 es de formula
imagen11
en la que s' es un numero entero 0, 1 o 2, en particular 1 o 2. Son ejemplos un radical
20
imagen12
(vii) Un radical preferido A2 es de formula
imagen13
(CH2),
en el que s' es un numero entero 0, 1 o 2. Son ejemplos un radical
imagen14
en particular un radical
imagen15
(viii)) Un radical preferido A3 es un radical alquileno C2-C4 o cicloalquileno C3-C6, en particular 1,2-etileno, 1,2- o 1,3- propileno, 1,3- o 1,4-butileno o cicloalquileno C5-C6.
5 Preferiblemente, L1 es un radical de formula
imagen16
10 o
*-X2 - A3 - X3 - ** (IId'),
en las que X1, X2 y X3 son cada uno independientemente NH, N(alquilo C1-C2) u O, en particular cada uno NH o N(CH3), Y es -CH2-, -NH-, -C(O)- o -S(O2)-, en particular-, -C(O)- o -S(O2)-, p" es 0 o 1, r' es 0, 1 o 2, r y s son cada uno independientemente 1 o 2, s' es un numero entero 0, 1 o 2; y A3 es alquileno C2-C4 o cicloalquileno C3-C6.
15 Incluso mas preferiblemente, L1 es un radical de la formula (IIa'), (IIa"), (IIb'), (IIc') o (IId') anterior, en las que uno de s y r es 1 y el otro es 1 o 2, r' es 0 o 1, s' es 1 o 2, X1, X2 y X3 son cada uno NH, p" es 0, y A4 es alquileno C2-C4 o cicloalquileno C5-C6.
Ejemplos de radicales espedficos L1 son
20
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
o *- NH - (CH2)2-4 - NH -**.
5 Un radical Li particularmente preferido es
/“\
I f
O
imagen22
imagen23
En relacion con el radical L2 se aplican las siguientes preferencias:
(i) X4, X5 y X7 son cada uno independientemente preferiblemente NH, N(alquilo C1-C2) u O, preferiblemente NH u O, y en particular cada uno O.
10 (ii) X6 es preferiblemente NH, N(alquilo C1-C2) u O, en particular NH u O, en especial NH.
(iii) q es preferiblemente 0. q" es preferiblemente 1. t es 0 o 1, en particular 0.
(iv) m y n son cada uno preferiblemente 0.
(v) Y es preferiblemente metileno, -C(O)-, -NH- o -S(O2)-, en particular metileno o -C(O)-; Y' es preferiblemente C(O); Y" es preferiblemente metileno.
15 (vi) B es preferiblemente un radical heterocicloalquileno o heterobicicloalquileno no sustituido, y en especial heterocicloalquileno C3-C6, en particular heterocicloalquileno C3-C4, que comprende dos atomos de N. Un radical B particularmente preferido es un radical de formula
/
**----N
V
A
N----*
20
en la que r" es 0 o 1.
(vii) Un radical B1 preferido es de formula
imagen24
(CH2),.
en la que s" es un numero entero 0, 1 o 2. Son ejemplos un radical
imagen25
en particular un radical
imagen26
(viii) Un radical B2 preferido es de formula
imagen27
(ch2),
5 en la que s' es un numero entero 0, 1 o 2, en particular 1 o 2. Son ejemplos un radical
imagen28
(ix) Un radical B3 preferido es un radical alquileno C2-C4 o cicloalquileno C3-C6, en particular cicloalquileno C3-C6. Un radical B4 particularmente preferido es
imagen29
10 o
imagen30
(x) Un radical B4 preferido es un radical heterocicloalquileno C3-C4, mas preferiblemente radical heterocicloalquileno C3-C4 que comprende los heteroatomos X5 y X6, en el que X5 y X6 son cada uno independientemente O o NH. Un radical B4 particularmente preferido es
15
imagen31
L2 es preferiblemente un radical de formula
imagen32
20 o
imagen33
en las que Y es -CH2-, -NH-, -C(O)- o -S(O)2-, t es 0 o 1, y X5 y X6 son cada uno independientemente O o NH o N(alquilo C1-C2). L2 es incluso mas preferiblemente un radical de formula
5
imagen34
imagen35
(lllc**),
o
imagen36
en las que Y es -CH2-, -NH-, -C(O)- o -S(O)2-, t es 0 o 1, y X4, X5 y X6 son cada uno independientemente O o NH o 10 N(CH3). L2 es particularmente preferido un radical de la formula (IIIb**) o (IIId**) anterior; se prefieren en especial los
radicales de formula (IIIb**) o (IIId**), en las que Y es -CH2- o -C(O)-, t es 0 o 1, en particular 0, X5 es O, y X6 es NH u O, en particular NH.
Son ejemplos espedficos de radicales L2
15
imagen37
imagen38
** —CH2
Son ejemplos de radicales L2 espedficamente preferidos
imagen39
5 En los radicales L2 anteriores, en el caso de un radical ciclohexileno, en general se prefiere la configuracion trans. La presente invencion se refiere a compuestos de formula
imagen40
en la que uno de R1 y R-T es H y el otro es H, halogeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, o amino, N-mono- o N,N-di-alquil(Ci-C4)amino;
10 x e y son cada uno independientemente del otro 1,2 o 3;
R2 y R3 son cada uno independientemente del otro halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, halogenoalquiltio C1-C4, SF5, amino, N-mono- o N,N-di-
alquil(C1-C4)amino, aminosulfonilo, N-mono- o N,N-di-alquil(C1-C4)aminosulfonilo, alquil(C1-C4)sulfonilo, alquil(C1- C4)sulfinilo, alquil(C1-C4)sulfonilamino, bencilsulfonilamino, halogenoalquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquil(C1-
15 C4)sulfinilo, y halogenodioxolilo; en los que si x o y es 2 o 3, los dos radicales R2 o R3 pueden ser iguales o
diferentes;
L1 es un radical de formula
/ \
*— N N — **
v_^r.
(Ha’)>
imagen41
5
10
15
20
25
o
* - X2 - A3 - X3 - **
L2 es un radical de formula
(IId');
imagen42
(CH2),_2
imagen43
imagen44
o
(mb’),
(Mile),
(Hid*),
(II le);
Y es -CH2-, -NH-, -C(O)- o -S(O)2-;
X1, X2, X3, X4, X5 y X6 son cada uno independientemente O, NH o N(alquilo C1-C2);
r' es 0, 1 o 2, r y s son cada uno independientemente 1 o 2, s' es cada uno independientemente un numero entero 0, 1 o 2; p" es 0 o 1; t es 0 o 1; y A3 es alquileno C2-C4 o cicloalquileno C3-C6;
o una sal fisiologicamente aceptable de los mismos.
Una realizacion particularmente preferida de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (1a) anteriores, en los que R1 es H y R-T es H, halogeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, o amino, N-mono- o
N,N-di-alquil(C1-C4)amino, en particular H o metilo;
x e y son cada uno independientemente del otro 1 o 2;
R2 y R3 son cada uno independientemente del otro halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halogenoalcoxilo C1-C2, alquiltio C1-C2, halogenoalquiltio C1-C2, alquilsulfonilo C1-C2, halogeno-
alquil(C1-C2)sulfonilo, amino, N-mono y N,N-di-alquil(C1-C4)amino, aminosulfonilo y alquil(C1-C2)aminosulfonilo; en los que, si x o y es 2, los dos radicales R2 o R3 pueden ser cada uno iguales o diferentes;
L1 es un radical
y L2 es un radical
** —o
/ \
I t
W
imagen45
*----N
H
imagen46
imagen47
o
imagen48
o una sal fisiologicamente aceptable de los mismos.
Una realizacion especialmente preferida de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (1a) anteriores, en los que R1 es H y R-T es H o metilo;
5 x es 1 o 2, en particular 1, e y es 1 o 2, en particular 2;
R2 es halogeno o halogenoalquilo C1-C2, en particular CF3;
R3 es fluor, ciano, nitro o CF3, en particular nitro o CF3;
en los que, si x o y es 2, los dos radicales R2 o R3 son cada uno diferente;
L1 es un radical L1 que es
10
L2 es un radical
imagen49
imagen50
15
o una sal fisiologicamente aceptable de los mismos.
Realizaciones adicionales preferidas de la presente invencion se refieren a compuestos de formula
imagen51
(lb),
(lb),
imagen52
imagen53
o
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen54
en las que para Ari y Ar2 se aplican cada uno de los significados dados antes y preferencias.
Son compuestos especialmente preferidos los de formula (Ib), (IIb'), (IIb"), (IIb"') o (Ilb"") en las que Ari es 4-CF3- fenilo, y Ar2 es 4-nitro-3-CF3-fenilo, 4-ciano-3-CF3-fenilo, 3,4-di-CF3-fenilo, 4-CF3-3-fluorofenilo, 3-CF3-4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo, 3- o 4-CF3-fenilo, 4-cianofenilo, 4-OCF3-fenilo o 4-SCF3-fenilo, en particular 4-nitro-3-CF3-fenilo.
Los compuestos de formula (I) se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de formula
imagen55
en la que Ri, Ri', Zi y Z2 son cada uno como se han definido antes, y Qi y Q2 son cada uno independientemente un grupo labil, por ejemplo halogeno, en particular cloro, sucesivamente con un compuesto de cada uno de formulas
Ari-Li-H (Va),
y
H-L2-Ar2 (Vb)
en las que Ari, Ar2, Li y L2 son cada uno como se han definido antes, de una forma conocida, en particular en un medio que es adecuado para la sustitucion nucleofila aromatica de una piridina o pirimidina de la formula (IV) anterior. Las condiciones de reaccion vanan dependiendo de la reactividad del compuesto de formula (Va) o (Vb) usado. Un compuesto de formula (Va) o (Vb) con un grupo hidroxilo o tiol termina reacciona mas facilmente con un compuesto de formula (IV), por ejemplo, en un disolvente dipolar aprotico, a temperatura ambiente, que un compuesto de formula (Va) o (Vb) con un grupo amino primario o secundario terminal, que se hace reaccionar preferiblemente en disolvente aproticos dipolares a altas temperaturas tales como de 70 a i20°C, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como Pd(OAc)2, RuPhos y similares. Se conocen ejemplos espedficos de estas reacciones de sustitucion nucleofila aromatica de halogenopiridinas y halogenopirimidinas, por ejemplo, en J. Med. Chem. 20ii, Vol 54, p.6563-6585, J. Med. Chem. 2009, Vol 52, p.5999-60ii, o Chem. Science 20ii, Vol.2, p.57-68.
Los compuestos de formula (IV) son conocidos o se pueden obtener por procedimientos conocidos. Los compuestos de formula (Va) y (Vb) igualmente se pueden obtener por procedimientos conocidos, por ejemplo, por sustitucion nucleofila aromatica de un compuesto halogenado Ari o Ar2 con un compuesto H-Li-H o H-L2-H.
Se pueden producir sales de los compuestos I de una forma conocida. Las sales de adicion de acido de los compuestos I, por ejemplo, se pueden obtener por tratamiento con un acido adecuado o un reactivo de intercambio ionico adecuado, y las sales con bases se pueden obtener por tratamiento con una base adecuada o con un reactivo de intercambio ionico adecuado.
Las sales de los compuestos I se pueden convertir en los compuestos I libres por medios habituales, las sales de adicion de acido, p. ej., por tratamiento con una composicion basica adecuada o con un reactivo de intercambio ionico adecuado, y las sales con bases, p. ej., por tratamiento con un acido adecuado o un reactivo de intercambio ionico adecuado.
Las sales de los compuestos I se pueden convertir en otras sales de compuestos I de una forma conocida; las sales de adicion de acido se pueden convertir, por ejemplo, en otras sales de adicion de acido, p. ej., por tratamiento de una sal con un acido inorganico, tal como hidrocloruro, con una sal de metal adecuada, tal como sal de sodio, bario o plata, de un acido, p. ej., con acetato de plata, en un disolvente adecuado, en el que una sal inorganica resultante, p. ej., cloruro de plata, es insoluble y por lo tanto precipita en la mezcla de reaccion.
Dependiendo del metodo y/o las condiciones de reaccion, los compuestos I con caractensticas de formacion de sales se pueden obtener en forma libre o en la forma de sales.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los compuestos I tambien se pueden obtener en forma de sus hidratos y/o tambien pueden incluir otros disolventes, usados por ejemplo cuando sea necesario para la cristalizacion de los presentes compuestos en forma solida.
Los compuestos de formula I pueden estar presentes opcionalmente como isomeros opticos y/o geometricos o como una mezcla de los mismos. La invencion se refiere tanto a los isomeros puros como a todas las posibles mezclas de isomeros, y se entiende que esto se hace en lo que antecede y en lo sucesivo, incluso si no se mencionan espedficamente en cada caso los detalles estereoqmmicos.
En algunas realizaciones, un compuesto de formula (I) puede tener dos o mas estructuras conformacionales, por ejemplo, un compuesto de formula (I), en la que L2 es un radical de formula
imagen56
puede tener la configuracion cis
imagen57
o, preferiblemente, la configuracion trans
imagen58
En general, una estructura de compuesto que no indica una conformacion particular, se pretende que abarque todos los posibles isomeros conformaciones del compuesto, asf como las composiciones que comprenden menos de todos los isomeros conformacionales posibles o solo un isomero. En el caso de un anillo de ciclohexilo disustituido, en general se prefiere el isomero trans.
Las mezclas diastereoisomeras de los compuestos de formula (I), que se pueden obtener por el procedimiento o de otra forma, se pueden separar de una forma conocida, basandose en las diferencias fisicoqmmicas de sus componentes, en los diastereoisomeros puros, por ejemplo, por cristalizacion fraccionada, destilacion y/o cromatograffa.
La separacion de las mezclas de enantiomeros, que se pueden obtener en consecuencia, en los isomeros puros, se puede lograr por procedimientos conocidos, por ejemplo por recristalizacion en un disolvente opticamente activo, por cromatograffa en adsorbentes quirales, p. ej., cromatograffa lfquida de alta presion (HPLC) en acetilcelulosa, con la ayuda de microorganismos adecuados, por escision con enzimas inmovilizadas espedficas, por la formacion de compuestos de inclusion, p. ej., usando eteres corona quirales, de modo que solo forma complejo un enantiomero.
Los compuestos (I) de acuerdo con la invencion destacan por su amplio espectro de actividad y son ingredientes activos valiosos para usar en el control de plagas, incluyendo en particular el control de endo y ectoparasitos, en especial helmintos, en y sobre animales de sangre caliente, en especial ganado y animales domesticos, mientras que son bien tolerados por los animales de sangre caliente y peces.
En el contexto de la presente invencion, se entiende que los ectoparasitos son en particular insectos, acaros y garrapatas. Estos incluyen insectos del orden: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera y Hymenoptera. Sin embargo, los ectoparasitos que se pueden mencionar en particular son los que causan problemas a seres humanos y animales y llevan patogenos, por ejemplo, moscas tales como Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, Stomoxys calcitrans, Haematobia irritans y mosquitos (Nematocera), tales como Culicidae, Simuliidae, Psychodidae, pero tambien parasitos que succionan la sangre, por ejemplo pulgas, tales como Ctenocephalides felis y Ctenocephalides canis (pulgas de perros y gatos), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Dermatophilus penetrans, piojos, tales como Damalina ovis, Pediculus humanis, moscas de los establos y tabanos (Tabanidae), Haematopota spp. tales como Haematopota pluvialis, Tabanidea spp. tales como Tabanus nigrovittatus, Chrysopsinae spp. tales como Chrysops caecutiens, moscas tse-tse, tales como especies Glossinia, insectos masticadores, en particular cucarachas, tales como Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana, acaros tales como Dermanyssus gallinae, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis y Psorergates spp. y finalmente, pero no menos, garrapatas. Estas ultimas pertenecen al orden Acarina. Garrapatas representativas conocidas son, por ejemplo, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius y Ornithodoros y similares, que prefieren infestar animales de sangre caliente que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
incluyen animales de granja, tales como ganado, cerdos, ovejas y cabras, aves de corral tales como polios, pavos y gansos, animales de peletena tales como visones, zorros, chinchillas, conejos y similares, asf como animales domesticos, tales como gatos y perros, pero tambien seres humanos.
Los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion tambien son activos contra todas las etapas o etapas individuales de desarrollo de plagas de animales que muestran sensibilidad normal, asf como las que muestran resistencia, tales como insectos y miembros del orden Acarina. El efecto insecticida, ovicida y/o acaricida de las sustancias activas de la invencion se pueden poner de manifiesto por sf mismas directamente, es decir, matando las plagas sea inmediatamente o despues de que haya transcurrido un tiempo, por ejemplo, cuando se produce la muda, o destruyendo sus huevos, o indirectamente, p. ej., reduciendo el numero de huevos puestos y/o la tasa de incubacion, correspondiendo una buena eficacia a una tasa plaguicida (mortalidad) de al menos 50 a 60%.
Los compuestos (I) tambien se pueden usar contra plagas por falta de higiene, en especial del orden Diptera de las familias Sarcophagidae, Anophilidae y Culicidae; los ordenes Orthoptera, Dictyoptera (p. ej., la familia Blattidae) y Hymenoptera (p. ej., la familia Formicidae).
En particular, los compuestos son eficaces contra helmintos, en los que nematodos y trematodos endoparasitos pueden producir enfermedades graves en mairnferos y aves de corral, p. ej., ovejas, cerdos, cabras, ganado, caballos, burros, perros, gatos, cobayas o pajaros exoticos, en particular ovejas o en especial ganado. Los nematodos tfpicos de esta indicacion son: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris Dirofilaria, Acanthocheilonema y Parascaris. Los trematodos incluyen, en particular, la familia de Fasciolideae, en especial Fasciola hepatica.
Tambien se podna mostrar de forma sorprendente e inesperada que los compuestos de formula (I) tienen una eficacia excepcionalmente alta contra nematodos que son resistentes a muchas sustancias activas. Esto se puede demostrar in vitro por el ensayo de LDA e in vivo, por ejemplo, en jerbos de Mongolia. Se mostro que cantidades de sustancia actica que matan cepas sensibles de Haemonchus contortus o Trichostrongylus colubriformis, tambien son suficientemente eficaces para controlar las correspondientes cepas que son resistentes a bencimidazoles o levamisol.
Algunas plagas de las especies Nematodirus, Cooperia y Oesophagostonum infestan el tracto intestinal del animal hospedante, mientras otras de las especies Haemonchus y Ostertagia son parasitas en el estomago y las de la especie Dictyocaulus son parasitas en el tejido pulmonar. Los parasitos de las familias Filariidae y Setariidae se pueden encontrar en el tejido celular interno y en los organos, p. ej., el corazon, los vasos sangumeos, los vasos linfaticos y el tejido subcutaneo. Un parasito particularmente notable es el gusano del corazon del perro, Dirofilaria immitis. Los compuestos de formula (I) son muy eficaces contra estos parasitos. Las plagas que se pueden controlar mediante los compuestos de formula I tambien incluyen las de la clase de Cestoda (tenias), p. ej., las familias Mesocestoidae, en especial del genero Mesocestoides, en particular M. lineatus; Dilepidide, en especial Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., en particular Joyeuxiella pasquali, y Diplopylidium spp., y Taeniidae, en especial Taenia pisiformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taneia hydatigena, Taenia multiceps,Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, y Echinocuccus spp., lo mas preferiblemente Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinocuccus granulosus y Echinococcus granulosus y Echinococcus multilocularis, asf como Multiceps multiceps.
Lo mas particularmente, se controlan Taenia hydatigena, T. pisiformis, T. ovis, T. taeniaeformis, Multiceps multiceps, Joyeuxiella pasquali, Dipylidium caninum, Mesocestoides spp., Echinococcus granulosus y E. multilocularis sobre y dentro de perros y gatos, simultaneamente con Dirofilaria ssp., Ancylostoma ssp., Toxocara ssp. y/o Trichuris vulpis. Igualmente preferido, se controlan simultaneamente Ctenocephalides felis y/o C.canis, con los nematodos y cestodos mencionados antes.
Ademas, los compuestos de formula (I) son adecuados para el control de parasitos patogenos humanos. De estos, son representativos tfpicos que aparecen en el tracto digestivo los de las especies Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y Enterobius. Los compuestos de la presente invencion tambien son eficaces contra parasitos de las especies Wuchereria, Brugia, Onchocerca y Loa de la familia Filariidae, que aparecen en la sangre, en el tejido y en diferentes organos, y tambien contra Dracunculus y parasitos de las especies Strongyloides y Trichinella, que infectan el tracto gastrointestinal en particular.
La buena actividad plaguicida de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion corresponde a una tasa de mortalidad de al menos 50-60% de las plagas mencionadas. En particular, los compuestos de formula (I) son notables por la excepcionalmente larga duracion de la eficacia.
Los compuestos de formula (I) se usan preferiblemente en forma no modificada o preferiblemente junto con los adyuvantes usados convencionalmente en la tecnica de la formulacion, y por lo tanto se pueden procesar de una forma conocida para dar, por ejemplo, concentrados emulsionables, disoluciones directamente diluibles, emulsiones diluidas, polvos solubles, granulos o microencapsulaciones en sustancias polimericas. Como con las composiciones, los procedimientos de aplicacion se seleccionan de acuerdo con los objetivos previstos y las circunstancias imperantes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La formulacion, es dedr, los agentes, preparaciones o composiciones que contienen el ingrediente activo de formula (I), o combinaciones de estos ingredientes activos con otros ingredientes activos, y opcionalmente un adyuvante solido o lfquido, se producen de una forma conocida, por ejemplo, mezclando mtimamente y/o moliendo los ingredientes activos con composiciones para esparcir, por ejemplo, con disolventes, vehmulos solidos y opcionalmente compuestos tensioactivos (tensioactivos).
Los disolventes en cuestion pueden ser: alcoholes, tales como etanol, propanol o butanol y glicoles y sus eteres y esteres, tales como propilenglicol, eter de dipropilenglicol, etilenglicol, eter monometilico o etflico del etilenglicol, cetonas tales como ciclohexanona, isoforona o alcohol diacetanol, disolventes polares fuertes, tales como N-metil-2- pirrolidona, dimetilsulfoxido o dimetilformamida, o agua, aceites vegetales, tales como aceite de colza, ricino, coco o soja, y tambien, si es adecuado aceites de silicona.
Las formas de aplicacion preferidas para usar sobre los animales de sangre caliente en el control de los helmintos incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones (pociones), aditivos de alimentos, polvos, comprimidos incluyendo comprimidos efervescentes, bolos, capsulas, microcapsulas y formulaciones de vertido, con las cuales debe tenerse en cuenta la compatibilidad de los excipientes de la formulacion.
Los aglutinantes para comprimidos y bolos puede ser sustancias naturales polimericas qmmicamente modificadas que son solubles en agua o en alcohol, tales como almidon, celulosa o derivados de protema (p. ej., metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, protemas tales como zema, gelatina y similares), asf como polfmeros sinteticos, tales como poli(alcohol vimlico), polivinilpirrolidona etc. Los comprimidos tambien contienen cargas (p. ej., almidon, celulosa microcristalina, azucar, lactosa, etc.), deslizantes y disgregantes.
Si estan presentes antihelmmticos en forma de concentrados de alimentos, entonces los vehmulos usados son, p. ej., alimentos para la produccion, cereales forrajeros o concentrados de protemas. Dichos concentrados de alimentos o composiciones pueden contener, a parte de los ingredientes activos, tambien aditivos, vitaminas, antibioticos, compuestos quimioterapeuticos u otros plaguicidas, principalmente bacteriostaticos, fungistaticos, coccidiostaticos, o incluso preparaciones hormonales, sustancias que tienen accion anabolica o sustancias que promueven el crecimiento, que afectan a la calidad de la carne de los animales para la matanza o que son beneficiosos para el organismo de otra forma. Si las composiciones o los ingredientes activos de formula I contenidos en las mismas se anaden directamente al alimento o a los bebederos, entonces el alimento o bebida formulada contiene los ingredientes activos preferiblemente en una concentracion de aproximadamente 0,0005 a 0,02% en peso (5-200 ppm).
Los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion se pueden usar solos o en combinacion con otros biocidas. Se pueden combinar con plaguicidas que tienen el mismo campo de actividad, p. ej. para aumentar la actividad, o con sustancias que tienen otro campo de actividad, p. ej., ampliar el espectro de actividad. Tambien puede ser sensible a anadir los llamados repelentes. Si el espectro de actividad se va a extender a endoparasitos, p. ej., antihelmmticos, los compuestos de formula (I) se combinan adecuadamente con sustancias que tienen propiedades endoparasitas. Por supuesto, tambien se pueden usar en combinacion con composiciones antibacterianas. Puesto que los compuestos de formula (I) son adulticidas, es decir, puesto que son eficaces en particular contra las fases adultas de los parasitos objetivo, puede ser muy ventajosa la adicion de plaguicidas que en su lugar atacan en las fases juveniles de los parasitos. De esta forma, se cubrira la mayor parte de esos parasitos que causan grandes danos economicos. Ademas, esta accion contribuira sustancialmente a evitar la formacion de resistencia. Muchas combinaciones tambien pueden conducir a efectos sinergicos, es decir, la cantidad total del ingrediente activo se puede reducir, lo cual es deseable desde un punto de vista ecologico. Los grupos preferidos de parejas de combinacion y parejas de combinacion especialmente preferidas se nombran mas adelante, de modo que las combinaciones pueden contener una o mas de estas parejas ademas de un compuesto de formula (I).
Las parejas adecuadas en la mezcla pueden ser biocidas, p. ej., los insecticidas y acaricidas con un mecanismo de actividad variable, que se son conocidos para el experto en la materia, p. ej. inhibidores de la smtesis de quitina, reguladores del crecimiento; ingredientes activos que actuan como hormonas juveniles; ingredientes activos que actuan como adulticidas; insecticidas de amplio espectro, acaricidas y nematicidas de amplio espectro; y tambien los antihelmmticos bien conocidos y/o sustancias para disuadir insectos y/o acaricidas, repelentes, separadores y agentes sinergicos.
Los ejemplos no limitantes de insecticidas y acaricidas adecuados se mencionan en el documento WO 2009/071500, compuestos n° 1-284 en las paginas 18-21.
Se mencionan ejemplos no limitantes de antihelmmticos adecuados en el documento WO 2009/071500, compuestos (A1) - (A31) en la pagina 21
Se mencionan ejemplos no limitantes de repelentes y separadores adecuados en el documento WO 2009/071500, compuestos (R1) -(R3) en las paginas 21 y 22.
Se mencionan ejemplos no limitantes de productos sinergicos adecuados en el documento WO 2009/071500, compuestos (S1)-(S3) en la pagina 22.
Por consiguiente, un aspecto esencial adicional de la presente invencion se refiere a preparaciones de combinaciones para el control de parasitos sobre animales de sangre caliente, caracterizadas porque contienen, ademas de un compuesto de formula (I), al menos un ingrediente activo adicional que tiene el mismo o diferente campo de actividad y al menos un vehmulo fisiologicamente aceptable. La presente invencion no se restringe a 5 combinaciones de dos.
En una realizacion de la invencion, los compuestos de formula (I) se usan en combinacion con uno o mas agentes antihelmmticos adicionales. Dicha combinacion puede reducir mas la probabilidad de desarrollar resistencia. Se incluyen agentes antihelmmticos adicionales adecuados.
Los ejemplos ilustran mas la invencion.
10 Solo los ejemplos cubiertos por el alcance de las reivindicaciones forman parte de la invencion. Los datos de caracterizacion dados en lo sucesivo en la ultima columna de las tablas 1-3, se obtienen usando un sistema de autopurificacion de Waters (HPLC/MS) con una columna de fase inversa (XTerra®, MS C18 5 pm, 50x4,6 mm). Las muestras se caracterizar por m/z y el tiempo de retencion. Los tiempos de retencion se refieren en cada caso al uso de un sistema de disolvente que comprende dos disolventes diferentes, disolvente A: H2O + HCOOH al 0,01%, y 15 disolvente B: CH3CN + HCOOH al 0,01%). Dichos dos disolventes A y B se usan con un caudal de 2,0 ml/min con un gradiente dependiente del tiempo, como se da en la tabla:
imagen59
Se hicieron reaccionar 2,5 g de 4-hidroxipiperidina y 4,7 g de 4-fluoro-2-(triflurometil)-benzonitrilo 5 h a 95°C en 20 DMSO para formar el 4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo que, despues de tratamiento acuoso y aislamiento, se disolvio en 10 ml de DMF y se hizo reaccionar a 5°C con 250 mg de NaH (al 60% en p/p) durante 30 min. Despues, a 0°C, se anadieron 2 g de 4,6-dicloropirimidina a la mezcla, se agito 30 min a temperatura ambiente para formar el 4-{4-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]piperidin-1-il}-2-(trifluorometil)-benzonitrilo. 115 mg de producto aislado por tratamiento acuoso y aislamiento por cromatograffa en columna se hicieron reaccionar con 138 mg de 1-[4- 25 (trifluorometil)-fenil]piperazina en presencia de 117 mg de CsCO3, 7 mg de Pd(OAc)2, 21 mg de RuPhos en 2 ml de terc-BuOH a 85°C durante la noche para proporcionar el compuesto n° 23, despues de aislamiento por tratamiento acuoso y cromatograffa en columna.
Ejemplo 2 (N° 88 en la siguiente tabla):
imagen60
Se hicieron reaccionar 100 mg de 4-{4-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]piperidin-1-il}-2-(trifluorometil)-benzonitrilo preparado usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con 84 mg de dihidrocloruro de 1-(4-clorofenil)piperazina en 2 ml de NMP en presencia de 0,18 ml de trietilamina durante 6 h a 80°C para proporcionar el compuesto n° 88 despues de aislamiento por cromatograffa en columna.
5 Las sustancias como se muestran en las siguientes tablas 1 a 3 se preparan de forma analoga a los metodos descritos antes. En ellas se usan las siguientes abreviaturas para los radicales *-L-i-** y **-L2*:
L1-A
*--------------------------** L1-J *-NH-(CH2)2-NH-**
L1-B
* N N—** VJ^ L1-K r^ *------------------------------**
L1-C
* — ** L1-L . —so2nh—\l— **
L1-D
*-----N-----( N-----** H Vv L1-M . —C(0)NH—\l-----**
L1-E
CH3 --------, 1 3/ \ *-----N—( N------** L1-N . —ch2nh-----^ \i— **
L1-F
*-----N )-----N-----** V_/ H L1-O H *—N ( N----**
L1-G
*-----N—s. N------** H^\/ L1-P *-----N \ N-----**
L1-H
*-----l\L /------N ** h L1-Q h3c / \ *—___y\l— ** "ch3
L1-I
*—N—-------- H — N **
L2-A
**—O-Q.." N—* L2-K1 ** O 111 -----*
L2-B
** —O—^ \l—* L2-K2 **-----O------^\^/N-----*
L2-C
r~^ L2-L
\__/ H
L2-D
____0 ** O —\ N * L2-M **—o—^ \l—so^— *
L2-E
**----|\] |\]----* L2-N ,----. ch3 **—0—N-------- *
L2-F
**---N )----N---- * V_/H L2-O1 **—o-Q-o—*
Tabla 1
imagen61
N°
Ap| L1 Ar2 L2 Tiempo de retencion (min)/[MH]+
1
4-CF3-fenilo L1-A 4-CF3-fenilo L2-E
2
3-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 2,26/611,3
3
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-nitrofenilo L2-F 1,4/595,9
4
3-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 2/610,9
5
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-nitrofenilo L2-B 2/596,9
6
4-CF3-fenilo L1-D 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 2,1/624,9
7
4-CF3-fenilo L1-F 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 2,1/625
8
4-CF3-fenilo L1-K 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 2,2/624,9
9
4-CF3-fenilo L1-G 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 1,96/610,9
10
4-CF3-fenilo L1-H 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 2,1/610,9
11
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-CN-fenilo L2-A 2,2/590,9
12
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4SO2NHEt-fenilo L2-A 2,08/673
13
4-CF3-fenilo L1-C 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 2,1/622,9
14
4-CF3-fenilo L1-A 3-F-4-CF3-fenilo L2-A 2,41/583,2
15
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-NH2-fenilo L2-A 1,46/580,2
16
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-NHS(O2)-Et-fenilo L2-A 2,01/672,2
17
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-nitrofenilo L2-N 2,4/624,2
18
4-CF3-fenilo L1-B 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 2,2/636,9
19
6-CF3-piridin-3-ilo L1-A 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 2,0/612,0
20
4-CF3-fenilo L1-J 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 1,8/584,8
21
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-nitrofenilo L2-R 2,1/612,8
22
4-CF3-fenilo L1-D 3-CF3-4-nitrofenilo L2-R 2,1/626,8
23
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-CN-fenilo L2-B 2,2/576,8
24
4-CF3-fenilo L1-A 3-S(O2)CH3-4-nitrofenilo L2-A 1,9/621,0
25
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-nitrofenilo L2-K 2,2/582,8
26
4-CF3-fenilo L1-D 3-CF3-4-nitrofenilo L2-K 2,1/596,8
27
4-CF3-fenilo L1-A 4-OCF3-fenilo L2-M 2,2/631,8
28
4-CF3-fenilo L1-A 4-nitrofenilo L2-M 2/592,8
29
4-CF3-fenilo L1-A 4-metoxifenilo L2-D 1,8/541,9
30
4-CF3-fenilo L1-A 4-ferc-butilfenilo L2-D 2,2/567,9
31
4-CF3-fenilo L1-A 4-CF3-fenilo L2-M 2,2/615,8
32
4-CF3-fenilo L1-A 4-OCF3-fenilo L2-D 2/595,8
33
4-CF3-fenilo L1-A 4-CF3-fenilo L2-D 2/579,8
34
4-CF3-fenilo L1-A 4-CN-fenilo L2-D 1,8/536,8
35
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-fenilo L2-D 2/579,9
36
4-CF3-fenilo L1-A 4-CF3-fenilo L2-C 1,8/565,8
37
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-5-F-fenilo L2-C 1,3/583,8
38
4-CF3-fenilo L1-A 4-CN-fenilo L2-C 1,3/522,9
39
4-CF3-fenilo L1-A 3-CF3-4-F-fenilo L2-C 1,4/583,8
40
4-CF3-fenilo L1-A 4-F-fenilo L2-D 1,9/529,8
41
4-CF3-fenilo L1-A 3-CN-fenilo L2-D 1,8/536,8
42
4-CF3-fenilo L1-A 3-CN-fenilo L2-C 1,3/522,9
43
4-CF3-fenilo L1-A 2-CF3-fenilo L2-D 2/579,9
44
4-CF3-fenilo L1-A 3,5-bis(CF3)-fenilo L2-D 2,2/647,9
45
4-CF3-fenilo L1-A 4-OCF3-fenilo L2-C 1,4/581,9
N°
Ar1 L1 Ar2 L2 Tiempo de retencion (min)/[MHl+
46
4-CF3-fenilo L1-A 2,2-d i fluoro-1,3- benzod i oxol-5- i lo L2-D 2/591,8
47
4-CF3-fen lo L1-A 2,4,6-tri -F-fen i lo L2-C 1,3/551,8
48
4-CF3-fen lo L1-A 4-SO2CF3-fen i lo L2-D 2/643,8
49
4-CF3-fen lo L1-A 3,5-b i s(CF3)-fen i lo L2-C 1,4/633,9
50
4-CF3-fen lo L1-A 3-fluoro-4-CF3-fen i lo L2-C 1,4/583,8
51
4-CF3-fen lo L1-A 3-OCF3-fen i lo L2-C 1,4/581,9
52
4-CF3-fen lo L1-A 3,4,5-tri -F-fen i lo L2-C 1,3/551,9
53
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-CN-feni lo L2-B 1/590,9
54
4-CF3-fen lo L1-E 3-CF3-4-CN-feni lo L2-B 2/604,6
55
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-n itrofen i lo L2-O1 2,4/611,9
57
4-CF3-fen lo L1-A 3,4-b i s(CF3)-fen i lo L2-B 2,5/619,9
58
4-CF3-fen lo L1-A 3-n i tro-4-CF3-fen i lo L2-B 2,3/596,9
59
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-CN-feni lo L2-H 1,5/590,9
60
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-n itrofen i lo L2-H 1,6/610,9
61
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-CN-feni lo L2-F 1,5/575,9
62
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-CN-feni lo L2-F 1,4/589,9
63
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-CN-fenilo L2-R 2,1/592,9
64
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-cianofenilo L2-R 2/606,9
65
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-CN-fenilo L2-K 2,2/562,8
66
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-CN-fenilo L2-K 2,1/576,8
67
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-nitrofenilo L2-L 2,3/611,9
68
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-nitrofenilo L2-L 2,2/625,9
69
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-nitrofenilo L2-B 2,7/611
70
4-CF3-fen lo L1-D 4-CF3-fenilo L2-B 2,9/566
71
4-CF3-fen lo L1-D 3-F-4-CF3-fenilo L2-B 2,9/584
72
4-CF3-fen lo L1-D 4-SCF3-fenilo L2-B 2,9/598
73
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-aminofenilo L2-B 1,52/581
74
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-cianofenilo L2-Q 2,2/548,8
75
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-CN-fenilo L2-Q 2,1/562,8
76
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-CN-fenilo L2-J 2,1/576,9
77
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-CN-fenilo L2-J 2/590,9
78
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-nitrofenilo L2-H 1,5/624,9
79
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-nitrofenilo L2-F 1,5/609,9
80
4-CF3-fen lo L1-D 3-nitro-4-CF3-fenilo L2-B 2,2/611
81
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-nitrofenilo L2-P 2,2/582,9
82
4-CF3-fen lo L1-I 3-CF3-4-CN-fenilo L2-B 2/562,9
83
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-nitrofenilo L2-P 2,1/597
84
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-CN-fenilo L2-G 1,6/577
85
4-CF3-fen lo L1-D 3-CF3-4-CN-fenilo L2-G 1,6/591
86
4-CF3-fen lo L1-D 3,4-bis(CF3)-fenilo L2-B 2,41/634
87
4-CF3-fen lo L1-A 3-Cl-4-CN-fenilo L2-B 2,24/543
88
4-Cl-fen i lo L1-A 3-CF3-4CN-fenilo L2-B 2,24/543
89
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-nitrofenilo L2-O2 2,5/611,9
90
4-CF3-fen lo L1-I 3-CF3-4-nitrofenilo L2-A 2,54/596,9
91
4-Cl-fen i lo L1-D 3-CF3-4-CN-fenilo L2-B 2,17/556,9
92
4-CF3-fen lo L1-D 3-Cl-4-CN-fenilo L2-B 2,19/556,8
93
4-CF3-fen lo L1-A 3-CF3-4-NHSO2bencil- fenilo L2-A 2,36/735,1
94
4-N itro-fen i lo L1-D 3-CF3-4-CN-fenilo L2-B 1,90/567,9
95
3-CF3-4-n i tro-fen i lo L1-D 3-CF3-4-CN-fenilo L2-B 2,04/635,9
96
4-CF3-feni lo L1-L 3-CF3-4-CN-fenilo L2-B 1,90/654,9
97
4-CH3-S(O2)-NH-fen i lo L1-D 3-CF3-4-CN-fenilo L2-B 1,56/616,0
98
3-CF3-4-CH3-S(O2)-NH-feni lo L1-D 3-CF3-4-CN-fenilo L2-B 1,76/684,1
98a
4-CF3-feni lo L1-A 2-CF3-4-CN-fenilo L2-K1 2,30/563,0
Tabla 2
imagen62
N°
Z1 Z2 L2 Tiempo de retencion (min)/[MHl+
99
N CH L2-F 1,45/595,3
100
CH N L2-F 1,45/595,3
101
N CH L2-A 1,4/610,4
102
CH N L2-A 1,55/1,65/609,9
Tabla 3
imagen63
El potencial antihelmmtico del nuevo compuesto se evalua en los siguientes ensayos:
Ensayo de desarrollo larvario gastrointestinal
Se usaron huevos de nematodos recien recogidos y limpiados para sembrar una placa de pocillos de formato adecuado que contema las sustancias de ensayo en las que se iba a evaluar la actividad antiparasitaria y medios que permitinan el desarrollo completo de los huevos hasta las larvas de tercer estadio. Las placas se incubaron durante 6 dfas a 25°C y 60% de humedad relativa. La eclosion de los huevos y el consiguiente desarrollo larvario se
recogen para identificar una posible actividad nematocida. La eficacia se expresa en porcentaje de reduccion de eclosion de huevos, desarrollo reducido de L3 o paralisis y muerte de larvas en cualquier estadio. Los compuestos n° 2, 6-9, 11, 14, 15, 17, 19, 20, 23, 25, 53, 57, 58, 61, 62, 69, 71, 79, 80, 82, 84, 85, 87, 88-90, 99-102, 106, 118, 121124, y 131 alcanzaron una eficacia > 50% con 10 ppm, y por lo tanto se consideran activos.
5 Gusanos gastrointestinales en jerbo
Se infectan de forma artificial jerbos mediante alimentacion por sonda con aproximadamente 2000 larvas en el tercer estadio de cada uno de T. colubriformis y H. contortus, 7, respectivamente 6, dfas antes del tratamiento. El tratamiento se lleva a cabo por via oral (p.o.) o subcutaneo (s.c.) con el compuesto de ensayo formulado. 3 dfas despues del tratamiento, los jerbos se sacrifican y diseccionan para recuperar H. contortus del estomago y T. 10 colubriformis de la parte superior del intestino medio.
La eficacia se expresa como un porcentaje de reduccion del numero de gusanos en comparacion con un grupo tratado con placebo, usando la formula de Abbot. Los compuestos n° 2, 19, 96 y 101 mostraron una eficacia superior a 80% en jerbos con 32 mg/kg (p.o. o s.c.), y por lo tanto se consideran activos.
Ensayo de microfilaria Dirofilaria immitis
15 Se preparan microfilarias de Dirofilaria immitis recien recogidas y limpiadas a partir de sangre de animales donantes, perros. Despues las microfilarias se distribuyen en microplacas de formato adecuado que contienen las sustancias de ensayo para evaluar la actividad antiparasitaria. Las placas se incuban durante 48 h a 25°C y 60% de humedad relativa (HR). Despues se registra la movilidad de las microfilarias para determinar la eficacia. La eficacia se expresa como porcentaje de movilidad reducida comparado con el control y las referencias. Los compuestos 1-11, 13-26, 2820 54, 57-90 99-104, 106-110, 118-125 y 127-131 mostraron una eficacia superior a 50% con 30 ppm, y por lo tanto se
consideran activos.
A. vitae en jerbo
Se infectan de forma artificial jerbos con 80 larvas L3 de A. vitae por inyeccion subcutanea. El tratamiento por alimentacion con sonda (p.o.) o por inyeccion subcutanea (s.c.) con los compuestos de ensayo formulados se 25 produce consecutivamente del dfa 5 al dfa 9 despues de infeccion. 84 dfas despues de la infeccion, se extrae sangre de los jerbos para contar las microfilarias en la circulacion, usando una camara de recuento Fuchs-Rosenthal y microscopio. Solo los grupos de ensayo con un promedio de microfilarias en la circulacion de al menos 50% inferior al del grupo tratado con el placebo se diseccionan completamente para recuperar los gusanos adultos. La eficacia se expresa como % de reduccion en el numero de gusanos en comparacion con el grupo tratado con placebo, 30 usando la formula de Abbot. Los compuestos n° 2 (con 3 mg/kg p.o.), 6 (con 32 mg/kg p.o.), 18 (con 10 mg/kg p.o.), 57 (con 32 mg/kg p.o.), 65 (con 32 mg/kg p.o.), 80 (con 32 mg/kg p.o.), 90 (con 10 mg/kg p.o.), y 104 (con 23 mg/kg s.c.) mostraron una eficacia superior a 90% y por lo tanto se consideran activos.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-
    Un compuesto de formula
    imagen1
    en la que uno de Ri y Ri' es H y el otro es H, halogeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, amino, N-mono- o 5 N,N-di-alquil(C1-C4)amino;
    x e y son cada uno independientemente del otro 1,2 o 3;
    R2 y R3 son cada uno independientemente halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, halogenoalquiltio C1-C4, SF5, amino, N-mono- o N,N-di-alquil(C1-C4)amino, aminosulfonilo, N-mono- o N,N-di-alquil(C1-C4)aminosulfonilo, alquil(C1-C4)sulfonilo, alquil(C1-C4)sulfinilo, alquil(C1- 10 C4)sulfonilamino, bencilsulfonilamino, halogenoalquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquil(C1-C4)sulfinilo y
    halogenodioxolilo; en los que si x o y es 2 o 3, los dos radicales R2 o R3 pueden ser iguales o diferentes;
    L1 es un radical de formula
    15
    o
    imagen2
    * -X2-A3-X3-** (IId'
    L2 es un radical de formula
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen4
    imagen5
    o
    Y es -CH2-, -NH-, -C(O)- o -S(O)2-;
    Xi, X2, X3, X4, X5 y X6 son cada uno independientemente O, NH o N(alquilo C1-C2);
    r' es 0, 1 o 2, r y s son cada uno independientemente 1 o 2, s' es cada uno independientemente un numero entero 0, 1 o 2; p" es 0 o 1; t es 0 o 1; y A3 es alquileno C2-C4 o cicloalquileno C3-C6;
    o una sal fisiologicamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de formula (la) segun la reivindicacion 1, en el que
    R2 y R3 son cada uno independientemente del otro halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halogenoalcoxilo C1-C2, alquiltio C1-C2, halogenoalquiltio C1-C2, alquilsulfoniloC1-C2, halogeno-
    alquil(C1-C2)sulfonilo, amino, N-mono y N,N-di-alquil(C1-C4)amino, aminosulfonilo y alquil(C1-C2)aminosulfonilo; en los que, si x o y es 2, los dos o tres radicales R2 o R3 pueden ser cada uno iguales o diferentes;
    L1 es un radical (lla'), (lla"), (Ilb'), (llc') o (Ild'), en las que uno de s y r es 1 y el otro es 1 o 2, r' es 0 o 1, s' es 1 o 2, X1, X2 y X3 son cada uno NH, p" es 0, y A4 es alquileno C2-C4 o cicloalquileno C5-C6;
    y L2 es un radical de formula
    imagen6
    (lllb**),
    (lllc**),
    imagen7
    o
    imagen8
    en las que Y es -CH2-, -NH-, -C(O)- o -S(O)2-, t es 0 o 1, y X5 y X6 son cada uno independientemente O o NH o N(CH3).
  3. 3. Un compuesto de formula (la) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es H y R1' es H o metilo; x e y son cada uno independientemente del otro 1 o 2;
    R2y R3 son cada uno independientemente del otro halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, halogenoalcoxilo C1-C2, alquiltio C1-C2, halogenoalquiltio C1-C2, alquil(C1-C2)sulfonilo, halogenoalquil(C1- C2)sulfonilo, amino, N-mono- y N,N-di-alquil(C1-C4)amino, aminosulfonilo y alquil(C1-C2)aminosulfonilo; en los que si x o y es 2, los dos radicales R2 o R3 pueden ser cada uno iguales o diferentes;
    L1 es un radical
    imagen9
    y L2 es un radical
    imagen10
    o
    5
    imagen11
    o una sal fisiologicamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 1 de formula
    imagen12
    (lb),
    (lb),
    10
    imagen13
    imagen14
    o
    imagen15
    en las que Ari es 4-CF3-fenilo, y Ar2 es 4-nitro-3-CF3-fenilo, 4-ciano-3-CF3-fenilo, 3,4-di-CF3-fenilo, 4-CF3-3- 15 fluorofenilo, 3-CF3-4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo, 3- o 4-CF3-fenilo, 4-cianofenilo, 4-OCF3-fenilo o 4-SCF3-fenilo.
  5. 5. Un compuesto de formula (Ib), (Ib'), (Ib"), (Ib"') o (Ib"") de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que Ar2 es 4- nitro-3-CF3-fenilo.
  6. 6. Composicion para el control de parasitos, que contiene como un ingrediente activo al menos un compuesto de formula (Ia) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, ademas de vehuculos y/o dispersantes.
  7. 7. Un compuesto de formula (la) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar en el control de endoparasitos en o sobre animales de sangre caliente.
ES13747376.5T 2012-08-08 2013-08-06 Azinas sustituidas como plaguicidas Active ES2632265T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH12972012 2012-08-08
CH12972012 2012-08-08
PCT/EP2013/066465 WO2014023723A1 (en) 2012-08-08 2013-08-06 Subtituted azines as pesticides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2632265T3 true ES2632265T3 (es) 2017-09-12

Family

ID=48949135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13747376.5T Active ES2632265T3 (es) 2012-08-08 2013-08-06 Azinas sustituidas como plaguicidas

Country Status (9)

Country Link
US (2) US9357782B2 (es)
EP (1) EP2882733B1 (es)
JP (1) JP6233855B2 (es)
AU (1) AU2013301533B2 (es)
CA (1) CA2879606C (es)
ES (1) ES2632265T3 (es)
PL (1) PL2882733T3 (es)
PT (1) PT2882733T (es)
WO (1) WO2014023723A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201534586A (zh) * 2013-06-11 2015-09-16 Orion Corp 新穎ｃｙｐ１７抑制劑／抗雄激素劑
NZ726874A (en) 2014-05-19 2018-03-23 Merial Inc Anthelmintic compounds
BR112017003658B1 (pt) 2014-08-28 2022-12-06 Asceneuron Sa Composto, mistura, método para inibição de uma glicosidase, e, composição farmacêutica
US10597364B2 (en) * 2015-01-20 2020-03-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic compounds, compositions and method of using thereof
CN106278847B (zh) * 2015-05-22 2020-12-08 中国科学院上海有机化学研究所 含一氟烷基的化合物、其制备方法及应用
CN105061389A (zh) * 2015-08-20 2015-11-18 黄冬焱 2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法
CN109071526B (zh) 2016-02-25 2023-02-28 阿森纽荣股份公司 哌嗪衍生物的酸加成盐
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
AU2017222964B2 (en) 2016-02-25 2020-01-02 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
MA43677A (fr) 2016-02-25 2018-11-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
WO2018089499A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2020506940A (ja) * 2017-02-06 2020-03-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｏｇａ阻害化合物
WO2019037860A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Asceneuron S.A. LINEAR INHIBITORS OF GLYCOSIDASE
US11795165B2 (en) 2018-08-22 2023-10-24 Asceneuron Sa Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
CN112745297B (zh) * 2019-10-29 2023-03-24 沈阳中化农药化工研发有限公司 含嘧啶的哌啶胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810862D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substitutedn pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
WO2001054503A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Akkadix Corporation Methods for killing nematodes and nematode eggs using 4-phenoxy-6-aminopyrimidine derivatives
CA2534975A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 Pharmacia & Upjohn Company Llc Anthelmintic and insecticide pyrimidine derivatives
WO2006007864A1 (en) * 2004-07-17 2006-01-26 Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft Treating neurodegenerative conditions
JP2010116389A (ja) * 2008-10-17 2010-05-27 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
WO2009065131A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US9357782B2 (en) 2016-06-07
AU2013301533B2 (en) 2016-02-25
EP2882733A1 (en) 2015-06-17
AU2013301533A1 (en) 2015-02-26
US20150296787A1 (en) 2015-10-22
CA2879606C (en) 2017-01-24
JP6233855B2 (ja) 2017-11-22
EP2882733B1 (en) 2017-04-26
CA2879606A1 (en) 2014-02-13
US20160257665A1 (en) 2016-09-08
PL2882733T3 (pl) 2017-10-31
JP2015528436A (ja) 2015-09-28
WO2014023723A1 (en) 2014-02-13
PT2882733T (pt) 2017-07-13
US9580404B2 (en) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2632265T3 (es) Azinas sustituidas como plaguicidas
RU2448097C2 (ru) Производные пиримидина и их применение в качестве пестицидов
DK179766B1 (en) DIARYL ISOXAZOLINE COMPOUNDS
EA030490B1 (ru) Сульфониламинобензамидные соединения
DK3071559T3 (en) (Hetero) arylamides for the control of endoparasites
AU2010320817B2 (en) Amidoacetonitrile compounds having pesticidal activity
AU2009324074B2 (en) Amidoacetonitrile compounds and pesticidal composition thereof
NZ718739B2 (en) Compounds for the control of endoparasites