EA030490B1 - Сульфониламинобензамидные соединения - Google Patents

Сульфониламинобензамидные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA030490B1
EA030490B1 EA201691999A EA201691999A EA030490B1 EA 030490 B1 EA030490 B1 EA 030490B1 EA 201691999 A EA201691999 A EA 201691999A EA 201691999 A EA201691999 A EA 201691999A EA 030490 B1 EA030490 B1 EA 030490B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
compounds
alkyl
halogen
Prior art date
Application number
EA201691999A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691999A1 (ru
Inventor
Ноелль Говри
Франсуа Потра
Жан-Люк Перре
Шуаиб Тахтауи
Original Assignee
Эланко Тиргезундхайт Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эланко Тиргезундхайт Аг filed Critical Эланко Тиргезундхайт Аг
Publication of EA201691999A1 publication Critical patent/EA201691999A1/ru
Publication of EA030490B1 publication Critical patent/EA030490B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A01N25/04—Dispersions, emulsions, suspoemulsions, suspension concentrates or gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
    • A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
    • A01N41/04—Sulfonic acids; Derivatives thereof
    • A01N41/06—Sulfonic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому соединению формулыгде переменные имеют значения, указанные в формуле изобретения; или его энантиомеру или соли. Соединения формулы (I) подходят для контроля количества паразитов, в частности эндопаразитов, присутствующих в организме или на коже позвоночных.

Description

Изобретение относится к новому соединению формулы
030490 B1
где переменные имеют значения, указанные в формуле изобретения; или его энантиомеру или соли. Соединения формулы (I) подходят для контроля количества паразитов, в частности эндопаразитов, присутствующих в организме или на коже позвоночных.
030490
Настоящее изобретение относится к новым сульфониламинобензамидным соединениям и к их применению для контроля количества эндопаразитов, например сердечных червей, у теплокровных животных.
Сердечный червь (Dirofilaria immitis) представляет собой паразитирующего круглого червя, который передается от хозяина к хозяину через комариные укусы. Основным хозяином являются собаки, но он также может инфицировать кошек и других теплокровных животных. Несмотря на традиционное название "сердечный червь" взрослые черви в большинстве случаев фактически удерживаются в системе легочных артерий (артериях легких), и главное действие на здоровье животного заключается в повреждении сосудов и тканей легких. Иногда взрослые сердечные черви мигрируют в правые отделы сердца и даже в большие вены в случае тяжелых инфекций. Инфекции, вызываемые сердечным червем, могут приводить к серьезным заболеваниям у хозяина.
Бороться с инфекциями, вызываемыми сердечным червем, можно с применением соединений на основе мышьяка; лечение является долгосрочным, трудоемким и, как правило, только отчасти эффективным. Соответственно основной задачей является предотвращение инфекций, вызываемых сердечным червем. Предотвращение инфекций, вызываемых сердечным червем, проводят в настоящее время исключительно путем круглогодичного периодического введения макроциклического лактона, такого как ивермектин, моксидектин или милбемицин-оксим, собаке, кошке или любому другому теплокровному животному. К сожалению, в определенных территориях США наблюдают приобретаемую резистентность Dirofilaria immitis к макроциклическим лактонам. Соответственно существует острая необходимость в поиске новых классов соединений, которые обеспечивают эффективный контроль над инфекциями, вызываемыми сердечным червем, посредством профилактики или непосредственного уничтожения сердечных червей на различных стадиях развития. В настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что группа новых сульфониламинобензамидных соединений обеспечивает эффективный контроль количества эндопаразитов, включая сердечных червей, у теплокровных животных.
Настоящее изобретение, таким образом, согласно одному из вариантов реализации относится к соединению формулы
или его соли или энантиомеру, где X представляет собой О, S, NR2C(O), C(CN) или СН=СН, R0 представляет собой Н, СгС4-алкил или гидроксил; n равен 0 или 1;
каждый R независимо представляет собой галоген; Q-Q-алкил; C1-C6-галогеналкил; C3-C6циклоалкил; Q-Q-галогенциклоалкил; амино; N-моно- или ^^ди-^-С^алкиламино; гидрокси; C1-C6алкокси; C1-C6-галогеналкокси; Q-Q-алкилтио; Q-Q-галогеналкилтио; ^-^-алкилсульфинил; C1-C6галогеналкилсульфинил; Q-Q-алкилсульфонил; Q-Q-галогеналкилсульфонил; SF5; три-Q-Qалкилсилил; ^-^-алкоксикарбонил; аминокарбонил; N-моно- или ^^ди-^-^-алкиламинокарбонил; аминосульфонил; N-моно- или ^^ди-^-^-алкиламиносульфонил; ^^-^-алкилсульфониламино; C1Q-алкоксикарбониламино; N-C1-С4-алкил-N-C1-C6-алкоксикарбониламино; циано; нитро или C3-C6гетероциклил, который является незамещенным или замещен галогеном, С1-С4-алкилом, С1-С4галогеналкилом, Q-^-циклоалкилом, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, амино, циано или нитро;
m представляет собой целое число от 0 до 4;
каждый R1 независимо представляет собой галоген; Q-Q-алкил; Q-Q-галогеналкил; C3-C6циклоалкил; C3-C6-галогенциклоалкил; ^-^-алкокси; C1-C6-галогеналкокси; Q-Q-алкилтио; C1-C6галогеналкилтио; ^-^-алкилсульфинил; C1-C6-галогеналкилсульфинил; ^-^-алкилсульфонил; C1-C6галогеналкилсульфонил; SF5; амино; N-моно- или ^^ди-^-^-алкиламино; три-^-С^алкилсилил; C1^-алкоксикарбонил; аминокарбонил; N-моно- или ^^ди-^-^-алкиламинокарбонил; ^^ди-^-С^ алкиламино-^-С^алкиламинокарбонил; аминосульфонил; N-моно- или N,N^^1-^алкиламиносульфонил; N-Q-Q-алкилсульфониламино; ^-^-алкоксикарбониламино; N-Ci-Q^kkt-NQ-Q-алкоксикарбониламино; циано; нитро; гидрокси; В(ОН)2 или фенил, бензоил, ^-^-гетероциклил, Q-Q-гетероциклилокси или ^-Сз-бензогетероциклил, каждый из которых является незамещенным или замещен галогеном, С1-С4-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, Q-Q-циклоалкилом; С1-С4-алкокси, С1-С4галогеналкокси, амино, циано или нитро; и
r представляет собой целое число от 1 до 4.
В изобретении также предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) или его соль или энантиомер и по меньшей мере один носитель, например поверхностно-активное вещество, твердый разбавитель и/или жидкий разбавитель.
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении также предложена композиция для контроля количества паразитов, в частности эндопаразитов, содержащая биологически эффективное количество соединения формулы (I) или его соли и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, твердого разбавителя и жидкого
- 1 030490
разбавителя, и дополнительно содержащая биологически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически или ветеринарно активного соединения или агента.
В настоящем изобретении также предложен способ контроля количества паразитов, включающий приведение в контакт паразитов или их среды с фармацевтически или ветеринарно эффективным количеством соединения формулы (I), его энантиомера или соли (например, в виде композиции, описанной в настоящей заявке). Настоящее изобретение также относится к указанному способу, где паразиты или их среду приводят в контакт с композицией, содержащей фармацевтически или ветеринарно эффективное количество соединения формулы (I), его энантиомера или соли и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, твердого разбавителя и жидкого разбавителя, и необязательно дополнительно содержащей фармацевтически или ветеринарно эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически или ветеринарно активного соединения или агента.
В настоящем изобретении также предложен способ защиты животного от заражения паразитами, включающий введение животному эффективного для борьбы с паразитами количества соединения формулы (I), его энантиомера или соли.
Подробное описание изобретения
В приведенном выше описании термин "алкил", используемый отдельно или в составных словах, таких как "алкилтио", "галогеналкилтио", "галогеналкил", "N-алкиламино", "N.N-диалкиламино" и т.д., включает линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, н.-пропил, изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил или различные изомеры пентила или гексила.
Термин "алкокси", используемый отдельно или в составных словах, таких как "галогеналкокси", "алкоксикарбонил", включает, например, метокси, этокси, н.-пропилокси, изопропилокси и различные изомеры бутокси, пентокси и гексилокси. "Алкилтио" включает разветвленные или линейные алкилтиофрагменты, такие как метилтио, этилтио и различные изомеры пропилтио, бутилтио, пентилтио и гексилтио.
"Алкилсульфинил" включает оба энантиомера алкилсульфинильной группы. Примеры "алкилсульфинилов" включают CH3S(O)-, CH3CH2S(O)-, CH3CH2CH2S(O)-, (CH3)2ChS(O)- и различные изомеры бутилсульфинила, пентилсульфинила и гексилсульфинила.
"Алкилкарбонил" обозначает линейные или разветвленные алкильные фрагменты, присоединенные к фрагменту С(=О). Примеры "алкилкарбонилов" включают CH3C(=O)-, CH3CH2CH2C(=O)- и (CH3)2CHC(=O)-. Примеры "алкоксикарбонилов" включают CH3OC(=O)-, СН3СН2ОС(=О), CH3CH2CH2OC(=O)-, (CH^^HO^^)- и различные изомеры бутокси- или пентоксикарбонилов, например трет-бутоксикарбонил (Boc). Примеры "алкоксикарбониламино" или ^алкоксикарбонилХалкиламино включают трет-бутоксикарбониламино и ^трет-бутоксикарбонилХ-метиламино. Примеры "N-моно- или Ν,Ν-диалкиламинокарбонилов" включают "N-метиламинокарбонил", "Nэтиламинокарбонил", ^метил-Ы-этиламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламинокарбонил или N,Nдиэтиламинокарбонил. Примеры "алкилкарбониламино" включают "метилкарбониламино" или "этилкарбониламино".
Примеры "алкилсульфонилов" включают CH3S(O)2-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2- и различные изомеры бутилсульфонила, пентилсульфонила и гексилсульфонила. Примеры "N-моно- или Ν,Ν-диалкиламиносульфонилов" включают "N-метиламиносульфонил", "Nэтиламиносульфонил", ^метил-Ы-этиламиносульфонил, НК-диметиламиносульфонил или N,Nдиэтиламиносульфонил. Примеры "алкилсульфониламино" включают "метилсульфониламино" или "этилсульфониламино".
"Циклоалкил" включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин "алкилциклоалкил" обозначает присоединение алкильного заместителя к циклоалкильному фрагменту и включает, например, этилциклопропил, изопропилциклобутил, 3-метилциклопентил и 4метилциклогексил.
Термин "галоген", используемый отдельно или в составных словах, таких как "галогеналкил", включает фтор, хлор, бром или йод. Кроме того, при использовании в составных словах, таких как "галогеналкил", указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры "галогеналкилов" включают F3C-, ClCH2-, CF3CH2и CF3CCl2-. Термины "галогенциклоалкил", "галогеналкокси", "галогеналкилтио" и т.д. имеют определения, аналогичные термину "галогеналкил". Примеры "галогеналкокси" включают CF3O-, CF3CF2-O-, CF3CH2O-, CCl3CH2O-, CF3CHFCF2O- и HCF2CH2CH2O-; и примеры "галогеналкилтио" включают CCl3S-, CF3S-, CCl3CH2S- и ClCH2CH2CH2S-. Примеры "галогеналкилсульфинилов" включают CF3S(O)-, CCl3S(O)-, CF3CH2S(O)- и CF3CF2S(O)-. Примеры "галогеналкилсульфонилов" включают CF3S(O)2-, CCl3S(O)2-, CF3CH2S(O)2- и CF3CF2S(O)2-.
Общее количество атомов углерода в группе-заместителе указано префиксом "Ci-Cj", где i и j представляют собой целые числа. Например, С1-С4 алкилсульфонил обозначает группы от метилсульфонила до бутилсульфонила.
Если соединение замещено заместителем, сопровождаемым нижним индексом, который обозначает
- 2 030490
количество указанных заместителей и составляет более 1, то указанные заместители (если их количество превышает 1) независимо выбраны из группы определенных заместителей, например (R2)n, n равен 1 или 2. "Ароматический" указывает на то, что каждый из атомов в кольце находится, по существу, в одной плоскости и имеют р-орбитали, перпендикулярные плоскости кольца, и (4n+2) π-электронов, где n представляет собой положительное целое число, содержатся при кольце для удовлетворения правила Хюккеля.
Термины "гетероциклил", "гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл" обозначают кольцо, в котором по меньшей мере один атом, образующий основную цепь кольца, не является углеродом, например, представляет собой азот, кислород, серу или группу S(O) или S(O)2. Как правило, гетероциклическое кольцо содержит не более чем 4 атома азота, не более чем 2 атома кислорода и не более чем 2 атома серы. Кроме того, гетероциклическое кольцо может содержать группу -С(О)-, -S(O)- или -S(O)2-. Если не указано иное, гетероциклическое кольцо может представлять собой насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо. Если полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо удовлетворяет правилу Хюккеля, то указанное кольцо также называют "гетероароматическим кольцом" или "гетероарильным" заместителем. Если не указано иное, гетероциклические кольца и системы колец могут быть присоединены через любой доступный атом углерода или азота посредством замены атома водорода при указанном атоме углерода или азота.
Термин "гетероциклил", используемый отдельно или в составных словах, таких как гетероциклилокси, может представлять собой, например, 5- или 6-членный гетероциклический радикал, содержащий от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, который также является незамещенным или замещенным.
Термин "гетероциклил" может обозначать, например, 5- или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, который также является незамещенным или замещен одним или более заместителями, такими как указано ниже. Гетероарильный радикал предпочтительно замещен 0-3, в частности 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, такой как определено ниже.
Примерами подходящих заместителей гетероарила являются галоген, гидрокси, С^С^алкил, С2-С6алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, Cl-C6-галогеналкил, О-Сз-алкокси. Cl-C6-галогеналкокси, QС6-алкилтио, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, циано, нитро, амино, N-моно- или Ν,Ν-диС1-С6-алкиламино, С3-С6-циклоалкиламино, СООН, С1-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкилкарбонил, С1-С6алкилкарбониламино, аминокарбонил, N-моно- или ^^ди-С^С^алкиламинокарбонил, аминосульфонил или N-моно- или Н^ди-С.'1-С4-алкиламиносульфонил.
Примеры 5- или 6-членных гетероарильных радикалов включают тиенильный, пирролильный, фурильный, оксазолильный, тиазолильный, пиридильный или пиримидинильный радикалы, каждый из которых является незамещенным или замещен, например, галогеном, С1-С2-алкилом, С1-С2галогеналкилом, С3-С6-циклоалкилом или С1-С4-алкоксикарбонилом.
Термин "гетероциклил" может дополнительно обозначать 3-6-членный гетероциклоалкильный радикал, содержащий от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, который также является незамещенным или замещен одним или более заместителями, такими как определено выше для гетероциклила. Гетероциклоалкиленовый радикал предпочтительно замещен 0-3, в частности 0, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, такой как определено выше. Примерами являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или замещен галогеном, С1-С2-алкилом, С1-С2галогеналкилом или С1-С2-алкокси.
Примерами гетероциклилокси являются 2-, 3- или 4-пиридилокси или пиримидин-4-илокси, каждый из которых является незамещенным или замещен галогеном, С1-С2-алкилом, С3-С6-циклоалкилом, С1-С2галогеналкилом или С1-С2-алкокси.
Примерами С6-С8-бензогетероциклилов являются бензоксазолил, бензтиазолил или индолил, каждый из которых может быть незамещенным или замещен, например, галогеном, С1-С2-алкилом, С1-С2галогеналкилом или С1-С2-алкокси.
Что касается переменных, указанных для соединений формулы (I), то они имеют следующие значения и предпочтительные варианты.
Переменная m предпочтительно представляет собой целое число от 1 до 4, более предпочтительно целое число 1, 2 или 3, еще более предпочтительно целое число 1 или 2 и в частности 1.
Предпочтительно каждый R независимо представляет собой галоген; С1-С4-алкил; С1-С4галогеналкил; амино; С1-С4-алкокси; С1-С4-галогеналкокси; С1-С4-галогеналкилтио; С1-С4алкилсульфонил; С1-С4-галогеналкилсульфонил; три-С1-С2-алкилсилил; С1-С4-алкоксикарбонил; N-моноили Н^ди-С'гС-галкиламинокарбонил; аминосульфонил; N-моно- или ^^ди-С^С4алкиламиносульфонил; ^С^С^алкил^-С^С^алкоксикарбониламино; циано; нитро или 5- или 6членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из О, S и N, который является незамещенным или замещен галогеном, С1-С2-алкилом, С1-С2галогеналкилом или С1-С2-алкокси.
- 3 030490
Более предпочтительно каждый R независимо представляет собой галоген; С1-С2-алкил; Ci-C4галогеналкил; амино; С1-С4-алкокси; С1-С4-галогеналкокси; С1-С4-алкилсульфонил; ^-С4галогеналкилсульфонил; триметилсилил; С1-С4-алкоксикарбонил; N,N-ди-C1-C2-алкиламинокарбонил; аминосульфонил; N,N-ди-C1-C2-алкиламиносульфонил; N-C1-C2-алкил-N-C1-C4-алкоксикарбониламино; циано; нитро; или гетероциклоалкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофуранила, пирролидинила, морфолинила и пиперидинила.
Особенно предпочтительно каждый R независимо представляет собой галоген, C^^-алкил, C1-C2галогеналкил, Cr^-алкокси, С1-С2-галогеналкокси или циано и в частности хлор, фтор или CF3. Особенно предпочтительными заместителями (R)m являются 2-, 3- или 4-Cl, 4-CF3, 3,5-ди-О, 3,5-ди-О;3, 2,4,6три-Cl, 3,4,5-три-а, 2-Cl-4-CF3, 2-CF3-4-Cl, 2,6-ди-а-4^3, в частности 4-Cl.
Переменная r предпочтительно представляет собой целое число 1, 2 или 3 и более предпочтительно 2 или 3.
Предпочтительно каждый R1 независимо представляет собой галоген; CrC/талкил; C1-C4галогеналкил; ^-Оз-циклоалкил; Cr^-алкокси; C1-C4-галогеналкокси; C1-C4-галогеналкилтио; SF5; N,Nди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алкиламинокарбонил; N-C1-C4-алкилсульфониламино; циано; нитро; гидрокси; В(ОН)2, морфолино или фенил, бензоил, пиридилокси, пиримидинилокси или бензотиазолил, каждый из которых является незамещенным или замещен галогеном, C^Q-алкилом, CrQ-галогеналкилом, C3-C6-циклоалкилом или ^^-алкокси.
Более предпочтительно каждый R1 независимо представляет собой галоген; Cr^-алкил; C1-C3галогеналкил; ^-^-алкокси; C1-C3-галогеналкокси; C1-C2-галогеналкилтио; SF5; нитро или гидрокси.
Особенно предпочтительно каждый R1 независимо представляет собой галоген, метил, C1-C3галогеналкил, метокси, CrQ-галогеналкокси, SCF3, SF5, нитро или гидрокси и в частности галоген или CF3. Особенно предпочтительными заместителями (R)m являются В^З-три-Ц 3,5-ди-CF3-4-Cl, 3,5-диCF3
Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации изобретения r представляет собой целое число 1, 2 или 3, и каждый R1 независимо представляет собой галоген; Cr^-алкил; C1-C3галогеналкил; Cr^-алкокси; CrQ-галогеналкокси; C1-C2-галогеналкилтио; SF5; нитро или гидрокси. Согласно одному особенно предпочтительному варианту реализации изобретения r представляет собой целое число 2 или 3, и каждый R1 независимо представляет собой галоген; или C1-C3-галогеналкил.
Переменная X предпочтительно обозначает О.
R0 предпочтительно представляет собой Н или метил, в частности Н.
Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы
где каждый R, R0, R1, m и r имеют приведенные выше значения, включая предпочтительные значения. Предпочтительный вариант реализации относится к соединению формулы (Ia), где R0 представляет собой Н, m равен 1, 2 или 3, в частности 1 или 2, r равен 2 или 3, в частности 2, и каждый R и R1 имеет указанные выше значения и предпочтительные значения. Особенно предпочтительный вариант реализации относится к соединению формулы (Ia), где R0 представляет собой Н, m равен 1 или 2, r равен 2 или 3, каждый R независимо представляет собой галоген, Cr^-алкил, CrQ-галогеналкил, CrQ-алкокси, C1^-галогеналкокси, C1-C4-алкилсульфонил, триметилсилил, N,N-ди-C1-C2-алкиламиносульфонил, N-C1C2-алкил-N-C1-C4-алкоксикарбониламино, циано, нитро или пирролидинил, и каждый R1 независимо представляет собой CrC/тгалогеналкил. Особенно предпочтительный вариант реализации относится к соединению формулы (Ia), где R0 представляет собой Н, m равен 1 или 2, r равен 2, каждый R независимо представляет собой галоген или CF3, и R1 представляет собой CF3.
Предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы
где каждый R и m имеет приведенные выше значения и предпочтительные значения.
Дополнительный вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы
- 4 030490
где каждый R, R1, m и r имеет приведенные выше значения и предпочтительные значения. Предпочтительный вариант реализации относится к соединению формулы (Ib), где m равен 1 или 2, в частности 1, r равен 2 или 3, и каждый R и R1 имеет приведенные выше значения и предпочтительные значения. Особенно предпочтительный вариант реализации относится к соединению формулы (Ia), где m равен 1, r равен 2 или 3, каждый R представляет собой галоген, О1-О3-галогеналкил, О1-О2-алкокси или циано, и каждый R1 независимо представляет собой галоген, О1-О2-алкил, О1-О3-галогеналкил, О1-О2-алкокси, C1О3-галогеналкокси, C1-C2-галогеналкилтио, SF5, нитро или гидрокси. Особенно предпочтительный вариант реализации относится к соединению формулы (Ib), где m равен 1, r равен 2 или 3, R представляет собой галоген или CF3, в частности хлор, и каждый R1 представляет собой галоген или CF3.
Дополнительный предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы
где каждая из переменных а и b независимо равна 0 или 1, (Hal) представляет собой галоген, и R представляет собой галоген или CF3, в частности галоген. В приведенной выше формуле (Ib') одна из переменных а и b предпочтительно равна 1, и другая равна 0 или 1.
Соль соединения формулы (I) можно получать при помощи известных способов. Соли присоединения кислоты, например, можно получать путем обработки подходящей кислотой или подходящим ионообменным реагентом, и соли оснований можно получать путем обработки подходящим основанием или подходящим ионообменным реагентом.
Соли соединений формулы (I) можно превращать в свободные соединения при помощи традиционных средств, из солей присоединения кислоты, например, путем обработки подходящей основной композицией или подходящим ионообменным реагентом, и из солей оснований, например, путем обработки подходящей кислотой или подходящим ионообменным реагентом.
Соли соединений формулы (I) можно превращать в другие соли соединений формулы (I) при помощи известных способов; соли присоединения кислоты можно превращать, например, в другие соли присоединения кислоты, например, путем обработки соли неорганической кислоты, такой как гидрохлорид, подходящей солью металла, такого как натрий, барий или серебро, и кислоты, например ацетатом серебра, в подходящем растворителе, в котором получаемая неорганическая соль, например хлорид серебра, нерастворима, и таким образом происходит ее осаждение из реакционной смеси.
В зависимости от условий способа и/или взаимодействия соединения формулы (I), имеющие характеристики, допускающие образование солей, можно получать в свободной форме или в форме солей. Соединения формулы (I) также можно получать в форме гидратов, и/или они могут включать другие растворители, применяемые, например, при необходимости для кристаллизации соединений, присутствующих в твердой форме.
Как отмечалось выше, соединения формулы (I) могут необязательно присутствовать в виде оптических и/или геометрических изомеров или их смесей. Изобретение относится к чистым изомерам и ко всем возможным смесям изомеров в приведенном выше и далее описании, даже если в каждом случае конкретным образом не указана стереохимическая конфигурация.
Диастереомерные смеси соединений формулы (I), которые можно получать при помощи способа или в других условиях, можно разделять при помощи известного способа, основанного на различиях физико-химических свойств компонентов указанных смесей, например путем фракционной кристаллизации, перегонки и/или хроматографии, на чистые диастереомеры.
Разделение смесей энантиомеров, которые можно получать соответствующим образом, на чистые изомеры можно проводить при помощи известных способов, например путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, путем хроматографии на хиральных адсорбентах, например путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на ацетилцеллюлозе, с применением соответствующих микроорганизмов, путем расщепления специфическими иммобилизованными ферментами, посредством образования соединений включения, например, с применением хиральных краун-эфиров, с которым комплекс образует только один из энантиомеров.
Соединения формулы (I), где n равен 0, можно получать, например, путем взаимодействия соединения формулы
где каждый R0, R1 и r такой, как определено выше, и LG представляет собой уходящую группу, на- 5 030490
пример галоген, такой как бром, с соединением формулы
в присутствии палладиевого катализатора, где каждый R и m является таким, как определено выше. Подробное описание указанного катализируемого палладием взаимодействия для образования углеродуглеродной связи, называемого реакцией Сузуки, приведено в научных пособиях по органической химии.
Соединения формулы (II) известны, или их можно получать согласно известным способам, наприс соединением формулы
где LG' представляет собой уходящую группу, например галоген, СгС2-алкокси или гидроксил, и каждая из дополнительных переменных имеет указанное выше значение. Получение амида из карбоновой кислоты или ее производного с применением амина описано в научных пособиях по органической химии. Соединения формулы (IV) известны, или их можно получать согласно известным способам, например путем взаимодействия соответствующего амина с метансульфонилхлоридом в известных условиях. Соединения формулы (III) и (V) представляют собой известные соединения, которые являются коммерчески доступными.
Соединения формулы (I), где n равен 1, и X представляет собой О, можно получать, например, пус соединением формулы
где переменные такие, как определено выше, и восстановления нитрогруппы и последующего взаимодействия полученного амина с метансульфонилхлоридом. Подробное описание указанных взаимодействий приведено в научных пособиях по органической химии. Соединения формулы (VI) можно получать аналогично соединениям формулы (II). Соединения формулы (VII) известны как таковые или являются коммерчески доступными.
Соединения формулы (I), где n равен 1, также можно получать путем взаимодействия соединения формулы
с соединением формулы
где каждая переменная имеет приведенное выше значение, восстановления нитрогруппы и последующего взаимодействия полученного амина с метансульфонилхлоридом. В качестве альтернативы сначала можно восстанавливать нитрогруппу в соединении формулы (VIII), а затем проводить взаимодействие по полученной аминогруппе с метансульфонилхлоридом, после чего проводят взаимодействие с соединением формулы (V).
Соединения формулы (VIII) можно получать, по существу, при помощи известного способа, например путем взаимодействия соединения формулы (IX)
- 6 030490
с соединением формулы (X)
для получения соединения формулы (VIIIa),
которое, например, можно дополнительно превращать в соединение формулы
путем обработки сильным основанием, таким как гидроксид лития, в водной среде. В примерах дополнительно проиллюстрированы различные способы синтеза.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению отличаются широким спектром проявляемой активности и являются ценными активными ингредиентами для применения для контроля количества вредителей, включая, в частности, контроль над эндопаразитами, в частности гельминтами, которые существуют в организме или на коже теплокровных животных, в частности у продуктивных животных и домашних животных, и при этом хорошо переносятся теплокровными животными и рыбой.
Продуктивные животные включают млекопитающих, таких как, например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, ослы, кролики, олени, а также птиц, например курицу, гусей, индейку, уток и экзотических птиц.
Домашние животные включают, например собак, кошек и хомяков, в частности собак и кошек.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению являются эффективными в отношении гельминтов, где эндопаразиты нематоды и трематоды могут вызывать серьезные заболевания у млекопитающих и домашней птицы. Типовыми нематодами согласно указанному показанию являются: Filariidae, Setariidae, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Трематоды включают, в частности, семейство Fasciolideae, в частности Fasciola hepatica.
Можно показать, что композиции согласно настоящему изобретению удивительно и неожиданно обладают исключительно высокой эффективностью в отношении нематод, которые обладают резистентностью ко многим активным веществам, что может быть продемонстрировано, например, in vitro при помощи исследования LDA.
Определенные вредители вида Nematodirus, Cooperia и Oesophagostonum заражают кишечный тракт животного-хозяина, тогда как другие виды Haemonchus и Ostertagia паразитируют в желудке, и виды Dictyocaulus паразитируют в тканях легких. Паразиты указанных семейств могут присутствовать во внутренних клеточных тканях и в органах, например в сердце, кровеносных сосудах, лимфатических сосудах и подкожной ткани. Особенно значимым паразитом является сердечный червь у собак, Dirofilaria immitis.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению обладают высокой эффективностью в отношении указанных паразитов.
Вредители, с которыми можно бороться с применением соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению, также включают классы Cestoda (ленточные черви), например, семейства Mesocestoidae, в частности роды Mesocestoides, в частности М. lineatus; Dipylidiidae, в частности Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., в частности Joyeuxiella pasquali, и Diplopylidium spp., и Taeniidae, в частности Taenia pisiformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taeneia hydatigena, Taenia multiceps, Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, и Echinococcus spp., наиболее предпочтительно Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinococcus granulosus и Echinococcus multilocularis.
Кроме того, соединения формулы (I) подходят для контроля количества патогенных паразитов человека. Типовые представители указанных паразитов, которые присутствуют в пищеварительном тракте, принадлежат к роду Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris и Enterobius. Соединения согласно настоящему изобретению также являются эффективными в отношении паразитов рода Wuchereria, Brugia, Onchocerca и Loa семейства Dracunculus и паразитов рода Strongy- 7 030490
loides и Trichinella, которые, в частности, инфицируют желудочно-кишечный тракт.
Хорошая активность соединений формулы (I) в отношении контроля количества эндопаразитов соответствует уровню смертности указанных эндопаразитов, составляющему по меньшей мере 50-60%, в частности по меньшей мере 80% и в частности по меньшей мере 90%.
Введение соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению можно проводить для терапевтических задач или предпочтительно для профилактических задач.
Введение соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению животным, подвергающимся лечению, можно проводить, например, местно, перорально, парентерально или подкожно. Предпочтительный вариант реализации изобретения относится к соединениям формулы (I) для парентерального применения или, в частности, для перорального применения.
Предпочтительные формы для применения у теплокровных животных для контроля над нематодами/гельминтами включают растворы; эмульсии, включая классические эмульсии, микроэмульсии, и самоэмульгируемые композиции, которые представляют собой безводные органические, предпочтительно масляные композиции, которые образуют эмульсии - совместно с физиологическими жидкостями - при введении в организм животного; суспензии (жидкая форма для перорального применения); составы для вливания; пищевые добавки; порошки; таблетки, включая шипучие таблетки; болюсы; капсулы, включая микрокапсулы; и лакомства для разжевывания; где необходимо учитывать физиологическую совместимость с вспомогательными веществами состава. Особенно предпочтительными применяемыми формами являются таблетки, капсулы, пищевые добавки или лакомства для разжевывания.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяют в немодифицированной форме или предпочтительно совместно с адъювантами, традиционно применяемыми в области получения фармацевтических составов, и, таким образом, их можно обрабатывать при помощи известных способов для получения, например, эмульгируемых концентратов, быстро разбавляемых растворов, разбавленных эмульсий, растворимых порошков, порошковых смесей, гранул или частиц, микроинкапсулированных в полимерные вещества. Как и в случае композиций, способы применения выбирают в соответствии с предполагаемыми задачами и существующими условиями.
Составы, т.е. агенты, препараты или композиции, содержащие один или более активных ингредиентов и необязательно твердый или жидкий адъювант, получают при помощи известного способа, как таковые, например, путем тщательного перемешивания и/или измельчения активных ингредиентов с адъювантами, например, с растворителями, твердыми носителями и/или поверхностно-активными соединениями (поверхностно-активными веществами).
Указанные растворители могут представлять собой спирты, такие как этанол, пропанол или бутанол, и гликоли и их простые и сложные эфиры, такие как пропиленгликоль, простой эфир дипропиленгликоля, этиленгликоль, монометиловый или моноэтиловый простой эфир этиленгликоля, кетоны, такие как циклогексанон, изофорон или диацетаноловый спирт, сильные полярные растворители, такие как Nметил-2-пирролидон, диметилсульфоксид или диметилформамид, или воду, растительные масла, такие как рапсовое, касторовое, кокосовое или соевое масло, и также, если это возможно, силиконовые масла.
Подходящими поверхностно-активными веществами являются, например, неионные поверхностноактивные вещества, такие как, например, нонилфенолполиэтоксиэтанолы; простые эфиры полигликоля и касторового масла, например, глицерингидроксистеарат 40 макрогола; полиэтиленгликоли; аддукты полипропилена/полиэтиленоксида; или сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, например полиоксиэтиленсорбитана моноолеат.
Твердые носители, например, для таблеток и болюсов, могут представлять собой химически модифицированные полимерные природные вещества, которые растворимы в воде или спирте, такие как крахмал, целлюлоза или производные белков (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, белки, такие как зеин, желатин и т.д.), а также синтетические полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.д. Таблетки также содержат наполнители (например, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, лактозу и т.д.), глиданты и разрыхлители.
В случае если средства для контроля количества гельминтов присутствуют в виде пищевых концентратов, то применяемые носители представляют собой, например, корма для увеличения продуктивности, кормовое зерно или концентраты белков. Указанные пищевые концентраты или композиции могут содержать помимо активных ингредиентов добавки, витамины, антибиотики, химиотерапевтические средства или другие пестициды, главным образом, бактериостаты, фунгистаты, кокцидиостаты или даже гормональные препараты, вещества, обладающие анаболическим действием, или вещества, ускоряющие рост, которые влияют на качество мяса убойных животных или которые обеспечивают иное благоприятное действие в организме.
Подходящие композиции, содержащие соединения формулы (I), также могут содержать дополнительные добавки, такие как стабилизаторы, антиоксиданты, например токоферолы, такие как αтокоферол, противопенные агенты, регуляторы вязкости, связывающие агенты, красители или агенты, придающие клейкость, а также другие активные ингредиенты для обеспечения целевого действия. Предпочтительно композиция содержит от 0,001 до 1% (мас./об.) одного или более антиоксидантов. При желании составы согласно настоящему изобретению могут содержать краситель, например, в количестве от
- 8 030490
0,001 до 1% (мас./об.).
Как правило, композиция для контроля над гельминтами согласно настоящему изобретению содержит от 0,1 до 99 мас.%, в частности от 0,1 до 95 мас.% соединения формулы (I), от 99,9 до 1 мас.%, в частности от 99,8 до 5 мас.% твердой или жидкой смеси, включая от 0 до 25 мас.%, в частности от 0,1 до 25 мас.% поверхностно-активного вещества.
В каждом из способов контроля вредителей согласно настоящему изобретению или в каждой композиции для контроля количества вредителей согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) можно применять во всех стерических конфигурациях или их смесях.
Изобретение также включает способ профилактической защиты теплокровных животных, в частности продуктивных животных и домашних животных, в частности собак или кошек, от паразитирующих гельминтов, который характеризуется тем, что соединение формулы (I) или состав активного ингредиента, полученный из указанного соединения, вводят теплокровному животному в качестве добавки к корму или питью или также в твердой или жидкой форме, перорально или путем инъекции или парентерально. Изобретение также включает соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению для применения в одном из указанных способов.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению можно применять отдельно или в комбинации с другими биоцидами. Их можно объединять с пестицидами, обладающими такой же сферой активности, например для увеличения активности, или совместно с веществами, обладающими другой сферой активностью, например для расширения спектра активности. Подходящим вариантом также может являться добавление так называемых репеллентов.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано в последующих примерах.
Анализ очищенных образцов в каждом случае проводили с использованием системы Waters Auropurification (ВЭЖХ/МС) с колонкой с обращенной фазой при помощи способа В, описанного ниже. Образцы были охарактеризованы при помощи m/z и времени удерживания. В каждом случае указанное выше значение времени удерживания относится к применению системы растворителей, содержащей два различных растворителя, растворитель А: Н2О+0,01% НСООН, и растворитель В: CH3CN+0,01% НСООН.
Способ В: колонка Waters XTerra MS C18 5 мкм, 50x4,6 мм (Waters), расход 3,00 мл/мин, применяли градиент, изменяющийся со временем, такой как приведено в таблице
Время [мин] А[%] в [%]
0 90 10
0,5 90 10
2,5 5 95
2,8 5 95
2,9 90 10
з,о 90 10
Пример 1. Синтез №(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-2'-хлор-4-(метилсульфонамидо)-4'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида(пр. 1.13 в табл. 1).
Стадия А. Метил-5-бром-2-(метилсульфонамидо)бензоат.
Дегазированный N2 раствор метил-2-амино-5-бромбензоата (2,8 г) в 10 мл пиридина охлаждали до 0°С, после чего по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,9 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем разбавляли 50 мл этилацетата. Органический слой промывали насыщенным раствором Na2CO3, солевым раствором, затем сушили над MgSO4 и выпаривали досуха (выход: 82%). ЖХМС (способ В): 305,6 (M-H)-, 1,55 мин.
Стадия В. 5-Бром-2-(метилсульфонамидо)бензойная кислота.
Метил-5-бром-2-(метилсульфонамидо)бензоат (3,15 г) суспендировали в ТГФ (20 мл, 1/1). Добавляли 4н. NaOH (6,9 мл), и перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч при температуре обратной конденсации. После завершения взаимодействия реакционную смесь обрабатывали 2н. HCl (1 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали H2O, солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Титульный продукт согласно ЖХМС обладал достаточной чистотой для применения на следующей стадии без дополнительной очистки (выход: 66%). ЖХМС (способ В): 291,64 (M-H)-, 1,2 мин.
Стадия С. №(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-5-бром-2-(метилсульфонамидо)бензамид.
5-Бром-(2-метилсульфонамидо)бензойную кислоту (2,4 г) обрабатывали тионилхлоридом (23 мл) при температуре обратной конденсации в течение 4 ч. Удаляли избыток SOCl2 в вакууме. К хлорангидриду добавляли CH2Cl2 (20 мл). При 0°С медленно добавляли 3,5-бис-(трифторметил)анилин (1,4 мл) и NEt3 (5,68 мл) в 10 мл CH2Cl2. Реакционную смесь оставляли нагреваться и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 30 мл CH2Cl2. Добавляли 20 мл 2н. HCl и 20 мл H2O, и перемешивали смесь до образования желтого осадка. Отфильтровывали осадок и сушили в глубоком вакууме перед проведением анализа (выход: 67%). ЖХМС (способ В): 502,93 (M-H)-, 1,99 мин.
Стадия D. Синтез №(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-2'-хлор-4-(метилсульфонамидо)-4'-(трифторметил)- [1,1 '-бифенил]-3-карбоксамида.
- 9 030490
В раствор К-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-5-бром-2-(метилсульфонамидо)бензамида (0,5 г) и 2хлор-4-(трифторметил)бензолбороновой кислоты (286 мг) в атмосфере N2 в смеси диоксан/И2С (4 мл, 1/1) добавляли Na2CO3 (636 мг) и дихлорид (1,1'-бис-дифенилфосфиноферроцен)палладия (II) (Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, 366 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 85°С. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит. Фильтрат промывали H2O, солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха.
Неочищенную смесь очищали путем флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 100% гептана до 60% гептана/40% этилацетата, с получением титульного соединения с выходом 37%. ЖХМС (способ С): 604,7 (М+Н)+, 2,32 мин.
Вещества, указанные в следующей табл. 1, получали аналогично описанному выше способу. Соединения имеют формулу
где значение (R)m приведено в табл. 1.
Приведенные ниже физические данные получали согласно вышеописанному способу определения характеристик путем ВЭЖХ/МС.
Таблица 1
Пр. (Ют m/z: [М+Н+] Rt [мин] (способ) Физич. сост.
1.1 4-CF3 570,7 2,27 (В) Порошок
1.2 2,5-ди-С1 570,6 2,34 (В) Порошок
1.3 3 -(пирролидин-1 -ил) 571,8 2,40 (В) Порошок
1.4 4-Х-трет-бутоксикарбонил,Хметиламино 631,7 2,32 (В) Порошок
1.5 3,5-ди-С1 570,8 2,40 (В) Порошок
1.6 2-F-3-C1 554,7 2,25 (В) Порошок
1.7 3-1МО2-4-метил 561,7 2,17 (В) Порошок
1.8 3-Si(CH3)3 574,7 2,53 (В) Тв.в-во
1.9 3,5-ди-СН3 530,8 2,33 (В) Порошок
1.10 2,3,4,5-тетра-Р 574,8 2,20 (В) Порошок
1.11 4-CN 527,7 2,01 (В) Порошок
1.12 3-CF3-4-Cl 604,7 2,34 (В) Пена
1.13 2-Cl-4-CF3 604,7 2,32 (В) Порошок
1.14 3,5-ди-СР3 638,7 2,38 (В) Порошок
1.15 4-изопропилсульфонил 608,7 1,98 (В) Порошок
1.16 3 -Ν,Ν-диэтиламинокарбонил 601,8 2,00 (В) Порошок
1.17 3 -Ν,Ν - диметил аминосульф онил 609,9 1,97 (В) Пена
1.18 3 -трифторметокси-5 -амино 601,9 2,Ю (В) Порошок
1.19 3,4,5-три-С1 604,7 2,52 (В) Порошок
1.20 4-пентафторэтокси 636,9 2,43 (В) Порошок
1.21 3,4,5-Tpn-F 556,9 2,20 (В) Порошок
1.22 2,4,6-три-С1 604,8 2,36 (В) Порошок
1.23 2,6-ди-С1-4-СР3 638,8 2,34 (В) Порошок
1.24 3-CF3-4-Br 614,8 2,30 (В) Порошок
1.25 2-Cl-4-CF3 682,7 2,42 (В) Тв. в-во
1.26 2,4,6-три-СН3 543,01 (М-Н)- 2,36 (В) Пена
Пример 2. 5-(4-Хлорфенокси)-2-(метилсульфонамидо)-^(3,4,5-трихлорфенил)бензамид (пр. 2.1 в табл. 2)
Стадия А. 5-Хлор-2-нитро-Л-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид.
5-Хлор-2-нитробензойную кислоту (10 г) обрабатывали тионилхлоридом (7,2 мл) при температуре обратной конденсации в течение 4 ч. Удаляли избыток SOCl2 в вакууме. К хлорангидриду добавляли CH2Cl2 (100 мл). При 0° медленно добавляли 3,4,5-трихлоранилин (9,7 г) и NEt3 (13,8 мл) в 100 мл CH2Cl2. Реакционную смесь оставляли нагреваться и перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение ночи.
Реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира. Добавляли 10 мл 2н. HCl и 200 мл H2O, и перемешивали смесь до образования желтого осадка. Отфильтровывали осадок и сушили в глубоком вакууме перед проведением анализа (выход: 66%). ЖХМС (способ В): 380,59 (М+Н)+, 1,97 мин.
Стадия В. 5-(4-Хлорфенокси)-2-нитро-Л-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид.
5-Хлор-2-нитро-^(3,4,5-трихлорфенил)бензамид (8,77 г), K2CO3 (6,7 г) и 4-хлорфенол (3,26 г) в
- 10 030490
ДМА грели при 140°С в течение 14 ч. Реакционную смесь выливали в H2O (100 мл), отфильтровывали осадок, сушили в глубоком вакууме с получением коричневого твердого вещества (выход: 55%). ЖХМС (способ В): 468,45 (M-Н)-, 2,25 мин.
Стадия С. 2-Амино-5-(4-хлорфенокси)-Ы-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид.
В атмосфере N2 5-(4-хлорфенокси)-2-нитро-И-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид (13,2 г) в 80 мл EtOH/H2O (3/1) обрабатывали Fe (10,9 г) и 25% HCl (0,6 мл), и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 4 ч. После завершения восстановления фильтровали реакционную смесь через небольшую колонку с целитом и промывали этилацетатом. Выпаривали фильтрат в вакууме. Добавляли этилацетат, и промывали органический слой солевым раствором, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха (выход: 89%). ЖХМС (способ В): 442,54 (М+Н)+, 2,41 мин.
Стадия D. 5-(4-Хлорфенокси)-2-(метилсульфонамидо)-Л-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид.
В дегазированный N2 раствор 2-амино-5-(4-хлорфенокси)-Л-(3,4,5-трихлорфенил)-бензамида (9 г) в 50 мл CH2Cl2 добавляли пиридин (8,2 мл). Смесь охлаждали до 0°С, после чего по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем дополнительно разбавляли 50 мл CH2Cl2. Органический слой промывали насыщенным раствором Na2CO3, солевым раствором, затем сушили над MgSO4 и выпаривали досуха (выход: 81%). ЖХМС (способ В): 518,5 (М+Н)+, 2,27 мин.
Пример 3. 5-((4-Хлорфенил)(циано)метил)-2-(метилсульфонамидо)-Л-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид (пр. 2.7 в табл. 2).
Стадия А. Метил-5-((4-хлорфенил)(циано)метил)-2-нитробензоат.
NaH (140 мг) суспендировали в 10 мл ДМФ. В реакционную смесь по каплям добавляли 2-(4хлорфенил)ацетонитрил (600 мг) в 2 мл ДМФ при 0°С, затем оставляли перемешиваться при КТ на 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С, после чего по каплям добавляли метил-5-хлор-2-нитробензоат (1,024 г), растворенный в 1,5 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем в течение ночи при КТ. Добавляли диизопропиловый эфир, и промывали смесь H2O, солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали путем полупрепаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения с выходом 12%. ЖХМС (способ В): 328,84 (M-H)-, 1,75 мин.
Стадия В. Метил-2-амино-5-((4-хлорфенил)(циано)метил)бензоат.
Метил-5-((4-хлорфенил)(циано)метил)-2-нитробензоат восстанавливали аналогично способу, описанному на стадии С примера 2 (выход: 96%). ЖХМС (способ В): 300,88 (М+Н)+, 1,72 мин.
Стадия С. Метил-5-((4-хлорфенил)(циано)метил)-2-(метилсульфонамидо)бензоат.
Метил-2-амино-5-((4-хлорфенил)(циано)метил)бензоат сульфонировали аналогично способу, описанному на стадии D примера 2 (выход: 55%). ЖХМС (способ В): 376,76 (M-H)-, 1,71 мин.
Стадия D. 5-((4-Хлорфенил)(циано)метил)-2-(метилсульфонамидо)бензойная кислота.
Метил-5-((4-хлорфенил)(циано)метил)-2-(метилсульфонамидо)бензоат (50 мг) суспендировали в МеОН/H^ (1 мл, 1/1). Добавляли NaOH (6 мг), и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при КТ. После завершения взаимодействия реакционную смесь обрабатывали 2н. HCl (1 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали H2O, солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Титульный продукт согласно ЖХМС обладал достаточной чистотой для применения на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ В): 362,71 (M-H)-, 1,52 мин.
Стадия Е. 5-((4-Хлорфенил)(циано)метил)-2-(метилсульфонамидо)-П-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид.
5-((4-Хлорфенил)(циано)метил)-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (48 мг) растворяли в CH2Cl2 (1,5 мл). Добавляли 3,4,5-трихлоранилин (31 мг), гексафторфосфат бензотриазол-1илокситрипирролидинофосфония (Pybop, 75 мг) и диизопропилэтиламин (DIPEA, 69 мкл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли H2O, и экстрагировали смесь CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором Na2CO3, солевым раствором, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали путем полупрепаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения с выходом 46%. ЖХМС (способ В): 539,58 (M-H)-, 2,15 мин.
Пример 4. 5-(4-Хлорбензоил)-2-(метилсульфонамидо)-Л-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид (пр. 2.6 в табл. 2).
Стадия А. 5-(4-Хлорбензоил)-2-нитробензойная кислота.
Метил-5-((4-хлорфенил)(циано)метил)-2-нитробензоат (150 мг, см. стадию А примера 3) обрабатывали LiOH (6 экв.) в ТГФ/Н2О (4/1, 5 мл) при КТ в течение ночи. Добавляли дополнительно 6 экв. LiOH. Взаимодействие завершалось через 72 ч. Добавляли 2н. HCl до достижения pH 1-2, а затем реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали H2O, солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Титульное соединение обладало достаточной чистотой для применения на стадии В. ЖХМС (способ В): 303,85 (M-H)-, 1,54 мин.
Стадия В. 5-(4-Хлорбензоил)-2-нитро-Л-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид.
5-(4-Хлорбензоил)-2-нитробензойную кислоту обрабатывали аналогично способу, описанному в примере 3, стадия Е (выход: 71%). ЖХМС (способ В): 480,57 (M-H)-, 2,20 мин.
- 11 030490
Стадия С. 2-Амино-5-(4-хлорбензоил)-Л-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид.
5-(4-Хлорбензоил)-2-нитро-П-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид обрабатывали аналогично способу, описанному в примере 3, стадия В (выход: 93%). ЖХМС (способ В): 450,61 (M-H)-, 2,31 мин.
Стадия D. 5-(4-Хлорбензоил)-2-(метилсульфонамидо)^-(3,4,5-трихлорфенил)бензамид. 2-Амино-5-(4-хлорбензоил)-№(3,4,5-трихлорфенил)бензамид обрабатывали аналогично способу,
описанному в примере 2, стадия D (выход: 18%). ЖХМС (способ В): 530,5 (М+Н)+, 2,23 мин.
Вещества, указанные в следующей табл. 2, получали аналогично описанным выше способам. Соединения имеют формулу
где значения (R1)r (R)m и X приведены в табл. 2.
Приведенные ниже физические данные получали согласно вышеописанному способу определения характеристик путем ВЭЖХ/МС.
Таблица 2
Пр. (Ют (RA X m/z: [M+H+] Rt [мин] (способ) Физич. сост.
2.1 4-С1 3,4,5-три-С1 О 518,5 2,27 (В) Тв.в-во
2.2 н 3,4,5-три-С1 О 484,6 2,16 (В) Порошок
2.3 4-С1 3,4,5-три-С1 NH 517,5 2,13 (В) Порошок
2.4 4-С1 3,4,5-три-С1 s 534,5 2,38 (В) Тв.в-во
2.5 н 3,4,5-три-С1 NH 483,7 1,98 (В) Тв.в-во
2.6 4-С1 3,4,5-три-С1 C(O) 530,6 2,23 (В) Тв.в-во
2.7 4-С1 3,4,5-три-С1 C(CN) 541,5 2,15 (В) Пена
2.8 4-Вг 3,5-ди-СБ3 0 596,9 2,23 (В) Пена
2.9 4-CN ЗД-ди-СБз 0 543,9 1,98 (В) Вязк.в-во
2.10 3,5-диCF3 ЗД-ди-СБз 0 654,9 2,31 (В) Тв.в-во
2.11 2-С1 ЗД-ди-СБз 0 552,9 2,19 (В) Вязк.в-во
2.12 3-С1 ЗД-ди-СБз 0 552,9 2,14 (В) Тв.в-во
2.13 4-CF3 3,5-ди-СБ3 0 586,9 2,22 (В) Масл.в-во
2.14 3ОСНз 3,5-ди-СБ3 CH=C H 558,8 2,21(B) Тв.в-во
2.15 4-С1 3,4-ди-С1 0 484 [M-H]- 2,11 (В) Тв.в-во
2.16 4-С1 4-OCF3 0 500,7 2,03 (В) Порошок
2.17 4-С1 3-CF3-4-OCH3 0 514,6 1,94 (В) Порошок
2.18 4-С1 4-SF5 0 542,5 2,04 (В) Тв.в-во
2.19 4-С1 3,4,5-Tpii-F 0 470,6 1,96 (В) Тв.в-во
2.20 4-С1 3-B(OH)2 0 460,7 2,01 (В) Масл.в-во
2.21 4-С1 3-CF3-4-Br 0 562,5 2,Ю (В) Масл.в-во
2.22 4-С1 4-СТ(СТ3)2-2,6-ди-СН3 0 612,7 2,18 (В) Масл.в-во
2.23 4-С1 2,3,4-три-С1 0 518,6 2,12 (В) Масл.в-во
2.24 4-С1 4-циклогексил 0 498,8 2,35 (В) Масл.в-во
- 12 030490
2.25 4-С1 4-OCF2CHFCF3-2,5ди-С1 О 650,6 2,19 (В) Тв.в-во
2.26 4-С1 3,5-ди-СРз О 552,6 2,14 (В) Тв.в-во
2.27 4-С1 3-CF3-4-C1 О 518,6 2,09 (В) Тв.в-во
2.28 4-С1 4-NO2-2-C1 О 495,6 1,93 (В) Масл.в-во
2.29 4-С1 4-SCF3 О 516,7 2,17 (В) Масл.в-во
2.30 4-С1 2,4,5-Tpii-F О 470,7 1,93 (В) Масл.в-во
2.31 4-С1 3,5-ди-Р-4-С1 О 486,7 2,Ю (В) Масл.в-во
2.32 4-С1 2-(Ν-ΜορφοπιΐΗθ) О 501,8 1,97 (В) Масл.в-во
2.33 4-С1 2,3,4-Tpii-F О 470,8 1,96 (В) Масл.в-во
2.34 4-С1 ЗД-ди-F О 452,8 2,00 (В) Масл.в-во
2.35 4-С1 3,5-ди-Б О 452,8 2,02(B) Пена
2.36 4-С1 2,3,5-Tpii-F О 470,8 1,99 (В) Пена
2.37 4-С1 3,5-ди-С1-4-Р О 502,7 2,21 (В) Масл.в-во
2.38 4-С1 3,5-ди-С1 О 484,7 2,23 (В) Масл.в-во
2.39 4-С1 4-NO2 О 461,8 2,42 (В) Порошок
2.40 4-С1 3-Cl-4-Br О 528,7 2,15 (В) Тв.в-во
2.41 4-С1 2-(ХГД4-диэтиламино)этиламинокарбонил О 559,0 1,21 (В) Масл.в-во
2.42 4-С1 3-C1-4-I О 576,6 2,17 (В) Масл.в-во
2.43 4-С1 2-F-4-Br О 512,7 2,00 (В) Кристалл
2.44 4-С1 3,4-ди-Вг О 572,6 2,14 (В) Тв.в-во
2.45 4-С1 3,5-ди-С1-4-Вг О 562,6 2,19 (В) Масл.в-во
2.46 4-С1 3,5-ди-С1-4-СН3 О 498,8 2,30 (В) Масл.в-во
2.47 4-С1 3,5-ди-С1-4-ОН О 500,6 1,83 (В) Масл.в-во
2.48 4-С1 3,5-ди-СРз-4-Вг О 630,5 2,30 (В) Тв.в-во
2.49 4-С1 3,5-ди-С1-4-ОСН3 О 514,6 2,12 (В) Пена
2.50 4-С1 4-CF(CF3)2 О 584,8 2,23 (В) Пена
2.51 4-С1 3-CFs О 484,9 2,03 (В) Пена
2.52 4-С1 3-OCF3 О 500,8 2,06 (В) Пена
2.53 4-С1 3-CHF2 О 466,8 1,90 (В) Пена
2.54 4-С1 3-SF5 О 542,9 1,97 (В) Порошок
2.55 4-С1 4-CF3 О 484,8 2,04 (В) Порошок
2.56 4-С1 3,5-ди-СРз-4-С1 О 586,8 2,28 (В) Порошок
2.57 4-С1 3,5-ди-С1-2-ОН О 500,6 1,94 (В) Масл.в-во
2.58 4-С1 2-СНз8О2№4,5-диС1 О 577,7 1,89(B) Порошок
Вещества, указанные в следующей табл. 3, получали аналогично описанным выше способам. Соединения имеют формулу
где значение Y приведено в табл. 3. Приведенные ниже физические данные получали согласно описанному выше способу определения характеристик путем ВЭЖХ/МС.
- 13 030490
Таблица 3
Пр. Y m/z: [М+Н+] Rt [мин] (способ) Физич. сост.
3.1 хО О N м 577,7 2,09 (В) Порошок
3.2 Л CI /1 F F 711,6 2,34 (В) Порошок
3.3 ХУ Ό X 618,8 2,22 (В) Порошок
3.4 о \ осн3 584,7 2,19 (В) Тв.в-во
3.5 /Л 563,8 2,38 (В) Тв.в-во
3.6 ЛУО 492,9 2,18 (В) Тв.в-во
3.7 % А / 4 \_ X, / 481,8 1,91 (В) Тв.в-во
3.8 с ) 492,8 1,98 (В) Тв.в-во
3.9 XX 492,8 2,Ю (В) Тв.в-во
3.10 .-л 522,8 2,14 (В) Тв.в-во
-о
Биологические примеры.
Исследование развития личинок в желудочно-кишечном тракте.
Свежесобранные и очищенные яйца нематод использовали для высевания в планшеты с подходящим форматом лунок, содержащие исследуемые вещества, для которых оценивали противопаразитарную активность, и среду, обеспечивающую полное развитие яиц до 3-го личиночного возраста. Планшеты инкубировали в течение 6 дней при 25°С и относительной влажности 60%. Отмечали вылупление яиц и последующее развитие личинок для выявления возможной активности в отношении нематод. Эффективность выражали как снижение количества вылупляемых яиц в процентах, снижение развития до L3 или паралич и гибель личинок на любой стадии. Соединения № 1.9-1.13, 1.21-1.23, 1.25, 1.26, 2.13, 2.50, 2.51 и 2.54 обеспечивали эффективность >60% при концентрации 10 ppm, что позволяет рассматривать их как активные.
Исследование микрофилярии Dirofilaria immitis.
Свежесобранные и очищенные микрофилярии Dirofilaria immitis выделяли из крови собак, используемых в качестве доноров. Затем микрофилярии помещали в планшеты подходящего формата, содержащие исследуемые вещества, для которых проводили оценку антипаразитарной активности. Планшеты инкубировали в течение 48 ч при 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%. Затем для определения эффективности измеряли подвижность микрофилярии. Эффективность выражали как снижение подвижности в процентах по сравнению с контролем и стандартами. Соединения № 1.1-1.25, 2.1-2.58 и 3.1-3.10 обеспечивали эффективность более 50% при концентрации 10 ppm, что позволяет рассматривать их как активные.
Acanthocheilonema viteae у песчанок.
Песчанок искусственным образом инфицировали 80 личинками L3 A. viteae путем подкожной инъекции. Лечение при помощи зонда с применением составов, содержащих исследуемые соединения, про- 14 030490
водили последовательно в период от 5 дня до 9 дня после инфицирования. Через 84 дня после инфицирования у песчанок спускали кровь для определения количества микрофилярий в кровотоке с использованием счетной камеры Фукса-Розенталя и микроскопа. Проводили вскрытие животных только из исследуемых групп, в которых среднее количество микрофилярий в кровотоке было по меньшей мере на 50% ниже по сравнению с группой, которой вводили плацебо, для выделения взрослых червей. Эффективность выражали как снижение в % количества червей по сравнению с группой, которой вводили плацебо, при помощи формулы Аббота. Соединения № 1.5, 1.10, 1.13, 1.17, 2.1, 2.21, 2.26 и 2.51 обеспечивали эффективность более 80% при концентрации 10 мг/кг.
Исследование взрослых печеночных двуусток.
Взрослых Fasciola hepatica, свежесобранных в печени крупного рогатого скота или овец, помещали в 12-луночные планшеты (1 двуустка на лунку), содержащие 4 мл полной среды RPMI, и выдерживали в инкубаторе при 37°С в течение примерно 12 ч. После обновления среды определяли жизнеспособность двуусток путем видеорегистрации подвижности каждой двуустки (предварительное значение). Добавляли исследуемые соединения в концентрации 100 мкг/мл и измеряли подвижность двуусток через 6 и 24 ч. Эффективность выражали как снижение подвижности в процентах относительно предварительного значения и контроля, в котором не проводили обработку. В указанном исследовании соединения согласно следующим примерам обеспечивали эффективность более чем >90% через 6 ч и >95% через 24 ч, что позволяет рассматривать их как позитивные: 1.5, 1.10, 1.13, 2.19, 2.21, 2.26 и 2.48.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    или его соль, где X представляет собой О, S, NH, C(O), C(CN) или СН=СН,
    R0 представляет собой Н; n равен 0 или 1,
    каждый R независимо представляет собой галоген; CrQ-алкил; CrQ-галогеналкил; амино; C1-C4алкокси; CrQ-галогеналкокси; Q-Q-алкилсульфонил; Q-Q-галогеналкилсульфонил; триметилсилил; Q-Q-алкоксикарбонил; N,N-ди-C1-C2-алкиламинокарбонил; аминосульфонил; HN^-CrC^
    алкиламиносульфонил; N-C1-C2-алкил-N-C1-С4-алкоксикарбониламино; циано; нитро или гетероциклоалкильный радикал, выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофуранила, пирролидинила, морфолинила и пиперидинила;
    m представляет собой целое число от 0 до 4;
    каждый R1 независимо представляет собой галоген; Q-Q-алкил; Q-Q-галогеналкил; C3-C6циклоалкил; Q-Q-алкокси; CrQ-галогеналкокси; Q-Q-галогеналкилтио; SF5; HN^-CrC^ алкиламино-C1-С4-алкиламинокарбонил; N-Q-Q-алкилсульфониламино; нитро; гидрокси; В(ОН)2, морфолино или фенил, бензоил, пиридилокси, пиримидинилокси или бензотиазолил, каждый из которых является незамещенным или замещен галогеном, Q-Q-алкилом, Q-Q-галогеналкилом, C3-C6циклоалкилом или Q-Q-алкокси; и
    r представляет собой целое число от 1 до 4.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что каждый R представляет собой галоген, CpQ-алкил, CrQ-галогеналкил, Cr^-алкокси, C1-C2-галогеналкокси или циано.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.2, отличающееся тем, что каждый R представляет собой хлор, фтор или CF3.
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что m представляет собой целое число 1, 2 или 3.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что каждый R1 независимо представляет собой галоген; Q-Q-алкил; Q-Q-галогеналкил; Q-^-алкокси; Q-Q-галогеналкокси; C1^-галогеналкилтио; SF5; нитро или гидрокси.
  6. 6. Соединение формулы (I) по п.5, отличающееся тем, что каждый R1 независимо представляет собой галоген или CF3.
  7. 7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что r представляет собой целое число 1, 2 или 3.
  8. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что m равен 0 или 1 и X представляет собой О.
  9. 9. Соединение по п.1 формулы
    - 15 030490
    где каждый R и m такой, как определено по п.1.
  10. 10. Соединение по п.1 формулы
    где каждый R, R1, m и r такой, как определено по п.1.
  11. 11. Соединение формулы (Ib) по п.10, отличающееся тем, что m представляет собой целое число 1 или 2, r представляет собой целое число 2 или 3, каждый R независимо представляет собой галоген или CF3 и каждый R1 независимо представляет собой галоген или CF3.
  12. 12. Композиция для борьбы с эндопаразитами у теплокровных животных, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 совместно с носителями и/или диспергирующими агентами.
  13. 13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 для контроля количества эндопаразитов, присутствующих в организме или на коже теплокровных животных.
  14. 14. Способ контроля количества эндопаразитов у теплокровных животных, включающий введение теплокровным животным ветеринарно эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) по любому из пп. 1-11.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-11 для получения ветеринарной или фармацевтической композиции для борьбы с эндопаразитами, присутствующими в организме или на коже теплокровных животных.
EA201691999A 2014-06-17 2015-06-10 Сульфониламинобензамидные соединения EA030490B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14172659.6A EP2957557A1 (en) 2014-06-17 2014-06-17 New compounds
PCT/US2015/035026 WO2015195423A1 (en) 2014-06-17 2015-06-10 New sulfonylaminobenzamide compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691999A1 EA201691999A1 (ru) 2017-05-31
EA030490B1 true EA030490B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=50980936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691999A EA030490B1 (ru) 2014-06-17 2015-06-10 Сульфониламинобензамидные соединения

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9714219B2 (ru)
EP (2) EP2957557A1 (ru)
JP (1) JP6113924B2 (ru)
KR (1) KR101926281B1 (ru)
CN (1) CN106470972B (ru)
AR (1) AR100723A1 (ru)
AU (1) AU2015277529B2 (ru)
BR (1) BR112016026306B1 (ru)
CA (1) CA2958032C (ru)
CY (1) CY1120763T1 (ru)
DK (1) DK3157902T3 (ru)
EA (1) EA030490B1 (ru)
ES (1) ES2692849T3 (ru)
HR (1) HRP20181530T1 (ru)
HU (1) HUE039805T2 (ru)
LT (1) LT3157902T (ru)
MX (1) MX2016016732A (ru)
NZ (1) NZ725417A (ru)
PL (1) PL3157902T3 (ru)
PT (1) PT3157902T (ru)
RS (1) RS57923B1 (ru)
SI (1) SI3157902T1 (ru)
TW (1) TWI551580B (ru)
WO (1) WO2015195423A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2990403A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
WO2017213137A1 (ja) * 2016-06-09 2017-12-14 アグロカネショウ株式会社 新規化合物およびこれを有効成分とする農園芸用薬剤
EP3508475A4 (en) 2016-08-30 2020-04-15 Nippon Soda Co., Ltd. SULFONYLAMINOBENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL
US12022832B2 (en) 2018-09-12 2024-07-02 The Governing Council Of The University Of Toronto Compounds and methods for treating nematode infections
US11517568B2 (en) 2018-09-12 2022-12-06 The Governing Council Of The University Of Toronto Compounds and methods for treating nematode infections
CN112156087B (zh) * 2020-11-06 2021-10-26 牡丹江医学院 一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004000798A1 (en) * 2002-06-19 2003-12-31 Novartis Ag N-sulphonylaminoacetonitriles having pesticidal properties
US20040192731A1 (en) * 2001-08-15 2004-09-30 Finkelstein Bruce Lawrence Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19858253A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
WO2005085188A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
PE20060693A1 (es) * 2004-09-23 2006-09-01 Schering Plough Ltd Nuevos derivados de trifluorometansulfonanilida oxamida eter
WO2009149858A1 (de) * 2008-06-13 2009-12-17 Bayer Cropscience Ag Neue heteroaromatische amide und thioamide als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112014019622B8 (pt) * 2012-02-14 2020-05-26 Syngenta Participations Ag composto, seus usos, composição pesticida, material de propagação de plantas tratado e composições farmacêuticas

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040192731A1 (en) * 2001-08-15 2004-09-30 Finkelstein Bruce Lawrence Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
WO2004000798A1 (en) * 2002-06-19 2003-12-31 Novartis Ag N-sulphonylaminoacetonitriles having pesticidal properties

Also Published As

Publication number Publication date
PT3157902T (pt) 2018-11-15
MX2016016732A (es) 2017-09-01
ES2692849T3 (es) 2018-12-05
JP2016537342A (ja) 2016-12-01
HRP20181530T1 (hr) 2018-11-16
US9714219B2 (en) 2017-07-25
SI3157902T1 (sl) 2018-10-30
EA201691999A1 (ru) 2017-05-31
AU2015277529A1 (en) 2016-11-17
WO2015195423A1 (en) 2015-12-23
DK3157902T3 (en) 2018-10-29
TW201607919A (zh) 2016-03-01
KR101926281B1 (ko) 2018-12-06
KR20170018915A (ko) 2017-02-20
BR112016026306A2 (ru) 2017-08-15
NZ725417A (en) 2018-04-27
AR100723A1 (es) 2016-10-26
CN106470972B (zh) 2019-10-18
RS57923B1 (sr) 2019-01-31
CN106470972A (zh) 2017-03-01
HUE039805T2 (hu) 2019-02-28
EP3157902B1 (en) 2018-08-15
US20160221937A1 (en) 2016-08-04
CA2958032A1 (en) 2015-12-23
LT3157902T (lt) 2018-11-26
PL3157902T3 (pl) 2019-03-29
AU2015277529B2 (en) 2017-05-25
EP2957557A1 (en) 2015-12-23
CA2958032C (en) 2019-08-20
CY1120763T1 (el) 2019-12-11
EP3157902A1 (en) 2017-04-26
TWI551580B (zh) 2016-10-01
BR112016026306B1 (pt) 2022-11-29
JP6113924B2 (ja) 2017-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3157902B1 (en) New sulfonylaminobenzamide compounds
AU2018204015B2 (en) Novel sulfonylaminobenzamide compounds as anthelmintics
NZ744117B2 (en) Novel sulfonylaminobenzamide compounds as anthelmintics

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM